JP6025861B2 - カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、カバジタキセル（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）または４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの新規結晶形に関する。
本発明は、前記新規結晶形を調製するための方法、これを含む医薬組成物および医薬、ならびに癌、より詳細には、前立腺癌の予防および／または処置におけるこの治療的な使用にも関する。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、以下の式（Ｉ）の構造：
前立腺癌の処置における４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの使用は、公知であり、ＷＯ２０１１／０５１８９４に記載されている。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを調製するための方法は、ＷＯ９６／３０３５５により詳細に記載されている。
最後に、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性アセトン溶媒和形が、公知であり、ＷＯ２００５／０２８４６２に記載されている。
この化合物の結晶性エタノール溶媒和形、無水形および水和形もまた公知であり、ＷＯ２００９／１１５６５５に記載されている。
本発明は、このような化合物の新しい活性な結晶形を得ることに関する。
実際に、癌の予防および／または処置に有用な有効成分の新しい結晶形の同定が特に興味深い場合があることが知られている。
ある物質が２以上の結晶形で存在する能力は多形と定義されており、この種々の結晶形が多形と呼ばれることも知られている。
一般に、多形は、ある化合物がこの分子配座を変化させる能力、または種々の分子間および／もしくは分子内相互作用、特に水素結合を形成する能力（これは、種々の多形の結晶格子における異なる原子配列を反映する。）に起因する。従って、化合物の多形は、これらの結晶格子における種々のエネルギーが互いに著しく異なり得るので、通常、固体状態において特異的な物理的特性（例えば、結晶形態、密度、融点、色、化学的および物理的安定性、吸湿性、溶解性、溶解速度、顆粒特性）を有する。
換言すれば、同じ化合物の多形形態は、製剤化、治療活性ならびに化学的および物理的安定性に関して、異なる挙動を示し得る。
予想外にも、本発明者らは、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが、結晶性エチルアセテート溶媒和形として存在することができることを発見した。
従って、本発明は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの新規結晶性エチルアセテート溶媒和形を提供する。
好都合なことに、このカバジタキセルの新規結晶性エチルアセテート溶媒和形は、実施例に例証されるように、アセトン溶媒和形よりも高い純度で得られる。
さらに、このカバジタキセルの新規結晶性エチルアセテート溶媒和形は、アセトンまたはエタノールのような溶媒を有する従前の結晶形に反して、溶媒であるエチルアセテートの早過ぎる蒸発を防止する特有の条件を必要とすることなく、長時間にわたって保管され得る。
結晶性エタノール溶媒和形および結晶性アセトン溶媒和形と比べて遅い、この長時間にわたる脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔａｔｉｏｎ）もまた、取扱いにとって有益である。
特に、結晶性エチルアセテート溶媒和形は、以下の特徴：８．７、１０．１、１３．８、１４．１および１４．８±０．２度２−シータにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
より詳細には、前記結晶性エチルアセテート溶媒和形は、以下の特徴：７．５、７．９、８．７、１０．１、１０．２、１２．６、１２．９、１３．８、１４．１および１４．８±０．２度２−シータにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
より詳細には、上で定義された特徴を有する４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの新規結晶性エチルアセテート溶媒和形は、Ａ形と定義される。
本発明の別の態様は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を調製するための方法である。
従って、本発明は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を調製するための特定の方法に関し、前記方法は、少なくとも以下の工程：
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの有機溶媒（例えば、アセトンまたは塩化メチレン）溶液を室温において得る工程；
大気圧下または減圧下で溶媒をエチルアセテートに変更する工程；
このように形成されたエチルアセテート溶液を撹拌し続けた状態で維持する工程、および
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を回収する工程
を含む。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの有機溶媒（例えば、アセトンまたは塩化メチレン）溶液を室温において得る工程；
大気圧下または減圧下で溶媒をエチルアセテートに変更する工程；
このように形成されたエチルアセテート溶液を撹拌し続けた状態で維持する工程、および
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を回収する工程
を含む。
前記方法は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性エチルアセテート溶媒和形を優良な収率および優良な化学的純度で提供するので、従来技術に開示された方法にまさって特に有益である。
本発明は、医薬としての４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形にも関する。
さらなる態様において、本発明は、癌の予防および／または処置のために使用するための４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を提供する。
カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形
好ましい態様において、本発明は、不純物を実質的に含まないと本明細書中で定義されるような４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性エチルアセテート溶媒和形を提供する。
好ましい態様において、本発明は、不純物を実質的に含まないと本明細書中で定義されるような４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性エチルアセテート溶媒和形を提供する。
