JP2007527918A - Pparガンマ活性の治療的調節 - Google Patents
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Abstract
PPARγ活性の調節剤は、骨粗鬆症、アルツハイマー病、乾癬およびにきび、および癌の治療方法及び/または予防方法に用いられる。
Description
本発明はPPARγ受容体を調節する化合物の治療的使用に関する。化合物は乾癬;脳の炎症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、にきび;および癌を始めとする(しかし癌に限定されない)細胞過剰増殖性疾患の治療に用いることができる。
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPARs)はステロイド/チロイド/レチノイド受容体スーパーファミリーに属する変換タンパク(transducer protein)である。PPARsは既知のリガンドがないオーファン受容体として元来認識されていたが、脂肪酸ペルオキシソーム増殖剤の多面発現性効果を介在するその能力で命名された。これらの受容体は、RXRとのヘテロ2量体としてその応答性DNA配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する、リガンド調節転写因子として機能する。標的遺伝子は脂質代謝と含脂肪細胞の分化に関与する酵素をコードする。よって、脂質代謝制御に関与する転写因子の発見により、脊椎動物のエネルギー恒常性の制御への洞察が提供され、さらには肥満、糖尿病および脂質代謝不全等の疾病の治療剤の開発のための標的が提供される。
PPARγはリガンド応答性転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員であり、脂肪組織特異的様式により発現することが知られている。その発現は数種の前脂肪細胞系の分化の工程において初期に誘導される。さらなる研究により、PPARγは脂肪生成信号カスケードにおいて中枢的役割を果たしていることが示されている。PPARγはまたエネルギー恒常性制御と、抗肥満および糖尿病病態の標的となる重大なステップとして証明されている含脂肪細胞分化に関与しているob/leptin遺伝子を制御する。
含脂肪細胞分化におけるPPARγの役割を理解する研究において、幾人かの研究者はPPARγアクチベータの同定に注目した。1クラスの化合物、チアゾリジンジオンは前含脂肪細胞と間葉性幹細胞に対しインビトロで脂肪生成作用と、インシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)の動物モデルにおける抗糖尿病作用を持つことで知られているが、さらにPPARγ選択的リガンドであることが示された。さらに近年、ネズミPPARγを選択的に活性化する化合物がマウスにおいて抗糖尿病活性をインビボで持つことが証明された。
抗糖尿病薬のチアゾリジンジオンクラスでなされた進歩にもかかわらず、その受け入れがたい副作用によりその臨床使用は制限されている。よって、NIDDMの治療および脂質代謝およびエネルギー恒常性に関する他の疾病の治療に有用な、強力でかつ選択的なPPARγのアクチベータが依然として必要とされている。さらには、PPARγ活性をブロックする化合物は前含脂肪細胞が含脂肪細胞に成熟するのを阻害するのに有用であろうし、さらには肥満および望ましくない含脂肪細胞成熟を伴う関連疾患の治療に有用であろう。驚いたことに、本発明はPPARγ活性のアクチベータおよび同時にアンタゴニストとしても有用な化合物、およびそれらを含有する組成物、さらにはその使用方法を提供するものである。
PPARγのリガンドは広範囲な腫瘍細胞に対するインビトロの抗癌作用を有する。インビボ抗癌作用及び化学療法作用または化学的予防作用は動物実験で証明さている。PPARγリガンドの抗癌作用は、脂肪肉腫や前立腺癌の患者においては比較的わずかな毒性と共に観察されている。PPARγリガンドは、ある種の癌細胞の成長を遅くし、部分分化(partial differentiation)を誘発する。概して、多くの文献が、PPARγリガンドは抗増殖性活性を示し、特に大腸癌、前立腺癌、乳癌を始めとする数種の一般的癌の治療に有用であろうことを示している(Koeffler HP Clin Cancer Res. 9(1): 1−9 (2003)参照)。
インビトロおよびインビボの証拠により、PPAR(例PPARγ)は多くの作用機序によって、皮膚の浸透性に影響し、表皮細胞の成長を阻害し、表皮の終末分化を促進し、ついで皮膚の炎症応答を調節するように作用することを示している。これらの作用により、PPARリガンドは、炎症性皮膚疾患(例えばアトピー性皮膚炎)、増殖性皮膚疾患、尋常性座瘡、プロテアーゼ阻害剤関連脂肪異栄養症及び外傷治癒を始めとする過剰増殖、炎症性浸潤、および異常な分化(例えば、乾癬)などの皮膚病態の調節に有用であることが示されている(Kuenzli Sら、Br J Dermatol. 149 (2): 229−36 (2003)参照)。
PPARγが老人性骨粗鬆症の病態生理に役割を果たしていることが示されている。骨髄における脂質生成は加齢とともに増加する。この受容体PPARγ(2)のサブタイプを発現する間充織幹細胞は含脂肪細胞に分化する。この受容体の適当な調節により、間充織幹細胞の造骨細胞への分化を促進される。PPARα、Δ、およびγのアクチベータはアルカリホスファターゼ活性と骨基質石灰化を誘発することが報告されている。よって、PPARアクチベータの薬理的使用は、造血細胞成熟を調節することにより、骨ミネラル密度を促進する(Duque G, Drug News Perspect 16 (6): 341−6 (2003); Jackson SMら、FEBS Lett. 471 (1): 119−24 (2000)参照)。
PPARγの抗増殖性および抗炎症性作用はグリア細胞とリンパ球で観察される。このような細胞の活性化は脳の炎症を伴う神経疾患の病態生理に関係する(例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症)。研究により、PPARγ調節剤はこのような疾病に治療的に有用であることが示されている(Feinstein DL, Diabetes Technol Ther. 5 (1): 67−73 (2003)参照)。
脳の炎症、癌、にきび、乾癬、骨粗鬆症などの疾病には他の治療方法が求められている。PPARγの調節剤を投与することによる、そのような疾病の治療方法を提供することにより、本発明はこれらおよび他の要望に答えるものである。
発明の概要
一つの態様として、本発明はPPARγが介在する病態を調節する方法を提供する。該方法は一般的には宿主または対象とPPARγ介在量の下記式の化合物を接触させることを特徴とする。
