JP2016534066A - カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のカバジタキセルの新規な結晶形態に関する。特には、本発明は、形態S2(2−メチルテトラヒドロフランによる溶媒和物)、形態S4(酢酸tert−ブチルによる溶媒和物)、形態S5(炭酸ジメチルによる溶媒和物)、形態S6(N−メチル−2−ピロリジノンによる溶媒和物)と名付けられた、カバジタキセルの四つの新規な結晶性溶媒和物形態を提供する。本発明のさらなる対象は、前記結晶形態を調製する方法である。本発明の結晶性溶媒和物形態は、カバジタキセル、カバジタキセルの塩、ならびに、その結晶多形の調製に有用である。
Description
本発明は、カバジタキセルの新規な結晶性溶媒和物形態、ならびに、その調製方法に関する。
カバジタキセルは、天然のタキソイド類 10-デアセチルバッカチン IIIの半合成誘導体であり、アセトン溶媒和物として、市販されている。それは、最終的には、増殖性細胞の有糸分裂停止を誘導する微小管を安定化する。それは、ドセタキセルに基づく治療に引き続く、ホルモン不応性前立腺癌の第二選択療法の用途で、アメリカ合衆国において、承認されている。
カバジタキセルは、下記の式(I)の構造を有している:
その化学名は、(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン酸 4α−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1β−ヒドロキシ−7β,10β−ジメトキシ−9−オキソ−11−タキセン−13α−イルである。
カバジタキセルならびにその調製方法は、WO96/30355、ならびに、WO99/25704中に記載されている。
WO2005/028462は、時に、形態Aと称される、カバジタキセルのアセトン溶媒和物を記載している。
形態I(トルエン溶媒和物)、形態II(メチル tert−ブチル エーテル溶媒和物)、形態III(2−プロパノール溶媒和物)、形態IV(1−ブタノール溶媒和物)、形態V(1−プロパノール溶媒和物)と称される、カバジタキセルのさらなる結晶性溶媒和物形態、ならびに、粉末状の、カバジタキセルの非晶質形態、非泡末状形態が、WO2012/142117(Teva)中に記載されている。溶媒は揮発性であり、従って、結晶中に溶媒を維持することを困難にするため、医薬においては、溶媒和物は、めったに使用されない。仮に、API(有効成分)が、保管条件その他によって、脱溶媒和すると、異なる物理的性質を有する、複数種の結晶多形の形成を引き起こす可能性がある。加えて、
非晶質形態は、準安定であり、そして、時間とともに、異なる物理的性質を有する、別の結晶多形の形成を引き起こす可能性がある。
非晶質形態は、準安定であり、そして、時間とともに、異なる物理的性質を有する、別の結晶多形の形成を引き起こす可能性がある。
WO2009/115655(Sanofi)は、形態B、C、D、EおよびFと称される、該化合物の五種の無水和物形状;エタノール溶媒和物形態B、D、Eと称される、三種のエタノール溶媒和物;エタノール/水の複合溶媒和物形態F;ならびに、その他の溶媒を含まない一水和物形態Cとその他の溶媒を含まない二水和物形態Cを、開示している。(該出願に記載されるように、)もし、該API(有効成分)が、例えば、アセトン溶媒和物を経由するなど、他の手段により予め精製されている場合には、これらの形態を用いて、高い純度を達成することも可能で。しかし、より長い製造時間ならびにより低い収率による非効率が、更なる精製手段の導入が、該製造プロセスの障害となる。
WO2013/134534は、後述する溶媒を使用する、結晶性のカバジタキセル溶媒和物を開示している:
- 酢酸アルキル類、酢酸エチル(形態VII)、酢酸イソプロピル(形態VIII)、酢酸メチル(形態XVII)、酢酸ブチル(形態XVIII)、ならびに酢酸イソブチル(形態XXI)を使用する溶媒和物等;
- ケトン類、メチル エチル ケトン(形態IX)、ならびに、メチル イソブチル ケトン(形態X)を使用する溶媒和物等;
- アルコール類、2−ブタノール(形態XI)、イソブタノール(形態XII)、ならびにアミル アルコール(形態XIII)を使用する溶媒和物等。
- 酢酸アルキル類、酢酸エチル(形態VII)、酢酸イソプロピル(形態VIII)、酢酸メチル(形態XVII)、酢酸ブチル(形態XVIII)、ならびに酢酸イソブチル(形態XXI)を使用する溶媒和物等;
- ケトン類、メチル エチル ケトン(形態IX)、ならびに、メチル イソブチル ケトン(形態X)を使用する溶媒和物等;
- アルコール類、2−ブタノール(形態XI)、イソブタノール(形態XII)、ならびにアミル アルコール(形態XIII)を使用する溶媒和物等。
WO2013/134534は、また、ジオキソラン(形態XIV)、1,4−ジオキサン(形態XV)、1,2−プロパンジオール(形態XIX)、グルセロール(形態XX)、ならびに1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(形態XXII)を使用する溶媒和物も記載している。無水和物である可能性がある、形態XVIと名付けられた、結晶性のカバジタキセルの形態も、開示されている。
カバジタキセルの結晶性の酢酸エチル溶媒和物は、WO2013/088335中にも開示されている。
WO2009/115655は、特には、一水和物および二水和物の、該化合物に二種の水和物形態を開示しており、該水和物形態はいずれも、水分に曝すことで、無水和物形態Cから得られている。上述する通り、無水和物形態Cは、アセトン溶媒和物を経由することでのみ、高い純度で得られている。
アセトン/水から得られた、カバジタキセルの結晶性形態が、CN102675257 A中に記載されている。
無水和物形態を含む、形態C1、C2、C3、C4,C5、C6、C7、C8、C8b、C9ならびにC9pと名付けられた、カバジタキセルの結晶性形態が、WO2913/034979に記載されている。
