JP2018509377A - 生体アミン輸送モジュレータとしてのヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月5日に出願された米国仮出願第62/087,983号の利益を主張する。該仮出願は、参照することによりその全体が完全に本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所国立薬物乱用研究所による認可番号DA029962の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明に特定の権利を有する。
本発明の目的(複数可)によれば、本明細書に具体化され広く記載される通り、本発明は、一態様において、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンの再取り込み阻害剤ならびにその製造及び使用方法に関する。
(I)
で表され、式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1はヘテロ環であり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物を開示する。
本発明は、以下の発明の詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
以下の記載は、本発明を説明するために用いられる各種用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として、具体的な例において特に限定しない限り、本明細書を通してそれらが使用される限り当該用語に対して適用される。
本開示の化合物は、式(I):
(I)
で表され、式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1はヘテロ環であり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
(II)
を有し、式中、R2、R3、R4、R5、Ar、n、及びmは、上記で定義される通りであり、
は二環式ヘテロ環を表し、ここで、Xは窒素または炭素原子であり;L及びEはそれぞれが独立して、CR’R’’、N、O、及びSから選択され;J及びGはそれぞれが独立して、CR’及びNから選択され;Yは、S、O、CR’、CR’R’’、及びNR14から選択され;Qは、S、O、NR’、C=O、CR’R’’’、及びCR15から選択され;Mは、S、O、NR’、CR’R’’’、及びCR16から選択され;Aは、NR’、CR’R’’、及びCR17から選択され;R’及びR’’は、出現ごとに独立して水素及びC1−C4アルキルから選択され;R’’’は、出現ごとに独立して水素及びC1−C4アルキルから選択されるか、または、R’’’は、出現ごとに介在炭素原子と一緒になって、適切な原子価のために不飽和でもよい6員環を構成する化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。例示的な二環式ヘテロ環としては:
が挙げられるが、これらに限定されない。
(III)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(IV)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、及びR17は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(V)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、及びR17は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、Wは、CHまたはNである化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(VI)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R15及びR16は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R17は、H、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
適切な置換基を本明細書の以下に記載する。
一態様において、Xは窒素及び炭素原子から選択される。さらなる態様において、XはNである。さらに別の態様において、XはCである。さらに別の態様において、Xは水素原子で置換されたCである。
一態様において、WはCH及びNから選択される。さらなる態様において、WはCHである。さらに別の態様において、WはNである。
一態様において、R1は任意に置換されるヘテロ環である。さらなる態様において、R1は、単環式ヘテロ環及び二環式ヘテロ環から選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、R1は、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環から選択され、任意に置換される。さらに別の態様において、R1は、単環式芳香族ヘテロ環、非芳香族単環式ヘテロ環、芳香族二環式ヘテロ環、及び非芳香族二環式ヘテロ環から選択され、任意に置換される。
一態様において、R2は水素及び低級アルキル基から選択される。さらなる態様において、R2は水素及びC1−C4アルキル基から選択される。さらに別の態様において、R2は水素である。
一態様において、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択されるか、またはR3及びR4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
一態様において、R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択されるか、または、R3及びR4が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成する。
一態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらに別の態様において、R5は水素である。
一態様において、R11はアリール及びヘテロアリールから選択される。さらなる態様において、R11はフェニル及びヘテロアリールから選択される。
一態様において、R12は、アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。さらなる態様において、R12は、C1−C8アルキル、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される。さらに別の態様において、R12は、C1−C4アルキル、C5−C6アリール、及びC3−C5ヘテロアリールから選択される。
一態様において、R13は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。
一態様において、R14は、水素、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。さらなる態様において、R14は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アシル、スルホニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
一態様において、R15、R16、及びR17はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、R15、R16、及びR17はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、アリールオキシ、C1−C4アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1−C4アルキルアミノ、及び(C1−C4)(C1−C4)ジアルキルアミノから選択される。
一態様において、Arはフェニル及びヘテロ環基から選択される。
本開示の代表的な化合物を表1に示す。
表1
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質または既知の中間体を用いて様々な方法によって調製することができる。以下に示す合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を与える。該合成スキームは、本開示の化合物を合成することができる方法の一部の単なる例示であって、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は、本開示の範囲内で当業者には明らかであろう。スキーム1及び2は、本明細書に記載の化合物に対する2つの一般的な合成法を示す。スキーム1及び2において、X及びYは、Cl、Br、I、メルカプト、スルホキソ、スルホニル、アルコキシ、アリールオキシ、スルホニルオキシ基等の脱離基であり;R1Qは、有機ボラン、有機亜鉛、または有機金属化合物であり、Qは、B(OH)2、B(OR’)2、ZnX、または他の適切な物質である。他の置換基は、式(I)で定義される通りである。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
本開示の化合物は、うつ病等の、ドーパミン神経伝達、セロトニン神経伝達、及び/またはノルエピネフリン神経伝達の機能不全に関連する疾患または状態の治療に有用である。
(I)
で表され、式中、nは0、1、または2であり;mは0、1、または2であり;R1はヘテロ環であり;R2はHまたは低級アルキル基であり;Arはフェニルまたはヘテロ環基であり;R3は、H、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R3及びR4は一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(I)
である、実施形態1に記載の化合物。
(II)
を有し、式中、R2、R3、R4、R5、Ar、n、及びmは、請求項1で定義される通りであり、
は二環式ヘテロ環を表し、ここで、Xは窒素または炭素原子である実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(III)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(IV)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、及びR17は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(V)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、及びR17は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、Wは、CHまたはNである実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
(VI)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R15及びR16は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R17は、H、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(194);N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(195);N1,N1−ジメチル−N2−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)−1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(196);N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(199);N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(200);2−(6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(201);N−(2,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(203)からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物;その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。
本開示を踏まえて、本開示の化合物は、単独で、または適切な関連において使用することができるとともに、医薬的に許容される担体及び他の医薬的に活性な化合物と組み合わせて使用することもできる。該活性薬剤は、該医薬組成物に任意の適切な量で存在してよい。
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し実施することを可能にするために提供する。これらは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に例示的及び代表的なものと見なされるべきである。
以下に記載の化合物の調製、精製、及び特徴づけの実施例において、融点は、オープンキャピラリーチューブで、Mel−Temp融点測定装置またはMPA100 OptiMelt自動融点測定装置を用いて測定した。1H NMRスペクトルは、Nicolet 300NB分光計で300MHzまたは400MHzにて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの100万分の1ダウンフィールドで表す。質量スペクトルは、Agilent Time of Flight 6210分光計を用い、エレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、AnaltechシリカゲルGF0.25mmプレートで行った。カラムクロマトグラフィー精製は、Isco−Teledyne精製システムを用いて行った。精製試料は、真空中、P2O5上、78℃で一夜乾燥した。HPLCは、ダイオードアレイUV検出器を備えたAgilent 1100LCを用いて行い、Bondclone 10μ C18カラムにて、溶媒A:H2O、溶媒B:MeOH、1.0mL/分;溶媒B10〜90%の30分の直線勾配を用いて複数の波長で測定した。LC−MSは、Agilent 1100 HPLCシリーズを備えたAgilent Time of Flight 6210分光計を用いて行った。
a.N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(1)の合成
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(0.241g、1.0mmol)及び3,3−ジフェニルプロパン−1−アミン(0.264g、1.25mmol)を1−メチル−2−ピロリドン(5mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.162g、1.25mmol)を加え、この混合物をアルゴン下で一夜攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、CHCl3で抽出した。このCHCl3抽出物を水で洗浄し、この有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲルカラムにて、EtOAc−ヘキサン(20:80)を溶離液として用いて精製し、0.202g(29%)の所望の生成物を得た。Mp 180−181 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.51 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.59−8.44 (m, 2H), 8.24 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.84−7.74 (m, 2H), 7.60−7.45 (m, 2H), 7.41−7.26 (m, 8H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 9.2, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 2.51−2.44 (m, 1H). MS m/z 417 (M + H)+.C28H24N4.0.5CHCl3に対する元素分析計算値(%): C 79.74, H 5.74, N 13.26.実測値: C 79.60, H 5.38, N, 13.16。
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(0.265g、1.097mmol)と2,2−ジフェニルエタナミン(0.326g、1.65mmol)の混合物の1−メチル−2−ピロリドン(5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.258g、2.0mmol)を加え、この混合物をアルゴン下で一夜攪拌した。水(1.0mL)を加え、NH4OH水でこの混合物のpHを10に調整した。この混合物を室温で15分間攪拌した。析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.242g(35%)の所望の生成物を得た。Mp 175−177 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.4, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.45−7.23 (m, 13H), 5.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57−4.40 (m, 3H). MS m/z 403 (M + H)+. C27H22N4.0.25H2Oに対する元素分析計算値(%): C 79.68, H 5.57, N 13.77. 実測値: C 79.87, H 5.18, N 13.74。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(1.0g、5.02mmol)及びジフェニルメタナミン(1.16g、5.5mmol)の混合物のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.84mL、6.02mmol)を加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールからの再結晶で精製し、1.42g(76%)のN−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミンを得た。Mp 158−160 ℃. TLC Rf 0.55 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.61 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.6 Hz, 2H), 7.61−7.26 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H). MS m/z 346 (M + H)+. C21H16N3Clに対する元素分析計算値(%): C 72.94, H 4.66, N 12.15. 実測値: C 72.84, H 4.47, N 11.87。
上記中間体(0.5g、1.45mmol)及びピペリジン(0.37g、4.35mmol)のエタノール(10mL)溶液を4時間還流した。この反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、この溶媒を減圧下除去した。このようにして得られた残渣をシリカカラムにてEtOAc−ヘキサン(1:1)を用いて精製した。収量0.35g(61%)。Mp 190−192 ℃. TLC Rf 0.49 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33−8.22 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.44−7.38 (m, 4H), 7.38−7.29 (m, 4H), 7.30−7.19 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87−3.56 (m, 4H), 1.70−1.49 (m, 2H), 1.39 (dq, J = 8.3, 5.1, 4.2 Hz, 4H). MS m/z 395 (M + H)+. C26H26N4.0.25H2Oに対する元素分析計算値(%): C 78.26, H 6.69, N 14.04. 実測値: C 78.51, H 6.45, N 14.00。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(1.0g、5.02mmol)及び2,2−ジフェニルエタナミン(1.05g、5.5mmol)の混合物のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.84mL、6.02mmol)を加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエーテルからの再結晶によって精製し、1.38g(77%)の2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。Mp 184−186 ℃. TLC Rf 0.39 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.6, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36−7.24 (m, 8H), 7.22−7.15 (m, 3H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). MS m/z 360 (M + H)+. C22H18N3Cl.H2Oに対する元素分析計算値(%): C 69.93, H 5.34, N 11.12. 実測値: C 72.01, H 4.82, N 11.24。
上記中間体(0.5g、1.445mmol)及びピペリジン(0.370g、4.35mmol)の混合物のエタノール(10mL)溶液を4時間還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲルカラムにてEtOAc−ヘキサン(1:1)を用いて精製し、0.28g(39%)の所望の生成物を得た。Mp 160−164 ℃. TLC Rf 0.29 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.00 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.47−7.39 (m, 1H), 7.37−7.24 (m, 8H), 7.24−7.12 (m, 3H), 6.95 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.87−3.75 (m, 4H), 1.65 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 (tt, J = 8.1, 4.1 Hz, 4H). MS 409 (M + H)+. C27H28N4に対する元素分析計算値(%): C 78.51, H 6.96, N 13.56. 実測値: C 78.13, H 6.69, N 13.26。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキノゾリン(2,4−dichloroquinozoline)(1.0g、5.02mmol)及び3,3−ジフェニルプロパン−1−アミン(1.167g、5.5mmol)の混合物、ならびにトリエチルアミン(0.84mL,6.02mmol)のTHF(20mL)溶液を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。この残渣をエーテルからの再結晶によって精製し、1.42g(76%)の2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミンを得た。Mp 142−144 ℃. TLC Rf 0.37 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dddd, J = 8.3, 7.0, 1.4, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 8.2, 6.9, 1.3, 0.5 Hz, 1H), 7.41−7.33 (m, 4H), 7.33−7.24 (m, 4H), 7.17 (tdt, J = 6.8, 1.7, 0.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.5 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.7 Hz, 2H). MS m/z 374 (M + H)+. C23H20N3Cl.0.5H2Oに対する元素分析計算値(%): C 72.15, H 5.33, N 10.97. 実測値: C 72.21, H 4.85, N 10.68。
上記中間体(0.2g、0.536mmol)及びチオフェン−3−ボロン酸(0.08g、0.643mmol)の混合物、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.038g、0.0032mmol)、ならびにK2CO3(0.148g、1.07mmol)のジオキサン−水(8mL:2mL)溶液を4時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにてEtOAc−ヘキサン(1:9)を用いて精製し、0.16g(72%)の所望の生成物を得た。Mp 144−147 ℃. TLC Rf 0.56 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.5, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 7.76−7.66 (m, 3H), 7.58 (ddd, J = 5.0, 3.1, 0.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.39−7.33 (m, 3H), 7.34−7.25 (m, 3H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66−3.54 (m, 2H), 2.50 (dq, J = 4.1, 2.1 Hz, 3H), 2.47−2.37 (m, 2H). MS m/z 422 (M + H)+. C27H23N3S.0.25H2Oに対する元素分析計算値(%): C 76.12, H 5.56, N 9.86. 実測値: C 76.01, H 5.45, N 9.78。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.2g、0.55mmol)及びチオフェン−2−ボロン酸(0.082g、0.643mmol)から、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0038g、0.0032mmol)及びK2CO3(0.148g、1.07mmol)の存在下、ジオキサン−水(8mL:2mL)中で化合物5の調製に関するステップ2に記載の通りに調製した。この生成物をシリカカラムにてEtOAc−ヘキサン(1:9)を用いたクロマトグラフィーにより精製した。収量0.09g(40%)。Mp 148−152 ℃. TLC Rf 0.42 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.00−7.94 (m, 1H), 7.75−7.62 (m, 3H), 7.44−7.14 (m, 12H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H). MS m/z 408 (M + H)+.C26H21N3 S.0.25H2Oに対する元素分析計算値(%): C 75.79, H 5.26, N 10.20. 実測値: C 75.92, H 4.88, N 10.23。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.2g、0.536mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0038g、0.0032mmol)、K2CO3(0.146g、1.07mmol)の存在下、ジオキサン−水(8mL:2mL)中でチオフェン−2−ボロン酸(0.103g、0.8mmol)と、化合物5の調製に関するステップ2に記載の通りに反応させた。この粗生成物をシリカカラムにてEtOAc−ヘキサン(1:9)を用いたクロマトグラフィーにより精製した。収量0.086g(38%)。Mp 152−155 ℃. TLC Rf 0.41 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21−8.13 (m, 1H), 7.75 (ddd, J = 3.6, 1.3, 0.4 Hz, 1H), 7.68−7.63 (m, 5H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.39−7.33 (m, 4H), 7.33−7.26 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 3H), 4.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J = 9.1, 7.5, 5.5 Hz, 2H). MS m/z 422 (M + H)+. C27H23N3Sに対する元素分析計算値(%): C 76.17, H 5.26, N 10.20. 実測値: C 76.21, H 5.10, N 9.84。
N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン(0.150g、0.43mmol)の攪拌ジオキサン−水(8mL:0.8mL)溶液に、ベンゾ(b)チオフェン−2−ボロン酸(0.153g、0.86mmol)及びK2CO3(0.119g、0.86mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.050g、0.043mmol)を加え、この反応混合物を15時間加熱還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(0−70%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.100g(52%)の所望の生成物を得た。Mp 180−182 ℃. TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.04−7.88 (m, 2H), 7.86−7.72 (m, 2H), 7.57−7.49 (m, 5H), 7.46−7.35 (m, 6H), 7.34−7.25 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H). HRMS m/z C29H21N3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1529, 実測値: 444.1533. HPLC: 96% (tR = 20.9分)。
2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(0.5g、1.445mmol)及びピペリジン(0.370g、4.35mmol)の混合物のエタノール溶液を4時間還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、この残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、この溶媒を減圧下除去した。このようにして得られた残渣をシリカゲルカラムにて、EtOAc−ヘキサン(1:1)を溶離液として用い、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.142g(25%)。Mp 160−164 ℃. TLC Rf 0.19 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71−7.57 (m, 2H), 7.36−7.23 (m, 8H), 7.17 (ddt, J = 7.6, 6.4, 1.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75−3.67 (m, 4H), 3.53−3.39 (m, 2H), 2.47−2.36 (m, 2H), 1.64 (q, J = 6.5, 6.1 Hz, 2H), 1.53 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 4H). MS m/z 422 (M + H)+. C28H30N4.0.25 H2Oに対する元素分析計算値(%): C 78.75, H 7.20, N 13.12. 実測値: C 78.96, H 6.85, N 13.42。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.2g、0.536mmol)をチオフェン−3−ボロン酸(0.103g、0.8mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0038g、0.0032mmol)及びK2CO3(0.146g、1.07mmol)の存在下、ジオキサン−水(8mL:2mL)中で化合物5の調製に関するステップ2に記載の通りに反応させて調製した。この粗生成物をシリカゲルカラムにてEtOAc−ヘキサン(1:9)を溶離液として用いたクロマトグラフィーにより精製した。収量0.132g(58%)。Mp 152−155 ℃. TLC Rf 0.42 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38−8.30 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.73−7.65 (m, 2H), 7.65−7.60 (m, 1H), 7.44−7.36 (m, 5H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22−7.15 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38−4.03 (m, 2H). MS m/z 408 (M + H)+. C26H21N3S.0.25H2Oに対する元素分析計算値(%): C 75.79, H 5.26, N 10.29. 実測値: C 75.74, H 4.95, N 10.14。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルメチル)キナゾリン−4−アミン(0.2g、0.536mmol)をチオフェン−3−ボロン酸(0.088g、0.8mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg、0.01mmol)及びK2CO3(157mg、1.14mmol)の存在下、ジオキサン−水(8mL:2mL)中で、化合物5の調製に関するステップ2に記載の手順に従って反応させた。得られた生成物をシリカゲルカラムにて、EtOAc−ヘキサン(1:9)を用いて精製し、0.076g(34%)の表題化合物を得た。Mp 152−155 ℃. TLC Rf 0.41 (EtOAc−ヘキサン, 75:25). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.60−8.49 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 3.1, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.80−7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 7.53−7.43 (m, 5H), 7.37 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 4H), 7.32−7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS m/z 394 (M + H)+. C25H19N3Sに対する元素分析計算値(%): C 75.79, H 5.26, N 10.29. 実測値: C 74.92, H 4.67, N 10.37。
この化合物は、N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率86%。Mp 85−87 ℃. TLC Rf 0.50 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.23 (d, J = 0.3 Hz, 2H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.81−7.67 (m, 2H), 7.52−7.43 (m, 5H), 7.40−7.33 (m, 4H), 7.32−7.22 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 6H). HRMS m/z C27H24N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 433.2135, 実測値: 433.2140. HPLC: 100% (tR = 16.3分)。
この化合物は、N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン及びインドール−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率70%。Mp 175−177 ℃; TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58−8.51 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.81−7.71 (m, 2H), 7.53 (ddt, J = 6.9, 1.2, 0.7 Hz, 4H), 7.47−7.34 (m, 7H), 7.33−7.23 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (td, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H). HRMS m/z C29H22N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 427.1917, 実測値: 427.1921. HPLC: 99% (tR = 14.1分)。
