JP2018509378A - 生体アミン輸送モジュレータとしての新規なキナゾリン類 - Google Patents
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Abstract
本開示は、生体アミン輸送体、すなわち、ドーパミン輸送体(DAT)、セロトニン輸送体(SERT)、及びノルエピネフリン輸送体(NET)のアミン再取り込み機能を阻害する、縮合二環式ヘテロ環の特定のアミン誘導体に関する。本開示の化合物は、完全または部分的な最大効力を備えたドーパミン(DA)、セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)、及びノルエピネフリン(NE)の再取り込みの強力阻害剤である。3つの生体アミンすべての再取り込み阻害において部分的な最大効力を備えた該化合物は、本明細書では部分的三重取り込み阻害剤(PTRI)と呼ばれる。本開示の化合物は、うつ病、疼痛、ならびに薬物乱用及び薬物乱用の再発、ならびにコカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール等の物質依存症の治療に有用である。本要約は、特定の技術分野での検索の目的のための選別手段を意図とし、本発明を限定することを意図しない。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2014年12月5日に出願された米国仮出願第62/087,998号の利益を主張する。該仮出願は、参照することによりその全体が完全に本明細書に組み込まれる。
本出願は、2014年12月5日に出願された米国仮出願第62/087,998号の利益を主張する。該仮出願は、参照することによりその全体が完全に本明細書に組み込まれる。
連邦政府資金による研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所国立薬物乱用研究所による認可番号DA029962の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明に特定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所国立薬物乱用研究所による認可番号DA029962の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明に特定の権利を有する。
ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンは、ヒトの脳における3つの重要な神経伝達物質である。これら神経伝達物質の細胞外濃度は、膜結合性輸送体であるドーパミン輸送体(DAT)、セロトニン輸送体(SERT)、及びノルエピネフリン輸送体(NET)による、該神経伝達物質の神経間隙からの再取り込みによって調節される。
モノアミン神経伝達機能の機能不全は、うつ病等の多くのCNS(中枢神経系)疾患に関与している(例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry, 59, 11−14 (1998); Delgado et al., J. Clin. Psychiatry, 61 (Suppl 6), 7−11 (2000); Ressler et al., Depress. Anxiety, 12 (Suppl 1), 2−19 (2000); Hirschfeld, J. Clin. Psychiatry, 61 (Suppl 6), 4−6 (2000); Prins et al., Expert Opin. Investig. Drugs 20, 1107−1130 (2011)参照)。選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)及びデュアルセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)は、抗うつ薬として広く用いられている。該SSRI及びSNRIは、しかしながら、作用の発現が遅く、症状の改善まで治療に数週間かかり、また、一部の阻害剤は、不眠症や性的不全等の副作用を引き起こす。さらに、かなりの数の患者が現在入手可能な抗うつ薬に反応しない。
内因性DA、5−HT、及びNEのレベルの減少は、脊髄及び脊柱レベルの両方で急性及び慢性疼痛における役割を果たすことが示唆されている(Ren et al., Pain 100, 1−6 (2002))。これら神経伝達物質の再取り込み阻害剤は、従って、これら神経伝達物質のシナプス前の取り込みを防止し、下行性疼痛抑制経路の持続的活性化につなげることによって痛みを和らげることができる(Zhuo et al., Brain Res. 550, 35−48 (1991))。薬理学的研究で、DA、5−HT、及びNEの再取り込みを同時に阻害する薬物は、単一または二重の薬物より広い範囲の鎮痛をもたらしうることが示唆されている(Hache et al., Pharmaceuticals, 4, 285−342 (2011)参照)。実際、三重再取り込み阻害剤bacifacidineを用いた研究は、これが、急性、持続性、及び慢性疼痛モデルにおいて、抗アロディニア及び抗知覚過敏活性を備えた抗侵害受容剤として有効であることを示しており(Basile et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 321, 1208−1225 (2007))、疼痛治療のための臨床試験で評価されている。
以前の研究(Ananthan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2225−2228 (2002); Rothman et al., Synapse, 43, 268−274 (2002); Pariser et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 326, 286−295 (2008); Rothman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 329, 718−728 (2009); Zhu et al., Synapse, 65, 1251 (2011))におけるドーパミン輸送体の弱い部分的阻害剤の特定にもかかわらず、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤として効果的に機能しうる該化合物は、分かりにくいままである。従って、3つの神経伝達物質すべてに対して選択性の再取り込み阻害剤に対する必要性が依然として存在する。該3つの輸送体間の阻害能の有利なバランスに加えて、アロステリックまたは他の機構によって該再取り込みの阻害に最大下の効力を有する化合物は、神経伝達物質の状態に応じて該神経伝達物質のレベルを正常化するそれらの能力のために、完全に有効な阻害剤に対して治療上の利点を提供しうる。
本発明の目的(複数可)によれば、本明細書に具体化され広く記載される通り、本発明は、一態様において、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤ならびにその製造及び使用方法に関する。
本開示は、新たな三重再取り込み阻害剤の合成及び薬理学的プロファイルに関する。式(I):
(I)
で表され、式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は置換フェニルであり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物を開示する。
(I)
で表され、式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は置換フェニルであり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物を開示する。
また、医薬的に許容される担体ならびに上記開示された式Iの化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物を開示する。
また、うつ病、疼痛、または、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール等の物質に対する依存症に罹患した患者の治療方法であって、上記開示された式Iの化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、またはそれらの混合物のうちの少なくとも1つの有効量を当該患者に投与することを含む方法を開示する。
また、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、及びノルエピネフリン輸送体等のモノアミン輸送体に対するモノアミン輸送体リガンドの結合の阻害方法を開示する。
また、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体、及びノルエピネフリン輸送体等の少なくとも1つのモノアミン輸送体活性の阻害方法を開示する。
また、式Iの化合物の調製方法を開示する。例えば、該方法は、2,4−ジクロロキナゾリンをアミンと反応させ、続いてヘテロ環式化合物とカップリングさせることを含みうる。
本開示のさらなる他の目的及び利点は、単に最良の形態の例として好適な実施形態のみが示され説明されている以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになろう。理解されるように、本開示は他の及び異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、種々の明白な点で修正することができる。従って、該説明は本質的に例示であって、限定ではないと見なされるべきである。
本明細書に組み込まれかつ本明細書の一部を構成する添付の図面は、いくつかの態様を例示し、該説明とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。
本発明のさらなる利点は、一部分において以下の説明に記載され、一部分においては該説明から明らかであり、または、本発明の実施によって知ることができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘される要素及び組合せによって実現ならびに達成されるであろう。上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は例示及び説明のために過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。
詳細な説明
本発明は、以下の発明の詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
本発明は、以下の発明の詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
本発明の化合物、組成物、製品、システム、装置、及び/または方法を開示ならびに説明する前に、特に断りのない限りそれらが特定の合成方法に限定されず、または特に断りのない限りそれらが特定の試薬に限定されず、それ自体は当然異なる場合があることを理解されたい。また、本明細書で用いられる用語は、単に特定の態様を説明する目的のためであり、限定することを意図しないことを理解されたい。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法及び材料を以下に記載する。
本発明の態様は特定の法定分類、例えば、システムの法定分類に記載及び請求されうるものの、これは単に便宜のためであって、当業者であれば本発明の各態様が任意の法定分類に記載及び請求されうるということが理解されよう。特に明記しない限り、本明細書に記載の任意の方法または態様は、その段階が特定の順序で実行されることが必要であると解釈されることを意図するものでは決してない。従って、方法の請求項が、当該段階が特定の順序に限定されることを当該請求項または説明で特に述べていない場合、いかなる態様においても順序が推測されることを意図するものでは決してない。これは、段階や工程の配列に関する論理の問題、文法構成や句読点から導かれる単純な意味、または本明細書に記載の態様の数や種類を含む、解釈に関する任意の可能な非明示的基準について成り立つ。
本出願を通して、種々の刊行物が参照される。これら刊行物の開示は、参照することによって全体として本出願に組み込まれ、本出願が関連する最先端の技術をさらに十分に説明する。開示の参考文献はまた、当該参考文献が依拠される文中に論じられるそれらに含まれる材料について、参照することによって個々にかつ具体的に本明細書に組み込まれる。本発明が、先行発明によってかかる刊行物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきものは本明細書にはない。さらに、本明細書で提供される刊行日は、実際の刊行日と異なる場合があり、独立した確認が必要な場合がある。
A.定義
以下の記載は、本開示を説明するために用いられる各種用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として、具体的な例において特に限定しない限り、本明細書を通してそれらが使用される限り当該用語に対して適用される。
以下の記載は、本開示を説明するために用いられる各種用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として、具体的な例において特に限定しない限り、本明細書を通してそれらが使用される限り当該用語に対して適用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「a functional group(官能基)」、「an alkyl(アルキル)」、または「a residue(残基)」への言及は、2つ以上のかかる官能基、アルキル、または残基の混合物等を含む。
範囲は、本明細書において、「約」1つの特定値から、及び/または「約」別の特定値までとして表示されうる。かかる範囲が表示される場合、別の態様は、該1つの特定値から、及び/または該別の特定値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって値が近似値として表現される場合、該特定値は別の態様を形成することが理解されよう。さらに、該範囲の各々の終点は、他方の終点に関連して、及び他方の終点とは独立しての両方で重要であることが理解されよう。また、本明細書で開示される多くの値があり、各値はまた、本明細書では、該値自体に加えて、「約」該特定値として開示されることが理解される。例えば、「10」の値が開示される場合、「約10」もまた開示される。また、2つの特定の単位間の各単位もまた開示されることが理解される。例えば、10及び15が開示される場合、11、12、13、及び14もまた開示される。
本明細書及び結びの特許請求の範囲において、組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、当該組成物または重量部が表示される製品中の該要素もしくは成分と、任意の他の要素もしくは成分の間の重量関係を示す。従って、成分Xを2重量部及び成分Yを5重量部含む配合物において、X及びYは、重量比2:5で存在し、該配合物にさらなる成分が含まれているかどうかにかかわらず、かかる比で存在する。
成分の重量パーセント(wt.%)は、そうでないと特に述べられていない限り、該成分が含まれる処方または組成物の合計重量に基づく。
本明細書で用いられる「optional(任意的)」または「optionally(任意に)」という用語は、続いて記載される事象または状況が、生じても生じなくてもよいこと、ならびに、当該記述が当該事象または状況が生じる例及びそれが生じない例を含むことを意味する。
本明細書で用いられる「subject(対象)」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類でありうる。従って、本明細書に開示の方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類でありうる。該用語は特定の年齢や性別を示さない。従って、雌雄を問わず、成体及び新生対象、ならびに胎児を含めることが意図される。一態様において、該対象は哺乳類である。患者とは、疾患または障害に罹った対象を指す。「patient(患者)」という用語は、ヒト及び家畜対象を含む。開示の方法のいくつかの態様において、該対象は、当該投与段階に先立って1つ以上の障害の治療の必要があると診断されている。様々な態様において、該1つ以上の障害はCNS障害である。
本明細書で用いられる「treatment(治療)」という用語は、疾患、病態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する目的での患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の、特に改善に向けた治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の原因の除去に向けた治療も含む。さらに、この用語は、姑息的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の治癒ではなく症状の軽減のために設計される治療;予防的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の進行を最小限にすることまたは部分的もしくは完全に抑制することに向けた治療;及び補助的治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の改善に向けた別の特異的療法を補うために採用される治療を含む。様々な態様において、該用語は、哺乳類(例えば、ヒト)を含む対象の任意の治療を含むとともに、(i)疾患に罹患しやすい素因を有する可能性があるが、まだそれに罹患していると診断されていない対象において当該疾患の発病を予防すること;(ii)該疾患の抑制、すなわち、その進行を停止すること;または(iii)該疾患の軽減、すなわち、該疾患の退行をもたらすことを含む。一態様において、該対象は霊長類等の哺乳類であり、さらなる態様において、該対象はヒトである。「対象」という用語はまた、飼いならされた動物(例えば、ネコ、イヌ等)、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等)、及び実験動物(例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等)を含む。
本明細書で用いられる「prevent(予防する)」または[preventing(予防する)」という用語は、とりわけ事前の活動によって、何かの発生を防止すること、回避すること、取り除くこと、未然に防ぐこと、停止すること、または妨害することを指す。本明細書で、reduce(減らす)、inhibit(抑制する、阻害する)、またはprevent(予防する)が用いられる場合、特に断りのない限り、他の2つの単語の使用もまた明示されることが理解される。
本明細書で用いられる「diagnosed(診断された)」という用語は、当業者、例えば、医師によって検診に供され、本明細書に開示の化合物、組成物、または方法によって診断または治療されうる疾患に罹患していることが認められたことを意味する。開示の方法のいくつかの態様において、当該対象は、当該投与段階に先立ってCNS障害の治療の必要があると診断されている。本明細書で用いられる「障害の治療の必要があると特定される」という表現または同様のものは、該障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を指す。該特定は、一態様において、該診断を行う者とは異なる者によって実施されうることが企図される。さらなる態様において、該投与は、その後投与を行う者によって実施されうることもまた企図される。
本明細書で用いられる「administering(投与する)」及び「administration(投与)」という用語は、対象に医薬品を供給する任意の方法を指す。かかる方法は当業者には周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸内投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与等の注射を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的または断続的でありうる。様々な態様において、製剤は治療的に投与されうる;すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与されうる。さらなる様々な態様において、製剤は予防的に投与されうる;すなわち、疾患または状態の予防のために投与されうる。
「treating(治療する)」という用語は、該疾患、障害、または状態を軽減すること、すなわち、該疾患、障害、及び/または状態の退行を引き起こすことを指す。「preventing(予防する)」という用語は、疾患、障害、または状態の、該疾患、障害、及び/または状態に罹患しやすい素因を有する可能性があるが、まだそれに罹患していると診断されていないヒトまたは動物での発生を予防すること;及び/または該疾患、障害、または状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止することを指す。
本明細書で用いられる「contacting(接触する)」という用語は、開示の化合物ならびに細胞、標的受容体、または他の生物学的実体を、該化合物が当該標的(例えば、受容体、細胞等)の活性に、直接;すなわち、該標的自体と相互に作用することによって、または間接的に;すなわち、該標的の活性が依存している別の分子、補助因子、因子、またはタンパク質と相互に作用することによって、影響を与えることができるような方法で一緒にすることを指す。
本明細書で用いられる「effective amount(有効量)」及び「amount effective(有効な量)」という用語は、所望の結果を達成するのに十分な量、または望ましくない状態に効果を生じるのに十分な量を指す。例えば、「therapeutically effective amount(治療有効量)」とは、所望の治療結果を達成するのに十分な量、または望ましくない症状に効果を生じるのに十分な量であるが、有害な副作用を引き起こすには一般に足りない量を指す。任意の特定の患者についての特異的な治療有効用量レベルは、治療される障害及び該障害の重症度;使用される特定の組成物;当該患者の年齢、体重、全身状態、性別、及び食事;投与の時間;投与経路;使用される特定の化合物の排出速度;治療期間;使用される特定の化合物と併用で、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、化合物の投与量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる投与量より低いレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増やすことは、当業者が備えている技術の十分範囲内である。必要に応じて、有効1日用量は、投与のために複数の投与量に分けることができる。その結果として、単回投与組成物は、かかる量、または該1日用量を構成するためのその約数を含むことができる。該用量は、何らかの禁忌の場合には、個々の医師によって調整されうる。用量は変化させることができ、1つ以上の1日用量投与で、1日または数日投与することができる。所定のクラスの医薬品についての適切な用量への指針は文献に見出すことができる。さらなる様々な態様において、製剤は、「prophylactically effective amount(予防有効量)」;すなわち、疾患または状態の予防に有効な量で投与されうる。
本明細書で用いられる「IC50」とは、生物学的過程、または、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む過程の成分の50%阻害に必要とされる物質(例えば、化合物または薬物)の濃度を指すことを意図する。一態様において、IC50は、本明細書の他の箇所でさらに定義されるインビボでの50%阻害に必要とされる物質の濃度を指すことができる。さらなる態様において、IC50は、物質の半数(50%)阻害濃度(IC)を指す。
「アリール」という用語は、環部分に6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、及びジフェニル基を指し、これらの各々は置換されてもよい。該アリール基用の典型的な置換の一部としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルカノイル、スルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、アミノ(アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、アリール、及びアロイル基等の基を有していてもよい)、モルホリニルカルボニルアルケニル、モルホリニルカルボニルアルキル、ピロリル、プラゾリル(prazolyl)、ジヒドロピラゾリル、イミアゾリル(imiazolyl)、トリアゾリル、ピリジル、オキソ基を有していてもよいピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミジノ、グアニジノ、またはヘテオ環(heteocyclic)基が挙げられる。
「アルキル」という用語は、炭素原子数1〜6、さらにより典型的には炭素原子数1〜4の直鎖または分岐鎖未置換炭化水素基を指す。
適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、及びプロピルが挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル及びt−ブチルが挙げられる。
アルコキシ基は典型的には1〜6個の炭素原子を含む。適切なアルコキシ基は、典型的には1〜6個の炭素原子を含み、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、典型的には3〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖未置換炭化水素基を指す。
「アラルキル」またはアルキルアリールという用語は、アルキル基を介して直接結合されたアリール基、例えば、ベンジルまたはフェネチルを指す。
「シクロアルキル」という用語は、典型的には3〜9個の炭素原子を含む環状炭化水素の環系を指し、典型例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、及びシクロへプチルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル置換環状炭化水素の環系を指し、該環状炭化水素は典型的には3〜6個の炭素原子を含み、典型例はシクロプロピルアルキルである。
「ヘテロアリール」という用語は、1つ以上のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、及び5−イミダゾリルであって、これらの各々は、任意に置換されてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して直接結合されたヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクロ」という用語は、任意に置換される飽和もしくは不飽和の芳香族または非芳香族環状基、例えば、3〜7員の単環式の環を指す。該ヘテロ環基のヘテロ原子を含む各環は、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択される1、2、または3つのヘテロ原子を有してよく、該窒素及びイオウのヘテロ原子はまた、任意に酸化されてもよく、該窒素のヘテロ原子はまた、任意に四級化されてもよい。N−ヘテロシクロ基の例は、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル及びイミダゾリジニル、1,2,3−トリアゾール、ならびに1,2,4−トリアゾールである。O−ヘテロ環基の例は、フラニル及びピラニルである。S−ヘテロ環基の例は、チオピラン及びチオフェンである。NとOをともに含むヘテロ環基の例は、モルホリニル、オキサゾール、及びイソオキサゾールである。NとSをともに含むヘテロ環基の例は、チオモルホリン、チアゾール、及びイソチアゾールである。
ハロ基の例は、Cl、F、Br、及びIである。ハロアルキル基の例はトリフルオロメチルである。
本明細書に記載の化合物は、それらの天然の同位体存在度及び非天然存在度の両方の原子を含みうる。従って、本開示の化合物は、特に断りのない限り、当該分子の種々の可能な原子におけるすべての光学異性体及び立体異性体に関することが理解される。本開示の化合物は、1つ以上の原子が天然に通常見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子で置換されるという事実を別にすれば、記載のものと同一である、同位体標識された、または同位体置換された化合物でありうる。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、及び36Clが挙げられる。化合物はさらに、それらのプロドラッグを含み、上記同位体及び/または他の原子の他の同位体を含む当該化合物または当該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、3H及び14C等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3H、及び炭素14、すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さ及び可検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2H等の重同位体による置換は、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の低減をもたらすことができ、それ故状況次第で好まれる場合がある。同位体標識された本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般には、以下の手順を、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で置換して行うことによって調製することができる。従って、様々な態様において、該重水素化形態は、二重水素及び/または三重水素を含む重水素を含む。
