JP2015529218A - 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉおよび式ＩＩまたはその薬学的に許容される塩の化合物、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式１又は式２の化合物の有効量を含む医薬組成物。治療または炎症および脂質障害を予防するための方法は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、高トリグリセリド血症、脂肪性肝炎、シスチン症および炎症性疾患の治療に使用することができる。【選択図】なし

Description

本出願は、平成２５年８月１７日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５６７０２（発明の名称「炎症と脂質障害の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１４／０３７８３４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年９月８日に出願されたインド国特許出願番号３７２５／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。

本開示は、一般的に脂質障害、炎症の治療のための化合物および組成物に関する。より詳細には、本発明は、化合物の薬学的に許容される用量で対象を治療に関し、その結晶は、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、またはそれらの混合物。

魚の油は、ニシンなどの油性の魚を食べることによって人間の食事で得られるサバ、サケ、ビンナガマグロ、イワシ、または魚油サプリメントまたはタラ肝油を消費することができる。しかし、魚は自然にこれらの油を生成したが、魚油に見られるオメガ−３多価不飽和脂肪酸（ ω− ３ ＰＵＦＡ ）の元の供給源である海洋微生物からの海の食物連鎖を介してそれらを取得しない。多くの国々から数多くの前向きかつ遡及的臨床試験、米国を含む、その適度な魚油の消費が主要な心血管（ＣＶ）事象のリスクを減少させることが示されている例えば、心筋梗塞（ＭＩ ） 、突然心臓死（ ＳＣＤ） 、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ ）のような、心房細動（ ＡＦ） 、そして最近、心不全（ＨＦ ）患者の死亡。注目は、脂肪酸と心臓血管疾患の予防および治療へのそれらの影響の様々なクラスに向けられている。

オメガ−３ ＰＵＦＡの利点の証拠のほとんどは、エイコサペンタエン酸（ ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸について（ＤＨＡ ）が得られた、このファミリーの長鎖脂肪酸。ありますが、しかし、 α−リノレン酸からの利益のために、いくつかの疫学的サポート（ ＡＬＡ ） 、ＥＰＡの植物ベースの前駆体。米国心臓協会（ ＡＨＡ ）は現在、合わせて、ＤＨＡやＥＰＡを約１ｇ ／日の用量でオメガ３ ＰＵＦＡの使用を支持しているいずれかの文書化されたＣＨＤ患者における脂肪魚または魚油サプリメント（カプセルまたは液体の形）の形態であってもよい。これら長鎖脂肪酸の健康上の利点は多数あり、研究の活発な領域のままである。このレビューの目的は、様々なＣＶ障害の一次および二次予防における長鎖オメガ３ ＰＵＦＡの効果に関する現在の科学的データを集計すると、オメガ３脂肪酸とのＣＶ研究のための潜在的な方向性を強調することです。

オメガ−３脂肪酸のような脂肪親和性の強い多価不飽和脂肪酸および脂肪親和性の強い酸化防止剤に関する問題は、非常に低い水溶解度プロフィールです、低バイオアベイラビリティ、いずれかのエナンチオマーまたは分子形態で化学的に純粋な形を得ることが困難、低い安定性プロファイルと異なる物理的形態で製剤中に、より少ない可能性。

鋭い病理学の管理、しばしばその病気のアドレシングの根本的な病理学および徴候に依存します。治療または炎症および脂質障害およびその関連合併症の進行の開始の遅延に新規組成物が当技術分野において必要で現在がある。

現在の発明は合成物、これらの合成物を含んでいる構成、および扱うために同じことを使用する方法を提供します、燃焼と脂質の混乱のような条件の影響を防いでかつ／または改善してください。

ここの発明は、定式Ｉあるいはその製薬の受理可能な塩類から構成される構成を提供します。その発明は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーの化学式Ｉあるいはその中間物および１以上の１つ以上の合成物を含む製薬の構成を提供します乗り物または希釈剤。、これらの構成は、燃焼と脂質の病気およびその関連する複雑の治療の中で使用されてもよい。
式Ｉ

ある具体化の中で、現在の発明は化学式Ｉの合成物および構成に関します、あるいはその薬学的に受理可能な塩類、
式Ｉ
薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体。

ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ヌル、 Ｈ 、 Ｄ 、 Ｏ 、 −ＣＨ３ＣＯ−を表し、
または
Ｒ２は表し
または
が存在することを条件とする
化合物中の、
各Ａは独立して２，３ 、または７である。
各ｂは独立して３，５ 、または６である。

別の様相の中で、フォーミュラＩＩの合成物が記述されます：
式ＩＩ
薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、および立体異性体。

Ｒ１は、それぞれ独立して、ヌル、 Ｈ 、 Ｄ 、 Ｏ 、 −ＣＨ３ＣＯ−を表し、
または
Ｒ２は表し
または
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ｂは独立して３，５、または６である。
各ｅは、独立して、１，２または６である。
各ｃおよびｄは、それぞれ独立して、 Ｈ 、 Ｄ 、 −ＯＨ 、 −ＯＤ 、 Ｃ１− Ｃ６アルキル、 −ＮＨ ２または−ＣＯＣＨ ３ 。

例示的な実施形態では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の例は、以下に記載されるとおり
（２−１）
（１−１）

ここに、その適用は、さらにここに示された製薬の構成のうちのどれでも含むキットを提供します。キットは、燃焼と脂質の病気あるいはその関連する複雑の治療で使用される指示を含むかもしれない。

その適用は、さらに薬学的に受理可能なキャリアーおよび構成のうちのどれここに含む製薬の構成を示します。いくつかの様相では、製薬の構成は全身投与のために公式化されます、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与。

ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。

本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、提供例えば、代謝的または遺伝的状態または障害の顕在化、炎症および脂質障害またはそれに関連する合併症を患っている患者を治療する方法、炎症および脂質障害、慢性疾患または障害； 神経変性疾患、肝臓、がん、呼吸器、血液、整形外科、心臓血管、腎臓、皮膚、血管または眼合併症。
例示的な実施形態が、添付の図面の図に限定ではなく例として図示されている参考文献のようなものに類似の要素を示す。

式Ｉのための１３Ｃ −ＮＭＲ結果を示している

定義

ここに使用されるように、次の用語および句は意味を下に述べるものとします。特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、式Ｉおよび式ＩＩの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、例えば水和され、溶媒和され得る。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または式Ｉおよび式ＩＩ（水和）の最初は無水化合物の吸湿性の結果として、すなわち、起こり得る。

同じ分子式を有するがそれらの原子と呼ばれるか、それらの原子の空間配置の結合の性質若しくは配列が異なる化合物は、「異性体」それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない一つまたは複数のキラル中心において反対の立体配置を有する立体異性体である。お互いが呼ばれると重ね合わせることができない鏡像である１つ以上の不斉中心を有する立体異性体を「エナンチオマー」を化合物が不斉中心を有する場合、一対の鏡像異性体が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されているインゴルド及びプレローグ、または分子が偏光面を回転する様式によって、および右旋性または左旋性（すなわち、として、（ ＋ ）または（ − ） − 異性体のそれぞれ） 。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。

ここに使用されるように、用語「代謝条件」は先天性代謝異常（あるいは遺伝の代謝条件）を指します、１本以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝病である； 具体的には、酵素の機能は影響され、不十分か、完全に不在です。

ここに使用されるような用語「多形体」は芸術認識され、与えられた合成物の１つの結晶構造を指します。

句、 「非経口的投与」「そして非経口的に投与された」ここに使用されたとともに、腸および局所性投与以外に管理のモードを参照する、そのような注射剤として、および限定静脈なしで含まれ、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入。

「患者」、「被験体」または「宿主」は、霊長類、哺乳類および脊椎動物などのヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される。

語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。特定の実施形態において、この用語は、組成物を含む、ポリマーおよび他の材料および／またはある剤形健全な医学的判断の範囲内で、哺乳動物の組織と接触する使用に適し過度の毒性なしに、人間と動物、 、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症、妥当な利益／リスク比に相応。

語句「薬学的に受容可能なキャリア」は当該分野で認識され、そして、例えば、薬学的に許容される材料、そのような液体または固体の充填剤などの組成物またはビヒクル、持ち運びや任意の対象物を輸送することに関与する希釈剤、溶媒またはカプセル化材料、１臓器から、または身体の一部、身体の別の器官または部分へ。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど（１ ）糖類； トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（ ２ ）デンプン； （ ３ ）セルロース、およびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース； （ ４ ）粉末トラガカント； （ ６ ）ゼラチン； （ ７ ）タルク； （ ８ ）カカオバターおよび坐薬ワックス； （９）落花生油、綿実油、ひまわり油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油のような油； （１０）プロピレングリコールのようなエチレングリコール； （１２）オレイン酸エチルおよびエチルｌａｕｒａｔｅのようなエステル； （１３）天草； （１４）代理人をバッファーすること、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニ ウムのように； （ １５ ）アルギン酸； （ １６ ）発熱物質を含まない水； （ １７ ）等張食塩水； （ １８ ）リンゲル溶液； （ １９ ）エチルアルコール； （ ２０ ）リン酸緩衝溶液； 、（２１ ）他の非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。

用語「プロドラッグ」は、その化合物を包含することを意図して、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。

用語「予防的または治療的」処置は、技術的に認識されており、対象物のうちの１つまたは複数のホストへの投与が含まれる。それは臨床望ましくない状態の症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）を処置、すなわち、予防的である前に投与される場合、それは、望ましくない状態を発症から宿主を保護するそれは、望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定化することを意図している） 。

本明細書で使用される「予測する」という用語は、異常や合併症および／または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および／または死（すなわち、死亡率） （予測ウィンドウ）から被る患者確率に関連する疾患を評価することをいう将来的には。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。

「治療」は、疾患を予防する言葉が含まれる当技術分野で認識されており、疾患にかかりやすい可能性がある動物で発生するから、障害または状態、障害および／または症状が、まだそれを有すると診断されていない。疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げる。および疾患を軽減する、障害または状態、例えば、その進行を妨げる。および疾患を軽減する、障害または状態、例えば、疾患の退行を引き起こすこと、障害および／または状態。疾患を処置または状態が特定の疾患または状態の少なくとも一つの症状を改善することを含む、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、そのようなそのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、薬剤の投与によって被験体の炎症および脂質障害の治療として。本明細書で使用する用語「治療する」 、 「治療する」または「治療」は、硬化剤（例えば、予防薬）の予防が含まれ非常勤と姑息的治療。

