JP2012503661A - 抗糖尿病薬として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
AMPKの他の基質、肝細胞核因子−4αが、1型成人発症型糖尿病に関与していることがわかった(Leclerc,I.et.al.,Diabetes 50:1515(2001))。AMPK活性化により調節されると思われる更なる過程には、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激、肝臓内での脂肪酸及びグルコース代謝における鍵遺伝子の調節が含まれる(Hardie,D.G.and Hawley,S.A.,Bioessays 23:1112(2001),Kemp,B.E.et.al.,Biochem.Soc.Transactions 31:162(2003),Musi,N.and Goodyear,L.J..Current Drug Targets−Immune,Endocrine and Metabolic Disorders 2:119(2002); Lochhead,P.A.et.al.,Diabetes 49:896(2000);及びZhou,G.et.al.,J.of Clin.Invest.108:1167(2001))。
本発明は、構造式I:
本発明は、構造式1:
(1)−CH2−、
(2)−CHF−、
(3)−CF2−、
(4)−S−、
(5)−O−、
(6)−O−CH2−、
(7)−NH−、
(8)−C(O)−、
(9)−NHC(O)−、
(10)−C(O)NH−、
(11)−NHSO2−、
(12)−SO2NH−、及び
(13)−CO2−から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各NHは置換されないか、又はC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1個の置換基で置換され;
(1)C3−10シクロアルキル、
(2)C3−10シクロアルケニル、
(3)C2−10シクロへテロアルキル、
(4)C2−10シクロへテロアルケニル、
(5)アリール、及び
(6)ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRbから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
(1)オキソ、
(2)−CN、
(3)−(CH2)nCO2H、
(4)−(CH2)nCO2Ri、
(5)−(CH2)nOH、
(6)−(CH2)nC(O)NHRg、
(7)−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、
(8)−(CH2)nNHSO2Ri、
(9)−(CH2)nSO2NHRg、
(10)−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、
(11)−(CH2)nSO2NHCO2Ri、
(12)−(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、
(13)−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、
(14)−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、
(15)−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、
(16)ヘテロアリール、
(17)−C2−10シクロヘテロアルケニル、及び
(18)−C2−10シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各NHは置換されないか、又はRcから選択される1個の置換基で置換され、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−CN、
(4)−CF3、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH2)pC3−10シクロアルキル、
(9)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH2)pC4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)−(CH2)pC2−10シクロヘテロアルキル、
(15)−(CH2)pC2−10シクロヘテロアルケニル、
(16)−(CH2)pアリール、
(17)ビフェニル、
(18)−(CH2)pヘテロアリール、
(19)−C2−6アルケニル−アルキル、
(20)−C2−6アルケニル−アリール、
(21)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(22)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(23)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(24)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(25)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(26)−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(27)−C2−6アルキニル−アルキル、
(28)−C2−6アルキニル−アリール、
(29)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(30)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(31)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(32)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(33)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、及び
(34)−C(O)NH−(CH2)0−3フェニルから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただし、R1及びR2の少なくとも1個及び1個のみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群から選択され、ただし、R1又はR2が水素である場合、R3及びR4の少なくとも1個は水素でなく;
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF3、
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH2、
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)2、
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO2C1−6アルキル、
(20)−NHSO2C1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SO2NHC1−6アルキル、及び
(23)−C(O)NHC1−6アルキルから選択され;
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−CH2CO2H、及び
(4)−CH2CO2C1−6アルキルから選択され;
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)mOH、
(4)−(CH2)mN(Rj)2、
(5)−(CH2)mNO2、
(6)−(CH2)mCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CH2)mCF3、
(9)−(CH2)mOCF3、
(10)−OCH2OC1−6アルキル、
(11)−OCH2−アリール、
(12)−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、
(13)−(CH2)mOC1−6アルキル、
(14)−(CH2)mO−アリール、
(15)−OCH2フェニル、
(16)−(CH2)mSC1−6アルキル、
(17)−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、
(18)−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、
(19)−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、
(20)−(CH2)mC(O)Rf、
(21)−(CH2)mC(O)N(Rj)2、
(22)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(23)−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、
(24)−(CH2)mCO2H、
(25)−(CH2)mOC(O)H、
(26)−(CH2)mCO2Rf、
(27)−(CH2)mOC(O)Rf、
(28)−(CH2)mC3−7シクロアルキル、
(29)−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、
(30)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、
(31)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、
(32)−(CH2)mアリール、及び
(33)−(CH2)mヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)−C3−6シクロアルケニル、
(5)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−OH、
(10)−NO2、
(11)−NH2、
(12)−NH(C1−6アルキル)、
(13)−N(C1−6アルキル)2、
(14)−OC1−6アルキル、
(15)−(CH2)qCO2H、
(16)−(CH2)qCO2C1−6アルキル、
(17)−CF3、
(18)−CN、
(19)−SO2C1−6アルキル、及び
(20)−(CH2)qCON(Re)2から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)rOH、
(4)−(CH2)rN(Re)2、
(5)−(CH2)rCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCH2OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)rOC1−6アルキル、
(11)−OCH2アリール、
(12)−(CH2)rSC1−6アルキル、
(13)−(CH2)rC(O)Rf、
(14)−(CH2)rC(O)N(Re)2、
(15)−(CH2)rCO2H、
(16)−(CH2)rCO2Rf、
(17)−(CH2)rC3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CH2)rアリール、及び
(20)−(CH2)rヘテロアリールから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
(1)水素、及び
(2)C1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−OH、オキソ、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)Ri、及び
(5)−SO2Riから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されないか、又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−7シクロアルキル、
(3)C4−7シクロアルケニル、
(4)C3−7シクロヘテロアルキル、
(5)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)アリール、及び
(7)ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2又は3であり;
qは0、1、2、3又は4であり;そして
rは0、1又は2である]の新規な化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
アテローム性動脈硬化症、冠状動脈障害(冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている)、脳血管疾患及び末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化症疾患」に包含される。治療的有効量の抗高血圧薬と組み合わせた、治療的有効量の抗肥満症薬を含む併用剤は、冠状動脈障害イベント、脳血管イベント又は間欠性跛行の発症又は再発の可能性の危険性を予防又は減少するために投与し得る。冠状動脈障害イベントは、CHD死、心筋梗塞(すなわち、心発作)及び冠血行再建術を含むことを意図する。脳血管イベントは、虚血性又は出血性脳卒中(脳血管性偶発症状としても知られている)、並びに一過性脳虚血発作を含むことを意図する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で用いられる場合、「アテローム性動脈硬化症イベント」なる用語は、冠状動脈障害イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むことを意図する。1種以上の非致命的アテローム性動脈硬化症疾患イベントを以前に経験した人は、存在するそのようなイベントの再発の可能性を有する人である。「アテローム性動脈硬化症関連疾患」なる用語は、アテローム性動脈硬化症と関連して引き起こされ、又は起因する疾患を意味することが理解されるであろう。
(a)抗糖尿病薬、例えば、(1)PPARγアゴニスト、例えばグリタゾン類(例えば、シグリタゾン;ダルグリタゾン;エングリタゾン;イサグリタゾン(MCC−555);ピオグリタゾン(ACTOS);ロシグリタゾン(AVANDIA);トログリタゾン;リボグリタゾン、BRL49653;CLX−0921;5−BTZD、GW−0207、LG−100641、R483及びLY−300512等、並びにWO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685及び03/027112に開示されている化合物、及びSPPARMS(選択的PPARガンマモジュレーター)、例えばT131(Amgen)、FK614(Fujisawa)、ネトグリタゾン及びメタグリダセン;(2)ビグアニド類、例えばブホルミン;メトホルミン;及びフェンホルミン等;(3)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、例えばISIS113715、A−401674、A−364504、IDD−3、IDD2846、KP−40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC−060062、OC−86839、OC29796、TTP−277BC1、並びにWO04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570及びUS2004/167183に開示されている薬剤;(4)スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド;クロルプロパミド;ダイアビネーゼ;グリベンクラミド;グリピジド;グリブリド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミド;及びトルブタミド等;(5)メグリチニド類、例えばレパグリニド、メチグリニド(GLUFAST)及びナテグリニド等;(6)アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース;アジポシン;カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ヴォグリボース;プラジマイシン−Q;サルボスタチン;CKD−711;MDL−25,637;MDL−73,945;及びMOR14等;(7)アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びAl−3688等;(8)インシュリン分泌促進物質、例えばリノグリライド、ナテグリニド、ミチグリニド(GLUFAST)、ID1101 A−4166等;(9)脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル等;(10)A2アンタゴニスト、例えばミダグリゾール;イサグリドール;デリグリドール;イダゾキサン;エアロキサン;及びフルパロキサン等;(11)インシュリン又はインシュリン模倣薬、例えばビオタ、LP−100、ノバラピド、インシュリン・デテミル、インシュリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン・亜鉛懸濁液(レンテ及びウルトラレンテ);Lys−Proインシュリン、GLP−1(17−36)、GLP−1(73−7)(インシュリントロピン);GLP−1(7−36)−NH2)エキセナチド/エキセジン−4、エキセナチドLAR、リナグルチド、AVE0010、CJC1131、BIM51077、CS872、THO318、BAY−694326、GP010、ALBUGON(アルブミンと融合したGLP−1)、HGX−007(Epacアゴニスト)、S−23521、並びにWO04/022004、WO04/37859に開示されているる化合物等;(12)非チアゾリジンジオン、例えばJT−501及びファルグリタザル(GW−2570/GI−262579)等;(13)PPARα/γ二重アゴニスト、例えばAVE0847、CLX−0940、GW−1536、GW1929、GW−2433、KRP−297、L−796449、LBM642、LR−90、LY510919、MK−0767、ONO5129、SB219994、TAK−559、TAK−654、677954(GlaxsoSmithkline)、E−3030(Eisai)、LY510929(Lilly)、AK109(Asahi)、DRF2655(Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、TY51501(ToaEiyo)、ファルグリタザル、ナベグリタザル、ムラグリチザル、ペリグリタザル、テサグリタザル(GALIDA)、レグリタザル(JT−501)、チグリタザル、並びにWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453に開示されている化合物;並びに(14)インシュリン、インシュリン模倣薬及び他のインシュリン感受性薬物;(15)VPAC2受容体アゴニスト;(16)GLKモジュレーター、例えば、PSN105、RO281675、RO274375及びWO03/015774、WO03/000262、WO03/055482、WO04/046139、WO04/045614、WO04/063179、WO04/063194、WO04/050645に開示されている化合物等;(17)レチノイドモジュレーター、例えばWO03/000249に開示されている化合物;(18)GSK3ベータ/GSK3阻害剤、例えば4−[2−(2−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロフェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン、CT21022、CT20026、CT−98023、SB−216763、SB410111、SB−675236、CP−70949、XD4241、並びにWO03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218に開示されている化合物等;(19)グリコーゲンホスホリラーゼ(HGLPa)阻害剤、例えば、AVE5688、PSN357、GPi−879、WO03/037864、WO03/091213、WO04/092158、WO05/013975、WO05/013981、US2004/0220229及び日本国特開2004−196702号公報に開示されている化合物等;(20)ATP消費プロモーター、例えばWO03/007990に開示されている化合物;(21)AVANDAMETのようなPPARγアゴニスト及びメトホルミンの固定の組み合わせ;(22)PPARパンアゴニスト、例えばGSK677954;(23)SNORF55とも呼ばれるGPR40(G−プロテイン結合受容体40)、例えばBG700、並びにWO04/041266、04/022551、03/099793に開示されている化合物;(24)GPR119(RUP3とも呼ばれるG−プロテイン結合受容体119;SNORF25)、例えば、RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF25;(25)アデノシン受容体2Bアンタゴニスト、例えばATL−618、ATl−802、E3080等;(26)カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばST1327及びST1326等;(27)フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、例えばCS−917、MB7803等;(28)グルカゴンアンタゴニスト、例えば、AT77077、BAY694326、GW4123X、NN2501、並びにWO03/064404、WO05/00781、US2004/0209928、US2004/029943に開示されている化合物等;(30)グルコース−6−ホスファーゼ阻害剤;(31)ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害剤;(32)ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)活性化剤;(33)RXRアゴニスト、例えば、MC1036、CS00018、JNJ10166806、並びにWO04/089916、米国特許第6759546号に開示されている化合物等;(34)SGLT阻害剤、例えばAVE2268、KGT1251、T1095/RWJ394718;(35)BLX−1002;(36)アルファグルコシダーゼ阻害剤;(37)グルカゴン受容体アゴニスト;(38)グルコキナーゼ活性化剤;(39)GIP−1;並びに(40)インシュリン分泌促進剤;