本明細書で用いられる「derivative(誘導体)」という用語は、親化合物(例えば、本明細書に開示の化合物)の構造に由来する構造を有する化合物を指し、その構造は本明細書に開示のものと十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、請求の化合物と同じもしくは類似の活性及び効用を呈することが期待され、または、前駆体として、請求の化合物と同じもしくは類似の活性及び効用を誘導することが期待される。例示的な誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、及びN−オキシドが挙げられる。
本発明に記載の化合物は、溶媒和物として存在することができる。「溶媒和物」とは、溶媒と溶質の相互作用によって形成される化合物を指し、水和物を含む。溶媒和物は通常、結晶性固体の付加物で、化学量論的または非化学量論的割合のいずれかで該結晶構造中に溶媒分子を含む。一部の例では、該溶媒和物を調製するために用いられる該溶媒は、水溶液であり、該溶媒和物はひいてはしばしば水和物と呼ばれる。該化合物は水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒から、または水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、1つ、2つ、3つ、もしくはあらゆる任意数の溶媒和物または水分子は、本発明の化合物と結合して溶媒和物及び水和物を形成することができる。反対の記述がない限り、本発明はすべてのかかる可能な溶媒和物を含む。
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を介してそれらの安定性を得る2つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の1つ以上の成分は、当該結晶格子中で安定な骨格を提供する。場合によっては、当該ゲスト分子は、該結晶格子中に無水物または溶媒和物として組み込まれる。例えば、Almarasson, O., et al. (2004) The Royal Society of Chemistry, 1889−1896参照。共結晶の例としては、p−トルエンスルホン酸とベンゼンスルホン酸が挙げられる。
化学物質は、多形形態または多形変異と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の該異なる変異は、それらの物理的性質が著しく異なる場合がある。本発明の化合物は、特定の変異が準安定であることが可能な、異なる多形形態で存在することができる。反対の記述がない限り、本発明はすべてのかかる可能な多形形態を含む。
「医薬的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体を指し、ここでは該親化合物はその酸または塩基塩を作ることによって変性される。本開示の化合物は、多種多様の有機及び無機酸と酸付加塩を形成し、薬化学でしばしば使用される生理学的に許容される塩を含む。かかる塩もまた、本開示の一部である。かかる塩を形成するために使用される典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルコニック(alkonic)酸、ヒドキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸(hydroxyalkandioic acid)、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸由来の塩もまた使用されうる。かかる医薬的に許容される塩としては従って、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−2−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,4−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
本明細書に開示の特定の材料、化合物、組成物、及び成分は、商業的に入手可能であるか、または、当業者に一般に知られている技術を用いて容易に合成できる。例えば、本開示の化合物及び組成物を調製するのに用いられる出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.,(ウィスコンシン州ミルウォーキー)、Acros Organics(ニュージャージー州モリスプレーンズ)、Fisher Scientific(ペンシルベニア州ピッツバーグ)、もしくはSigma(ミズーリ州セントルイス)等の商業的供給元から入手可能であるか、または、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition);及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)等の参考文献に記載の手順に従って、当業者に知られる方法によって調製されるかのどちらかである。
本明細書に開示の組成物は、特定の機能を有することが理解される。本開示の機能を果たすための特定の構造的要件を本明細書に開示するとともに、本開示の構造に関連する同じ機能を果たすことができる種々の構造があること、及びこれらの構造は通常同じ結果を得るであろうことが理解される。
B.化合物
本開示の化合物は、式(I)で表される。
(I)
式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は置換フェニルであり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
本開示の化合物は、式(I)で表される。
(I)
式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は置換フェニルであり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
本発明の1つの実施形態では、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は1つ以上の置換基を含むフェニル基であり;R2は、Hまたは低級アルキル基であり;Arは:(a)フェニルもしくは置換フェニル;または(b)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり;R3は:(a)H、アルキル、もしくはシクロアルキル;(b)フェニルもしくは置換フェニル;または(c)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール;(d)各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル;(e)ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが2つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含むジアルキルアミノである。これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよい。それらはまた、1つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、O、N、S、P、Se、及びTeを有してよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよい。R3及びR4は一緒になって3〜9個の原子からなる炭素環又はヘテロ環を形成し;R5は:(a)H、低級アルキル、もしくはアリール基;(b)ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;または(c)ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである。
該フェニル、アリール、及びヘテロアリール環において好ましい置換基としては:H、ヒドロキシル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、未置換もしくはヒドロキシル置換C1−C6アルキル、未置換もしくはヒドロキシル置換C1−C6アルキルチオ、未置換もしくは置換C2−C6アルケニル、未置換もしくは置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールが挙げられる。
本開示の好ましい化合物は、以下の式で表される。
式(II):
(II)
を有し、式中、R3、R4、R5、Ar、n、及びmは、上記で定義される通りであり、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(II)
を有し、式中、R3、R4、R5、Ar、n、及びmは、上記で定義される通りであり、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
式(III):
(III)
を有し、式中、R3、R4、R5、Ar、及びn、ならびにRは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(III)
を有し、式中、R3、R4、R5、Ar、及びn、ならびにRは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
式(IV):
(IV)
を有し、式中、R3、R4、R5、及びArは、上記で定義される通りであり、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(IV)
を有し、式中、R3、R4、R5、及びArは、上記で定義される通りであり、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
式(V):
(V)
を有し、式中、R3、R4、R5、及びArは、上記で定義される通りであり、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、R6は、H、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(V)
を有し、式中、R3、R4、R5、及びArは、上記で定義される通りであり、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、R6は、H、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
一態様において、nは0、1、及び2から選択される。さらなる態様において、nは0及び1から選択される。さらに別の態様において、nは1及び2から選択される。さらに別の態様において、nは0である。さらに別の態様において、nは1である。さらに別の態様において、nは2である。
一態様において、mは0、1、及び2から選択される。さらなる態様において、mは0及び1から選択される。さらに別の態様において、mは1及び2から選択される。さらに別の態様において、mは0である。さらに別の態様において、mは1である。さらに別の態様において、mは2である。
1.構造
適切な置換基を本明細書の以下に記載する。
適切な置換基を本明細書の以下に記載する。
a.R1基
一態様において、R1は置換フェニルである。
一態様において、R1は置換フェニルである。
さらなる態様において、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリールオキシ、−(C=O)(C1−C4アルキル)、−CO2(C1−C4アルキル)、−SO2H、−SO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)SO2(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−C1−C4アルコキシ、−(C1−C4アルキル)−(C1−C4)(C1−C4)−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリールオキシ、−(C=O)(C1−C4アルキル)、−CO2(C1−C4アルキル)、−SO2H、−SO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)SO2(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−C1−C4アルコキシ、−(C1−C4アルキル)−(C1−C4)(C1−C4)−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリールオキシ、−(C=O)(C1−C4アルキル)、−CO2(C1−C4アルキル)、−SO2H、−SO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−N(CH3)SO2(C1−C4アルキル)、−(C1−C4アルキル)−C1−C4アルコキシ、−(C1−C4アルキル)−(C1−C4)(C1−C4)−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフェニルである。
さらなる態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたフェニルである。
さらなる態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C1−C4チオアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される基で置換されたフェニルである。
さらなる態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C1−C4チオアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。
さらなる態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される1つまたは2つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R1は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で一置換されたフェニルである。
b.R2基
一態様において、R2は水素及び低級アルキル基から選択される。さらなる態様において、R2は水素及びC1−C4アルキル基から選択される。さらに別の態様において、R2は水素である。
一態様において、R2は水素及び低級アルキル基から選択される。さらなる態様において、R2は水素及びC1−C4アルキル基から選択される。さらに別の態様において、R2は水素である。
さらなる態様において、R2はC1−C4アルキル基である。さらに別の態様において、R2はn−プロピル、i−プロピル、エチル、及びメチルから選択される。さらに別の態様において、R2はエチル及びメチルから選択される。さらに別の態様において、R2はエチルである。さらに別の態様において、R2はメチルである。
さらなる態様において、R2はn−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−プロピル、i−プロピル、エチル、メチル、及び水素から選択される。さらに別の態様において、R2はn−プロピル、i−プロピル、エチル、メチル、及び水素から選択される。さらに別の態様において、R2はエチル、メチル、及び水素から選択される。さらに別の態様において、R2はエチル及び水素から選択される。さらに別の態様において、R2はメチル及び水素から選択される。
c.R3基
一態様において、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、またはR3及びR4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
一態様において、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、またはR3及びR4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
さらなる態様において、R3は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C5ヘテロシクロアルキル、C5−C6アリール、(C1−C4アルキル)(C5−C6アリール)、C3−C5ヘテロアリール、及び(C1−C4)(C3−C5ヘテロアリール)から選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C5ヘテロシクロアルキル、C5−C6アリール、(C1−C2アルキル)(C5−C6アリール)、C3−C5ヘテロアリール、及び(C1−C2)(C3−C5ヘテロアリール)から選択される。
さらなる態様において、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、C1−C8アルキル、C3−C6シクロアルキル、及びC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、及びC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、シクロプロピル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、及びモルホリニルから選択される。
さらなる態様において、R3は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、C1−C8アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、C1−C4アルキル、及びC3−C6シクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、及びシクロプロピルから選択される。
さらなる態様において、R3は、水素及びアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素及びC1−C8アルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、及びt−ブチルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様において、R3は、水素及びメチルから選択される。
さらなる態様において、R3は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、C3−C6シクロアルキル及びC2−C5ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、シクロプロピル、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、及びモルホリニルから選択される。
さらなる態様において、R3はシクロアルキルである。さらに別の態様において、R3は、C3−C6シクロアルキルである。さらに別の態様において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルから選択される。さらに別の態様において、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロへキシルから選択される。さらに別の態様において、R3は、シクロプロピル及びシクロへキシルから選択される。さらに別の態様において、R3はシクロへキシルである。
さらなる態様において、R3はヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様において、R3はC2−C5ヘテロシクロアルキルである。さらに別の態様において、R3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、及びモルホリニルから選択される。さらに別の態様において、R3はモルホリニルである。
さらなる態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、R1は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される基で一置換される。さらに別の態様において、R1は未置換である。
さらなる態様において、R3は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択される。さらに別の態様において、R3は、C5−C6アリール、(C1−C4アルキル)(C5−C6アリール)、C3−C5ヘテロアリール、及び(C1−C4)(C3−C5ヘテロアリール)から選択される。さらに別の態様において、R3は、C5−C6アリール、(C1−C2アルキル)(C5−C6アリール)、C3−C5ヘテロアリール、及び(C1−C2)(C3−C5ヘテロアリール)から選択される。
さらなる態様において、R3は、アリール及びアラルキルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、C5−C6アリール及び(C1−C4アルキル)(C5−C6アリール)から選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたアリールである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたアリールである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたアリールである。さらに別の態様において、R3は未置換のアリールである。
さらなる態様において、R3は、フェニル及び未置換のフェニルから選択される。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、R3は未置換のフェニルである。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたアラルキルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたアラルキルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたアラルキルである。さらに別の態様において、R3は未置換のアラルキルである。
さらなる態様において、R3は、ベンジル及びフェネチルから選択されるアラルキルであり、各々は任意に置換される。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたベンジルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたベンジルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたベンジルである。さらに別の態様において、R3は未置換のベンジルである。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたフェネチルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたフェネチルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたフェネチルである。さらに別の態様において、R3は未置換のフェネチルである。
さらなる態様において、R3は、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、C3−C5ヘテロアリール及び(C1−4)(C3−C5ヘテロアリール)から選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、R3は未置換のヘテロアリールである。
さらなる態様において、R3は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択され、未置換である。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたピリジニルである。さらに別の態様において、R3は未置換のピリジニルである。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたピロリルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたピロリルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたピロリルである。さらに別の態様において、R3は未置換のピロリルである。
さらなる態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたヘテロアリールアルキルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたヘテロアリールアルキルである。さらに別の態様において、R3は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたヘテロアリールアルキルである。さらに別の態様において、R3は未置換のヘテロアリールアルキルである。
さらなる態様において、R3はヘテロアリールアルキルであり、該ヘテロアリールは2つ以上のヘテロ原子を含み、任意に置換される。
さらなる態様において、R3は、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチルから選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチルから選択され、未置換である。
さらなる態様において、R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になってC3−C6炭素環またはC2−C5ヘテロ環を構成する。
さらなる態様において、R3及びR4の各々は一緒になってC3−C6炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択されるC3−C6炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になって、シクロプロピル及びシクロブチルから選択されるC3−C6炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になってシクロプロピルを構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になってシクロブチルを構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になってシクロペンチルを構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になってシクロへキシルを構成する。
さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になってC2−C5炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、及びピペリジニルから選択されるC2−C5炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びピロリジニルから選択されるC2−C5炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、及びアゼチジニルから選択されるC2−C5炭素環を構成する。さらに別の態様において、R3及びR4の各々は一緒になって、オキシラニル、チイラニル、及びアジリジニルから選択されるC2−C5炭素環を構成する。
さらなる態様において、R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成するとともに、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成するとともに、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成するとともに、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し、未置換である。
さらなる態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C1−C4チオアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される基で置換される。
さらなる態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C1−C4チオアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。
さらなる態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、R3は、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で一置換される。
d.R4基
一態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択されるか、または、R3及びR4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
一態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択されるか、または、R3及びR4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
さらなる態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C5−C6アリールオキシ、C3−C5ヘテロアリールオキシ、C1−C8アルキルアミノ、及び(C1−C8)(C1−C8)ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリールオキシ、C3−C5ヘテロアリールオキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される。
