JP2014510071A - Dpp−iv阻害剤の新規な塩 - Google Patents
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Abstract
本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な塩、すなわちゲンチシン酸塩、アジピン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩を開示する。本発明はまた、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の新規な結晶形及び非晶質形態を記載する。本発明はまた、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の新規な結晶塩形態、並びにベシル酸塩の新規な結晶形の塩及び非晶質の塩の形態、並びにこれらを調製及び単離する方法を開示する。
Description
本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの特定の新規な塩、並びにその調製方法を開示する。
また、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン塩酸塩の特定の新規な結晶形、並びにベシル酸塩の新規な結晶形及び非晶質形態、並びにそれらの調製方法及び単離方法を開示する。
本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン塩の新規な塩、並びに特定の新規な結晶形及び非晶質形態に関する。
いずれもMerk and Co.に譲渡された国際公開第03/004498号及び米国特許第6699871号には、DPP−IVの阻害剤であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ[4,3−a]ピラジン類の部類が記載されている。その中で開示された化合物の一般式は以下のとおりである。
国際公開第03/004498号において具体的に開示されたものは、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンである。国際公開第03/004498号には、塩の調製及び塩の特定の結晶形の性質については何も記載されていない。国際公開第2005/003135号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの二水素リン酸塩及びその結晶性水和物、特に結晶性一水和物が記載されている。
国際公開第2005/003135号において、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの二水素リン酸塩及び結晶性水和物は、加工、取扱い、及び投与の容易さなどの、医薬組成物の調製における利点を有する。特に、これらは、応力、高温及び高湿度に対する安定性などの改善された物理的安定性及び化学的安定性、並びに溶解性及び溶解速度などの改善された物理化学的特性を示す。国際公開第2005/020920号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの二水素リン酸塩の結晶性無水物の形態I、形態II及び形態III、並びに溶媒和物が記載されている。
国際公開第2005/030127号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの二水素リン酸塩の新規な結晶性無水物の形態IVが記載されている。
国際公開第2006/033848号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの二水素リン酸塩の非晶質形態が記載されている。
国際公開第2005/072530号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの結晶性塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、10−カンファースルホン酸塩、及び酒石酸塩、並びにこれらの水和物が記載されている。
国際公開第2007/035198号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのドデシル硫酸塩、特にその結晶性無水物の形態が記載されている。
また、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのヘミフマル酸塩が、D. Kimら,J. Med. Chem. 2005年,48,141−151によって記載されている。さらに、国際公開第2008/000418号には、非晶質形態の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩が記載されている。
また、国際公開第2009/085990号には、ジ−p−トリル−L−酒石酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、及び乳酸の塩を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの他の酸付加塩が記載されている。
国際公開第2010/00469号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩、例えば塩酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、及びメシル酸塩の様々な結晶形が記載されている。
国際公開第2010/092090号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの他の酸付加塩、すなわちD−グルクロン酸、L−グルクロン酸、グルタル酸、乳酸、L−マンデル酸、D−マンデル酸、及び硫酸の塩が記載されている。
国際公開第2010/012781号には、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの他の酸付加塩、すなわちエタン二スルホン酸、ガラクタル酸、チオシアン酸、及びグルタル酸の塩が記載されている。
国際公開第2010/117738号には、式Iの化合物の酢酸塩、シュウ酸塩、及びフマル酸塩の様々な結晶形が開示されている。
国際公開第2012/007455号には、式Iの化合物のオロチン酸塩が開示されている。
D. Kimら,J. Med. Chem. 2005年,48,141−151
同じ医薬活性部分の様々な塩及び新規な結晶形は、融点、溶解性などの物理的特性において異なる。これらの特性は、溶解速度及び生物学的利用能などの医薬特性に大きく影響を与える可能性があり、同様にその有効性に影響を与え得る。したがって、改善された物理的特性及び/又は化学的特性を有する(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な塩を得る継続的な要求が存在する。本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な塩を提供することによって、この要求を満たすものである。
前述の点において、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩の新規な結晶形を提供することが望ましい。本明細書において、本発明者らは新規な塩、すなわち(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩、及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩を開示する。
また、本明細書において、本発明者らは、先行技術に開示されていない、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の新規な結晶塩の形態、並びにベシル酸塩の新規な結晶塩及び非晶質塩の形態を開示する。
これらの塩及び新規な結晶塩の形態は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンと比較して、特定の優れた医薬特性を示すことができる。
これらの塩の全ては、実質的に結晶性又は非晶質のどちらかの形態で存在してもよく、又は部分的に結晶形として存在してもよい。
一実施形態において、本発明は、純粋な(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン及び/又は純粋な(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩を調製するための中間体として用いることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な塩及び新規な結晶塩の形態を提供する。さらに、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な塩及び新規な結晶塩の形態は、改善された安定性及び/又は溶解性などの望ましい物理化学的特性を有する。また、この化合物は、それが誘導される(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンよりも優れた有効性を示す。
一実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩、及びその調製方法を提供する。
好ましい一実施形態において、本発明は、その粉末X線回折(PXRD)パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形、並びにその調製方法を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、その粉末X線回折(PXRD)パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態、並びにその調製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩、及びその調製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩、及びその調製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、その粉末X線回折(PXRD)パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の新規な結晶形、並びにその調製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、その粉末X線回折(PXRD)パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な結晶性ベシル酸塩(I)、並びにその調製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、その粉末X線回折(PXRD)パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な結晶性ベシル酸塩(II)、並びにその調製方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、その粉末X線回折(PXRD)パターン及び以下に記載する他の特性によって特徴づけることができる、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態、並びにその調製方法を提供する。
さらなる一実施形態において、上で開示された新規な塩及び新規な結晶塩の形態の中間体の形成を通して、化学的に及びキラルに純粋な(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン塩基の調製方法を提供する。
本明細書において使用される場合、用語「還流温度」は、使用される溶媒の沸点を表す。
本明細書において使用される場合、用語「PXRD」は、粉末X線回折を表す。
本明細書において使用される場合、用語「(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン」は、シタグリプチンを表す。
