CN110603047A - 大麻素制剂及剂量 - Google Patents
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Abstract
用作病症治疗药物的与血浆蛋白结合的至少一种蛋白结合态大麻素,其中,相对于以非结合态施用所述至少一种大麻素的总大麻素剂量,为了实现治疗所述病症的相同程度的治疗效果的所述至少一种蛋白结合态大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量更低。
Description
相关申请
本申请依据美国法典第35卷第119条(e)款,要求2017年3月16日提交的62/472,329号美国临时专利申请的优先权,其内容和披露全部通过引用并入本文。
背景技术
大麻属植物包括下述物种:火麻(Cannabis sativa)、印度大麻(C.indica)和莠草大麻(C.ruderalis)。大麻属植物已被培养用于多种用途,包括制造纤维(大麻纤维)、医药用途和娱乐药物用途。大麻属植物也通常称为大麻(marijuana)。
在许多国家,大麻(也称为医用大麻)用于医学用途的最常见方式之一是通过吸食。通常使用烟管吸食大麻,使用在吸入之前用水过滤烟雾的水烟管(也称为水烟枪)或通过卷纸制成大麻香烟(也称为“大麻烟卷”)来进行。通常一棵植株用于吸食的部分是整朵花和芽叶。
大麻素是对人体大麻素受体呈活性的组合物。植物来源的大麻素,也称为植物大麻素(phyto-cannabinoids),在大麻属植物中蕴含丰富。在火麻中以相对高浓度存在的两种已知大麻素是四氢大麻酚酸(THCA)或其脱羧产物四氢大麻酚(THC)和大麻二酚酸(CBDA)或其脱羧产物大麻二酚(CBD)。已经研究了许多大麻素的精神活性和其他医学作用。例如,发现四氢大麻酚具有精神活性(镇静)作用、镇痛作用、抗氧化作用和增加食欲的作用。发现大麻二酚在精神分裂症和帕金森病患者中具有神经保护作用和改善作用。
PCT申请公开WO2015/140736已经公开了包含至少一种大麻素和至少一种血浆蛋白的含大麻素的组合物,以及制备这种组合物的方法,其全部内容通过引用并入本文。
发明内容
已经发现,与单独施用非结合状态的大麻素相比,包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物在施用于哺乳动物时延长了大麻素在哺乳动物中的治疗效果。因此,本发明的实施例提供了用于治疗疾病的方法,所述方法包括向有需要的患者施用一定量的包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物,其中为了实现相同的治疗效果,所施用的日剂量,相对于未与血浆蛋白结合的大麻素的日剂量,有所减少。
其他实施例提供了用于治疗疾病的方法,所述方法包括向有需要的患者施用一定量的包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物,其中为了实现与相同或更高剂量的未结合态大麻素相同或更好的治疗效果,所用的所述组合物的施用频率,低于施用单独的、在施用前不与血浆蛋白结合的大麻素。
根据本公开的实施例,与未结合蛋白的相同剂量的大麻素相比,包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物的施用间隔可延长至未结合态大麻素施用间隔的两至三倍,使得当未与血浆蛋白结合的大麻素对于给定病症通常每天施用两次或三次时,每日施用一次相同量的与血浆蛋白结合的大麻素就能提供相同或更好的治疗效果。给药间隔延长的结果就是,与未结合态的大麻素相比,根据本公开的实施例,结合态的大麻素在包括多次给药的时间段内给药的总量减少到二分之一至三分之一之间,同时实现相同或更好的治疗效果。可替代地或组合地,对于蛋白结合态的大麻素,每次施用的大麻素的量减少了,从而可选地形成更长的效力持续时间或改善的效力。可选地,为了获得相同或更好的治疗效果,在每次施用时蛋白结合态大麻素的剂量是非结合态大麻素的剂量的0.7倍至0.5倍。
在本公开的实施例中,对于施用蛋白结合态的大麻素,施用时间间隔延长至三倍(与非结合态的大麻素相比),与此相组合的是,每次施用的大麻素剂量减少至一半(与非结合态大麻素相比)。当根据本公开的实施例,施用结合态的大麻素时,这一组合的结果是,在包括多次施用的时间段内施用的大麻素的总量是在相同的多次用药时间段内施用的非结合态大麻素的总量的约三分之一至约六分之一之间,以实现相同或更好的治疗效果。
在本公开的实施例中,血浆蛋白非共价地结合到至少一种大麻素,导致蛋白—大麻素复合物的形成。任选地,非共价结合的特征在于非特异性亲脂性相互作用和极性相互作用,例如与血浆蛋白中的疏水蛋白袋相互作用。
根据本发明的实施例,所述组合物包含白蛋白、脂蛋白、糖蛋白、α球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白和稀释血浆中的一种或多种的组合。
根据本发明的实施例,所述组合物包含大麻素,所述大麻素选自Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、次氢大麻酚(THCV)、大麻萜酚酸(CBGA)和大麻色烯(CBC)。根据本发明的实施例,所述组合物包含大麻素的混合物。根据本发明的实施例,大麻素是合成大麻素。合成大麻素可以是屈大麻酚、大麻隆、HU-210、WIN55,212-2或JWH-133。
根据本发明的实施例,所述大麻素是四氢大麻酚。根据本发明的实施例,所述血浆蛋白是白蛋白。白蛋白可以包括人血清白蛋白、牛血清白蛋白或卵白蛋白(OVA)。
根据本发明的实施例,所述治疗方法涉及治疗与以下病症相关的疾病:与化疗相关的疼痛病症;与艾滋病有关的疼痛和“消瘦”综合征的病症;恶心和呕吐、化疗以及艾滋病或肝炎的副作用造成的恶心和呕吐;神经性疼痛;厌食症或恶病质;人格障碍;精神病;抑郁症;神经变性疾病;缺氧,包括中风或创伤;与多发性硬化或创伤性横断损伤有关的麻痹症状;张力障碍性运动障碍;支气管哮喘;癫痫发作或全身性癫痫;与酒依赖、苯并二氮杂依赖和阿片依赖有关的戒断症状;帕金森病;痴呆、阿尔茨海默病;关节炎;青光眼;偏头痛;创伤后应激障碍;克罗恩病;震颤、帕金森震颤;注意缺陷障碍;注意缺陷多动障碍;肠易激综合征或痛经。本文所称的“治疗疾病”是指减轻或消除疾病,或者减轻或消除与疾病有关或由疾病引起的一种或多种症状。