(b)抗脂質異常症薬、例えば、(1)胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;Colestid(登録商標);LoCholest(登録商標);及びQuestran(登録商標)等;(2)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン(ZD−4522)、及び他のスタチン類、特にシンバスタチン;(3)HMG−CoAシンターゼ阻害剤;(4)コレステロール吸収阻害剤、例えばFMVP4(Forbes Medi−Tech)、KT6−971(寿製薬)、FM−VA12(Forbes Medi−Tech)、FM−VP−24(Forbes Medi−Tech)、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド;並びにエゼチミブのようなアゼチジノン、並びにWO04/005247に開示されている化合物等;(5)アシル補酵素A−コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パシチミブ(KY505)、SMP797(Sumitomo)、SM32504(Sumitomo)及びWO03/091216に開示されている化合物等;(6)CETP阻害剤、例えばJTT705(Japan Tabacco)、トルセトラピブ、CP532,632、BAY63−2149(Bayer)、SC591、SC795等;(7)スクアランシンテターゼ阻害剤;(8)抗酸化物質、例えばプロブコール等;(9)PPARαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、GW7647、BM170744(Kowa)、LY518674(Lilly)、GW590735(GlaxsoSmithkline)、KRP−101(Kyorin)、DRF10945(Dr.Reddy)、NS−220/R1593(Nippon Shinyaku/Roche、ST1929(Sigma Tau)MC3001/MC3004(MaxoCore Pharmaceuticals、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Atromid(登録商標)、Lopid(登録商標)及びTricor(登録商標)、並びに米国特許第6,548,538号に開示されている化合物等;(10)FXR受容体モジュレーター、例えばGW4064(GlaxsoSmithkline)、SR103912、QRX401、LN−6691(Lion Bioscience)、並びにWO02/064125、WO04/045511に開示されている化合物等;(11)LXR受容体モジュレーター、例えばGW3965(GlaxsoSmithkline)、T9013137及びXTCO179628(X−Ceptor Therapeutics/Sanyo)、並びにWO03/031408、WO03/063796、WO04/072041に開示されている化合物等;(12)リポ蛋白質合成阻害剤、例えば、ナイアシン;(13)レニンアンジオテンシン系阻害剤;(14)PPARδ部分アゴニスト、例えばWO03/024395に開示されている化合物;(15)胆汁酸再吸収阻害剤、例えばBARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等;並びに胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム(WELCHOL/CHOLESTAGEL)、コレスチポール、コレスチラミン、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、(16)PPARδアゴニスト、例えばGW501516(Ligand,GSK)、GW590735、GW−0742(GlaxsoSmithkline)、T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、NNC610050(Novo Nordisk)、並びにWO97/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493、WO03/035603、WO03/072100、WO03/097607、WO04/005253、WO04/007439及び日本国特開平10−237049号公報に開示されている化合物等;(17)トリグリセリド合成阻害剤;(18)ミクロゾームトリグリセリド輸送(MTTP)阻害剤、例えばインプリタピド、LAB687、JTT130(Japan Tabacco)、CP346086、及びWO03/072532に開示されている化合物等;(19)転写モジュレーター;(20)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;(21)低密度リポタンパク質(LDL)受容体誘導因子;(22)血小板凝集阻害剤;(23)5−LO又はFLAP阻害剤;並びに(24)HM74A受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト;(25)PPARモジュレーター、例えばWO01/25181、WO01/79150、WO02/79162、WO02/081428、WO03/016265、WO03/033453に開示されている化合物;(26)WO03/039535に開示されているようなナイアシン結合クロム;(27)WO03/040114に開示されている、置換された酸誘導体;(28)注入HDL、例えばLUV/ETC−588(Pfizer)、APO−A1 Milano/ETC216(Pfizer)、ETC−642(Pfizer)、ISIS301012、D4F(Bruin Pharma)、ApoA1合成三量体、泡沫細胞に標的化されたBioral ApoA1等;(29)IBAT阻害剤、例えばBARI143/HMR145A/HMR1453(Sanofi−Aventis)、PHA384640E(Pfizer)、S8921(Shionogi)、AZD7806(AstrZeneca)、AK105(Asahi Kasei)等;(30)Lp−PLA2阻害剤、例えば、SB480848(GlaxsoSmithkline)、659032(GlaxsoSmithkline)、677116(GlaxsoSmithkline)等;(31)ETC1001/ESP31015(Pfizer)、ESP−55016(Pfizer)、AGI1067(AtheroGenics)、AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca)を含む脂質組成に影響する他の薬剤;並びに
(c)降圧剤、例えば(1)利尿薬、例えばクロロサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド;ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬;アミロリド及びトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬;並びにスピロノラクトン、エピレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト等;(2)ベータ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等;(3)カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等;(4)アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル;カプトプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;ホシノプリル;イミダプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラト;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドロプリル;キナプリル;スピラプリル;テノカプリル;トランドラプリル及びゾフェノプリル等;(5)中性のエンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030等;(6)エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、A308165及びYM62899等;(7)血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩等;(8)アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタン、並びにEXP−3137、FI6828K及びRNH6270等;(9)α/βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等;(10)アルファ1遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164及びXEN010等;(11)アルファ2アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ等;(12)アルドステロン阻害剤等;(13)アンギオポエチン−2−結合剤、例えばWO03/030833に開示されている化合物;並びに
(d)抗肥満薬、例えば、(1)5HT(セロトニン)トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにWO03/00663に開示されている化合物、並びにセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン(MERIDIA/REDUCTIL)及びドーパミン取り込み阻害剤/ノルエピネフリン取り込み阻害剤、例えば塩酸ラダファキシン、353162(GlaxoSmitkline)等;(2)NE(ノルエピネフリン)トランスポーター阻害剤、例えばGW320659、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン;(3)CB1(カンナビノイド−1受容体)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えばタラナバント、リモナバント(ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo)、SR−147778(Sanofi Synthelabo)、AVE1625(Sanofi−Aventis)、BAY65−2520(Bayer)、SLV319(Solvay)、SLV326(Solvay)、CP945598(Pfizer)、E−6776(Esteve)、O1691(Organix)、ORG14481(Organon)、VER24343(Vernalis)、NESS0327(サッサリ大学)/カグリアリ大学)、並びに米国特許第4,973,587号、第5,013,837号、第5,081,122号、第5,112,820号、第5,292,736号、第5,532,237号、第5,624,941号、第6,028,084号及び同第6,509,367号に開示されている化合物;並びにWO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO04/096763、WO04/111039、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/013120、WO05/000301、WO05/016286、WO05/066126及びEP658546号に開示されている化合物等;(4)グレリンアゴニスト/アンタゴニスト、例えばBVT81−97(BioVitrum)、RC1291(Rejuvenon)、SRD−04677(Sumitomo)、非アシル化グレリン(TheraTechnologies)、並びにWO01/87335、WO02/08250、WO05/012331に開示されている化合物等;(5)H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバメート)、クロベノプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394(Gliatech)及びA331440、並びにWO02/15905に開示されている化合物;並びにO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]カルバメート(Kiec−Kononowicz,K.et al.,Pharmazie,55:349−55(2000))、ピペリジン−含有ヒスタミンH3−受容体アンタゴニスト(Lazewska,D.et al.,Pharmazie,56:927−32(2001)、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物(Sasse,A.et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)334:45−52(2001))、置換N−フェニルカルバメート(Reidemeister,S.et al.,Pharmazie,55:83−6(2000))、及びプロキシファン誘導体(Sasse,A.et al.,J.Med.Chem..43:3335−43(2000))、及びヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えばWO03/024928及びWO03/024929に開示されている化合物;(6)メラニン凝集ホルモン1受容体(MCH1R)アンタゴニスト、例えばT−226296(Takeda)、T71(Takeda/Amgen)、AMGN−608450、AMGN−503796(Amgen)、856464(GlaxoSmitkline)、A224940(Abbott)、A798(Abbott)、ATC0175/AR224349(Arena Pharmaceuticals)、GW803430(GlaxoSmitkline)、NBI−1A(Neurocrine Biosciences)、NGX−1(Neurogen)、SNP−7941(Synaptic)、SNAP9847(Synaptic)、T−226293(Schering Plough)、TPI−1361−17(埼玉医科大学/カリフォルニア大学アーバイン校)、並びにWO01/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、WO04/004611、WO04/004726、WO04/011438、WO04/028459、WO04/034702、WO04/039764、WO04/052848、WO04/087680に開示されている化合物;並びに特開平13−226269号公報、特開平14−37059号公報、特開2004−315511号公報に開示されている化合物等;(7)MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト;(8)NPY1(ニューロペプチドY Y1)アンタゴニスト、例えばBMS205749、BIBP3226、J−115814、BIBO3304、LY−357897、CP−671906及びGI−264879A;並びに米国特許第6,001,836号;並びにWO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に記載されている化合物;(9)NPY5(神経ペプチドY Y5)アンタゴニスト、例えば152,804、S2367(Shionogi)、E−6999(Esteve)、GW−569180A、GW−594884A(GlaxoSmitkline)、GW−587081X、GW−548118X;FR235,208;FR226928,FR240662、FR252384;1229U91、GI−264879A、CGP71683A、C−75(Fasgen)LY−377897、LY366377、PD−160170、SR−120562A、SR−120819A、S2367(Shionogi)、JCF−104及びH409/22;並びに米国特許第6,140,354号、第6,191,160号、第6,258,837号、第6,313,298号、第6,326,375号、第6,329,395号、第6,335,345号、第6,337,332号、第6,329,395号及び第6,340,683号;並びにEP第01010691号、EP第01044970号及びFR252384号;並びにPCT国際公開番号WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726、WO05/014592、WO05/01493;並びにNorman et al.,J.Med.Chem.43:4288−4312(2000)に開示されている化合物;(10)レプチン、例えば組み換え型ヒトレプチン(PEG−OB,Hoffman La Roche)及び組み換え型メチオニルヒトレプチン(Amgen);(11)レプチン誘導体、例えば米国特許第5,552,524号;第5,552,523号;第5,552,522号;第5,521,283号;並びにWO96/23513;WO96/23514;WO96/23515;WO96/23516;WO96/23517;WO96/23518;WO96/23519;及びWO96/23520に開示されている化合物;(12)オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン(Revex(登録商標))、3−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン;並びにWO00/21509に開示されている化合物;(13)オレキシンアンタゴニスト、例えばSB−334867−A(GlaxoSmitkline);並びにWO01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403に開示されている化合物等;(14)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト;(15)CCK−A(コレシストキニン−A)アゴニスト、例えばAR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、ブタビンジド、並びに米国特許第5,739,106号に開示されている化合物;(16)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えばGI−181771(GlaxoSmithkline);SR146131(Sanofi Synthelabo);ブタビンジド;及びPD170,292、PD149164(Pfizer);(17)CNTF誘導体、例えばアキソキン(Regeneron);並びにWO94/09134、WO98/22128及びWO99/43813に開示されている化合物;(18)GHS(成長ホルモン分泌促進物質受容体)アゴニスト、例えばNN703、ヘキサレリン、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429及びL−163,255、並びに米国特許第6358951号、米国特許出願第2002/049196号及び第2002/022637;並びにWO01/56592及びWO02/32888に開示されている化合物;(19)5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、例えばAPD3546/AR10A(Arena Pharmaceuticals)、ATH88651(Athersys)、ATH88740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、DPCA37215(BMS)、IK264;LY448100(Lilly)、P