さらなる態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルアミノ、及び(C1−C8)(C1−C8)ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NH(CH2)2CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、−N(CH(CH3)2)2、及び−N((CH2)2CH3)2から選択される。さらに別の態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−NHCH3、−NHCH2CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、及び−N(CH3)(CH2CH3)から選択される。さらに別の態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、−NHCH3、及び−N(CH3)2から選択される。
さらなる態様において、R4はジアルキルアミノであり、該ジアルキルアミノは含窒素ヘテロ環である。さらに別の態様において、該含窒素ヘテロ環は、さらに1つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、またはメチレン基を含む。さらに別の態様において、該含窒素ヘテロ環はさらに、酸素、窒素、イオウ、リン、セレン、及びテルルから選択される少なくとも1つの原子を含む。含窒素ヘテロ環の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の態様において、該含窒素ヘテロ環は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボイル(alkoxycarboyl)、及びカルバモイルから選択される基で任意に置換される。
さらなる態様において、R4はアリールオキシ及びヘテロアリールオキシから選択される。さらに別の態様において、R4はヘテロアリールオキシである。さらに別の態様において、R4はアリールオキシである。さらに別の態様において、R4はベンジルオキシである。
さらなる態様において、R4は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、R4は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、R4は、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、R4は未置換である。
e.R5基
一態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R5は水素である。
一態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R5は水素である。
さらなる態様において、R5は、水素、低級アルキル、及びアリールから選択される。さらに別の態様において、R5は、水素、C1−C4アルキル、及びアリールから選択される。さらに別の態様において、R5は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、R5は、水素、メチル、エチル、及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、R5は、水素、メチル、及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、R5は、水素及びフェニルから選択される。さらに別の態様において、R5は、水素及びメチルから選択される。
さらなる態様において、R5はハロゲンである。さらに別の態様において、R5は、ブロモ、クロロ、及びフルオロから選択される。さらに別の態様において、R5は、クロロ及びフルオロから選択される。さらに別の態様において、R5はヨードである。さらに別の態様において、R5はブロモである。さらに別の態様において、R5はクロロである。さらに別の態様において、R5はフルオロである。
さらなる態様において、R5は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R5は、ヒドロキシル、アミノ、C1−C4アルコキシ、(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノ−C1−C4アルコキシ、アリールオキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R5は、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、−OCH2N(CH3)2、−O(CH2)2N(CH3)2、−OCH2N(CH2CH3)2、−O(CH2)2N(CH2CH3)2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−NHCH(CH3)2、−NH(CH2)2CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、−N(CH(CH3)2)2、及び−N((CH2)2CH3)2から選択される。さらに別の態様において、R5は、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、−OCH2N(CH3)2、−O(CH2)2N(CH3)2、−OCH2N(CH2CH3)2、−O(CH2)2N(CH2CH3)2、−NHCH3、−NHCH2CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、及び−N(CH3)(CH2CH3)から選択される。さらに別の態様において、R5は、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、−OCH2N(CH3)2、−OCH2N(CH2CH3)2、−NHCH3、−N(CH3)2、及び−N(CH3)(CH2CH3)から選択される。
f.R6基
一態様において、R6は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、及びアルコキシから選択される。さらに別の態様において、R6は水素である。
一態様において、R6は、水素、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、及びアルコキシから選択される。さらに別の態様において、R6は水素である。
さらなる態様において、R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1−C4アルキル、及びC1−C4アルコキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、−Cl、−F、−CF3、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、及びi−プロポキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、−Cl、−F、−CF3、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、−Cl、−F、−CF3、メチル、及びメトキシから選択される。
さらなる態様において、R6は、水素及び−CF3から選択される。さらに別の態様において、R6は−CF3である。
さらなる態様において、R6は、水素及びC1−C4アルコキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、及びi−プロポキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、メトキシ、及びエトキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素及びエトキシから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素及びメトキシから選択される。さらに別の態様において、R6はメトキシである。
さらなる態様において、R6は、水素及びC1−C4アルキルから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素及びエチルから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素及びメチルから選択される。さらに別の態様において、R6はメチルである。
さらなる態様において、R6は、水素及びハロゲンから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、−Br、−Cl、及び−Fから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素、−Cl、及び−Fから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素及び−Clから選択される。さらに別の態様において、R6は、水素及び−Fから選択される。
g.R基
一態様において、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、及びスルホニルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、C1−C4アルキル、(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4アルキル)、及び−N(CH3)SO2(C1−C4アルキル)から選択される。
一態様において、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、及びスルホニルアミノから選択される。さらなる態様において、Rは、C1−C4アルキル、(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノ、−NHSO2(C1−C4アルキル)、及び−N(CH3)SO2(C1−C4アルキル)から選択される。
さらなる態様において、RはC1−C4アルキルである。さらに別の態様において、Rは、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルから選択される。さらに別の態様において、Rは、メチル及びエチルから選択される。さらに別の態様において、Rはエチルである。さらに別の態様において、Rはメチルである。
さらなる態様において、Rは(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノである。さらに別の態様において、Rは、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH3)(CH2CH3)、−N(CH(CH3)2)2、及び−N((CH2)2CH3)2から選択される。さらに別の態様において、Rは、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、及び−N(CH3)(CH2CH3)から選択される。さらに別の態様において、Rは、−N(CH3)2及び−N(CH2CH3)2から選択される。さらに別の態様において、Rは−N(CH3)2である。
さらなる態様において、Rは、−NHSO2(C1−C4アルキル)及び−N(CH3)SO2(C1−C4アルキル)から選択される。さらに別の態様において、Rは、−NHSO2CH3、−NHSO2CH2CH3、−NHSO2CH(CH3)2、−NHSO2(CH2)2CH3、−N(CH3)SO2CH3、−N(CH3)SO2CH2CH3、−N(CH3)SO2CH(CH3)2、及び−N(CH3)SO2(CH2)2CH3から選択される。さらに別の態様において、Rは、−NHSO2CH3、−NHSO2CH2CH3、−N(CH3)SO2CH3、及び−N(CH3)SO2CH2CH3から選択される。さらに別の態様において、Rは、−NHSO2CH3及び−N(CH3)SO2CH3から選択される。さらに別の態様において、Rは−N(CH3)SO2CH3である。さらに別の態様において、Rは−NHSO2CH3である。
h.Ar基
一態様において、Arは、フェニル及びヘテロ環から選択される。
一態様において、Arは、フェニル及びヘテロ環から選択される。
さらなる態様において、Arはフェニルまたは置換フェニルである。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたフェニルである。さらに別の態様において、Arは、未置換のフェニルである。
さらなる態様において、Arはヘテロ環であり、任意に置換される。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたヘテロ環である。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたヘテロ環である。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたヘテロ環である。さらに別の態様において、Arは未置換のヘテロ環である。
さらなる態様において、Arはヘテロアリールであり、任意に置換される。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Arは、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換されたヘテロアリールである。さらに別の態様において、Arは未置換のヘテロアリールである。
さらなる態様において、Arは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、及び5−イミダゾリルから選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、Arは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、及び5−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、及び5−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、及び5−イミダゾリルから選択され、ハロゲン、−OH、−SH、−CN、−NO2、−NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、Arは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、及び5−イミダゾリルから選択され、未置換である。
さらなる態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される基で置換される。さらに別の態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C1−C4チオアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される基で置換される。
さらなる態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルキル、C1−C4チオアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから独立して選択される0、1、2、または3つの基で置換される。
さらなる態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから独立して選択される0、1、または2つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される0または1つの基で置換される。さらに別の態様において、Arは、−OH、−Cl、−F、−Br、−CF3、−CN、−NH2、−SO2NH2、−OSO3H、−CO2(C1−C4アルキル)、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6アルキル、未置換またはヒドロキシ置換C1−C6チオアルキル、未置換または置換C2−C6アルケニル、未置換または未置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換または置換アリール、及び未置換または置換ヘテロアリールから選択される基で一置換される。
C.化合物の製造方法
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質または既知の中間体を用いて様々な方法によって調製することができる。以下に示す合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を与える。該合成スキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の一部の単なる例示であって、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は、本発明の範囲内で当業者には明らかであろう。スキーム1は、本明細書に記載の化合物に対する一般的な合成法を示す。スキーム1において、X及びYは、Cl、Br、I、メルカプト、スルホキソ、スルホニル、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニルオキシ基等の脱離基であり;R1Qは、有機ボラン、有機亜鉛、または有機金属化合物であり、Qは、B(OH)2、B(OR’)2、ZnX、または他の適切な物質である。他の置換基は、式(I)で定義される通りである。
スキーム1
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質または既知の中間体を用いて様々な方法によって調製することができる。以下に示す合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を与える。該合成スキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の一部の単なる例示であって、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は、本発明の範囲内で当業者には明らかであろう。スキーム1は、本明細書に記載の化合物に対する一般的な合成法を示す。スキーム1において、X及びYは、Cl、Br、I、メルカプト、スルホキソ、スルホニル、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニルオキシ基等の脱離基であり;R1Qは、有機ボラン、有機亜鉛、または有機金属化合物であり、Qは、B(OH)2、B(OR’)2、ZnX、または他の適切な物質である。他の置換基は、式(I)で定義される通りである。
スキーム1
出発物質として用いられるキナゾリン(aa)は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載の方法を用いて容易に調製できるかのどちらかである。これらの出発物質は、穏和な反応条件下で適切なアミンと反応させて4位の脱離基を選択的に置換し、4−アミノキナゾリン中間体(bb)を得る。これらの中間体(bb)をさらに、通常は適切なパラジウム錯体触媒の存在下、有機ボラン、有機亜鉛、または有機金属試薬と反応させて化合物(cc)を得る。
本発明の化合物の製造に関する具体的な詳細は、実施例の節に記載する。
D.ドーパミン神経伝達、セロトニン神経伝達、及び/またはノルエピネフリン神経伝達の機能不全に関連する疾患の治療方法
本開示の化合物は、うつ病等の、ドーパミン神経伝達、セロトニン神経伝達、及び/またはノルエピネフリン神経伝達の機能不全に関連する疾患または状態の治療に有用である。
本開示の化合物は、うつ病等の、ドーパミン神経伝達、セロトニン神経伝達、及び/またはノルエピネフリン神経伝達の機能不全に関連する疾患または状態の治療に有用である。
本開示の化合物はまた、神経因性疼痛、炎症性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、虚血性傷害、腸膀胱炎、がん性疼痛、ウイルス、寄生虫、もしくは細菌感染症、骨折及びスポーツ外傷等の外傷後損傷、ならびに、過敏性腸症候群等の腸疾患に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない多種多様な原因に由来する疼痛状態の治療に有用である。
本開示の化合物はまた、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコール等の物質に対する依存症の治療に有用である。
本開示に従う例示的な実施形態は以下の通りである。
実施形態1.式(I):
(I)
式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は置換フェニルであり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(I)
式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は置換フェニルであり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態2.式(I):
(I)
式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は1つ以上の置換基を含むフェニル基であり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arは:(a)フェニルもしくは置換フェニル;または(b)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり;R3は:(a)H、アルキル、もしくはシクロアルキル;(b)フェニルもしくは置換フェニル;または(c)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール;(d)各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル;(e)ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが2つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含むジアルキルアミノである。これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよい。それらはまた、1つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、O、N、S、P、Se、及びTeを有してもよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよい。R3及びR4は一緒になって3〜9個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は:(a)H、低級アルキル、もしくはアリール基;(b)ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;または(c)ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである、実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(I)
式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1は1つ以上の置換基を含むフェニル基であり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arは:(a)フェニルもしくは置換フェニル;または(b)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり;R3は:(a)H、アルキル、もしくはシクロアルキル;(b)フェニルもしくは置換フェニル;または(c)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール;(d)各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル;(e)ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが2つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含むジアルキルアミノである。これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよい。それらはまた、1つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、O、N、S、P、Se、及びTeを有してもよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよい。R3及びR4は一緒になって3〜9個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は:(a)H、低級アルキル、もしくはアリール基;(b)ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;または(c)ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである、実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態3.前記フェニル、アリール、及びヘテロアリール環における前記置換基が、個々に、H、ヒドロキシル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、未置換もしくはヒドロキシル置換C1−C6アルキル、未置換もしくはヒドロキシル置換C1−C6アルキルチオ、未置換もしくは置換C2−C6アルケニル、未置換もしくは置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態2に記載の化合物。
実施形態4.式(II):
(II)
を有し、式中、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(II)
を有し、式中、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態5.式(III):
(III)
を有し、式中、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(III)
を有し、式中、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態6.式(IV):
(IV)
を有し、式中、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(IV)
を有し、式中、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表す実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態7.式(V):
(V)
を有し、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、R6は、H、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(V)
を有し、Rは、低級アルキル、ジアルキルアミノ、またはスルホニルアミノ基を表し、R6は、H、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態8.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(3);N−(4−(4−((2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(4);2−((2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(5);N−(4−(4−((2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(6);N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(7);N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(10);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(11);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(14);N−(4−(4−((2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(15);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(16);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(18);N−(4−(4−((2−モルホリノ−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(19);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(22);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(24);N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(25);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(26);(5−(2−((2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエチル)−1H−ピロール−2−イル)メタノール(28);N−(3−メチル−4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(29);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(31);N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(34);N−(4−(4−((2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(35);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(38);N−(4−(4−((2,2−ジフェニルプロピル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(39);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(40);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(44);N−(4−(4−((3−メチル−2−フェニルブチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(45);2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(48);N−(4−(4−((2−フェノキシ−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(49)からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