この化合物は、N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン及びピリミジン−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率59%。Mp 210 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.62 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.65 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.90−7.80 (m, 2H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 7.54−7.49 (m, 4H), 7.42−7.33 (m, 4H), 7.33−7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H). HRMS m/z C25H19N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 390.1713, 実測値: 390.1714. HPLC: 99% (tR = 14.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びベンゾ(b)チオフェン−2−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率39%。Mp 178−179 ℃. TLC Rf 0.45 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.16−8.09 (m, 1H), 8.06−8.00 (m, 1H), 7.99−7.94 (m, 1H), 7.80−7.67 (m, 2H), 7.49−7.38 (m, 7H), 7.37−7.27 (m, 4H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C30H23N3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 458.1685, 実測値: 458.1688, 実測値: 416.2120. HPLC: 100% (tR = 19.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 194−196 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 2H), 7.75−7.62 (m, 2H), 7.43−7.33 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H). HRMS m/z C28H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 447.2292, 実測値: 447.2292. HPLC: 96% (tR = 16.3分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインドール−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率79%。Mp 237 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13−8.06 (m, 1H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.51−7.28 (m, 10H), 7.26−7.17 (m, 2H), 6.53 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 3.35−3.21 (m, 1H). HRMS m/z C30H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2074, 実測値: 441.2076. HPLC: 100% (tR = 13.0分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びピリミジン−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率65%。Mp 213−215 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.69 (s, 2H), 9.31 (s, 1H), 8.66−8.58 (m, 1H), 8.18 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.84−7.74 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 7.46−7.38 (m, 4H), 7.29 (ddd, J = 7.7, 7.0, 1.1 Hz, 4H), 7.21−7.14 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C26H21N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 404.1871, 実測値: 404.1872. HPLC: 99% (tR = 14.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びベンゾ(b)チオフェン−2−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率40%。Mp 201−203 ℃. TLC Rf 0.50 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26−8.19 (m, 1H), 8.08−8.03 (m, 1H), 8.03−7.97 (m, 1H), 7.97−7.90 (m, 1H), 7.82−7.68 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46−7.36 (m, 6H), 7.34−7.27 (m, 4H), 7.25−7.16 (m, 2H), 4.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 8.3, 5.8 Hz, 4H). HRMS m/z C31H25N3S + H+ [M + H+]に対する計算値: 472.1842, 実測値: 472.1840. HPLC: 100% (tR = 20.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率81%。Mp 213 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.77−7.63 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39−7.34 (m, 4H), 7.33−7.27 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.63−3.53 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H). HRMS m/z C29H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 461.2448, 実測値: 461.2446. HPLC: 96% (tR = 14.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びインドール−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 206 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.63 (dt, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.26−8.15 (m, 3H), 7.77−7.67 (m, 2H), 7.46−7.36 (m, 7H), 7.34−7.28 (m, 4H), 7.20 (ddt, J = 8.0, 6.6, 1.3 Hz, 2H), 6.54 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 9.3, 6.0 Hz, 2H), 3.37−3.19 (m, 1H), 2.58−2.51 (m, 1H). HRMS m/z C31H26N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 455.2230, 実測値: 455.2230. HPLC: 100% (tR = 10.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びピリミジン−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率68%。Mp 154 ℃; TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.86−7.76 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.2, 5.4, 2.8 Hz, 1H), 7.40−7.34 (m, 4H), 7.32−7.26 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.69−3.59 (m, 2H), 2.51−2.43 (m, 2H). HRMS m/z C27H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 418.2026, 実測値: 418.2023. HPLC: 100% (tR = 16.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン及び(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 92 ℃; TLC Rf 0.50 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.26 (s, 2H), 8.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67−7.58 (m, 2H), 7.58−7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43−7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.23−7.13 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 6H). HRMS m/z C30H30N6O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 507.2503, 実測値: 507.2513. HPLC: 99% (tR = 16.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン及びインドール−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 117 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.79−8.74 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.66−7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47−7.41 (m, 4H), 7.40−7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.27−7.17 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.50 (ddd, J = 2.9, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34−4.25 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). HRMS m/z C32H28N4O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 501.2285, 実測値: 501.2288. HPLC: 98% (tR = 14.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン及びピリミジン−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率81%。Mp 93 ℃; TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.65 (s, 2H), 9.27 (s, 1H), 8.29 (q, J = 6.3, 5.6 Hz, 1H), 7.67−7.50 (m, 2H), 7.46−7.38 (m, 4H), 7.34−7.24 (m, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 464.2081, 実測値: 464.2082. HPLC: 99% (tR = 15.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン及びチオフェン−2−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率78%。Mp 94 ℃. TLC Rf 0.50 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.10 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 3.6, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44−7.36 (m, 4H), 7.35−7.25 (m, 4H), 7.23−7.14 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27−4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N3O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 468.1740, 実測値: 468.1747. HPLC: 99% (tR = 14.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン及びチオフェン−3−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率87%。Mp 92 ℃. TLC Rf 0.50 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.25 (dd, J = 3.1, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.0, 3.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45−7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N3O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 468.1740, 実測値: 468.1745. HPLC: 99% (tR = 16.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン及びピリジン−3−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率82%。mp 89 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.60 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.67−7.58 (m, 2H), 7.58−7.49 (m, 2H), 7.45−7.37 (m, 2H), 7.35−7.25 (m, 2H), 7.24−7.14 (m, 3H), 4.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). HRMS m/z C29H26N4O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 463.2129, 実測値: 463.2133. HPLC: 98% (tR = 16.0分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率94%。Mp 67 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (s, 2H), 8.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18−8.11 (m, 1H), 7.80−7.69 (m, 2H), 7.50−7.37 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H). HRMS m/z C27H23N5O + M+ [M + H+]に対する計算値: 434.1975, 実測値: 434.1981. HPLC: 100% (tR = 16.3分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率67%。Mp 177 ℃; TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.52 (s, 2H), 8.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19−8.11 (m, 1H), 7.81−7.71 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 5.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44−7.38 (m, 4H), 7.33−7.23 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H). HRMS m/z C27H23N5S + H+ [M + H+]に対する計算値: 450.1747, 実測値: 450.1751. HPLC: 96% (tR = 18.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインドール−6−ボロン酸から、化合物31の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率84%。Mp 102 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.64 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.32−8.24 (m, 2H), 8.09 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.75−7.67 (m, 2H), 7.64−7.60 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 3.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44−7.40 (m, 4H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.15 (m, 2H), 6.49 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C30H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2074, 実測値: 441.2075. HPLC: 99% (tR = 14.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインドール−4−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率69%。Mp 100 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15−8.08 (m, 1H), 7.82−7.69 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.44−7.34 (m, 6H), 7.34−7.26 (m, 4H), 7.25−7.16 (m, 3H), 4.86−4.77 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C30H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2074, 実測値: 441.2078. HPLC: 100% (tR = 14.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインドール−7−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率81%。Mp 67 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.49−8.40 (m, 2H), 8.11 (ddd, J = 17.3, 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.83−7.71 (m, 2H), 7.48−7.38 (m, 6H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.25−7.14 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 3.1, 2.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39−4.31 (m, 2H). HRMS m/z C30H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2074, 実測値: 441.2080. HPLC: 99% (tR = 19.0分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインダゾール−6−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率20%。Mp 223 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.26 (s, 1H), 8.72 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.17−8.09 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.81−7.70 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.15 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2032. HPLC: 99% (tR = 15.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインダゾール−4−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率30%。Mp 229 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.16 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43−8.35 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.90−7.83 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.52−7.43 (m, 2H), 7.42−7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.14 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2031. HPLC: 100% (tR = 15.0分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び1−フェニルスルホニルインドール−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率78%。mp 203 ℃; TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.74 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15−8.10 (m, 1H), 8.08−8.01 (m, 3H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.76−7.68 (m, 3H), 7.66−7.59 (m, 2H), 7.46−7.37 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.17 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35−4.26 (m, 2H). HRMS m/z C36H28N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 581.2006, 実測値: 581.2014. HPLC: 95% (tR = 17.3分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率46%。Mp 208 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (d, J = 0.3 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12−8.05 (m, 1H), 7.74−7.62 (m, 2H), 7.43−7.33 (m, 5H), 7.32−7.23 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 3.63−3.55 (m, 4H), 2.02−1.93 (m, 4H). HRMS m/z C30H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 473.2449, 実測値: 473.2454. HPLC: 100% (tR = 17.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率57%。Mp 92 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.29 (s, 2H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12−8.05 (m, 1H), 7.75−7.62 (m, 2H), 7.42−7.34 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.67 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 4H). HRMS m/z C31H30N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 487.2605, 実測値: 487.2607. HPLC: 100% (tR = 20.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びピリジン−4−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率71%。Mp 242 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.78−8.72 (m, 2H), 8.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39−8.26 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.83−7.73 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 7.45−7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C27H22N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 403.1917, 実測値: 403.1924. HPLC: 97% (tR = 16.1分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びインダゾール−5−ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 191 ℃; TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16−8.09 (m, 1H), 7.78−7.68 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.47−7.37 (m, 5H), 7.36−7.30 (m, 5H), 7.26−7.16 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2032. HPLC: 96% (tR = 14.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率89%。Mp 78 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12−8.05 (m, 1H), 7.75−7.62 (m, 2H), 7.56 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43−7.34 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H). HRMS m/z C27H24N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 433.2135, 実測値: 433.2139. HPLC: 99% (tR = 15.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールから、化合物42の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率71%。Mp 93 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38−8.30 (m, 1H), 8.15−8.07 (m, 1H), 7.78−7.68 (m, 2H), 7.68−7.60 (m, 1H), 7.55 (dq, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.48−7.36 (m, 5H), 7.35−7.25 (m, 5H), 7.23−7.13 (m, 3H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C30H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2074, 実測値: 441.2080. HPLC: 100% (tR = 9.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びtert−ブチル(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)カルバメートから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率50%。Mp 189 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.48 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.80−7.71 (m, 2H), 7.49−7.43 (m, 1H), 7.43−7.37 (m, 4H), 7.33−7.24 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 1.0 Hz, 9H). HRMS m/z C31H30N6O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 519.2503, 実測値: 519.2513. HPLC: 99% (tR = 10.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率50%。Mp 148 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.21 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75−7.50 (m, 2H), 7.43−7.33 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H). HRMS m/z C26H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 419.1939, 実測値: 419.1984. HPLC: 99% (tR = 10.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率25%。Mp 224 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.31 (s, 2H), 8.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77−7.64 (m, 2H), 7.45−7.36 (m, 5H), 7.33−7.23 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34−4.18 (m, 4H). HRMS m/z C28H23F3N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 501.2009, 実測値: 501.2015. HPLC: 100% (tR = 11.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びN−ベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率71%。Mp 184 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.25 (s, 2H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12−8.05 (m, 1H), 7.75−7.62 (m, 2H), 7.42−7.20 (m, 14H), 7.20−7.14 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.5 Hz, 2H). HRMS m/z C33H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 509.2448, 実測値: 509.2442. HPLC: 100% (tR = 13.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びN−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率81%。Mp 199 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.24 (s, 2H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.74−7.64 (m, 2H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42−7.34 (m, 5H), 7.32−7.25 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.59−3.46 (m, 4H), 3.29 (s, 3H). HRMS m/z C29H28N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 477.2397, 実測値: 477.2406. HPLC: 99% (tR = 9.6分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.100g、0.28mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、イミダゾール(0.038g、0.56mmol)及びK2CO3(0.077g、0.56mmol)を加えた。この反応混合物を18時間加熱還流し、冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、CHCl3−MeOH(0−20%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.023g(21%)の所望の生成物を得た。Mp 231 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.19−8.12 (m, 1H), 7.98 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69−7.61 (m, 1H), 7.47−7.38 (m, 5H), 7.36−7.23 (m, 4H), 7.21−7.14 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H). HRMS m/z C25H21N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 392.1870, 実測値: 392.1867. HPLC: 99% (tR = 12.1分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びキノリン−5−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率95%。Mp 207 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.40 (ddd, J = 8.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.98−8.91 (m, 1H), 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 8.23−8.17 (m, 1H), 8.16 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.84−7.74 (m, 2H), 7.58−7.48 (m, 2H), 7.37−7.31 (m, 4H), 7.31−7.23 (m, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C31H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 453.2074, 実測値: 453.2075. HPLC: 96% (tR = 12.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びキノリン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率45%。Mp 92 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (dt, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.20−8.16 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86−7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.52−7.43 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.26−7.17 (m, 2H), 4.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C31H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 453.2074, 実測値: 453.2071. HPLC: 99% (tR = 14.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びピラゾールから、化合物48の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率37%。Mp 191 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.74−8.66 (m, 2H), 8.18−8.11 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.46−7.37 (m, 5H), 7.33−7.24 (m, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C25H21N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 392.1870, 実測値: 392.1863. HPLC: 100% (tR = 11.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び1,2,4−トリアゾールから、化合物48の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率55%。Mp 216 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.23−8.16 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.46−7.40 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.21−7.12 (m, 2H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C24H20N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 393.1822, 実測値: 393.1841. HPLC: 100% (tR = 10.1分)。
4−クロロ−2−(ピリジン−3−イル)キナゾリン(0.100g、0.41mmol)の攪拌THF(5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.62mmol)及び2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエタナミン(0.106mg、0.46mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×5mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(0−70%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.055g(30%)の所望の生成物を得た。Mp 83 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.62 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18−8.11 (m, 1H), 7.82−7.70 (m, 3H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.50−7.43 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 2H), 7.37−7.29 (m, 2H), 7.27−7.18 (m, 2H), 4.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 13.3, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H). HRMS m/z C26H20ClN5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 438.1480, 実測値: 438.1488. HPLC: 99% (tR = 11.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び2,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率74%。Mp 78 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.2, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dddd, J = 7.5, 6.9, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.43−7.33 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). HRMS m/z C27H24N4S + H+ [M + H+]に対する計算値: 437.1794, 実測値: 437.1795. HPLC: 100% (tR = 11.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率41%。Mp 204 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.19−8.12 (m, 1H), 8.09 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79−7.71 (m, 2H), 7.68−7.64 (m, 2H), 7.49−7.40 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.15 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2035. HPLC: 100% (tR = 12.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率90%。Mp 198 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 16.5, 1.8 Hz, 2H), 8.99 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21−8.16 (m, 1H), 7.88−7.75 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47−7.41 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C30H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 454.2026, 実測値: 454.2029. HPLC: 100% (tR = 13.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率56%。Mp 112 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.29 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 9.08 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.74−7.61 (m, 4H), 7.56−7.49 (m, 2H), 7.40−7.27 (m, 3H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 3.22 (s, 6H), 3.19 (s, 6H). HRMS m/z C33H32N10 + H+ [M + H+]に対する計算値: 569.2885, 実測値: 569.2877. HPLC: 99% (tR = 14.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率55%。Mp 151 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.23 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44−8.32 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84−7.65 (m, 4H), 7.63−7.56 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 2H), 7.35 (dddd, J = 16.5, 8.2, 4.1, 2.3 Hz, 5H), 7.22 (dq, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 6.53−6.46 (m, 2H), 4.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68−4.58 (m, 1H), 4.49−4.39 (m, 1H). HRMS m/z C37H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 557.2448, 実測値: 557.2449. HPLC: 98% (tR = 10.9分)。