NU22394;WAY470(Wyeth)、WAY629(Wyeth)、WAY161503(Biovitrum)、R−1065、VR1065(Vernalis/Roche)YM348;並びに米国特許第3,914,250号;並びにPCT国際公開01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152;02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849に開示された化合物等;(20)Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト;(21)Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えばCHIR86036(Chiron)、CHIR915(Chiron);ME−10142(Melacure)、ME−10145(Melacure)、HS−131(Melacure)、NBI72432(Neurocrine Biosciences)、NNC70−619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)並びにPCT国際公開WO99/64002,00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107,02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339及びEP第1460069号及び米国特許第2005049269号及び日本国特開2005−042839号公報に開示されている化合物等;(22)モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン(Meridia(登録商標)/Reductil(登録商標))及びその塩、並びに米国特許第4,746,680号、第4,806,570号及び第5,436,272号及び米国特許出願公開第2002/0006964号、並びにWO01/27068及びWO01/62341に開示されている化合物;(23)セロトニン再取り込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びに米国特許第6,365,633号及びWO01/27060及びWO01/162341の化合物;(24)GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)アゴニスト;(25)トピラメート(Topimax(登録商標));(26)フィトファルム化合物57(CP644,673);(27)ACC2(アセチル−CoAカルボキシラーゼ−2)阻害剤;(28)β3(ベータアドレナリン受容体3)アゴニスト、例えばラフェベルグロン/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL−316,243、SB418790、BRL−37344、L−796568、BMS−196085、BRL−35135A、CGP12177A、BTA−243、GRC1087(Glenmark Pharmaceuticals)GW427353(ソラベグロン塩酸塩)、トレカドリン、ZenecaD7114、N−5984(Nisshin Kyorin)、LY−377604(Lilly)、KT07924(Kissei)、SR59119A、並びに米国特許第5,705,515号、米国特許第5,451,677号;及びWO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、WO03/037881、WO04/108674に開示されている化合物等;(29)DGAT1(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1)阻害剤;(30)DGAT2(ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2)阻害剤;(31)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばセルレニン及びC75;(32)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにWO03/037432、WO03/037899に開示されている化合物;(33)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB−2611(KaroBioBMS)、並びにWO02/15845;及び特開平2000−256190号公報に開示されている化合物;(34)UCP−1(非共役タンパク質1)、2又は3の活性化因子、例えばフィタン酸、4−[(E)−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)−1−プロペニル]安息香酸(TTNPB)及びレチノイン酸;及びWO99/00123に開示されている化合物;(35)アシル−エストロゲン、例えばdel Mar−Grasa,M.et al.,Obesity Research,9:202−9(2001)に開示されているオレオイル−エストロン;(36)グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、CP472555(Pfizer)、KB3305、及びWO04/000869、WO04/075864に開示されている化合物等;(37)11βHSD−1(11−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型)阻害剤、例えばBVT3498(AMG331)、BVT2733、3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1−アダマンチル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−アダマンチル−4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a−デカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][11]アンヌレン、並びにWO01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/011410、04/033427、04/041264、04/027047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251に開示された化合物等;(38)SCD−1(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ−1)阻害剤;(39)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジン、バリンピロリジド、シタグリプチン(Januvia)、サクサグリプチン、アログリプチン、NVP−DPP728、LAF237(ビルダグリプチン)、P93/01,TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274−444、GSK823093、E3024、SYR322、TS021、SSR162369、GRC8200、K579、NN7201、CR14023、PHX1004、PHX1149、PT−630、SK−0403;並びにWO02/083128、WO02/062764、WO02/14271、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496、WO03/005766、WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/055881、WO03/057144、WO03/037327、WO04/041795、WO04/071454、WO04/0214870、WO04/041273、WO04/041820、WO04/050658、WO04/046106、WO04/067509、WO04/048532、WO04/099185、WO04/108730、WO05/009956、WO04/09806、WO05/023762、米国特許出願公開第2005/043292号及びEP第1258476号に開示されている化合物;(40)リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン(オーリスタット/XENICAL)、ATL962(Alizyme/Takeda)、GT389255(Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、FL−386、WAY−121898、Bay−N−3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンB及びRHC80267、並びにWO01/77094、WO04/111004及び米国特許第4,598,089号、第4,452,813号、第5,512,565号、第5,391,571号、第5,602,151号、第4,405,644号、第4,189,438号及び第4,242,453号に開示されている化合物等;(41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;(42)ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤;(43)グルコーストランスポーター阻害剤;並びに(44)リン酸塩トランスポーター阻害剤;(45)食欲抑制二環式化合物、例えば1426(Aventis)及び1954(Aventis)、並びにWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747及びWO03/015769に開示されている化合物;(46)ペプチドYY及びPYYアゴニスト、例えば、PYY336(Nastech/Merck)、AC162352(IC Innovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、PYY336(Emisphere Tehcnologies)、ペグ化ペプチドYY3−36、WO03/026591、04/089279に開示されている化合物等;(47)脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等、並びにWO03/011267に開示されている化合物;(48)転写因子モジュレーター、例えば、WO03/026576に開示されている化合物;(49)Mc5r(メラノコルチン5受容体)モジュレーター、例えばWO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、米国特許第20030092041号に開示されている化合物等;(50)脳由来向神経性因子(BDNF)、(51)Mc1r(メラノコルチン1受容体モジュレーター、例えばLK−184(Proctor&Gamble)等;(52)5HT6アンタゴニスト、例えばBVT74316(BioVitrum)、BVT5182c(BioVitrum)、E−6795(Esteve)、E−6814(Esteve)、SB399885(GlaxoSmithkline)、SB271046(GlaxoSmithkline)、RO−046790(Roche)等;(53)脂肪酸輸送タンパク質4(FATP4);(54)アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、例えばCP640186、CP610431、CP640188(Pfizer);(55)C−末端成長ホルモンフラグメント、例えばAOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)等;(56)オキシントモジュリン;(57)神経ペプチドFF受容体アンタゴニスト、例えばWO04/083218に開示されている化合物等;(58)アミリンアゴニスト、例えばシムリン/プラムリンチド/AC137(Amylin);(59)フィーディア及びトリコカカウロン抽出物;(60)BVT74713及び他の腸脂質食欲抑制剤;(61)ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン(W
ELLBUTRIN/GlaxoSmithkline);(62)ゾニサミド(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)等;並びに
e)アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン;並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない本発明の化合物と併用するのに適切な食欲抑制剤等が含まれる。特に適切なクラスの食欲抑制剤は、クロルフェンテルミン、クロフォレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス及びシブトラミン;並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ハロゲン化アンフェタミン誘導体である。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体には:フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
工程A 5−クロロ−4−ヨード−2−ニトロアニリン
5−クロロ−2−ニトロアニリン(25g、145mmol)のAcOH(250mL)中の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(32.6g、145mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。固体の残渣をAcOH、水、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥し、所望の生成物を褐色の固体として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
5−クロロ−4−ヨード−2−ニトロアニリン(36.5g、122 mmol)のEtOH(800mL)及び水(150mL)中の溶液に、鉄粉末(38g、673mmol)及びNH4Cl(16g、306mmol)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、50℃で一晩加熱した。追加の鉄粉末(38g、673mmol)及びNH4Cl(16g、306mmol)を加え、加熱を45時間続けた。反応混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、所望の生成物を灰色の固体として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
4−クロロ−5−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(50g、198mmol)のEtOH(300mL)中の溶液に、水(50mL)中のKOH(15.7g、238mmol)、次いで二硫化炭素(14.4mL、238mmol)を加えた。混合物を3時間、還流しながら加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液に水(300mL)、次いで水(50mL)中のAcOH(25mL)を加えた。沈殿を集め、水及び少量のEtOHで洗浄し、乾燥し、所望の生成物を褐色の粉末として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
0℃で、5−クロロ−6−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−チオン(1g、3.22mmol)のアセトン(20mL)中の溶液に、K2CO3(0.22g、1.61mmol)、次いでヨードメタン(0.1mL、1.61mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。追加のK2CO3(1.61mmol)及びヨードメタン(1.61mmol)を加え、室温で一晩撹拌を続けた。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。濃縮し、所望の生成物を白色の泡状物質として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
6−クロロ−5−ヨード−2−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール(1.0g、3.08mmol)のDCM(50mL)中の懸濁液に、m−クロロ過安息香酸(1.4g、6.16mmol)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで10%NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をMeOH(3mL)で粉砕し、ろ過し、標題の化合物を白色粉末として得た。LC−MS:C8H6ClIN2O2Sの計算値 356.57,実測値 m/e 357.30(M+H)+(Rt1.21/2min).NMR(CD3OD):8.3(1H,s),7.9(1H,s),3.3(3H,s).
適切な出発原料で開始し、中間体1Aについて記載されたのと同じ方法により中間体1Bを調製した。LC−MS:C8H6FIN2O2Sの計算値 340.11,実測値 m/e 341.0(M+H)+(Rt2.45/4min).NMR(D6−アセトン):8.22(1H,s),7.60(1H,d),3.45(3H,s).
中間体1A(26.8g、75mmol)のTHF(200mL)中の溶液に、Et3N(20.95mL、150mmol)及び2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(17.29mL、98mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。有機層を2N HCl水溶液及び食塩水で洗浄し乾燥し(MgSO4)、濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C14H20ClN2O3SSiの計算値 485.97,実測値 m/e 428.83(M+H)+(Rt2.30min).
適切な出発原料を用いて開始し、中間体2Aについて記載したのと同じ方法により中間体2Bを調製した。LC−MS:C14H20FIN2O3SSiの計算値 470.37,実測値 m/e 413(M−Me3SiH+O+H)+(Rt2.25min).NMR(CDCl3):8.20(1/2H,s),8.03(1/2H,s);7.50(1/2H,d),7.33(1/2H,d);5.89(2H,s);3.65(2H,m);3.55(3H,s);0.95(2H,m);−0.98(9H,s).
工程A N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン
1,3,5−トリフルオロ−2−ニトロベンゼン及び1−ビフェニル−4−イルメタナミンのTHF(200mL)中の溶液に、炭酸カリウム(10.9g、79mmol)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、所望の生成物を濃いオレンジ色の固体として得た。
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリン(10.86g、31.9mmol)のAcOH(150mL)中の溶液にNIS(7.9g、35.1mmol)を加えた。70℃で2時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO3)、濃縮した。DCM/ヘキサンから再結晶し、所望の生成物を赤色固体として得た。
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−4−ヨード−2−ニトロアニリン(12.12g、26mmol)のEtOH(70mL)溶液中の鉄(10.89g、195mmol)の懸濁液に、AcOH(6.7mL、117mmol)の20%水溶液を加えた。76℃で2時間加熱した後、揮発成分を除去した。残渣をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をCelite(登録商標)によりろ過し、水酸化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。10〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を黄色の固体として得た。
N’−(ビフェニル−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−4−ヨードベンゼン−1,2−ジアミン(9.68g、22.19mmol)のDMSO(30mL)中の溶液に、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(4.75g、26.6mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、沈殿した固体を集め、所望の生成物を得た。
炭酸セシウム(14.9g、45.7mmol)及び 1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,6−ジフルオロ−5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−チオン(10.94g、22.87mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、ヨードメタン(メチル−tert−ブチルエーテル中、2M、22.87mL、45.7mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、揮発成分を除去した。15〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
DCM(200mL)中のm−CPBA(10g、44.6mmol)を、1−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,6−ジフルオロ−5−ヨード−2−(メチルチオ)−1H−ベンゾイミダゾール(10.98g、22.3mmol)に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。m−CPBAを更に3g加え、撹拌を1時間続けた。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。15〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C21H15F2IN2O2Sの計算値 523.99,実測値 m/e 525.00(M+H)+(Rt2.15min).
工程A メチル2−メチル−5−ニトロベンゾアート
2−メチル−5−ニトロ安息香酸(60g、331mmol)のMeOH(400mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中、4M)(10mL)を加えた。混合物を、一晩還流して加熱した。揮発成分を除去し、残渣をEtOAcで溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、所望の生成物を白色の粉末として得た。
メチル2−メチル−5−ニトロベンゾアート(60g、307mmol)のMeOH(600mL)中の溶液に、Pd(炭素上、10重量%)(1.6g)を加えた。反応物を水素雰囲気下(30〜50psi)、1時間振盪し、セライトパッドでろ過し、濃縮し、所望の生成物を赤色のペーストとして得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
氷水浴中、メチル5−アミノ−2−メチルベンゾアート(50g、303mmol)を含むフラスコに、硫酸(89g、908mmol)の0℃の水(700mL)溶液を加えた。得られた混合物を、混合物が曇った溶液になるまで撹拌した。亜硝酸ナトリウム(21g、303mmol)の冷水(200mL)中の溶液を滴下して加え、撹拌を、0℃で1時間、更に100℃で1時間続けた。反応物を冷却し、ろ過により固体を集め、水で洗浄した。得られた濃紅色の固体をMeOH(500mL)に再溶解した。木炭(2g)を加え、反応物を還流して1時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮した。0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C9H10O3の計算値 166.17,実測値 m/e :イオン化せず(Rt0.89/2min).NMR(CDCl3):7.48(1H,s),7.15(1H,d);6.95(1H,d),6.04(1H,s);3.95(3H,s);2.53(3H,s).