実施形態9.実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態10.うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者の治療方法であって、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物もしくは組成物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物の少なくとも1つ、及び/または実施形態9に記載の医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
実施形態11.前記物質がコカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群から選択される、実施形態10に記載の方法。
実施形態12.実施形態1〜8のいずれか1つに記載の化合物の調製方法。
E.投与及び医薬組成物
本開示を踏まえて、本開示の化合物は、単独で、または適切な関連において使用することができるとともに、医薬的に許容される担体及び他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。該活性薬剤は、該医薬組成物に任意の適切な量で存在してよい。
本開示を踏まえて、本開示の化合物は、単独で、または適切な関連において使用することができるとともに、医薬的に許容される担体及び他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。該活性薬剤は、該医薬組成物に任意の適切な量で存在してよい。
本明細書に記載の医薬的に許容される担体、例えば、媒体、アジュバント、賦形剤、または希釈剤は、当業者には周知である。通常、該医薬的に許容される担体は、該活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下で有害な副作用や毒性はない。該医薬的に許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリックスを含むことができる。
担体の選択は、一つには、該組成物の投与に使用される具体的な方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物の適切な処方は多種多様である。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、直腸、及び膣内投与用の以下の処方は、単なる例示であり、決して限定するものではない。
経口投与に適する処方は、(a)溶液、例えば、水、生理食塩水、もしくはオレンジジュース等の希釈剤に溶解された有効量の該化合物;(b)各々が所定量の該活性成分を固体もしくは顆粒として含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ剤;(c)粉末;(d)適切な液体中の懸濁液;ならびに(e)適切な乳剤で構成することができる。液剤は、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の添加の有無にかかわらず、希釈剤、例えば、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ならびにアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコール等のポリエチレンアルコールを含んでよい。カプセル型は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びコーンスターチを含む、通常の硬質または軟質殻のゼラチン型でありうる。錠剤型は、以下の1つ以上を含むことができる:ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、及び薬理学的に適合性の担体。ロゼンジ型は、フレーバー、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカント中に該活性成分を含むことができ、同じように、トローチ剤は、活性成分を不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に含み、乳剤、及びゲルは、当技術分野で知られるもの等の担体を該活性成分に加えて含むことができる。
該化合物は単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるエアロゾル処方にすることができる。これらのエアロゾル処方は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素中に入れることができる。それらはまた、非加圧製剤用、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーでの調剤として処方してもよい。
非経口投与に適した処方としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び該処方を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張滅菌注射液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。該化合物は、医薬的に許容される界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤、ならびに他の医薬アジュバントの添加の有無にかかわらず、医薬担体中、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリ(エチレングリコール)400等のポリエチレングリコール、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール等のグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド等の滅菌液または滅菌混合液中で投与することができる。
非経口処方に使用することができる油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、および鉱油が挙げられる。非経口処方に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは適切な脂肪酸エステルの例である。非経口処方に適した石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、(a)例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等のカチオン洗剤、(b)例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート、ならびにスルホスクシネート等のアニオン洗剤、(c)例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等のノニオン洗剤、(d)例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート、及び2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等の両性洗剤、ならびに(e)それらの混合物が挙げられる。
該非経口処方は通常、溶液中に約0.5重量%〜約25重量%の該活性成分を含む。適切な防腐剤及び緩衝剤をかかる処方に使用することができる。注射部位の刺激を最小限にまたは排除するため、かかる組成物は、親水性・親油性バランス(HLB)約12〜約17を有する1つ以上のノニオン界面活性剤を含んでよい。かかる処方における界面活性剤量は、約5重量%〜約15重量%に及ぶ。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、プロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性基剤との高分子量付加物が挙げられる。
医薬的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知である。賦形剤の選択は、一つには、具体的な化合物によって、及び当該組成物の投与に使用される具体的な方法によって決定される。従って、本開示の医薬組成物の適切な処方は多種多様である。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり、決して限定するものではない。該医薬的に許容される賦形剤は、好ましくは当該活性成分の作用を妨害せず、かつ有害な副作用を引き起こさない。適切な担体及び賦形剤としては、溶媒、例えば、水、アルコール、及びプロピレングリコール、固体吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、滑沢剤、フレーバー、ならびに着色剤が挙げられる。
該処方は、単位用量中に、または複数回投与の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアル中に含まれてもよく、使用の直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみ必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製されうる。注射用組成物のための効果的な医薬担体の要件は当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Eds., 238−250 (1982)及びASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622−630 (1986)参照。
局所投与に適した処方は、フレーバー、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカント中に該活性成分を含むロゼンジ;不活性基剤中、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシア中に該活性成分を含むトローチ剤;ならびに適切な液体担体中に該活性成分を含むマウスウォッシュ;同様に、該活性成分に加えて当技術分野で知られるもの等の担体を含むクリーム、乳剤、及びゲルが挙げられる。
さらに、直腸投与に適した処方は、乳化基剤または水溶性基剤等の各種基剤と混合することによって、坐剤として提供されうる。膣内投与に適した処方は、該活性成分に加えて当技術分野で妥当であると知られるもの等の担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー処方で提供されうる。
当業者には、動物に対して本開示の化合物を体外から投与する適切な方法が利用可能であり、かつ、2つ以上の経路を用いて特定の化合物を投与することができるものの、特定の経路が別の経路よりも迅速かつより効果的な反応をもたらすことができるということが理解されよう。
これらの適用に関して、本方法は、生体アミンの再取り込み阻害剤での治療が可能な疾患の治療に有効な化合物の治療有効量の、動物、特に哺乳類、より具体的にはヒトへの投与を含む。本発明の中で、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な期間にわたって該動物での治療反応に影響を与えるのに十分であるべきである。当業者には、投与量が該動物の状態、該動物の体重、及び当該重症度を含む様々な要因に依存することが認識されよう。
通常の治療で投与される本開示の化合物の合計量は、好ましくは、1日用量あたり、マウスについては体重の約10mg/kg〜約1000mg/kg、ヒトについては、体重の約10mg/kg〜約500mg/kg、より好ましくは体重の約20mg/kg〜約400mg/kgである。この合計量は、通常、1日当たり約1回〜1日当たり約3回、約24ヶ月の期間、好ましくは1日当たり2回、約12ヶ月の期間、一連のより少ない用量で投与されるが、必ずしもそうではない。
用量のサイズもまた、投与の経路、時期、及び頻度、ならびに該化合物の投与に伴いうる有害な副作用の存在、性質、及び程度ならびに所望の生理学的効果によって決定される。当業者には、様々な疾患または病態、特に慢性疾患または病態には、複数回投与を含む長期にわたる治療が必要な場合があることが理解されよう。
F.実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために提供する。これらは本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に例示的及び代表的なものと見なされるべきである。
以下の調製及び実施例は、当業者が本開示をより明確に理解し実施することを可能にするために提供する。これらは本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に例示的及び代表的なものと見なされるべきである。
1.一般的な実験方法
以下に記載の化合物の調製、精製、及び特徴づけの実施例において、融点は、オープンキャピラリーチューブで、Mel−Temp融点測定装置またはMPA100 OptiMelt自動融点測定装置を用いて測定した。1H NMRスペクトルは、Nicolet 300NB分光計で300MHzまたは400MHzにて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの100万分の1ダウンフィールドで表す。質量スペクトルは、Agilent Time of Flight 6210分光計を用い、エレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、AnaltechシリカゲルGF0.25mmプレートで行った。カラムクロマトグラフィー精製は、Isco−Teledyne精製システムを用いて行った。精製試料は、真空中、P2O5上、78℃で一夜乾燥した。HPLCは、ダイオードアレイUV検出器を備えたAgilent 1100LCを用いて行い、Bondclone 10μ C18カラムにて、溶媒A:H2O、溶媒B:MeOH、1.0mL/分;溶媒B10〜90%の30分の直線勾配を用いて複数の波長で測定した。LC−MSは、Agilent 1100 HPLCシリーズを備えたAgilent Time of Flight 6210分光計を用いて行った。
以下に記載の化合物の調製、精製、及び特徴づけの実施例において、融点は、オープンキャピラリーチューブで、Mel−Temp融点測定装置またはMPA100 OptiMelt自動融点測定装置を用いて測定した。1H NMRスペクトルは、Nicolet 300NB分光計で300MHzまたは400MHzにて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの100万分の1ダウンフィールドで表す。質量スペクトルは、Agilent Time of Flight 6210分光計を用い、エレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、AnaltechシリカゲルGF0.25mmプレートで行った。カラムクロマトグラフィー精製は、Isco−Teledyne精製システムを用いて行った。精製試料は、真空中、P2O5上、78℃で一夜乾燥した。HPLCは、ダイオードアレイUV検出器を備えたAgilent 1100LCを用いて行い、Bondclone 10μ C18カラムにて、溶媒A:H2O、溶媒B:MeOH、1.0mL/分;溶媒B10〜90%の30分の直線勾配を用いて複数の波長で測定した。LC−MSは、Agilent 1100 HPLCシリーズを備えたAgilent Time of Flight 6210分光計を用いて行った。
2.化学実験
i.N−(2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエチル)−2−(p−トリル)キナゾリン−4−アミン(1)の合成
4−クロロ−2−p−トリルキナゾリン(100mg、0.39mmol)の攪拌THF(5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.59mmol)及び2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエタナミン(100mg、0.43mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×5mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いて精製し、74mg(42%)の所望の生成物を得た。Mp 77 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46−8.37 (m, 2H), 8.10 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74−7.71 (m, 2H), 7.49−7.28 (m, 10H), 7.27−7.21 (m, 1H), 4.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). HRMS m/z C28H23ClN4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 451.1684, 実測値: 451.1680. HPLC: 99% (tR = 14.0分).
i.N−(2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエチル)−2−(p−トリル)キナゾリン−4−アミン(1)の合成
4−クロロ−2−p−トリルキナゾリン(100mg、0.39mmol)の攪拌THF(5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.59mmol)及び2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエタナミン(100mg、0.43mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×5mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いて精製し、74mg(42%)の所望の生成物を得た。Mp 77 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46−8.37 (m, 2H), 8.10 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74−7.71 (m, 2H), 7.49−7.28 (m, 10H), 7.27−7.21 (m, 1H), 4.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). HRMS m/z C28H23ClN4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 451.1684, 実測値: 451.1680. HPLC: 99% (tR = 14.0分).
j.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(2)の合成
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(97.4mg、0.27mmol)の攪拌ジオキサン:水(6mL:1mL)溶液に、(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸(118mg、0.55mmol)及びK2CO3(76.02mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.335mg、0.029mmol)を加え、この反応混合物を15時間加熱還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(0−70%)を溶離液として用いて精製し、98mg(73%)の所望の生成物を得た。Mp 114 ℃. TLC Rf 0.45 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.60 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.49−8.41 (m, 2H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.76−7.64 (m, 3H), 7.49−7.41 (m, 2H), 7.41−7.34 (m, 2H), 7.34−7.26 (m, 4H), 7.26−7.16 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 496.1802,実測値: 496.1812. HPLC: 100% (tR = 6.08分).
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(97.4mg、0.27mmol)の攪拌ジオキサン:水(6mL:1mL)溶液に、(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸(118mg、0.55mmol)及びK2CO3(76.02mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.335mg、0.029mmol)を加え、この反応混合物を15時間加熱還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。この有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(0−70%)を溶離液として用いて精製し、98mg(73%)の所望の生成物を得た。Mp 114 ℃. TLC Rf 0.45 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.60 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.49−8.41 (m, 2H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.76−7.64 (m, 3H), 7.49−7.41 (m, 2H), 7.41−7.34 (m, 2H), 7.34−7.26 (m, 4H), 7.26−7.16 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 496.1802,実測値: 496.1812. HPLC: 100% (tR = 6.08分).
k.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(3)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−5−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率56%。Mp 177 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.41−8.32 (m, 2H), 8.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74−7.57 (m, 3H), 7.48−7.41 (m, 2H), 7.39−7.15 (m, 6H), 6.84−6.75 (m, 2H), 4.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45−4.26 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 446.2339,実測値: 446.2356. HPLC: 100% (tR = 6.57分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−5−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率56%。Mp 177 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.60 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.41−8.32 (m, 2H), 8.21 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74−7.57 (m, 3H), 7.48−7.41 (m, 2H), 7.39−7.15 (m, 6H), 6.84−6.75 (m, 2H), 4.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45−4.26 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 446.2339,実測値: 446.2356. HPLC: 100% (tR = 6.57分).
l.N−(4−(4−((2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(4)の合成
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−5−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 244 ℃. TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.47−8.39 (m, 2H), 8.14−8.07 (m, 1H), 7.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78−7.69 (m, 2H), 7.60−7.52 (m, 4H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31−7.25 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N5O3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 511.1798,実測値: 511.1801. HPLC: 100% (tR = 6.30分).
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−5−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 244 ℃. TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.47−8.39 (m, 2H), 8.14−8.07 (m, 1H), 7.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78−7.69 (m, 2H), 7.60−7.52 (m, 4H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31−7.25 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N5O3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 511.1798,実測値: 511.1801. HPLC: 100% (tR = 6.30分).
m.2−((2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(5)の合成
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−5−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率78%。Mp 238 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39−8.30 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75−7.62 (m, 2H), 7.60−7.52 (m, 4H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32−7.26 (m, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.88−6.79 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H). HRMS m/z C30H28N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2336,実測値: 461.2348. HPLC: 100% (tR = 6.78分).