句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態のような因子に依存して変化し得る、特定の標的化構築物が投与される被験体のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

ある具体化の中で、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される予防的または治療的処置の一部として。予防的または治療的処置の一部として。組成物の所望の量は、吸収に依存する患者に投与する薬物の不活性化、および排泄速度ならびに主題組成物からの塩および組成物の送達速度。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。それはさらに、任意の特定の対象のためと理解されるべきである、特定の投薬レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、調製物は、例えば、投入された臨床的使用を含むサイト治療、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト大人や子供、および疾患または状態の性質に依存する。

特定の態様において、本明細書で提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（ Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度 − 時間曲線下面積を用いてもよい。

医薬組成物または他の物質に関して使用する場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物、ボーラス型投与とは対照的に、その中の物質の全量を一度に生物学的に利用可能にされる。例えば、特定の実施形態では、血液などの体液と接触する際に、脊髄液、粘液分泌、リンパ液など、一つ以上に許容される賦形剤が緩やかまたは遅延劣化を受けることができる薬学的にそれ以上（例えば、加水分解を介して）例えば、その中に組み込まれ、任意の材料の付随放出を伴う、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物、（ボーラスからの放出と比較して）持続的または長時間。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。

語句「全身投与は、 全身投与された当該分野で認識され、「末梢投与」 、「末梢投与」および、そして、本発明の組成物の投与を含む病気からサイトリモートでの治療または他の材料は、治療されている。エージェントは、その後、全身に分布している場合でも、疾患のための薬剤の投与は、治療されている中枢神経系に直接よりも「ローカル」または「局所」または「地域」投与、その他と呼ぶことができる、例えば、皮下投与により、それは、患者の系に入り、ことしたがって、代謝および他の同様のプロセスに従うものとします。

句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、治療される疾患または状態のような因子に依存して変化し得る、特定のターゲット構築物は投与されて、被写体の大きさ、疾患または状態の重症度。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

本開示はまた、組成物のプロドラッグは、本明細書に開示さ企図、前記プロドラッグならびに薬学的に許容される塩。

本出願は、全身または局所投与または経口投与のために処方され得る薬学的に許容される担体および式１及び式２の化合物の組成物を含む医薬組成物を開示している。医薬組成物はまた、経口投与用に製剤化することができる経口液剤、注射、皮下投与、または経皮投与。医薬組成物はさらに、薬学的に許容される安定剤の少なくとも１つを含むことができる希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤。

多くの実施形態では、開示された化合物および組成物は、（式１および式２ ）を内蔵して本明細書に記載の医薬組成物は、患者に、式Ｉおよび式Ｉの化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるＩＩもしくは予防的または治療的処置の一部としての組成物。式１及び式２またはその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収に依存する薬物の不活性化、および排泄速度ならびに主題組成物からの塩および組成物の送達速度。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。それはさらに、任意の特定の対象のためと理解されるべきである、特定の投薬レジメンは、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきである 。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。

はまた、最適な濃度および／または量、または、式１及び式２のいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、調製物は、例えば、投入された臨床的使用を含むサイト治療、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質に依存する。

式１および式２のいずれかの化合物の濃度および／または量を容易に、例えば、動物において日常的なスクリーニングによって同定することができる、ラット、濃度および／または適切なアッセイを使用して問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることができる。公知の方法は、また、局所組織濃度をアッセイするために利用可能である塩または組成物、及び前及び本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所の血流の拡散速度。ＴＥ Ｒｏｂｉｎｓｏｎらによって概説１つのそのような方法は、微小透析である、１９９１ 、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７ 、第１章。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物に座っに配置される。透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような化学式１及び式２を有する化合物は、ループに隣接して注入されると、解放薬は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩または組成物の拡散の進行は、塩または組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順をそれにより決定することができる。

特定の実施形態では、式１及び式２の本明細書に提供される主題の化合物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（ Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度 − 時間曲線下面積を用いてもよい。

一般的に、このアプリケーションで詳述した方法を実施する際、式１の化合物の有効投与量は、単回投与または分割投与で約１００ｍｇ ／ ｋｇ ／日〜約０．０１ｍｇ ／ ｋｇ ／日の範囲であるインスタンスは０．０１ｍｇ ／ ｋｇ ／日単回投与または分割投与で、約５０ｍｇ ／ ｋｇ ／日に一日のために。インスタンスは０．０１ｍｇ ／ ｋｇ ／日単回投与または分割投与で、約５０ｍｇ ／ ｋｇ ／日に一日のために。式１の化合物は、例えば、の用量で投与することができる以下では０．２ｍｇ ／ ｋｇ ／日、 ０．５ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 １．０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 ５ ／ ｋｇ ／日、 １０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 ２０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、 ３０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを、または４０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを。式１および式２の化合物はまた、の用量でヒト患者に投与することができる例えば、 ５及び８０ｍｇ未満、または１．０ 、 ９．０ 、 １２．０ 、 ２０．０ 、 ５０．０ 、 ７５．０ 、 １００ 、 ３００ 、 ４００ 、 ５００ 、 ８００ 、 １０００，２０００の間には０．１ｍｇから１０００ｍｇの間、 ５０００ｍｇの一日。特定の実施形態において、組成物は、本明細書中に９５％未満である量で投与される、

本明細書に記載の式１及び式２の化合物の有効量は、阻害または疾患を予防することができる塩または組成物を、前記の一方の量を意味する。

有効量は、禁止するのに十分であり得る治療軽減、改善、停止、抑制、低速または進行を逆転、または、および／または高められた反応性の酸化・ニトロソ化種および／または異常が神経伝達物質の恒常性年代に神経損傷または脱髄に起因する合併症の重症度を軽減そのような合併症のリスクがある患者において。このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。投与される組成物の量とタイミング、もちろん、投与方法および処方する医師の判断に、苦痛の重篤度に、治療される対象に依存する。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。

この適用によって提供される構成は、様々な従来の投与ルートによって処理を必要とする主題に処理されるかもしれません、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄を含む。さらに、組成物は、例えば、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよく、薬物は、水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる。さらに、組成物は、制御放出剤形による治療を必要とする対象に投与することができる、（アクティブ／パッシブ）仲介薬物送達、定位注射により、またはナノ粒子中の部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ。

組成物は、薬学的に許容される担体と、単独で、または組み合わせて投与することができる、単一または複数回投与のいずれかでビヒクルまたは希釈剤、 。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。組成物および薬学的に許容される担体を組み合わせることにより形成される医薬組成物ビヒクルまたは希釈剤は、その後、容易に、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用溶液などの様々な剤形で投与される。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。したがって、例えば、Ｌ−アルギニンのような様々な賦形剤を含有する経口投与のために、錠剤のための、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムは、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、必須の活性成分は、各種の甘味剤または着香剤、医薬分野でよく知られているように、式１及び式２の化合物は、腸溶性、種々の賦形剤を含むコーティングされた含んでもよい。

非経口投与の場合、組成物の溶液を用いることができる（例えば）ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中で調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内投与に特に適している筋肉内、皮下および腹腔内投与。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。

製剤は、例えば、錠剤のため、含有していてもよい例えば１０から１００まで、 ５０〜１５０ｍｇの５００ 、 ２５０ 、または３５０から８００ ｍｇの例１０ 、 ５０ 、 １００ 、 ３００ 、 ５００ 、 ７００ 、 Ｉおよび式ＩＩは、本明細書に開示される式Ｉの化合物の８００ｍｇを、例えば、式Ｉおよび式２または化学式１の化合物の薬学的に許容される塩の化合物。

は一般に、本明細書に記載される組成物は経口投与することができる、または非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内） 。局所投与はまた、示されてもよい、例えば、患者が経口投与を防止する胃腸障害を患っている場合、薬剤が最良の組織または臓器の表面に適用されたとき、または主治医によって決定される。局部投与をも示すことができる、口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

炎症および脂質疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは、次のとおりです。約２００ｍｇ ／ ｋｇの静脈内、 ０．１ 。約５００ｍｇ ／ ｋｇの筋肉内、 １ 。経口的に、約１０００ｍｇ ／ ｋｇで５ 。鼻腔内点滴注入、 ５ 〜約１０００ｍｇ ／ ｋｇのへ。エアロゾル、 ５ 〜約１０００ｍｇ ／宿主体重ｋｇである。

集中の点から表現されて、有効成分は、真皮に関する局所的な使用のための現在の発明の構成の中にありえます、鼻腔内、 ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙ 、気管支、膣、直腸、または眼約０．０１〜ｗ ／ ｗの、組成物の約５０重量％の濃度で。好ましくは、約１〜約２０重量％ 、組成物の重量／ 。約５０ ％まで、約０．０５からの濃度の非経口用組成物のｗ ｖの、好ましくは約５〜約２０重量％から／重量／容量。

現在の発明の構成は、管理のためにユニット剤形の人間および動物にむしろ提示されます、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液のような懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口溶液または懸濁液など、有効成分の適切な量を含有する。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。

上述したように、錠剤コアは、１つまたはそれ以上の親水性ポリマーを含んでいます。適切な親水性ポリマーには、限定されないが、その水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール類、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレー、ゲル化デンプン、架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、しかし、カルボキシメチルセルロースナトリウムが、これらに限定されない、架橋されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ ）ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ）、ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＥＣ）（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、そして、そして混合、それについて。（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｎｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｂｕｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、しかし、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、これらに限定されないが、カリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレートなどの商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているものなどの高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー。適切な親水コロイドの例としては、しかし、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 ｐｕｓｓｔｕｌａｎ 、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴムを含むがこれらに限定されないそのイヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、 ｚｏｏｇｌａｎ 、 ｍｅｔｈｙｌａｎ 、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物。適切な粘土の例には、限定されないが、例えばベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム； およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、酸加水分解デンプンが、これらに限定されないそのようなデンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物などの膨潤性デンプン。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。

キャリアは、錠剤の製剤のための１つ以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、限定されないが、充填剤は、吸着剤は、結合剤は、崩壊剤は、潤滑剤は、流動促進剤、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。

好適な結合剤としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤； 例えばアカシアなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 ｐｕｓｓｔｕｌａｎ 、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、 ｚｏｏｇｌａｎ 、 ｍｅｔｈｙｌａｎ 、キチン、デキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤には、限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。

好適な潤滑剤としては、これら長鎖脂肪酸及びそれらの塩に限定されないが、かかるステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス、およびそれらの混合物など。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤には、限定されないが、その不溶性食用物質、 ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物。