本明細書において使用される場合、用語「THF」はテトラヒドロフランを表し、用語「DCM」はジクロロメタンを表し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを表し、用語「MTBE」はメチルt−ブチルエーテルを表し、用語「IPA」はイソプロピルアルコールを表し、用語「IPAc」はイソプロピルアセタールを表し、用語「リン酸塩」は二水素リン酸塩を表し、用語「ベシル酸塩」はベンゼンスルホン酸塩を表す。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、構造式(I)を有する。
本発明の一実施形態において、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なゲンチシン酸塩を開示する。
一実施形態において、この塩は、結晶形又は非晶質形態又は結晶形と非晶質形態との好適な混合物のいずれかで存在してもよい。さらなる実施形態において、結晶形及び/又は非晶質形態は、水和された形態、溶媒和された形態、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在してもよい。
結晶性(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の調製に必要な(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和物は、実施例17に記載した方法によって合成することができる。
用語「溶解」、「接触」、「スラリー化」、「撹拌」、「混合」は、置き換え可能な用語であり、本発明の範囲に影響を与えるものではない。
別の実施形態において、本発明は、
(a)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを好適な溶媒中に溶解する工程;
(b)その後、ゲンチシン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程;及び
(c)好適な条件下で溶媒を除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供する。
(a)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを好適な溶媒中に溶解する工程;
(b)その後、ゲンチシン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程;及び
(c)好適な条件下で溶媒を除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供する。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、水、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
別の実施形態において、本発明の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩は、第1の酸の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩をゲンチシン酸と反応させることによって調製することができ、ただしゲンチシン酸がより強く、第1の弱い酸を解離させる。
本発明の別の態様において、結晶形の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なゲンチシン酸塩を提供する。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形は、約8.0、13.73、16.00、18.66、22.61、25.62及び26.48°±0.2度2θで特徴的なXRDピークを有する。
この結晶形は、約6.53、18.02、19.68、20.32、23.40、24.73、27.05、27.68、29.38°±0.2度2θにおけるさらなるXPRDピークによってさらに特徴付けられる。図1は、4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形のXRDを例示する。
別の実施形態において、本発明は、結晶性(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供し、この方法は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を好適な溶媒の存在下で結晶化させる工程、及び場合によって好適な貧溶媒をさらに加え、必要な場合、その後溶媒を除去する工程を含む。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール;ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの炭化水素、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。好ましくは、アルコールと炭化水素の混合物である。
本発明の別の態様は、非晶質形態の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なゲンチシン酸塩を含む。
非晶質の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を調製するために必要な無水(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、実施例18及び19に記載した方法によって調製することができる。
図2は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態のXRDを例示する。
別の実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態を合成するための方法を提供し、この方法は、好適な条件下、好適な溶媒中で、遊離塩基をゲンチシン酸と反応させる工程、及び場合によって好適な貧溶媒を加え、必要な場合、溶媒を除去する工程を含む。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、及び水、並びにゲンチシン酸塩を調製するための上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
別の実施形態において、本発明は、非晶質の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を合成するための方法を提供し、この方法は、好適な溶媒の存在下で、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を溶解又はスラリー化する工程、及び場合によって好適な貧溶媒をさらに加え、必要な場合、その後溶媒を除去する工程を含む。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール;酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル;クロロホルム、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒;アセトニトリルなどのニトリル;ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、DIPE、MTBE、THFなどのエーテル、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
本発明の一実施形態において、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なアジピン酸塩が開示される。
一実施形態において、この塩は、結晶形又は非晶質形態又は結晶形と非晶質形態との好適な混合物のいずれかで存在してもよい。さらなる実施形態において、結晶形及び/又は非晶質形態は、水和された形態、溶媒和された形態、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在してもよい。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩を調製するために必要な(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和物は、実施例17に記載した方法によって合成することができる。
別の実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩を合成する方法を提供する。
アジピン酸塩は、好適な反応条件下、水又は1つ以上の好適な有機溶媒又は水と1つ以上の好適な有機溶媒との混合物中で、遊離塩基(式I)とアジピン酸とを反応させ、必要な場合、溶媒を除去することによって調製されてもよい。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、及びこれらの好適な混合物から選択されてもよい。
さらに、本発明の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩は、第1の酸の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩をアジピン酸と反応させることによって調製することができ、ただしアジピン酸がより強く、第1の弱い酸を解離させる。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩の結晶形は、約8.05、17.64、18.29、21.65、23.38、23.85及び24.38°±0.2度2θで特徴的なXRDピークを有する。
この結晶形は、約5.98、10.03、13.78、15.72、16.15、22.34、22.85、25.09、25.45及び29.43°±0.2度2θにおけるさらなるXPRDピークによってさらに特徴付けられる。
図3は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩の結晶形のXRDを例示する。
一実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩を開示する。
一実施形態において、この塩は、結晶形又は非晶質形態又は結晶形と非晶質形態との好適な混合物のいずれかで存在してもよい。さらなる実施形態において、結晶形及び/又は非晶質形態は、水和された形態、溶媒和された形態、又は溶媒和されていない形態のいずれかで存在してもよい。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を調製するために必要な無水(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、本明細書の実施例18及び19に記載した方法によって合成することができる。
別の実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を合成するための方法を提供する。
トリフルオロ酢酸塩は、好適な反応条件下、水又は1つ以上の好適な有機溶媒又は水と1つ以上の好適な有機溶媒との混合物又は好適な有機溶媒の混合物中で、遊離塩基(式I)とトリフルオロ酢酸とを反応させ、必要な場合、続けて好適な条件下で使用された水又は溶媒を除去することによって調製することができる。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。別の実施形態において、本発明の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩は、第1の酸の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩をトリフルオロ酢酸と反応させることによって調製することができ、ただしトリフルオロ酢酸がより強く、第1の弱い酸を解離させる。
第一の酸の好適な弱い酸の塩は、HCl、酢酸から選択される。