「実質的に含まない」は、結晶性エチルアセテート溶媒和形が、２％未満の不純物、好ましくは、１．５％未満の不純物、より好ましくは、０．９％未満の不純物しか含まないことを意味する。
別の好ましい実施形態において、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形は、８．７、１０．１、１３．８、１４．１および１４．８±０．２度２−シータに位置する特徴的な線を示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図を有する。
より詳細には、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形は、７．５、７．９、８．７、１０．１、１０．２、１２．６、１２．９、１３．８、１４．１および１４．８±０．２度２−シータに位置する特徴的な線を示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図を有する（図１を参照のこと）。
より詳細には、上で定義された特徴を有する４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの新規結晶性エチルアセテート溶媒和形は、Ａ形±０．２度２−シータとして定義される。
エチルアセテートの含有量をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した。得られた値は、約９．５％ｍ／ｍという、カバジタキセル１モルあたりのエチルアセテートのモルである。
カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形を調製するための方法
先に述べたように、本発明の別の態様は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性エチルアセテート溶媒和形を調製するための方法である。
先に述べたように、本発明の別の態様は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性エチルアセテート溶媒和形を調製するための方法である。
結晶性エチルアセテート溶媒和形を調製するための前記方法は、以下の工程：
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの有機溶媒（例えば、アセトンまたはメチレンクロリド）溶液を室温において得る工程；
大気圧下または減圧下で溶媒をエチルアセテートに変更する工程；
このように形成されたエチルアセテート溶液を撹拌し続けた状態で維持する工程、および
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を回収する工程
を含み得る。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの有機溶媒（例えば、アセトンまたはメチレンクロリド）溶液を室温において得る工程；
大気圧下または減圧下で溶媒をエチルアセテートに変更する工程；
このように形成されたエチルアセテート溶液を撹拌し続けた状態で維持する工程、および
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を回収する工程
を含み得る。
工程１に関して、溶液は、粗４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを室温において６体積のアセトンに溶解することによって調製され得る。
エチルアセテートへの溶媒の変更は、使用される溶媒の沸点に応じて、減圧下または大気圧下で、好ましくは、減圧下での一定体積（例えば、アセトンを用いて、約１４℃における８０ｍｂａｒ）で、行うことができる。
工程３において、このように形成されたエチルアセテート溶液を維持するために、スラリーの体積を、エチルアセテートをキャストすること（ｃａｓｔｉｎｇ ｏｆ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）によって１０体積に調整することができる。
最後に、工程４に関して、カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形を得るために、スラリーを濾過し、得られたケークをエチルアセテートで洗浄してもよい。このケークは、真空下、３８℃において１５時間乾燥させてもよい。
先に述べたように、前記方法は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶性エチルアセテート溶媒和形を優良な収率および優良な化学的純度で提供するので、従来技術に開示された方法にまさって特に有益である。
本発明における「優良な収率」は、前記エチルアセテート溶媒和形が８０％以上の収率で得られることを意味する。
本明細書中で使用されるとき、「優良な化学的純度」は、９９％以上の純度である。
応用
本発明は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を含む医薬にも関する。
本発明は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を含む医薬にも関する。
従って、本発明は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの前記結晶性エチルアセテート溶媒和形およびまた少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
本組成物のすべての成分が、医薬として許容されるものでなければならない。
本明細書中で使用されるとき、「医薬として許容される」成分は、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、不適当な有害副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）のない、ヒトおよび／または他の動物での使用に適する成分である。
本発明の組成物は、通常、当該分野で公知の従来の経路によって患者（この患者としては、限定されないが、哺乳動物、例えば、ヒトが挙げられる。）に投与される。
本発明はさらに、本発明に係るエチルアセテート溶媒和結晶形の医薬としての使用に関する。
本発明はさらに、本発明に係るエチルアセテート溶媒和結晶形の、癌の予防および／または処置における医薬としての使用に関する。
例えば、癌は、前立腺癌であり得る。
以下の実施例は、カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形の調製およびこの純度を説明する。これらの実施例は、本発明を限定しているのではなく、単に本発明を例証するのに役立つだけである。
［実施例１］
カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形の調製
粗４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを、室温において６体積のアセトンに溶解した。
カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形の調製
粗４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを、室温において６体積のアセトンに溶解した。
減圧下および一定体積でのエチルアセテートへの溶媒の変更を、８０ｍｂａｒおよびＴ＝１４．４℃において行った。
スラリーの体積を、エチルアセテートをキャストすることによって、１０体積に調整した。
撹拌し続けた状態で２時間後、このスラリーを濾過し、得られたケークをエチルアセテートで洗浄した。
前記ケークを真空下、３８℃において１５時間乾燥した。
［実施例２］
カバジタキセルのエチルアセテート溶媒和形の純度
従来の方法によって合成され（アセトン／水におけるアセトン溶媒和物として結晶化されたもの、ＷＯ２００５／０２８４６２を参照のこと）、不純物を多く含むカバジタキセルを、エチルアセテート溶媒和形の形成によって精製した。結果を、従来の方法によって精製されたカバジタキセルと比較する。
カバジタキセルのエチルアセテート溶媒和形の純度
従来の方法によって合成され（アセトン／水におけるアセトン溶媒和物として結晶化されたもの、ＷＯ２００５／０２８４６２を参照のこと）、不純物を多く含むカバジタキセルを、エチルアセテート溶媒和形の形成によって精製した。結果を、従来の方法によって精製されたカバジタキセルと比較する。
得られた結果を以下の表に要約する。
より詳細には、エチルアセテートで処理されたカバジタキセルでは、不純物Ｆ＋ＧおよびＩがより少ない。
キャラクタリゼーション
本発明に係る前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を、下に示されるような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって特徴づけた。
本発明に係る前記結晶性エチルアセテート溶媒和形を、下に示されるような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）およびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって特徴づけた。
ａ）粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：
実験図を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器に連結されたＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ（垂直なθ−２θの配置）パラフォーカシング・ジオメトリー（ｐａｒａｆｏｃｕｓｉｎｇ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ粉末回折計に、周囲条件において記録する。密閉型銅陽極Ｘ線管を、４５ｋＶおよび４０ｍＡレベルで作動させて使用する。入射ビームモノクロメーター（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ型：対称的に切断された湾曲ゲルマニウム（１１１）結晶）は、純粋なＣｕ Κα１線を生成する（λ＝１．５４０６０Å）。生成物の薄層を単結晶シリコンウエハ上に堆積させ、体系的消滅（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）によっていずれのＢｒａｇｇ反射も妨げるＳｉ（５１０）結晶方位に従って切り取る。より多くの結晶子を回折位置に導き、ひいては測定値に対する粒子の統計値の影響を小さくするために、サンプルスピナーを使用する。このスピナーの回転速度を、１秒あたり１回転に設定する。角度範囲は、２θにおいて１．５から４０°に及び、刻み幅は、２θにおいて０．０１７°である。１工程あたり５００秒のカウント時間を使用した。
実験図を、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器に連結されたＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ（垂直なθ−２θの配置）パラフォーカシング・ジオメトリー（ｐａｒａｆｏｃｕｓｉｎｇ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ粉末回折計に、周囲条件において記録する。密閉型銅陽極Ｘ線管を、４５ｋＶおよび４０ｍＡレベルで作動させて使用する。入射ビームモノクロメーター（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ型：対称的に切断された湾曲ゲルマニウム（１１１）結晶）は、純粋なＣｕ Κα１線を生成する（λ＝１．５４０６０Å）。生成物の薄層を単結晶シリコンウエハ上に堆積させ、体系的消滅（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）によっていずれのＢｒａｇｇ反射も妨げるＳｉ（５１０）結晶方位に従って切り取る。より多くの結晶子を回折位置に導き、ひいては測定値に対する粒子の統計値の影響を小さくするために、サンプルスピナーを使用する。このスピナーの回転速度を、１秒あたり１回転に設定する。角度範囲は、２θにおいて１．５から４０°に及び、刻み幅は、２θにおいて０．０１７°である。１工程あたり５００秒のカウント時間を使用した。
図１は、カバジタキセルのエチルアセテート溶媒和形に対して得られたＸＲＰＤパターンを示している。７．５、７．９、８．７、１０．１、１０．２、１２．６、１２．９、１３．８、１４．１および１４．８±０．２度２−シータにおける特徴的なピークが、カバジタキセルの結晶性エチルアセテート溶媒和形のパターンで観察される。
ｂ）ガスクロマトグラフィー：
エチルアセテートの含有量を、Ｒｔｘ（登録商標）−２００カラム（溶融石英）におけるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した。
エチルアセテートの含有量を、Ｒｔｘ（登録商標）−２００カラム（溶融石英）におけるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した。
得られた値は、約９．５％ｍ／ｍという、カバジタキセル１モルあたりのエチルアセテートのモルである。
Claims (1)
- ４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのエチルアセテート溶媒和物結晶形を調製するための方法であって、少なくとも：
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの有機溶媒溶液を室温において得る工程；
溶媒を大気圧下または減圧下でエチルアセテートに変更する工程；
このようにして形成したエチルアセテート溶液を、撹拌を継続して維持する工程；および
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのエチルアセテート溶媒和物結晶形を回収する工程
を含むことを特徴とする、方法。
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