2,4−ジクロロ−6−メトキシキナゾリンを2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミンと、化合物4の調製に関するステップ1に記載の通りに反応させ、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミンを得た。この化合物をさらにピリジン−3−イルボロン酸と、化合物8の調製に関する記載の手順に従ってカップリングさせ、表題化合物を得た。収率57%。Mp 77 ℃. TLC Rf 0.50 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.61 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.46−7.37 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.14 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). HRMS m/z C28H24N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 433.2023, 実測値: 433.2028. HPLC: 100% (tR = 12.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン及び(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率74%。Mp 198 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.27 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44−7.38 (m, 4H), 7.36 (ddd, J = 9.1, 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.32−7.25 (m, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 6H). HRMS m/z C29H28N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 477.2397, 実測値: 477.2397. HPLC: 98% (tR = 14.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン及び(1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率83%。Mp 112 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.27 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 5H), 7.37 (m, 6H), 7.44−7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). HRMS m/z C31H26N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 471.2179, 実測値: 471.2178. HPLC: 95% (tR = 13.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びtert−ブチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボキシレートから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率25%。Mp 183 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.22 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.48−7.38 (m, 5H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38−4.30 (m, 2H), 1.66 (s, 9H). HRMS m/z C34H31N5O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 542.2551, 実測値: 542.2541. HPLC: 96% (tR = 17.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率25%。Mp 220 ℃; TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.82−7.71 (m, 2H), 7.49−7.39 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1979, 実測値: 443.1975. HPLC: 96% (tR = 10.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率18%。mp 248 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.67 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81−7.69 (m, 3H), 7.48−7.37 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.25−7.16 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2183, 実測値: 456.2181. HPLC: 100% (tR = 11.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 201 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45−8.36 (m, 2H), 8.18−8.11 (m, 1H), 7.91−7.84 (m, 1H), 7.83−7.74 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.42−7.37 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.14 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2183, 実測値: 456.2181. HPLC: 100% (tR = 12.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 211 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9.1, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 2H), 7.76−7.69 (m, 2H), 7.68−7.58 (m, 2H), 7.47−7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.26−7.17 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 4.24−4.20 (m, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2183, 実測値: 456.2186. HPLC: 99% (tR = 13.1分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率87%。Mp 200 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.94 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20−8.06 (m, 2H), 7.82−7.68 (m, 3H), 7.47−7.37 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.26−7.16 (m, 2H), 4.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2183, 実測値: 456.2188. HPLC: 96% (tR = 12.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−メチル−2H−インダゾール−4−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 121 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.43−8.35 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.82−7.71 (m, 2H), 7.49−7.36 (m, 6H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.25−7.16 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2183, 実測値: 456.2175. HPLC: 100% (tR = 12.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率61%。Mp 199 ℃; TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.22 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10−8.03 (m, 1H), 7.73−7.61 (m, 2H), 7.42−7.37 (m, 4H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 446.2339, 実測値: 446.2339. HPLC: 98% (tR = 12.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾールから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率65%。Mp 198 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.24 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24−8.13 (m, 2H), 7.83−7.72 (m, 2H), 7.50−7.41 (m, 5H), 7.37−7.28 (m, 4H), 7.26−7.16 (m, 2H), 4.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C29H22N4S + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.1638, 実測値: 459.1642. HPLC: 99% (tR = 13.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率82%。Mp 89 ℃; TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18−8.07 (m, 2H), 7.77−7.65 (m, 2H), 7.45−7.35 (m, 5H), 7.32−7.21 (m, 5H), 7.20−7.15 (m, 2H), 4.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H), 3.75−3.67 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). HRMS m/z C36H36N4O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 557.2911, 実測値: 557.2909. HPLC: 100% (tR = 15.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−3−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率73%。Mp 90 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.87−8.80 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19−8.14 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81−7.69 (m, 2H), 7.45−7.35 (m, 6H), 7.30 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.25−7.16 (m, 3H), 4.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37−4.29 (m, 2H), 1.67 (s, 9H). HRMS m/z C35H32N4O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 541.2598, 実測値: 541.2601. HPLC: 100% (tR = 15.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びtert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−カルボキシレートから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率22%。Mp 105 ℃. TLC Rf 0.35 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.05 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49−8.40 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81−7.70 (m, 2H), 7.47−7.36 (m, 5H), 7.35−7.23 (m, 5H), 7.23−7.17 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H). HRMS m/z C34H31N5O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 542.2551, 実測値: 542.2551. HPLC: 98% (tR = 18.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びtert−ブチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−1−カルボキシレートから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率75%。Mp 127 ℃. TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38−8.33 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76−7.66 (m, 2H), 7.45−7.35 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 5H), 7.25−7.15 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31−4.23 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H). HRMS m/z C35H34N4O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 543.2755, 実測値: 543.2746. HPLC: 100% (tR = 16.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率31%。Mp 233 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.27 (q, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 8.17−8.09 (m, 1H), 8.08−8.01 (m, 1H), 7.71−7.57 (m, 2H), 7.44−7.37 (m, 4H), 7.37−7.26 (m, 5H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C25H21N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 392.1869, 実測値: 392.1869. HPLC: 99% (tR = 11.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率95%。Mp 211 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.29 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08−8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.71−7.57 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.44−7.37 (m, 2H), 7.37−7.25 (m, 3H), 7.24−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H). HRMS m/z C26H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 406.2026, 実測値: 406.2016. HPLC: 99% (tR = 11.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率19%。Mp 222 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.81 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.47−8.31 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76−7.65 (m, 2H), 7.56−7.49 (m, 1H), 7.47−7.28 (m, 10H), 7.26−7.17 (m, 2H), 6.57−6.50 (m, 1H), 4.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). HRMS m/z C31H26N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 455.2230, 実測値: 455.2230. HPLC: 98% (tR = 11.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率55%。Mp 244 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.45−8.34 (m, 3H), 8.13−8.06 (m, 1H), 7.75−7.64 (m, 2H), 7.44−7.35 (m, 5H), 7.35−7.28 (m, 4H), 7.25−7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H). HRMS m/z C30H24N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 457.2023, 実測値: 457.2026. HPLC: 100% (tR = 11.8分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率52%。Mp 215 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11−8.05 (m, 1H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.44−7.34 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 458.1975, 実測値: 458.1975. HPLC: 99% (tR = 12.0分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(0.300g、1.51mmol)の攪拌THF(5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、2.27mmol)及び2−アミノ−1,1−ジフェニルエタノール(0.353g、1.66mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×5mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×5mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(0−70%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.465g(82%)の2−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノールを得た。
上記化合物を、化合物8の調製に関する記載の手順に従って(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ボロン酸と反応させた。収率50%。Mp 247 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.30 (s, 2H), 8.13−8.06 (m, 1H), 7.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77−7.63 (m, 2H), 7.59−7.51 (m, 4H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32−7.22 (m, 4H), 7.21−7.12 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H). HRMS m/z C28H26N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 463.2241, 実測値: 463.2240. HPLC: 99% (tR = 13.3分)。
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び(1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 202 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79−7.69 (m, 2H), 7.63−7.55 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47−7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 4H), 7.24−7.15 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.63−6.56 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H). HRMS m/z C30H24N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 457.2023, 実測値: 457.2025. HPLC: 99% (tR = 11.2分)。
tert−ブチル3−(4−((2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(100mg、0.185mmol)の50%TFAのCH2Cl2(3mL)溶液を室温で一夜攪拌した。出発物質の生成物への完全な転換がTLCによって示された。この反応混合物を減圧下濃縮し、精製し、所望の生成物を得た。収率67%。Mp 234 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.11−8.05 (m, 2H), 7.75−7.65 (m, 2H), 7.44−7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.14 (m, 4H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H). HRMS m/z C30H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2074, 実測値: 441.2081. HPLC: 100% (tR = 11.6分)。
tert−ブチル7−(4−((2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(100mg、0.180mmol)の50%TFAのCH2Cl2(3mL)溶液を室温で一夜攪拌した。出発物質の生成物への完全な転換がTLCによって示された。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をさらに精製し、所望の生成物を得た。収率99%。Mp 220 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.44−7.36 (m, 5H), 7.34−7.25 (m, 5H), 7.24−7.14 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H). HRMS m/z C31H28N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 457.2387, 実測値: 457.2392. HPLC: 97% (tR = 12.7分)。
tert−ブチル5−(4−((2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)インドリン−1−カルボキシレート(100mg、0.184mmol)の50%TFAのCH2Cl2(3mL)溶液を室温で一夜攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、この残渣を精製し、表題化合物を得た。収率86%。Mp 213 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.13 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16−8.06 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45−7.37 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.26−7.16 (m, 2H), 6.87−6.77 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H). HRMS m/z C30H26N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.2230, 実測値: 443.2235. HPLC: 99% (tR = 11.2分)。
tert−ブチル5−(4−((2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)インドリン−1−カルボキシレート(65mg、0.120mmol)溶液を50%TFAのCH2Cl2(3mL)溶液に溶解し、この溶液を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を減圧下蒸発乾固し、残渣を精製し、表題化合物を得た。収率99%。Mp 142 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.63−7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47−7.36 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 4H), 7.24−7.15 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.63−6.56 (m, 1H), 4.78 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2026. HPLC: 99% (tR = 11.7分)。
この化合物は、N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 258 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64−8.56 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86−7.74 (m, 2H), 7.65−7.58 (m, 2H), 7.58−7.46 (m, 5H), 7.44−7.35 (m, 4H), 7.33−7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H). HRMS m/z C28H21N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 428.1870, 実測値: 428.1863. HPLC: 99% (tR = 14.1分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率90%。Mp 237 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.34 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83−7.68 (m, 2H), 7.67−7.56 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42−7.34 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 7.8, 7.3, 5.6 Hz, 4H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2183, 実測値: 456.2185. HPLC: 97% (tR = 14.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−アミノピリミジン−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率55%。Mp 86 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76−7.60 (m, 2H), 7.42−7.25 (m, 6H), 7.23−7.14 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.47−6.40 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.21 (m, 2H). HRMS m/z C27H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 418.2026, 実測値: 418.2023. HPLC: 95% (tR = 11.6分)。
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(25mg、0.060mmol)のエタノール(2.0mL)溶液に、2−クロロアセトアルデヒド(0.001mL)を加えた。この混合物を16時間還流した。出発物質の完全な変換がTLCによって示された。この反応混合物を減圧下濃縮し、この粗生成物をさらに精製し、所望の生成物を得た。収率57%。Mp 210 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83−7.71 (m, 3H), 7.52−7.41 (m, 5H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41−4.33 (m, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1979, 実測値: 443.1980. HPLC: 100% (tR = 12.9分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(50mg、0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、プリン(33.4mg、0.28mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.28mmol)を加えた。この反応混合物を24時間加熱還流し、室温まで冷却し、その後減圧下濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。収率19%。Mp 264 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26−8.18 (m, 1H), 7.90−7.78 (m, 2H), 7.54−7.42 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.21−7.12 (m, 2H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.45−4.37 (m, 2H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931, 実測値: 444.1917. HPLC: 99% (tR = 13.5分)。
2−(6−アミノピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(30mg、0.072mmol)のエタノール(3.0mL)溶液に、3−ブロモ−2−ブタノン(0.01mL)を加えた。この反応混合物を一夜還流し、減圧下濃縮し、このようにして得られた粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。収率44%。Mp 232 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.10−9.05 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72−7.60 (m, 2H), 7.42−7.25 (m, 7H), 7.23−7.14 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30−4.21 (m, 2H), 2.50 (s, 6H). HRMS m/z C31H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 470.2339, 実測値: 470.2334. HPLC: 95% (tR = 16.7分)。
この化合物は、N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率40%。Mp 207 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.13 (dt, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.44 (ddd, J = 9.0, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.79−7.65 (m, 2H), 7.52−7.47 (m, 4H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.40−7.34 (m, 4H), 7.32−7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dt, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 0.5 Hz, 6H). HRMS m/z C28H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 432.2183, 実測値: 432.2174. HPLC: 99% (tR = 14.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率24%。Mp 195 ℃. TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H)), 7.41−7.27 (m, 3H), 7.24−7.15 (m, 2H), 6.79−6.70 (m, 12H), 4.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65−3.55 (m, 4H), 3.13 (s, 6H). HRMS m/z C30H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 460.2496, 実測値: 460.2497. HPLC: 99% (tR = 15.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−5−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率81%。Mp 238 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 8.18−8.10 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.80−7.60 (m, 5H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.46−7.37 (m, 2H), 7.35−7.27 (m, 2H), 7.27−7.16 (m, 2H), 4.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 12.9, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1979, 実測値: 443.1985. HPLC: 100% (tR = 5.81分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(1.50g、7.54mmol)の攪拌THF(50mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.97mL、11.30mmol)及び2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エタナミン(1.79mg、9.04mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×50mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.80g(66%)の2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−5−アミンを得た。TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.15−8.07 (m, 1H), 7.72 (dtd, J = 26.2, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63−7.55 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42−7.13 (m, 6H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32−4.16 (m, 2H), 3.35−3.22 (m, 2H). HRMS m/z C21H17ClN4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 361.1215, 実測値: 361.1224。
上記化合物を5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、所望の化合物を得た。収率69%。Mp 194 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.59 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75−7.62 (m, 3H), 7.47−7.41 (m, 2H), 7.39−7.33 (m, 2H), 7.31−7.25 (m, 2H), 7.25−7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 12.9, 7.6, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 13.0, 6.1 Hz, 1H). HRMS m/z C25H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 420.1931, 実測値: 420.1931. HPLC: 100% (tR = 5.77分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(0.350g、1.76mmol)の攪拌THF(15mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.64mmol)及び2−アミノ−1,1−ジフェニルエタノール(0.450mg、2.11mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×15mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×15mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.470g(71%)の2−((2−クロロキナゾリン−5−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノールを得た。TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.20−8.12 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (ddt, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.55−7.44 (m, 5H), 7.33−7.24 (m, 5H), 7.23−7.14 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.53−2.47 (m, 1H). HRMS m/z C22H18ClN3O + H+ [M + H+]に対する計算値: 376.1211, 実測値: 376.1214。