補形薬をリリース修正するように使用にふさわしい解明不可能な食用の材料は含んでいる、しかし制限されない、水不溶性ポリマーおよび低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物。適当な水不溶性ポリマーの例としては、限定されないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物。適当な低融点疎水性材料は、限定はしないが、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物。適切な脂肪の例としては、限定されないが、それらの水素化植物、例えばカカオ脂、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩のような油、及びこれらの混合物。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ − 、ジ − 、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ酸グリセリル、ミリスチン酸、グリコ− ９３２ 、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びそれらの混合物その。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリンを含み、穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ 、 ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸ホスファチジル、およびそれらの混合物である。好適なワックスの例としては、限定されないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス、その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物 。スーパー崩壊剤の例には、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン） 。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。

酸化防止剤の例は含んでいます、しかし制限されない、そのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物。防腐剤の例には、限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。

一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有し、そのような約２５００ミクロン、約５０ミクロンからなど。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンである。実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には約０．９グラム／ ｃｃの密度に圧縮され、重量およびその特定の層の体積によって測定される。

一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分と第二部分を含む、特徴部の少なくとも一つが第二の医薬活性剤を含有する。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。

一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的活性剤が含まれており、第２の部分は第２の薬学的活性剤が含まれています。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。

１つの実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加の前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。

単一のユニットあるいは多数のユニットを含んでいる最終剤形の中で上に記述された異なる薬解放機序を備えた公式化を組み合わせることができるかもしれません。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。

即時放出剤は、剤形の単位は、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の有効成分の治療上有効な量を含んでいる従来の医薬賦形剤と薬剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ） 。

例えば、「薬学のレミングトン−科学および実行」に第２０に述べられているように、拡張リリース公式化は拡散あるいは浸透のシステムとして一般に準備されています。エド、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔウィリアムズ＆ウィルキンズ（ボルティモア、メリーランド（２０００年））。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。

即時放出部分のいずれかは、持続放出性コアの上に即時放出層を適用することによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、 「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。

パルス放出剤形は、反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には溶液またはプロンプト薬として、例えば、従来の剤形（として提示薬剤と比較して、投与頻度で、少なくとも二重の低減を可能にする解放、従来の固体剤形） 。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。

各投与形態は、活性剤の治療有効量を含んでいます。一日二回投与プロフィール、約３０重量％を模倣する剤形の一実施形態では。 ７０重量％である。 ％ 、好ましくは４０重量。 ６０重量％である。 ％は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約７０重量％の初期パルスにリリースされる。 ３．０重量％である。 ％ 、好ましくは６０重量。 ４０重量％である。 ％は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。

もう一つの剤形は、圧縮された錠剤または薬剤含有即時放出投与単位、遅延放出用量単位およびオプションの第２の遅延放出投与単位を有するカプセルが含まれています。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒 。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。

上記非経口溶液に類似の他の方法で経皮（例えば、局所）投与、 （通常、約０．１％〜５％濃度で）無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する目的のために、調製され得る。

化学式１、化学式２あるいは他の活動的な代理人のある量の１つ以上の合成物を備えた様々な製薬の構成を準備するメソッドは知られているか、あるいはこの芸術に熟練している人々に、この開示に照らして明白になります。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５ ） 。

また、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、多分に凍結乾燥または噴霧乾燥などの他の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。

ここに提供される方法に役立つ公式化は適切な人々を含みます、のために、口頭、鼻、話題（バッカルと舌下腺を含んで）、直腸、膣、エアゾールおよび（または）非経口的投与。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、必要に応じて、 １種以上の補助成分を担体と共に本発明の組成物にもたらし、工程を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。

ここに記述された化学式１および化学式２の合成物は吸入用の公式化あるいはエアゾール公式化で処理されるかもしれない。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、 ｗ ／ ｗの、たとえばｗ ／ ｗの０．００５から５までパーセント、例えば、 ０．００５から５０パーセントを０．００５から９０パーセントを含有し、またはｗ ／ ｗの０．０１から１．０パーセントできる。

経口投与（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）のための固体剤形では、本組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合する： （ １ ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア、 （２ ）結合剤；グリセロールなど、（３）湿潤剤； （ ４ ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤； （ ５ ）パラフィンのような溶液剤を遅らせる。 （ ６ ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤； （ ７ ）のような湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；カオリンおよびベントナイト粘土などの（ ８ ）吸収剤； （ ９ ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。 （１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。

経口投与用の液体の剤形は薬学的に受理可能な乳剤、マイクロエマルジョン、解決策、保留、シロップおよび秘薬を含んでいます。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、 １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油） 、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、それらのステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤。

直腸か膣内投与のための公式化は坐薬として示されるかもしれない、主題構成を例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ろうあるいはサリチル酸塩を含む、１つ以上の適切な刺激しないキャリアーと混合することにより準備されているかもしれない、また室温で固体である、しかし体温の液体、そして、したがって、適切な体腔の中で溶けるだろう、またカプセルに入れられた合成物および構成をリリースします。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。

経皮的な管理用剤形はパウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、解決策、パッチおよび吸入剤を含んでいます。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。

含むことができる軟膏、ペースト、クリームおよびゲル、例えば動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイトなどの組成物、他のキャリアを被験体に加えて、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。

経皮貼布によって構成（複数可）を伝える方法は、当技術の中で知られている 。典型的なパッチおよびパッチ送達の方法は、米国特許に記述されている番号６９７４５８８ 、 ６５６４０９３ 、 ６３１２７１６ 、 ６４４０４５４ 、 ６２６７９８３ 、 ６２３９１８０ 、および６１０３２７５ 。

別の実施形態では、経皮パッチは、含んでいてもよい：基材シートとしては、スチレン − エチレン − 重量ポリ塩化ビニル − ポリウレタン複合材料１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合フィルムを含むブチレン − スチレン共重合体、複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層、飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルムポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されている。および医薬品を含むスチレン − ジエン − スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。

パッチのもう一つのタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬剤を組み込むし、適切なバッキング材上に薬物含有接着剤を積層する構成ポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。

経皮パッチは、受動的または能動的かもしれません。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。

イオントフォレシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術です。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。 Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６ 。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムは、 （ａ）は、同じ電荷の電極から荷電イオンを反発している（ｂ）の電気浸透、応答の優先通路に充電細孔を介して行われ、溶媒の対流運動対イオンは、電界を印加したとき、または（ｃ）に起因する電流の印加に皮膚透過性を増加させる。

いくつかの場合において、キットの形で投与することが望ましい場合がある、このような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、一般的に透明であってもよいプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。

燃焼と脂質の病気の治療のためのメソッドおよび構成。とりわけ、本明細書中で、炎症および脂質障害を治療する、式１の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
式Ｉ
およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。

ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ヌル、 Ｈ 、 Ｄ 、 Ｏ 、 −ＣＨ３ＣＯ−を表し、
または
Ｒ２は表し
が存在することを条件とする
化合物中の、
各Ａは独立して２，３ 、または７である。
各ｂは、独立して、５または６ ３である。

燃焼と脂質の病気の治療のためのメソッドおよび構成。他のものの中に、燃焼と脂質の病気を治療する方法をここに供給される、その必要のある患者に処理することを含むこと、化学式２の治療上有効な量の合成物：
式ＩＩ
およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。

ここで、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ヌル、 Ｈ 、 Ｄ 、 Ｏ 、 −ＣＨ３ＣＯ−を表し、
または
Ｒ２は表し
または
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ｂは独立して３，５、または６である。
各ｅは、独立して、１，２または６である。
各ｃおよびｄはそれぞれ独立して、Ｈ 、 Ｄ 、 −ＯＨ 、 −ＯＤ 、 Ｃ１− Ｃ６アルキル、 −ＮＨ ２または−ＣＯＣＨ ３である。

式Ｉおよび式２の化合物を使用する方法。
本発明はまた、そのような無βリポタンパク血症、アポリポタンパク質Ｂ欠損症、カイロミクロン保持、家族ｄｙｓｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ 、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、脂質代謝、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質血症、 Ｈｙｐｏｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ 、 Ｈｙｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａの先天異常などの炎症および脂質障害を治療するための方法を含み、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、テンプレート：脂質代謝障害、脂肪腫症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、タンジール病、アーバック− Ｗｉｅｔｈｅ病、癌、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性座瘡、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再潅流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、脈管炎、間質性膀胱炎、肝疾患、神経変性疾患、脂肪性肝炎、シスチン症およびハンチントン病。
作る方法

式Ｉの化合物および式ＩＩは、以下の例に記載し、スキーム１、スキーム２およびスキーム３に一般化を行うために有用な合成経路の例：
スキーム−１：

ステップ− １ ：化合物２の合成：

合成物１に、追加のきれいな液体アンモニアで、１４ｈ間０ ｏＣで反応混合物を撹拌した。 ＴＬＣは、出発原料の完全転換を示しました。次に、液体アンモニアを蒸発させ、粗中間体２を、さらに精製することなく次の工程に使用した。

ステップ−２： 合成物４の合成：

１１０ｍｌのアセトン中の中間物２（３８．５ ｍｍｏｌ）の解決策に（アルゴン大気の下の室温で注射器によって滴加されました。）、２，２−ジメトキシプロパン（９．５ｍｌ、７７ ｍｍｏｌ、２つの等価物） 混合物に、触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ ＴｓＯＨを、 １７．５ ｍｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。トリエチルアミンの１０滴の完了反応後、ピペットを介して添加し、溶液の残留物を生成するために回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、中間体４を得、シリカゲルプラグにより精製した。

ステップ− ３ ：化合物６の合成：

を無水ＴＨＦ（ １０ｍＬ）中の中間体４ （ ５９１ ｍｇ）の溶液をｎ−ブチルリチウムで処理される前に０にＯＣ （ １．３７ ｍＬの１．１ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を冷却した。次いで、反応混合物をＮ − ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ （ ５５１ ｍｇ）を用いて処理する前に５分間０ ＯＣで撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、次いで、さらに２時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（ １０ｍＬ）で希釈し、そして飽和でクエンチした。 ＡＱ 。 ＮａＨＣＯ ３溶液（１０ｍＬ）で。次いで、水相をジエチルエーテル（ ３× ２０ｍＬ）およびＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、合わせた有機層を抽出した。次いで、溶媒を４３１ ｍｇの（６４ ％）を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配１０％から２０ ％酢酸エチルの４０−６０石油エーテル中）により精製して、粗生成物を得、これを真空下で除去し白色固体としてＮ−ホルミルイミド６を希望。