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−5−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率78%。Mp 238 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39−8.30 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75−7.62 (m, 2H), 7.60−7.52 (m, 4H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32−7.26 (m, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.88−6.79 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.02 (s, 6H). HRMS m/z C30H28N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2336,実測値: 461.2348. HPLC: 100% (tR = 6.78分).
n.N−(4−(4−((2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(6)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率73%。Mp 106 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.48−8.39 (m, 2H), 8.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 7.33−7.27 (m, 2H), 7.26−7.17 (m, 4H), 7.17−7.11 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 3.95−3.82 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.02−1.94 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.14−0.99 (m, 3H), 0.81 (q, J = 12.2, 11.7 Hz, 1H). HRMS m/z C29H32N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 501.2319,実測値: 501.2303. HPLC: 100% (tR = 5.91分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率73%。Mp 106 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.48−8.39 (m, 2H), 8.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 5.5, 2.7 Hz, 1H), 7.33−7.27 (m, 2H), 7.26−7.17 (m, 4H), 7.17−7.11 (m, 1H), 4.17 (dt, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 3.95−3.82 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.02−1.94 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.14−0.99 (m, 3H), 0.81 (q, J = 12.2, 11.7 Hz, 1H). HRMS m/z C29H32N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 501.2319,実測値: 501.2303. HPLC: 100% (tR = 5.91分).
o.N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(7)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率26%。Mp 207 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39−8.30 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69−7.57 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27−7.18 (m, 4H), 7.18−7.12 (m, 1H), 6.83−6.74 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 1.97 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13−1.00 (m, 3H), 0.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H). HRMS m/z C30H34N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 451.2856,実測値: 451.2845. HPLC: 100% (tR = 6.22分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率26%。Mp 207 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39−8.30 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69−7.57 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27−7.18 (m, 4H), 7.18−7.12 (m, 1H), 6.83−6.74 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 13.8, 6.2 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 1.97 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.13−1.00 (m, 3H), 0.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H). HRMS m/z C30H34N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 451.2856,実測値: 451.2845. HPLC: 100% (tR = 6.22分).
p.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(8)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 221 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.79 (dt, J = 4.9, 0.6 Hz, 2H), 8.48−8.41 (m, 2H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13−8.05 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 4.3, 0.9 Hz, 2H), 7.47−7.42 (m, 2H), 7.42−7.34 (m, 2H), 7.34−7.27 (m, 4H), 7.24−7.18 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.0, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C27H24N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 497.1754,実測値: 497.1747. HPLC: 100% (tR = 6.03分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 221 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.79 (dt, J = 4.9, 0.6 Hz, 2H), 8.48−8.41 (m, 2H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13−8.05 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 4.3, 0.9 Hz, 2H), 7.47−7.42 (m, 2H), 7.42−7.34 (m, 2H), 7.34−7.27 (m, 4H), 7.24−7.18 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.0, 7.8, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C27H24N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 497.1754,実測値: 497.1747. HPLC: 100% (tR = 6.03分).
q.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(9)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 215 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (dt, J = 4.9, 0.5 Hz, 2H), 8.40−8.31 (m, 2H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07−8.00 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 2H), 7.48−7.40 (m, 2H), 7.36 (td, J = 4.9, 0.5 Hz, 1H), 7.31 (dtd, J = 8.0, 6.1, 5.6, 2.2 Hz, 3H), 7.25−7.18 (m, 1H), 6.84−6.75 (m, 2H), 5.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (dddd, J = 30.6, 12.9, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C28H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 447.2292,実測値: 447.2291. HPLC: 100% (tR = 6.53分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 215 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.79 (dt, J = 4.9, 0.5 Hz, 2H), 8.40−8.31 (m, 2H), 8.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07−8.00 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 2H), 7.48−7.40 (m, 2H), 7.36 (td, J = 4.9, 0.5 Hz, 1H), 7.31 (dtd, J = 8.0, 6.1, 5.6, 2.2 Hz, 3H), 7.25−7.18 (m, 1H), 6.84−6.75 (m, 2H), 5.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (dddd, J = 30.6, 12.9, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C28H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 447.2292,実測値: 447.2291. HPLC: 100% (tR = 6.53分).
r.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(10)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率73%。Mp 130 ℃. TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49−8.37 (m, 5H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76−7.68 (m, 2H), 7.46−7.38 (m, 5H), 7.37−7.29 (m, 4H), 7.26−7.21 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42−4.26 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 496.1802,実測値: 496.1798. HPLC: 100% (tR = 5.57分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率73%。Mp 130 ℃. TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49−8.37 (m, 5H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76−7.68 (m, 2H), 7.46−7.38 (m, 5H), 7.37−7.29 (m, 4H), 7.26−7.21 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42−4.26 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 496.1802,実測値: 496.1798. HPLC: 100% (tR = 5.57分).
s.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(11)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率57%。Mp 103 ℃. TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50−8.44 (m, 2H), 8.40−8.31 (m, 2H), 8.33−8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72−7.61 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 4H), 7.38−7.30 (m, 3H), 7.27−7.22 (m, 1H), 6.84−6.76 (m, 2H), 4.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (ddt, J = 20.1, 13.1, 6.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 446.2339,実測値: 446.2337. HPLC: 100% (tR = 6.15分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率57%。Mp 103 ℃. TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50−8.44 (m, 2H), 8.40−8.31 (m, 2H), 8.33−8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72−7.61 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 4H), 7.38−7.30 (m, 3H), 7.27−7.22 (m, 1H), 6.84−6.76 (m, 2H), 4.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (ddt, J = 20.1, 13.1, 6.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 446.2339,実測値: 446.2337. HPLC: 100% (tR = 6.15分).
t.N−(4−(4−((2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(12)の合成
この化合物は、N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率58%。Mp 136 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 8.17−8.10 (m, 1H), 7.89 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81−7.71 (m, 2H), 7.51−7.27 (m, 9H), 6.89 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 4.49−4.34 (m, 2H), 3.07 (d, J = 1.5 Hz, 3H). HRMS m/z C26H24N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 485.1754,実測値: 485.1750. HPLC: 100% (tR = 5.14分).
この化合物は、N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率58%。Mp 136 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 8.17−8.10 (m, 1H), 7.89 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81−7.71 (m, 2H), 7.51−7.27 (m, 9H), 6.89 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 4.49−4.34 (m, 2H), 3.07 (d, J = 1.5 Hz, 3H). HRMS m/z C26H24N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 485.1754,実測値: 485.1750. HPLC: 100% (tR = 5.14分).
u.N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(13)の合成
この化合物は、N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率58%。Mp 222 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.47−8.40 (m, 1H), 8.40−8.33 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.75−7.64 (m, 2H), 7.50−7.31 (m, 7H), 6.90 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.84−6.76 (m, 2H), 5.97 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 4.46−4.33 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 435.2292,実測値: 435.2280. HPLC: 100% (tR = 5.60分).
この化合物は、N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率58%。Mp 222 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.47−8.40 (m, 1H), 8.40−8.33 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.75−7.64 (m, 2H), 7.50−7.31 (m, 7H), 6.90 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.84−6.76 (m, 2H), 5.97 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 4.46−4.33 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 435.2292,実測値: 435.2280. HPLC: 100% (tR = 5.60分).
v.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(14)の合成
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(0.094g、0.27mmol)の攪拌ジオキサン:水(2mL:2mL)溶液に、(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸(0.091g、0.55mmol)及びK2CO3(76.02mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.335mg、0.029mmol)をこの反応混合物に加え、この混合物をマイクロ波加熱下、120℃で3〜5時間還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(0−100%)を溶離液として用いて精製し、所望の生成物を得た。収率89%。Mp 183−185 ℃. TLC Rf 0.18 (ヘキサン−EtOAc, 7:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.44 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 −7.4 (m, 7H), 6.8 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.18−6.22 (m, 2H), 5.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.3−4.43 (m, 2H), 3.05 (s, 6H). HRMS m/z C28H27N5 + H+ [M +H+]に対する計算値: 434.2339,実測値: 434.2355. HPLC: 100% (tR = 6.72分).
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(0.094g、0.27mmol)の攪拌ジオキサン:水(2mL:2mL)溶液に、(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸(0.091g、0.55mmol)及びK2CO3(76.02mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.335mg、0.029mmol)をこの反応混合物に加え、この混合物をマイクロ波加熱下、120℃で3〜5時間還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:EtOAc(0−100%)を溶離液として用いて精製し、所望の生成物を得た。収率89%。Mp 183−185 ℃. TLC Rf 0.18 (ヘキサン−EtOAc, 7:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.44 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 −7.4 (m, 7H), 6.8 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.18−6.22 (m, 2H), 5.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.3−4.43 (m, 2H), 3.05 (s, 6H). HRMS m/z C28H27N5 + H+ [M +H+]に対する計算値: 434.2339,実測値: 434.2355. HPLC: 100% (tR = 6.72分).
w.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(15)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率69%。Mp 82−84 ℃. TLC Rf 0.16 (ヘキサン−EtOAc, 6:4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.29−7.45 (m, 9H), 6.7 (m, 1H), 6.23−6.25 (m, 2H), 5.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29−4.43 (m, 2H), 3.06 (s, 3H). HRMS m/z C27H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 484.1801,実測値: 484.1784. HPLC: 100% (tR = 6.21分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率69%。Mp 82−84 ℃. TLC Rf 0.16 (ヘキサン−EtOAc, 6:4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.29−7.45 (m, 9H), 6.7 (m, 1H), 6.23−6.25 (m, 2H), 5.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.29−4.43 (m, 2H), 3.06 (s, 3H). HRMS m/z C27H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 484.1801,実測値: 484.1784. HPLC: 100% (tR = 6.21分).
x.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(16)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率53%。Mp 191−193 ℃. TLC Rf 0.33 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:2). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69−7.62 (m, 2H), 7.36−7.22 (m, 6H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3 (s, 6H), 2.5−2.45 (m, 2H), 2.36−2.32 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.28 (m, 2H). HRMS m/z C29H33N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 452.2808,実測値: 452.2809. HPLC: 100% (tR = 5.55分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率53%。Mp 191−193 ℃. TLC Rf 0.33 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:2). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69−7.62 (m, 2H), 7.36−7.22 (m, 6H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3 (s, 6H), 2.5−2.45 (m, 2H), 2.36−2.32 (m, 2H), 1.45 (br s, 4H), 1.28 (m, 2H). HRMS m/z C29H33N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 452.2808,実測値: 452.2809. HPLC: 100% (tR = 5.55分).
y.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(17)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率50%。Mp 189−191 ℃. TLC Rf 0.33 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.15−8.06 (m, 3H), 7.78−7.67 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.5 Hz, 2H), 7.37−7.19 (m, 7H), 4.24 (m, 1H), 4.08−3.91 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.57−2.49 (m, 2H), 2.36−2.32 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.31−1.24 (m, 2H). HRMS m/z C28H31N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 502.2271,実測値: 502.2270. HPLC: 100% (tR = 5.15分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率50%。Mp 189−191 ℃. TLC Rf 0.33 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.15−8.06 (m, 3H), 7.78−7.67 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.5 Hz, 2H), 7.37−7.19 (m, 7H), 4.24 (m, 1H), 4.08−3.91 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.57−2.49 (m, 2H), 2.36−2.32 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.31−1.24 (m, 2H). HRMS m/z C28H31N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 502.2271,実測値: 502.2270. HPLC: 100% (tR = 5.15分).
z.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(18)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率53%。Mp 96−98 ℃. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69−7.62 (m, 2H), 7.36−7.24 (m, 6H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H),4.26 (m, 1H), 4.03−3.87 (m, 2H), 3,54 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.47 (m, 4H). HRMS m/z C28H31N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 454.2601,実測値: 454.2593. HPLC: 100% (tR = 5.8分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率53%。Mp 96−98 ℃. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69−7.62 (m, 2H), 7.36−7.24 (m, 6H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H),4.26 (m, 1H), 4.03−3.87 (m, 2H), 3,54 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.00 (s, 6H), 2.47 (m, 4H). HRMS m/z C28H31N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 454.2601,実測値: 454.2593. HPLC: 100% (tR = 5.8分).
aa.N−(4−(4−((2−モルホリノ−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(19)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率45%。Mp 127−129 ℃. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.46−8.38 (m, 2H), 8.14−8.07 (m, 2H), 7.78−7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.38−7.21 (m, 7H), 4.27 (m, 2H), 4.08−3.87 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.50−2.46 (m, 4H). HRMS m/z C27H29N5O3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 504.2063,実測値: 504.2064. HPLC: 96% (tR = 5.32分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率45%。Mp 127−129 ℃. TLC Rf 0.5 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.46−8.38 (m, 2H), 8.14−8.07 (m, 2H), 7.78−7.67 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.38−7.21 (m, 7H), 4.27 (m, 2H), 4.08−3.87 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.50−2.46 (m, 4H). HRMS m/z C27H29N5O3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 504.2063,実測値: 504.2064. HPLC: 96% (tR = 5.32分).
bb.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(20)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 104−106 ℃. TLC Rf 0.16 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.47−8.38 (m, 2H), 8.11−8.02 (m, 2H), 7.73−7.65 (m, 2H), 7.44−7.14 (m, 8H), 4.23 (m, 1H), 3.89−3.71 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.64−2.52 (m, 2H), 2.48−2.41 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H). HRMS m/z C27H29N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 488.2114,実測値: 488.2111. HPLC: 97% (tR = 5.16分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 104−106 ℃. TLC Rf 0.16 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.47−8.38 (m, 2H), 8.11−8.02 (m, 2H), 7.73−7.65 (m, 2H), 7.44−7.14 (m, 8H), 4.23 (m, 1H), 3.89−3.71 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.64−2.52 (m, 2H), 2.48−2.41 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H). HRMS m/z C27H29N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 488.2114,実測値: 488.2111. HPLC: 97% (tR = 5.16分).
cc.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(21)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 75−77 ℃. TLC Rf 0.46 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38−8.30 (m, 2H), 8.04−7.96 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.64−7.51 (m, 2H), 7.36−7.15 (m, 1H), 6.83−6.75 (m, 2H), 4.28−4.16 (m, 1H), 3.86−3.73 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.66−2.59 (m, 2H), 2.49−2.41 (m, 2H), 1.69 (m, 4H). HRMS m/z C28H31N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 438.2652,実測値: 438.2647. HPLC: 97% (tR = 5.58分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 75−77 ℃. TLC Rf 0.46 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38−8.30 (m, 2H), 8.04−7.96 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.64−7.51 (m, 2H), 7.36−7.15 (m, 1H), 6.83−6.75 (m, 2H), 4.28−4.16 (m, 1H), 3.86−3.73 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.66−2.59 (m, 2H), 2.49−2.41 (m, 2H), 1.69 (m, 4H). HRMS m/z C28H31N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 438.2652,実測値: 438.2647. HPLC: 97% (tR = 5.58分).
dd.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(22)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率76%。Mp 150−152 ℃. TLC Rf 0.18 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.37−8.29 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72−7.59 (m, 2H), 7.36−7.20 (m, 6H), 6.83−6.74 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 13.0, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.34 (br s, 4H), 2.12 (br s, 3H). HRMS m/z C29H34N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 467.2917,実測値: 467.2904. HPLC: 100% (tR = 5.78分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率76%。Mp 150−152 ℃. TLC Rf 0.18 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.37−8.29 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72−7.59 (m, 2H), 7.36−7.20 (m, 6H), 6.83−6.74 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 13.0, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.34 (br s, 4H), 2.12 (br s, 3H). HRMS m/z C29H34N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 467.2917,実測値: 467.2904. HPLC: 100% (tR = 5.78分).