0℃で、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸(480mg、1.991mmol)のTHF(12mL)中の溶液に、LiAlH4(THF中、2M)(1.6mL、3.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで、0℃において水(3mL)により反応を停止した。混合物をEtOAc(30mL)及び1N酒石酸カリウムナトリウム水溶液で希釈し、室温で2時間撹拌した。有機層を除去した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS C10H11BrOの計算値 226,イオン化せず.Rt:2.85/5.5min.
工程A メチル5−アミノ−2,4−ジメチルベンゾアート
メチル2,4−ジメチルベンゾアート(1.48g、9.01mmol)を含むフラスコを氷浴で冷却した。H2SO4(1.5mL、28.1mmol)及びHNO3(1.5mL、23.5mmol)の混合物を慎重に加えた。50分後、混合物を氷に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を30mLのメタノールに溶解した。Pd(炭素上、10重量%)(120mg)を加え、反応物を水素雰囲気下(50psi)で、1時間振盪した。反応物をろ過し、濃縮した。50〜75%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.34(s,1H),6.96(s,1H),4.05(bs,1H),3.88(s,3H),2.50(s,3H),2.22(s,3H).
5mLの水中のメチル5−アミノ−2,4−ジメチルベンゾアート(0.752g、4.20mmol)を氷浴で冷却した。H2SO4(1.1mL、21mmol)、次いで3mLの水中の亜硝酸ナトリウム(0.301g、4.4mmol)の溶液を加えた。反応物を氷浴中で30分間、次いで、油浴中、100℃で60分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc及び食塩水で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.48(s,1H),7.00(s,1H),5.95(bs,1H),3.90(s,3H),2.50(s,3H),2.28(s,3H).
適切な出発原料で開始し、中間体5について記載されたのと同じ方法により中間体6を調製した。1H NMR(CDCl3)δ7.41(d,1H,J=2.8Hz),7.15(d,1H,J=8.3Hz),6.98(dd,1H,J=2.8,8.2Hz),6.3(bs,1H),3.91(s,3H),2.90(q,2H,J=7.3Hz),1.21(t,1H,7.5Hz).
適切な出発原料で開始し、中間体5について記載されたのと同じ方法により中間体7を調製した。1H NMR(CDCl3)δ7.12(d,1H,J=2.5Hz),6.83(d,1H,J=2.5Hz),5.90(bs,1H),3.89(s,3H),2.36(s,3H),2.26(s,3H).
工程A N−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]アセトアミド
3−メトキシベンゼンスルホンアミド(2g、10.68mmol)及び無水酢酸(1.51mL、16.0mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液に、2滴の濃硫酸を加えた。反応物を60℃で1時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。水(15mL)を加え、沈殿した固体を集め、乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。
0℃で、N−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]アセトアミド(0.4g、1.75mmol)のDCM中の溶液に、BBr3を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。pH=4のバッファーで反応物の反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、標題の化合物を得た。LC−MS:m/e 216(M+H)+(0.5min).
工程A エチル(3−メトキシフェニル)メチルホスフィナート
室温で、1−ヨード−3−メトキシベンゼン(2.75g、11.75mmol)及びNiCl2(0.076g、0.588mmol)の混合物を、エチルジメチルホスフィナート(2.08g、15.3mmol)に加えた。反応混合物を2.5時間かけ、徐々に170℃まで加熱した。反応混合物を、EtOAc及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。66〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
0℃で、エチル(3−メトキシフェニル)メチルホスフィナート(0.169g、0.789mmol)のDCM中の溶液に、BBr3(3.16mL、DCM中、1M溶液)を加えた。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.35−7.40(m,1H),7.19−7.26(m,2H),7.05(dd,1H,J=8.3,2.6Hz),3.85-4.05(m,2H),1.69(d,3H,J=14.6Hz),1.29(t,3H,J=7.1Hz).
室温で、3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノール(250.8mg、1.547mmol)のMeCN(10mL)中の溶液に、Et3N(0.237mL、1.701mmol)、次いでブロモ酢酸メチル(260mg、1.701mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。揮発成分を除去した。30〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.75(d,1H,J=7.5Hz),7.69(s,1H),7.39(t,1H,J=8.0Hz),7.01(dd,1H,J=8.0,2.3Hz),5.53(bs,1H),5.50(s,2H),3.86(s,3H).
中間体3(1g、6.57mmol)及び中間体2A(2.1g、4.31mmol)のDMF(30mL)中の溶液にK2CO3(2.3g、16.64mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣を2N HCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、標題の化合物を褐色の固体として得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS:C21H24ClN2O4Siの計算値 558.02,実測値 m/e 558.82(M+H)+(Rt2.26min).
適切な出発原料で開始し、中間体1Aについて記載されたのと同じ方法により中間体11Bを調製した。LC−MS:C21H24ClN2O4Siの計算値 558.02,実測値 m/e 558.82(M+H)+(Rt2.26min).
中間体11A(7.5g、13.1mmol)をHCl(ジオキサン中、4M)(250mL)に溶解し、室温で65時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。有機層を濃縮し、標題の化合物を白色の粉末として得た。LCMS:C16H12ClIN2O3の計算値 442.64,実測値 m/e 443.9(M+H)+,(Rt2.05/4min).
中間体11A(15.98g、27.9mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(7.22g、28.5mmol)、KOAc(8.21g、84mmol)及びPdCl2(dppf)(0.612g、0.837mmol)のDMSO(100mL)中の溶液を脱気し、次いで窒素でフラッシュした。このサイクルを4回繰り返した。次いで、反応物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、Et2Oで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。4:1のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を赤みがかった褐色の油状物質として得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS:C28H38BClN2O6Siの計算値 572.23,実測値 m/e 572.96(M+H)+(Rt2.54min).1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.75(s,1/2H),7.55(s,1/2H),7.47(m,1H),7.40(s,1H)7.35(m,1H),5.57(s,1H),5.51(s,1H),3.90(s,3H),3.67(t,2H),2.64(s,3H),1.41(s,6H),1.37(s,6H),0.98(m,2H),0.00(s,9H).
ヨードベンゼン(0.1mL、0.894mmol)及び2−ブロモピリジン−5−ボロン酸(271mg、1.340mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、Na2CO3(1.117mL、2.234mmol)、次いでPd(PPh3)4(51.6mg、0.045mmol)を加えた。反応物を60℃で4時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を、EtOAc及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。4:1のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。LC−MS:C11H8BrNの計算値 234.09,実測値 m/e 236.5(M+H)+(Rt1.72min).
0℃で、5−ブロモ−1H−インドール−3−カルボニトリル(240mg、1.086mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、NaH(130mg、3.26mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、MeI(0.102mL、1.629mmol)を加えた。LCMSにより完了を判断し、水で反応物の反応を停止した。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、所望の生成物を灰色がかった白色の固体として得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS:C10H7BrN2の計算値 235.08,実測値 m/e 236.97(M+H)+(Rt1.04/2min).
工程A 6−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
6−ブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン(2.2g、9.73mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、CH3MgBr(THF中、2M)(14.6mL、29.2mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(100mL)及びEtOAc(50mL)で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、所望の化合物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
6−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(0.25g、1.0mmol)及びBH3−S(CH3)2(5.16mL、1.0M、5.16mmol)の混合物を、THF(20mL)中、60℃で加熱した。MeOHを用いて反応を停止した。揮発成分を除去した。4:1のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LC−MS:C9H8BrNの計算値 210.07,実測値 m/e 211.0(M+H)+(Rt1.14min).
室温で、2−フルオロ−4−ブロモアニリン(1.0g、5.26mmol)のAcOH(20mL)中の溶液にNaCNBH3(1.654g、26.3mmol)を加えた。混合物を室温で一晩(約17時間)撹拌した。反応物を氷浴中で冷却した。水(10mL)を加え、次いでpH>11になるまで固体のKOHを加えた。混合物をDCMで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS:C8H9BrFNの計算値 218.07,実測値 m/e 219.99(M+H)+(Rt0.96min).
1−(4−ブロモフェニル)エチルミン(1.65g、8.25mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(1.8mL、水中37重量%、24.74mmol)及びNaOAc(2.71g、33.0mmol)のMeOH(15mL)中の溶液を室温で5分間撹拌した。NaCNBH3(1.04g、16.5mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を、水及びEtOAcで分配した。有機層を2N NaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。
0℃で、中間体24(100mg、0.373mmol)のTHF(4mL)中の溶液にLiAlH4(0.4mL、0.800mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、氷水で反応を停止した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS:C10H10BrNOの計算値 240.1,実測値 m/e 242.1(M+H)+Rt(3.04/4min.).
工程A 4−ブロモ−1−イソプロピル−2−ニトロベンゼン
1−イソプロピル−2−ニトロベンゼン(5g、30.3mmol)及びNBS(5.39g、30.3mmol)を、TFA(150mL)及びH2SO4(15mL)に溶解した。反応物を室温で15時間撹拌し、次いで氷水(200mL)に注ぎ入れた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
−40℃で、ビニルマグネシウムブロマイド(THF中、1M)(98mL、98mmol)を、THF(60mL)中、4−ブロモ−1−イソプロピル−2−ニトロベンゼン(4g、16.39mmol)に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。1〜20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LC−MS:C11H12BrNの計算値 237,02,実測値 m/e 238.2(M+H)+Rt(1.96/4min.).
0℃で、5−ブロモ−2−シクロプロピルアニリン(300mg、1.42mmol)に、H2SO4(0.23mL、4.31mmol)の水(2mL)中の氷冷溶液を加えた。反応物を10分間撹拌し、次いで2mLの冷水中の亜硝酸ナトリウム(98mg、1.415mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで、100℃で1時間加熱した。反応物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。LC−MS C9H9BrOの計算値 211.98,イオン化せず,(Rt:1.57/4min.).
6−ブロモ−2−メトキシキノリン(400mg、1.68mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(482mg、1.90mmol)、PdCl2(dppf)(41mg、0.050mmol)及びNaOAc(413mg、5.04mmol)をDMF(10mL)に溶解し、90℃で24時間加熱した。反応物を濃縮し、EtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C16H20BNO3の計算値 285.15,実測値 m/e 286.2(M+H)+(Rt2.06min).
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(400mg、1.65mmol、Aldrich)のTHF(4mL)中の溶液を、NaH(43mg、1.81mmol)のTHF(4mL)中の0℃の懸濁液に加えた。反応混合物を0℃に15分間維持し、ヨードエタン(0.200mL、2.47mmol)を加え、反応物を50℃で30分間加熱した。混合物を、水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。1〜8%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C16H22BNO2の計算値 271.16,実測値 m/e 273.2(M+H)+(Rt2.09min).
工程A 4’−ブロモビフェニル−2−オール
1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(2.05g、7.25mmol)及び2−ヒドロキシベンゼンボロン酸(1g、7.25mmol)のジオキサン(50mL)中の溶液に、リン酸カリウム(水中、2M)(5.5mL、10.9mmol)及びPd(PPh3) 4(209mg、0.18mmol)を加えた。反応物を100℃で1時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を淡黄色の油状物質として得た。
4’−ブロモビフェニル−2−オール(310mg、1.24mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(348mg、1.37mmol)のDME(3mL)中の溶液に、酢酸カリウム(366mg、3.73mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムII DCM付加物(25.4mg、31μmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で10分間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
4−(シアノフェニル)ボロン酸(220mg、1.497mmol)のDME(1.5mL)中の溶液に、ピナコール(186mg、1.574mmol)及びMgSO4(660mg、5.48mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでろ過し、DME(1mL)で洗浄した。ろ液にアジドトリメチルシラン(0.4mL、3.01 mmol)及びジブチルスズオキシド(37mg、0.149mmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。反応混合物を濃縮した。50:50のEtOAc:ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C13H17BN4O2の計算値 272.14,実測値 m/e 273.3(M+H)+Rt(1.61/4min.).
