JP2014510739A - 新規のグルカゴン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[ここで、前記置換基は、式II:
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12 [II]
を有し、ここで、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10およびY11は個別に、存在しないか、または個別に、アミノ酸または立体化学LもしくはDを有するi、ii、iiiもしくはivまたは構造vを表し、
Y1が存在しないか、またはこれらに限られないがArg、ε-LysまたはGlyなどのアミノ酸を表し;
Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10またはY11が個別に、存在しないか、または個別に、アミノ酸またはiもしくはiiを表し;
Y12が存在しないか、または式vi、vii、viii、ix、xまたはxiの構造を表す:
Y1が存在しないか、またはこれらに限られないがArg、ε-LysまたはGlyなどのアミノ酸を表し;
Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10またはY11が個別に、存在しないか、または個別に、iまたはiiを表し;
Y1が存在しないか、またはArg、ε-LysまたはGlyを表し;
Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10またはY11が個別に、存在しないか、または個別に、iもしくはiiを表し;
X2がSer、Aib、Thr、AlaまたはGlyを表し;
X3がGlnまたはHisを表し;
X10がTyrまたはValを表し;
X12がLys、OrnまたはArgを表し;
X15がAspまたはGluを表し;
X16がSer、Thr、Lys、Val、Tyr、Phe、Leu、Ile、TrpまたはOrnを表し;
X18がArg、Lys、AlaまたはOrnを表し;
X20がGln、Lys、Ala、GluまたはOrnを表し;
X21がAsp、Glu、LysまたはOrnを表し;
X24がGln、LysまたはOrnを表し;
X27がMetまたはLeuを表し;
X28がAsn、Lys、SerまたはOrnを表し;
X29がThr、LysまたはOrnを表し;
X30が存在しないか、またはLys、ProまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド類似体の誘導体。
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[但し、前記置換基は親油性部分を含まないことを条件とする]。
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[但し、前記置換基は-(CH2)n-部分(ここで、n≧6)部分を含まないことを条件とする]。
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[但し、前記置換基は-(CH2)6-部分を含まないことを条件とする]。
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[但し、前記置換基は、下式からなる群から選択される部分を含まないことを条件とする:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[但し、前記置換基は、式[II]の部分を含まないことを条件とする:
Z1-Z2-Z3-Z4 [II]
[式中、
Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表し;
式IIc中のmは5〜11であり、
式IIc中のCOOH基は、フェニル環上の2、3または4位に結合していてよく、式IIa、IIbおよびIIc中の記号*は、Z2中の窒素への結合点を表し;Z2が存在しない場合、Z1は記号*でZ3上の窒素に結合し;Z2およびZ3が存在しない場合、Z1は記号*でZ4上の窒素に結合している)
Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表す;
Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ3の窒素に接続しており;Z3が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、*で示されているZ4の窒素に接続しており、かつZ3およびZ4が存在しない場合、Z2は、*で示されている炭素原子を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している);
Z3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表し;
Z4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し;ここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号*を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している]。
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[但し、前記置換基は、下記からなるリストから選択される化合物を含まないことを条件とする:
グルカゴン(1-29)Lys(N-ε-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ)-ブチリルアミノ)-ブチリルアミノ)-ブチリル))-アミド;
N-ε24-([(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[(18-ヒドロキシ-18-オキソオクタデカノイル)アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル])[Lys24,Leu27];
N-ε28--([(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[(18-ヒドロキシ-18-オキソオクタデカノイル)アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル])[Leu27,Lys28]グルカゴン;
N-ε29-([(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[(18-ヒドロキシ-18-オキソオクタデカノイル)アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル])[Leu27,Lys29];
N-ε30-([(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-ヒドロキシ-4-[(18-ヒドロキシ-18-オキソオクタデカノイル)アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル])[Leu27,Lys30];
N{ε-28}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Leu27,Lys28]-グルカゴン;
N{ε-28}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu27,Lys28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-16}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys16,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-25}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys25,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-16}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys16,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-16}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Lys16,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-28}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu27,Lys28]-グルカゴン;
N{ε-12}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu27,Pro29]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27,Pro29]-グルカゴン;
N{ε-28}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu27,Lys28]-グルカゴニル-Pro;
N{ε-12}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴニル-Pro;