提供本节发明内容是为了以简化形式介绍将在以下详细描述中进一步描述的一些概念。本节发明内容不旨在确认所要求保护的主题的关键特征或必要特征,也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
附图说明
下面参照在本段之后列出的附图描述实施例的非限制性示例。对于在多个附图中出现的相同的结构、元件或部分,通常用相同的数字标记,并且在附图中标记表示给定特征的图标的数字可用于指代该给定特征。图中所示的部件和特征的尺寸是为了方便清楚地展示而选择的,不一定按比例示出。
图1示出了折线图,其显示在施用以下物质之一的不同时间点使用热板试验测试的小鼠的反应潜伏期(以秒计):包含不含血浆蛋白的大麻素的乙醇组合物(乙醇—四氢大麻酚)、包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物(CannTrap),或包含没有大麻素的乙醇的阴性对照(对照组);
图2示出了折线图,其显示在施用以下物质之一的不同时间点使用热板试验测试的小鼠的反应潜伏期(以秒计):包含大麻素而不含血浆蛋白的乙醇组合物(乙醇—四氢大麻酚)和包含在施用前5分钟与血浆蛋白溶液混合的乙醇—四氢大麻酚的混合组合物(乙醇—四氢大麻酚+蛋白);以及
图3示出了折线图,其显示在施用以下物质之一的不同时间点使用热板试验测试的小鼠的反应潜伏期(以秒计):包含血浆蛋白和非结合态大麻素(乙醇—四氢大麻酚+蛋白)的溶液、包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物(CannTrap)。
具体实施方式
示例1a:包含大麻素的乙醇溶液的制备
通过燃烧形成高四氢大麻酚的大麻植物材料的烟雾,并且使烟雾流过无水乙醇。通过蒸发乙醇将溶液浓缩至大麻素总浓度为1.5mg/ml至5mg/ml,使用基于高压液相色谱(HPLC)的定量分析来测定浓度。
示例1b:“CannTrap”——一种包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物的制备
将100μl根据上述实施例1a制备的浓缩乙醇溶液缓慢添加至500μl的水稻重组人血清白蛋白(人血清白蛋白,一种血浆蛋白)的2mg/ml溶液中。使用1:5比例的乙醇和水形成大麻素—蛋白溶液。大麻素—蛋白溶液在30℃的通风条件下孵育16小时,以允许乙醇从溶液缓慢蒸发,从而有利于大麻素与人血清白蛋白的结合。孵育后,将大麻素—蛋白溶液上样到0.5ml Amicon 0.3kDa过滤器(Millipore)上。超过过滤器的0.3kDa截留值的人血清白蛋白分子以及结合到人血清白蛋白的任何组合物将不能通过过滤器,而小于0.3kDa截留值的组合物,包括未结合到人血清白蛋白的游离大麻素和脂肪酸,以及任何残留的乙醇将通过过滤器。将复合物用500μl水洗涤两次。从Amicon过滤器洗脱包括与大麻素结合的人血清白蛋白的蛋白,得到富含人血清白蛋白结合的大麻素的纯化组合物。所得组合物在本文中称为“CannTrap”组合物。
分别使用基于HPLC的定量和双辛可宁酸测定(BCA)测定CannTrap组合物中大麻素和人血清白蛋白浓度。大麻素与蛋白复合物在CannTrap组合物中的最终浓度取决于最终洗脱体积,并且对于人血清白蛋白来说最终浓度可以高达70mg/ml或更高,对于大麻素来说可以高达3mg/ml或更高,并且大麻素与人血清白蛋白的相对量可以是20μg至100μg大麻素结合1mg人血清白蛋白。
各种大麻素在乙醇—四氢大麻酚溶液和CannTrap组合物中的每一者中的相对量,以总大麻素组合物的百分比表示,列于下表1中:
表1:
示例2a:测试CannTrap组合物的镇痛效果
热板疼痛试验是一种成熟的小鼠模型,用于测试待测组合物的镇痛效果。通过热板疼痛试验测定的镇痛效果的正面比较是在包含从不含血浆蛋白的乙醇中的大麻烟雾中提取的大麻素的组合物(根据实施例1a制备的乙醇—四氢大麻酚溶液)与包含人血清白蛋白结合的大麻素的组合物(根据实施例1b制备的CannTrap组合物)之间进行的。将在研究开始时9至10周龄的雄性C57BL/6J01Hsd小鼠分成3组,每组6至7只小鼠。
比较结果如图1所示。第一组用乙醇—四氢大麻酚溶液处理(在图1中表示为“乙醇—四氢大麻酚”,具有方形绘图标记),第二组用包含结合人血清白蛋白的大麻素的CannTrap组合物处理(在图1中表示为“CannTrap”,具有菱形绘图标记),并且对第三组,即对照组,仅给予乙醇,不含任何大麻素(在图中表示为“对照组”,具有三角形绘图标记)。每次注射的目标四氢大麻酚剂量是每千克体重5mg四氢大麻酚。
然后通过在注射后25、60、100、140、180、220和260分钟时将每只小鼠置于加热至51℃的电控热板(热板镇痛仪,美国俄亥俄州哥伦布市Columbus Instruments公司)上来测试注射后的小鼠,以测试以秒为单位的反应潜伏期。潜伏期定义为将动物放置在热板表面上和动物显示第一次不适迹象(舔爪、摇动或跳开以避免热痛)之间的时间。为了减少识别第一次不适迹象的错误,忽略前腿的第一次不适迹象。记录第一次后腿不适症状和第一次舔后腿的时间。结果显示为后腿不适和舔后腿的第一次迹象的时间的平均值。
结果显示,使用5mg/kg乙醇大麻素溶液形式(乙醇—四氢大麻酚)的四氢大麻酚处理提供了镇痛效果,与使用乙醇载体处理的对照组动物的热板试验反应潜伏期(为约20秒)相比,其反应潜伏期更长,证明了镇痛效果。使用乙醇—四氢大麻酚溶液的处理导致反应潜伏期增加到超过30秒的最大值(在注射后25分钟),意味着是对照组的1.5倍。反应潜伏期在25分钟后降低并在处理后100分钟恢复到基线水平,因此表明注射乙醇大麻素提供了持续时间小于100分钟的镇痛效果。