ステップ−４ ：化合物８の合成：

このベンゼン（ １００ｍＬ）中のｎ−ホルミルイミド６ （ ２．１６グラム、 ９．９ミリモル）の溶液をｂｅｎｚｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ （ １２．３０グラム、 ３０ミリモル）を加え、 １９時間９５０ ℃に加熱し、得られた混合物で処理した。 ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗製残渣を８Ｅ及び８Ｚ Ｅの混合物として（ ２．９９グラム、 ８７％） 、所望のエナミドを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配４０−６０石油エーテル中の１０ ％〜３０ ％のＥｔＯＡｃ ）によって精製して１の比率： ３のＺ異性体（ Ｅ 、Ｚ ） 。

ステップ− ５ ：化合物９の合成：

また、ＭｅＯＨ中の中間体８ （ ２２０ミリグラム、 ６．３ミリモル）の溶液（ ５ｍＬ）溶液にＰｄ ／ Ｃ（１０％重量／重量）で処理した。不均一な混合物を２４時間Ｈ ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。粗残留物（ １２６ ｍｇ）を、さらなる精製を必要としない、きれいな所望のアセトニド中間体９ （収率８５％ ）であることがＮＭＲにより求めた。

ステップ−６：化合物１１の合成：

中間体９ （ ９．５４ｍｍｏｌ ）の懸濁液および中間体１０ （ １１．４ｍｍｏｌ ）およびＥｔ ３ Ｎをに（ ４．８１ミリリットル、 ３４．５ｍｍｏｌ ）、 ＤＭＳＯ中（ ３０ｍＬの）をＨＡＴＵ（ ４．３４グラム、 ３４．５ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を終夜撹拌した１８時間室温。次いで、反応混合物を水（１００ｍｌ）およびブライン（３× １００ｍＬ）で洗浄する前に、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ ２ ＳＯ ４） 、濾過し、そして残留物を残す、真空中で濃縮した。残渣を、中間体２を得、カラムを通して精製した。

ステップ− ７ ：化合物１２の合成：

本のＭｅＣＮ （ ４０ｍＬ）中の中間体１１ （ ２．９ミリモル）の溶液（ＩＩＩ ） ＣＬ３のＢｉ （ ９２ミリグラム、 ０．２９ミリモル）及びＨ ２ Ｏ（ ６滴）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ ３でクエンチした。 ＡＱ 。のＮａＨＣＯ ３ ＳＯＬＮ 。 （ ７ ｍＬ）でさらに２０分間撹拌した。この時間の後、混合物をＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、セライトで濾過もう一度濾過し、次いで溶媒を除去した。次に、粗製残渣を、ジオール中間体１２を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって精製した。

ステップ− ８ ：化合物１４の合成：
ＥＤＣＩ 。塩酸（ ６．６１ミリモル）及びＮ 、 Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ２６ミリモル）をジメチルホルムアミド（ ５０ｍｌ）中の中間体化合物１３の溶液（ ５．５１ミリモル） 、 １２ （ ５．５１ミリモル）およびＨＯＢｔ （ １．０１グラム、 ６．６１ミリモル）に添加し、撹拌した窒素下室温で２４時間。溶媒を真空中で除去し、残渣を最終化合物１４を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。化学式： Ｃ３２Ｈ５０Ｎ２Ｏ５Ｓ 。分子量： ５７４．８１ 。元素分析：Ｃ 、 ６６．８６ ； Ｈ 、 ８．７７ ； Ｎ 、 ４．８７ 。 、 １３．９２を、Ｏ 。 Ｓ、 ５．５８ 。

スキーム２ ：
ステップ− １ ：化合物２の合成：

中間体１には純粋な液体アンモニアを添加し、 １４時間０ ＯＣで反応混合物を撹拌した。ＴＬＣは出発物質の完全な変換を示した。液体アンモニアを蒸発させ、粗反応生成物２をさらに精製することなく次の工程に使用した。

ステップ２：化合物４の合成：

は、アセトン、 ２，２−ジメトキシプロパン１１０ｍｌの（ ９．５ミリリットル、 ７７ミリモル、 ２当量）中の中間体２ （ ３８．５ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でシリンジを介して滴下した。混合物に、触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ ＴｓＯＨを、 １７．５ ｍｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。トリエチルアミンの１０滴の完了反応後、ピペットを介して添加し、溶液の残留物を生成するために回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、中間体４得るために、シリカゲルプラグにより精製した。

ステップ− ３ ：化合物６の合成：

を無水ＴＨＦ（ １０ｍＬ）中の中間体４ （ ５９１ ｍｇ）の溶液をｎ−ブチルリチウムで処理される前に０にＯＣ （ １．３７ ｍＬの１．１ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を冷却した。次いで、反応混合物をＮ − ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ （ ５５１ ｍｇ）を用いて処理する前に５分間０ ＯＣで撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、次いで、さらに２時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（ １０ｍＬ）で希釈し、そして飽和でクエンチした。 ＡＱ 。 ＮａＨＣＯ ３溶液（１０ｍＬ）で。次いで、水相をジエチルエーテル（ ３× ２０ｍＬ）およびＮａ ２ ＳＯ ４で乾燥させ、合わせた有機層を抽出した。次いで、溶媒を４３１ ｍｇの（６４ ％）を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配１０％から２０ ％酢酸エチルの４０−６０石油エーテル中）により精製して、粗生成物を得、これを真空下で除去し白色固体としてＮ−ホルミルイミド６を希望。

ステップ−４ ：化合物８の合成：

ベンゼン（ １００ｍＬ）中のｎ−ホルミルイミド６ （ ２．１６グラム、 ９．９ミリモル）の溶液をｂｅｎｚｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ （ １２．３０グラム、 ３０ミリモル）を加え、 １９時間９５ ＯＣに加熱し、得られた混合物で処理した。 ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗製残渣を８Ｅ及び８Ｚ Ｅの混合物として（ ２．９９グラム、 ８７％） 、所望のエナミドを得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配４０−６０石油エーテル中の１０ ％〜３０ ％のＥｔＯＡｃ ）によって精製して１の比率： ３のＺ異性体（ Ｅ 、Ｚ ） 。

ステップ− ５ ：化合物９の合成：

また、ＭｅＯＨ中の中間体８ （ ２２０ミリグラム、 ６．３ミリモル）の溶液（ ５ｍＬ）溶液にＰｄ ／ Ｃ（１０％重量／重量）で処理した。不均一な混合物を２４時間Ｈ ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。粗製残渣（ １２６ ｍｇ）を、クリーン、希望アセトニド９ （収率８５％ ）であることがＮＭＲによりわかっさらなる精製を必要としなかった。

ステップ−６：化合物１１の合成：

中間体９ （ ９．５４ｍｍｏｌ ）の懸濁液及び中間体１０ （ １１．４ｍｍｏｌ ）およびＥｔ ３ Ｎをするには、（ ４．８１ミリリットル、 ３４．５ｍｍｏｌ ）をＤＭＳＯ（ ３０ｍＬのは） ＨＡＴＵ（ ４．３４グラム、 ３４．５ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を室温で撹拌した１８時間温度。次いで、反応物を水（１００ｍｌ）およびブライン（３× １００ｍＬ）で洗浄する前に、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ ２ ＳＯ ４） 、濾過し、そして残留物を残す、真空中で濃縮した。残渣を、中間体２を得たカラムに通して精製した。

ステップ− ７ ：化合物１２の合成：

本のＭｅＣＮ （ ４０ｍＬ）中の中間体１１ （ ２．９ミリモル）の溶液（ＩＩＩ ） ＣＬ３のＢｉ （ ９２ミリグラム、 ０．２９ミリモル）及びＨ ２ Ｏ（ ６滴）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ ３でクエンチした。 ＡＱ 。 ＮａＨＣＯ ３溶液（ ７ ｍＬ）でさらに２０分間撹拌した。この時間の後、混合物をセライト上で濾過し、 Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥し、二度目のろ過後、溶媒を除去した。粗残留物を、中間ジオール１２を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

ステップ− ８ ：化合物１４の合成：

をＥＤＣＩ．ＨＣｌ （ ６．６１ミリモル）及びＮ 、 Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ２６ミリモル）を、中間体１３の溶液（ ５．５１ミリモル）の中間体１２ （ ５．５１ミリモル）及びジメチルホルムアミド中のＨＯＢｔ （ １．０１グラム、 ６．６１ミリモル） （追加された５０ｍｌ）を窒素下室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を最終化合物１４を得るために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

スキーム３ ：

Ｄ −パンテチン１の無水ＤＭＦ（ ２００ ｍＬ）中の（ ２０．０グラム、 ０．０３６モル）を、室温でイミダゾール（ ２９．４６グラム、 ０．４３モル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ ６５．２１グラム、 ０．４３モル）で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水（ ８００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（ ３Ｘ３００ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ ２ ＳＯ ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ブラインで洗浄した。得られた無色油状物を透明な油状物（２０．０ｇ 、５５％ ）として表題化合物２を得て、 １００〜２００メッシュのシリカゲル（５０ ％酢酸エチル − ヘキサン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

ステップ２ ：化合物３の合成：

化合物２の０ ℃でのＭｅＯＨ （ ４００ｍＬ）中に溶解した（２０．０ｇ 、０．０２モル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ １０．４５グラム、 ０．０４モル）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、 １００〜２００メッシュシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１ ： １）を透明油状物として所望の化合物（１５．０ｇ 、９６％ ）を提供する。

ステップ− ３ ：化合物５の合成：

合成物の解決策に、ＤＣＭ（３４０ ｍＬ）のうちの３（１７．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）は、０°ＣでＤＭＡＰ（１．３２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）が後続する追加ＤＣＣ（１１．６６ｇ、０．０６ｍｏｌ）だった。反応混合物を１５分間攪拌し、 ０ ℃でＤＣＭ（ ５０ｍＬ）中のＥＰＡの溶液（ １４．３グラム、 ０．０５モル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（ ３５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性部分をＤＣＭ（ ２×２００ ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、 １００−２００メッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１： ４）を透明な油状物（１２．５ｇ 、４２％ ）として所望の化合物５を提供する。