上記化合物をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸と、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させた。収率58%。Mp 234 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.56 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17−8.11 (m, 1H), 7.82−7.72 (m, 3H), 7.67 (dt, J = 9.5, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61−7.54 (m, 4H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32−7.23 (m, 4H), 7.21−7.12 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H). HRMS m/z C29H23N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 458.1975, 実測値: 458.1997. HPLC: 100% (tR = 6.20分)。
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−5−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率78%。Mp 222 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.14−8.06 (m, 1H), 7.86 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78−7.64 (m, 2H), 7.59−7.51 (m, 4H), 7.42 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32−7.22 (m, 4H), 7.21−7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C26H22N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 435.1928, 実測値: 435.1926. HPLC: 100% (tR = 6.08分)。
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(50mg、0.119mmol)のエタノール(5.0mL)溶液に、2−クロロアセトアルデヒド(0.10mL)を加えた。この反応混合物を一夜還流した後、揮発性物質を減圧下除去し、この残渣を精製し、所望の生成物を得た。収率30%。Mp 211 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85−9.79 (m, 1H), 9.54−9.48 (m, 1H), 8.65−8.53 (m, 2H), 8.19−8.12 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83−7.73 (m, 3H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.51−7.43 (m, 3H), 7.39 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.2, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 7.26−7.15 (m, 2H), 4.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931, 実測値: 444.1914. HPLC: 100% (tR = 6.23分)。
2−((2−(2−アミノピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(50mg、0.115mmol)のエタノール(5.0mL)溶液を、2−クロロアセトアルデヒド(0.10mL)で処理し、この混合物を一夜還流した。この反応混合物をその後減圧下濃縮し、得られた残渣を精製し、表題化合物を得た。収率60%。Mp 219 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ10.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29−8.21 (m, 1H), 8.17−8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88−7.75 (m, 2H), 7.61−7.48 (m, 5H), 7.30−7.19 (m, 4H), 7.20−7.11 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C28H22N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.1928, 実測値: 459.1914. HPLC: 100% (tR = 6.67分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(1.60g、8.04mmol)の攪拌THF(50mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.12mL、12.06mmol)及び2−シクロへキシル−2−フェニルエタナミン(1.96mg、9.65mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×50mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.0g(68%)の2−クロロ−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 2:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.3, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (tdd, J = 7.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.28−7.09 (m, 5H), 4.08−3.92 (m, 1H), 3.77 (ddd, J = 13.2, 8.9, 6.3 Hz, 1H), 3.46−3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.75−1.60 (m, 1H), 1.56 (q, J = 14.5, 13.3 Hz, 2H), 1.30−1.06 (m, 1H), 1.09−0.93 (m, 1H), 0.84−0.70 (m, 1H). HRMS m/z C22H24ClN3 + H+ [M + H+]に対する計算値: 366.1732, 実測値: 366.1732。
上記中間体をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸と、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、表題化合物を得た。収率58%。Mp 210 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.30−8.20 (m, 2H), 8.16−8.09 (m, 1H), 8.09−8.04 (m, 1H), 7.78−7.67 (m, 2H), 7.67−7.60 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.29−7.18 (m, 4H), 7.13 (ddd, J = 8.6, 5.5, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 13.2, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 13.7, 8.4, 6.1 Hz, 1H), 3.11−3.01 (m, 1H), 2.07−1.99 (m, 1H), 1.79−1.66 (m, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.34−1.19 (m, 1H), 1.09 (td, J = 14.1, 13.6, 10.1 Hz, 3H), 0.89−0.74 (m, 1H). HRMS m/z C29H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 448.2496, 実測値: 448.2494. HPLC: 100% (tR = 6.99分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 105 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08−8.01 (m, 1H), 7.73−7.50 (m, 4H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.27−7.11 (m, 3H), 7.08 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 13.6, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.23−3.04 (m, 2H), 2.02−1.94 (m, 2H), 1.70 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.32−1.01 (m, 3H), 0.79 (q, J = 11.3 Hz, 1H). HRMS m/z C26H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 425.2448, 実測値: 425.2454. HPLC: 100% (tR = 5.63分)。
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(60mg、0.141mmol)及び2−クロロアセトアルデヒド(0.10mL)のエタノール(5.0mL)溶液を一夜還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、この残渣を精製し、所望の生成物を得た。収率20%。Mp 202 ℃. TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.79 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.49 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17−8.11 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79−7.70 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29−7.17 (m, 4H), 7.16−7.07 (m, 1H), 4.24−4.13 (m, 1H), 3.98 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.31−1.21 (m, 2H), 1.09 (q, J = 12.5 Hz, 3H), 0.88−0.77 (m, 1H). HRMS m/z C28H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 449.2448, 実測値: 449.2436. HPLC: 100% (tR = 7.49分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(0.600g、3.01mmol)の攪拌THF(20mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.52mmol)及び2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エタナミン(0.721mg、3.62mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×20mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.60g(55%)の2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。TLC Rf 0.30 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.77 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.77−7.64 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 2H), 7.40 (dddd, J = 8.2, 6.7, 1.5, 0.8 Hz, 2H), 7.37−7.26 (m, 4H), 7.30−7.18 (m, 2H), 7.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 2H), 4.53−4.32 (m, 1H). HRMS m/z C20H16ClN5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 362.1167, 実測値: 362.1170。
上記中間体をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸と、化合物8の調製に関する記載の手順に従ってカップリングさせ、表題化合物を得た。収率57%。Mp 207 ℃. TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 8.18−8.10 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.80−7.60 (m, 4H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.46−7.37 (m, 2H), 7.36−7.27 (m, 2H), 7.24−7.20 (m, 2H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 12.9, 7.5, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931, 実測値: 444.1925. HPLC: 100% (tR = 5.79分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率56%。Mp 211 ℃; TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.19 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 8.78 (dt, J = 4.9, 0.5 Hz, 2H), 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11−8.04 (m, 1H), 7.75−7.63 (m, 2H), 7.46−7.40 (m, 2H), 7.39−7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.24−7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.0, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H). HRMS m/z C24H20N8 + H+ [M + H+]に対する計算値: 421.1884, 実測値: 421.1884. HPLC: 100% (tR = 5.74分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率73%。Mp 197 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.64−8.53 (m, 2H), 8.21−8.14 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.53−7.41 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1979, 実測値: 443.1972. HPLC: 100% (tR = 5.97分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(0.500g、2.51mmol)の攪拌THF(20mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.88mL、5.02mmol)及び2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エタナミン(0.747mg、3.77mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×20mL)、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.50g(55%)の2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50−8.43 (m, 2H), 8.16−8.06 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69−7.42 (m, 2H), 7.43−7.26 (m, 6H), 7.31−7.18 (m, 1H), 4.59 (q, J = 7.0, 6.4 Hz, 1H), 4.27−4.08 (m, 2H). HRMS m/z C21H17ClN4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 361.1214, 実測値: 361.1211。
上記化合物をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸と、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させた。収率57%。Mp 234 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.52 (dt, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.50−8.44 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.19−8.12 (m, 1H), 8.08 (dt, J = 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.3, 1.3 Hz, 2H), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.51−7.41 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.29−7.19 (m, 1H), 4.78−4.69 (m, 1H), 4.47−4.31 (m, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1979, 実測値: 443.1973. HPLC: 100% (tR = 5.42分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率56%。Mp 219 ℃. TLC Rf 0.30 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.50−8.42 (m, 3H), 8.12−8.05 (m, 1H), 7.76−7.64 (m, 2H), 7.45−7.36 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.26−7.20 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37−4.20 (m, 2H). HRMS m/z C25H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 420.1931, 実測値: 420.1928. HPLC: 97% (tR = 5.19分)。
i.ステップ1
N−ベンズヒドリル−2−クロロキナゾリン−4−アミン(0.400g、1.12mmol)の攪拌ジオキサン−水(20mL:2.0mL)溶液に、(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.235g、1.50mmol)及びK2CO3(0.307g、2.22mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.128g、0.112mmol)を加え、この反応混合物を15時間加熱還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(0−70%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.350g(75%)のN−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミンを得た。Mp 141 ℃, TLC Rf 0.40 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.26 (dt, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.92 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19−8.12 (m, 1H), 7.82−7.72 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 5.2, 3.0 Hz, 1H), 7.46−7.35 (m, 4H), 7.38−7.25 (m, 5H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C27H21FN4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 421.1823, 実測値: 421.1823。
上記中間体(100mg、0.24mmol)のDMSO(2.0mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.71mmol)を加えた。この混合物を140℃で一夜加熱した。この反応混合物を冷却し、水(1.0mL)で処理した。得られた沈殿を濾過により回収し、水(2mL)及びEt2O(5mL)で洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。収率62%。Mp 227 ℃. TLC Rf 0.30 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.64−8.53 (m, 1H), 8.21−8.14 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.53−7.41 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.5, 5.2 Hz, 2H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931, 実測値: 444.1927. HPLC: 100% (tR = 6.63分)。
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリミジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(50mg、0.119mmol)をイソプロパノール(3.0mL)に溶解し、2−クロロアセトアルデヒド(0.10mL)を加えた。この反応混合物を一夜還流し、その後減圧下濃縮した。得られた残渣をさらに精製し、所望の生成物を得た。収率38%。Mp 180 ℃. TLC Rf 0.30 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.83−7.72 (m, 3H), 7.51−7.42 (m, 3H), 7.41−7.26 (m, 3H), 7.25−7.16 (m, 1H), 4.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57−4.46 (m, 1H), 4.38 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H). HRMS m/z C26H20N8 + H+ [M + H+]に対する計算値: 445.1884, 実測値: 445.1884. HPLC: 100% (tR = 6.22分)。
この化合物は、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(50mg、0.119mmol)及び2−クロロアセトアルデヒド(0.10mL)のイソプロパノール(3.0mL)溶液を一夜還流することによって調製した。この反応混合物を減圧下濃縮し、精製して生成物を得た。収率57%。Mp 224 ℃. TLC Rf 0.30 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49−8.42 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83−7.73 (m, 3H), 7.53−7.43 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28−7.19 (m, 1H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931, 実測値: 444.1924. HPLC: 100% (tR = 5.66分)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(500mg、0.11mmol)の乾燥CHCl3(5.0mL)溶液に、ヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム(27mg、0.15mmol)を加えた。この反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、25%NH4OH水で塩基性化した。この反応混合物を減圧下濃縮し、この残渣を精製して生成物を得た。収率87%。Mp 182 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6 + NaOD) δ 8.63 (dt, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.96−7.87 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 10.0, 8.0, 2.9 Hz, 8H), 7.31−7.06 (m, 8H), 6.99 (dq, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.0, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.12 (s, 6H). HRMS m/z C33H31N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 498.2652, 実測値: 498.2646. HPLC: 100% (tR = 5.97分)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(500mg、0.11mmol)の乾燥CHCl3(5.0mL)溶液に、ヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム(27mg、0.15mmol)を加えた。この反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、25%NH4OH水で塩基性化した。この混合物を減圧下濃縮し、この残渣を精製し、所望の生成物を得た。収率61%。Mp 240 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.46 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80−7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50−7.36 (m, 5H), 7.32−7.23 (m, 4H), 7.22−7.12 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.04 (s, 6H). HRMS m/z C32H30N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 499.2605, 実測値: 499.2598. HPLC: 100% (tR = 6.19分)。
2−(6−アミノピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(500mg、1.20mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、ブロモピルビン酸エチル(0.15mL、1.20mmol)を加え、この反応混合物を12時間還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を精製し、生成物を得た。収率63%。Mp 204 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.58 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.81−7.68 (m, 3H), 7.51−7.41 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 7.1 Hz, 4H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS m/z C32H27N5O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 514.2238, 実測値: 514.2244. HPLC: 100% (tR = 7.49分)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(100mg、0.238mmol)及びヒドラジン水和物(1.0mL)の混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を1NのNaOH水(1.0mL)で処理し、10分間攪拌した。水(1.0mL)をこの反応混合物に加え、析出した白色固体を濾過により回収し、水(2mL)で洗浄した。このようにして得られた中間体をギ酸(1.0mL)とともに12時間還流した。この反応混合物を減圧下濃縮し、この粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。収率48%。Mp 224 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1H), 8.20−8.13 (m, 1H), 7.87 (dt, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.82−7.70 (m, 2H), 7.52−7.35 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1979, 実測値: 443.1967. HPLC: 99% (tR = 7.11分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(0.500g、2.51mmol)の攪拌THF(20mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.88mL、5.02mmol)及び2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エタナミン(0.706mg、3.77mmol)を滴下した。室温で4時間攪拌した後、この反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(3×20mL)、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(10−80%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.700g(80%)のN−(2−(1H−インダゾール−1−イル)−2−フェニルエチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミンを得た。TLC Rf 0.25 (シクロヘキサン−EtOAc, 1:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88−7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 2H), 7.45−7.29 (m, 5H), 5.81 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 11.7 Hz, 2H). HRMS m/z C19H16ClN5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 350.1167, 実測値: 350.1158。
上記化合物をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸と、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させた。収率81%。Mp 193 ℃. TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 9.5, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 2H), 7.70−7.62 (m, 2H), 7.55−7.31 (m, 7H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.57−4.39 (m, 2H). HRMS m/z C26H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 432.1931, 実測値: 432.1927. HPLC: 100% (tR = 5.06分)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(100mg、0.23mmol)のメタノール(2.0mL)溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1M溶液0.23mL、0.23mmol)及びパラホルムアルデヒド(10mg、0.35mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で4時間攪拌した。この出発物質の完全な消失がTLCによって示された。この反応混合物を減圧下濃縮し、精製して生成物を得た。収率40%。Mp 129 ℃. TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.34−8.27 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77−7.65 (m, 2H), 7.48−7.39 (m, 6H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.24−7.15 (m, 2H), 4.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 0.5 Hz, 3H). HRMS m/z C32H28N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 485.2336, 実測値: 485.2333. HPLC: 100% (tR = 6.84分)。
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(0.094g、0.27mmol)の攪拌ジオキサン−水(2mL:2mL)溶液に、(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸(0.089g、0.55mmol)及びK2CO3(76.02mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージし、室温で15分間攪拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.335mg、0.029mmol)をこの反応混合物に加え、この混合物を120℃でマイクロ波加熱下、3〜5時間還流した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した(2×10mL)。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン:EtOAc(0−100%)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。収率65%。Mp 222−224 ℃. TLC Rf 0.30 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.5及び9.5 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67−7.75 (m, 3H), 7.29−7.45 (m, 8H), 6.73 (m, 1H), 6.25−6.30 (m, 2H), 5.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30−4.44 (m, 2H). HRMS m/z C27H22N6 [M + H+]に対する計算値: 431.1978, 実測値: 431.1981. HPLC: 100% (tR = 6.08分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率40%。Mp 192−194 ℃. TLC Rf 0.35 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.71−7.78 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46−7.49 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). HRMS m/z C30H25N5 [M + H+]に対する計算値: 456.2182, 実測値: 456.2182. HPLC: 100% (tR = 6.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 193−195 ℃. TLC Rf 0.25 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.51 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 8.31−8.07 (m, 4H), 7.82−7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50−7.46 (m, 1H), 7.41−7.18 (m, 5H), 4.28 (m, 1H), 2.54−2.32 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.29−1.26 (m, 2H). HRMS m/z C28H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 449.2448, 実測値: 449.2446. HPLC: 100% (tR = 5.11分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物117の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率61%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.18 (s, 1H), 8,13 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.71−7.27 (m, 8H), 7.07 (br s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.86−3.92 (m, 1H), 2.49−2.32 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.27 (m, 2H). HRMS m/z C25H27N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 426.2400, 実測値: 426.2388. HPLC: 100% (tR = 4.95分)。