N{ε-27}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys27,Pro29]-グルカゴン;
{ε-28}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu27,Lys28,Pro29]-グルカゴン;
N{ε-27}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Lys27,Pro29]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu9,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(11-カルボキシウンデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-20}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys20,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[D-Phe4,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-16}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys16,Glu21,Arg25,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Glu20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Gln27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Glu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(7-カルボキシヘプタノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン;
N{α}([His24,Leu27]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lys;
N{ε-24}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Lys24,Glu27]-グルカゴン;
N{α}([Acb2]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(2R)-6-アミノ-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]Lysアミド;
N{α}([Aib2]-グルカゴニル)-N{ε}[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(2R)-6-アミノ-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]Lysアミド;]。
1C. 3から10個の負に荷電している部分を含み、該グルカゴンペプチドのアミノ酸の側鎖に結合している置換基を含むが、但し、前記置換基は親油性部分を含まないことを条件とするグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、カルボン酸もしくはプロドラッグ。
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10 [II]
[式中、
Y1は、タンパク新生アミノ酸または式ivの構造または式vの構造を表すか、または存在せず、
Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8およびY9は個別に、構造i、ii、iiiによって表されるか、または存在せず、Y10は、アミド結合によって接続している構造viによって表されるか、または存在せず、
但し、Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10は少なくとも3個の負に荷電している部分を含有することを条件とし、アミノ酸i、iiおよびiiiはそれぞれ独立に、立体化学LまたはDを有する]。
本発明による化合物を含有する医薬組成物は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、1985年またはRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995年に記載されているとおりの慣用の技術によって調製することができる。
られている。便宜的にはRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995年を参照されたい。
よびその塩(例えばオレイン酸およびカプリル酸)、アシルカルニチンおよび誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンのNα-アシル化誘導体またはリシンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンおよび中性アミノ酸もしくは酸性アミノ酸の任意の組合せを含むジペプチドのNα-アシル化誘導体、中性アミノ酸および2種の荷電アミノ酸の任意の組合せを含むトリペプチドのNα-アシル化誘導体、DSS(ドクセートナトリウム、CAS登録番号[577-11-7])、ドクセートカルシウム、CAS登録番号[128-49-4])、ドクセートカリウム、CAS登録番号[7491-09-0])、SDS(ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム)、カプリル酸ナトリウム、コール酸またはその誘導体、胆汁酸およびその塩ならびにグリシンまたはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホネート、陰イオン性(アルキル-アリール-スルホネート)一価界面活性剤、両性イオン性界面活性剤(例えば、N-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、3-コラミド-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホンネート、陽イオン性界面活性剤(第四級アンモニウム塩基)(例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム)、非イオン性界面活性剤(例えば、ドデシルβD-グルコピラノシド)、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次付加することに由来する四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミン(例えば、Tetrronic)から選択されるか、または界面活性剤は、イミダゾール誘導体またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。これらの特定の界面活性剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。
略語のリスト:
BOC: tert-ブチルオキシカルボニル
DCM: ジクロロメタン
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN: アセトニトリル
Mmt: 4-メトキシトリチル
Mtt: 4-メチルトリチル
NMP: N-メチル-ピロリドン
Oxyma Pure: シアノ-[ヒドロキシイミノ]-酢酸エチルエステル
RP: 逆相
RP-HPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー
RT: 室温
Rt: 保持時間
SPPS: 固相ペプチド合成
TFA: トリフルオロ酢酸
TIPS: トリイソプロピルシラン
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
この項は、樹脂結合ペプチドを合成する方法(アミノ酸を脱保護する方法、樹脂からペプチドを切断し、それを精製する方法を包含するSPPS法)、さらに、生じたペプチドを検出および特性決定する方法(LCMSおよびUPLC法)に関する。
使用されるFmoc-保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec、Bachem、Iris BiotechまたはNovabioChemから供給される標準推奨の:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OHおよびFmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OHであった。
合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5)で2〜3時間処理することによってペプチドを樹脂から切断し、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。