最後に、形態−1、形態−2、形態−3、形態−4、形態−5、形態−6、形態−7、形態−8、形態−8、形態−10、形態−11、形態−12、ならびに、形態−13と称される、13種の結晶性形態が、WO2013/0109870に記載されている。
上述する課題を解決することが可能な、新規な結晶形態の探索がなお望まれている。
本発明の対象は、形態S2、形態S4、形態S5ならびに形態S6と名付けられた、カバジタキセルの四つの新規な結晶性溶媒和物形態である。本発明のさらなる対象は、前記の新規な結晶形態を調製する方法ならびにその医薬組成物である。
本発明において、用語「溶媒和物」は、結晶構造中に、化学量論的な量、あるいは、非化学量論的な量で、溶媒を採り込んでいる、カバジタキセルの結晶形態をさす。
形態S2は、MHTF/ヘキサン混合物から、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルの2−メチルテトラヒドロフラン(MHTF)による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル/MHTFのモル比は、約1:0.8である。
形態S4は、tBuOAcから、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルの酢酸tert−ブチル(tBuOAc)による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル/tBuOAcのモル比は、約1:1である。
形態S5は、DMCから、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルの炭酸ジメチル(DMC)による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル/DMCのモル比は、約1:0.25である。
形態S6は、NMP/水混合物から、カバジタキセルを結晶化することで得られた、カバジタキセルのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)による溶媒和物である。該結晶形態において、カバジタキセル/NMPのモル比は、約1:0.9である。
本発明にかかる、形態S2のカバジタキセルは、本質的に、図1中に示される、それぞれ1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られた粉末X線回折(X−RPD)パターンによって、特徴付けられる。該X−RPDパターンは、結晶性構造を示しており、そして、2θの値(°)として表記される、7.4、7.7、8.8、10.1、12.6、13.3、14.4、14.8、15.2、15.6、16.3、17.0、17.6、18.0、18.5、18.8ならびに19.5±0.2の特有な反射を含んでいる。
形態S2は、さらに、本質的に、図2中に示される、ATRモードにおいて、4000〜550cm−1のスペクトル範囲で取得されるフーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態S2のFTIRスペクトルは、3536、3343、2973、2934、2825、1707、1525、1500、1450、1375、1366、1345、1250、1161、1096、1071、997、952、919、831、801、709、703ならびに687±4cm−1の特徴的な吸収波数を含んでいる。
形態S2は、さらに、本質的に、図3中に示される、熱重量分析(TG)および示差熱分析(DTA)特性によっても、特徴付けることができる。該DTA特性は、約151℃の立ち上がり、それぞれ、163.4℃と169.9℃に極大を有する、分離されていない吸熱性のピークによって、特徴付けられる。
形態S2の溶媒含有量は、1H−NMRにより決定されており、そして、得られた値は、約7.4質量%のMTHF、ならびに0.17質量%のn−ヘキサンであり、ならびに、カバジタキセル/MTHFのモル/モル比は、約1:0.8である。
本発明にかかる、形態S4のカバジタキセルは、本質的に、図4中に示される、それぞれ1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られた粉末X線回折(X−RPD)パターンによって、特徴付けられる。該X−RPDパターンは、結晶性構造を示しており、そして、2θの値(°)として表記される、7.7、8.6、10.1、12.6、13.5、14.2、15.0、15.8、16.2、17.1、17.5、18.1、18.5、19.1ならびに19.8±0.2の特有な反射を含んでいる。
形態S4は、さらに、本質的に、図5中に示される、ATRモードにおいて、4000〜550cm−1のスペクトル範囲で取得された、フーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態S4のFTIRスペクトルは、3536、3337、2988、2940、2826、1719、1703、1525、1500、1449、1392、1365、1344、1251、1209、1159、1097、1071、1052、997、971、950、917、899、846、831、801、782、765、711、702ならびに611±4cm−1の特徴的な吸収波数を含んでいる。
形態S4は、さらに、本質的に、図6中に示される、熱重量分析(TG)および示差熱分析(DTA)特性によっても、特徴付けることができる。該DTA特性は、約152℃の立ち上がり、156.6℃に極大を有する、吸熱性のピークによって、特徴付けられる。
形態S4の溶媒含有量は、1H−NMRにより決定されており、そして、得られた値は、約10.9質量%のtBuOAcであり、そして、カバジタキセル/tBuOAcのモル/モル比は、約1:0.9である。