上記中間体(60mg、0.141mmol)及び2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液0.36mL、2.82mmol)のエタノール(5.0mL)溶液を16時間還流した。溶媒の除去後、この粗生成物をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィーに供して表題化合物を得た。収率54%。Mp 158−160 ℃. TLC Rf 0.2 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84−7.73 (m, 3H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 5H), 4.31 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.54−2.32 (m, 4H), 1.45 (br s, 4H), 1.28 (br s, 2H). HRMS m/z C27H27N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 450.2400, 実測値: 450.2397. HPLC: 100% (tR = 5.37分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率65%。Mp 205−207 ℃. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.46 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.17−8.09 (m, 3H), 7.80−7.60 (m, 4H), 7.49−7.35 (m, 3H), 7.26−7.14 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.48−2.42 (m, 2H), 1.70 (br s, 4H). HRMS m/z C27H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 435.2291, 実測値: 435.2280. HPLC: 100% (tR = 5.07分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−モルホリノ−2−(フェニルエチルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp > 250 ℃. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2−MeOH, 9.6:0.4). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.48 (m, 1H), 8.29−8.13 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 7.82−7.70 (m, 2H), 7.68−7.60 (m, 2H), 7.59−7.43 (m, 1H), 7.41−7.16 (m, 5H), 4.30 (m, 1H), 4.08−3.90 (m, 2H), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38−3.23 (m, 4H), 2.47 (m, 4H). HRMS m/z C27H26N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 451.2240, 実測値: 451.2227. HPLC: 100% (tR = 5.1分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率20%。Mp 193 ℃. TLC Rf 0.25 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74−7.71 (m, 3H), 7.52−7.41 (m, 5H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 5H), 7.23−7.14 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41−4.33 (m, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2027. HPLC: 100% (tR = 6.73分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−7−フルオロキナゾリン−4−アミン及びイミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−ボロン酸から始め、化合物120の調製に関する記載の手順に従って2ステップで調製した。収率48%。mp 191 ℃; TLC Rf 0.35 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 9.2, 3.8, 2.2 Hz, 2H), 8.12−8.06 (m, 1H), 7.70−7.63 (m, 2H), 7.49−7.26 (m, 10H), 7.24−7.14 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H). HRMS m/z C29H22FN5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 460.1932, 実測値: 460.1930. HPLC: 100% (tR = 6.80分)。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。
上記のN−(2,2−ジフェニルエチル)−7−フルオロ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン遊離塩基(50mg、0.11mmol)、3−モルホリノプロパノール(0.50mL、0.85mmol)、及びカリウムtert−ブトキシド(123mg、1.10mmol)をアルゴン下、120℃で一夜加熱した。この反応混合物を減圧下濃縮し、精製して生成物を得た。収率63%。Mp 232 ℃. TLC Rf 0.30 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.51 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.34−8.23 (m, 2H), 8.10−8.01 (m, 2H), 7.69−7.61 (m, 2H), 7.47−7.39 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.22−7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.36−4.27 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62−3.55 (m, 4H), 3.32−3.23 (m, 1H), 2.45 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.93 (p, J = 6.7 Hz, 2H). HRMS m/z C36H36N6O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 585.2973, 実測値: 585.2962. HPLC: 100% (tR = 5.90分)。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。Mp 193 ℃. TLC Rf 0.25 (CHCl3−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 30.1, 9.3 Hz, 2H), 7.47−7.40 (m, 5H), 7.29 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.22−7.10 (m, 3H), 4.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.82−3.71 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.12 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.24 (p, J = 6.1 Hz, 2H). HRMS m/z C36H36N6O2 + H+ [M + H+]: 585.2973, 実測値: 585.2971. HPLC: 100% (tR = 5.98分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率59%。Mp 225−227 ℃. TLC Rf 0.3 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (m, 1H), 8.29−8.07 (m, 4H), 7.82−7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40−7.20 (m, 5H), 4.28 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.58−2.29 (m, 8H), 2.09 (s, 3H). HRMS m/z C28H29N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 464.2557, 実測値: 464.2562. HPLC: 100% (tR = 5.08分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物117の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率68%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.17 (s, 2H), 8,14 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.72−7.64 (m, 2H), 7.39−7.10 (m, 8H), 4.24 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3. 76−3.32 (m, 4H), 1.68 (m, 4H). HRMS m/z C24H27N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 412.2244, 実測値: 412.2247。
上記中間体を2−クロロアセトアルデヒドと、化合物120の調製に関するステップ2に記載の通りに反応させた。収率59%。Mp 195−197 ℃. TLC Rf 0.33 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19−8.08 (m, 2H), 7.83−7.70 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.22−7.15 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.06−3.98 (m, 1H), 2.55−2.45 (m, 4H), 1.71 (br s, 4H). HRMS m/z C26H25N7+ H+ [M + H+]に対する計算値: 436.2244, 実測値: 436.2248. HPLC: 100% (tR = 5.41分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物117の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−モルホリノ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率65%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.21−8.08 (m, 2H), 7.73−7.62 (m, 2H), 7.41−7.0 (m, 8H), 4.25 (m, 1H), 3.97−3.84 (m, 2H), 3. 53 (m, 4H), 2.45 (m, 4H). HRMS m/z C24H25N7O + H+ [M + H+]に対する計算値: 428.2193, 実測値: 428.2198。
上記中間体を2−クロロアセトアルデヒドと、化合物120の調製についてのステップ2に記載の通りに反応させた。収率59%。Mp 183−185 ℃. TLC Rf 0.36 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38−8.29 (m, 1H), 8.23−8.15 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85−7.72 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41−7.19 (m, 5H), 4.37−4.26 (m, 1H), 4.08−3.90 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.51−2.48 (m, 4H). HRMS m/z C25H26N7O + H+ [M + H+]に対する計算値: 452.2193, 実測値: 452.2196. HPLC: 100% (tR = 5.67分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物117の調製に関する記載の手順に従ってカップリングさせ、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率60%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.17 (s, 2H), 8,15 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.73−7.63 (m, 2H), 7.41−7.21 (m, 6H), 7.09 (br s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.52−2.52 (m, 8H), 2.11 (s, 3H). HRMS m/z C25H28N8 + H+ [M + H+]に対する計算値: 441.2509, 実測値: 441.2501。
上記中間体を2−クロロアセトアルデヒドと、化合物120の調製についてのステップ2に記載の通りに反応させた。収率73%。Mp 180−182 ℃. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2−MeOH, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84−7.72 (m, 3H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42−7.21 (m, 5H), 4.32 (m, 3H), 2.55−2.52 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). HRMS m/z C27H28N8 + H+ [M + H+]に対する計算値: 465.2509, 実測値: 465. 2505. HPLC: 100% (tR = 5.51分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 109−111 ℃. TLC Rf 0.15 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.68−8.63 (m, 1H), 8.45−8.32 (m, 3H), 8.13−8.06 (m, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76−7.70 (m, 2H), 7.49−7.43 (m, 3H), 7.41−7.23 (m, 6H), 6.53 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 442.2026, 実測値: 442.2030. HPLC: 99% (tR = 6.16分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率57%。Mp >250 ℃. TLC Rf 0.40 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.08−8.15 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.78−7.72 (m, 2H), 7.66−7.63 (m, 2H), 7.05−7.21 (m, 6H), 4.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.45−3.32 (m, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.1978 実測値: 443.1974. HPLC: 97% (tR = 5.55分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率65%。Mp >250 ℃. TLC Rf 0.25 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.18−8.15 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.86−7.89 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.54−7.44 (m, 3H), 7.36−7.21 (m, 4H), 4.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.45−3.26 (m, 2H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931 実測値: 444.1937. HPLC: 95% (tR = 6.35分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(イソキノリン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率66%。Mp 242−244 ℃. TLC Rf 0.33 (CH2Cl2−EtOAc, 4:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.40 (m, 1H), 9.10−9.05 (m, 1H), 8.81 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.63−8.54 (m, 2H), 8.29−8.15 (m, 2H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87−7.75 (m, 2H), 7.67−7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 4H), 7.26−7.17 (m, 2H), 4.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C31H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 453.2073 実測値: 453.2081. HPLC: 97% (tR = 7.09分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物117の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率62%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.61 (m, 1H), 8.46 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.83−7.63 (m, 3H), 7.47−7.20 (m, 7H), 7.09 (br s, 2H), 4.67 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.36−4.20 (m, 2H). HRMS m/z C25H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 420.1931, 実測値: 420.1938。
上記中間体を2−クロロアセトアルデヒドと、化合物120の調製に関するステップ2に記載の通りに反応させた。収率59%。Mp 221−223 ℃. TLC Rf 0.2 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69−8.58 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20−8.13 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91−7.72 (m, 4H), 7.48 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.8 Hz, 3H), 7.38−7.13 (m, 5H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52−4.31 (m, 2H), 3.33−3.24 (m, 2H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 444.1931 実測値: 444.1932. HPLC: 95% (tR = 6.35分)。
この化合物は、2−クロロ−4−(4−フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)キナゾリン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率52%。Mp 107−109 ℃. TLC Rf 0.23 (CH2Cl2−EtOAc, 3:7). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.57 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.88−7.74 (m, 2H), 7.73−7.50 (m, 3H), 7.50−7.43 (m, 1H), 7.40−7.16 (m, 8H), 6.99−6.83 (m, 1H), 5.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34−4.20 (m, 2H). HRMS m/z C28H31N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 454.2026 実測値: 454.2025. HPLC: 100% (tR = 6.91分)。
この化合物は、2−クロロ−2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率71%。Mp 208−210 oC. TLC Rf 0.19 (CH2Cl2−EtOAc, 1:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22−8.11 (m, 3H), 7.80−7.50 (m, 4H), 7.44 (ddd, J = 8.2, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.33−7.26 (m, 2H), 7.26−7.06 (m, 8H), 4.08−3.89 (m, 2H), 3.58 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.32−3.16 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H). HRMS m/z C28H31N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2182 実測値: 456.2197. HPLC: 100% (tR = 7.91分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(1−メチル−1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率52%。Mp 91−93 ℃. TLC Rf 0.28 (CH2Cl2−MeOH, 9.5:0.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.82−8.77 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45−8.36 (m, 3H), 8.13−8.02 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.79−7.66 (m, 2H), 7.55−7.23 (m, 9H), 6.53 (m, 1H), 4.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). HRMS m/z C28H31N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2182 実測値: 456.2186. HPLC: 92% (tR = 6.31分)。
2−(6−アミノピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(40mg、0.096mmol)のピリジン(3mL)溶液を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(14mg、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、減圧下濃縮し、得られた残渣を精製し、所望の生成物を得た。収率46%。Mp 210 ℃. TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15−8.08 (m, 1H), 7.77−7.66 (m, 2H), 7.46−7.37 (m, 5H), 7.33−7.24 (m, 4H), 7.23−7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35−4.26 (m, 2H), 3.54−3.39 (m, 1H), 3.26 (s, 3H). HRMS m/z C28H25N5O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 496.1802, 実測値: 496.1806. HPLC: 100% (tR = 6.53分)。
2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(40mg、0.096mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(13mg、0.12mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を精製して所望の生成物を得た。収率17%。Mp 214 ℃; TLC Rf 0.40 (CHCl3−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.45 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77−7.70 (m, 4H), 7.45−7.37 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36−4.28 (m, 2H), 3.26 (s, 3H). HRMS m/z C27H24N6O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 497.1754, 実測値: 497.1751. HPLC: 100% (tR = 6.72分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率29%。Mp 242−244 ℃. TLC Rf 0.13 ((CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21−8.14 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.85−7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.52−7.43 (m, 3H), 7.34−7.10 (m, 5H), 6.60 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.95 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). HRMS m/z C28H24N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 445.2135 実測値: 445.2142. HPLC: 100% (tR = 5.83分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(キノリン−8−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率68%。Mp 102−104 ℃. TLC Rf 0.14 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.94 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80−7.43 (m, 7H), 7.31−7.08 (m, 10H), 4.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.8, 5.3 Hz, 2H). HRMS m/z C31H24N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 453.2073 実測値: 453.2075. HPLC: 92% (tR = 6.84分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから始め、化合物120に関する記載と同じ手順に従って2ステップで調製した。収率47%。Mp 189−191 ℃. TLC Rf 0.27 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22−8.15 (m, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84−7.70 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.34−7.26 (m, 2H), 7.24−7.05 (m, 9H), 4.10−3.87 (m, 2H), 3.58 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.29−3.16 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 1H). HRMS m/z C29H24N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 457.2135 実測値: 457.2135. HPLC: 99% (tR = 7.14分)。
この化合物は、2−クロロ−4−(フェニル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)キナゾリン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンから始め、化合物120に関する記載と同じ手順に従って2ステップで調製した。収率56%。Mp 104−106 ℃. TLC Rf 0.26 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.89−7.70 (m, 4H), 7.50−7.16 (m, 10H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.22−5.13 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H). HRMS m/z C29H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 455.1978 実測値: 455.1981. HPLC: 93% (tR = 7.46分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(キナゾリン−4−イル)−2,2−ジフェニルアセタミド及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率29%。Mp 218−220 ℃. TLC Rf 0.2 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.28−8.13 (m, 3H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.72−7.50 (m, 3H), 7.49−7.25 (m, 10H), 5.78 (s, 1H). HRMS m/z C29H21N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.1818 実測値: 456.1827. HPLC: 97% (tR = 6.76分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾールから、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 224−226 ℃. TLC Rf 0.29 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.24−9.18 (m, 1H), 8.68 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33−8.25 (m, 1H), 8.19−8.12 (m, 1H), 7.83−7.72 (m, 2H), 7.45−7.15 (m, 11H), 4.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C29H22N4S + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.1637 実測値: 459.1640. HPLC: 93% (tR = 6.71分)。
この化合物は、(S)−tert−ブチル(2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエチル)カルバメート及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 252−254 ℃. TLC Rf 0.2 (CH2Cl2−EtOAc, 7:3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17−8.08 (m, 2H), 7.82−7.72 (m, 2H), 7.69−7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33−7.17 (m, 3H), 5.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 1.36 (s, 9H). HRMS m/z C28H28N6O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 481.2346 実測値: 481.2342. HPLC: 100% (tR = 6.26分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(2−アミノピリジン−3−イル)ボロン酸から始めて、化合物120に関する記載と同じ手順を用いて2ステップで調製した。収率65%。Mp 182−184 ℃. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2−EtOAc, 7−3). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.1 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33−8.20 (m, 3H), 7.89 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.47−7.39 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.22−7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 2H). HRMS m/z C30H26N4O + H+ [M + H+]に対する計算値: 459.2179 実測値: 459.2178. HPLC: 100% (tR = 6.63分)。
この化合物は、N−(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 67−69 ℃. TLC Rf 0.4 (EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.56 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40−8.32 (m, 1H), 8.28−8.16 (m, 2H), 7.85−7.72 (m, 2H), 7.73−7.57 (m, 2H), 7.59−7.14 (m, 11H), 5.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H). HRMS m/z に対する計算値C31 H26N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 483.2291 実測値: 483.2294。
この化合物は、(S)−N−(2−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエチル)アセタミド及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 99−101 ℃. TLC Rf 0.26 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, Methanol−d4) δ 9.80 (m, 1H), 8.46−8.42 (m, 2H), 8.30−8.27 (m, 2H), 8.14−8.12 (m, 2H), 7.77−7.76 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23−7.20 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 4.02−3.84 (m, 2H), 1.93 (s, 3H). HRMS m/z C25H22N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 423.19279 実測値: 423.1931. HPLC: 100% (tR = 5.55分)。
この化合物は、(S)−N−(1−フェニル−2−(キナゾリン−4−イルアミノ)エチル)ベンズアミド及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率63%。Mp 97−99 ℃; TLC Rf 0.4 (CH2Cl2−MeOH, 9:1), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.78 (s 1H), 8.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 8.21−8.10 (m, 2H), 7.93−7.85 (m, 2H), 7.83−7.73 (m, 2H), 7.70−7.62 (m, 2H), 7.57−7.29 (m, 9H), 7.29−7.20 (m, 1H), 5.88 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14−3.98 (m, 2H). HRMS m/z C30H24N6O + H+ [M + H+]に対する計算値: 485.2086 実測値: 485.2084. HPLC: 100% (tR = 5.55分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率33%。Mp 102−104 ℃. TLC Rf 0.38 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.52−8.42 (m, 3H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84−7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52−7.43 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 6.1, 1.7 Hz, 4H), 7.32 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 3H), 7.28−7.17 (m, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 2H), 1.42−0.93 (m, 2H). HRMS m/z C29H24N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 457.2135, 実測値: 457.2138. HPLC: 100% (tR = 5.0分)。
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 164−180 ℃; TLC Rf 0.33 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87−7.74 (m, 2H), 7.62−7.53 (m, 6H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 4H), 7.19 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 4.7, 2.3 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H). HRMS m/z C30H25N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 472.2132, 実測値: 472.2131. HPLC: 97% (tR = 5.9分)。