粗製ペプチドを、水/MeCN(4:1)などの水およびMeCNの適切な混合物に溶かし、逆相分取HPLC(Waters Deltaprep 4000またはGilson)によって、C18-シリカゲルを含有するカラムで精製する。溶離を0.1%のTFAを含有する水中で上がっていくMeCNの勾配で行う。該当フラクションを分析用HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチドを含有するフラクションを混合し、減圧下で濃縮する。生じた溶液を分析し(HPLC、LCMS)、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を使用して、または280nmでのUV吸収を測定することによって、生成物を定量化する。生成物をガラスバイアル中に分散させる。バイアルに、Milliporeガラス線維プレフィルターで封をする。凍結乾燥によって、ペプチドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られる。
LCMS方法
方法:LCMS_2
Perkin Elmer Sciex API 3000質量分析計を使用して、Perkin Elmer Series 200 HPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。
溶離剤:A:水中0.05%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.05%のトリフルオロ酢酸。カラム:Waters Xterra MS C-18×3mm、内径5μm。勾配:1.5ml/分で7.5分かけて5%〜90%のB。
LCMS_4を、Waters Acquity UPLCシステムおよびMicromass製のLCT Premier XE質量分析計からなる構成で行った。
溶離剤:
A:水中0.1%のギ酸
B:アセトニトリル中0.1%のギ酸。適切な体積の試料(好ましくは2〜10μl)をカラムに注入し、これを、AおよびBの勾配で溶離することによって、分析を室温で行った。UPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は:カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mmであった。勾配:0.4ml/分で4.0分(別法では8.0分)の間に線形で5%〜95%のアセトニトリル。検出:214nm(TUV(可変UV検出器)から類似の出力) MSイオン化モード:API-ES
走査:100〜2000amu(別法では500〜2000amu)、0.1amuステップ。
Waters2525バイナリー勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996 Photodiode Array DetectorおよびWaters 2420 ELS Detectorから構成されるHPLCシステムから溶離した後に、Micromass QuatroマイクロAPI質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離剤:A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸。カラム:Phenomenex Synergi MAXRP、4μm、75×4.6mm。勾配:1.0ml/分で7分かけて5%〜95%B。
方法 04_A3_1
UPLC(方法04_A3_1):デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて75%のA、25%のBから45%のA、55%のBへ。
UPLC(方法04_A4_1):デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて65%のA、35%のBから25%のA、65%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:90%のH2O、10%のCH3CN、0.25Mの重炭酸アンモニウム
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて90%のA、10%のBから60%のA、40%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150 mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを:A:10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3;B:80%のCH3CN、20%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから10%のA、90%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80%のH2O、20%、pH7.3
B:80%のCH3CN、20%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、C18、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、60℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 200mMのNa2SO4+20mMのNa2HPO4+20mMのNaH2PO4を90%のH2O/10%のCH3CNに、pH7.2
B:70%のCH3CN、30%のH2O
を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次のステップで勾配を使用した:0.40ml/分の流速で3分かけて90%のA、10%のBから80%のA、20%のBへ、17分かけて90%のA、10%のBから50%のA、50%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.35ml/分の流速で8分かけて60%のA、40%のBから30%のA、70%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて80%のA、20%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて50%のA、50%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて70%のA、30%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のCH3CN(pH3.5)
B:70%のCH3CN、30%のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で8分かけて40%のA、60%のBから20%のA、80%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、40℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で12分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A:70%のMeCN、30%の水
B: 0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%のMeCN、pH2.25を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。
次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で1分で40%のA、7分で40%から70%のAへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH ShieldRP18、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.40ml/分の流速で12分かけて70%のA、30%のBから40%のA、60%のBへ。
デュアルバンド検出器を備えたWaters UPLCシステムを使用して、RP-分析を行った。ACQUITY UPLC BEH130、C18、130Å、1.7μm、2.1mm×150mmカラム、30℃を使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。
UPLCシステムを、
A: 99.95%のH2O、0.05%のTFA
B: 99.95%のCH3CN、0.05%のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した:0.30ml/分の流速で16分かけて95%のA、5%のBから5%のA、95%のBへ。
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物1:
UPLC法: 08_B4_1: Rt = 6.5分
UPLC法: 05_B7_1: Rt = 6.0分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 1255、m/4 = 942、m/5 = 754
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物2:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 05_B7_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1342、m/4 = 1007
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物3:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 05_B7_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1336、m/4 = 1002