ステップ−４ ：化合物６の合成：

ＴＨＦ（４００ ｍＬ）の中の合成物５（２１．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の解決策に、ＴＨＦ（９４ ｍＬ、０．０９４ｍｏｌ）の中の１つの（Ｍ）解決策ＴＢＡＦが０°Ｃで加えられました。反応混合物は、室温で夜通し撹拌され、換算圧力の下で集中されました。粗残留物を、水（ ８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（ ３×１００ｍＬ）で抽出した合わせた有機層をブライン（ １５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗残留物を、 １００−２００メッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１： １）を透明油状物として所望の化合物６を提供する（１５．０ｇ 、８４％） 。

ステップ− ５ ：化合物７の合成：

アセトン（４ ｍＬ）中の合成物６（１００ｍｇ、０．０８９ｍｏｌ）の解決策に、ＤＴＴ（１４ｍｇ、０．０８９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ ｍＬ（６．８０ ｍｍｏｌ））が０°Ｃで加えられました。反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物を水（１５ｍＬ ）で希釈し、酢酸エチル（ ３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣を、 １００−２００メッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１： ２ ）を淡黄色の粘着性の油状物（ ４０ミリグラム、 ４０％）として所望の化合物７を提供する。
同等物

本開示は、他のものの組成物および炎症および脂質疾患およびこれらの合併症を治療するための方法の中で提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充

出版物および特許はすべてここに言及した、それらのアイテムを含んでいること、リストされた、の上に、これによってそれらの全体中の参照によって組込まれる、あたかも、個々の出版あるいは特許がそれぞれ参照によって組込まれるために特に個々に示されたかのように。

本出願は、平成２５年８月１７日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５６７０２（発明の名称「炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１４／０３７８３４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年９月８日に出願されたインド国特許出願番号３７２５／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。

本開示は、一般的に炎症と脂質障害の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は、化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の薬学上許容される用量で、対象を治療することに関する。

魚油は、ニシン、サバ、サケ、ビンナガマグロ、イワシなどの油性の魚を食べること、又は魚油サプリメント又はタラ肝油を消費することによって人間の食事で得ることができる。しかし、魚は自然にこれらの油を生成したわけではなく、魚油に見られるオメガ−３多価不飽和脂肪酸（ω−３ＰＵＦＡ）の供給源である海洋微生物からの海の食物連鎖を介してそれらを取得している。米国を含む、多くの国々からの数多くの前向きかつ遡及的臨床試験が、適度な魚油の消費が、例えば心筋梗塞（ＭＩ）、突然心臓死（ＳＣＤ）、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、心房細動（ＡＦ）、そして最近は、心不全（ＨＦ）患者の死亡のような、主要な心血管（ＣＶ）事象のリスクを減少させることを示している。注目が、脂肪酸の様々なクラスと心臓血管疾患の予防及び治療へのそれらの影響に多大な注目が向けられている。

オメガ−３ＰＵＦＡの利点の根拠のほとんどは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、この族の長鎖脂肪酸、について得られた。しかし、 α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ＥＰＡの植物ベースの前駆体からの利益を免疫学的に支持するものがある。米国心臓協会（ＡＨＡ）は現在、冠状動脈性心臓病を罹患していることが記録されている患者に、多脂魚又は魚油サプリメント（カプセル又は液体の形態で）いずれかの形態で、ＤＨＡやＥＰＡを合わせて約１ｇ／日の用量でオメガ−３ＰＵＦＡを使用することを支持している。これら長鎖脂肪酸の健康上の利点は多数あり、現在も研究が活発な領域である。このレビューの目的は、様々なＣＶ障害の一次及び二次予防における長鎖オメガ−３ＰＵＦＡの効果に関する現在の科学的データをまとめることと、ＣＶ研究のためのオメガ−３脂肪酸の潜在的な方向性を強調することである。

オメガ−３脂肪酸のような脂肪親和性の強い多価不飽和脂肪酸及び脂肪親和性の強い酸化防止剤に関する問題は、非常に低い水溶解度特性、低い生物学的利用性、鏡像異性体又は分子形態、いずれかの科学的に純粋な形態を得ることの困難、低い安定性特性及び異なる物理的形態における製剤の低い実行可能性である。

急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。炎症及び脂質障害の発病及びその関連合併症の進行を治療又は遅延させるための新規組成物が当技術分野において現在必要とされている。

本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物、及び炎症及び脂質障害のような状態の影響を、同組成物を用いて、治療、予防及び／又は改善するための方法を提供する。

本明細書の本発明は、式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明は、また式Ｉの１つ又は複数の化合物、又はそれらの中間体を含む医薬組成物、及び１つ又は複数の薬学上許容される担体、溶媒、又は希釈剤を提供する。それらの組成物は炎症及び脂質障害及びそれらの関連合併症の治療に使用され得る。
式Ｉ

特定の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物及び組成、又はその薬学上許容される塩、
式Ｉ
その薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、及び立体異性体に関し、；

ここで、
Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
又は
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ａはそれぞれ２、３、又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６である。；

別の様態では、式ＩＩの化合物が記述される：
式ＩＩ
及びそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、及び立体異性体。；

Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
又は
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
各ｅは、それぞれ１、２又は６；
各ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 −ＮＨ_２又はＣＯＣＨ_３である。；

例示的な実施形態では、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の例は、以下に記載される通りである。
（２−１）
（１−１）

ここで、本願は、ここに開示された医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、炎症及び脂質障害あるいはその関連合併症の治療で使用される指示を含み得る。

本願は、さらに本明細書中の薬学上許容可能な担体及び組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの様態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に処方される。

ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに炎症及び脂質障害又はそれらの関連合併症の治療における使用のための指示を含み得る。

本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば代謝的又は遺伝的状態又は障害、炎症及び脂質障害、慢性疾患又は障害；神経変性疾患、肝臓、がん、呼吸器、血液、整形外科、心臓血管、腎臓、皮膚、血管又は眼合併症より顕在化する炎症及び脂質障害又はそれらの関連合併症を患う患者を治療する方法を提供する。

定義

本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。

同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。

ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。

ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。

本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。

語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。

語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６） 発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。

用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。

本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。

「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の炎症及び脂質障害を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。

特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。

医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。

語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。

本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。

多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。

式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。

特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、または４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。

本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。

有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。

本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。

組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。

非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。

製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ｍｇ、あるいは３５０〜８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。

一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。 筋肉内、０．１ から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。

濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。

本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。

上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。

適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

放出調節賦形剤として使用される適切な不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマー、低融点疎水性材料、およびそれらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な低融点疎水性材料としては、脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ −、ジ−、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリトリラウリレート、グリセリルミリステート、グリコワックス−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、およびこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックス；チョコレートやそれらの混合物などの脂肪含有混合物が挙げられるが、これらに限定されない。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび架橋プロビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤の核は超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。

酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。

一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。

実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。

一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。

上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。

即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。

例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。

即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。

パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。

各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。

他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。

経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。

式Ｉ及び式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。

さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。

本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。

本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。

経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。

直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。

経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。

経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。

別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。

パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。

経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。

イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。

いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。

炎症及び脂質障害の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中で、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症及び脂質障害を治療するための方法を提供する。
式Ｉ
及びそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体。

ここで、
Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ａはそれぞれ２、３、又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６である。

炎症と脂質障害の治療のための方法及び組成物。とりわけ、ここでは式ＩＩの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症及び脂質障害を治療する方法を提供する。：
式ＩＩ
及びそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体；

ここで、
Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
又は
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
各ｅはそれぞれ１、２又は６；
各ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２又はＣＯＣＨ_３である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を使用する方法：

本発明はまた、無βリポタンパク血症、アポリポタンパク質Ｂ欠損症、カイロミクロン保持、家族性異常βリポたんぱく血症、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、脂質代謝の先天異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低αリポタンパク質血症、低β-リポたんぱく血症、低リポたんぱく血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、テンプレート：脂質代謝障害、脂肪腫症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、タンジール病、Ｕｒｂａｃｈ−Ｗｉｅｔｈｅ病、癌、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性座瘡、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再潅流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、脈管炎、間質性膀胱炎、肝疾患、神経変性疾患、脂肪性肝炎、シスチン症及びハンチントン病などの炎症及び脂質障害を治療するための方法を含む。
作成方法

式Ｉ及び式ＩＩの化合物の作成に有用な合成経路の例を、以下の実施形態に記載し、スキーム１及びスキーム２に一般化される。：
スキーム−１：

ステップ−１：化合物２の合成：

化合物１に純液体アンモニアを加え、１４時間０℃で反応混合物を撹拌した。ＴＬＣで出発原料が完全に転換したことを確認した。次に、液体アンモニアを蒸発させ、粗製中間体２を、さらに精製することなく次の工程に使用した。

ステップ−２：合成物４の合成：

１１０ｍｌのアセトン中の中間物２（３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に２、２−ジメトキシプロパン（９．５ｍｌ、７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、アルゴン大気化室温で、シリンジを介して滴下した。混合物に触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ、１７．５ｍｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。ピペットを介してトリエチルアミンを１０滴加え、その反応が完了した後、溶液の残渣を生成するために回転蒸発により濃縮した。粗製生成物を、中間体４を得るために、シリカゲルプラグにより精製した。

ステップ−３：化合物６の合成：

無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体４（５９１ｍｇ）の溶液をｎ−ブチルリチウム（１．３７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理する前に、０℃に冷却した。次いで、反応混合物をＮ−ホルミルベンゾトリアゾール（５５１ｍｇ）で処理する前に５分間０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、次いで、さらに２時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。次いで、水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）及びＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、合わせた有機層を抽出した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製精製物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中の溶出勾配１０％から２０％酢酸エチル）により精製して、白色固形物として４３１ｍｇ（６４％）のＮ−ホルミルイミド６を産出した。

ステップ−４：化合物８の合成：

ベンゼン（１００ｍｌ）中のｎ−ホルミルイミド６（２．１６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）溶液をベンジルトリフェニルホスホラニリデン（ｂｅｎｚｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ）（１２．３０ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１９時間で９５℃に加熱した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗製残渣を、（Ｅ：Ｚ）が３：１比のＥ及びＺ異性体の混合物として所望のエナミド８Ｅ及び８Ｚ（２．９９ｇ、８７％）を産出するために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中の１０％から３０％のＥｔＯＡｃ溶出勾配）によって精製した。

ステップ− ５：化合物９の合成：

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間体８（２２０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％重量／重量）で処理した。不均一な混合物を２４時間、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。粗製残渣（１２６ｍｇ）が、さらなる精製を必要としない、きれいな所望のアセトニド中間体９（収率８５％）であることがＮＭＲによりわかった。