本発明にかかる、形態S5のカバジタキセルは、本質的に、図7中に示される、それぞれ1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られた粉末X線回折(X−RPD)パターンによって、特徴付けられる。該X−RPDパターンは、結晶性構造を示しており、そして、2θの値(°)として表記される、7.4、8.2、8.8、10.0、10.3、11.2、12.8、13.0、14.4、15.1、16.0、16.4、17.4、17.6ならびに18.7±0.2の特有な反射を含んでいる。
形態S5は、さらに、本質的に、図8中に示される、ATRモードにおいて、4000〜550cm−1のスペクトル範囲で取得された、フーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態S5のFTIRスペクトルは、
3505、3307、2946、2822、1706、1517、1497、1451、1366、1317、1250、1163、1099、1072、1046、988、976、952、874、850、831、780、758、741、723、705ならびに610±4cm−1の特徴的な吸収波数を含んでいる。
3505、3307、2946、2822、1706、1517、1497、1451、1366、1317、1250、1163、1099、1072、1046、988、976、952、874、850、831、780、758、741、723、705ならびに610±4cm−1の特徴的な吸収波数を含んでいる。
形態S5は、さらに、本質的に、図9中に示される、熱重量分析(TG)および示差熱分析(DTA)特性によっても、特徴付けることができる。該DTA特性は、162.0℃に極大を有する、広い吸熱性の信号によって、特徴付けられる。
形態S5の溶媒含有量は、1H−NMRにより決定されており、そして、得られた値は、約2.5質量%のDMCであり、そして、カバジタキセル/DMCのモル/モル比は、約1:0.25である。
本発明にかかる、形態S6のカバジタキセルは、本質的に、図10中に示される、それぞれ1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られた粉末X線回折(X−RPD)パターンによって、特徴付けられる。該X−RPDパターンは、結晶性構造を示しており、そして、2θの値(°)として表記される、6.2、6.8、7.4、8.2、9.1、9.7、10.4、11.0、11.4、12.7、13.3、13.7、14.6、15.4、15.6、16.3、16.5、17.3、17.7、18.2、18.8ならびに19.5±0.2の特有な反射を含んでいる。
形態S6は、さらに、本質的に、図11中に示される、ATRモードにおいて、4000〜550cm−1のスペクトル範囲で取得されるフーリエ変換赤外分光(FTIR)スペクトルによっても、特徴付けることができる。該形態S2のFTIRスペクトルは、3562、3449、3313、2969、2933、2825、1753、1723、1700、1661、1644、1525、1498、1453、1367、1266、1250、1172、1098、1071、1026、987、955、922、906、832、751、711ならびに602±4cm−1の特徴的な吸収波数を含んでいる。
形態S6は、さらに、本質的に、図12中に示される、熱重量分析(TG)および示差熱分析(DTA)特性によっても、特徴付けることができる。該DTA特性は、約139℃の立ち上がり、146.3℃に極大を有する、吸熱性のピークによって、特徴付けられる。
形態S6の溶媒含有量は、1H−NMRにより決定されており、そして、得られた値は、約9.2質量%のNMPであり、ならびに、カバジタキセル/NMPのモル/モル比は、約1:0.9である。
本発明にかかる、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態は、ここで、例えば、前記X−RPDディフラクトグラム、TG/DTA、DSC特性、FTIRスペクトル等の、本質的に図に示されるグラフ表記データによって特徴付けられるものを指す際、当業者は、データのグラフ表示は、装置応答に影響を及ぼす実験的な変動、および/または、試料の濃度ならびに純度が誘因となる、小さなバラツキにより影響を受けることがあることを理解できる。これらのバラツキは、当業者にはよく知られており、そして、当業者が、ここに示される図中のグラフ表記データを、未知の結晶形態において生成されたグラフ表記データと比較する際、ならびに、二組のグラフ表記データが、同一の結晶形態、あるいは二つの異なる結晶形態を特徴付けているかを見極める際、これらのバラツキは、妨げとならない。
一般に、本発明の結晶性溶媒和物形態は、MTHF、tBuOAc、DMCまたはNMPから選択される有機溶媒中に、場合によっては、加熱して、カバジタキセルを溶解する工程を含むプロセスによって、調製することができる。tBuOAcあるいはDMCによる溶媒和物の結晶の析出は、通常は、室温において、攪拌する間に、自然に起こるが、tBuOAcあるいはDMCによる溶媒和物の場合、それは、それぞれ、ヘキサンあるいは水等の逆溶媒の添加により、誘導することができる。
結晶性溶媒和物形態S2は、例1に記載されるように、MTHFとヘキサンの混合物からの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S2を調製する方法である:
a)室温において、MTHF中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液に、n−ヘキサンを添加する、その際、生成物は結晶化を開始する;
c)工程b)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S2が与えられる。
a)室温において、MTHF中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液に、n−ヘキサンを添加する、その際、生成物は結晶化を開始する;
c)工程b)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S2が与えられる。
一つの態様では、工程b)において、MTHFの1容に対して、n−ヘキサンの1容を使用して、n−ヘキサンの添加は、滴下により実施され、そして、懸濁液は、室温で攪拌された。