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物4:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 05_B7_1: Rt = 6.8分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 11.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1317、m/4 = 988
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Glu15,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物5:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.5分
LC-MS法: LCMS_4: RT= 2.8; m/3: 1307; m/4: 981; m/5: 785
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Arg12,Glu15,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物6:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.0分
LC-MS法: LCMS_4: RT= 2.8; m/3:1317; m/4: 988; m/5: 791
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Thr16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物7:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.0分
LC-MS法: LCMS_4: Rt = 3.6; m/z = 3921; m/3:1308; m/4: 981; m/5: 785
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Arg12,Ile16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物8:
UPLC法: 04_A9_1. Rt = 13.2分
LC-MS法: LCMS_4; RT = 3.8; m/3: 1321; m/4: 991; m/5: 793
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Arg12,Thr16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物9:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 11.3分
LC-MS法: LCMS_2: Rt = 4.6分、m/3: 1317; m/4: 988
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Val16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物10:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 7.1分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 3.1分、m/3 = 1321、m/4 = 991、m/5 = 793
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Ile16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物11:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 7.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1326、m/4 = 994、m/5 = 796
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Phe16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物12:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 7.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 13.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1337、m/4 = 1003、m/5 = 803
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物13:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1299、m/4 = 974、m/5 = 780
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物14:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1242、m/4 = 932、m/5 = 745
Nε24-[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物15:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1213、m/4 = 910、m/5 = 728
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Val16,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物16:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.7分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 11.5分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1346; m/4 = 1010; m/5 = 808
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物17:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt =1.7分、m/3 = 1347; m/4 = 1010; m/5 = 809
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物18:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1299; m/4 = 974; m/5 = 780
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物19:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1345; m/4 = 1009; m/5 = 807
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物20:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1285; m/4 = 964; m/5 = 771
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物21:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.7分、m/3 = 1328; m/4 = 996; m/5 = 797
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物22:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.0分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1343; m/4 = 1007; m/5 = 806
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物23:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1338; m/4 = 1003; m/5 = 803
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物24:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1385; m/4 = 1039; m/5 = 832
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物25:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.3分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 8.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1601; m/4 = 1201; m/5 = 961