与此相比,5mg/kg剂量的人血清白蛋白结合大麻素形式的四氢大麻酚(CannTrap)在更长的持续时间内提供显著更强的镇痛作用。用CannTrap组合物处理导致在注射后25分钟时的反应潜伏期为约35秒,相当于乙醇大麻素(乙醇—四氢大麻酚)组。然而,CannTrap组合物处理组的反应潜伏期在此后继续增加,在注射后100分钟时增加到超过50秒的最大值,意味着其反应潜伏期是对照组的2.5倍。因此,据发现,人血清白蛋白结合的大麻素在诱导镇痛方面比乙醇大麻素效果强约1.7倍(2.5除以1.5)。因此,施用CannTrap组合物的话,预期施用剂量将减少:施用约3mg/kg四氢大麻酚(与5mg/kg四氢大麻酚相比,0.58倍剂量)导致的最大反应潜伏期则与施用5mg/kg未结合态四氢大麻酚相近。
此外,与乙醇大麻素相比,结合人血清白蛋白的大麻素处理产生的镇痛作用持续时间更长,在注射后260分钟反应潜伏期接近基线。因此,据发现,与注射后100分钟已经回到基线水平的乙醇大麻素相比,人血清白蛋白结合的大麻素诱导镇痛的持续时间是乙醇大麻素的至少2.6倍。
示例2b:与人血清白蛋白结合和未与人血清白蛋白结合的大麻素的混合物相比,大麻素乙醇溶液的镇痛作用
参考图2和图3。使用相同的热板试验,测试包含人血清白蛋白和大麻素的溶液的镇痛效果,其中大麻素没有最佳程度地与人血清白蛋白结合。通过在腹膜内注射之前立即将根据实施例1a制备的乙醇大麻素(乙醇—四氢大麻酚)与包含人血清白蛋白的水溶液混合来制备非结合态混合溶液(乙醇—四氢大麻酚+蛋白)。制备溶液使得非结合态混合物溶液的最终乙醇浓度小于5%,四氢大麻酚浓度为0.5mg四氢大麻酚/ml。在制备5分钟内注射非结合态混合溶液。考虑到乙醇—四氢大麻酚+蛋白溶液的相对低的乙醇浓度并且制备和给药之间的时间短,预期人血清白蛋白结合的大麻素的存在可以忽略不计。将注射非结合态混合溶液(乙醇—四氢大麻酚+蛋白)的镇痛效果与乙醇大麻素(乙醇—四氢大麻酚)和人血清白蛋白结合的大麻素(CannTrap)的镇痛效果进行比较。对于接受含四氢大麻酚组合物(乙醇—四氢大麻酚、乙醇—四氢大麻酚+蛋白或CannTrap)的每只小鼠,施用组合物的剂量为每千克体重5mg四氢大麻酚。
乙醇—四氢大麻酚溶液和乙醇—四氢大麻酚+蛋白溶液的镇痛效果比较如图2所示。据发现,非结合态混合溶液(乙醇—四氢大麻酚+蛋白,在图2中用×形绘图标记显示)的镇痛作用基本上与乙醇大麻素溶液(乙醇—四氢大麻酚,在图2中用三角形绘图标记显示)相同,证实了与大麻素相同溶液中单单人血清白蛋白的存在并不赋予人血清白蛋白结合态大麻素以有利性质。非结合态混合溶液的镇痛作用的时间过程基本上与乙醇大麻素的镇痛作用的时间过程相同,并且在两种处理中,注射后100分钟镇痛作用已经消失。相反,如图3所示,人血清白蛋白结合态大麻素(CannTrap,用方形绘图标记显示)维持镇痛作用直到注射后200分钟,持续达非结合态混合溶液(乙醇—四氢大麻酚+蛋白,用菱形绘图标记显示)的两倍长。
这些结果表明,当已经结合血浆蛋白施用大麻素时,可以获得比相同剂量大麻素更长的效果。潜在的优点有很多,包括以下优点:1、在包含血浆蛋白结合态大麻素的组合物中,可以向有需要的患者施用较低的大麻素剂量,以提供与使用未与血浆蛋白结合的组合物的较高大麻素剂量相似的效果。2、通过使用包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物,可以降低与施用大麻素相关的副作用。3、通过使用较低日剂量的血浆蛋白结合态大麻素,可以降低患者组织中大麻素的积累。4、可以改变给药频率,比起向有需要的患者提供不含血浆蛋白的大麻素所需的给药次数,提供包含血浆蛋白结合态大麻素的组合物每天(或在其他一段时间内)的给药次数更少。
示例3:包含大麻素和血浆蛋白的组合物的临床用途
包含与蛋白(例如人血清白蛋白)结合的大麻素的CannTrap组合物可用于临床环境中,其使用相对于不含血浆蛋白的大麻素的给药方案的替代的给药方案。根据本公开的实施例,包含血浆蛋白结合(CannTrap)态大麻素的组合物的施用频率较低,例如与相同剂量的非蛋白结合态大麻素相比,用药间隔长达两倍至三倍。因此,未与血浆蛋白结合的大麻素每天给药两次或三次,而相同剂量的血浆蛋白结合态大麻素每天给药一次就可以提供相同或更好的效果。可替代地或组合地,可以减少每次施用的大麻素的量,可选地形成了蛋白结合态大麻素的更长的效力持续时间和/或改善的效力。表2和下面的其他示例详述了根据给药方案的示例性治疗方法,可以使用包含血浆蛋白结合态大麻素的CannTrap组合物遵循所述给药方案。
表2:
鉴于其改善的效力和/或作用持续时间,以非结合态的相同大麻素的用药总量的约六分之一至二分之一的大麻素用药总量,通过多次用药,预期根据本公开的实施例的CannTrap蛋白结合态大麻素与非结合态大麻素相比对于刺激食欲具有相同或更好的治疗效果。因此,还提供了以下进一步的示例。
示例3A:用于刺激食欲的蛋白结合态四氢大麻酚
在患有与例如化疗或艾滋病相关的食欲不振病症的受试者中,口服屈大麻酚(非结合态Δ9-四氢大麻酚)用于刺激食欲的通常给药方案可以低至2.5mg/日,相当于约17.5mg/周的周剂量。例如,根据本公开的实施例的CannTrap人血清白蛋白结合态Δ9-四氢大麻酚,以约3mg/周Δ9-四氢大麻酚至约9mg/周Δ9-四氢大麻酚之间的总剂量口服施用,能够产生与17.5mg/周的大麻酚(非结合态Δ9-四氢大麻酚)的给药方案相同的食欲刺激效果。
示例3B:用于治疗恶心的蛋白结合态四氢大麻酚
口服Δ9-四氢大麻酚治疗恶心(例如与化疗有关)的通常给药方案可以低至2.5mg/日,每天四次,相当于约70mg/周的周剂量。例如,以在约12mg/周Δ9-四氢大麻酚至约35mg/周Δ9-四氢大麻酚的总剂量口服给药的CannTrap人血清白蛋白结合态Δ9-四氢大麻酚在治疗恶心方面与70mg/周的非结合态Δ9-四氢大麻酚一样有效。
示例3C:用于治疗恶心的蛋白结合态大麻隆