5−ブロモ−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン(250mg、1.330mmol)のジオキサン(16mL)中の溶液に、Pd(PPh3)4(100mg、0.087mmol)、1−4−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル(1.23g、3.73mmol)及び1M K2CO3水溶液(4.8mL)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱し、冷却し、EtOAc及び水で分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。20〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。LC−MS C18H22BN03の計算値 311.17,実測値 m/e 312.5(M+H)+(Rt:1.75/4min).
工程A 5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール
リン酸三カリウム(水中、2M溶液)(63mL、126mmol)、Pd(PPh3)4(2g、1.7mmol)、4−ビフェニルボロン酸(12.5g、63.1mmol)及び中間体1A(15g、42.1mmol)のジオキサン(300mL)中の溶液を100℃で5時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮し、EtOAc及びDCMで希釈し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を白色固体として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。
5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール(6.08g、36.6mmol)及び中間体5(7g、18.28mmol)のDCM(100mL)中の溶液を濃縮した。得られた固体を密封容器内、窒素雰囲気下に置き、130℃で3時間加熱し、次いで、冷却し、EtOAc及び水で抽出した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色の泡状物質として得た。
メチル5−[(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(11g、23.46mmol)のMeOH/水(1:1)(250mL)中の溶液にNaOH(水中、5M)(23.46mL、117mmol)を加えた。混合物を70℃で1時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、2M HCl水溶液で酸性にした。沈殿した白色固体をろ過し、乾燥し、標題の化合物を白色粉末として得た。LCMS:C27H19ClN2O3の計算値 454.90,実測値 m/e 455.5(M+H)+(Rt2.27/4min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.98−7.35(m,14H),2.62(s,3H).
工程A メチル5−{[6−クロロ−5−(2−ナフチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに中間体12(95mg、0.215mmol)、2−ナフチレンボロン酸ピナコールエステル(79mg、0.311mmol)、Pd(PPh3)4(37mg、0.032mmol)、DMF(2.1mL)及び1M K2CO3水溶液(0.64mL)を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で8分間加熱した。反応物を、水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色−オレンジ色の油状物質として得た。
メチル5−{[6−クロロ−5−(2−ナフチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチルベンゾアートのMeOH(3mL)中の溶液にNaOH(水中、2.5M)(0.5mL、1mmol)を加えた。混合物を50℃で加熱し、LC−MSで観察した。反応が完了した時に、EtOAc及び2M HCl水溶液で分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。MeCN:H2Oで溶出する逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C25H17ClN2O3の計算値 428.87,実測値 m/e 429.5(M+H)+(Rt2.19min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.92−7.84(m,5H),7.58−7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.52−7.48(m,2H),7.46−7.39(m,3H),2.62(s,3H).
工程A メチル5−({6−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}オキシ)−2−メチルベンゾアート
中間体12(930mg、2.1mmol)、1−エチニル−2−フルオロベンゼン(278mg、2.3mmol)、アンモニア(3mL、21mmol)、ヨウ化銅(I)(40mg、0.2mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(147mg、0.2mmol)の混合物を、DMF10mL中、窒素雰囲気下、140℃で1時間加熱した。揮発成分を除去した。残渣をEtOAcに再溶解し、NaHCO3で洗浄した。シリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を淡黄色の固体として得た。
メチル5−({6−クロロ−5−[(2−フルオロフェニル)エチニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}オキシ)−2−メチルベンゾアート(910mg、2.1mmol)及び5M NaOH水溶液4.2mLの、MeOH 15mL及び水15mL中の溶液を70℃で30分間加熱した。揮発成分を除去した。残渣を水(30mL)に溶解し、2N HCl水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過し(水で洗浄し)、乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。LC/MS:C23H14ClFN2O3の計算値 420,実測値 m/e 421(M+H)+(2.1/4min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.88−7.16(9H,m),2.61(3H,s).
工程A メチル5−({6−クロロ−5−[4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}オキシ)−2−メチルベンゾアート
中間体12(140mg、0.316mmol)、中間体40(118mg、0.38mmol)及びPd(PPh3)4(29mg、0.025mmol)をDMF(1.4mL)に溶解した。K2CO3(水中、1M)(0.95mL、0.950mmol)を加え、反応物を120℃で25分間、マイクロ波照射した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)及び水(50mL)で分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。20〜80%アセトニトリル:水で溶出する質量分離(MS directed)HPLCによる精製により、生成物を得た。
メチル5−({6−クロロ−5−[4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}オキシ)−2−メチルベンゾアート(43mg、0.086mmol)をMeOH(1.7mL)に溶解した。次いで、2.5M NaOH水溶液(0.5mL、1.250mmol)を加え、反応物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAc及び水で分配した。水層を、2N HCl水溶液を用いてpH=1まで酸性にし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を灰色がかった白色固体として得た。LC−MS:C27H20ClN3O4の計算値 485.11,実測値 m/e 486.25(M+H)+(Rt:1.85min).1H NMR(500MHz,C2D6OS):δ8.20(s,1H),7.90(d,1H),7.80(s,1H),7.65(d,2H),7.55(s,1H),7.45−7.50(m,3H),7.41(d,1H),7.35(s,1H),6.5(d,1H),3.5(s,3H).2.55(s,3H).
工程A メチル5−{[5−(4−アセチルフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに中間体12(176mg、0.398mmol)、1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エタノン(147mg、0.596mmol)、Pd(PPh3)4(23mg、0.020mmol)、ジオキサン(2mL)及び1M K2CO3水溶液(1.2mL)を入れた。反応物を密封し、120℃で25分間、マイクロ波照射した。更に40mgのPd(PPh3)4を加え、反応物を更に30分間、マイクロ波照射した。反応物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
メチル5−{[5−(4−アセチルフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチルベンゾアート(50mg、0.115mmol)のMeOH(2mL)中の0℃の溶液にNaBH4(6.5mg、0.172mmol)を加えた。混合物を室温まで加温し、15分間撹拌した。水(5〜6滴)を加え、混合物を濃縮した。残渣をEt2O及び水で分配した。水層をEt2Oで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
メチル5−({6−クロロ−5−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}オキシ)−2−メチルベンゾアートのMeOH(2.5mL)中の溶液に、2.5M NaOH(0.2mL、0.500mmol)を加えた。更に2.5M NaOH(0.250mL、0.625mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEt2O(50mL)で希釈し、1M HCl 10mLで洗浄した。水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。LC−MS:C23H19ClN2O4の計算値 422.86,実測値 m/e 423.8(M+H)+(Rt:1.74min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.85(d,1H),7.47(s,1H),7.44−7.36(m,6H),7.30(s,1H),4.87(m,1H),2.61(s,3H),1.48(d,3H).
工程A 5−{[5−(4−アセチルフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチル安息香酸
メチル5−{[5−(4−アセチルフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチルベンゾアート(174mg、0.4mmol、実施例182の工程A由来)をMeOH 5mLに溶解し1.0mLの2.5N NaOHで処理した。混合物を45℃で4時間加熱した。エーテル(50mL)を加えた。得られた層を分離し、有機層を1M HCl水溶液(10mL)で洗浄した。水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。MeCN:H2Oで溶出する逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
5−{[5−(4−アセチルフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチル安息香酸(52mg、0.124mmol)及びCeCl3(244mg、0.988mmol)のTHF(4mL)中の0℃の懸濁液に、MeMgBr(THF中、1.4M)(0.618mL、0.865mmol)をシリンジを通して滴下して加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、Et2O(50mL)で希釈し、1M HCl(10mL)で洗浄した。水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機物をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。MeCN:H2Oで溶出する逆相HPLCにより精製し、所望の生成物を灰色がかった固体として得た。LC−MS:C24H21ClN2O4の計算値 436.89,実測値 m/e 437.2(M+H)+(Rt:1.81min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.89(d,1H),7.54(d,2H),7.49(s,1H),7.47−7.39(m,2H),7.37(m,2H),7.32(s,1H),2.62(s,3H),1.57(s,6H).
工程A メチル5−[(5−(4−ブロモフェニル)−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート
4−ブロモフェニルボロン酸(1.4g、7mmol)及び中間体11B(3.5g、6.3mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液に、リン酸三カリウム(水中、2M溶液)(9.5mL、19mmol)及びPd(PPh3)4(0.7g、0.6mmol)を加えた。反応物を110℃で1時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を白色固体として得た。
[4−(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(0.5g、2.5mmol)及びメチル5−[(5−(4−ブロモフェニル)−6−フルオロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(1.23g、2.1mmol)のジオキサン(100mL)中の溶液に、リン酸三カリウム(水中、2M溶液)(3.2mL、6.3mmol)及びPd(PPh3)4(0.12g、0.1mmol)を加えた。反応物を110℃で2時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮した。10%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
エチル,4’−(6−フルオロ−2−[3−(メトキシカルボニル)−4−メチルフェノキシ]−1−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)ビフェニル−4−カルボキシラート(0.94g、1.44mmol)を、ジオキサン(10mL)中の4M HClに溶解し、室温で2日間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
エチル,4’−{6−フルオロ−2−[3−(メトキシカルボニル)−4−メチルフェノキシ]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}ビフェニル−4−カルボキシラート(750mg、1.43mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に、5M NaOH水溶液(3mL)を加えた。溶液が曇るまで水で希釈し、70℃で20分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を水20mLに再溶解し、2N HCl水溶液で酸性にした。沈殿した白色固体をろ過し、乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C28H19FN2O5の計算値 482.46,実測値 m/e 483.11(M+H)+(Rt1.91/4.0min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.18−7.25(m,13H,),2.62(s,3H).
工程A メチル5−{[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ−2−メチルベンゾアート
中間体12(2g、4.52mmol)、パラ−ブロモフェニルボロン酸(1.9g、9.49mmol)及びPd(PPh3)4(470mg、0.407mmol)のジオキサン(65mL)中の溶液に、K2CO3(水中、1M)(17mL、17.60mmol)を加えた。反応物を、120℃で40分間、マイクロ波照射した。揮発成分を除去した。残渣を、EtOAc(100mL)及び水(100mL)で分配した。水層をEtOAc(3×70mL)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
メチル5−{[5−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ−2−メチルベンゾアート(25.5mg、0.054mmol)、3−フルオロフェニルボロン酸(9mg、0.068mmol)及びPd(PPh3)4(6mg)のジオキサン(1mL)中の溶液に、K2CO3(水中、1M)(0.16mL、0.162mmol)を加えた。反応物を、150℃で8分間、マイクロ照射した。揮発成分を除去した。残渣を、EtOAC(50mL)及び水(50mL)で分配した。水層をEtOAc(3×40mL)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。10〜90%MeCN:水で溶出するHPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
メチル5−{[6−クロロ−5−(3’−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]オキシ}−2−メチルベンゾアート(8.5mg、0.017mmol)のMeOH(1mL)中の溶液に、NaOH(水中、5M)(0.12mL、0.600mmol)を加えた。反応物を50℃で2時間撹拌した。揮発成分を除去した。残渣を、EtOAc及び水で分配した。水層を、2N HCl水溶液を用いてpH=1まで酸性にし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。LC−MS:C27H18ClFN2O3の計算値 472.10,実測値 m/e 473.2(M+H)+(Rt:2.28min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.90(d,1H),7.70(d,2H),7.40−7.55(m,9H),7.05(t,1H),2.61(s,3H).
工程A 5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール
2M K3PO4水溶液(63mL、126mmol)、Pd(PPh3)4(1.0g、0.865mmol)、4−ビフェニルボロン酸(11.9g、60.1mmol)及び中間体1A(15.0g、42.1mmol)の混合物を、ジオキサン(200mL)中、120℃で1.5時間加熱した。水層を除去した。揮発成分を除去し、固体を得、これをEtOAc及びCH2CH2で洗浄し、標題の化合物を白色固体として得た。
0℃で、5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾイミダゾール(3.79g、9.9mmol)及びヒューニッヒ塩基(2.08mL、11.88mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、SEMCl(2.28mL、12.87mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。5〜25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
Cs2CO3(193mg、0.59mmol)、中間体8(96mg、0.44mmol)及び5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−2−(メチルスルホニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール(190mg、0.37mmol)の混合物を、DMF中、42℃で16時間加熱した。揮発成分を除去した。6〜25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
N−({3−[(5−ビフェニル−4−イル−6−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]フェニル}スルホニル)アセトアミド(38mg、0.059mmol)及びフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中、1M)(0.234mL)のTHF(3mL)中の溶液を80℃で2時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を、MeCN/水で溶出する逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を得た。LC−MS:C27H20ClN3O4Sの計算値 517.09,実測値 m/e 518(M+H)+(Rt3.77min).