本発明の別の態様は、結晶形の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規なトリフルオロ酢酸塩を提供する。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形は、約6.64、9.39、10.99、13.40、15.32、17.15、19.20、19.66、21.48、22.46、24.68、26.89、27.86、29.34、31.24、32.77及び34.82°±0.2度2θで特徴的なXRDピークを有する。
図6は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形のXRDを例示する。
本発明の別の態様は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形を調製するための方法に関し、この方法は、好適な溶媒の存在下で(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を結晶化する工程、及び場合によって好適な貧溶媒をさらに加え、必要な場合、その後溶媒を除去する工程を含む。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール;酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル;ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、DIPE、MTBE、THFなどのエーテル、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
一実施形態において、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な結晶性塩酸塩を提供する。
本発明の別の態様は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの新規な結晶性塩酸塩を調製するための方法に関する。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩を調製するために必要な無水(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、実施例18及び19に記載した方法によって合成することができる。
新規な結晶性塩酸塩は、好適な反応条件下、水又は1つ以上の好適な有機溶媒又は水と1つ以上の好適な有機溶媒との混合物中で、遊離塩基(式I)と塩酸とを反応させ、必要な場合、好適な条件下で溶媒を除去することによって調製することができる。
使用される好適な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、DIPE、MTBE、THFなどのエーテル、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形は、約6.50、8.05、13.79、18.05、19.52、22.65、23.40、25.39及び27.09°±0.2度2θで特徴的なXRDピークを有する。
この結晶形は、約16.03、18.71、22.36、24.79、26.49°±0.2度2θにおけるさらなるXPRDピークによって特徴付けられる。
図4は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形のXRDを例示する。
一実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)の新規な結晶形を開示する。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)を調製するために必要な無水(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、実施例18及び19に記載した方法によって合成することができる。
本発明の別の態様は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)の新規な結晶形を調製するための方法に関する。
ベシル酸塩(I)の新規な結晶形は、好適な反応条件下、1つ以上の好適な有機溶媒中で、遊離塩基(式I)とベンゼンスルホン酸とを反応させ、必要な場合、溶媒を除去することによって調製することができる。
使用される好適な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル;ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの炭化水素、及び上記の溶媒の1つ以上の好適な混合物から選択されてもよい。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形は、約6.81、18.31、22.99、23.70及び25.75°±0.2度2θで特徴的なXRDピークを有する。
この結晶形は、約12.62、17.05、19.35、22.13、27.56°±0.2度2θにおけるさらなるXPRDピークによってさらに特徴付けられる。
図5は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)の結晶形のXRDを例示する。
一実施形態において、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の新規な結晶形II及びその水和物を提供する。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(II)を調製するために必要な無水(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、実施例18及び19に記載した方法によって合成することができる。
本発明の別の態様は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(II)の新規な結晶形IIを調製するための方法に関する。
新規な結晶性ベシル酸塩(II)は、好適な反応条件下、水又は1つ以上の好適な有機溶媒又は水と1つ以上の好適な有機溶媒との混合物又は1つ以上の有機溶媒の好適な混合物中で、遊離塩基とベンゼンスルホン酸とを反応させ、必要な場合、公知の好適な条件下で続けて溶媒を除去することによって調製することができる。
使用される好適な溶媒は、エステルと水との混合物、エステルとエーテルと水との混合物、エステルとアルコールと水との混合物、エステルと炭化水素と水との混合物、及びエステルとケトンと水との混合物から選択されてもよい。
使用される好適なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、1,2−ジメトキシエタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、エチレングリコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノールなどから選択され;使用されるエステルは、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどから選択され;使用される塩素化溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタンなどから選択され、使用される炭化水素は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどから選択され;使用されるケトンは、アセトンなどから選択され;使用されるエーテルは、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、DIPE、MTBE、THFなどから選択される。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形IIは、約5.69、7.45、10.08、11.41、13.09、18.34、22.52及び22.97°±0.2度2θで特徴的なXRDピークを有する。
この結晶形IIは、約16.63、20.82、21.95、23.75、24.49、25.02、26.43、27.66及び30.19°±0.2度2θにおけるさらなるXPRDピークによってさらに特徴付けられる。
図7は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形IIのXRDを例示する。
他の実施形態において、本発明は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の実質的に非晶質な形態、及びそれを調製するための方法をさらに含む。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を調製するために必要な無水(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンは、実施例18及び19に記載した方法によって合成することができる。
本発明における(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの実質的に非晶質なベシル酸塩は、約80質量%を超える、約90質量%を超える、約95質量%を超える、又は約99質量%を超える非晶質含有物を含み、対応する残りの量は結晶性物質を含む。
一態様において、本発明は、
a)好適な有機溶媒中の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の溶液を提供する工程;及び
b)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を回収する工程
を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩を調製するための方法を提供する。
a)好適な有機溶媒中の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の溶液を提供する工程;及び
b)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を回収する工程
を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩を調製するための方法を提供する。
工程a)は、蒸留などにより容易に、商業的に実行可能な溶媒の除去に好適な溶媒中に活性物質を溶解する工程を含んでもよい。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の溶液は、好適な溶媒中に(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を溶解する工程によって、又は好適な反応条件下、好適な溶媒中で(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンをベンゼンスルホン酸と反応させることによって、得られてもよい。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩を調製するために使用することができる溶媒は、例えばアルコール、ハロゲン化炭化水素、水又はこれらの任意の2つ以上の混合物などの様々な溶媒の種類からのものであってもよい。アルコール溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、変性スピリット、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、及びt−ブタノールなどが含まれる。ハロゲン化炭化水素には、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などが含まれる。
この列挙は網羅的であることを意図しておらず、有用な溶媒の組合せには、1つの種類の1つ以上のものが含まれ、及び/又は異なる種類からのものでもあり得る。