ステップ−６：化合物１１の合成：
中間体９（９．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液及び中間体１０（１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のＥｔ_３Ｎ（４．８１ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４．３４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍｌ）及びブライン溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄する前に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を残した。残渣を、中間体１１を得るために、カラムを通して精製した。

ステップ−７：化合物１２の合成：

ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の中間体１１（２．９ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉ（ＩＩＩ）ＣＬ_３（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（６滴）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了が確認できたら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ｍｌ）でクエンチし、さらに２０分間撹拌した。この後、混合物をセライトで濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、もう一度濾過し、次いで溶媒を除去した。次に、粗製残渣を、ジオール中間体１２を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

ステップ−８：化合物１４の合成：
ＥＤＣＩ塩酸（６．６１ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｍｏｌ）を１３（５．５１ｍｍｏｌ）、中間体１２（５．５１ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＨＯＢｔ（１．０１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の化合物溶液に添加し、窒素下室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、最終化合物１４を得るために、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。化学式：Ｃ_３２Ｈ_５０Ｎ_２Ｏ_５Ｓ；分子量：５７４．８１；元素分析：Ｃ、６６．８６；Ｈ、８．７７；Ｎ、４．８７；Ｏ、１３．９２；Ｓ、５．５８。

スキーム２：
ステップ−１：化合物２の合成：

中間体１に、純粋な液体アンモニアを添加し、 １４時間０℃で反応混合物を撹拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な変換を示した。液体アンモニアを蒸発させ、粗製反応生成物２をさらに精製することなく次の工程に使用した。

ステップ２：化合物４の合成：

アセトン（１１０ｍｌ）中の中間体２（３８．５ｍｍｏｌ）に、２、２−ジメトキシプロパン（９．５ｍｌ、７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、アルゴン雰囲気下、室温でシリンジを介して滴下した。混合物に、触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ、１７．５ｍｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応完了後に、トリエチルアミン１０滴を、ピペットを介して添加し、溶液の残渣を生成するために回転蒸発により濃縮した。粗製生成物を、中間体４を得るために、シリカゲルプラグにより精製した。

ステップ−３：化合物６の合成：

無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体４（５９１ｍｇ）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１．３７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理する前に、０℃に冷却した。次いで、反応混合物をＮ−ホルミルベンゾトリアゾール（ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（５５１ｍｇ）で処理する前に５分間０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。次いで、水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得て、それを、白色固形物として所望のＮ−ホルミルイミド６の４３１ｍｇ（６４％）を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中溶出勾配１０％から２０％酢酸エチル）により精製した。

ステップ−４：化合物８の合成：

ベンゼン（１００ｍｌ）中のｎ−ホルミルイミド６（２．１６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液をベンジルトリフェニルホスホラニリデン（ｂｅｎｚｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ）（１２．３０ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１９時間９５℃に加熱した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗製残渣を、（Ｅ：Ｚ）の比が３：１のＥ及びＺ異性体の混合物として所望のエナミド８Ｅ及び８Ｚ（２．９９ｇ、 ８７％）を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中溶出勾配１０％から３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。

ステップ−５：化合物９の合成：

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間体８（２２０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％重量／重量）で処理した。不均一な混合物を２４時間水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。粗製残渣（１２６ｍｇ）が、更なる精製を必要としない、きれいな所望のアセトニド９（収率８５％）であることがＮＭＲによりわかった。

ステップ−６：化合物１１の合成：

中間体９（９．５４ｍｍｏｌ）及び中間体１０（１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のＥｔ_３Ｎ（４．８１ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＡＴＵ（４．３４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍｌ）及びブライン溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄する前に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を残した。残渣を、中間体２を得るために、カラムに通して精製した。

ステップ−７：化合物１２の合成：

ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中の中間体１１（２．９ｍｍｏｌ）の溶液をＢｉ（ＩＩＩ） ＣＬ_３（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（６滴）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了を確認したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ｍｌ）でクエンチし、さらに２０分間撹拌した。この後、混合物をセライト上で濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、二度目のろ過後、溶媒を除去した。粗製残渣を、中間体ジオール１２を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

ステップ−８：化合物１４の合成：

ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．６１ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｍｏｌ）を、中間体１３（５．５１ｍｍｏｌ）、中間体１２（５．５１ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＨＯＢｔ（１．０１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素下室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、最終化合物１４を得るために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
同等物

本開示は、とりわけ炎症及び脂質障害及びこれらの合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充

上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。

本出願は、平成２５年８月１７日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５６７０２（発明の名称「炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１４／０３７８３４）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年９月８日に出願されたインド国特許出願番号３７２５／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。

本開示は、一般的に炎症と脂質障害の治療のための化合物及び組成物に関する。より詳細には、本発明は、化合物、結晶、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ、又はそれらの混合物の薬学上許容される用量で、対象を治療することに関する。

魚油は、ニシン、サバ、サケ、ビンナガマグロ、イワシなどの油性の魚を食べること、又は魚油サプリメント又はタラ肝油を消費することによって人間の食事で得ることができる。しかし、魚は自然にこれらの油を生成したわけではなく、魚油に見られるオメガ−３多価不飽和脂肪酸（ω−３ＰＵＦＡ）の供給源である海洋微生物からの海の食物連鎖を介してそれらを取得している。米国を含む、多くの国々からの数多くの前向きかつ遡及的臨床試験が、適度な魚油の消費が、例えば心筋梗塞（ＭＩ）、突然心臓死（ＳＣＤ）、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、心房細動（ＡＦ）、そして最近は、心不全（ＨＦ）患者の死亡のような、主要な心血管（ＣＶ）事象のリスクを減少させることを示している。注目が、脂肪酸の様々なクラスと心臓血管疾患の予防及び治療へのそれらの影響に多大な注目が向けられている。

オメガ−３ＰＵＦＡの利点の根拠のほとんどは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、この族の長鎖脂肪酸、について得られた。しかし、 α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ＥＰＡの植物ベースの前駆体からの利益を免疫学的に支持するものがある。米国心臓協会（ＡＨＡ）は現在、冠状動脈性心臓病を罹患していることが記録されている患者に、多脂魚又は魚油サプリメント（カプセル又は液体の形態で）いずれかの形態で、ＤＨＡやＥＰＡを合わせて約１グラム／日の用量でオメガ−３ＰＵＦＡを使用することを支持している。これら長鎖脂肪酸の健康上の利点は多数あり、現在も研究が活発な領域である。このレビューの目的は、様々なＣＶ障害の一次及び二次予防における長鎖オメガ−３ＰＵＦＡの効果に関する現在の科学的データをまとめることと、ＣＶ研究のためのオメガ−３脂肪酸の潜在的な方向性を強調することである。

オメガ−３脂肪酸のような脂肪親和性の強い多価不飽和脂肪酸及び脂肪親和性の強い酸化防止剤に関する問題は、非常に低い水溶解度特性、低い生物学的利用性、鏡像異性体又は分子形態、いずれかの科学的に純粋な形態を得ることの困難、低い安定性特性及び異なる物理的形態における製剤の低い実行可能性である。

急性病理学に対応することは、しばしばその病気の根本的な病理学及び徴候に対処することに依存する。炎症及び脂質障害の発病及びその関連合併症の進行を治療又は遅延させるための新たな組成物が当技術分野において現在必要とされている。

本発明は、化合物、それらの化合物を含む組成物、及び炎症及び脂質障害のような状態の影響を、同組成物を用いて、治療、予防及び／又は改善するための方法を提供する。

本明細書の本発明は、式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明は、また式Ｉの１つ又は複数の化合物、又はそれらの中間体を含む医薬組成物、及び１つ又は複数の薬学上許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤を提供する。それらの組成物は炎症及び脂質障害及びそれらの関連合併症の治療に使用され得る。
式Ｉ

特定の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物及び組成、又はその薬学上許容される塩、
式Ｉ
その薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、及び立体異性体に関し、；

ここで、
Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
又は
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ａはそれぞれ２、３、又は７；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６である。；

別の様態では、式ＩＩの化合物が記述される：
式ＩＩ
及びそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、及び立体異性体。；

Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
又は
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
各ｅは、それぞれ１、２又は６；
各ｃ及びｄは、それぞれ独立してＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 −ＮＨ_２又はＣＯＣＨ_３である。；

例示的な実施形態では、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の例は、以下に記載される通りである。
（２−１）
（１−１）

ここで、本願は、ここに開示された医薬組成物のいずれかを含むキットを提供する。キットは、炎症及び脂質障害あるいはその関連合併症の治療で使用される指示を含み得る。

本願は、さらに本明細書中の薬学上許容可能な担体及び組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示する。いくつかの様態では、医薬組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与用に処方される。

ここで、本願はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに炎症及び脂質障害又はそれらの関連合併症の治療における使用のための指示を含み得る。

本明細書に記載の組成物は、いくつかの用途を有する。本出願は、例えば代謝的又は遺伝的状態又は障害、炎症及び脂質障害、慢性疾患又は障害；神経変性疾患、肝臓、がん、呼吸器、血液、整形外科、心臓血管、腎臓、皮膚、血管又は眼合併症より顕在化する炎症及び脂質障害又はそれらの関連合併症を患う患者を治療する方法を提供する。

例示的な実施形態が、例として、非限定的に添付の図面中に描かれる。その中で、同様の参照番号は同様の要素を示す。
式Ｉのための１３Ｃ−ＮＭＲ結果を示している。

定義

本明細書で使用する場合、以下の用語及び語句は以下に示す意味を有するものとする。別段の定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容可能なエステルの形態（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉ及び式ＩＩの酸のメチルおよびエチルエステル）中に存在することができる。本発明の化合物はまた、可溶性、例えば水溶性、であり得る。可溶性は、製造プロセスの過程で影響を受けることができ、または、例えば初期において無水化合物であった式Ｉ及び式ＩＩ（水和）の吸湿性の結果として、起こり得る。

同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。
光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性を選定する方法（（＋）または（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（または遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、または完全に機能性を欠いている。

ここで使用される用語「多形」は当該分野で認識されており、所定の化合物の一つの結晶構造を指す。

ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内および注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射及び注入を含む。

本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」または「宿主」はヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。

語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマーおよび他の材料および／または投薬形態を含む。

語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官または部分から、身体の別の器官または部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物または媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６） 発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。

用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。

用語「予防的又は治療的」処置は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ又は複数の宿主への投与が含まれる。望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）以前に処置されるならば、処置は予防的であり、望ましくない状態に発展することから宿主を保護することである。一方、望ましくない状態の臨床状態以後に投与される場合、処置は治療的である。すなわち、それは、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図する。