ee.N−(4−(4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(23)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率74%。Mp 142−144 ℃. TLC Rf 0.14 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78−7.66 (m, 2H), 7.48−7.25 (m, 8H), 4.27−3.87 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.53−2.29 (m, 8H), 2.19 (s, 3H). HRMS m/z C28H32N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 517.2380,実測値: 517.2388. HPLC: 100% (tR = 5.29分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率74%。Mp 142−144 ℃. TLC Rf 0.14 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78−7.66 (m, 2H), 7.48−7.25 (m, 8H), 4.27−3.87 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.53−2.29 (m, 8H), 2.19 (s, 3H). HRMS m/z C28H32N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 517.2380,実測値: 517.2388. HPLC: 100% (tR = 5.29分).
ff.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(24)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率58%。Mp 83−85 ℃. TLC Rf 0.2 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64−8.58 (m, 1H), 8.43−8.25 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85−7.78 (m, 1H), 7.72−7.60 (m, 2H), 7.47−7.40 (m, 2H), 7.39−7.19 (m, 6H), 6.84−6.76 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M+H]+に対する計算値: 446.2339,実測値: 446.2344. HPLC: 98% (tR = 6.36分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率58%。Mp 83−85 ℃. TLC Rf 0.2 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.64−8.58 (m, 1H), 8.43−8.25 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85−7.78 (m, 1H), 7.72−7.60 (m, 2H), 7.47−7.40 (m, 2H), 7.39−7.19 (m, 6H), 6.84−6.76 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M+H]+に対する計算値: 446.2339,実測値: 446.2344. HPLC: 98% (tR = 6.36分).
gg.N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(25)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 105−107 ℃. TLC Rf 0.14 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.65−8.59 (m, 1H), 8.49−8.36 (m, 4H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77−7.68 (m, 2H), 7.49−7.18 (m, 10H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M+H]+に対する計算値: 496.1801,実測値: 496.1805. HPLC: 93% (tR = 5.75分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 105−107 ℃. TLC Rf 0.14 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.65−8.59 (m, 1H), 8.49−8.36 (m, 4H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77−7.68 (m, 2H), 7.49−7.18 (m, 10H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M+H]+に対する計算値: 496.1801,実測値: 496.1805. HPLC: 93% (tR = 5.75分).
hh.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(26)の合成
この化合物は、2−クロロ−2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率68%。Mp 209−211 ℃. TLC Rf 0.17 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.33−8.24 (m, 2H), 8.18−8.03 (m, 2H), 7.71−7.57 (m, 2H), 7.37−7.07 (m, 11H), 6.83−6.74 (m, 2H), 3.99−3.79 (m, 2H), 3.62 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.99−2.95 (m, 1H). HRMS m/z C31H30N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.2543 実測値: 459.2544. HPLC: 100% (tR = 7.07分).
この化合物は、2−クロロ−2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率68%。Mp 209−211 ℃. TLC Rf 0.17 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.33−8.24 (m, 2H), 8.18−8.03 (m, 2H), 7.71−7.57 (m, 2H), 7.37−7.07 (m, 11H), 6.83−6.74 (m, 2H), 3.99−3.79 (m, 2H), 3.62 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.99−2.95 (m, 1H). HRMS m/z C31H30N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.2543 実測値: 459.2544. HPLC: 100% (tR = 7.07分).
ii.N−(4−(4−((2,3−ジフェニルプロピル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(27)の合成
この化合物は、2−クロロ−2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 115−117 ℃. TLC Rf 0.22 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (br s, 1H), 8.34−8.32 (m, 2H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10−8.06 (m, 1H), 7.731−7.70 (m, 2H), 7.41−7.02 (m, 13H), 4.02−3.79 (m, 2H), 3.6 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.01−2.96 (m, 1H). HRMS m/z C30H28N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 509.2005 実測値: 509.2008. HPLC: 100% (tR = 6.63分).
この化合物は、2−クロロ−2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸から、化合物14の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 115−117 ℃. TLC Rf 0.22 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (br s, 1H), 8.34−8.32 (m, 2H), 8.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10−8.06 (m, 1H), 7.731−7.70 (m, 2H), 7.41−7.02 (m, 13H), 4.02−3.79 (m, 2H), 3.6 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.01−2.96 (m, 1H). HRMS m/z C30H28N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 509.2005 実測値: 509.2008. HPLC: 100% (tR = 6.63分).
jj.(5−(2−((2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエチル)−1H−ピロール−2−イル)メタノール(28)の合成
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを(4−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸と、B法を用いて反応させ、2−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを(4−アミノ−2−メチルフェニル)ボロン酸と、B法を用いて反応させ、2−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。
ii.ステップ2
上記中間体(40mg、0.095mmol)及びホルムアルデヒド(30.2mg、0.372mmol)のTHF(5mL)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(11.7mg、0.186mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物をクロマトグラフィーに供し(ヘキサン−EtOAc、10−50%)、22mg(48%)の表題化合物を得た。収率32%。Mp 121−123 ℃. TLC Rf 0.16 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.72−7.57 (m, 2H), 7.40−7.13 (m, 6H), 6.70−6.57 (m, 2H), 5.95 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71−4.59 (m, 2H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14−4.00 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.67 (s, 3H).
上記中間体(40mg、0.095mmol)及びホルムアルデヒド(30.2mg、0.372mmol)のTHF(5mL)溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(11.7mg、0.186mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物をクロマトグラフィーに供し(ヘキサン−EtOAc、10−50%)、22mg(48%)の表題化合物を得た。収率32%。Mp 121−123 ℃. TLC Rf 0.16 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.72−7.57 (m, 2H), 7.40−7.13 (m, 6H), 6.70−6.57 (m, 2H), 5.95 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71−4.59 (m, 2H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14−4.00 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.67 (s, 3H).
kk.N−(3−メチル−4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(29)の合成
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル))キナゾリン−4−アミンを(2−メチル−4−アミノ)フェニルボロン酸と、化合物14の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル))キナゾリン−4−アミンを(2−メチル−4−アミノ)フェニルボロン酸と、化合物14の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。
ii.ステップ2
上記中間体(0.108g、0.25mmol)の冷ピリジン(4mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.375mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を、EtOAcと水の間で分配し、このEtOAc抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をショートカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を得た。収率50%。Mp 118−120 ℃. TLC Rf 0.3 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (br s, 1H), 8.48−8.42 (m, 2H), 8.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78−7.65 (m, 2H), 7.48−7.27 (m, 7H), 7.27−7.07 (m, 3H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33−4.15 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). HRMS m/z C29H27N5O2S + H+ [M + H+]+に対する計算値: 510.1958 実測値: 510.1959. HPLC: 100% (tR = 5.53分).
上記中間体(0.108g、0.25mmol)の冷ピリジン(4mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.375mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌した。この混合物を、EtOAcと水の間で分配し、このEtOAc抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をショートカラムクロマトグラフィー(溶離液としてヘキサン/EtOAc)により精製し、表題化合物を得た。収率50%。Mp 118−120 ℃. TLC Rf 0.3 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (br s, 1H), 8.48−8.42 (m, 2H), 8.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78−7.65 (m, 2H), 7.48−7.27 (m, 7H), 7.27−7.07 (m, 3H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33−4.15 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). HRMS m/z C29H27N5O2S + H+ [M + H+]+に対する計算値: 510.1958 実測値: 510.1959. HPLC: 100% (tR = 5.53分).
ll.N−(4−(4−((2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(30)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 164−166 ℃. TLC Rf 0.28 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.77−7.99 (m, 6H), 7.92−7.54 (m, 3H), 7.60−7.07 (m, 4H), 6.79−6.45 (m, 1H), 6.37−5.83 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 4.49−4.00 (m, 2H), 3.08 (d, J = 0.6 Hz, 3H). HRMS m/z C26H24N6O2S + H+ [M+H]+に対する計算値: 485.1754,実測値: 485.1758. HPLC: 99% (tR = 5.7分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 164−166 ℃. TLC Rf 0.28 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.77−7.99 (m, 6H), 7.92−7.54 (m, 3H), 7.60−7.07 (m, 4H), 6.79−6.45 (m, 1H), 6.37−5.83 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 4.49−4.00 (m, 2H), 3.08 (d, J = 0.6 Hz, 3H). HRMS m/z C26H24N6O2S + H+ [M+H]+に対する計算値: 485.1754,実測値: 485.1758. HPLC: 99% (tR = 5.7分).
mm.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(31)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率27%。Mp 188−90 ℃. TLC Rf 0.27 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.40−8.32 (m, 3H), 8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddt, J = 8.6, 7.7, 1.2 Hz, 3H), 7.38−7.24 (m, 2H), 6.84−6.76 (m, 2H), 6.65 (dq, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27−4.13 (m, 2H), 3.01 (d, J = 0.9 Hz, 6H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 435.2292,実測値: 435.2294. HPLC: 98% (tR = 6.0分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率27%。Mp 188−90 ℃. TLC Rf 0.27 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.40−8.32 (m, 3H), 8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddt, J = 8.6, 7.7, 1.2 Hz, 3H), 7.38−7.24 (m, 2H), 6.84−6.76 (m, 2H), 6.65 (dq, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27−4.13 (m, 2H), 3.01 (d, J = 0.9 Hz, 6H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 435.2292,実測値: 435.2294. HPLC: 98% (tR = 6.0分).
nn.N−(4−(4−((2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(32)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 180−4 ℃. TLC Rf 0.39 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.59−8.52 (m, 1H), 8.51−8.46 (m, 2H), 8.37−8.32 (m, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.74−7.70 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 4.7, 3.5 Hz, 1H), 7.34−7.29 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.08−5.68 (m, 2H), 4.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 13.1, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C26H24N6 O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 485.1754,実測値: 485.1758. HPLC: 100% (tR = 5.7分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 180−4 ℃. TLC Rf 0.39 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.59−8.52 (m, 1H), 8.51−8.46 (m, 2H), 8.37−8.32 (m, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.74−7.70 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.2, 4.7, 3.5 Hz, 1H), 7.34−7.29 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.08−5.68 (m, 2H), 4.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J = 13.1, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C26H24N6 O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 485.1754,実測値: 485.1758. HPLC: 100% (tR = 5.7分).
oo.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(33)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び((4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 125−127 ℃. TLC Rf 0.44 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.55 (ddt, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.43−8.34 (m, 2H), 8.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73−7.57 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26−7.15 (m, 2H), 6.83−6.70 (m, 2H), 6.61 (ddd, J = 4.2, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 6.03 (td, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 5.98−5.89 (m, 1H), 4.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40−4.28 (m, 1H), 4.24−4.05 (m, 1H), 3.11−2.88 (m, 6H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M +H+]に対する計算値: 435.2288,実測値: 435.2289. HPLC: 100% (tR = 6.3分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び((4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 125−127 ℃. TLC Rf 0.44 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.55 (ddt, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.43−8.34 (m, 2H), 8.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73−7.57 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.26−7.15 (m, 2H), 6.83−6.70 (m, 2H), 6.61 (ddd, J = 4.2, 2.1, 1.3 Hz, 1H), 6.03 (td, J = 3.1, 1.9 Hz, 1H), 5.98−5.89 (m, 1H), 4.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40−4.28 (m, 1H), 4.24−4.05 (m, 1H), 3.11−2.88 (m, 6H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M +H+]に対する計算値: 435.2288,実測値: 435.2289. HPLC: 100% (tR = 6.3分).
pp.N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(34)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率54%。Mp 200−203 ℃. TLC Rf 0.37 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.55−8.45 (m, 4H), 8.36−8.27 (m, 3H), 8.06−8.00 (m, 1H), 7.71−7.62 (m, 2H), 7.47−7.40 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.44−4.06 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C28H26N6 + H+ [M +H+]に対する計算値: 447.2292,実測値: 447.2295. HPLC: 100% (tR =5.8分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率54%。Mp 200−203 ℃. TLC Rf 0.37 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.55−8.45 (m, 4H), 8.36−8.27 (m, 3H), 8.06−8.00 (m, 1H), 7.71−7.62 (m, 2H), 7.47−7.40 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.44−4.06 (m, 2H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C28H26N6 + H+ [M +H+]に対する計算値: 447.2292,実測値: 447.2295. HPLC: 100% (tR =5.8分).
qq.N−(4−(4−((2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(35)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 218−220 ℃. TLC Rf 0.27 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01−10.22 (bs, 1H), 8.54−8.46 (m, 4H), 8.47−8.39 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78−7.64 (m, 2H), 7.51−7.45 (m, 3H), 7.44−7.37 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00−4.64 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H). HRMS m/z C27H24N6 O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 497.1454,実測値: 49.1753. HPLC: 99% (tR =5.5分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 218−220 ℃. TLC Rf 0.27 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01−10.22 (bs, 1H), 8.54−8.46 (m, 4H), 8.47−8.39 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78−7.64 (m, 2H), 7.51−7.45 (m, 3H), 7.44−7.37 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00−4.64 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H). HRMS m/z C27H24N6 O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 497.1454,実測値: 49.1753. HPLC: 99% (tR =5.5分).
rr.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン(36)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率42%。Mp 150−152 ℃. TLC Rf 0.27 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.40−8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.74−7.62 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34−7.30 (m, 4H), 7.25−7.18 (m, 1H), 6.84−6.76 (m, 2H), 3.90−3.80 (m, 2H), 3.11−3.03 (m, 2H), 3.00 (d, J = 1.0 Hz, 6H). HRMS m/z C24H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 369.2073,実測値: 369.2071. HPLC: 99% (tR =6.7分).
この化合物は、2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率42%。Mp 150−152 ℃. TLC Rf 0.27 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.40−8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.74−7.62 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.34−7.30 (m, 4H), 7.25−7.18 (m, 1H), 6.84−6.76 (m, 2H), 3.90−3.80 (m, 2H), 3.11−3.03 (m, 2H), 3.00 (d, J = 1.0 Hz, 6H). HRMS m/z C24H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 369.2073,実測値: 369.2071. HPLC: 99% (tR =6.7分).
ss.N−(4−(4−(フェネチルアミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(37)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 232−236 ℃. TLC Rf 0.37 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.48−8.44 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76−7.72 (m, 4H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 7.36−7.28 (m, 5H), 4.35−3.70 (m, 2H), 3.07 (s, 5H). HRMS m/z C23H22N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 419.1536,実測値: 419.1540. HPLC: 100% (tR =6.2分).