当業者に知られているこれらの及び他の種類の溶媒は、全て限定されることなく考慮される。本明細書に記載される方法の実用に許容可能な有機溶媒は、好ましくは、活性成分に十分な溶解性を付与し、処理条件下において、分解又は副反応などの(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩又は(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンと望まないあらゆる化学反応を引き起こさない。
回収工程b)は、蒸留又は濾過によって溶媒を除去する工程を含んでもよい。
所望の安定性、含水率及び残留溶媒特性を有する(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態を提供するために、迅速な乾燥を利用することが一般的に好ましい。得られた生成物は、噴霧乾燥、(Buchi Rotavaporを使用するなどの)回転蒸発(rotational evaporation)、撹拌薄膜乾燥、スピンフラッシュ乾燥、流動床乾燥、凍結乾燥、又は当分野において知られている他の技法を含む任意の乾燥方法を使用して乾燥されてもよい。
この方法は、五酸化二リン(P2O5)などの乾燥剤上での真空乾燥によって溶液から得られた生成物のさらなる乾燥を含んでもよい。この生成物は、当業者に明らかであろう、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、シリカゲルなどの他の好適な乾燥剤によって得ることもできる。
図8は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態のXRDを例示する。
(分析方法)
完全なX線粉末スペクトルを、銅放射を使用するRigaku multifelx 2.0キロワットX線粉末回折計モデルによって記録した。X線回折パターンは、以下の装置パラメータを維持することによって記録した。
完全なX線粉末スペクトルを、銅放射を使用するRigaku multifelx 2.0キロワットX線粉末回折計モデルによって記録した。X線回折パターンは、以下の装置パラメータを維持することによって記録した。
i)X線:Cu/40kV/30mA、発散スリット:1°、散乱スリット:1°、受光スリット:0.15mm、モノクロメータ RS:0.8mm、カウンタ:シンチレーションカウンタ;
走査モード:連続、走査速度:4.000度/分、サンプリング幅:0.010°、走査軸:2θvsCPS、走査範囲:4°から40.0°、シータオフセット:0.000
走査モード:連続、走査速度:4.000度/分、サンプリング幅:0.010°、走査軸:2θvsCPS、走査範囲:4°から40.0°、シータオフセット:0.000
ii)示差走査熱量分析を、以下のパラメータを維持することによって、ShimadzuからのDSC−60モデル(S/W:TA−60WS Aquisition バージョン2.1.0.0)で行った。
サンプルサイズ:約1〜2mg、サンプルパン:Hermetic/Crimping Pans、開始温度:50℃、終了温度:300℃、加熱速度:10℃/分、パージガス:窒素、流速:20ml/分
サンプルサイズ:約1〜2mg、サンプルパン:Hermetic/Crimping Pans、開始温度:50℃、終了温度:300℃、加熱速度:10℃/分、パージガス:窒素、流速:20ml/分
iii)赤外(IR)スペクトルを、KBrペレットの4cm−1の解像度で、450cm−1から4000cm−1の間、Shimadzu FTIR−8400モデル分光光度計で記録した。
iv)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン及びその塩を、カラムYMC−C8、250mm×4.6mm×4mm又はAGILENT 1100シリーズのその等価物を使用して、以下の条件でλmax 210nmにおける分析HPLCにより純度を分析した。
検出器:UV吸収光度計、波長:210nm、カラム温度:25℃、流速:1.0mL/分、注入体積:10μL
移動相:10mM KH2PO4(pH−6.8):アセトニトリル(55:45)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン及びその塩を、カラムChiral−Cel OJ−H、250mm×4.6mm×5μ又はShimadzu LCVPモデルのその等価物を使用して、以下の条件でλmax 268nmにおけるHPLCによりキラル純度を分析した。
検出器:UV吸収光度計、波長:268nm、カラム温度:35℃、流速:0.8mL/分、注入体積:10μL
移動相:n−ヘキサン:エタノール(90:10)中の0.1%ジエチルアミン
検出器:UV吸収光度計、波長:210nm、カラム温度:25℃、流速:1.0mL/分、注入体積:10μL
移動相:10mM KH2PO4(pH−6.8):アセトニトリル(55:45)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン及びその塩を、カラムChiral−Cel OJ−H、250mm×4.6mm×5μ又はShimadzu LCVPモデルのその等価物を使用して、以下の条件でλmax 268nmにおけるHPLCによりキラル純度を分析した。
検出器:UV吸収光度計、波長:268nm、カラム温度:35℃、流速:0.8mL/分、注入体積:10μL
移動相:n−ヘキサン:エタノール(90:10)中の0.1%ジエチルアミン
v)融点を、VEEGO makeモデルVMP−D融点装置で取得し、修正はしていない。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II及び非晶質形態、並びに(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形は、特定の疾患を治療するための治療剤として有用であってもよい。
本発明によって調製される(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II及び非晶質形態、並びに(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形は、3ヶ月間25℃±2℃/60%±5%RHでの保存の化学的及び多形的な安定性を有する。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II及び非晶質形態、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形、並びに(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の安定性の結果を、表1に示す。
本出願の新規なゲンチシン酸塩及びアジピン酸塩は、医薬品の調製における遊離塩基に勝るいくつかの医薬的な利点を有しており、これは両方の新規な塩が非常に安定であるからである。
国際公開第03/004498号は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのいかなる生物学的活性データを提供していないことに注意されたい。本発明の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II及び非晶質形態は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンから得られ、それゆえ、本発明者らは、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンと(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II及び非晶質形態との比較を提供する。
(i)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩、(ii)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形、(iiii)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩vs(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(SB)の比較有効性試験
(試験材料の詳細)
(i)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩(SG)
(ii)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの結晶性ベシル酸塩(II)(SBII)
(iii)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩(SBa)
(iv)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態(SP)
(v)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(SB)
(i)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩(SG)
(ii)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの結晶性ベシル酸塩(II)(SBII)
(iii)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩(SBa)
(iv)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態(SP)
(v)(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(SB)
(試験の手順)
Animal Research Facility of Zydus Reasearch Centreから入手した生後8から10週間のオスのC57BLKS/Jマウスを使用した。マウスは、自由に食事及び水を摂ることができた。動物を、12時間光を点灯し、12時間暗いサイクルとした。この試験を行うために動物を使用する手順は、動物倫理委員会(Institutional Animal Ethics Committee、IAEC)によって審査され、承認された。
Animal Research Facility of Zydus Reasearch Centreから入手した生後8から10週間のオスのC57BLKS/Jマウスを使用した。マウスは、自由に食事及び水を摂ることができた。動物を、12時間光を点灯し、12時間暗いサイクルとした。この試験を行うために動物を使用する手順は、動物倫理委員会(Institutional Animal Ethics Committee、IAEC)によって審査され、承認された。
経口ブドウ糖試験(OGTT)をこれらの動物に行った。マウスに18時間食事を与えず、その後経口でグルコース量(3g/kg)と一緒に薬物及び賦形剤を投与した。血液(200μL)のサンプルを0、30、60、120及び240分で収集した。血清グルコース濃度を、分光光度的定量法を使用して、RFCL(New Delhi、インド)から購入した商業的に利用可能なキットを使用して測定した。その後、グルコース値を、GraphPad Software、San Diego、CA、USAのGraphPad Prism バージョン5.04(Windows用)を使用して分析した。それぞれの処理に対して得られた阻害割合に基づいて、120分の曲線の下の領域を計算した。
(結果)
この結果は、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの結晶性ベシル酸塩(II)(SBII)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩(SBa)が、C57マウスの急性経口ブドウ糖試験で試験した場合、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態(SP)よりも優れることを示す。
したがって、本発明の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II及び非晶質形態は、市販されている(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのリン酸塩の結晶性一水和物形態(SP)から得られ、より優れている(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(SB)と比較して潜在的に大きな治療上の利点を有する。