結晶性溶媒和物形態S4は、例2に記載されるように、tBuOAcからの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S4を調製する方法である:
a)30℃より高い温度において、tBuOAc中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液を、室温まで冷却する、その際、生成物は結晶化を開始する;
c)工程b)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S4が与えられる。
a)30℃より高い温度において、tBuOAc中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液を、室温まで冷却する、その際、生成物は結晶化を開始する;
c)工程b)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S4が与えられる。
結晶性溶媒和物形態S5は、例3に記載されるように、DMCからの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S5を調製する方法である:
a)30℃より高い温度において、DMC中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液を、室温まで冷却する、その際、生成物は結晶化を開始する;
c)工程b)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S5が与えられる。
a)30℃より高い温度において、DMC中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液を、室温まで冷却する、その際、生成物は結晶化を開始する;
c)工程b)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S5が与えられる。
結晶性溶媒和物形態S6は、例4に記載されるように、NMPと水の混合物からの、粗製カバジタキセルの再結晶により、調製することができる。
従って、本発明の更なる対象は、下記の工程を含む、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S6を調製する方法である:
a)30℃より高い温度において、NMP中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液に、水を添加し、縣濁液を得る;
c)工程b)で得られた懸濁液を、室温まで冷却する、
d)工程c)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S6が与えられる。
a)30℃より高い温度において、NMP中に、カバジタキセルを溶解する;
b)工程a)で得られた溶液に、水を添加し、縣濁液を得る;
c)工程b)で得られた懸濁液を、室温まで冷却する、
d)工程c)で得られた沈殿を濾別し、そして、乾燥することで、カバジタキセルの結晶性溶媒和物形態S6が与えられる。
一つの態様では、工程b)において、NMPの1容に対して、水の1容を使用して、水の添加は、滴下により実施される。
粗製カバジタキセルから出発して、例1〜4中に記載される通りに得られた際には、本発明の結晶形態は、98%を超える純度で得られる。溶媒和物形態S5ならびにS6は、典型的には、99%を超える純度で得られる。
例えば、付加的な結晶化を必要とせずに得られる高い純度、その他の結晶多形への変換に対する安定性、より良好な取扱い性、ならびに、向上した加工性の観点で、既に開示されているカバジタキセルの形態と比較した際、本発明の結晶性溶媒和物形態には、幾つかの有利な性質が付与されている。
上述の利点の観点から、本発明のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態は、カバジタキセル、カバジタキセルの塩、ならびに、それらの結晶多形の調製において、特に有用である。
粗製カバジタキセルを出発原料として使用している、以下の例によって、発明をさらに説明する。
例1
粗製カバジタキセルの2−メチルテトラヒドロフラン(MTHF)/ヘキサン結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS2の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、室温で、MTHF(10mL)中に溶解し、そして、ヘキサン(10mL)を滴下により添加した。該生成物は、結晶化を開始し、そして、該縣濁液を濾過し、洗浄し、ならびに、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。98%を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態HS2(0.65g)が得られた。収率65%。
粗製カバジタキセルの2−メチルテトラヒドロフラン(MTHF)/ヘキサン結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS2の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、室温で、MTHF(10mL)中に溶解し、そして、ヘキサン(10mL)を滴下により添加した。該生成物は、結晶化を開始し、そして、該縣濁液を濾過し、洗浄し、ならびに、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。98%を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態HS2(0.65g)が得られた。収率65%。
例2