式中、記号Ar1は置換または非置換アリール基;文字Xは置換または非置換(C1−C6)アルキレン、置換または非置換(C1−C6)アルキレンオキシ、置換または非置換(C1−C6)アルキレンアミノ、置換または非置換(C1−C6)アルキレン−S(O)k−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、Rllは水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、および下付kは0〜2の整数である)。上記式中の文字Yは、置換または非置換(C1−C6)アルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−、単結合およびこれらを組合せたものから選ばれる、2価の結合子(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、置換または非置換(C1−C8)アルキル、置換または非置換(C2−C8)ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付mおよびnはそれぞれ独立して0〜2の整数である)。
一つの態様として、本発明はPPARγが介在する病態を調節する方法を提供する。該方法は一般的には宿主または対象とPPARγ介在量の下記式の化合物を接触させることを特徴とする。
記号R1は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−C(O)R14、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、Rl4は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;R15およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;R17は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基)である。例えば、アルキル、アルコキシおよびヘテロアルキル等の各基の各記述において、該基は置換された基または非置換の基のいずれも包含する。
記号R2は置換または非置換アリールである。好ましくは、R2はフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。さらに好ましくは、R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、−C(O)−(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。
記号R3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび置換または非置換(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である。
本発明の多様な好ましい態様は、対象の疾病、疾患、病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の治療方法を提供し、該方法は下記の化合物を含む(これらに限定されないが)種々の化合物を疾病、疾患、病態を持つ対象に投与することによる。本発明の多様な好ましい態様としては、対象疾病、疾患、病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳炎症)の最初の発症または再発を予防する方法であり、該方法はその疾患を発症する危険のある対象(家族に遺伝している、あるいは個人的な病歴、あるいは該疾病、疾患、病態を過去に罹患したことがある)に下記の化合物(これらに限定されないが)を含む多様な化合物を投与することである。化合物はその治療有効量あるいは予防的有効量を投与される。
他の態様として、本発明は上記化合物を含有する医薬組成物を用いる治療方法を提供する。
他の態様では、本発明は、本発明の上記化合物を投与することによるPPARγ活性が介在する病態の治療方法を提供する。そのような病態としては、これらに限定はされないが、皮膚炎症、脳の炎症、および細胞過剰増殖性疾患が挙げられる。さらにそのような病態としては、これらに限定されないが、にきび、乾癬、骨粗鬆症、癌(例えば、大腸癌、乳癌、前立腺癌)、および脳の炎症を併発する病態(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症)が挙げられる。
発明の詳細な説明
略語および定義
下記の略語がここで用いられる。PPARγ:ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ;NIDDM:インシュリン非依存性糖尿病;Et3N:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;およびDMSO:ジメチルスルホキシド。
略語および定義
下記の略語がここで用いられる。PPARγ:ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ;NIDDM:インシュリン非依存性糖尿病;Et3N:トリエチルアミン;MeOH:メタノール;およびDMSO:ジメチルスルホキシド。
単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しない限り、完全に飽和の、あるいはモノーあるいは多不飽和の、二価および多価の基を含む、指定の数の炭素原子(例えばC1−C10は1から10個の炭素原子を意味する)を持つ直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、あるいはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)エチル、シクロプロピルメチル、およびn−ペンチル、n−ヘキシル、n−へプチル、n−オクチル等の同族体および異性体を意味する。不飽和アルキル基は1個またはそれ以上の二重結合または三重結合を持つものが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニル、および高級同族体および異性体が挙げられる。用語「アルキル」は特に言及しない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」として後記にさらに詳しく定義するアルキルの誘導体も含むものである。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」はアルカンから誘導される二価の基、例えば−CH2CH2CH2CH2−を意味する。一般的には、アルキル基は1〜24個の炭素原子を持つものであるが、10あるいはそれ以下の炭素数のものが本発明では好ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は短い鎖状のアルキルあるいはアルキレン基であり、一般的には8個あるいはそれ以下の炭素数のものをいう。