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴニル-Pro
化合物26:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 9.9分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1380; m/4 = 1035; m/5 = 828
Nε12-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-2-アミノヘキサノイル]-[Leu27]-グルカゴン
化合物27:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1385; m/4 = 1039; m/5 = 831
Nε12-[2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]アセチル]-[Leu27]-グルカゴン
化合物28:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 10.0分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1361; m/4 = 1021
Nε12-[(2S)-2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-5-カルバムイミドアミドペンタノイル]-[Leu27]-グルカゴン
化合物29:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.8分、m/3 = 1394; m/4 = 1046; m/5 = 837
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物30:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.6分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1338; m/4 = 1003; m/5 = 803
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Glu15,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物31:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1346; m/4 = 1010; m/5 = 808
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物32:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.5分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1341; m/4 = 1006; m/5 = 805
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アミノ-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[His3,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物33:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 6.4分
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 10.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1327; m/4 = 995; m/5 = 796
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Trp16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物34:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 10.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1366; m/4 = 1025; m/5 = 820
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Phe16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物35:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 10.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1353; m/4 = 1015; m/5 = 812
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物36:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 10.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1342; m/4 = 1006; m/5 = 806
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Tyr16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物37:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 10.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1359; m/4 = 1019; m/5 = 816
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物38:
UPLC法: 09_B4_1: Rt = 7.1分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1342; m/4 = 1007; m/5 = 806
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物39:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 10.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1350; m/4 = 1013; m/5 = 811
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴニル-Pro
化合物40:
UPLC法: 09_B2_1: Rt = 10.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1384; m/4 = 1038; m/5 = 831
Ne24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Thr2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物41:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1347; m/4 = 1010; m/5 = 808
Ne24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Ala2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物42:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 12.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1337; m/4 = 1002; m/5 = 802
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Val10,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物43:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 4.9分、m/2 = 1980; m/3 = 1320
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Val10,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物44:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 4.8分、m/2 = 1973; m/3 = 1316
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Val10,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物45:
LCMS法: LCMS_AP: Rt = 4.7分、m/2 = 1980; m/3 = 1320