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに例示され、これらは本発明を実施する好ましい態様を例示的に示す。本発明の範囲はこれらの特定の実施形態のみに限定されず、明細書中のいずれかに開示されている内容、及び当業者の一般的な理解の範囲内における情報及び知識とともに解釈されるべきである。
(実施例1)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩の調製
25mLの3つ口フラスコに、エタノール(10.0mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。これを68〜70℃に加熱し、アジピン酸(0.717g)を加えた。反応混合物を78〜80℃で2時間撹拌し、徐々に25〜30℃に冷却し、再び2〜3時間撹拌した。固体の塩が沈殿した。この塩を濾過し、エタノールで洗浄し、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩を得た(Wt.:1.54g、%収率:56.8%、HPLCによる純度:99.29%、R異性体のHPLCによる%キラル純度:100.0%、m.p.:138〜142℃、XRD:結晶(図3))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩の調製
25mLの3つ口フラスコに、エタノール(10.0mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。これを68〜70℃に加熱し、アジピン酸(0.717g)を加えた。反応混合物を78〜80℃で2時間撹拌し、徐々に25〜30℃に冷却し、再び2〜3時間撹拌した。固体の塩が沈殿した。この塩を濾過し、エタノールで洗浄し、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩を得た(Wt.:1.54g、%収率:56.8%、HPLCによる純度:99.29%、R異性体のHPLCによる%キラル純度:100.0%、m.p.:138〜142℃、XRD:結晶(図3))。
(実施例2)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩及びその非晶質形態の調製
25mLの丸底フラスコに、水(10.0mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。反応混合物を98〜100℃に加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液にゲンチシン酸(0.756g)を加え、98〜100℃で1から2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、固体物質(Wt.:2.7g)を得た。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩及びその非晶質形態の調製
25mLの丸底フラスコに、水(10.0mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。反応混合物を98〜100℃に加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液にゲンチシン酸(0.756g)を加え、98〜100℃で1から2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、固体物質(Wt.:2.7g)を得た。
この固体をDIPE(20mL)中に入れ、1時間撹拌し、その後溶媒の上澄みを移した。その後、固体をIPA中に溶解した。溶媒を留去して、非晶質の固体として(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得た(Wt.:1.91g、%純度:93.47%、%水:3.99%w/w、XRD=非晶質(図2))。
(実施例3)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、メタノール(20mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(4.0g)を入れた。この透明な溶液に、ゲンチシン酸(1.51g)を加えた。反応混合物を65〜67℃に加熱し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、固体物質を得た(Wt.:5.5g、%水:0.82、XRD:非晶質(図2)、%純度:99.34%、TGA:4.4%、DSC:87.3及び213.2)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、メタノール(20mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(4.0g)を入れた。この透明な溶液に、ゲンチシン酸(1.51g)を加えた。反応混合物を65〜67℃に加熱し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、固体物質を得た(Wt.:5.5g、%水:0.82、XRD:非晶質(図2)、%純度:99.34%、TGA:4.4%、DSC:87.3及び213.2)。
(実施例4)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を、メタノール(2.5mL)中でゲンチシン酸(0.189g)と(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.500g)とを混合し、続けて還流温度で2時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、固体のゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.680g)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を、メタノール(2.5mL)中でゲンチシン酸(0.189g)と(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.500g)とを混合し、続けて還流温度で2時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、固体のゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.680g)。
この塩(0.600g)をIPA(1.2mL)中に溶解した。この溶液にDIPE(2.4mL)を加えた。これを25〜30℃で1時間撹拌し、固体を沈殿させ、その後溶媒の上澄みを移した。残留溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.260g、%純度:99%、%水:1.99%w/w、XRD=非晶質(図2))。
(実施例5)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を、イソプロピルアルコール(0.6mL)とクロロホルム(1.5mL)との混合物中でゲンチシン酸(0.113g)と(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.300g)とを混合し、続けて還流温度で2時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの固体のゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.410g、%純度:98.9%、XRD=非晶質(図2))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を、イソプロピルアルコール(0.6mL)とクロロホルム(1.5mL)との混合物中でゲンチシン酸(0.113g)と(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.300g)とを混合し、続けて還流温度で2時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの固体のゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.410g、%純度:98.9%、XRD=非晶質(図2))。
(実施例6)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を、イソプロピルアルコール(0.6mL)とアセトニトリル(1.5mL)との混合物中でゲンチシン酸(0.113g)と(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.300g)とを混合し、続けて還流温度で2時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの固体のゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.410g、%純度:98.9%、XRD=非晶質(図2))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を、イソプロピルアルコール(0.6mL)とアセトニトリル(1.5mL)との混合物中でゲンチシン酸(0.113g)と(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.300g)とを混合し、続けて還流温度で2時間撹拌することによって形成した。溶媒を減圧下で留去して、非晶質の固体として(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの固体のゲンチシン酸塩を得た(Wt.:0.410g、%純度:98.9%、XRD=非晶質(図2))。
(実施例7)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形の調製
乾燥した25mLの丸底フラスコ中に、メタノール(10mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。この透明な溶液に、ゲンチシン酸(0.756g)を加えた。反応混合物を65〜67℃に加熱し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、ゲンチシン酸塩を得た。この(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩(450mg)をエタノール(4.5mL)中に溶解し、続けてトルエン(4.5mL)を加え、2から3時間撹拌した。固体の塩を沈殿させ、濾過し、トルエンで洗浄した。続けて、固体を乾燥して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得た(Wt.:257mg、XRD:結晶性(図1))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形の調製
乾燥した25mLの丸底フラスコ中に、メタノール(10mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。この透明な溶液に、ゲンチシン酸(0.756g)を加えた。反応混合物を65〜67℃に加熱し、2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、ゲンチシン酸塩を得た。この(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩(450mg)をエタノール(4.5mL)中に溶解し、続けてトルエン(4.5mL)を加え、2から3時間撹拌した。固体の塩を沈殿させ、濾過し、トルエンで洗浄した。続けて、固体を乾燥して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得た(Wt.:257mg、XRD:結晶性(図1))。