この化合物は、1−(2−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)シクロヘキサノール及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物117の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率52%。Mp 247−249 ℃. TLC Rf 0.45 (CH2Cl2−MeOH, 9:1). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.74−7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.79−1.12 (m, 10H). HRMS m/z C30H31N5O2 + H+ [M + H+]に対する計算値: 494.2550 実測値: 494.25519. HPLC: 100% (tR = 6.48分)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−アミン及びメタンスルホニルクロリド(1.2当量)の混合物のDMSO溶液を40℃で8時間マイクロ波加熱した。この粗生成物の精製により表題化合物を得た。収率28%。Mp 144−146 ℃. TLC Rf 0.4 (CH2Cl2−EtOAc, 8:2). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99−7.90 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47−7.38 (m, 5H), 7.37−7.16 (m, 6H), 6.94 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.39−3.23 (m, 3H), 1.24 (s, 1H). HRMS m/z C31H26N4O2S + H+ [M + H+]に対する計算値: 519.1849 実測値: 519.1850. HPLC: 91% (tR = 6.9分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率18%。Mp 121−124 ℃. TLC Rf 0.22 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.52 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.55−8.45 (m, 2H), 8.33 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.27 (ddd, J = 9.4, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.19−8.11 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 1.3, 0.7 Hz, 2H), 7.81−7.67 (m, 3H), 7.65 (ddt, J = 5.5, 4.2, 0.8 Hz, 2H), 7.50−7.41 (m, 1H), 7.30−7.21 (m, 1H), 6.68 (tdd, J = 2.5, 1.6, 0.6 Hz, 1H), 6.37−6.06 (m, 1H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54−3.96 (m, 2H). HRMS m/z C26H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 432.1931, 実測値: 432.1922. HPLC: 100% (tR = 5.1分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率31%。Mp 121−125 ℃. TLC Rf 0.20 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83−7.69 (m, 2H), 7.65−7.40 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.04−5.92 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.66 (d, J = 0.9 Hz, 3H). HRMS m/z C27H23N7 + H+ [M + H+]に対する計算値:446.2087, 実測値: 446.2083. HPLC: 97% (tR = 4.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率18%。Mp 170−175 ℃. TLC Rf 0.16 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.55−8.46 (m, 6H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17−8.12 (m, 1H), 8.00−7.94 (m, 1H), 7.84−7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33−4.23 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.65 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H). HRMS m/z C28H23N7 + H+ [M + H+]に対する計算値:458.2087, 実測値: 458.2092. HPLC: 100% (tR = 2.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率54%。Mp 192−196 ℃. TLC Rf 0.33 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.80−10.64 (m, 1H), 9.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20−8.11 (m, 1H), 8.01−7.94 (m, 1H), 7.81−7.71 (m, 2H), 7.63 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52−7.44 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.65 (td, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (dq, J = 2.9, 1.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 2.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (tp, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H). HRMS m/z C27H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値:444.1937, 実測値: 444.1927. HPLC: 100% (tR = 4.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−2−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率56%。Mp 235−237 oC. TLC Rf 0.33 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.83−7.69 (m, 2H), 7.65−7.40 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.04−5.92 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 2.66 (d, J = 0.9 Hz, 3H). HRMS m/z C26H21N7 + H+ [M + H+]に対する計算値:432.1931, 実測値: 432.1938. HPLC: 100% (tR = 5.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 192−196 ℃. TLC Rf 0.36 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.3, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.85−7.70 (m, 2H), 7.56−7.48 (m, 2H), 7.45 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.25−7.15 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 8.8, 7.5, 5.8 Hz, 2H), 3.07−2.97 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.0 Hz, 3H). HRMS m/z C24H21N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 380.1869, 実測値: 380.1888. HPLC: 100% (tR = 5.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン及び(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率34%。Mp 246−247 ℃. TLC Rf 0.46 (CHCl3−MeOH, 92.5:7.5). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31−8.22 (m, 2H), 8.16 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83−7.71 (m, 2H), 7.68−7.63 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.39−7.26 (m, 4H), 7.25−7.16 (m, 1H), 4.16−3.70 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H). HRMS m/z C23H19N5 + H+ [M + H+]に対する計算値:366.1713, 実測値: 366.1710. HPLC: 100% (tR = 5.8分)。
この化合物は、(S)−2−クロロ−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率22%。Mp 196−198 ℃. TLC Rf 0.58 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.60−8.50 (m, 1H), 8.24−8.11 (m, 1H), 7.99−7.92 (m, 1H), 7.84−7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.47−7.43 (m, 1H), 7.39−7.24 (m, 5H), 6.98 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 5.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H). HRMS m/z C28H24N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 445.2135, 実測値: 445.2144. HPLC: 97% (tR = 6.1分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.125g、0.347mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.042g、0.347mmol)のエタノール(5mL)溶液を一夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、この残渣をシリカゲルカラムにて、CHCl3−MeOH(95:5)を用いたクロマトグラフィーにより精製した。収率22%。Mp 166−168 ℃. TLC Rf 0.58 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16−7.66 (m, 2H), 7.61−6.82 (m, 13H), 6.59 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.95−4.46 (m, 3H), 4.31−3.91 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H). HRMS m/z C29H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値:446.2339, 実測値: 446.2339. HPLC: 98% (tR = 6.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率24%。Mp 107−109 ℃. TLC Rf 0.58 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.33−8.18 (m, 2H), 8.17−8.02 (m, 2H), 7.81−7.67 (m, 2H), 7.67−7.51 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.2, 6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30−7.19 (m, 4H), 7.18−7.10 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 13.2, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.17−2.90 (m, 1H), 2.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 456.2183, 実測値: 456.2182. HPLC: 99% (tR = 6.7分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率42%。Mp 203−204 ℃. TLC Rf 0.56 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.44 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50−8.37 (m, 1H), 8.25−8.11 (m, 2H), 7.85−7.46 (m, 8H), 7.45−7.03 (m, 7H), 5.89 (ddd, J = 9.8, 7.8, 5.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.9, 9.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H). HRMS m/z C29H23N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 442.2026, 実測値: 442.2028. HPLC: 99% (tR = 6.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率55%。Mp 190−192 ℃. TLC Rf 0.60 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.40 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.58−8.48 (m, 1H), 8.21−8.08 (m, 2H), 7.85−7.72 (m, 2H), 7.67−7.50 (m, 5H), 7.44−7.12 (m, 8H), 5.67 (ddd, J = 9.6, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.86 (ddd, J = 14.5, 9.8, 5.2 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 13.8, 9.5, 6.3 Hz, 1H), 2.44 (dp, J = 14.6, 5.3, 4.7 Hz, 1H), 2.30−2.16 (m, 1H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 456.2182, 実測値: 456.2179.. HPLC: 100% (tR = 6.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(1,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率38%。Mp 119−120 ℃. TLC Rf 0.49 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69−8.48 (m, 2H), 8.38−8.24 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87−7.68 (m, 2H), 7.64−7.52 (m, 2H), 7.50−7.07 (m, 12H), 5.48 (ddd, J = 9.1, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 14.4, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 2.76−2.59 (m, 1H), 2.47−2.42 (m, 3H). HRMS m/z C31H27N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 470.2339, 実測値: 470.2339. HPLC: 95% (tR = 6.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率67%。Mp 195−196 ℃; TLC Rf 0.59 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.49 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.36−8.20 (m, 2H), 8.16−8.07 (m, 2H), 7.79−7.50 (m, 4H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31−7.20 (m, 4H), 7.21−7.10 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 13.3, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 13.2, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.09−2.99 (m, 1H), 2.07 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C26H25N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 408.2182, 実測値: 408.2178. HPLC: 98% (tR = 6.4分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率25%。Mp 115−118 ℃. TLC Rf 0.62 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.21−8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79−7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49−7.39 (m, 2H), 7.33−7.10 (m, 4H), 4.06 (dt, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.8, 8.7, 6.2 Hz, 1H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.71−2.62 (m, 3H), 2.03 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C27H27N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 422.2339, 実測値: 422.2334 . HPLC: 98% (tR = 6.2分)。
この化合物は、(1R)−2−(((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)メチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率28%。Mp 221−223 ℃. TLC Rf 0.52 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.64 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.34−8.18 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.85−7.72 (m, 2H), 7.72−7.59 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.2, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39−7.18 (m, 5H), 3.89−3.45 (m, 4H), 3.36−3.06 (m, 3H), 2.37 (td, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.09−0.92 (m, 4H), 0.56 (q, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS m/z C30H30N6O + H+ [M + H]+に対する計算値 491.2553, 実測値: 491.2554. HPLC: 96% (tR = 6.3分)。
この化合物は、(1R)−2−(((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)メチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率14%。Mp 225−228 ℃. TLC Rf 0.52 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.29−8.22 (m, 1H), 7.99 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85−7.72 (m, 2H), 7.60−7.49 (m, 2H), 7.44 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.23 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H), 3.88 (dt, J = 13.8, 5.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.45 (tt, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 3.10 (dq, J = 14.6, 7.1 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.11−0.87 (m, 4H), 0.53 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS m/z C31H32N6O + H+ [M + H]+に対する計算値 505.2710, 実測値: 505.2711 . HPLC: 99% (tR = 6.2分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(1,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率21%。Mp 87−89 ℃. TLC Rf 0.60 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53−8.41 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.61−7.48 (m, 5H), 7.44−7.28 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 3H), 7.14−7.05 (m, 1H), 5.93−5.49 (m, 1H), 2.42 (d, J = 1.0 Hz, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.2182, 実測値: 456.2180. HPLC: 99% (tR = 6.3分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(1H−インドール−5−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率37%。Mp 201−202 ℃. TLC Rf 0.32 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 8.63 (dt, J = 4.4, 1.3 Hz, 4H), 8.49 (dt, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99−7.89 (m, 1H), 7.72 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.55−7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39−7.30 (m, 1H), 7.31−7.23 (m, 4H), 6.66 (ddt, J = 3.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.45−5.15 (m, 1H), 4.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60−4.27 (m, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H]+に対する計算値 443.1978, 実測値: 443.1968. HPLC: 100% (tR = 5.1分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(0.178g、0.499mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.061g、0.499mmol)の混合物のエタノール(5mL)溶液を一夜還流した。この反応混合物を冷却し、得られた固体物を濾過し、水で洗浄した。この粗生成物をエタノールから再結晶し、純粋な生成物を得た。収率44%。Mp 224−226 ℃. TLC Rf 0.16 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.54−8.46 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.86−7.79 (m, 1H), 7.51−7.34 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03−6.94 (m, 1H), 6.58 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 4.20−4.07 (m, 4H), 2.68 (dd, J = 6.4, 4.7 Hz, 2H). HRMS m/z C27H25N7 + H+ [M + H]+に対する計算値 448.22442, 実測値: 448.2238. HPLC: 97% (tR = 4.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及びイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率60%。Mp 286−288 ℃. TLC Rf 0.59 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.51 (dd, J = 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 11.2, 8.8, 1.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.84−7.72 (m, 2H), 7.70−7.61 (m, 2H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.44−7.34 (m, 2H), 7.32−7.23 (m, 1H), 7.20−7.09 (m, 2H), 6.96−6.88 (m, 2H), 6.83 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 4.25−4.15 (m, 1H), 4.06 (ddd, J = 13.4, 7.8, 5.4 Hz, 1H). HRMS m/z C29H23N5 O + H+ [M + H]+に対する計算値 458.1975, 実測値: 458.1968. HPLC: 99% (tR = 6.5分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(2−アミノピリミジン−5−イル)−N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率46%。TLC Rf 0.45 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.78 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.6, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36−7.24 (m, 8H), 7.22−7.15 (m, 3H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C24H20N8 + H+ [M + H]+に対する計算値 421.1883, 実測値: 421.1873. HPLC: 100% (tR = 4.0分)。
上記中間体(0.05g、0.119mmol)及び2−クロロアセトアルデヒド(0.056g、0.357mmol)のエタノール(3mL)溶液を一夜還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムにて、90:10のCHCl3−MeOHを用いて精製した。収率47%。Mp 256−258 ℃. TLC Rf 0.16 (CHCl3 MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.83 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 9.50 (dd, J = 2.4, 0.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54−8.41 (m, 5H), 8.23−8.03 (m, 2H), 7.84−7.71 (m, 2H), 7.54−7.39 (m, 5H), 4.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, = 7.6, 5.5 Hz, 2H). HRMS m/z C26H20N8 + H+ [M + H]+に対する計算値 445.1883, 実測値: 445.1885. HPLC: 100% (tR = 6.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率15%。Mp 243−246 ℃. TLC Rf 0.38 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.08 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34−8.26 (m, 1H), 7.95 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85−7.72 (m, 2H), 7.59−7.43 (m, 5H), 7.40−7.23 (m, 3H), 7.17−7.07 (m, 2H), 6.95−6.86 (m, 2H), 6.81 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 4.12−3.96 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H). HRMS m/z C30H25N5O + H+ [M + H]+に対する計算値 472.2131, 実測値: 472.2126. HPLC: 100% (tR = 4.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率33%。Mp 275−277 ℃. TLC Rf 0.42 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.43−8.38 (m, 1H), 8.21−8.11 (m, 1H), 8.04−7.97 (m, 1H), 7.80−7.67 (m, 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50−7.39 (m, 3H), 7.35−7.19 (m, 6H), 7.18−7.10 (m, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H). HRMS m/z C31H27N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 470.2339, 実測値: 470.2336. HPLC: 100% (tR = 6.5分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−シクロプロピル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率31%。Mp 236−238 ℃; TLC Rf 0.57 (CHCl3−MeOH, 85:15), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.01−7.96 (m, 1H), 7.83−7.68 (m, 2H), 7.59−7.42 (m, 4H), 7.38−7.23 (m, 5H), 7.22−7.13 (m, 1H), 4.06−3.87 (m, 2H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.20−1.07 (m, 1H), 0.56 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 0.29 (dtd, J = 23.1, 9.8, 9.1, 4.5 Hz, 2H). HRMS m/z C27H25N65+ H+ [M + H+]に対する計算値: 420.21827, 実測値: 420.21922. HPLC: 97.33% (tR = 5.9分)。
この化合物は、(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸及び2−クロロ−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミンから、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率48%。Mp 241−244 ℃. TLC Rf 0.25 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.06−9.01 (m, 1H), 8.53−8.45 (m, 2H), 8.43−8.37 (m, 1H), 8.27−8.22 (m, 1H), 8.00 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83−7.72 (m, 2H), 7.71−7.65 (m, 1H), 7.57−7.49 (m, 2H), 7.44 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 3.93−3.85 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 1.1 Hz, 3H). HRMS m/z C23H20N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 381.18222, 実測値: 381.18190. HPLC: 100% (tR = 1.99分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率43%。Mp 234−236 ℃. TLC Rf 0.25 (CHCl3−MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.08−9.02 (m, 1H), 8.47−8.43 (m, 2H), 8.27−8.21 (m, 1H), 8.01 (p, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83−7.72 (m, 3H), 7.55 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 4.5, 1.8, 0.8 Hz, 2H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 1.0 Hz, 3H). HRMS m/z C23H20N6 + H+ [M + H]+に対する計算値, 381.18222, 実測値: 381.18247. HPLC: 100% (tR = 2.754分)。
この化合物は、N−(2−ベンジル−3−フェニルプロピル)−2−クロロキナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率37%。Mp 181−184 ℃. TLC Rf 0.64 (CHCl3−MeOH, 85:15), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.30−8.20 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.82−7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44−7.38 (m, 1H), 7.22−7.13 (m, 8H), 7.10 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.26−3.24 (m, 2H), 2.75−2.64 (m, 2H), 2.64−2.55 (m, 2H), 2.45 (s, 1H). HRMS m/z C32H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 484.24957, 実測値: 484.24958. HPLC: 97.3% (tR = 6.406分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率47%。Mp 224−228 ℃. TLC Rf 0.43 (CHCl3−MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.55−8.45 (m, 2H), 8.28−8.20 (m, 1H), 8.00 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85−7.64 (m, 3H), 7.57−7.47 (m, 2H), 7.44 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.05−3.93 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H). HRMS m/z C23H20N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 381.18222, 実測値: 381.18292. HPLC: 100% (tR =2.754分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率51%。Mp 208−212 ℃. TLC Rf 0.57 (CHCl3−MeOH, 85:15), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07−8.99 (m, 1H), 8.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.82−7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35−7.25 (m, 5H), 7.22−7.13 (m, 1H), 3.91−3.81 (m, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS m/z C25H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 394.2062, 実測値: 394.2038. HPLC: 100% (tR = 5.684分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−(ピリジン−4−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率21%。Mp 214−216 ℃. TLC Rf 0.23 (CHCl3−MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53−8.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.20−8.07 (m, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83−7.69 (m, 2H), 7.59−7.38 (m, 3H), 7.28−7.19 (m, 2H), 6.65 (td, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.98 (p, J = 2.8 Hz, 1H), 4.71−4.57 (m, 1H), 4.15 (qq, J = 13.7, 6.3 Hz, 2H), 2.69−2.60 (m, 3H). HRMS m/z C27H23N7 + H+ [M + H+]に対する計算値: 446.20877, 実測値: 446.20824. HPLC: 100% (tR = 4.639分)。
この化合物は、2−((2−クロロキナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエタノール及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率23%。Mp 221−224 ℃. TLC Rf 0.46 (CHCl3−MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84−7.71 (m, 2H), 7.58−7.38 (m, 5H), 7.37−7.19 (m, 3H), 5.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.96−3.85 (m, 1H), 3.61 (ddd, J = 13.3, 8.2, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 1.1 Hz, 3H). HRMS m/z C24H21N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 396.18189, 実測値: 396.18235. HPLC: 100% (tR = 5.08分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−メトキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率25%。Mp 215−218 ℃. TLC Rf 0.61 (CHCl3−MeOH, 85:15. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36−8.27 (m, 1H), 8.02−7.94 (m, 1H), 7.83−7.70 (m, 2H), 7.58−7.49 (m, 2H), 7.47−7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.35−7.25 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 13.6, 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H). HRMS m/z C25H23N5O + H+ [M + H+]に対する計算値: 410.19754, 実測値: 410.19757. HPLC: 99.08% (tR = 5.6分)。