本明細書で使用される「予測する」という用語は、将来の定義された時間ウィンドウ（予測ウィンドウ）内で異常や合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）に罹るであろう患者の疾患に関連する確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させている区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。

「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防；疾患、障害又は状態を阻害する、すなわちその進行を妨げる、及び疾患、障害、又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び／又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を治療することには、対象の炎症及び脂質障害を、たとえ投与する薬剤が状態の原因に対処しなくとも、薬剤を投与することによる治療をするように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む。本明細書で使用される用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、予防の補助や緩和治療が含まれる。

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除または軽減するのに必要または十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。

特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化および排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。

特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。

医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続または延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つまたは複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物の同時放出を伴う、緩やかなまたは遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。

語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」または「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」または「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。

語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。

本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。

本出願はまた、全身、局所または経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体および式Ｉ及び式ＩＩの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。

多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者に式Ｉ及び式ＩＩもしくは予防的又は治療的処置の一部としての組成物の化合物の治療有効量を送達するのに十分な量で送達されるように開示された化合物及び組成物（式Ｉ及び式ＩＩ）を組み込む。式Ｉ及び式ＩＩ、又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化及び排泄率、薬物ならびに本発明の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。

また、最適な濃度及び／又は量又は式Ｉ及び式ＩＩのいずれかの特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質が含まれる。

式Ｉ及び式ＩＩの任意の化合物の濃度及び／又は量は、適切な検査を用いて該当する材料の濃度及び／又は量の範囲をスクリーニングすることによる、ラット等の動物におけるルーチンスクリーニングにより容易に識別することが出来る。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内の本来の場所に置かれる。透透析液は、ループを通して圧送される。例えば、本明細書に開示されるもののような式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物は、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、当該箇所の局所組織濃度に比例して透析液中に回収される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の既知の濃度を用いて、適切な較正手順により決定することができる。

特定の実施形態において、本明細書において提供される式Ｉ及び式ＩＩの本発明の化合物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘに）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。

一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ミリグラム／キログラム／日から１００ミリグラム／キログラム／日の範囲であり、例えば、単回投与または分割投与で約０．０１ミリグラム／キログラム／日から５０ミリグラム／キログラム／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／キログラム／日、０．５ミリグラム／キログラム／日、１．０ミリグラム／キログラム／日、５ミリグラム／キログラム／日、１０ミリグラム／キログラム／日、２０ ミリグラム／キログラム／日、３０ミリグラム／キログラム／日、または４０ミリグラム／キログラム／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ミリグラムの間、５ミリグラムから８０ミリグラムの間、または、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ミリグラム未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である量で投与される。

本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することができる該塩又は組成物の一つの量を意味する。

有効量は、神経損傷、または脱髄および／または反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、および／または生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、または逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量およびタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。

本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。

組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学上許容される担体、媒体または希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体および希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉ、式ＩＩ、式Ｉａ又は式ＩＩａの化合物はまた種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含んでもよい。

非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、または滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。

製剤（例えばタブレット）は、例えば、１０〜１００、５０〜２５０、１５０〜５００ミリグラム、あるいは３５０〜８００ミリグラム、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ミリグラムの本明細書で開示の式Ｉ及び式ＩＩの化合物、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物、又は式Ｉ及び式ＩＩの化合物の薬学上許容される塩を含み得る。

一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、または薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織または器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

投与量は、炎症及び脂質障害の特性、年齢、健康および体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。

例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。 筋肉内、０．１ から約２００ミリグラム／キログラム；静脈内、１から約５００ミリグラム／キログラム；経口的、５から約１０００ミリグラム／キログラム；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ミリグラム／キログラム；エアロゾル、５から約１０００ミリグラム／キログラム。

濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、または眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。

本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、および経口のような単位容量形態でヒトおよび動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体または液体の単位容量形態を調製することができる。

上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、 プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が含まれる。

適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスおよびそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。

酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９グラム／ｃｃ以上の密度に圧縮される。

一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分および第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。

実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第２の即時放出部分を含む。

一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。

上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。コーティングやカバーまたは組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。

即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、または遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中、および遅延放出薬含有顆粒またはビーズ中）。

例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。

即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティングまたは圧縮処理または拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。

遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または錠剤またはカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子または顆粒であってもよい。

パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液または即時薬物放出、または従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、または迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。

各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。

他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。

経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性または部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。

式Ｉ及び式ＩＩ、又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。

さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。

本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、および特定の投与様式に依存する。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、または微粉固体担体、またはその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。

本明細書に記載の式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、または０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。

経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースまたは乳糖を用いることができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。

懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。

直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）および組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。

経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、または必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。

経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチおよびパッチ配達の方法は、米国特許番号６９７４５８８、６５６４０９３、６３１２７１６、６４４０４５４、６２６７９８３、６２３９１８０、及び６１０３２７５に述べられている。

別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。

パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。

経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。

イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。

いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。

このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。

炎症及び脂質障害の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中で、式Ｉの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症及び脂質障害を治療するための方法を提供する。
式Ｉ
及びそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体。

ここで、
Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ａはそれぞれ２、３、又は７；
各ｂはそれぞれ３、５又は６である。

炎症と脂質障害の治療のための方法及び組成物。とりわけ、ここでは式ＩＩの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症及び脂質障害を治療する方法を提供する。：
式ＩＩ
及びそれらの薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体及び立体異性体；

ここで、
Ｒ^１は、それぞれＨ、Ｄ、Ｏ、−ＣＨ_３ＣＯ−、ヌルを表し、
又は
Ｒ^２は以下を表し、
又は
が存在することを条件とする
化合物中の、
各ｂはそれぞれ３、５、又は６；
各ｅはそれぞれ１、２又は６；
各ｃ及びｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＨ_２又はＣＯＣＨ_３である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物を使用する方法：

本発明はまた、無βリポタンパク血症、アポリポタンパク質Ｂ欠損症、カイロミクロン保持、家族性異常βリポたんぱく血症、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、脂質代謝の先天異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低αリポタンパク質血症、低β-リポたんぱく血症、低リポたんぱく血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、テンプレート：脂質代謝障害、脂肪腫症、リポタンパク質リパーゼ欠損症、タンジール病、Ｕｒｂａｃｈ−Ｗｉｅｔｈｅ病、癌、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性座瘡、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再潅流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶反応、脈管炎、間質性膀胱炎、肝疾患、神経変性疾患、脂肪性肝炎、シスチン症及びハンチントン病などの炎症及び脂質障害を治療するための方法を含む。
作成方法

式Ｉ及び式ＩＩの化合物の作成に有用な合成経路の例を、以下の実施形態に記載し、スキーム１、スキーム２及びスキーム３に一般化する。：
スキーム−１：

ステップ−１：化合物２の合成：

化合物１に純液体アンモニアを加え、１４時間０℃で反応混合物を撹拌した。ＴＬＣで出発原料が完全に転換したことを確認した。次に、液体アンモニアを蒸発させ、粗製中間体２を、さらに精製することなく次の工程に使用した。

ステップ−２：合成物４の合成：

１１０ミリリットルのアセトン中の中間物２（３８．５ミリモル）の溶液に２、２−ジメトキシプロパン（９．５ミリリットル、７７ミリモル、２等量）を、アルゴン大気化室温で、シリンジを介して滴下した。混合物に触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ、１７．５ミリグラム）を加え、反応物を２時間撹拌した。ピペットを介してトリエチルアミンを１０滴加え、その反応が完了した後、溶液の残渣を生成するために回転蒸発により濃縮した。粗製生成物を、中間体４を得るために、シリカゲルプラグにより精製した。

ステップ−３：化合物６の合成：

無水ＴＨＦ（１０ミリリットル）中の中間体４（５９１ミリグラム）の溶液をｎ−ブチルリチウム（１．３７ミリリットル、１．１ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理する前に、０℃に冷却した。次いで、反応混合物をＮ−ホルミルベンゾトリアゾール（５５１ミリグラム）で処理する前に５分間０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、次いで、さらに２時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ミリリットル）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ミリリットル）でクエンチした。次いで、水相をジエチルエーテル（３×２０ミリリットル）及びＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、合わせた有機層を抽出した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製精製物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中の溶出勾配１０％から２０％酢酸エチル）により精製して、白色固形物として４３１ミリグラム（６４％）のＮ−ホルミルイミド６を産出した。

ステップ−４：化合物８の合成：

ベンゼン（１００ミリリットル）中のｎ−ホルミルイミド６（２．１６グラム、９．９ミリモル）溶液をベンジルトリフェニルホスホラニリデン（ｂｅｎｚｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ）（１２．３０グラム、３０ミリモル）で処理し、得られた混合物を１９時間で９５℃に加熱した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗製残渣を、（Ｅ：Ｚ）が３：１比のＥ及びＺ異性体の混合物として所望のエナミド８Ｅ及び８Ｚ（２．９９グラム、８７％）を産出するために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中の１０％から３０％のＥｔＯＡｃ溶出勾配）によって精製した。

ステップ− ５：化合物９の合成：

ＭｅＯＨ（５ミリリットル）中の中間体８（２２０ミリグラム、６．３ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％重量／重量）で処理した。不均一な混合物を２４時間、水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。粗製残渣（１２６ミリグラム）が、さらなる精製を必要としない、きれいな所望のアセトニド中間体９（収率８５％）であることがＮＭＲによりわかった。

ステップ−６：化合物１１の合成：

中間体９（９．５４ミリモル）の懸濁液及び中間体１０（１１．４ミリモル）及びＤＭＳＯ（３０ミリリットル）中のＥｔ_３Ｎ（４．８１ミリリットル、３４．５ミリモル）に、ＨＡＴＵ（４．３４グラム、３４．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ミリリットル）及びブライン溶液（３×１００ミリリットル）で洗浄する前に、ＥｔＯＡｃ（１００ミリリットル）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を残した。残渣を、中間体１１を得るために、カラムを通して精製した。

ステップ−７：化合物１２の合成：

ＭｅＣＮ（４０ミリリットル）中の中間体１１（２．９ミリモル）の溶液をＢｉ（ＩＩＩ）ＣＬ_３（９２ミリグラム、０．２９ミリモル）及びＨ_２Ｏ（６滴）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了が確認できたら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ミリリットル）でクエンチし、さらに２０分間撹拌した。この後、混合物をセライトで濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、もう一度濾過し、次いで溶媒を除去した。次に、粗製残渣を、ジオール中間体１２を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