口服大麻隆治疗恶心(例如与化疗有关)的通常给药方案可以低至1mg/日,每天两次,相当于每周14mg的剂量。例如,以大约2mg/周大麻隆至大约7mg/周大麻隆的总剂量口服给药的CannTrap人血清白蛋白结合态大麻隆在治疗恶心方面与14mg/周的非结合态大麻隆一样有效。
示例3D:蛋白结合态大麻隆用于治疗与纤维肌痛有关的疼痛
口服大麻隆治疗与纤维肌痛有关的慢性疼痛的通常给药方案可以低至1mg/日,每天两次,相当于每周14mg的剂量。例如,以约2mg/周大麻隆至约7mg/周大麻隆的总剂量口服施用的CannTrap人血清白蛋白结合态大麻隆在治疗纤维肌痛相关疼痛方面与14mg/周的非结合态大麻隆一样有效。
示例3E:用于治疗慢性疼痛的蛋白结合的大麻隆
口服大麻隆治疗慢性疼痛(例如与纤维肌痛、上运动神经元综合征和/或中枢性疼痛综合征有关)的另一种通常的睡前给药方案可以低至0.5mg,相当于每周3.5mg的剂量。例如,以约0.6mg/周大麻隆至约1.75mg/周大麻隆的总剂量口服给药的CannTrap人血清白蛋白结合态大麻隆在治疗纤维肌痛相关疼痛方面与3.5mg/周的非结合态大麻隆一样有效。
示例3F:用于治疗慢性疼痛的蛋白结合态四氢大麻酚
口服四氢大麻酚治疗慢性疼痛(例如与癌症相关)的另一种通常给药方案可以低至每天5mg,相当于每周35mg的剂量。例如,以约6mg/周四氢大麻酚至约17.5mg/周四氢大麻酚的总剂量口服给药的CannTrap人血清白蛋白结合态四氢大麻酚在治疗慢性疼痛方面与35mg/周的非结合态四氢大麻酚一样有效。
示例3F:用于治疗癫痫的蛋白结合态大麻二酚
口服大麻二酚治疗癫痫的通常给药方案可以是每天约200mg,这相当于每周1400mg的剂量。例如,以大约233mg/周大麻二酚至大约700mg/周大麻二酚的总剂量口服施用的CannTrap人血清白蛋白结合态大麻二酚在治疗癫痫方面与1400毫克/周的非结合态大麻二酚一样有效。
示例3G:用于治疗癫痫的蛋白结合态大麻二酚
口服大麻二酚治疗癫痫的通常给药方案可以低至每天5mg/kg,相当于每周35mg/kg的剂量。例如,以约5.5mg/kg/周大麻二酚至约17.5mg/kg/周大麻二酚的总剂量口服施用的CannTrap人血清白蛋白结合态大麻二酚在治疗癫痫方面与35mg/kg/周的非结合态大麻二酚一样有效。
示例3H:用于治疗癫痫的蛋白结合态大麻二酚
口服大麻二酚治疗Lennox-Gastaut综合征患者中的Dravet综合征(也称为婴儿严重肌阵挛癫痫)或癫痫的通常给药方案可以是每天约20mg/kg,这相当于每周140mg/kg的剂量。例如,以约23mg/周大麻二酚至约70mg/周大麻二酚的总剂量口服施用的CannTrap人血清白蛋白结合态大麻二酚在治疗癫痫方面与350mg/周的非结合态大麻二酚一样有效。
示例3I:用于治疗癫痫的蛋白结合态大麻二酚和四氢大麻酚
通过口腔粘膜喷雾给药的用于慢性疼痛(例如与神经损伤、类风湿性关节炎、癌症和多发性硬化相关)的四氢大麻酚和大麻二酚的组合的通常给药方案低至每天约2.7mg四氢大麻酚和约2.5mg大麻二酚,这相当于每周约19mg/周四氢大麻酚和约17.5mg/周大麻二酚的剂量。例如,以大约3.2mg/周四氢大麻酚至大约2.9mg/周大麻二酚的总剂量和大约9.5mg/周四氢大麻酚至大约8.7mg/周大麻二酚的总剂量口服CannTrap人血清白蛋白结合态大麻二酚在治疗癫痫方面与大约19mg/周四氢大麻酚和大约17.5mg/周大麻二酚一样有效。
示例3J:用于治疗慢性疼痛的蛋白结合态大麻二酚和四氢大麻酚
通过口腔粘膜喷雾给药的用于慢性疼痛(例如与神经损伤、类风湿性关节炎、癌症和多发性硬化相关)的四氢大麻酚和大麻二酚的组合的通常给药方案低至每天约2.7mg四氢大麻酚和约2.5mg大麻二酚,这相当于每周约19mg/周四氢大麻酚和约17.5mg/周大麻二酚的剂量。例如,以大约3.2mg/周四氢大麻酚至大约2.9mg/周大麻二酚的总剂量和大约9.5mg/周四氢大麻酚至大约8.7mg/周大麻二酚的总剂量口服CannTrap人血清白蛋白结合态大麻二酚在治疗癫痫方面与大约19mg/周四氢大麻酚和大约17.5mg/周大麻二酚一样有效。
根据本发明的实施例,可以在患有艾滋病(包括艾滋病相关的体重减轻)的患者中进行食欲刺激治疗。根据本发明的实施例,可以在接受化疗并患有化疗诱导的呕吐症状的患者中治疗呕吐。根据本发明的实施例,可以在患有神经性疼痛、慢性疼痛、癌症、多发性硬化或术后疼痛的患者中治疗疼痛。
根据本发明实施例的药物组合物方便地以单位剂型存在,并且通过药学领域熟知的任何方法制备。在本发明的实施例中,单位剂型为片剂、胶囊、锭剂、糯米纸囊剂、贴剂、安瓿、小瓶、定量吸入器(口服或鼻腔途径)或预填充注射器的形式。
在本公开的实施例中,本公开的至少一种蛋白结合态大麻素以药物组合物的形式施用,所述药物组合物包含作为活性组分的至少一种蛋白结合态大麻素以及药学上可接受的载体或稀释剂。药物组合物任选通过口服给药、肠胃外给药或吸入给药。
根据本发明的实施例,组合物中超过90%的大麻素与血浆蛋白结合。根据本发明的实施例,所述组合物基本上不含未与血浆蛋白结合的大麻素。
对于口服给药,药物组合物可以采取溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂,与各种崩解剂如淀粉、优选地如马铃薯或木薯淀粉和某些复合硅酸盐,以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外,润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常非常适用于制锭目的。相似类型的固体组合物也用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂;与此相联系的,优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服给药时,本发明的组分可以与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂,以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种类似组合物结合。在本公开的实施例中,血浆蛋白结合的大麻素可以与蛋白酶抑制剂和/或缓冲剂一起口服施用。对于鼻内给药,药物组合物可以采取溶液、悬浮液、粉末等形式。