工程A 1−ビフェニル−4−イルメチル−4,6−ジフルオロ−2−メタンスルホニル−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール
マイクロ波バイアルに、DMF(15mL)及び水(3.75mL)中の中間体2C(1550mg、2.9mmol)、N−メチルインドール−5−ボロン酸(1550mg、8.9mmol)、PdCl2[P(Ph−o−Me)3]2(204mg、0.29mmol)及びCs2CO3(2830mg、8.7mmol)を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、130℃で10分間加熱した。反応物を水及びEtOAcで分配した。層を分離し、有機物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を黄色−オレンジ色の油状物質として得た。
1−ビフェニル−4−イルメチル−4,6−ジフルオロ−2−メタンスルホニル−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(1088mg、2.1mmol)、5−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(513mg、3.1mmol)及び炭酸カリウム(580mg、4.2mmol)のDMF(20mL)中の溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。18時間後、反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波照射下、130℃で10分間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで3回洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色の泡状物質として得た。
5−[1−ビフェニル−4−イルメチル−4,6−ジフルオロ−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(900mg、1.467mmol)及びパールマン触媒(炭素上、20% Pd(OH)2)(180mg)のEtOAc−EtOH(2:1、7 mL)中の溶液をシクロヘキサジエン(2351mg)で処理し、得られた反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃で10分間、次いで130℃で更に10分間加熱した。冷却した反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し(10% MeOH−CH2Cl2で洗浄)、ろ液をシリカゲルに吸収させ、ISCOフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色の泡状物質として得た。
5−[4,6−ジフルオロ−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−2−メチル−安息香酸メチルエステル(655mg、1.464mmol)のTHF:MeOH:H2O(7mL)中の溶液を、室温で水酸化ナトリウム(1N、3mL)で処理した。3時間後、更に水酸化ナトリウム(1N) 3mLを加え、室温で更に1.5時間、50℃で更に1.5時間撹拌した。冷却した反応溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、得られた水溶液を1N塩化水素(6mL)で中和し、得られた白色固体をろ過により集め(水で洗浄)、高真空下で乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。LC−MS:C24H17F2N3O3の計算値 434.41,実測値 m/e 434.6(M+H)+(Rt1.52min).1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.78−7.15(m,8H),6.45(d,J=3.3Hz,1H),3.81(s,3H),2.53(s,3H).
工程A メチル5−[(6−クロロ−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート
500mLのフラスコに、中間体11A(5.0g、8.73 mmol)、1−メチルインドール−5−ボロン酸ピナコールエステル(2.92g、11.4mmol)、Pd(PPh3)4(1.51g、1.31mmol)、DMF(97mL)及び1M K2CO3水溶液(26.2mL)を入れた。N2を用いて反応物を脱気し、次いで120℃で45分間加熱した。反応物を濃縮し、次いで、H2O(100mL)及びEtOAc(200mL)で分配した。水層をEtOAc(2×100ml)で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。10〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色−オレンジ色の泡状物質として得た。
メチル5−[(6−クロロ−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(3.35g、5.81mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1.0M)(26mL、26.1mmol)をシリンジを通して滴下して加えた。反応物を80℃で45分間加熱した。TBAF(3mL)を加え、加熱を4時間続けた。反応物を冷却し、EtOAc(200mL)及び飽和KHSO4水溶液(約pH3)で希釈した。水層をEtOAc(100mL)で抽出した。一緒にした有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をMeOH(100mL)で希釈し、2.5N NaOH水溶液(46mL、115mmol)で処理した。反応物を45℃で1時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をH2O(150mL)に溶解した。水層をEtOAc(2×100mL)で洗浄し、2N HCL水溶液でpH約1まで酸性にし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機物をH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。固体残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過し、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。LC−MS:m/e 432.6(M+H)+(2.0min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.85(d,1H),7.54(d,1H),7.47(s,1H),7.44−7.37(m,3H),7.35(s,1H),7.22(dd,1H),7.18(d,1H),6.45(d,1H),3.83(s,3H),2.61(s,3H).
工程A メチル5−[(6−クロロ−5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−2−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに、中間体11A(200mg、0.349mmol)、4−シクロプロピルフェニルボロン酸ピナコールエステル(111mg、0.454mmol)、Pd(PPh3)4(61mg、0.052mmol)、DMF(4.4mL)及び1M K2CO3水溶液(1.0mL)を入れた。反応物を密封し、150℃で8分間、マイクロ波照射した。反応物を、EtOAc及び水で分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。12%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を粘性のある黄色の油状物質として得た。
メチル5−[(6−クロロ−5−(4−シクロプロピルフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−2−メチルベンゾアート(160mg、0.284mmol)のTHF(3.0mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(1.5mL、1.5mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間加熱した。更にTBAF(THF中、1M)(1.5mL、1.5mmol)を加え、加熱を更に45分間続けた。揮発成分を除去した。残渣をMeOH(6mL)に溶解し、2.5N NaOH水溶液(1.1mL、2.75mmol)で処理した。反応物を45℃で2時間加熱した。揮発成分を除去した。残渣を水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を1M HCl水溶液、H2O及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。ヘキサン及びEt2Oで残渣を粉砕し、ろ過し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:m/e 420.2(M+H)+(2.13min).LC−MS:C24H19ClN2O3の計算値 418.87,実測値 m/e 420.2(M+H)+(Rt2.13min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.85(d,1H),7.46(s,1H),7.43−7.38(m,2H),7.29−7.25(m,3H),7.11(d,2H),2.61(s,3H),1.94(m,1H),1.01−0.95(m,2H),0.74−0.69(m,2H).
工程A 5−[(6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチル安息香酸
1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン(45.0mg、0.165mmol、Maybridge)及び中間体11A(80mg、0.143mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、K2CO3(水中、2M)(0.215mL、0.429mmol)、次いでPd(PPh3)4(4.96mg、4.29μmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で10分間加熱した。揮発成分を除去し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。LC−MS:C29H34ClN5O4Siの計算値 577.22,実測値m/e 578.06(M+H)+(Rt 2.41min).
5−[(6−クロロ−5−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチル安息香酸のジオキサン(3mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(0.5mL、0.5mmol)を加えた。反応物を80℃で16時間加熱した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、2N HCl、次いで水で洗浄し、濃縮した。10〜90%MeCN:水で溶出する逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。LC−MS:C25H22ClN3O3の計算値 447.13,実測値 m/e 448.04(M+H)+(Rt1.80min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H)7.48(s,1H)7.42(m,2H)7.28(s,1H)7.22(m,2H)6.75(m,2H)3.84(s,3H)3.31(m,2H)2.61(s,3H)2.03(m,2H).
工程A メチル5−[(6−フルオロ−5−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート
中間体11B(100mg、0.18mmol)及び中間体38(80mg、0.27mmol)のジオキサン(2mL)中の溶液に、リン酸カリウム(水中、2M)(270μL、0.54mmol)及びPd(PPh3)4(6.3mg、5.4μmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、140℃で20分間加熱し、次いでメンブレンシリンジフィルターを通してろ過し、濃縮した。残渣をメタノール2mLに再溶解し、ろ過し、20〜80%MeCN:水で溶出するHPLCにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
メチル5−[(6−フルオロ−5−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(75mg、0.125mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(0.63mL、0.63mmol)を加えた。反応物を80℃で6時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を20〜80%MeCN:水で溶出するHPLCにより精製した。得られた白色固体をMeOH(3mL)及び水(2mL)に溶解した。5M NaOH水溶液(250μL)を加えた。溶液を70℃で30分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を水10mLに再溶解し、酢酸エチルで抽出し、標題の化合物を白色固体生成物として得た。LC/MS:C27H19FN2O4の計算値 454.45,実測値 m/e 455(M+H)+(1.97/4min).1H−NMR(500MHz,D6−アセトン):8.02−6.98(13H,m),2.62(3H,s).
工程A メチル5−[(6−クロロ−5−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート
5−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(21.5mg、0.096mmol)、中間体13(50mg、0.087mmol)及びPd(PPh3)4(8mg)のDMF(1.5ml)中の溶液に、K2CO3(水中、1M)(0.26mL、0.260mmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で10分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。20〜80%MeCN:水で溶出するHPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
メチル5−[(6−クロロ−5−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(30mg、0.052mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(0.2mL、0.2mmol)を加えた。反応物を80℃で4時間加熱した。減圧下で揮発成分を除去した。残渣をMeOH(1mL)及び2.5N NaOH水溶液(1mL)で希釈し、50℃で1時間加熱した。減圧下で揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及びHCl(水中、1M)で分配した。有機層をHCl(水中、1M)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C25H20ClN3O3の計算値 431.1,実測値 m/e 432.7(M+H)+(Rt:1.95min).
工程A メチル5−[(6−クロロ−5−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート
中間体13(800mg、1.396mmol)、[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール(330mg、1.453mmol、中間体4)及びPd(PPh3)4(129mg、0.112mmol)のDMF(14mL)中の溶液に、K2CO3(水中、1M)(2.79mL、2.79mmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で8分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。10〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
メチル5−[(6−クロロ−5−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル}−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(275mg、0.464mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(0.35mL、0.35mmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱した。揮発成分を除去した。得られた粗残渣をMeOH(2mL)及び2.5N NaOH水溶液(2mL)に溶解し、50℃で1時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。水層を、2N HCl水溶液を用いてpH=1まで酸性にし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。10〜100%アセトニトリル:水で溶出する逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を得た。LC−MS C25H21ClN2O4の計算値 448.12,実測値 m/e 448.7(M+H)+.Rt:1.81/4min.1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.85(s,1H),7.50(s,1H),7.40−7.45(m,4H),7.35(d,2H),7.30(s,1H),3.65(s,2H),2.61(s,3H),0.85−0.95(q,4H).
工程A メチル(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)アセタート
NaH(155mg、6.12mmol)のTHF(10mL)中の0℃の懸濁液に、5−ブロモ−1H−インドール(1.0g、5.10mmol)のTHF(10mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃に15分間維持し、次いでブロモ酢酸メチル(0.705mL、7.65mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いでH2O及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
メチル(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)アセタート(660mg、2.46mmol)の無水THF(12mL)中の0℃の溶液に、DIBAL−H(ヘキサン中、1M)(6.1mL、6.1mmol)を加えた。反応物を室温まで加温し、室温に1時間維持した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(25mL)及びEt2O(25mL)に注ぎ入れた。混合物を激しく30分間撹拌した。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色の油状物質として得た。
マイクロ波バイアルに、中間体13(170mg、0.297mmol)、2−(5−ブロモ−1H−インドール−1−イル)エタノール(100mg、0.415mmol)、Pd(PPh3)4(51mg、0.045mmol)、DMF(4.3mL)及びK2CO3(水中、1M)(0.89mL)を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で8分間加熱した。反応物を水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を、粘性のある黄色の油状物質として得た。
メチル5−[(6−クロロ−5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアート(105mg、0.173mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(0.9mL、0.9mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間加熱した。TBAF(THF中、1M)(0.2mL、0.2mmol)を加え、加熱を更に1時間続けた。揮発成分を除去し、残渣をMeOH(3mL)に溶解し、2.5N NaOH水溶液(1mL)で処理した。混合物を45℃で1.5時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を1M HCl水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。8% MeOH/AcOHを含む(200mL中、60滴)DCMで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を灰色がかった固体として得た。LC−MS:C25H20ClN3O4の計算値 461.90,実測値 m/e 462.3(M+H)+(Rt1.77min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.86(d,1H),7.55(s,1H),7.47(s,1H),7.46−7.36(m,3H),7.34,(s,1H),7.27(d,1H),7.19(dd,1H),6.47(d,1H),4.29(t,2H),3.89(t,2H),2.61(s,3H).
5−({6−クロロ−5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}オキシ)−2−メチル安息香酸(30mg、0.065mmol、実施例263)のAcOH(1mL)中の溶液に、NaBH4(22mg、0.585mmol)を加えた。反応物を室温で一晩維持し、2N HCl水溶液で反応を停止し、濃縮した。残渣をEtOAc及びH2Oで分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、35〜100% MeCN/水で溶出する逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を得た。LC−MS:C25H22ClN3O4の計算値 463.91,実測値 m/e 464.3(M+H)+(Rt1.60min).