この化合物は、2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 232−236 ℃. TLC Rf 0.37 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.48−8.44 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.76−7.72 (m, 4H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.8 Hz, 1H), 7.36−7.28 (m, 5H), 4.35−3.70 (m, 2H), 3.07 (s, 5H). HRMS m/z C23H22N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 419.1536,実測値: 419.1540. HPLC: 100% (tR =6.2分).
tt.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(38)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率21%。Mp 160−162 ℃. TLC Rf 0.81 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35−8.26 (m, 2H), 8.10−7.99 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39−7.22 (m, 8H), 7.21−7.08 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.82 (s, 3H). HRMS m/z C31H30N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.2543,実測値: 459.2546. HPLC: 99% (tR =7.3分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率21%。Mp 160−162 ℃. TLC Rf 0.81 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35−8.26 (m, 2H), 8.10−7.99 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39−7.22 (m, 8H), 7.21−7.08 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.82 (s, 3H). HRMS m/z C31H30N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.2543,実測値: 459.2546. HPLC: 99% (tR =7.3分).
uu.N−(4−(4−((2,2−ジフェニルプロピル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(39)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率17%。Mp 160−163 ℃. TLC Rf 0.62 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.44−8.35 (m, 2H), 8.31 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.16−8.04 (m, 1H), 7.79−7.55 (m, 2H), 7.48−7.20 (m, 11H), 7.19−7.08 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H). HRMS m/z C30H28N4O2S + H+ [M +H+]に対する計算値: 509.2003,実測値: 509.2004. HPLC: 99% (tR =7.1分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率17%。Mp 160−163 ℃. TLC Rf 0.62 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.44−8.35 (m, 2H), 8.31 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.16−8.04 (m, 1H), 7.79−7.55 (m, 2H), 7.48−7.20 (m, 11H), 7.19−7.08 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H). HRMS m/z C30H28N4O2S + H+ [M +H+]に対する計算値: 509.2003,実測値: 509.2004. HPLC: 99% (tR =7.1分).
vv.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(40)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率16%。Mp 213−214 ℃. TLC Rf 0.63 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39−8.34 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65−7.55 (m, 6H), 7.45−7.27 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.81 (td, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H). HRMS m/z C30H28N4 + H+ [M +H+]に対する計算値: 445.2026,実測値: 445.2028. HPLC: 99% (tR =6.9分).
この化合物は、2−クロロ−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率16%。Mp 213−214 ℃. TLC Rf 0.63 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.39−8.34 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65−7.55 (m, 6H), 7.45−7.27 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.81 (td, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H). HRMS m/z C30H28N4 + H+ [M +H+]に対する計算値: 445.2026,実測値: 445.2028. HPLC: 99% (tR =6.9分).
ww.N−(4−(4−((1,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(41)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率44%。Mp 179−182 ℃. TLC Rf 0.57 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46−8.38 (m, 1H), 8.37−8.27 (m, 3H), 7.78−7.65 (m, 2H), 7.64−7.57 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.42−7.04 (m, 10H), 5.84 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 495.1849,実測値: 495.1844. HPLC: 99% (tR =6.5分).
この化合物は、2−クロロ−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率44%。Mp 179−182 ℃. TLC Rf 0.57 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.46−8.38 (m, 1H), 8.37−8.27 (m, 3H), 7.78−7.65 (m, 2H), 7.64−7.57 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.42−7.04 (m, 10H), 5.84 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 495.1849,実測値: 495.1844. HPLC: 99% (tR =6.5分).
xx.N−(4−(4−((1,3−ジフェニルプロピル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(42)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率65%。Mp 100−102 ℃. TLC Rf 0.56 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.60−8.42 (m, 2H), 8.38−8.24 (m, 2H), 7.83−7.67 (m, 2H), 7.59−7.43 (m, 3H), 7.41−7.08 (m, 11H), 5.91−5.35 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H). HRMS m/z C30H28N4O2S + H+ [M +H+]に対する計算値: 509.2005,実測値: 509.2006. HPLC: 98% (tR =6.6分).
この化合物は、2−クロロ−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率65%。Mp 100−102 ℃. TLC Rf 0.56 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.60−8.42 (m, 2H), 8.38−8.24 (m, 2H), 7.83−7.67 (m, 2H), 7.59−7.43 (m, 3H), 7.41−7.08 (m, 11H), 5.91−5.35 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H). HRMS m/z C30H28N4O2S + H+ [M +H+]に対する計算値: 509.2005,実測値: 509.2006. HPLC: 98% (tR =6.6分).
yy.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(43)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率41%。Mp 192−194 ℃. TLC Rf 0.65 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46−8.35 (m, 2H), 8.28−8.19 (m, 2H), 7.76−7.49 (m, 5H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37−7.13 (m, 7H), 6.80−6.71 (m, 2H), 5.61 (td, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.80 (ddd, J = 14.6, 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.3, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 2.18 (ddt, J = 13.2, 9.6, 6.2 Hz, 1H). HRMS m/z C31H30N4 + H+ [M +H+]に対する計算値: 459.2543,実測値: 459.2539. HPLC: 99% (tR =7.7分).
この化合物は、2−クロロ−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率41%。Mp 192−194 ℃. TLC Rf 0.65 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46−8.35 (m, 2H), 8.28−8.19 (m, 2H), 7.76−7.49 (m, 5H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37−7.13 (m, 7H), 6.80−6.71 (m, 2H), 5.61 (td, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.80 (ddd, J = 14.6, 9.5, 5.7 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.3, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 2.18 (ddt, J = 13.2, 9.6, 6.2 Hz, 1H). HRMS m/z C31H30N4 + H+ [M +H+]に対する計算値: 459.2543,実測値: 459.2539. HPLC: 99% (tR =7.7分).
zz.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(44)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率50%。Mp 186−188 ℃. TLC Rf 0.76 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39−8.31 (m, 2H), 8.05−7.91 (m, 2H), 7.69−7.57 (m, 2H), 7.34−7.12 (m, 6H), 6.83−6.74 (m, 2H), 4.18 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 13.8, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.04 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C27H30N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 411.2543,実測値: 411.2539. HPLC: 100% (tR =7.0分).
この化合物は、2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及びN,N−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率50%。Mp 186−188 ℃. TLC Rf 0.76 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39−8.31 (m, 2H), 8.05−7.91 (m, 2H), 7.69−7.57 (m, 2H), 7.34−7.12 (m, 6H), 6.83−6.74 (m, 2H), 4.18 (dt, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 13.8, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.04 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C27H30N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 411.2543,実測値: 411.2539. HPLC: 100% (tR =7.0分).
aaa.N−(4−(4−((3−メチル−2−フェニルブチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(45)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率44%。Mp 107−108 ℃. TLC Rf 0.62 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49−8.40 (m, 2H), 8.15−8.03 (m, 2H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.44−7.11 (m, 8H), 4.18 (dt, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.2, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 2.11−1.96 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 19.3, 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C26H28N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2005,実測値: 461.2002. HPLC: 99.% (tR =6.5分).
この化合物は、2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率44%。Mp 107−108 ℃. TLC Rf 0.62 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.49−8.40 (m, 2H), 8.15−8.03 (m, 2H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.44−7.11 (m, 8H), 4.18 (dt, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.2, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 2.11−1.96 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 19.3, 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C26H28N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2005,実測値: 461.2002. HPLC: 99.% (tR =6.5分).
bbb.(1R,2S)−2−(((2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)メチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(46)の合成
この化合物は、(1R)−2−(((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)メチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率16%。Mp 88−89 ℃. TLC Rf 0.58 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.40−8.26 (m, 4H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78−7.62 (m, 2H), 7.40 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37−7.28 (m, 2H), 7.28−7.16 (m, 4H), 6.82−6.70 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.2, 12.0, 6.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.41−2.25 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.12−0.91 (m, 4H), 0.57 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS m/z C31H35N5O + H+ [M +H+]に対する計算値: 494.2914,実測値:494.2919. HPLC: 100% (tR =6.9分).
この化合物は、(1R)−2−(((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)メチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率16%。Mp 88−89 ℃. TLC Rf 0.58 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.40−8.26 (m, 4H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78−7.62 (m, 2H), 7.40 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37−7.28 (m, 2H), 7.28−7.16 (m, 4H), 6.82−6.70 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.2, 12.0, 6.9 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.41−2.25 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.12−0.91 (m, 4H), 0.57 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS m/z C31H35N5O + H+ [M +H+]に対する計算値: 494.2914,実測値:494.2919. HPLC: 100% (tR =6.9分).
ccc.N−(4−(4−((2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(47)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−メチル−4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 212−214 ℃. TLC Rf 0.72 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.56−8.46 (m, 4H), 8.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79−7.63 (m, 2H), 7.51−7.34 (m, 6H), 4.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.24 (s, 1H). HRMS m/z C28H26N6O2S + H+ [M+H]+に対する計算値 511.1910,実測値: 511.1905. HPLC: 98% (tR =4.5分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−メチル−4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 212−214 ℃. TLC Rf 0.72 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.56−8.46 (m, 4H), 8.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79−7.63 (m, 2H), 7.51−7.34 (m, 6H), 4.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.24 (s, 1H). HRMS m/z C28H26N6O2S + H+ [M+H]+に対する計算値 511.1910,実測値: 511.1905. HPLC: 98% (tR =4.5分).
ddd.2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(48)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率53%。Mp 190−192 ℃. TLC Rf 0.82 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40−8.26 (m, 2H), 8.25−8.14 (m, 1H), 7.79−7.62 (m, 2H), 7.58−7.47 (m, 2H), 7.46−7.26 (m, 3H), 7.22−7.06 (m, 4H), 6.94−6.67 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.20−4.05 (m, 1H), 4.04−3.90 (m, 1H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C30H28N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2335,実測値: 461.2346. HPLC: 100% (tR = 6.9分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸から、化合物2の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率53%。Mp 190−192 ℃. TLC Rf 0.82 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40−8.26 (m, 2H), 8.25−8.14 (m, 1H), 7.79−7.62 (m, 2H), 7.58−7.47 (m, 2H), 7.46−7.26 (m, 3H), 7.22−7.06 (m, 4H), 6.94−6.67 (m, 3H), 5.79 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.20−4.05 (m, 1H), 4.04−3.90 (m, 1H), 3.01 (s, 6H). HRMS m/z C30H28N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2335,実測値: 461.2346. HPLC: 100% (tR = 6.9分).
eee.N−(4−(4−((2−フェノキシ−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(49)の合成
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、B法を用いて調製した。収率33%。Mp 114−116 ℃. TLC Rf 0.66 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48−8.40 (m, 2H), 8.33−8.22 (m, 1H), 7.80−7.71 (m, 2H), 7.56−7.26 (m, 8H), 7.21−7.10 (m, 2H), 6.94−6.79 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.17−3.95 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N4O3S + H+ [M +H+]に対する計算値: 511.1798,実測値:511.1795. HPLC: 100% (tR = 6.4分).
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(4−(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸から、B法を用いて調製した。収率33%。Mp 114−116 ℃. TLC Rf 0.66 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48−8.40 (m, 2H), 8.33−8.22 (m, 1H), 7.80−7.71 (m, 2H), 7.56−7.26 (m, 8H), 7.21−7.10 (m, 2H), 6.94−6.79 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.17−3.95 (m, 2H), 3.07 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N4O3S + H+ [M +H+]に対する計算値: 511.1798,実測値:511.1795. HPLC: 100% (tR = 6.4分).
3.ドーパミンの再取り込み阻害アッセイ
ドーパミン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに除去した尾状核を10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。輸送体活性を5nMの[3H]ドーパミンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。DATに対する取り込みアッセイの選択性は、100nMのシタロプラム及び100nMのデシプラミンをSERT及びNETの遮断薬としてこのスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液に含めることで最適化した。取り込み阻害アッセイは、25℃で行い、100μlの組織を、試験薬物及び[3H]ドーパミンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、15分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このドーパミン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表2に示す。表2の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
ドーパミン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに除去した尾状核を10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。輸送体活性を5nMの[3H]ドーパミンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。DATに対する取り込みアッセイの選択性は、100nMのシタロプラム及び100nMのデシプラミンをSERT及びNETの遮断薬としてこのスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液に含めることで最適化した。取り込み阻害アッセイは、25℃で行い、100μlの組織を、試験薬物及び[3H]ドーパミンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、15分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このドーパミン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表2に示す。表2の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
4.セロトニンの再取り込み阻害アッセイ
セロトニン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。SERTでの輸送体活性を5nMの[3H]セロトニンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、50nMのGBR12935及び100nMのノミフェンシンを含んで、それぞれDAT及びNETによる[3H]セロトニンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、25℃で行い、100μLの組織を、試験薬物及び[3H]セロトニンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、30分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このセロトニン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表3に示す。表3の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
セロトニン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。SERTでの輸送体活性を5nMの[3H]セロトニンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、50nMのGBR12935及び100nMのノミフェンシンを含んで、それぞれDAT及びNETによる[3H]セロトニンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、25℃で行い、100μLの組織を、試験薬物及び[3H]セロトニンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、30分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このセロトニン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表3に示す。表3の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
5.ノルエピネフリンの再取り込み阻害アッセイ
ノルエピネフリン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。NETでの輸送体活性を10nMの[3H]ノルエピネフリンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、50nMのGBR12935を含んで、DATによる[3H]ノルエピネフリンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、37℃で行い、100μLの組織を、試験薬物及び[3H]ノルエピネフリンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、10分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このノルエピネフリン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表4に示す。表4の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
ノルエピネフリン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。NETでの輸送体活性を10nMの[3H]ノルエピネフリンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、50nMのGBR12935を含んで、DATによる[3H]ノルエピネフリンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、37℃で行い、100μLの組織を、試験薬物及び[3H]ノルエピネフリンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、10分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このノルエピネフリン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表4に示す。表4の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
6.ドーパミン輸送体媒介放出アッセイ
ドーパミン輸送体媒介放出アッセイを、若干の改良を加えて先に記載の通りに行った(Rothman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 138−145 (2003))。シナプトソームは、スクロース溶液が1μMのレセルピンを含んで基質の小胞への取り込みを遮断したこと以外は取り込み阻害アッセイに関する記載の通りにラット尾状核組織から調製した。シナプトソーム調製物は、9nMの[3H]1−メチル−4−フェニルピリジニウム([3H]MPP+)(60分、25℃)とともに、基質の小胞への取り込みを遮断する1μMのレセルピンならびにSERT及びNETによる[3H]MPP+の取り込みを遮断する100nMのシタロプラム及び100nMのデシプラミンを含むクレブス・リン酸取り込みアッセイ用緩衝液中で定常状態までインキュベートした。その後、[3H]MPP+をあらかじめロードされた850μLのシナプトソームを、150μLの試験化合物を1mg/mLのBSAを含むアッセイ用緩衝液中に含むポリスチレン製試験管に加えた。25℃で30分後、この放出反応は、取り込み阻害アッセイに関する記載の通り急速真空濾過によって終了させた。非特異的な値は、10μMのチラミンの存在下でのインキュベートによって測定した。残存トリチウムは、取り込み阻害アッセイに関する記載の通りに定量化した。DAT媒介[3H]MPP+放出への化合物の影響は、100nMのD−アンフェタミンの非存在下及び存在下で測定した。DAT取り込み阻害に対する対応するEC50より約25倍高い遮断濃度を用いて、これら化合物のD−アンフェタミンで誘導されるDAT媒介[3H]MPP+放出をシフトさせる能力を次に測定した。用量−反応曲線は、8種の濃度の試験薬物を用いて作成した。以下は、これら放出の用量−反応曲線を計算する際に使用されるパラメータの定義である:全結合(TB)=すべての薬物の非存在下でのcpm;非特異的結合(NS)=10μMのチラミン存在下でのcpm;最大放出(MR)=TB−NS;特異的放出(SR)=(薬物の存在下でのcpm)−NS;最大放出%=100−SR/MR*100.