本发明实施例的组合物还可以以控释制剂如缓释或速释制剂的形式给药。这种控释给药组合物可以使用本领域技术人员熟知的方法制备。
为了肠胃外给药的目的,可以制备水溶液。如果需要,这样的水溶液可以适当缓冲,并且首先用足够的盐水或葡萄糖使得液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。
根据本发明实施例的药物组合物可含有0.1%–95%活性量的蛋白结合态大麻素(基于大麻素总重量),优选地为1%–70%。
在本发明的实施例中,蛋白结合态大麻素的日剂量在0.1μg与1500mg之间。本发明的一些实施例涉及作为单一疗法的治疗,其中蛋白结合态大麻素是用于治疗疾病的唯一活性药剂。本发明的一些实施例涉及联合疗法,其中蛋白结合态大麻素与另一种活性药剂联合用于治疗疾病。“与……联合”是指两种药物在体内基本上同时有效。两种药物可以基本上同时给药,或者两种药物可以在不同的时间给药但同时对身体有作用。
因此,根据本公开内容,提供了至少一种与血浆蛋白结合的蛋白结合态大麻素,其用作治疗病症的药物,其中,相对于以非结合态施用所述至少一种大麻素的总大麻素剂量,所述至少一种蛋白结合态大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量更低,以实现治疗所述病症的相同程度的治疗效果。根据本公开还提供了用于治疗患有或身遭病症并需要该治疗的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效的量的组合物,所述组合物包含与血浆蛋白或血浆蛋白的部分结合的至少一种大麻素,其中,所述至少一种大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量低于非结合态的所述至少一种大麻素的总大麻素剂量,以实现相同程度的治疗效果。
在本公开的一个实施例中,与用于实现与施用非结合态的所述至少一种大麻素相同程度的治疗效果的给药方案相比,施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素的施用时间间隔长至约两倍至约三倍。
在本公开的实施例中,与以非结合态施用的所述至少一种大麻素的量相比,在多次施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素时,其中每次施用的大麻素的量低至约0.7倍至约0.5倍。
在本公开的一个实施例中,相对于非结合态的所述至少一种大麻素的总施用剂量,在多次施用中施用的所述至少一种蛋白结合态大麻素的总量是其六分之一至二分之一,以实现相同程度的治疗效果。
在本公开的一个实施例中,所述至少一种蛋白结合态大麻素是由四氢大麻酚酸、Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、大麻二酚酸、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、次氢大麻酚、大麻萜酚酸、大麻色烯、HU-210、WIN55,212-2和JWH-133,以及大麻隆组成的组中的一个或者其中两个或多个的组合。
在本公开的实施例中,血浆蛋白或其部分选自由白蛋白、脂蛋白、糖蛋白和α球蛋白、β球蛋白和γ球蛋白,及其中一个或多个的混合物,组成的组。
任选地,所述病症是食欲不振,所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3mg/周Δ9-四氢大麻酚至约9mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。
任选地,所述病症是恶心,所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约12mg/周Δ9-四氢大麻酚至约35mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。
任选地,所述病症是与纤维肌痛有关的疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻隆,并且所述至少一种大麻素以约2mg/周大麻隆至约7mg/周大麻隆的剂量施用。
任选地,所述病症是慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻隆,并且所述至少一种大麻素以约0.6mg/周大麻隆至约1.75mg/周大麻隆的剂量施用。任选地,慢性疼痛与纤维肌痛、上运动神经元综合征和中枢性疼痛综合征中的一种或多种有关。
任选地,所述病症是与癌症相关的慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约6mg/周四氢大麻酚至约17.5mg/周四氢大麻酚的剂量施用。
任选地,所述病症是癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约233mg/周大麻二酚至约700mg/周大麻二酚的剂量施用。
任选地,所述病症是癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约5.5mg/kg/周大麻二酚至约17.5mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。
任选地,所述病症是与Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约23mg/kg/周大麻二酚至约70mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。