工程A 4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨードアニリン
4−ブロモ−5−フルオロアニリン(2.0g、10.5mmol)のAcOH(26mL)中の溶液に、NIS(2.5g、11.1mmol)を加えた。反応物を室温に1.5時間維持し、トルエン20mLで希釈し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、2N NaOH水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。2〜10% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
0℃で、4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨードアニリン(1.4g、4.43mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.156g、0.222mmol)及びCuI(0.042g、0.222mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(44mL)、次いでトリメチルシリルアセチレン(0.737mL、5.32mmol)を滴下して加えた。反応物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応物を濃縮し、Et2Oで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。2〜8% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色の油状物質として得た。
4−ブロモ−5−フルオロ−2−[(トリメチルシリル)エチニル]アニリン(0.700g、2.45mmol)のDMF(25mL)中の溶液に、CuI(0.932g、4.89mmol)を加えた。得られた懸濁液を100℃で1時間加熱した。反応混合物を、10% Na2S2O3水溶液及びEt2Oで分配した。水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を5N NaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール(0.343g、1.60mmol)のTHF(16mL)中の0℃の溶液に、NaH(81mg、3.21mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル(0.535mL、4.81mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
エチル(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)アセタート(0.480g、1.60mmol)の無水THF(10mL)中の0℃の溶液に、DIBAL−H(ヘキサン中、1M)(4mL、4mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和ロッシェル塩水溶液及びEt2Oで処理した。混合物を30分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をEt2Oで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。60% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の化合物を油状物質として得た。
マイクロ波バイアルに、中間体13(200mg、0.349mmol)、2−(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−1−イル)エタノール(144mg、0.559mmol)、Pd(PPh3)4(61mg、0.052mmol)、DMF(4.3mL)及び1M K2CO3水溶液(0.70mL)を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で8分間加熱した。反応物を水及びEtOAcで分配した。水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。50% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色の油状物質として得た。
メチル5−[(6−クロロ−5−[6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−5−イル]−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチルベンゾアートのTHF(2mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(2mL、2mmol)を加えた。反応物を80℃で3時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をMeOH(4mL)に溶解し、2.5N NaOH水溶液(1.5mL)で処理した。反応物を45℃で1時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。8% MeOH/DCMで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.86(d,1H),7.48(s,1H),7.44−7.37(m,3H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),7.23(d,1H),6.46(d,1H),4.25(t,2H),3.88(t,2H),2.61(s,3H).LC−MS:m/e 480.2(M+H)+(1.79min).
工程A 5−[(6−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチル安息香酸
中間体13(5g、8.73mmol)のMeOH(50mL)及び2N NaOH水溶液(20mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。揮発成分を除去した。残渣をEtOAc及び2N HCl水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、所望の生成物を固体として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
4−ブロモ3−フルオロアニソール(0.027mL、0.195mmol)及び5−[(6−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチル安息香酸(122mg、0.219mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、K2CO3(0.293mL、0.585mmol)、次いでPd(PPh3)4(6.76mg、5.85μmol)を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、150℃で10分間加熱した。揮発成分を除去し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
5−[(6−クロロ−5−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]−2−メチル安息香酸のジオキサン(3mL)中の溶液に、TBAF(THF中、1M)(0.5mL)を加えた。反応物を80℃で16時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を、2N HCL水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。15〜90% MeCN:水で溶出する逆相HPLCにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C27H36ClFN2O4の計算値 426.08,実測値 m/e 427.00(M+H)+(Rt1.90min).1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H)7.48(s,1H)7.42(m,2H)7.28(s,1H)7.20(m,1H)6.80(dd,1H)6.75(dd,1H)3.84(s,3H)2.61(s,3H).
工程A 5−フルオロ−4−ヨード−2−ニトロ−フェニルアミン(2)
5−フルオロ−2−ニトロアニリン(10g、64mmoles)を酢酸150mLに溶解した。N−ヨードスクシンイミド(15.85g、70mmol)を加え、次いで反応混合物を70℃で4時間加熱した。反応混合物を25℃まで冷却し、次いで冷H2O 1.5Lに注ぎ入れた。次いで、得られた黄色の沈殿物を真空ろ過により集め、標題の化合物2を得た。
トルエン10mL、DMF 2mL及びH2O 2mL中、4−ビフェニルボロン酸(737mg、2.4mmol)、K2CO3(995mg、7.2mmol)、Pd(PPh3)4(139mg、0.12mmol)及び2(700mg、2.4mmol)をマイクロ波反応器バイアル中に懸濁し、マイクロ波反応器内で、130℃で10分間加熱した。次いで、得られた黒色の溶液をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液50mLで3回洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ISCO(EtOAc/ヘキサン=6/4)で精製し、標題の化合物3を得た。
EtOH(40mL)、H2O(10mL)及び3(663mg、2.1mmol)の溶液に鉄(889mg、16mmol)及びNH4Cl(562mg、10.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を50℃で18時間撹拌した。粗懸濁液を大量のEtOAcで希釈し、セライトのパッドでろ過した。得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮し、次いでISCO(EtOAc/ヘキサン=7/3)で精製し、標題の化合物4を得た。
EtOH(20mL)、H2O(4mL)及びKOH(593mg、11mmol)の溶液に、4(2.46g、8.8mmol)を加えた。次いで、CS2(0.65mL、11mmol)を加え、懸濁液を還流して2時間加熱した。反応混合物を25℃まで冷却し、次いで、H2O 40mL及び酢酸0.8mLを加え、黄褐色の沈殿が得られた。真空ろ過により沈殿を集め、標題の化合物5を得、これは更に精製する必要はなかった。
5(2.23g、6.9mmol)のTHF 40mL中の溶液に、トリエチルアミン(2.2mL)を加え、次いで、ヨウ化メチル(0.43mL、6.9mmol)を滴下して加えた。反応混合物を40℃で2時間加熱した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLで2回、食塩水100mLで1回洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。次いで、CH2Cl2 150mLを加え、得られた沈殿を真空ろ過により集め、標題の化合物6を得た。
酢酸32mLに、6(2.34,6.4mmol)を加え、懸濁液を得た。分離フラスコ内で、KMnO4(2.48g、15.7mmol)をH2O 40mLに溶解した。次いで、6の酢酸中の溶液にKMnO4溶液を加え、室温で2時間撹拌した。黒色の反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、食塩水150mLで3回洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、標題の化合物7を淡黄色固体として得た。
7(454mg、1.2mmol)のピリジン10mL中の溶液に、5−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(412mg、2.4mmol)を加えた。反応混合物を還流して5日間加熱した。TLCにより反応が完了したことが確認されると、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLで2回洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の茶色の油状物質を得た。得られた油状物質を、ISCO(EtOAC/ヘキサン=2/3)で精製し、標題の化合物8を黄色の油状物質として得た。
8(31mg、0.069mmol)のTHF 1mL中の溶液に、1M NaOH(0.28mL、0.28mmol)を加え、得られた溶液を室温で48時間撹拌した。次いで、1M HClを加え、混合物を約1のpHに調整した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をDMSO 1.3mLに溶解し、0.05%のトリフルオロ酢酸を含むCH3CNの30〜80%の20分間の勾配を用いる分取用HPLCにより精製した。純粋な画分を混合し、凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS:C27H19FN2O3の計算値 438.14,実測値 m/e 439(M+H)+.1H NMR(500MHz,DMSO):δ13.10(s,1H)12.63(s,1H)7.79−7.37(m,14H)2.50(s,3H).
AMPKSAMSF(インビトロにおけるAMPK活性化アッセイ)
バキュロウイルス発現系から組換え型ヒトAMPK複合体1(α1β1γ1を含む)を得た。組換えウイルスは、製造業者の使用説明書に従い、ヨトウガ21中でBaculogoldバキュロウイルスDNA(Pharmingen)を用いてAMPK/pBacPak9クローンの同時遺伝子導入により生成した。ウイルス増幅の各ラウンドは、10%血清を含むグレース培地内で5日間実施した。3ラウンドの増幅に供されたウイルスを、全ての蛋白質産生手段に用いた。AMPK複合体を発現するために、SF900II培地内の血清を含むストックからの連続希釈により、血清を含まない培地(SF900II、Invitorogen)にsf21細胞を適合させ、90rpm、27℃で、振盪フラスコ内に維持した。組換え型AMPK酵素複合体は、血清を含まない条件下、sf21細胞内で、三重の感染により産生し、各サブユニットについての1個の組換えウイルスを産生した。約5の感染多重度で、1×106細胞/mLで、対数期に細胞を感染させた。ウイルスによる感染の72時間後に10,000×g、15分間の遠心分離により細胞を集めた。2リットルの培養液からの昆虫細胞ペレットを50mLの溶解バッファー(20mM Tris−HCl、50mM NaCl、50mM NaF、30mM NaPPi、0.25Mショ糖、10mM ZnCl2、2mM DTT、0.4mg/mLジギトニン)に再懸濁し、ドライアイスエタノール浴中、2回の凍結−解凍サイクルに供した。10,000×gで遠心分離することによって不溶性物質を除去し、ポリエチレングリコール(PEG)を用いて上清を分画した。2.5〜6% PEGで沈殿する蛋白質画分を、Blue−Sepharose工程(Zhou et al,J.Clin.Invest.108,1167−1174,2001)を用いて更に精製するために用いた。
db/+マウスにおける、AMPK活性化剤による脂肪酸合成(FAS)の阻害
肝臓における脂肪酸合成(FAS)におけるAMPK活性化剤の影響を検出するために、肝臓のトリグリセリドに取り込まれる3Hの量について、予め経口投与した化合物の効果を、Sakurai T,Miyazawa S,Shindo Y,and T.Hashimoto(Biochim Biophys Acta.1974 Sep 19;360(3):275−88)により測定する。すなわち、−8時間に、マウス(db/+、Jackson Laboratory,Maine)にAMPK活性化剤を経口投与する。次いで、−1時間に、体重100gあたり、0.2mCiの3H水を含む0.15M NaCl 0.5mLをマウスに注射する。0時間に、頸椎脱臼によりマウスを犠牲にし、FAS分析のために肝臓を集める。FASについて肝臓を分析するために、4M KOH/50%エタノール溶液中、肝臓試料を90℃で5時間加熱する。次いで、肝臓のアルカリ性加水分解物をヘキサンで抽出し、10M H2SO4を用いてpH<2まで酸性にする。次いで、追加のヘキサンを用いて、酸性にした加水分解物から肝臓の脂肪酸を抽出し、温風の蒸気を用いて乾燥した後、シンチレーション液に再懸濁させ、ベータカウンタでカウントした。肝臓1グラムあたりの合成された脂肪酸量を、肝臓のトリグリセリドに取り込まれた3Hの量に基づいて計算する。AMPK活性化剤により処理したマウスにおいて合成される3H標識された脂肪酸の量は、コントロールマウスにおいて合成される3H標識された脂肪酸の量よりも顕著に少ない。
マウスにおけるAMPK活性化剤を用いた治療についてのインビボ試験(グルコース耐性試験):
DIOマウスを、AMPK活性化プロテインキナーゼ活性化剤の有効量で同時に処理する。
材料及び方法:オスのC57BL/6NTマウス(Taconic、薬剤の投与開始時に16〜18週齢)を用いる。マウスは、水及び高脂肪食D12492(Research Diet Inc.)を自由に与えられる。1週間の隔離及び順応期間に、マウスを、23±2℃、55±15%相対湿度及び12時間の明暗サイクル(7:00〜19:00)に維持される動物飼育室内で飼育する。強制経口投与により、1日に2回、午前9時及び午後5時に、動物に媒体(蒸留水中の0.5%メチルセルロースを5mL/kg)を投与する。9日後、安定した体重が観察された。次の日(−1日)、マウスを4時間絶食させ、尾から採決し、グルコース及びインシュリンレベルを測定する。血漿グルコース、インシュリンレベル及び体重に基づいて、動物をグループに分類する(n=8)。化合物の投与を開始する前の0日時に、体重及びホッパー内の飼料を記録する。1つのグループには媒体を経口投与するが、第二のグループには30mg/kg(5mL/kg)の本発明のAMPK活性化プロテインキナーゼ活性化剤を、1日に2回12日間、強制飼養する。体重及び食物摂取量を1日おきに測定する。5日目に、動物を4時間絶食させ、朝の投与後に血漿グルコース及びインシュリンレベルを測定する。12日目に、体重及び食物摂取量を測定し、動物は最後の朝の投与を与えられる。再度、マウスを4時間絶食させ、設定された時点(t=0分)に血液を集め、次いで、デキストロースを経口的に投与する(2g/kg)。デキストロース投与の20及び90分後に、尾からの血液から血漿グルコース及びインシュリンを測定する。各処置についての薬物血中濃度−時間曲線下面積(AUC)を積分するために、t=0〜90分からの血漿グルコース及びインシュリン偏位プロフィールを用いる。各処置についての阻害割合値は、D7012を与えられたC57BL/6NTマウスに対して正規化したAUCデータから作成する。本発明の好ましい化合物は、0.1〜100mg/kgの範囲の経口投与後の経口グルコース耐性試験の間、12日目のグルコース及び/又はインシュリンのAUCを顕著に低下させる。
食餌性肥満症(DIO)マウスにおける短期的摂食試験:一般手順
これらの試験では成体のDIOマウスを用いる。飼育箱の条件(湿度及び温度の管理、24時間のうち12時間の昼光)に少なくとも2日間馴化させた後、齧歯類のケージから餌(D12492(Research Diet Inc.)))を撤去する。本発明のAMPK活性化剤又は培地を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内経路で投与した後、既知量の餌をケージに戻す。化合物の投与から餌を戻すまでの最適間隔は化合物の半減期に基づく。この半減期は化合物の脳内濃度が最大になる時間に基づく。残っている餌を定期的に数回測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重1グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、AMPK活性化剤の食欲抑制効果を賦形剤の効果と比較する。AMPK活性化剤で処置したマウスの食物摂取量は、コントロールマウスの食物摂取量よりも顕著に減少する。
餌性肥満症(DIO)マウスにおける長期的体重減少試験:一般手順
これらの試験には成体のDIOマウスを用いる。離乳時又は離乳直後から対照食餌よりも高い割合の脂肪及びショ糖を含有する食餌だけを与えることによってラット又はマウスを肥満させる。肥満症を誘発するために用いた食餌は、Research Diets D12451食餌(45%脂肪)である。齧歯類が対照食餌のラットよりも有意に体重が増え体脂肪の割合が高くなるまでこれらの食餌を与えるが、この期間はしばしば9週間である。齧歯類に本発明のAMPK活性化剤又はそれらの媒体を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の経路で注射(1〜4回/日)又は連続注入する。食物摂取量と体重とを毎日又は更に高頻度で測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重1グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、本発明のAMPK活性化剤の食欲抑制及び体重減少効果を賦形剤の効果と比較する。AMPK活性化剤で処置したマウスの体重減少は、コントロールマウスの体重減少よりも顕著に大きい。
Claims (20)
- 構造式I:
(1)−CH2−、
(2)−CHF−、
(3)−CF2−、
(4)−S−、
(5)−O−、
(6)−O−CH2−、
(7)−NH−、
(8)−C(O)−、
(9)−NHC(O)−、
(10)−C(O)NH−、
(11)−NHSO2−、
(12)−SO2NH−、及び