単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびO、N、SiおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子から構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状の炭化水素基、またはそれらを組合せたものを意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は4級化されていてもよい。該へテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。ヘテロ原子Siは、アルキル基が分子の残りと結合する位置を含む、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあってもよい。例として、−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3および−CH=CH−N(CH3)−CH3が挙げられる。−CH2−NH−OCH3、−CH2−O−Si(CH3)3などのように、2個までのヘテロ原子は連続的であってもよい。用語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として後記に詳細に定義する基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−CH2−CH2−S−CH2CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−等のヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は鎖の1末端あるいは両末端を占めていてもよい。さらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基においては、本発明で提供される他のすべての結合基と同様、結合基の配向を意味するものでない。
単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらには、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は複素環基が分子の残りに結合する位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル等が挙げられる。
単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含するものとする。
単独で、あるいは他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わされて用いられる用語「アリール」とは、特に言及しない限り、単環あるいは共に縮合しているか、あるいは共有的に結合している複数環(3環を上限として)である、芳香族置換基を意味する。環は各々、N、OおよびSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は4級化されていてもよい。ヘテロ原子を包含するアリール基は「ヘテロアリール」として呼ばれ、ヘテロ原子を介して分子の残りと結合できる。これらに限定されないが、アリール基の例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、2−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリニル、5−イソキノリニル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリニル、および6−キノリニルが挙げられる。上記のアリール環系の各々の置換基は、下記の許容される置換基からなる群から選ばれる。
用語「アリールアルキル」はアリール基がアルキル基に結合したもの(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)あるいへテロアルキル基に結合したもの(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピル等)が挙げられる。
上記の用語(つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の好ましい置換基は下記に示す。
上記の用語(つまり、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)の各々は、各基の置換および非置換形の両者を包含するものである。各型の基の好ましい置換基は下記に示す。
アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば呼ばれる基も含む)の置換基は、−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R”R’”、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR’−C(O)NR”R’”、−NR”C(O)2R’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−CNおよび−NO2等の多様な群から選ばれる、0個から(2N+1)(Nはその基の総炭素数である)個の基である。R’、R”およびR’”はそれぞれ独立して、水素原子、非置換(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、1〜3個のハロゲン、非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシで置換されたアリール、あるいはアリール(C1−C4)アルキル基を意味する。R’およびR”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは窒素原子と結合して5員、6員または7員環を形成できる。例えば、−NR’R”は1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを包含するものである。用語「アルキル」がハロアルキル(例えば−CF3および−CH2CF3)やアシル(例えば、−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3等)などの基を包含することを意味することは、置換基の上記検討から、本分野の技術者は理解するであろう。好ましくは、アルキル基(および関連するアルコキシ、ヘテロアルキル等)は非置換か、あるいはハロゲン、−OR’、=O、−NR’R”、−SR’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−NR”C(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−CNおよび−NO2から選ばれる、1〜3個の置換基を有する。さらに好ましくは、アルキルおよびその関連する基は、ハロゲン、−OR’、=O、−NR’R”、−SR’、−CO2R’、−CONR’R”、−NR”C(O)R’、−CNおよび−NO2から選ばれる、0、1または2個の置換基を有する。