粗製カバジタキセルの酢酸tert−ブチル(tBuOAc)結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS4の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、30℃より高い温度で、tBuOAc(60mL)中に溶解した。完全に溶解させた後、温度を室温まで低下させ、そして、放置して、該生成物を結晶化させた。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。98%を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態HS4(0.90g)が得られた。収率90%。
粗製カバジタキセルの酢酸tert−ブチル(tBuOAc)結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS4の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、30℃より高い温度で、tBuOAc(60mL)中に溶解した。完全に溶解させた後、温度を室温まで低下させ、そして、放置して、該生成物を結晶化させた。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。98%を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態HS4(0.90g)が得られた。収率90%。
例3
粗製カバジタキセルの炭酸ジメチル(DMC)結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS5の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、30℃より高い温度で、DMC(6mL)中に溶解した。完全に溶解させた後、温度を室温まで低下させ、そして、放置して、該生成物を結晶化させた。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。98%を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態HS5(0.85g)が得られた。収率85%。
粗製カバジタキセルの炭酸ジメチル(DMC)結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS5の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、30℃より高い温度で、DMC(6mL)中に溶解した。完全に溶解させた後、温度を室温まで低下させ、そして、放置して、該生成物を結晶化させた。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。98%を超える純度を有するカバジタキセルの溶媒和物形態HS5(0.85g)が得られた。収率85%。
例4
粗製カバジタキセルのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)/水結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS5の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、30℃より高い温度で、NMP(10mL)中に溶解した。完全に溶解させた後、水を滴下して添加し、そして、懸濁液を室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。全不純物が0.10%(HPLC分析)に満たない、カバジタキセルの溶媒和物形態HS6(0.90g)が得られた。収率90%。
粗製カバジタキセルのN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)/水結晶化による、カバジタキセルの溶媒和物形態HS5の調製
粗製カバジタキセル(1g)を、30℃より高い温度で、NMP(10mL)中に溶解した。完全に溶解させた後、水を滴下して添加し、そして、懸濁液を室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、洗浄し、そして、約60℃で、16時間、真空下で乾燥した。全不純物が0.10%(HPLC分析)に満たない、カバジタキセルの溶媒和物形態HS6(0.90g)が得られた。収率90%。
例5
下に述べる手法を用いて、例1〜4に基づいて得られた化合物の特性を調べた。
下に述べる手法を用いて、例1〜4に基づいて得られた化合物の特性を調べた。
粉末X線回折(X−RPD)
Bruker D2−Phaser 回折装置により、X−RPD回折パターンを採取した。X線発生器は、30kV、10mAで作動させ、CuKα線を照射源として使用した。試料を、適合するスリット上に挿入し、そして、照射距離は、10mmとした。2θ 2°〜50°の間、2θのステップ・サイズ 0.02°、各ステップ当たりの計数時間 3秒間で、データを採った。
Bruker D2−Phaser 回折装置により、X−RPD回折パターンを採取した。X線発生器は、30kV、10mAで作動させ、CuKα線を照射源として使用した。試料を、適合するスリット上に挿入し、そして、照射距離は、10mmとした。2θ 2°〜50°の間、2θのステップ・サイズ 0.02°、各ステップ当たりの計数時間 3秒間で、データを採った。
熱重量分析(TG)および示差熱分析(DTA)
開放アルミニウム皿(40μL 容)を使用する、Seiko TG/DTA7200 同時測定システムを採用して、分析を行った。200ml/分の窒素気流中で、線形な温度上昇率(10℃/分)で、30℃〜300℃まで、TG/DT信号を記録した。測定には、約10mgの粉末を、測定に使用した。
開放アルミニウム皿(40μL 容)を使用する、Seiko TG/DTA7200 同時測定システムを採用して、分析を行った。200ml/分の窒素気流中で、線形な温度上昇率(10℃/分)で、30℃〜300℃まで、TG/DT信号を記録した。測定には、約10mgの粉末を、測定に使用した。
溶媒含有量