この化合物は、2−クロロ−N−(2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率32%。Mp 232−234 ℃. TLC Rf 0.61 (CHCl3−MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26−8.19 (m, 1H), 8.01−7.96 (m, 1H), 7.82−7.69 (m, 2H), 7.61−7.42 (m, 3H), 7.33−7.14 (m, 4H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38−3.28 (m, 2H), 3.13−3.00 (m, 1H), 2.67 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.86 (dtd, J = 14.6, 7.4, 4.8 Hz, 1H), 1.64 (ddt, J = 17.1, 14.5, 7.4 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS m/z C26H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 408.21827, 実測値: 408.21925. HPLC: 100% (tR = 5.4分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.36g、1.0mmol)及びイソインドリン(0.119g、1.0mmol)の混合物のエタノール(7mL)溶液を一夜加熱還流した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムにて、95:5のCHCl3−MeOHを溶離液として用いて精製した。収率27%。Mp 293−295 ℃. TLC Rf 0.83 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.51−7.25 (m, 12H), 7.26−7.16 (m, 2H), 5.10 (s, 4H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C30H26N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.22302, 実測値: 443.22271. HPLC: 98% (tR = 7.1分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.18g、0.5mmol)と2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.086g、0.5mmol)の混合物のエタノール(7mL)溶液を一夜加熱還流した。この反応混合物を冷却し、分離した固形物を濾過により回収し、エタノールで洗浄して純粋な生成物を得た。収率44%。Mp 185−87 ℃. TLC Rf 0.81 (CHCl3−MeOH, 90 :10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.24 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 7.52−7.44 (m, 1H), 7.44−7.35 (m, 6H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.22−7.14 (m, 2H), 7.09 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 14.8, 6.4 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C33H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値:496.24957, 実測値: 496.24913. HPLC: 100% (tR = 7.16分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.180g、0.5mmol)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(0.086g、0.5mmol)の混合物のエタノール(7mL)溶液を一夜加熱還流した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムにて、95:5のCHCl3−MeOHを溶離液として用いて精製した。収量0.088g(36%)。Mp 258−260 ℃. TLC Rf 0.52 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.29−8.07 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.43−7.38 (m, 5H), 7.37−7.25 (m, 5H), 7.25−7.19 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 24.1, 5.8 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H). HRMS m/z C33H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 496.24957, 実測値: 496.24924. HPLC: 100% (tR = 7.093分)。
この化合物は、N1−(2−クロロキナゾリン−4−イル)−N3,N3−ジメチル−2−フェニルプロパン−1,3−ジアミン及び(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸から、化合物8の調製に関する記載の手順に従って調製した。収率28%。Mp 250−252 ℃. TLC Rf 0.65 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 6.2, 4.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83−7.69 (m, 2H), 7.58−7.41 (m, 3H), 7.32−7.12 (m, 6H), 3.93 (ddd, J = 13.3, 6.6, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 13.6, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.54−3.22 (m, 1H), 2.78−2.67 (m, 1H), 2.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.47 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H). HRMS m/z C27H28N6 + H+ [M + H+]に対する計算値:437.24482, 実測値: 437.24427. HPLC: 95.8% (tR = 4.703分)。
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(0.234g、0.65mmol)と1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.087g、0.65mmol)の混合物のエタノール(7mL)溶液を一夜加熱還流した。この反応混合物を冷却し、分離した固体を濾過により回収し、エタノール数滴で洗浄して純粋な生成物を得た。収率51%。Mp 250−253 ℃. TLC Rf 0.52 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.45 (s, 1H), 9.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.43−7.15 (m, 14H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H). HRMS m/z C31H28N4 + H+ [M + H+]に対する計算値: 457.23867, 実測値: 457.23863. HPLC: 98.43% (tR = 7.117分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2−シクロペンチル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従ってカップリングさせ、2−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−N−(2−シクロペンチル−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率37%。MS m/z 424 (M + H)+。
上記中間体(90mg、0.212mmol)のエタノール(5mL)溶液に、2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液2mL)を加え、この混合物を一夜加熱還流した。溶媒を除去した後に得られた粗生成物を、96:4のCHCl3−MeOHを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率51%。Mp 106−108 ℃. TLC Rf 0.52 (CHCl3−MeOH, 90 :10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.4, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77−7.66 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49−7.39 (m, 4H), 7.26−7.17 (m, 6H), 7.12 (ddt, J = 6.3, 5.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06−3.93 (m, 1H), 3.81 (ddd, J = 13.1, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.09−1.85 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H). HRMS m/z C29H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 448.24824, 実測値: 448.24814. HPLC: 99.95% (tR = 6.684分)。
i.ステップ1
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。MS m/z 432 (M + H)+。
上記中間体(0.12g、0.278mmol)のエタノール(5mL)溶液を2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液3mL)で処理した。この混合物を一夜加熱還流し、冷却し、揮発性物質を減圧下除去した。この残渣を飽和NaHCO3水で処理し、CHCl3で抽出した。この有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。このようにして得られた粗生成物を96:4のCHCl3−MeOHを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率24%。Mp 111−112 ℃; TLC Rf, 0.61 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02−7.91 (m, 2H), 7.82−7.68 (m, 3H), 7.59 (dq, J = 9.4, 0.6 Hz, 1H), 7.53−7.44 (m, 1H), 7.43−7.24 (m, 9H), 7.18 (ddt, J = 8.3, 6.6, 1.4 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H), 3.47−3.23 (m, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 456.21827, 実測値: 456.21790. HPLC: 99.62% (tR = 6.423分)。
i.ステップ1
N2−(2−クロロキナゾリン−4−イル)−N1,N1−ジメチル−1−フェニルエタン−1,2−ジアミンを6−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、N2−(2−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)キナゾリン−4−イル)−N1−ジメチル−1−フェニルエタン−1,2−ジアミンを得た。MS [M + H]+ 399。
上記中間体(0.099g、0.248mmol)のエタノール(5mL)溶液に2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液3mL)を加えた。この混合物を一夜加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下除去した。この残渣を飽和NaHCO3水で処理し、その後CHCl3で抽出した。この抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、この濾液を減圧下蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムにて、90:10のCHCl3−MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率30%。Mp 239−241 ℃. TLC Rf 0.59 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H),8.23−8.11 (m, 2H), 7.98−7.90 (m, 1H), 7.82−7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.52−7.45 (m, 1H), 7.44 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 7.28−7.21 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 3.2, 2.4 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.16 (s, 6H). HRMS m/z C26H26N6 + H+ [M + H]+に対する計算値 423.2291, 実測値: 427.22800 HPLC: 97% (tR = 4.755分)。
i.ステップ1
乾燥したフラスコに、3−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミン(1.0g、5.35mmol)、酢酸カリウム(2.52g、16.04mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.629g、6.42mmol)、及びジオキサン(50mL)を充填した。アルゴンをこの溶液に15分間バブリングし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.437g、0.535mmol)を加えた。この反応混合物を115℃の浴中で18時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)を加え、分離した固体を濾別し、追加のEtOAcで洗浄した。合わせたEtOAc溶液をH2O(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカカラムにてEtOAcを溶離液として用いたクロマトグラフィーにより精製し、0.25g(20%)の6−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンをオフホワイト固体として得た。[M + H]+ 235。
上記で得られたボロン酸エステルを2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(2−アミノ−6−メチルピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率50%。[M + H]+ 432。
上記中間体(0.05g、0.637mmol)と2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液3mL)のエタノール(5mL)溶液を一夜加熱還流し、冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理し、CHCl3で抽出した。この有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、この濾液を濃縮乾固した。この粗生成物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより90:10のCHCl3−MeOHで溶出して精製し、純粋な生成物(0.039g、30%)を得た。Mp 232−234 ℃. TLC Rf 0.31 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.05−8.92 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35−8.23 (m, 3H), 7.89 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.66−7.53 (m, 2H), 7.47−7.39 (m, 4H), 7.33−7.24 (m, 4H), 7.25−7.13 (m, 2H), 4.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 0.9 Hz, 3H). HRMS m/z C30H25N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 456.1827, 実測値: 456.2176. HPLC: 100% (tR = 6.902分)。
i.ステップ1
乾燥したフラスコに、5−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン−2−アミン(2.0g、5.35mmol)、酢酸カリウム(4.76g、30.30mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.08g、12.12mmol)、及びジオキサン(100mL)を加えた。アルゴンをこの溶液に15分間バブリングし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.412g、0.505mmol)を加えた。この反応混合物を115℃の浴中で18時間加熱還流した。室温まで冷却した後、EtOAc(50mL)を加え、析出した固体を濾別し、追加のEtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物をH2O(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、この濾液を減圧下濃縮した。この残渣を、EtOAcを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.415g(17%)の4,6−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンをオフホワイト固体として得た。[M + H]+ 249。
上記で得られたボロン酸エステルを(4,6−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従ってカップリングさせ、2−(6−アミノ−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率45%。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.72 (s, 1H) 7.97−7.89 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.41−7.34 (m, 4H), 7.30−7.22 (m, 3H), 7.18−7.11 (m, 5H), 6.64 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 2.08 (t, J = 0.7 Hz, 2H). MS [M + H]+ 446。
上記中間体(80mg、0.17mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液3mL)のエタノール(5mL)溶液を一夜加熱還流した。追加の2−クロロアセトアデヒド(2−chloroacetadehyde)溶液3mLを加え、この混合物をさらに6時間加熱還流した。この反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、この残渣をCHCl3と飽和NaHCO3水間で分配した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を、90:10)のCHCl3−MeOHを用いたシリカゲルカラムで精製した。このようにして得られた生成物を、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.047g、0.246mmol)のトルエン(3mL)溶液とともに一夜加熱還流した。この溶媒を減圧下除去し、この粗生成物を、CHCl3−MeOHを溶離液として用いたシリカゲルカラムで精製し、得られた生成物を飽和NaHCO3水及びCHCl3で洗浄し、0.026g(45%)の所望の生成物を得た。Mp 178−180 ℃. TLC Rf 0.77 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52−8.41 (m, 3H), 8.15−8.05 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.51−7.45 (m, 2H), 7.23−7.16 (m, 3H), 7.13−7.05 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (d, J = 0.7 Hz, 3H). HRMS m/z C31H27N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 470.23392, 実測値: 470.23412. HPLC: 95.96% (tR = 6.996分)。
i.ステップ1
乾燥したフラスコに、6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.0g、10.1mmol)、酢酸カリウム(4.47g、30.3mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.414g、12.12mmol)、及びジオキサン(50mL)を加えた。アルゴンをこの溶液に15分間バブリングし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.412g、0.505mmol)を加えた。この混合物を115℃の浴中で18時間還流した。室温まで冷却した後、EtOAc(50mL)を加え、得られた固体を濾別した。この固体を追加のEtOAcで洗浄した。これら有機抽出物を合わせ、H2O(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を、EtOAcを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.56g(23%)の6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンをオフホワイト固体として得た。MS [M + H]+ 246。
上記で得られたボロン酸エステルを2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、所望の生成物を得た。収率37%。Mp 122−124 oC. TLC Rf 0.88 (CHCl3−MeOH, 90:10), 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.76 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21−8.13 (m, 1H), 7.81−7.73 (m, 2H), 7.53−7.41 (m, 5H), 7.30 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.23−7.14 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz, 2H). HRMS m/z C28H22N6 + H+ [M + H+]に対する計算値: 443.19787, 実測値: 443.19822. HPLC: 100% (tR = 7.72分)。
i.ステップ1
乾燥したフラスコに、6−ブロモピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(1.0g、4.15mmol)、酢酸カリウム(1.957g、12.45mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.580g、6.22mmol)、及びジオキサン(25mL)を加えた。アルゴンをこの溶液に15分間バブリングし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.412g、0.505mmol)を加えた。この反応混合物を115℃の浴中で18時間還流した。冷却で分離した固体を濾別し、EtOAcで洗浄し、合わせた有機抽出物をH2O(2×40mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、この濾液を減圧下濃縮した。この残渣を、EtOAcを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.35g(29%)の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンをオフホワイト固体として得た。MS [M + H]+ 289。
上記で得られたボロン酸エステルを2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従ってカップリングさせ、2−(6−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率50%。MS [M + H]+ 486。
上記中間体(0.01g、0.206mmol)をエタノール(5mL)に溶解し、2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液3mL)を加えた。この反応混合物を一夜加熱還流し、室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下除去した。この粗生成物を90:10のCHCl3−MeOHを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た。Mp 215−216 ℃. TLC Rf 0.90 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36−8.23 (m, 1H), 8.20−8.12 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83−7.68 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35−7.21 (m, 8H), 7.20−7.11 (m, 2H), 4.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 2H). HRMS m/z C30H22F3N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 510.19001 実測値: 510.19039. HPLC: 99.54% (tR = 7.20分)。
2−クロロ−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(0.150g、0.46mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.056g、0.46mmol)の混合物のエタノール(7mL)溶液を一夜加熱還流した。溶媒を除去した後に得られた粗生成物を96:4のCHCl3−MeOHを溶離液として用いたシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに供した。得られた生成物をエタノールから再結晶し、90mg(48%)の表題化合物を得た。Mp 221−223 ℃. TLC Rf 0.52 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.15−8.07 (m, 1H), 7.86−7.71 (m, 2H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.27−7.11 (m, 4H), 6.67 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.90 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.91−4.76 (m, 2H), 4.29−4.01 (m, 3H), 3.83 (ddd, J = 13.0, 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.03−2.92 (m, 1H), 2.86−2.77 (m, 2H), 2.03 (dq, J = 12.6, 6.2, 5.7 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS m/z C26H29N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 412.24957, 実測値: 412.24961. HPLC: 100% (tR = 6.79分)。
2−クロロ−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン(0.232g、0.819mmol)及び4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.15g、1.228mmol)の混合物のエタノール(7mL)溶液を一夜加熱還流した。溶媒を除去した後に得られた粗生成物を96:4のCHCl3−MeOHを用いたシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに供し、その後エタノールから再結晶し、0.11g(37%)の所望の化合物を得た。Mp 161−163 ℃. TLC Rf 0.48 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.20 (s, 1H), 10.67 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96−7.89 (m, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.36−7.17 (m, 4H), 6.66 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 3.05−2.97 (m, 2H), 2.86−2.78 (m, 2H). HRMS m/z C23H23N5 + H+ [M + H+]に対する計算値: 370.20262, 実測値: 370.20283. HPLC: 100% (tR = 6.468分)。
i.ステップ1
2,2−ビス(4−フルオロフェニル)エタナミン(1.5g、6.43mmol)、2,4−ジクロロキナゾリン(1.280g、6.43mmol)、及びトリエチルアミン(1.30g、12.86mmol)のTHF(25mL)溶液を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を濾過し、この濾液を減圧下濃縮した。このようにして得られた残渣をエタノールから再結晶し、1.8g(77%)のN−(2,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル)−2−クロロキナゾリン−4−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.86−8.75 (m, 1H), 8.17−8.09 (m, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.59−7.45 (m, 1H), 7.43−7.23 (m, 4H), 7.25−7.07 (m, 4H), 4.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22−4.08 (m, 2H). MS [M + H]+ 396。
上記中間体を4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミンと、化合物8の調製に関する記載の手順に従って反応させ、2−(6−アミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−N−(2,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル)キナゾリン−4−アミンを得た。収率34%。MS [M + H]+ 468。
上記中間体(0.08g、0.171mmol)のエタノール(5mL)溶液を2−クロロアセトアルデヒド(50%水溶液3mL)で処理した。この混合物を一夜還流した。この反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下除去した。この残渣を飽和NaHCO3水とCHCl3間で分配した。この有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。このようにして得られた粗生成物を90:10のCHCl3−MeOHを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た。Mp 210−212 ℃. TLC Rf 0.68 (CHCl3−MeOH, 85:15). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19−8.11 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82−7.69 (m, 2H), 7.62−7.32 (m, 7H), 7.17−7.05 (m, 4H), 4.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30−4.17 (m, 2H), 2.66 (d, J = 1.1 Hz, 3H). HRMS m/z C30H23F3N5 + H+ [M + H]+に対する計算値 492.19943, 実測値: 492.19912. HPLC: 100% (tR = 6.79分)。
i.ステップ1
2,4−ジクロロキナゾリン(0.942g、4.73mmol)のTHF(25mL)溶液に、N−メチル−2,2−ジフェニルエタナミン(1.0g、4.73mmol)及びトリエチルアミン(0.958g、9.47mmol)を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌し、濾過した。この濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を、98:2のCHCl3−MeOHを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.22g(69%)の2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−N−メチルキナゾリン−4−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40−7.10 (m, 11H), 4.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H 3.22 (s, 3H). MS [M + H]+ 374。
上記中間体(0.15g、0.401mmol)、(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ボロン酸(0.071g、0.401mmol)、K2CO3(0.111g、0.802g)、及びパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.005g、0.004mmol)の混合物のジオキサン−水(3:2mL)溶液をアルゴン雰囲気下、110〜115℃で一夜加熱した。この反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下除去した。この残渣をCHCl3とH2O間で分配し、これら有機抽出物を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を、92.5:7.5のCHCl3−MeOHを用いたシリカゲルのカラムにて精製し、0.068g(31%)の所望の生成物を得た。Mp 58−60 ℃. TLC Rf 0.46 (CHCl3−MeOH, 90:10). 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.96−7.85 (m, 2H), 7.82−7.73 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.36−7.30 (m, 4H), 7.29−7.21 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.58 (d, J = 1.0 Hz, 3H). HRMS m/z C31H27N65+ H+ [M + H+]に対する計算値: 470.23392, 実測値: 470.23356. HPLC: 100% (tR = 6.868分)。
ドーパミン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに除去した尾状核を10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。輸送体活性を5nMの[3H]ドーパミンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。ドーパミン能動輸送体(DAT)に対する取り込みアッセイの選択性は、100nMのシタロプラム及び100nMのデシプラミンをセロトニン輸送体(SERT)及びノルエピネフリン輸送体(NET)の遮断薬としてこのスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液に含めることで最適化した。取り込み阻害アッセイは、25℃で行い、100μlの組織を、試験薬物及び[3H]ドーパミンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、15分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このドーパミン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表2に示す。表2の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
表2
セロトニン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al., Synapse 39, 32−41 (2001))。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。SERTでの輸送体活性を5nMの[3H]セロトニンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、50nMのGBR12935及び100nMのノミフェンシンを含んで、それぞれDAT及びNETによる[3H]セロトニンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、25℃で行い、100μLの組織を、試験薬物及び[3H]セロトニンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、30分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このセロトニン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表3に示す。表3の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
表3
ノルエピネフリン輸送体に対する取り込み阻害アッセイを、ラット脳シナプトソームにて、若干の改良を加えて他で記載の通りに行った(Rothman et al.,Synapse 39,32−41(2001))。新たに取り出した、小脳と尾状核を除いた全脳を、10%の氷冷スクロースに、手動Potter−Elvehjemホモジナイザーの12往復でホモジナイズし、続いて1000×gで10分間遠心分離した。これらの上清を氷上にとり、直ちに使用した。NETでの輸送体活性を10nMの[3H]ノルエピネフリンを用いて評価した。このアッセイ用緩衝液は、154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液であった。別の方法として、このアッセイ用緩衝液は、126mMのNaCl、2.4mMのKCl、0.5mMのKH2PO4、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、0.5mMのNa2SO4、11.1mMのグルコース、13.7mMのNa2HPO4、1mg/mLのアスコルビン酸、及び50μMのパージリンを含むクレブス・リン酸緩衝液(pH7.4)であった。このスクロース溶液及びアッセイ用緩衝液は、50nMのGBR12935を含んで、DATによる[3H]ノルエピネフリンの取り込みを防止した。取り込み阻害アッセイは、37℃で行い、100μLの組織を、試験薬物及び[3H]ノルエピネフリンを含む900μLのアッセイ用緩衝液に加えることによって開始した。試験薬物は、1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むアッセイ用緩衝液に溶解した。非特異的取り込みは、10μMのインダトラリンの存在下でインキュベートすることによって測定した。これらの反応は、10分後、25℃に維持した洗浄用緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4/150mM NaCl)に予め浸漬したGF/Bフィルター(Whatman)上、セルハーベスター(BRANDEL)を用いた急速真空濾過により停止した。フィルターは6mLの洗浄用緩衝液ですすぎ、残留したトリチウムを、0.6mLの液体シンチレーションカクテル(Cytoscint,ICN)中で一夜抽出後、MicroBeta液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer)で定量化した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。このノルエピネフリン取り込み阻害効力及びこれら化合物の有効性を表4に示す。表4の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
表4
ドーパミン輸送体媒介放出アッセイを、若干の改良を加えて先に記載の通りに行った(Rothman et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.307,138−145(2003))。シナプトソームは、スクロース溶液が1μMのレセルピンを含んで基質の小胞への取り込みを遮断したこと以外は取り込み阻害アッセイに関する記載の通りにラット尾状核組織から調製した。シナプトソーム調製物は、9nMの[3H]1−メチル−4−フェニルピリジニウム([3H]MPP+)(60分、25℃)とともに、基質の小胞への取り込みを遮断する1μMのレセルピンならびにSERT及びNETによる[3H]MPP+の取り込みを遮断する100nMのシタロプラム及び100nMのデシプラミンを含むクレブス・リン酸取り込みアッセイ用緩衝液中で定常状態までインキュベートした。その後、[3H]MPP+をあらかじめロードされた850μLのシナプトソームを、150μLの試験化合物を1mg/mLのBSAを含むアッセイ用緩衝液中に含むポリスチレン製試験管に加えた。25℃で30分後、この放出反応は、取り込み阻害アッセイに関する記載の通り急速真空濾過によって終了させた。非特異的な値は、10μMのチラミンの存在下でのインキュベートによって測定した。残存トリチウムは、取り込み阻害アッセイに関する記載の通りに定量化した。DAT媒介[3H]MPP+放出への化合物の影響は、100nMのD−アンフェタミンの非存在下及び存在下で測定した。DAT取り込み阻害に対する対応するEC50より約25倍高い遮断濃度を用いて、これら化合物のD−アンフェタミンで誘導されるDAT媒介[3H]MPP+放出をシフトさせる能力を次に測定した。用量−反応曲線は、8種の濃度の試験薬物を用いて作成した。以下は、これら放出の用量−反応曲線を計算する際に使用されるパラメータの定義である:全結合(TB)=すべての薬物の非存在下でのcpm;非特異的結合(NS)=10μMのチラミン存在下でのcpm;最大放出(MR)=TB−NS;特異的放出(SR)=(薬物の存在下でのcpm)−NS;最大放出%=100−SR/MR*100.