同様に、アリール基の置換基は変動し、ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R”、−SR’、−R’、−CN、−NO2−、−CO2R’、−CONR’R”、−C(O)R’、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR”C(O)2R’、−NR’−C(O)NR”R’”、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−N3、−CH(Ph)2、パーフルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1−C4)アルキルから選ばれる、0個から芳香環系の開放原子価の総数個の基である。R’、R”およびR’”はそれぞれ独立して、水素原子、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)−(C1−C4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから選ばれる。好ましくは、アリール基は非置換か、あるいはハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R”、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R”、−C(O)R’、−NR”C(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、パーフルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1−C4)アルキルから選ばれる、1〜3個の置換基を有するものである。さらに好ましくは、アリール基はハロゲン、−OR’、−NR’R”、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R”、−NR”C(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、パーフルオロ(C1−C4)アルコキシ、およびパーフルオロ(C1−C4)アルキルから選ばれる、0、1、2個の置換基を有するものである。
アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式(式中TおよびUはそれぞれ独立して−NH−、−O−、−CH2−、あるいは単結合であり、qは0から2の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。別法として、アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:−A−(CH2)r−B−(式中AおよびBはそれぞれ独立して−CH2−、−O−、−NH−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−あるいは単結合であり、rは1から3の整数である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。このように生成された新しい環の単結合のひとつは2重結合で置き換えられていてもよい。さらに、アリール環の隣接する原子の置換基の2つは、式:−(CH2)s−X−(CH2)t−(式中sおよびtはそれぞれ独立して0から3の整数であり、Xは−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、あるいは−S(O)2NR’−である)で示される置換基で置き換えられていてもよい。−NR’−および−S(O)2NR’−中の置換基R’は水素原子または非置換(C1−C6)アルキルから選ばれる。
ここで用いられる用語「ヘテロ原子」は酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)およびシリコン(Si)を意味する。
用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性化合物との塩を意味し、それはここで開示する化合物に見られる特殊な置換基に依存する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、その化合物の中性体を十分量の所望の塩基と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を持っている場合は、その化合物の中性体を十分量の所望の酸と、不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下で接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる(バージェ、S.M.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス、66巻、1−19頁(1977)参照)。塩基性および酸性官能基を両方持つ本発明のある種の特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両方に変換できる。
本発明化合物の中性体は、その塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離することにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目的にとっては化合物の親形態と同等である。
塩形態のほかに、本発明はプロドラッグ形態の化合物も用いる事が出来る。ここで述べる化合物のプロドラッグは生理学的条件下で容易に化学変化を起し、本発明の使用に用いる化合物となる化合物である。さらに、プロドラッグはex vivoの環境下で化学的あるいは生化学的方法により本発明の使用に用いる化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素あるいは化学試薬と経皮用パッチ式リザバー(transdermal patch reservoir)内に置くと、本発明の使用に用いる化合物にゆっくりと変換できる。
本発明の使用に用いるある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包含されるものである。本発明の使用に用いるある種の化合物は多晶体あるいはアモルファスで存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途においては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。