(実施例8)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の調製
乾燥した50mLの3つ口フラスコ中に、メタノール(2.5mL)、IPA(21.3mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。この反応混合物を40〜45℃に加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、IPA−HClを酸性pHになるまで加え、その後ジエチルエーテル(2.5mL)を反応混合物に加えた。これを25〜30℃で1時間撹拌した。固体の塩を沈殿させた。その後、これを55℃に加熱し、その後25〜30℃に冷却した。固体の塩を濾過し、IPAで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩を得た(Wt.:1.1g、HPLCによる%純度:99.98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、m.p.=168〜170℃、XRD=結晶(図4))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の調製
乾燥した50mLの3つ口フラスコ中に、メタノール(2.5mL)、IPA(21.3mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2.0g)を入れた。この反応混合物を40〜45℃に加熱して、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、IPA−HClを酸性pHになるまで加え、その後ジエチルエーテル(2.5mL)を反応混合物に加えた。これを25〜30℃で1時間撹拌した。固体の塩を沈殿させた。その後、これを55℃に加熱し、その後25〜30℃に冷却した。固体の塩を濾過し、IPAで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩を得た(Wt.:1.1g、HPLCによる%純度:99.98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、m.p.=168〜170℃、XRD=結晶(図4))。
(実施例9)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(25mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)を入れた。この反応混合物を45〜50℃に加熱し、IPAc(2.3mL)中のベンゼンスルホン酸(0.194g)の溶液を加えた。加え終わった際、固体の塩が沈殿した。その後、これを25〜30℃に冷却した。この塩を濾過し、ヘキサンで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た(Wt.:0.63g、HPLCによる%純度:99.76%、HPLCによる%キラル純度:>99%、m.p.=171〜174℃、XRD=結晶(図5))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(25mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)を入れた。この反応混合物を45〜50℃に加熱し、IPAc(2.3mL)中のベンゼンスルホン酸(0.194g)の溶液を加えた。加え終わった際、固体の塩が沈殿した。その後、これを25〜30℃に冷却した。この塩を濾過し、ヘキサンで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た(Wt.:0.63g、HPLCによる%純度:99.76%、HPLCによる%キラル純度:>99%、m.p.=171〜174℃、XRD=結晶(図5))。
(実施例10)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(250mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(5.0g)を入れた。この反応混合物を45〜50℃に加熱し、水(0.5mL)と酢酸イソプロピル(23mL)との混合物中のベンゼンスルホン酸(1.93g)の溶液をゆっくりと加えた。これを50℃で2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却した。この塩を濾過し、IPAとヘキサンで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:6.7g、水:2.96%、HPLCによる純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%、m.p.=172〜174℃、XRD=結晶(図7))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(250mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(5.0g)を入れた。この反応混合物を45〜50℃に加熱し、水(0.5mL)と酢酸イソプロピル(23mL)との混合物中のベンゼンスルホン酸(1.93g)の溶液をゆっくりと加えた。これを50℃で2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却した。この塩を濾過し、IPAとヘキサンで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:6.7g、水:2.96%、HPLCによる純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%、m.p.=172〜174℃、XRD=結晶(図7))。
(実施例11)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、クロロホルム(5mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)及び水(0.5mL)を入れた。この混合物を25〜30℃で5〜10分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸(0.193g)を加えた。これを還流温度に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却し、25〜30℃で68時間撹拌した。この塩を濾過し、クロロホルムで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:0.660g、%水:1.93%、HPLCによる%純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
乾燥した50mLの丸底フラスコ中に、クロロホルム(5mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)及び水(0.5mL)を入れた。この混合物を25〜30℃で5〜10分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸(0.193g)を加えた。これを還流温度に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却し、25〜30℃で68時間撹拌した。この塩を濾過し、クロロホルムで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:0.660g、%水:1.93%、HPLCによる%純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%)。
(実施例12)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
25mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(5mL)、テトラヒドロフラン(0.25mL)、水(0.5mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)を加えた。この混合物を25〜30℃で5〜10分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸(0.194g)を加えた。これを還流温度に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却し、25〜30℃で15〜30分間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:0.680g、%水:2.2%、HPLCによる%純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
25mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(5mL)、テトラヒドロフラン(0.25mL)、水(0.5mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)を加えた。この混合物を25〜30℃で5〜10分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸(0.194g)を加えた。これを還流温度に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却し、25〜30℃で15〜30分間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:0.680g、%水:2.2%、HPLCによる%純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%)。
(実施例13)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
25mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(5mL)、トルエン(0.25mL)、水(0.5mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)を加えた。この混合物を25〜30℃で5〜10分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸(0.194g)を加えた。これを還流温度に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却し、25〜30℃で15〜30分間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:0.660g、%水:1.61%、HPLCによる%純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの水和したベシル酸塩(II)の調製
25mLの丸底フラスコ中に、酢酸イソプロピル(5mL)、トルエン(0.25mL)、水(0.5mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(0.5g)を加えた。この混合物を25〜30℃で5〜10分間撹拌し、固体のベンゼンスルホン酸(0.194g)を加えた。これを還流温度に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却し、25〜30℃で15〜30分間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得た。これを乾燥した(Wt.:0.660g、%水:1.61%、HPLCによる%純度:>99.0%、HPLCによる%キラル純度:>99%)。
(実施例14)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の調製