任选地,所述病症是癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。
任选地,所述病症是慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。慢性疼痛任选地与神经损伤、类风湿性关节炎、癌症和多发性硬化中的一种或多种有关。
在本申请的说明书和权利要求书中,使用动词“包括”、“包含”和“具有”及其变型中的每一个时,该动词的一个或多个宾语不一定是该动词的一个或多个主语的组件、元件或部分的完整列举。
本申请中对本发明的实施例的描述是以示例的方式提供的,并不旨在限制本发明的范围。所描述的实施例包括不同的特征,并非在本发明的所有实施例中都需要全部这些特征。一些实施例仅利用一些特征或特征的可能组合。本领域技术人员将想到所描述的本发明的实施例的变型,以及包括所描述的实施例中提到的特征的不同组合的本发明的实施例。本发明的范围仅由权利要求限定。
Claims (36)
1.用作病症治疗药物的与血浆蛋白结合的至少一种蛋白结合态大麻素,其中,相对于以非结合态施用所述至少一种大麻素的总大麻素剂量,为了实现治疗所述病症的相同程度的治疗效果的所述至少一种蛋白结合态大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量更低。
2.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中,与用于实现与施用非结合态的所述至少一种大麻素相同程度的治疗效果的给药方案相比,施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素的施用时间间隔长至约2倍至约3倍。
3.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中,与以非结合态施用的所述至少一种大麻素的量相比,在多次施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素时,其中每次施用的大麻素的量低至约0.7倍至约0.5倍。
4.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中,相对于非结合态的所述至少一种大麻素的总施用剂量,为了实现相同程度的治疗效果在多次施用中施用的所述至少一种蛋白结合态大麻素的总量是其六分之一至二分之一。
5.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述至少一种蛋白结合大麻素是由四氢大麻酚酸、Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、大麻二酚酸、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、次氢大麻酚、大麻萜酚酸、大麻色烯、HU-210、WIN55,212-2和JWH-133,以及大麻隆组成的组中的一个或者其中两个或多个的组合。
6.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合大麻素,其中所述血浆蛋白或其部分选自由白蛋白、脂蛋白、糖蛋白和α球蛋白、β球蛋白和γ球蛋白,及其中一个或多个的混合物,组成的组。
7.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合大麻素,其中所述病症是食欲不振,所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3mg/周Δ9-四氢大麻酚至约9mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。
8.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是恶心,所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约12mg/周Δ9-四氢大麻酚至约35mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。
9.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是与纤维肌痛有关的疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻隆,并且所述至少一种大麻素以约2mg/周大麻隆至约7mg/周大麻隆的剂量施用。
10.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻隆,并且所述至少一种大麻素以约0.6mg/周大麻隆至约1.75mg/周大麻隆的剂量施用。
11.根据权利要求10所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述慢性疼痛与纤维肌痛、上运动神经元综合征和中枢性疼痛综合征中的一种或多种有关。
12.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是与癌症相关的慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约6mg/周四氢大麻酚至约17.5mg/周四氢大麻酚的剂量施用。
13.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约233mg/周大麻二酚至约700mg/周大麻二酚的剂量施用。
14.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约5.5mg/kg/周大麻二酚至约17.5mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。