本発明の使用に用いるある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは二重結合を持ち、ラセミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲に包含されるものである。
本発明の使用に用いる化合物は、その化合物を構成している1つまたは複数の原子上に、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)や炭素−14(14C)のような、放射性同位元素を用いて標識できる。本発明の使用に用いる化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。
乾癬は炎症を起こしている皮膚病変を特徴とする慢性皮膚疾患である。多くのタイプの乾癬はが知られている。乾癬性紅皮症(erythrodermic psoriasis)は細かい鱗屑を伴う炎症皮膚病変であり、しばしば深刻な痛み、そう痒、および場合によっては腫れを伴う。滴状類乾癬(guttate psoriasis)では乾癬の小さな赤い点が、一般的には腕、足、胴体に発症する。反転性乾癬(inverse psoriasis)は鱗屑を伴わない炎症病変を特徴とし、一般的には脇の下、鼠径部、他の皮膚のひだ(skin fold)に発症する。尋常性乾癬(plaque psoriasis)は最も一般的なタイプで、銀白鱗片で覆われた炎症病変を持ち、いずれの皮膚表面にも発症し得るが、一般的には、肘、膝、胴体、頭皮に発症する。膿疱性乾癬(pustular psoriasis)は非炎症性膿を伴う水疱状病変として現れ、局所的あるいは皮膚全体に広がって発症する。乾癬は足指の爪や手指の爪に圧痕(pits)として発症することがある。あるケースでは、圧痕は変色して、爪は肥厚する。乾癬の重症度は変化する。その身体の2%以下を覆う病変を持つヒト対象あるいは患者は軽度の乾癬である。その身体の2%〜10%の病変を持つ患者は、中程度の乾癬である。その身体の10%以上を覆う病変を持つ患者は重篤な乾癬である。本発明方法はすべての形態および重篤度のこの疾患に有用である。
本発明は、これらに限定されないが、患者の骨量増加、または骨量喪失の改善を含む骨粗鬆症の治療または予防方法を供する。本発明方法は、患者の骨量増加に有効な量のPPARγ調節剤を投与することを特徴とする。本発明方法は特に骨粗鬆症あるいは低骨密度と診断されたヒトの治療に有用である。骨粗鬆症は正常に石灰化された骨の密度減少を特徴とする。病態はしばしば骨折へと進む。原発性骨粗鬆症の例としては、これらに限定されないが、本発明方法で有効に治療できる、閉経後の加齢に関連した特発性骨粗鬆症が挙げられる。続発性骨粗鬆症(過剰なアルコール摂取、性腺機能低下症、副腎皮質機能亢進、および甲状腺機能亢進症によるもの)もまた本方法で治療できる。
本発明の用途に用いる化合物はまたアルツハイマー病、パーキンソン病、あるいは多発性硬化症の治療に、初期あるいは前駆症状・徴候の患者におけるこれらの疾患の進行を含む、いずれの臨床段階においても用いることができ、また該疾患の症状および徴候の発症、進行あるいは重篤化を遅らせる為に用いる事が出来る。本発明の用途に用いる化合物はこれらの疾患の治療、これらの疾患のすべての症状・徴候の改善、これらの疾患の病理学的数値の改善、およびアルツハイマー病、パーキンソン病または多発性硬化症の症状・徴候の発症の予防に用いる事が出来る。
癌は、対象細胞の無秩序な増殖や増加、分化の不足、および局所組織への侵入や転移能を特徴とする広範囲な細胞悪性腫瘍の総称である。これらの新生悪性腫瘍は、身体内のすべての組織および器官から、多様な程度の有病率で細胞内に進行する。
総論
PPARγと相互反応する化合物が多様な疾病の治療に有用なことが知られている。生物学的環境(つまり、細胞型、宿主の病理学状態等)により、これらの化合物はPPARγの作用を活性化あるいはブロックすることができる。PPARγ受容体を活性化することにより、化合物はPPARγ受容体により介在される症状を調節することができる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはNIDDMがある。さらに、化合物は糖尿病の合併症(例えば、ニューロパシー、網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管障害)の予防および治療、および高脂血症の治療に有用である。さらには、化合物はPPARγにより制御されることがごく最近発見された炎症疾患の調節に有用である(リコテら、ネイチャー、391:79−82(1998)およびジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)参照)。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症がある。
PPARγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
PPARγと相互反応する化合物が多様な疾病の治療に有用なことが知られている。生物学的環境(つまり、細胞型、宿主の病理学状態等)により、これらの化合物はPPARγの作用を活性化あるいはブロックすることができる。PPARγ受容体を活性化することにより、化合物はPPARγ受容体により介在される症状を調節することができる治療剤として使用できる。上述のそのような症状の例としてはNIDDMがある。さらに、化合物は糖尿病の合併症(例えば、ニューロパシー、網膜症、糸球体硬化症、および心臓血管障害)の予防および治療、および高脂血症の治療に有用である。さらには、化合物はPPARγにより制御されることがごく最近発見された炎症疾患の調節に有用である(リコテら、ネイチャー、391:79−82(1998)およびジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)参照)。炎症疾患の例としてはリュウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症がある。
PPARγに拮抗して作用する化合物は、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロール血症、高リポプロテイン血症、および代謝障害の治療に有用である。
PPARγの拮抗作用を通じて作用する化合物は、にきびの治療に有用である。