乾燥した25mLの丸底フラスコ中に、イソプロパノール(15mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(1.0g)を入れた。この反応混合物を78〜80℃に加熱し、トリフルオロ酢酸(0.28g)を加えた。これを80〜82℃で1.5時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却した。その後、溶媒を蒸発させた。この塩をIPA中に溶解し、DIPEで沈殿させた。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を濾過し、DIPEで洗浄した。これを乾燥した(Wt.:0.89g、HPLCによる%純度:>98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、XRD=結晶(図6))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の調製
乾燥した25mLの丸底フラスコ中に、イソプロパノール(15mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(1.0g)を入れた。この反応混合物を78〜80℃に加熱し、トリフルオロ酢酸(0.28g)を加えた。これを80〜82℃で1.5時間撹拌した。その後、これを25〜30℃に冷却した。その後、溶媒を蒸発させた。この塩をIPA中に溶解し、DIPEで沈殿させた。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を濾過し、DIPEで洗浄した。これを乾燥した(Wt.:0.89g、HPLCによる%純度:>98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、XRD=結晶(図6))。
(実施例15)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩(6.5g)を、酢酸イソプロピル(90mL)と一緒に25〜30℃で2時間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。これを乾燥した(Wt.:5.4g、HPLCによる%純度:>98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、%水:3.14%、XRD=結晶(図6))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩(6.5g)を、酢酸イソプロピル(90mL)と一緒に25〜30℃で2時間撹拌した。この塩を濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄した。これを乾燥した(Wt.:5.4g、HPLCによる%純度:>98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、%水:3.14%、XRD=結晶(図6))。
(実施例16)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベンゼンスルホン酸塩の調製
乾燥した25mLの丸底フラスコ中に、メタノール(2mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(1.0g)を入れた。その後、ベンゼンスルホン酸(0.38g)を加えた。これを28℃で3時間撹拌した。さらに、ジクロロメタン(10mL)を加え、反応混合物を28℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下、25〜30℃で留去した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩を得た(Wt.:1.2g、HPLCによる%純度:>98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、XRD=非晶質(図8))。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベンゼンスルホン酸塩の調製
乾燥した25mLの丸底フラスコ中に、メタノール(2mL)及び(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(1.0g)を入れた。その後、ベンゼンスルホン酸(0.38g)を加えた。これを28℃で3時間撹拌した。さらに、ジクロロメタン(10mL)を加え、反応混合物を28℃で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下、25〜30℃で留去した。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のベシル酸塩を得た(Wt.:1.2g、HPLCによる%純度:>98%、HPLCによる%キラル純度:>99%、XRD=非晶質(図8))。
(実施例17)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩からの(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩(2g)及び水(10mL)を、50mLの三つ口フラスコに入れた。この溶液に、塩化ナトリウム(3.4g)、小ロットの炭酸水素ナトリウム(0.33g)及び酢酸エチル(20mL)を25〜30℃で加えた。これを40〜42℃で15〜30分間撹拌した。これを分液漏斗に移し、有機層を回収した。水性層を酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、有機層を回収した。全ての有機層を組み合わせた。溶媒を減圧下で留去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを得た(Wt.:1.8g、%水:1.18%、HPLCによる%純度:>99.0%)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩からの(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩(2g)及び水(10mL)を、50mLの三つ口フラスコに入れた。この溶液に、塩化ナトリウム(3.4g)、小ロットの炭酸水素ナトリウム(0.33g)及び酢酸エチル(20mL)を25〜30℃で加えた。これを40〜42℃で15〜30分間撹拌した。これを分液漏斗に移し、有機層を回収した。水性層を酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、有機層を回収した。全ての有機層を組み合わせた。溶媒を減圧下で留去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを得た(Wt.:1.8g、%水:1.18%、HPLCによる%純度:>99.0%)。
(実施例18)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩からの(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩(2g)及び水(10mL)を、50mLの三つ口フラスコに入れた。この溶液に、塩化ナトリウム(3.4g)、水酸化ナトリウムの10%水溶液(3mL)及び酢酸エチル(20mL)を25〜30℃で加えた。これを25〜30℃で15〜30分間撹拌した。これを分液漏斗に移し、有機層を回収した。水性層を塩化ナトリウム(3.4g)で飽和させ、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。全ての有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを得た(Wt.:1.6g、%水:0.39%、HPLCによる%純度:>99.0%)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩からの(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの一水和物リン酸塩(2g)及び水(10mL)を、50mLの三つ口フラスコに入れた。この溶液に、塩化ナトリウム(3.4g)、水酸化ナトリウムの10%水溶液(3mL)及び酢酸エチル(20mL)を25〜30℃で加えた。これを25〜30℃で15〜30分間撹拌した。これを分液漏斗に移し、有機層を回収した。水性層を塩化ナトリウム(3.4g)で飽和させ、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。全ての有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを得た(Wt.:1.6g、%水:0.39%、HPLCによる%純度:>99.0%)。
(実施例19)
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(21.0g、キラル純度:96.4%、国際公開第2010/032264号に開示された方法で調製)を、68〜70℃でイソプロピルアルコール(42.0mL)中に溶解した。その後、これを45〜48℃に冷却し、n−ヘプタン(168mL)を30〜45分間にわたって滴下により加えた。固体を沈殿させた。これを25〜30℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロピルアルコールとn−ヘプタンとの混合物(63mL、1:4)で洗浄した。これを減圧下で乾燥して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを得た(17.1g、純度:99.5%、キラル純度:99.5%、%水:0.16%)。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの調製
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(21.0g、キラル純度:96.4%、国際公開第2010/032264号に開示された方法で調製)を、68〜70℃でイソプロピルアルコール(42.0mL)中に溶解した。その後、これを45〜48℃に冷却し、n−ヘプタン(168mL)を30〜45分間にわたって滴下により加えた。固体を沈殿させた。これを25〜30℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロピルアルコールとn−ヘプタンとの混合物(63mL、1:4)で洗浄した。これを減圧下で乾燥して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを得た(17.1g、純度:99.5%、キラル純度:99.5%、%水:0.16%)。
Claims (44)
- その多形及び水和物を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩。
- 結晶形である、請求項1に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩。
- 約8.0、13.73、16.00、18.66、22.61、25.62及び26.48°±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンによって特徴付けられる、請求項2に記載の結晶性ゲンチシン酸塩。
- 実質的に図1に示すPXRDパターンによってさらに特徴付けられる、請求項3に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩。
- (a)好適な溶媒中に(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを溶解する工程;
(b)その後ゲンチシン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程;