(13)−CO2−から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各NHは置換されないか、又はC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1個の置換基で置換され;
Yは:
(1)C3−10シクロアルキル、
(2)C3−10シクロアルケニル、
(3)C2−10シクロへテロアルキル、
(4)C2−10シクロへテロアルケニル、
(5)アリール、及び
(6)ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRbから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Zは:
(1)オキソ、
(2)−CN、
(3)−(CH2)nCO2H、
(4)−(CH2)nCO2Ri、
(5)−(CH2)nOH、
(6)−(CH2)nC(O)NHRg、
(7)−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、
(8)−(CH2)nNHSO2Ri、
(9)−(CH2)nSO2NHRg、
(10)−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、
(11)−(CH2)nSO2NHCO2Ri、
(12)−(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、
(13)−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、
(14)−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、
(15)−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、
(16)ヘテロアリール、
(17)−C2−10シクロヘテロアルケニル、及び
(18)−C2−10シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各NHは置換されないか、又はRcから選択される1個の置換基で置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
各R1及びR2は、独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−CN、
(4)−CF3、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH2)pC3−10シクロアルキル、
(9)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH2)pC4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)−(CH2)pC2−10シクロヘテロアルキル、
(15)−(CH2)pC2−10シクロヘテロアルケニル、
(16)−(CH2)pアリール、
(17)ビフェニル、
(18)−(CH2)pヘテロアリール、
(19)−C2−6アルケニル−アルキル、
(20)−C2−6アルケニル−アリール、
(21)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(22)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(23)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(24)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(25)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(26)−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(27)−C2−6アルキニル−アルキル、
(28)−C2−6アルキニル−アリール、
(29)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(30)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(31)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(32)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(33)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、及び
(34)−C(O)NH−(CH2)0−3フェニルから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただし、R1及びR2の少なくとも1個及び1個のみが、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群から選択され、ただし、R1又はR2が水素である場合、R3及びR4の少なくとも1個は水素でなく;
R3及びR4は、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF3、
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH2、
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)2、
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO2C1−6アルキル、
(20)−NHSO2C1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SO2NHC1−6アルキル、及び
(23)−C(O)NHC1−6アルキルから選択され;
R5は:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−CH2CO2H、及び
(4)−CH2CO2C1−6アルキルから選択され;
各Raは、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)mOH、
(4)−(CH2)mN(Rj)2、
(5)−(CH2)mNO2、
(6)−(CH2)mCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CH2)mCF3、
(9)−(CH2)mOCF3、
(10)−OCH2OC1−6アルキル、
(11)−OCH2−アリール、
(12)−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、
(13)−(CH2)mOC1−6アルキル、
(14)−(CH2)mO−アリール、
(15)−OCH2フェニル、
(16)−(CH2)mSC1−6アルキル、
(17)−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、
(18)−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、
(19)−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、
(20)−(CH2)mC(O)Rf、
(21)−(CH2)mC(O)N(Rj)2、
(22)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(23)−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、
(24)−(CH2)mCO2H、
(25)−(CH2)mOC(O)H、
(26)−(CH2)mCO2Rf、
(27)−(CH2)mOC(O)Rf、
(28)−(CH2)mC3−7シクロアルキル、
(29)−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、
(30)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、
(31)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、
(32)−(CH2)mアリール、及び
(33)−(CH2)mヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
各Rbは、独立して:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)−C3−6シクロアルケニル、
(5)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(6)アリール、
(7)ヘテロアリール、
(8)ハロゲン、
(9)−OH、
(10)−NO2、
(11)−NH2、
(12)−NH(C1−6アルキル)、
(13)−N(C1−6アルキル)2、
(14)−OC1−6アルキル、
(15)−(CH2)qCO2H、
(16)−(CH2)qCO2C1−6アルキル、
(17)−CF3、
(18)−CN、
(19)−SO2C1−6アルキル、及び
(20)−(CH2)qCON(Re)2から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;
各Rcは、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)rOH、
(4)−(CH2)rN(Re)2、
(5)−(CH2)rCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCH2OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)rOC1−6アルキル、
(11)−OCH2アリール、
(12)−(CH2)rSC1−6アルキル、
(13)−(CH2)rC(O)Rf、
(14)−(CH2)rC(O)N(Re)2、
(15)−(CH2)rCO2H、
(16)−(CH2)rCO2Rf、
(17)−(CH2)rC3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CH2)rアリール、及び
(20)−(CH2)rヘテロアリールから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
各Re、Rg及びRhは、独立して:
(1)水素、及び
(2)C1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−OH、オキソ、ハロゲン、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
各Rjは、独立して:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)Ri、及び
(5)−SO2Riから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されないか、又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
各Rf及びRiは、独立して:
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−7シクロアルキル、
(3)C4−7シクロアルケニル、
(4)C3−7シクロヘテロアルキル、
(5)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)アリール、及び
(7)ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
nは0、1、2、3又は4であり;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2又は3であり;
qは0、1、2、3又は4であり;そして
rは0、1又は2である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R1が:
(1)−(CH2)pアリール、
(2)ビフェニル、
(3)ヘテロアリール、
(4)−C2−6アルケニル−アリール、
(5)−C2−6アルキニル−アルキル、
(6)−C2−6アルキニル−アリール、
(7)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(8)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(9)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、及び
(10)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そしてここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、
R2は、水素、ハロゲン、−CN、−CF3及び−C1−6アルキルからなる群から選択され、ただし、R2が水素である場合、R3及びR4の少なくとも1個は水素でない、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Raが、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)mOH、
(4)−(CH2)mN(Rj)2、
(5)−CN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−(CH2)mCF3、
(8)−OCF3、
(9)−C(=N−OH)N(Rj)2、
(10)−OC1−6アルキル、
(11)−SC1−6アルキル、
(12)−S(O)C1−6アルキル、
(13)−C(O)C1−6アルキル、
(14)−C(O)C2−6シクロヘテロアルキル、
(15)−C(O)NH2、
(16)−C(O)N(C1−6アルキル)2、
(17)−CO2H、−OC(O)H、
(18)−CO2C1−6アルキル、
(19)−OC(O)C1−6アルキル、
(20)−(CH2)mC3−7シクロアルキル、
(21)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(22)−C2−6シクロヘテロアルケニル、
(23)アリール、及び
(24)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル及びCH2フェニルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル及びCH2フェニルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Xが:
(1)−S−、
(2)−O−、
(3)−O−CH2−、及び
(4)−NH−から選択され、ここで、CH2は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、NHは置換されないか、又はC1−6アルキル、CO2H、CO2C1−6アルキル、COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1個の置換基で置換される、請求項3記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Yが:
(1)−C2−10シクロヘテロアルケニル、
(2)アリール、及び
(3)ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRbから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される、請求項4記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Yがフェニルであり、ここでフェニルは置換されないか、又はRbから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される、請求項5記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Zが:
(1)オキソ、
(2)−CN、
(3)−(CH2)nCO2H、
(4)−(CH2)nCO2Ri、
(5)−(CH2)nOH、
(6)−(CH2)nC(O)NHRg、
(7)−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、
(8)−(CH2)nSO2NHRg、
(9)−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、
(10)−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、
(11)−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、
(12)−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、
(13)ヘテロアリール、
(14)−C2−10シクロヘテロアルケニル、及び
(15)−C2−10シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はC1−6アルキル、−OH及びNH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、各NHは置換されないか、又はRcから選択される1個の置換基で置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換される、請求項6記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Zが−(CH2)nCO2Hであり、ここで各CH2は置換されないか、又はC1−6アルキル、−OH及びNH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項7記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R3及びR4が、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−CN、
(5)−CF3、
(6)−OH、
(7)−OC1−6アルキル、
(8)−SOC1−6アルキル、及び
(9)−SO2C1−6アルキルから選択される、請求項8記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が水素又はハロゲンであり、R4が水素である、請求項9記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 構造式Ia:
(1)ビフェニル、
(2)アリール、
(3)ヘテロアリール、及び
(4)−C2アルキニル−アリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は独立してRaから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
R2がハロゲンであり;
R3が水素又はハロゲンであり;
R4及びR5が水素であり;
Xが−O−であり;
Zが−CO2Hであり;
各Raが、独立して:
(1)ハロゲン、
(2)−(CH2)mOH、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−OC1−6アルキル、
(5)−CO2H、
(6)−C3−7シクロアルキル、
(7)−C2−6シクロへテロアルキル、及び
(8)アリールからなる群からなる群から選択され、ここで、各CH2は置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル及びアリールは置換されないか、又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、
各Rbが、水素、及び置換されないか又は1若しくは2個のハロゲンで置換されるC1−6アルキルから選択され、
そしてsは0、1又は2である]で表わされる、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 請求項1記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバント及びシタグリプチンから選択される化合物;並びに薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物における、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、病状又は疾患の治療に有用な薬物の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 障害、病状又は疾患が、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満症、高コレステロール血症及び高血圧からなる群から選択される、請求項15記載の使用。
- 障害、病状又は疾患が2型糖尿病である、請求項15記載の使用。
- 障害、病状又は疾患が肥満症である、請求項15記載の使用。
- 治療を必要とする患者に請求項1記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、病状又は疾患の治療方法。
- 障害、病状又は疾患が、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満症、高コレステロール血症、高血圧及び癌からなる群から選択される、請求項19記載の方法。
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