PPARγのアゴニストまたはアクチベータである化合物は抗炎症作用および神経保護的作用を発揮し、脳の炎症病態、例えばアルツハイマー病と多発性硬化症の治療に有用である。そのような薬剤はまた骨粗鬆症の治療および癌を始めとする細胞過剰増殖の治療に治療用途を発揮する。そのような薬剤はまた炎症性および他の皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、および光線皮膚炎、湿疹および脂漏症の治療に有用である。
発明の態様
一つの態様として、本発明は下記式で示される化合物を用いる。
式(I)中、記号Ar1は置換または非置換アリール基である。好ましくはAr1は1〜4個のヘテロ原子を環形成因子として包含する、単環または縮合二環基である。特に好ましくは、Ar1は2個の縮合6員環、2個の縮合5員環、あるいは縮合5員環を持つ6員環から成る、単環あるいは縮合二環アリール基である。1〜3個の窒素原子を環中に包含するへテロアリール基。特に好ましい態様は、そのAr1がフェニル、ナフチル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、4−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルであり、但し、Ar1が置換または非置換2−ベンゾチアゾリルの場合、Xは−S(O)k−(下付kは0、1、2)である。上記のように、Ar1は非置換あるいは置換されていてもよい。好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C6)アルキル、あるいは−NO2から選ばれる0〜3個の置換基で置換されたものである。最も好ましい1態様において、Ar1が環中に1〜2個の窒素原子を持ち、ハロゲン、−OCF3、または−CF3から選ばれる1つの置換基で置換されている単環式へテロアリール基である。好ましい他の1態様において、Ar1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基をもつフェニルまたはナフチル基である。
一つの態様として、本発明は下記式で示される化合物を用いる。
文字Xは置換または非置換(C1−C6)アルキレン、置換または非置換(C1−C6)アルキレンオキシ、置換または非置換(C1−C6)アルキレンアミノ、置換または非置換(C1−C6)アルキレン−S(O)k−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−、および単結合から選ばれる2価の結合手(式中、R11は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付きkは0から2の整数を表す)である。好ましい態様において、Xは−O−、−C(O)−、置換または非置換(C1−C6)アルキレン、−N(R11)−または−S(O)k−である。最も好ましくは、Xは−O−、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(CH2CH3)−、−CH(イソプロピル)−、−CH(CN)−、−C(O)−、−N(R11)−または−S(O)k−である。さらに好ましくは、Xは−O−、−CH2−、−CH(CH3)−、−C(O)−、−N(R11)−または−S(O)k−(式中、R11は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである)である。
上記式中、文字Yは置換または非置換(C1−C6)アルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m−、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−、単結合、およびこれらの組合せから選ばれる2価の結合手(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、水素原子、置換または非置換(C1−C8)アルキル、置換または非置換(C2−C8)ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付きmおよびnはそれぞれ独立して0から2の整数を表す)である。好ましい態様において、Yは−N(R12)−S(O)2−または−N(R12)−C(O)−である。さらに好ましくは、Yは−N(R12)−S(O)2−(式中、R12は水素原子または置換または非置換(C1−C8)アルキルである)である。最も好ましくは、Yは−NH−S(O)2−である。さらに、ここで述べる結合手(XおよびYで表される)はいずれの配向であってもよい。特に−N(R12)−S(O)2−の窒素原子は中央のベンゼン環あるいはR2基のいずれにも結合することができる。
記号R1は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−C(O)R14、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員あるいは7員環を形成する;R17は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基である)である。アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルの記述において、それらは置換されていても、非置換でもよい。好ましくは、置換されている場合、その置換基はハロゲン(例えば、−CF3、−OCF3)である。好ましい態様において、R1は水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−CO2R14および−C(O)NR15R16である。さらに好ましくは、R1は水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−CO2R14、または−C(O)NR15R16(式中、R14は(C1−C8)アルキル;R15およびR16はそれぞれ独立して、水素原子または(C1−C8)アルキル、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員あるいは6員環を形成する)である。他の好ましいR1基は、Ar1基がフェニル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルである化合物の群分けに関連して後記で検討する。
記号R2は置換または非置換アリールである。好ましくは、R2はフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。さらに好ましくは、R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリダジニルまたはピリジル基である。具体的な好ましい置換基(例えば、−OCF3および−CF3)が提示されているので、用語アルキルおよびアルコキシはそれらの置換体も、好ましくは特に記載したものを含むハロ置換体をも包含するものである。