(c)好適な条件下で前記溶媒を除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、請求項1に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、アルコール、水又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項5に記載の方法。
- (a)好適な溶媒の存在下で(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を結晶化させ、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
(b)前記溶媒を好適な条件下で除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形を得る工程
を含む、請求項2〜4のいずれか一項に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の結晶形を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、炭化水素、及びアルコールと炭化水素との混合物から選択される、請求項7に記載の方法。
- (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの非晶質のゲンチシン酸塩。
- 図2に示すPXRDパターンによって特徴付けられる、請求項9に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態。
- (a)好適な溶媒の存在下で(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を溶解又はスラリー化し、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
(b)好適な条件下で前記溶媒を除去して、非晶質の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩を得る工程
を含む、請求項9又は10に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのゲンチシン酸塩の非晶質形態を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、好適なアルコール、水、アルコールと水との混合物、アルコールとエーテルとの混合物、アルコールとハロゲン化炭化水素との混合物、及びアルコールとニトリルとの混合物から選択される、請求項11に記載の方法。
- その多形及び水和物を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩。
- 約8.05、17.64、18.29、21.65、23.38、23.85及び24.38°±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンによって特徴付けられる、請求項13に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩。
- 実質的に図3に示すPXRDパターンによってさらに特徴付けられる、請求項13又は14に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩。
- (a)好適な溶媒中に(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンを溶解する工程;
(b)その後アジピン酸を加え、好適な条件下で反応させる工程;及び
(c)好適な条件下で前記溶媒を除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩を得る工程
を含む、請求項13から15のいずれか一項に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのアジピン酸塩を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、アルコール、水又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項16に記載の方法。
- その多形及び水和物を含む、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩。
- 約6.64、9.39、10.99、13.40、15.32、17.15、19.20、19.66、21.48、22.46、24.68、26.89、27.86、29.34、31.24、32.77及び34.82°±0.2°2θでピークを有するPXRDパターンによって特徴付けられる、請求項18に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩。
- 実質的に図6に示すPXRDパターンによってさらに特徴付けられる、請求項18に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩。
- (a)好適な溶媒中に(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン又は第一の酸とのその塩を溶解する工程;
(b)その後トリフルオロ酢酸を加え、好適な条件下で反応させる工程;
(c)好適な条件下で前記溶媒を除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を得る工程
を含む、請求項18に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、アルコールまたはその好適な混合物から選択される、請求項21に記載の方法。
- 好適な塩の前記第一の酸が、HCl、酢酸から選択される、請求項21に記載の方法。
- (a)好適な溶媒の存在下で(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を結晶化させ、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
(b)前記溶媒を好適な条件下で除去して、結晶性の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を得る工程
を含む、請求項19又は20に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩の結晶形を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、アルコール、エステル、及びエーテル、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項24に記載の方法。
- (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形。
- 約6.50、8.05、13.79、18.05、19.52、22.65、23.40、25.39及び27.09±0.2度2θにおいて、2θで表されるピークを有する特徴的な粉末X線回折パターンを有する、請求項26に記載の結晶性の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩。
- 図4に示すPXRDパターンによってさらに特徴付けられる、請求項26に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形。
- (a)好適な溶媒中、好適な反応条件下で遊離塩基(式I)を塩酸と反応させる工程;
(b)前記溶媒を好適に除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形を得る工程
を含む、請求項26に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンの塩酸塩の結晶形を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、アルコール、エーテル、及び水、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項29に記載の方法。
- (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形(I)。
- 約6.81、18.31、22.99、23.70及び25.75±0.2度2θにおいて、2θで表されるピークを有する特徴的な粉末X線回折パターンを有する、請求項31に記載の結晶性の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩(I)。
- 図5に示すPXRDパターンによって特徴付けられる、請求項31に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形。
- (a)好適な溶媒中、好適な反応条件下で遊離塩基(式I)をベンゼンスルホン酸と反応させる工程;
(b)前記溶媒を好適に除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形を得る工程
を含む、請求項31に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、エステル及び炭化水素、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項34に記載の方法。
- (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II。
- 約5.69、7.45、10.08、11.41、13.09、18.34、22.52及び22.97±0.2度2θにおいて、2θで表されるピークを有する特徴的な粉末X線回折パターンを有する、請求項36に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II。
- 図7に示すPXRDパターンによって特徴付けられる、請求項36に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形II。
- (a)好適な溶媒中、好適な反応条件下で遊離塩基(式I)をベンゼンスルホン酸と反応させる工程;
(b)前記溶媒を好適に除去して、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形IIを得る工程
を含む、請求項36に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の結晶形IIを調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、エステルと水との混合物、エステルとエーテルと水との混合物、エステルとアルコールと水との混合物、エステルと炭化水素と水との混合物、エステルとケトンと水との混合物から選択される、請求項39に記載の方法。
- 非晶質の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩。
- 図8に示すPXRDパターンによってさらに特徴付けられる、請求項41に記載の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩の非晶質形態。
- (a)好適な溶媒の存在下で(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を溶解又はスラリー化し、場合によって好適な貧溶媒をさらに加える工程、及び
(b)好適な条件下で前記溶媒を除去して、非晶質の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を得る工程
を含む、請求項41に記載の非晶質の(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンのベシル酸塩を調製する方法。 - 使用される好適な前記溶媒が、アルコール、ハロゲン化炭化水素、及び水、又はこれらの好適な混合物から選択される、請求項43に記載の方法。
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