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Gly2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物46:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1315; m/4 = 987; m/5 = 790
UPLC法: 01_A9_1: Rt = 16.5分
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Ala2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物47:
UPLC法: 01_A9_1: Rt = 16.6分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1320; m/4 = 990; m/5 = 792
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Aib2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物48:
UPLC法: 01_A9_1: Rt = 16.8分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1325; m/4 = 994; m/5 = 795
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Gly2,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物49:
UPLC法: 01_A9_1: Rt = 16.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.0分、m/3 = 1313; m/4 = 985; m/5 = 788
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Gly2,His3,Val10,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物50:
UPLC法: 01_A9_1: Rt = 17.2分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 2.1分、m/3 = 1294; m/4 = 971; m/5 = 777
Nα([Leu27,Ser28]-グルカゴニル)-Nε[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]Lys
化合物51:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.80分; 計算値m/z; 4124.44; m/3 1375.81; m/4 1032.11; m/5 825.88; 実測値m/z 4124.2; m/3 1375.6; m/4 1031.7; m/5 825.8
Nε29-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Leu27,Ser28,Lys29]-グルカゴン
化合物52:
LCMS法: LCMS_4 Rt = 1.75分。計算値m/z 4023.33; m/3 1342.11; m/4 1006.83; m/5 805.66; 実測値m/z 4022.6; m/3 1341.9; m/4 1006.4; m/5 805.6
Nε28-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Leu27,Lys28]-グルカゴン
化合物53:
LCMS法: LCMS_4; Rt =1.77分 計算値m/z 4037.36; m/3 1346.78; m/4 1010.34; m/5 808.47; 実測値m/z 4036.9; m/3 1346.6; m/4 1010.2; m/5 808.4
Nε20-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys20,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物54:
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.85分 計算値m/z 3996.31; m/3 1333.10; m/4 1000.07; m/5 800.26; 実測値m/z 3995.6; m/3 1332.9; m/4 999.7; m/5 800.2
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Gly2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物55:
LCMS法:LCMS_4: Rt = 2.01分。計算値m/z 3992.36; m/3 1331.78; m/4 999.09; m/5 799.47; 実測値m/z 3992.2; m/3 1331.6; m/4 998.7; m/5 799.4
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物56:
LCMS法:LCMS_4: Rt = 2.10分。計算値m/z 3993.35; m/3 1332.11; m/4 999.33; m/5 799.67; 実測値m/z 3993.1; m/3 1332.0; m/4 998.9; m/5 799.6
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Arg12,Leu16,Glu20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物52:
LCMS法: LCMS_4: 計算値m/z 4051.39; m/3 1351.46; m/4 1013.84; m/5 811.27; 実測値m/z 4050.7; m/3 1351.3; m/4 1013.4; m/5 811.2
Nε24-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-2-アミノヘキサノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物58:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 9.4分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/4 = 1038.7; m/5 = 831.1; m/5 = 692.9
Nε16-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-2-アミノヘキサノイル]-[Lys16,Ala18,Leu27,Ser28]-グルカゴンアミド
化合物59:
UPLC法: 04_A9_1: Rt = 11.7分
LCMS法: LCMS_4: Rt = 1.9分、m/3 = 1360; m/4 = 1020; m/5 = 816
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Ala2,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物60:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Ala2,Val10,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物61:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Ala2,His3,Val10,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物62:
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(プロパノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物63:
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(2-メチルプロパノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物64:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-(ブタノイルアミノ)-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物65:
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(3-カルボキシプロパノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物66:
Nε24-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(ペンタノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物67:
Nε16-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys16,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物68:
Nε21-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys21,Leu27,Ser28]-グルカゴン
化合物69:
アッセイ(I)
グルカゴン活性
グルカゴン受容体を膜結合cAMPバイオセンサー(ACTOne(商標))を有するHEK-293細胞にクローニングした。細胞(1ウェル当たり14000)を(37℃、5%CO2)で一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。
タンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成アッセイ
ペプチドの低い物理的安定性は、アミロイド原線維形成をもたらすことがあり、これは、整列した糸様高分子構造として試料中で観察され、場合によってはゲル形成をもたらす。これは慣例では、試料を視覚的に検査することによって測定されている。しかしながら、その種の測定は非常に主観的で、観察者に依存している。したがって、小分子インジケータープローブを適用することが、より有利である。チオフラビンT(ThT)はそのようなプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有する[Naikiら(1989) Anal. Biochem. 177、244〜249頁;LeVine(1999) Methods. Enzymol. 309、274〜284頁]。
種々のpHでのThT原線維形成および溶解性
グルカゴン類似体を250μMまで溶かし、アリコットを種々のpHに調節した。試料を室温で2〜4日間平衡させ、続いて遠心分離した。遠心分離用溶液中でのペプチドの濃度を、平衡の後に測定されたpHに対して示している。天然ヒトグルカゴンは黒色で中実の正方形で示されており、グルカゴン類似体は薄灰色で中空の正方形で示されている。
皮下投与後のゲッティンゲンミニブタにおけるPK/PD
約7〜10ヶ月齢および体重約15〜20kgの雄のゲッティンゲンミニブタ(Ellegaard Gottingen Minipigs A/S、Dalmose、Denmark)を研究で使用した。ミニブタを個別に飼育し、SDSミニブタ用食餌(Special Diets Services、Essex、UK)を1日1回制限して給餌した。少なくとも2週間の順応の後に、2本の長期中心静脈カテーテルをそれぞれの動物の尾または頭部の大静脈にインプラントして、ストレスフリーの血液試料を得られるようにした。長期静脈内カテーテルを設置するための麻酔の間に、ブタを首の側面で調べて、皮下注射に適した下に筋肉がない部分をいれずみでマークして、化合物を毎回同じ場所で皮下に送達することを保証した。外科手術の後に、動物を1週間回復させ、次いで、投与の間に適切なウォッシュアウト期間を設けた繰り返し薬物動態研究のために使用した。
長期貯蔵安定性
実施例2、4、5、7、12を全て、250μMのペプチド、184mMのプロピレングリコール、58mMのフェノール、8mMのリン酸二ナトリウムpH7.4として製剤化した。Aib類似体を、125μMのペプチド、184mMのプロピレングリコール、58mMのフェノール、8mMのリン酸二ナトリウムpH7.4として製剤化した。
実施例5を、250μMのペプチド、184mMのプロピレングリコール、8mMのリン酸二ナトリウムpH7.4として製剤化した。この製剤を充填し、アッセイ(V)に記載されているとおりに様々な温度および時間間隔で貯蔵した。アリコットを示されている時点で取り出し、遠UV円二色性(CD)スペクトルを記録した。製剤ビヒクルのみを使用した場合の背景を引き、測定されたペプチド濃度およびペプチド結合数および光路長0.01cmを使用して、表示された分子CDスペクトルを正規化した。スペクトルの様々な組合せを図5に示す。
Claims (15)
- 該グルカゴンペプチドの位置X12、X16、X20、X21、X24、X28、X29、および/またはX30に、アミノ酸の側鎖の窒素に結合している置換基を含む式[I]のグルカゴンペプチドの誘導体または薬学的に許容されるその塩、アミドもしくはカルボン酸:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
[ここで、前記置換基は、式II:
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12 [II]
を有し、ここで、
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10またはY11は個別に、存在しないか、または個別に、アミノ酸または立体化学LもしくはDを有するi、ii、iii、ivまたは構造vを表し、
- Y1が存在しないか、またはこれらに限られないがArg、ε-LysまたはGlyなどのアミノ酸を表し;
Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10またはY11が個別に、存在しないか、または個別に、アミノ酸またはiもしくはiiを表し;
- Y1が存在しないか、またはArg、ε-LysまたはGlyを表し;
Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10またはY11が個別に、存在しないか、または個別に、iもしくはiiを表し;
- 前記置換基が前記グルカゴンペプチドの位置X24のアミノ酸の側鎖に結合している、請求項1から3のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド誘導体。
- X24がLysを表す、請求項4に記載のグルカゴンペプチド誘導体。
- 前記グルカゴンペプチドが15個までのアミノ酸残基置換を含み、
X2がSer、Aib、Thr、AlaまたはGlyを表し;
X3がGlnまたはHisを表し;
X10がTyrまたはValを表し;
X12がLys、OrnまたはArgを表し;
X15がAspまたはGluを表し;
X16がSer、Thr、Lys、Val、Tyr、Phe、Leu、Ile、TrpまたはOrnを表し;
X18がArg、Lys、AlaまたはOrnを表し;
X20がGln、Lys、Ala、GluまたはOrnを表し;
X21がAsp、Glu、LysまたはOrnを表し;
X24がGln、LysまたはOrnを表し;
X27がMetまたはLeuを表し;
X28がAsn、Lys、SerまたはOrnを表し;
X29がThr、LysまたはOrnを表し;
X30が存在しないか、またはLys、ProまたはOrnを表す、請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド誘導体。 - 下記からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-アセトアミド-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]アミノ]-4-カルボキシブタノイル]-[Lys24,Leu27]-グルカゴン
化合物2:
化合物3:
化合物4:
化合物5:
化合物6:
化合物7:
化合物8:
化合物9:
化合物10:
化合物11:
化合物12:
化合物13:
化合物16:
化合物17:
化合物18:
化合物19:
化合物20:
化合物21:
化合物22:
化合物23:
化合物24:
化合物25:
化合物26:
化合物27:
化合物28:
化合物29:
化合物30:
化合物31:
化合物32:
化合物33:
化合物34:
化合物35:
化合物36:
化合物37:
化合物38:
化合物39:
化合物40:
化合物41:
化合物42:
化合物43:
化合物44:
化合物45:
化合物46:
化合物47:
化合物48:
化合物49:
化合物50:
化合物51:
化合物52:
化合物53:
化合物54:
化合物55:
化合物56:
化合物52:
化合物58:
化合物59:
化合物60:
化合物61:
化合物62:
化合物63:
化合物64:
化合物65:
化合物66:
化合物67:
化合物68:
化合物69:
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。
- 1種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 非経口投与に適している、請求項8から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 療法で使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。
- 医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害(IGT)から2型糖尿病への進行を遅延させるための;2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための;食欲を抑制するための;満腹を誘発するための;体重減少の成功後に体重再増加を予防するための;過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための;大食症を治療するための;暴食を治療するための;アテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CT-およびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
- 低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。
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