ドーパミン輸送体媒介放出アッセイを、若干の改良を加えて先に記載の通りに行った(Rothman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 138−145 (2003))。シナプトソームは、スクロース溶液が1μMのレセルピンを含んで基質の小胞への取り込みを遮断したこと以外は取り込み阻害アッセイに関する記載の通りにラット尾状核組織から調製した。シナプトソーム調製物は、9nMの[3H]1−メチル−4−フェニルピリジニウム([3H]MPP+)(60分、25℃)とともに、基質の小胞への取り込みを遮断する1μMのレセルピンならびにSERT及びNETによる[3H]MPP+の取り込みを遮断する100nMのシタロプラム及び100nMのデシプラミンを含むクレブス・リン酸取り込みアッセイ用緩衝液中で定常状態までインキュベートした。その後、[3H]MPP+をあらかじめロードされた850μLのシナプトソームを、150μLの試験化合物を1mg/mLのBSAを含むアッセイ用緩衝液中に含むポリスチレン製試験管に加えた。25℃で30分後、この放出反応は、取り込み阻害アッセイに関する記載の通り急速真空濾過によって終了させた。非特異的な値は、10μMのチラミンの存在下でのインキュベートによって測定した。残存トリチウムは、取り込み阻害アッセイに関する記載の通りに定量化した。DAT媒介[3H]MPP+放出への化合物の影響は、100nMのD−アンフェタミンの非存在下及び存在下で測定した。DAT取り込み阻害に対する対応するEC50より約25倍高い遮断濃度を用いて、これら化合物のD−アンフェタミンで誘導されるDAT媒介[3H]MPP+放出をシフトさせる能力を次に測定した。用量−反応曲線は、8種の濃度の試験薬物を用いて作成した。以下は、これら放出の用量−反応曲線を計算する際に使用されるパラメータの定義である:全結合(TB)=すべての薬物の非存在下でのcpm;非特異的結合(NS)=10μMのチラミン存在下でのcpm;最大放出(MR)=TB−NS;特異的放出(SR)=(薬物の存在下でのcpm)−NS;最大放出%=100−SR/MR*100.
最大放出%で表される3つの実験のデータを、次に、Emax及びEC50の最良適合推定のため、KaleidaGraphのバージョン3.6.4またはMLAB−PCを用いて、用量−反応曲線方程式:Y=Emax×([D]/([D]+EC50)に当てはめた(Nightingale et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 906−915 (2005))。一部の例では、用量反応曲線は、2成分方程式:Y=Emax1×([D]/([D]+EC50−1)+Emax2×([D]/([D]+EC50−2)に当てはめた。1部位対2部位適合の統計的有意性は、F検定の結果に基づいた。「シフト」実験では、基質の用量−反応曲線は、試験薬物の非存在下及び存在下で作成した。見かけのKe値は、式:[試験薬物]/(EC50-2/EC50-1−1)に従って計算した。式中、EC50-2は、試験薬物の存在下でのEC50値であり、EC50-1は、この取り込み阻害剤の非存在下でのこの値である。選択された化合物のD−アンフェタミンで誘導されるドーパミン輸送体媒介[3H]MPP+放出に対する影響を表5に示す。表5の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
本明細書に記載のこれら実施例及び実施形態は、例示の目的のみのためであり、その観点から、様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、参照することによってその全体がすべての目的のため本明細書に組み込まれる。
7.スクリーニング方法
すべての試験化合物を本明細書に記載の通りに合成した。次に、[3H]DA取り込みアッセイで各化合物(1〜20,000nM)について8点の用量−反応曲線を作成した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(KaleidaGraphを用いて;Synergy Software、ペンシルベニア州レディング)、Emax及びIC50値を得た。化合物は、それらがIC50≦20nM(高効力)及びEmax≦70%(部分的効果)を有する場合に限り、さらなる評価用に選択した。完全に有効な[3H]DA取り込み阻害剤の特性を示した化合物はそれ以上調べなかった。有力な部分的阻害剤のサブセットは、次に[3H]NE及び[3H]5−HTの取り込み阻害アッセイでの用量−反応効果について調べた。さらに、これらの同じ化合物を、100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下での[3H]MPP+のDAT媒介放出を改変するそれらの能力について調べた。選択された化合物はまた、ラット尾状核DATへの[3H]WIN35428の結合を阻害するそれらの能力についても調べた。
すべての試験化合物を本明細書に記載の通りに合成した。次に、[3H]DA取り込みアッセイで各化合物(1〜20,000nM)について8点の用量−反応曲線を作成した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(KaleidaGraphを用いて;Synergy Software、ペンシルベニア州レディング)、Emax及びIC50値を得た。化合物は、それらがIC50≦20nM(高効力)及びEmax≦70%(部分的効果)を有する場合に限り、さらなる評価用に選択した。完全に有効な[3H]DA取り込み阻害剤の特性を示した化合物はそれ以上調べなかった。有力な部分的阻害剤のサブセットは、次に[3H]NE及び[3H]5−HTの取り込み阻害アッセイでの用量−反応効果について調べた。さらに、これらの同じ化合物を、100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下での[3H]MPP+のDAT媒介放出を改変するそれらの能力について調べた。選択された化合物はまた、ラット尾状核DATへの[3H]WIN35428の結合を阻害するそれらの能力についても調べた。
8.動物モデルでの化合物試験
本発明の化合物の抗うつ効果は、強制水泳試験(FST)(Porsolt et al., Nature 266, 730−732 (1997))を用いて、また、マウス尾懸垂試験モデル(TST)(Steru et al., Psychopharmacology 85, 367−370 (1985))によって評価することができる。
本発明の化合物の抗うつ効果は、強制水泳試験(FST)(Porsolt et al., Nature 266, 730−732 (1997))を用いて、また、マウス尾懸垂試験モデル(TST)(Steru et al., Psychopharmacology 85, 367−370 (1985))によって評価することができる。
9.化合物の最初のスクリーニング
化合物はまず[3H]DA取り込み阻害アッセイで評価した。いくつかの薬剤が完全に有効な[3H]DA取り込み阻害剤として作用した(例えば、表6及び図1Aの化合物36参照)。広い範囲の薬剤はまた、用量−反応曲線を1成分方程式に当てはめた場合に部分的阻害剤として作用した(例えばSRI−29986参照)。しかしながら、目視検査では、SRI−29986の用量−反応曲線が1成分方程式によってうまく説明される一方、化合物18の用量−反応曲線はそうではないことが明らかである。同じ3つの用量−反応曲線を2成分方程式に当てはめると、化合物18については適合度の極めて大きな改善につながるが、他の2つの薬剤についてはそうではない(図1B、表7)。理論に拘束されることを望むものではないが、これらのデータは、化合物の最初の組が3群の[3H]DA取り込み阻害剤:(1)明らかな完全に有効な1成分薬剤;(2)明らかな完全に有効な薬剤;及び(3)部分的に有効な薬剤に分類されたこと示している。さらなる試験を従って部分的に有効な薬剤に集中させた。興味深いことに、予備実験によって、これら明らかな完全に有効な1成分薬剤の一部もアロステリックモジュレータとして作用しうることが示唆されている(データは示さず)。
化合物はまず[3H]DA取り込み阻害アッセイで評価した。いくつかの薬剤が完全に有効な[3H]DA取り込み阻害剤として作用した(例えば、表6及び図1Aの化合物36参照)。広い範囲の薬剤はまた、用量−反応曲線を1成分方程式に当てはめた場合に部分的阻害剤として作用した(例えばSRI−29986参照)。しかしながら、目視検査では、SRI−29986の用量−反応曲線が1成分方程式によってうまく説明される一方、化合物18の用量−反応曲線はそうではないことが明らかである。同じ3つの用量−反応曲線を2成分方程式に当てはめると、化合物18については適合度の極めて大きな改善につながるが、他の2つの薬剤についてはそうではない(図1B、表7)。理論に拘束されることを望むものではないが、これらのデータは、化合物の最初の組が3群の[3H]DA取り込み阻害剤:(1)明らかな完全に有効な1成分薬剤;(2)明らかな完全に有効な薬剤;及び(3)部分的に有効な薬剤に分類されたこと示している。さらなる試験を従って部分的に有効な薬剤に集中させた。興味深いことに、予備実験によって、これら明らかな完全に有効な1成分薬剤の一部もアロステリックモジュレータとして作用しうることが示唆されている(データは示さず)。
10.DAT<SERT、及びNETの取り込み阻害ならびにDATの結合に対する試験薬剤の評価
調べた薬剤のすべて(表8参照)は、DAT、SERT、及びNETの取り込みの部分的阻害剤であったが、一般にその効力はNET及びDATよりSERTで低かった。BATの取り込み阻害についてはこれら試験薬剤の多くが同様のIC50値を有したが、一般に効力の順序は、DAT>SERT>NETであった。このデータセットの別の目立った側面は、ほとんどの化合物が、[3H]DAの取り込みの遮断より、DATへの[3H]WIN35428の結合の阻害が約3桁低いことであった。これは、図2Aに2つの化合物について示す。SRI−29574はDATの取り込みを部分的に阻害した(IC50=2.3±0.4nM)が、DATの結合の阻害においては不活性であった。対照的に、化合物51はDATの取り込みを部分的に阻害した(IC50=7.1±2.2nM)が、完全な効力かつ、DATの取り込み阻害に対するIC50より155倍弱いIC50値(1100±10nM)で、DATの結合も阻害した。全体として、これら26化合物のうちの5つのみが完全に有効なDATの結合阻害剤であり、ほとんどの場合は、これら薬剤はDATの取り込み阻害よりDATの結合阻害のほうがずっと低かった。対照的に、原型的なDAT遮断薬であるGBR12935及びコカインは、両方のアッセイで同様の効力及び有効性を示した。DATの取り込み及び結合アッセイで観察されたEmax値間には有意な相関はなかった(図2B)。
調べた薬剤のすべて(表8参照)は、DAT、SERT、及びNETの取り込みの部分的阻害剤であったが、一般にその効力はNET及びDATよりSERTで低かった。BATの取り込み阻害についてはこれら試験薬剤の多くが同様のIC50値を有したが、一般に効力の順序は、DAT>SERT>NETであった。このデータセットの別の目立った側面は、ほとんどの化合物が、[3H]DAの取り込みの遮断より、DATへの[3H]WIN35428の結合の阻害が約3桁低いことであった。これは、図2Aに2つの化合物について示す。SRI−29574はDATの取り込みを部分的に阻害した(IC50=2.3±0.4nM)が、DATの結合の阻害においては不活性であった。対照的に、化合物51はDATの取り込みを部分的に阻害した(IC50=7.1±2.2nM)が、完全な効力かつ、DATの取り込み阻害に対するIC50より155倍弱いIC50値(1100±10nM)で、DATの結合も阻害した。全体として、これら26化合物のうちの5つのみが完全に有効なDATの結合阻害剤であり、ほとんどの場合は、これら薬剤はDATの取り込み阻害よりDATの結合阻害のほうがずっと低かった。対照的に、原型的なDAT遮断薬であるGBR12935及びコカインは、両方のアッセイで同様の効力及び有効性を示した。DATの取り込み及び結合アッセイで観察されたEmax値間には有意な相関はなかった(図2B)。
11.DAT媒介[3H]MPP+放出に対する試験薬剤の影響
最初の組の放出実験は、100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのDAT媒介[3H]MPP+放出に対する試験薬剤の影響を測定した。全体として、濃度<1μMでは、どの薬剤も100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのDAT媒介[3H]MPP+放出を改変しなかった(データは示さず)。DATの取り込み阻害についての対応するIC50より約25倍高い遮断濃度を用いたこれら薬剤のd−アンフェタミンで誘導されるDAT媒介[3H]MPP+放出をシフトさせる能力を次に測定した。このように調べた23薬剤(表9参照)のうちで、SRI−29574だけがEC50を増加させEmaxを低下させた。DAT取り込みの拮抗阻害剤であるGBR12935は、Emax値を変更することなくd−アンフェタミンの放出曲線を右側に平行にシフトさせた。
最初の組の放出実験は、100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのDAT媒介[3H]MPP+放出に対する試験薬剤の影響を測定した。全体として、濃度<1μMでは、どの薬剤も100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのDAT媒介[3H]MPP+放出を改変しなかった(データは示さず)。DATの取り込み阻害についての対応するIC50より約25倍高い遮断濃度を用いたこれら薬剤のd−アンフェタミンで誘導されるDAT媒介[3H]MPP+放出をシフトさせる能力を次に測定した。このように調べた23薬剤(表9参照)のうちで、SRI−29574だけがEC50を増加させEmaxを低下させた。DAT取り込みの拮抗阻害剤であるGBR12935は、Emax値を変更することなくd−アンフェタミンの放出曲線を右側に平行にシフトさせた。
Claims (20)
- 式(I):
であって、式中、
nは0、1、または2であり;
mは0、1、または2であり;
R1は置換フェニルであり;
R2はHまたは低級アルキル基であり;
Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;
R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;
R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
式(I)の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式(I)
であって、式中、
nは0、1、または2であり;
mは0、1、または2であり;
R1は1つ以上の置換基を含むフェニル基であり;
R2はHまたは低級アルキル基であり;
Arは:
(a)フェニルもしくは置換フェニル;または
(b)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり;
R3は:
(a)H、アルキル、もしくはシクロアルキル;
(b)フェニルもしくは置換フェニル;または
(c)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール;
(d)各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル;
(e)ヘテロアリールアルキル、例えば、各々が任意に置換される、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニメチル(2−furanymethyl)、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニエチル(2−furanyethyl)、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが2つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルであり;
R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり、ジアルキルアミノは、窒素ヘテロ環であるジアルキルアミン、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、及びアゾカンを含み、これらの環は、さらなる置換基または基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイルを含んでもよく、それらはまた、1つ以上のオキソ、チオキソ、イミノ、メチレン、またはさらなる原子、例えば、O、N、S、P、Se、及びTeを有してもよく、また、縮合二環式または多環式の、飽和または不飽和系の一部であってもよく;
R3及びR4は一緒になって3〜9個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し;
R5は:
(a)H、低級アルキル、もしくはアリール基;
(b)ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード;
(c)ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである、
式(I)を有する請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 前記フェニル、アリール、及びヘテロアリール環における置換基が、個々に、H、ヒドロキシル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、未置換もしくはヒドロキシル置換C1−C6アルキル、未置換もしくはヒドロキシル置換C1−C6アルキルチオ、未置換もしくは置換C2−C6アルケニル、未置換もしくは置換C2−C6アルキニル、アルコキシ、未置換もしくは置換アリール、または未置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- 2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(3);
N−(4−(4−((2−ヒドロキシ−2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(4);
2−((2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(5);
N−(4−(4−((2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(6);
N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(7);
N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(10);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(11);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(14);
N−(4−(4−((2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(15);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(16);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(18);
N−(4−(4−((2−モルホリノ−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(19);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(22);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(24);
N−(4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(25);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(26);
(5−(2−((2−(4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエチル)−1H−ピロール−2−イル)メタノール(28);
N−(3−メチル−4−(4−((2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(29);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(31);
N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)−2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)キナゾリン−4−アミン(34);
N−(4−(4−((2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(35);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(38);
N−(4−(4−((2,2−ジフェニルプロピル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(39);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(40);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(44);
N−(4−(4−((3−メチル−2−フェニルブチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(45);
2−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(48);
N−(4−(4−((2−フェノキシ−2−フェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(49)
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者を治療する方法であって、有効量の請求項16に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、前記方法
- うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物もしくは組成物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物のうちの少なくとも1つの有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記物質が、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462087998P | 2014-12-05 | 2014-12-05 | |
US62/087,998 | 2014-12-05 | ||
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