15.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是与Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约23mg/kg/周大麻二酚至约70mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。
16.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。
17.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素,其中所述病症是慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。
18.根据权利要求17所述的至少一种蛋白结合大麻素,其中所述慢性疼痛与神经损伤、类风湿性关节炎、癌症和多发性硬化中的一种或多种有关。
19.一种用于治疗有需要的受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效的量的组合物,所述组合物包含与血浆蛋白或血浆蛋白的部分结合的至少一种大麻素,其中,为了实现相同程度的治疗效果的所述至少一种大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量,低于非结合态的所述至少一种大麻素的总大麻素剂量。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,与用于实现与施用非结合态的所述至少一种大麻素相同程度的治疗效果的给药方案相比,施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素的施用时间间隔长至约两倍至约三倍。
21.根据权利要求19所述的方法,其中,与以非结合态施用的所述至少一种大麻素的量相比,在多次施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素时,其中每次施用的大麻素的量低至约0.7倍至约0.5倍。
22.根据权利要求19所述的方法,其中,为了实现相同程度的治疗效果的相对于非结合态的所述至少一种大麻素的总施用剂量,在多次施用中施用的所述至少一种蛋白结合态大麻素的总量是其六分之一至二分之一。
23.根据权利要求19所述的方法,其中所述至少一种蛋白结合大麻素是由四氢大麻酚酸、Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、大麻二酚酸、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、次氢大麻酚、大麻萜酚酸、大麻色烯、HU-210、WIN55,212-2和JWH-133,以及大麻隆组成的组中的一个或者其中两个或多个的组合。
24.根据权利要求19所述的方法,其中,血浆蛋白或其部分选自由白蛋白、脂蛋白、糖蛋白和α球蛋白、β球蛋白和γ球蛋白,及其中一个或多个的混合物,组成的组。
25.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有食欲不振,所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3mg/周Δ9-四氢大麻酚至约9mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。
26.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有恶心,所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约12mg/周Δ9-四氢大麻酚至约35mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。
27.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有与纤维肌痛相关的疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻隆,并且所述至少一种大麻素以约2mg/周大麻隆至约7mg/周大麻隆的剂量施用。
28.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻隆,并且所述至少一种大麻素以约0.6mg/周大麻隆至约1.75mg/周大麻隆的剂量施用。
29.根据权利要求28所述的方法,其中慢性疼痛与纤维肌痛、上运动神经元综合征和中枢性疼痛综合征中的一种或多种有关。
30.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有与癌症相关的慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约6mg/周四氢大麻酚至约17.5mg/周四氢大麻酚的剂量施用。
31.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约233mg/周大麻二酚至约700mg/周大麻二酚的剂量施用。
32.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约5.5mg/kg/周大麻二酚至约17.5mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。
33.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有与Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚,并且所述至少一种大麻素以约23mg/kg/周大麻二酚至约70mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。