溶媒の含有量は、Varian 300MHz装置を使用し、1H−NMRにより決定した。
溶媒の含有量は、Varian 300MHz装置を使用し、1H−NMRにより決定した。
フーリエ変換赤外分光(FTIR)
Specac Golden Gate ATR付属品を付設した、フーリエ変換分光計 Perkin Elmer Spectrum Oneを使用して、減衰全反射(ATR)モードで、赤外スペクトルを記録した。該スペクトルは、4000〜550cm−1のスペクトル範囲内で、4cm−1の分解能で採取された、16の同時に収録したスキャンを、取り込みと変換を加えることで得られた結果である。
Specac Golden Gate ATR付属品を付設した、フーリエ変換分光計 Perkin Elmer Spectrum Oneを使用して、減衰全反射(ATR)モードで、赤外スペクトルを記録した。該スペクトルは、4000〜550cm−1のスペクトル範囲内で、4cm−1の分解能で採取された、16の同時に収録したスキャンを、取り込みと変換を加えることで得られた結果である。
Claims (13)
- 形態S2と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える:
- 2θの値(°)として表記される、7.4、7.7、8.8、10.1、12.6、13.3、14.4、14.8、15.2、15.6、16.3、17.0、17.6、18.0、18.5、18.8ならびに19.5±0.2の特有な反射を含む、それぞれ、1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図1中に示される、それぞれ、1.54056Åならびに1.540439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図3中に示される、10℃/分の線形の加熱速度において得られたTG特性ならびにDTA特性;
ことを特徴とする、請求項1に記載の結晶性溶媒和物形態。 - 形態S4と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える:
- 2θの値(°)として表記される、7.7、8.6、10.1、12.6、13.5、14.2、15.0、15.8、16.2、17.1、17.5、18.1、18.5、19.1ならびに19.8±0.2の特有な反射を含む、それぞれ、1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図4中に示される、それぞれ、1.54056Åならびに1.540439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図6中に示される、10℃/分の線形の加熱速度において得られたTG特性ならびにDTA特性;
ことを特徴とする、請求項3に記載の結晶性溶媒和物形態。 - 形態S5と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える:
- 2θの値(°)として表記される、7.4、8.2、8.8、10.0、10.3、11.2、12.8、13.0、14.4、15.1、16.0、16.4、17.4、17.6ならびに18.7±0.2の特有な反射を含む、それぞれ、1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図7中に示される、それぞれ、1.54056Åならびに1.540439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図9中に示される、10℃/分の線形の加熱速度において得られたTG特性ならびにDTA特性;
ことを特徴とする、請求項5に記載の結晶性溶媒和物形態。 - 形態S6と称され、下記の特徴の一つまたはそれ以上を具える:
- 2θの値(°)として表記される、6.2、6.8、7.4、8.2、9.1、9.7、10.4、11.0、11.4、12.7、13.3、13.7、14.6、15.4、15.6、16.3、16.5、17.3、17.7、18.2、18.8ならびに19.5±0.2の特有な反射を含む、それぞれ、1.54056Åならびに1.54439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図10中に示される、それぞれ、1.54056Åならびに1.540439ÅのCuKαの波長λ1と波長λ2を使用して得られたX−RPDパターン;
- 本質的に、図12中に示される、10℃/分の線形の加熱速度において得られたTG特性ならびにDTA特性;
ことを特徴とする、請求項7に記載の結晶性溶媒和物形態。 - カバジタキセル、カバジタキセルの塩、ならびに、その結晶多形の調製において使用される、
ことを特徴とする、請求項1〜8に記載の結晶性溶媒和物形態。 - 請求項1〜2に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
2−メチルテトラヒドロフランとヘキサンの混合物からの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。 - 請求項3〜4に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
酢酸tert−ブチルからの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。 - 請求項5〜6に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
炭酸ジメチルからの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。 - 請求項7〜48に記載のカバジタキセルの結晶性溶媒和物形態を調製する方法であって、
N−メチル−2−ピロリジノンと水の混合物からの、カバジタキセルの結晶化を含む
ことを特徴とする、方法。
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