ステップ−８：化合物１４の合成：
ＥＤＣＩ塩酸（６．６１ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ミリモル）を１３（５．５１ミリモル）、中間体１２（５．５１ミリモル）、及びジメチルホルムアミド（５０ミリリットル）中のＨＯＢｔ（１．０１グラム、６．６１ミリモル）の化合物溶液に添加し、窒素下室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、最終化合物１４を得るために、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。化学式：Ｃ_３２Ｈ_５０Ｎ_２Ｏ_５Ｓ；分子量：５７４．８１；元素分析：Ｃ、６６．８６；Ｈ、８．７７；Ｎ、４．８７；Ｏ、１３．９２；Ｓ、５．５８。

スキーム２：
ステップ−１：化合物２の合成：

中間体１に、純粋な液体アンモニアを添加し、 １４時間０℃で反応混合物を撹拌した。ＴＬＣが出発物質の完全な変換を示した。液体アンモニアを蒸発させ、粗製反応生成物２をさらに精製することなく次の工程に使用した。

ステップ２：化合物４の合成：

アセトン（１１０ミリリットル）中の中間体２（３８．５ミリモル）に、２、２−ジメトキシプロパン（９．５ミリリットル、７７ミリモル、２当量）を、アルゴン雰囲気下、室温でシリンジを介して滴下した。混合物に、触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ、１７．５ミリグラム）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応完了後に、トリエチルアミン１０滴を、ピペットを介して添加し、溶液の残渣を生成するために回転蒸発により濃縮した。粗製生成物を、中間体４を得るために、シリカゲルプラグにより精製した。

ステップ−３：化合物６の合成：

無水ＴＨＦ（１０ミリリットル）中の中間体４（５９１ミリグラム）の溶液を、ｎ−ブチルリチウム（１．３７ミリリットル、１．１ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）で処理する前に、０℃に冷却した。次いで、反応混合物をＮ−ホルミルベンゾトリアゾール（ｆｏｒｍｙｌｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（５５１ミリグラム）で処理する前に５分間０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ミリリットル）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ミリリットル）でクエンチした。次いで、水相をジエチルエーテル（３×２０ミリリットル）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得て、それを、白色固形物として所望のＮ−ホルミルイミド６の４３１ミリグラム（６４％）を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中溶出勾配１０％から２０％酢酸エチル）により精製した。

ステップ−４：化合物８の合成：

ベンゼン（１００ミリリットル）中のｎ−ホルミルイミド６（２．１６グラム、９．９ミリモル）の溶液をベンジルトリフェニルホスホラニリデン（ｂｅｎｚｙｌｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｅ）（１２．３０グラム、３０ミリモル）で処理し、得られた混合物を１９時間９５℃に加熱した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗製残渣を、（Ｅ：Ｚ）の比が３：１のＥ及びＺ異性体の混合物として所望のエナミド８Ｅ及び８Ｚ（２．９９グラム、 ８７％）を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０−６０石油エーテル中溶出勾配１０％から３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。

ステップ−５：化合物９の合成：

ＭｅＯＨ（５ミリリットル）中の中間体８（２２０ミリグラム、６．３ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％重量／重量）で処理した。不均一な混合物を２４時間水素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣ分析によって示されるように反応が完了した後、溶媒を真空下で除去した。粗製残渣（１２６ミリグラム）が、更なる精製を必要としない、きれいな所望のアセトニド９（収率８５％）であることがＮＭＲによりわかった。

ステップ−６：化合物１１の合成：

中間体９（９．５４ミリモル）及び中間体１０（１１．４ミリモル）及びＤＭＳＯ（３０ミリリットル）中のＥｔ_３Ｎ（４．８１ミリリットル、３４．５ミリモル）の懸濁液にＨＡＴＵ（４．３４グラム、３４．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ミリリットル）及びブライン溶液（３×１００ミリリットル）で洗浄する前に、ＥｔＯＡｃ（１００ミリリットル）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を残した。残渣を、中間体２を得るために、カラムに通して精製した。

ステップ−７：化合物１２の合成：

ＭｅＣＮ（４０ミリリットル）中の中間体１１（２．９ミリモル）の溶液をＢｉ（ＩＩＩ） ＣＬ_３（９２ミリグラム、０．２９ミリモル）及びＨ_２Ｏ（６滴）で処理し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって完了を確認したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ミリリットル）でクエンチし、さらに２０分間撹拌した。この後、混合物をセライト上で濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、二度目のろ過後、溶媒を除去した。粗製残渣を、中間体ジオール１２を得るために、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

ステップ−８：化合物１４の合成：

ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６．６１ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ミリモル）を、中間体１３（５．５１ミリモル）、中間体１２（５．５１ミリモル）及びジメチルホルムアミド（５０ミリリットル）中のＨＯＢｔ（１．０１グラム、６．６１ミリモル）の溶液に加え、窒素下室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、最終化合物１４を得るために、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

スキーム３：

無水ＤＭＦ（２００ミリリットル）中のＤ−パンテチン１（２０．０グラム、０．０３６モル）を、イミダゾール（２９．４６グラム、０．４３モル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６５．２１グラム、０．４３モル）で室温にて処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水（８００ミリリットル）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、透明な油状物（２０．０グラム、５５％）として表題の化合物２を得るために、１００〜２００メッシュのシリカゲル（５０％酢酸エチル−ヘキサン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。

ステップ２：化合物３の合成：

化合物２（２０．０グラム、０．０２モル）を０℃でＭｅＯＨ（４００ミリリットル）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０．４５グラム、０．０４モル）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、透明油状物（１５．０グラム、９６％）として所望の化合物を産出するために、１００〜２００メッシュシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１：１）により精製した。

ステップ−３：化合物５の合成：

ＤＣＭ（３４０ミリリットル中の化合物３（１７．０グラム、０．０２２モル）の溶液に、０℃でＤＣＣ（１１．６６グラム、０．０６モル）、次いでＤＭＡＰ（１．３２グラム、０．０１２モル）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、０℃でＤＣＭ（５０ミリリットル）中のＥＰＡの溶液（１４．３グラム、０．０５モル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水（３５０ミリリットル）で希釈した。有機層を分離し、水性部分をＤＣＭ（２×２００ミリリットル）でさらに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、透明な油状物（１２．５グラム、４２％）として所望の化合物５を産出するために、１００−２００メッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１：４）により精製した。

ステップ−４：化合物６の合成：

ＴＨＦ（４００ミリリットル）中の化合物５（２１．０グラム、０．０１６モル）の溶液に、ＴＨＦ（９４ミリリットル、０．０９４モル）中のＴＢＡＦ１（Ｍ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を、室温で夜通し撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、水（８０ミリリットル）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ミリリットル）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、透明油状物（１５．０グラム、８４％）として所望の化合物６を産出するために、１００−２００メッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１：１）により精製した。

ステップ− ５：化合物７の合成：

アセトン（４ミリリットル）中の化合物６（１００ミリグラム、０．０８９モル）の溶液に、ＤＴＴ（１４ミリグラム、０．０８９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．１ミリリットル、６．８０ミリモル）が０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間激しく撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を水（１５ミリリットル）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ミリリットル）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、淡黄色の粘着性の油状物（４０ミリグラム、４０％）として所望の化合物７を産出するために、１００−２００メッシュシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン１：２）により精製した。
同等物

本開示は、とりわけ炎症及び脂質障害及びこれらの合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充

上記に列挙した事柄も含む、本明細書中で言及した出版物及び特許すべては、あたかも、個々の出版あるいは特許が明確に及びそれぞれ参照によって組込まれるために示されたかのように、参照によってそれらの全体中に組込まれる。対立があった場合、本明細書中のあらゆる定義を含む、本願が支配する。

Claims (14)

1. 式Ｉで表される化合物：
   式Ｉ
   およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。特徴、
   Ｒ１は、それぞれ独立して、ヌル、 Ｈ 、 Ｄ 、 Ｏ 、 −ＣＨ３ＣＯ−を表し、
   または
   Ｒ２は表し
   または
   化合物中に存在することを条件と。
   ここで、各ａは独立して２，３， ｏｒ ７と
   式中、各ｂは独立して３，５ 、または６ 。
2. 式ＩＩで表される化合物：
   式ＩＩ
   およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。特徴、
   Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｄ 、 Ｏ、 −ＣＨ３ＣＯ− 、ヌル、
   または
   Ｒ２は表し
   または
   化合物中に存在することを条件と。
   式中、各ｂは独立して３，５、または６；
   ここで、各ｅは、独立して、１，２または６である。と
   各ｃおよびｄはそれぞれ独立して、Ｈ 、 Ｄ 、 −ＯＨ 、 −ＯＤ 、 Ｃ１− Ｃ６アルキル、 −ＮＨ ２または−ＣＯＣＨ ３であることを特徴とする。
3. 請求項１の合成物および薬学的に受理可能なキャリアーを含む製薬の構成。
4. 請求項２の合成物および薬学的に受理可能なキャリアーを含む製薬の構成。
5. クレーム３（それは口腔粘膜で、経口投与、遅延解除性あるいは徐放性によって困っている患者を処理する、有効な量、シロップ、話題の非経口的投与、注入、皮膚下の経口液剤、直腸投与、頬の管理あるいは経皮的な管理で根本的な病因を治療するために公式化される）の製薬の構成。
6. 請求項４（それは口腔粘膜で、経口投与、遅延解除性あるいは徐放性によって困っている患者を処理する、有効な量、シロップ、話題の非経口的投与、注入、皮膚下の経口液剤、直腸投与、頬の管理あるいは経皮的な管理で根本的な病因を治療するために公式化される）の製薬の構成。
7. 請求項５の合成物および構成は燃焼と脂質の病気の治療のために公式化されます。
8. 請求項６の合成物および構成は燃焼と脂質の病気の治療のために公式化されます。
9. （Ｒ）−２，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−３，３−ジメチルブタンアミドの分子の共役をさらに含むクレーム３の製薬の構成（またイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸から成るグループから選ばれたカルボン酸合成物。）
10. 請求項９の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はイコサペンタエン酸である）
11. 請求項９の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はドコサヘキサエン酸である）
12. （Ｒ）−２，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（３−（（２−メルカプトエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−３，３−ジメチルブタンアミドの分子の共役をさらに含むクレーム４の製薬の構成（イコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸から成るグループから選ばれたカルボン酸合成物。）
13. 請求項１２の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はイコサペンタエン酸である）
14. 請求項１２の分子の共役。（そこではカルボン酸合成物はドコサヘキサエン酸である）