表5
ラット尾状核膜において、試験薬物がDATへの[3H]WIN35428の結合を阻害する能力を以下のように評価した。各実験について、4匹のラット脳由来の尾状核を15mLの氷冷アッセイ用緩衝液(50mMのリン酸ナトリウム、pH7.4)に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジナイズした(設定値6、20秒)。このホモジネートを4℃で10分間、30,000×gで遠心分離した。このペレットを15mLの新たな氷冷アッセイ用緩衝液に激しくボルテックスしながら再懸濁し、この遠心分離を繰り返した。このペレットを15mLの新たな氷冷アッセイ用緩衝液に激しくボルテックスすることに続いてガラス・オン・ガラスの手動ホモジナイザーでの6往復によって再懸濁し、氷冷アッセイ用緩衝液に最終体積235mLに希釈した。[3H]WIN35428は、25μg/mLのキモスタチン、25μg/mLのロイペプチン、0.1mMのEDTA、及び0.1mMのEGTAを含むアッセイ用緩衝液中10nMに希釈した。各アッセイチューブは、0.75mLの膜調製物、1mg/mLウシ血清アルブミン含有アッセイ用緩衝液に希釈した0.15mLの試験薬物、及び0.1mLの[3H]WIN35428調製物(最終濃度1nM)を含んでいた。アッセイは、膜の添加によって開始し、25℃で2時間後、急速真空濾過によって終了させた。残留トリチウムを記載した通りに測定した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて)、Emax及びEC50値を得た。表6の化合物番号は、表1及び実施例中で与えられたそれぞれの化合物番号に対応する。
表6
すべての試験化合物を本明細書に記載の通りに合成した。次に、[3H]DA取り込みアッセイで各化合物(1〜20,000nM)について8点の用量−反応曲線を作成した。3つの実験のデータをプールし、用量−反応曲線方程式に当てはめ(Kaleidagraphを用いて;Synergy Software、ペンシルベニア州レディング)、Emax及びIC50値を得た。化合物は、それらがIC50≦20nM(高効力)及びEmax≦70%(部分的効果)を有する場合に限り、さらなる評価用に選択した。完全に有効な[3H]DA取り込み阻害剤の特性を示した化合物はそれ以上調べなかった。有力な部分的阻害剤のサブセットは、次に[3H]NE及び[3H]5−HTの取り込み阻害アッセイでの用量−反応効果について調べた。さらに、これらの同じ化合物を、100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下での[3H]MPP+のDAT媒介放出を改変するそれらの能力について調べた。選択された化合物はまた、ラット尾状核DATへの[3H]WIN35428の結合を阻害するそれらの能力についても調べた。
本発明の化合物の抗うつ効果は、強制水泳試験(FST)(Porsolt et al.,Nature 266,730−732(1997))を用いて、また、マウス尾懸垂試験モデル(TST)(Steru et al.,Psychopharmacology 85,367−370(1985))によって評価することができる。
化合物はまず[3H]DA取り込み阻害アッセイで評価した。いくつかの薬剤が完全に有効な[3H]DA取り込み阻害剤として作用した(例えば、表7及び図1AのSRI−31335参照)。広い範囲の薬剤はまた、用量−反応曲線を1成分方程式に当てはめた場合に部分的阻害剤として作用した(例えば化合物84参照)。しかしながら、目視検査では、化合物84の用量−反応曲線が1成分方程式によってうまく説明される一方、SRI−30835の用量−反応曲線はそうではないことが明らかである。同じ3つの用量−反応曲線を2成分方程式に当てはめると、SRI−30835については適合度の極めて大きな改善につながるが、他の2つの薬剤についてはそうではない(図1B、表8)。理論に拘束されることを望むものではないが、これらのデータは、化合物の最初の組が3群の[3H]DA取り込み阻害剤:(1)明らかな完全に有効な1成分薬剤;(2)明らかな完全に有効な薬剤;及び(3)部分的に有効な薬剤に分類されたこと示している。さらなる試験を従って部分的に有効な薬剤に集中させた。興味深いことに、予備実験によって、これら明らかな完全に有効な1成分薬剤の一部もアロステリックモジュレーターとして作用しうることが示唆されている(データは示さず)。
表7
図2に示す通り、化合物55は、DATの取り込みだけでなくSERT及びNETの取り込みの部分的阻害剤である。調べた薬剤のすべて(表9参照)は、DAT、SERT、及びNETの取り込みの部分的阻害剤であったが、一般にその効力はNET及びDATよりSERTで低かった。BATの取り込み阻害についてはこれら試験薬剤の多くが同様のIC50値を有したが、一般に効力の順序は、DAT>SERT>NETであった。このデータセットの別の目立った側面は、ほとんどの化合物が、[3H]DAの取り込みの遮断より、DATへの[3H]WIN35428の結合の阻害が約3桁低いことであった。これは、図3Aに2つの化合物について示す。化合物55はDATの取り込みを部分的に阻害した(IC50=2.3±0.4nM)が、DATの結合の阻害においては不活性であった。対照的に、SRI−9786はDATの取り込みを部分的に阻害した(IC50=7.1±2.2nM)が、完全な効力かつ、DATの取り込み阻害に対するIC50より155倍弱いIC50値(1100±10nM)で、DATの結合も阻害した。全体として、これら26化合物のうちの5つのみが完全に有効なDATの結合阻害剤であり、ほとんどの場合は、これら薬剤はDATの取り込み阻害よりDATの結合阻害のほうがずっと低かった。対照的に、原型的なDAT遮断薬であるGBR12935及びコカインは、両方のアッセイで同様の効力及び有効性を示した。DATの取り込み及び結合アッセイで観察されたEmax値間には有意な相関はなかった(図3B)。
表9
最初の組の放出実験は、100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのDAT媒介[3H]MPP+放出に対する試験薬剤の影響を測定した。全体として、濃度<1μMでは、どの薬剤も100nMのd−アンフェタミンの非存在下及び存在下でのDAT媒介[3H]MPP+放出を改変しなかった(データは示さず)。DATの取り込み阻害についての対応するIC50より約25倍高い遮断濃度を用いたこれら薬剤のd−アンフェタミンで誘導されるDAT媒介[3H]MPP+放出をシフトさせる能力を次に測定した。図4Aは、代表的な結果を示す。化合物21は、d−アンフェタミンのEC50またはEmax値に有意な影響を与えなかった。化合物55は対照的に、EC50値を有意に増加させ、Emax値も低下させた。このように調べた23薬剤(表10参照)のうちで、化合物55だけがEC50を増加させEmaxを低下させた。DAT取り込みの拮抗阻害剤であるGBR12935は、Emax値を変更することなくd−アンフェタミンの放出曲線を右側に平行にシフトさせた。[3H]MPP+の代わりに[3H]DAを用いた場合に同様の結果が得られた(図4B)。
表10
次に、有力な部分的[3H]DA取り込み阻害剤である化合物55のコカインと比較した[3H]DA取り込みの経時変化に対する影響。化合物55は、非拮抗阻害と一致して[3H]DA蓄積の最高レベルを低下させると仮定した。図5A及び表11に示す通り、化合物55は、最大蓄積の半分になるまでの時間(t1/2)に影響を与えなかったが、用量依存的にEmaxを低下させた(図5B)(EC50=5.4±0.2nM;Emax=69±1%)。対照的に、コカインの最も目立った影響(図6A及び図6B)は、用量依存的に直線的にt1/2を増加させることであった。Emaxに対するコカインの影響はより複雑であった。事後スチューデントt検定では、4つのEmax値のうちの2つは、対照からの有意差が認められず、コカインがEmaxに対して一貫した影響を与えないことを示した。集合的に評価すると、これらのデータは、化合物55が[3H]DA取り込みの非拮抗阻害剤でありうることを示唆している。
表11
Claims (20)
- 式(I):
(I)
で表される化合物であって、式中、
nは、0、1、または2であり;
mは、0、1、または2であり;
R1は、ヘテロ環であり;
R2は、Hまたは低級アルキル基であり;
Arは、フェニルまたはヘテロ環基であり;
R3は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;
R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R3及びR4は、一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであることを特徴とする化合物、
その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式(I):
(I)
であって、式中、
nは、0、1、または2であり;
mは、0、1、または2であり;
R1は、ヘテロ環であり;
R2は、Hまたは低級アルキル基であり;
Arは、
(a)フェニルもしくは置換フェニル;または
(b)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり;
R3は、
(a)H、アルキル、もしくはシクロアルキル;
(b)フェニルもしくは置換フェニル;または
(c)各々が任意に置換される、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−フラニル、3−フラニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリルから選択されるヘテロアリール;
(d)各々が任意に置換される、ベンジル、フェネチルから選択されるアラルキル;
(e)各々が任意に置換される、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−フラニルメチル、3−フラニルメチル、2−ピロリルメチル、3−ピロリルメチル、2−ピリジルエチル、3−ピリジルエチル、4−ピリジルエチル、2−チエニルエチル、3−チエニルエチル、2−フラニルエチル、3−フラニルエチル、2−ピロリルエチル、3−ピロリルエチル、及びヘテロアリールが2つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルなどのヘテロアリールアルキルであり;
R4は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノであり;
R3及びR4は、一緒になって3〜9個の原子からなる炭素環またはヘテロ環を形成し;
R5は:
(a)H、低級アルキル、もしくはアリール基;
(b)ハロゲン;または
(c)ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノである、
請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - R1が、
(a)各々が任意に置換される、インドリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル(g)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、テトラゾロ[1,5−a]ピリジニル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−4−イル、ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリニル、1,3−ジヒドロインドール−2−オニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル(x)シンノリニル、及びプリニルから選択される二環式芳香族ヘテロ環;
(b)各々が任意に置換される、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及び縮合芳香族ヘテロ環から選択される単環式芳香族ヘテロ環;ならびに
(c)各々が任意に置換される、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、イソインドリン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2−イル、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル;または
(d)各々が任意に置換される、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアゼチジニルから選択される飽和ヘテロ環、アゼパニル、ジアゼパニル、ならびに、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズアゼパニル、ベンゾジアゼパニルなどの縮合ヘテロ環、
からなる群から選択されるヘテロ環である、請求項2に記載の化合物。 - 式(II):
(II)
を有し、式中、R2、R3、R4、R5、Ar、n、及びmは、請求項1で定義される通りであり、
は、二環式ヘテロ環を表し、ここで、Xは、窒素または炭素原子であり;L及びEは、それぞれが独立して、CR’R’’、N、O、及びSから選択され;J及びGは、それぞれが独立して、CR’及びNから選択され;
R’及びR’’の存在は、それぞれが独立して、水素及びC1−C4アルキルから選択され;
Yは、S、O、CR’、CR’R’’、及びNR14から選択され;Qは、S、O、NR’、C=O、CR’R’’’、及びCR15から選択され;Mは、S、O、NR’、CR’R’’’、及びCR16から選択され;Aは、NR’、CR’R’’、及びCR17から選択され;
R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり;R15、R16、及びR17は、それぞれが独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;
R’’’の存在は、それぞれが独立して、水素及びC1−C4アルキルから選択されるか、または、R’’’の存在は、それぞれが介在炭素原子と一緒になって、適切な原子価のために不飽和でもよい6員環を構成する、
請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式(III)
(III)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
請求項4に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式(IV)
(IV)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、及びR17は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式(V)
(V)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R14は、H、低級アルキル、アシル、スルホニル、アリール、またはヘテロアリールであり、R15、R16、及びR17は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、Wは、CHまたはNである、
請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式(VI)
(VI)
を有し、式中、R11は、アリールまたはヘテロアリール基であり、R12は、アリール、ヘテロアリール、またはアルキル基であり、R13は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;R15及びR16は、H、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、R17は、H、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、低級アルキル、またはアルコキシ基である、
請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - 式:
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - から選択される式で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 式:
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - から選択される式で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 2−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(16);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(17);
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(21);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−インドール−5−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4−アミン(24);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(29);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(30);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4−アミン(39);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(41);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)キナゾリン−4−アミン(48);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(キノリン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(50);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(55);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)キナゾリン−4−アミン(64);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(66);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(67);
2−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(69);
2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(70);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−アミン(77);
5−(4−((2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)インドリン−2−オン(78);
2−((2−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(80);
2−((2−(1H−インドール−5−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(81);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(インドリン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(84);
2−(6−アミノピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(88);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(89);
2−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(91);
N−ベンズヒドリル−2−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(92);
2−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3,3−ジフェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(93);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(94);
2−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(96);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(98);
2−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(99);
N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(100);
N−(2−シクロへキシル−2−フェニルエチル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(102);
2−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(105);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(106);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(110);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(117);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(118);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)キナゾリン−4−アミン(123);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−7−フルオロ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン塩酸塩(124);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(129);
2−(1H−インドール−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(130);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(131);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(134);
N−(2,3−ジフェニルプロピル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(136);
2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−3−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(137);
N−(5−(4−((2,2−ジフェニルエチル)アミノ)キナゾリン−2−イル)ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(138);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(140);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(キノリン−8−イル)キナゾリン−4−アミン(141);
N−(2,3−ジフェニルプロピル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(142);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(ピリジン−4−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(151);
2−((2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1,1−ジフェニルエタノール(152);
1−(2−((2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)シクロヘキサノール(153);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−(ピリジン−3−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(156);
N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(157);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−フェネチルキナゾリン−4−アミン(160);
(S)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(162);
2−(6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(163);
N−(2,2−ジフェニルプロピル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(164);
N−(1,2−ジフェニルエチル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(165);
N−(1,3−ジフェニルプロピル)−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(166);
N−(1,3−ジフェニルプロピル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(167);
2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(168);
N−(3−メチル−2−フェニルブチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(169);
(1R,2S)−N,N−ジエチル−2−(((2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)メチル)−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド(171);
N−(1,2−ジフェニルエチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(172);
N−(2,2−ジ(ピリジン−4−イル)エチル)−2−(6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)キナゾリン−4−アミン(174);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェノキシ−2−フェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(177);
N−(2,2−ジフェニルプロピル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(178);
N−(2−シクロプロピル−2−フェニルエチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(179);
N−(2−ベンジル−3−フェニルプロピル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(182);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニルプロピル)キナゾリン−4−アミン(184);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)−2−(1H−ピロール−2−イル)エチル)キナゾリン−4−アミン(185);
2−((2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−1−フェニルエタノール(186);
N−(2−メトキシ−2−フェニルエチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(187);
2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(188);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(イソインドリン−2−イル)キナゾリン−4−アミン(189);
2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−2(9H)−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(190);
2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(5H)−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(191);
N1,N1−ジメチル−N3−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)−2−フェニルプロパン−1,3−ジアミン(192);
2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)キナゾリン−4−アミン(193);
N−(2−シクロペンチル−2−フェニルエチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(194);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(195);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−イル)−1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(196);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(199);
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(200);
2−(6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−N−(3−メチル−2−フェニルブチル)キナゾリン−4−アミン(201);
N−(2,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル)−2−(7−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)キナゾリン−4−アミン(203)からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、ならびにそれらの混合物。 - から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 構造:
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者の治療方法であって、有効量の請求項16に記載の医薬組成物を、前記患者に投与する工程を含むことを特徴とする、方法
- うつ病、疼痛、または、物質に対する依存症に罹患した患者の治療方法であって、請求項1に記載の化合物もしくは組成物、その医薬的に許容される塩、その重水素化形態、その異性体、その溶媒和物、及びそれらの混合物のうちの少なくとも1つの有効量を、前記患者に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
- 前記物質が、コカイン、メタンフェタミン、ニコチン、及びアルコールからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の調製方法。
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