34.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有癫痫,所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。
35.根据权利要求19所述的方法,其中所述受试者患有慢性疼痛,所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚,并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述慢性疼痛与神经损伤、类风湿性关节炎、癌症和多发性硬化中的一种或多种有关。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115175675A (zh) * | 2019-08-29 | 2022-10-11 | 伊祖恩制药公司 | 基于蛋白质的大麻组合物 |
CN116157137A (zh) * | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 塞斯帕克有限公司 | 维持微血管完整性的方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20240009209A1 (en) | 2020-10-01 | 2024-01-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd | Protein-bound cannabinoid formulations and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015140736A1 (en) * | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Protein-bound cannabinoid compositions |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04208280A (ja) * | 1990-11-30 | 1992-07-29 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | カンナビノール誘導体とその作製方法及びカンナビノール・タンパク質コンジュゲート |
GB9726916D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Danbiosyst Uk | Nasal formulation |
GB0202385D0 (en) * | 2002-02-01 | 2002-03-20 | Gw Pharma Ltd | Compositions for the treatment of nausea,vomiting,emesis,motion sicknes or like conditions |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015140736A1 (en) * | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Protein-bound cannabinoid compositions |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
《上海医药生物工程年鉴》编纂委员会: "《上海医药生物工程年鉴.2007》", 31 January 2008 * |
DEVINSKY,O ET AL.: "Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy:an opne-label interventional trial", 《LANCET NEUROLOGY》 * |
VINCENT M.PAPA,ET AL.: "The effects of pH and temperature on the in vitro bindings of delta-9-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids to bovine serum albumin", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL & BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
WISSEL, J ET AL.: "Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain-A double blind placebo-controlled cross-over trial", 《JOURNAL OF NEUROLOGY》 * |
刘振华: "《睡眠障碍中西医结合诊疗学》", 31 October 2015, 吉林科学技术出版社 * |
刘锡钧: "《实用药物指南》", 31 October 2000, 人民军医出版社 * |
杨绍杰(摘): "Sativex可减轻RA引起的疼痛", 《国外药讯》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115175675A (zh) * | 2019-08-29 | 2022-10-11 | 伊祖恩制药公司 | 基于蛋白质的大麻组合物 |
CN116157137A (zh) * | 2020-08-03 | 2023-05-23 | 塞斯帕克有限公司 | 维持微血管完整性的方法 |
Also Published As
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