記号R3はハロゲン、シアノ、ニトロまたは置換または非置換(C1−C8)アルコキシ基、好ましくは、ハロゲン、シアノまたは(C1−C4)アルコキシ基である。最も好ましくは、ハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
多くの好ましい態様がここに開示される。例えば、好ましい1態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子;Yは−N(R12)−S(O)2−(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である)である。他の好ましい態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子;Yは−N(R12)−S(O)2−(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);およびR2はフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルから選ばれる置換または非置換アリールである。他の好ましい態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子;Yは−N(R12)−S(O)2−(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R2はフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルから選ばれる置換または非置換アリール;およびAr1はピリジル、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルから選ばれる置換または非置換アリールである。
本分野の技術者であれば多くの構造異性体が式Iで表されることを理解するであろう。好ましい一態様において、異性体はフェニル環上の基が隣接しない位置を占めるものである。他の態様において、化合物は下記式で表される構造配向を持つものである。
本発明の使用に用いるさらに好ましい化合物は式IaまたはIbで表される構造配向を持つものである。本発明の使用に用いる他の好ましい化合物は、式IaまたはIbにおいてR1およびR3の位置が交替した(反対の)ものである。
Ar 1 が置換または非置換フェニル:
特に好ましい態様に一群において、Ar1は置換または非置換フェニル基である。さらに好ましい態様は、式Iaから式Ijにいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;R1が水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pRl4および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル−、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキル、および−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基であるものである。
特に好ましい態様に一群において、Ar1は置換または非置換フェニル基である。さらに好ましい態様は、式Iaから式Ijにいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;R1が水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pRl4および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル−、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキル、および−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基であるものである。
Ar1が置換または非置換フェニルである他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijで表される化合物である。この態様の群において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2が水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlは水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシであるものである。
さらに好ましい態様においては、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlは水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、更に好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、RlおよびR3はそれぞれ独立してハロゲン、およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニルである。
Ar 1 が置換または非置換ピリジル基:
特に好ましい態様の一群において、Ar1は置換または非置換ピリジル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlは水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
特に好ましい態様の一群において、Ar1は置換または非置換ピリジル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlは水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
Ar1が置換または非置換ピリジル基である他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijのいずれかで表されるものである。この態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12が水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)−NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシである。
さらに好ましい態様において、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる0〜3個の置換基を有するピリジル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、R1およびR3はそれぞれ独立してハロゲン、およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基である。最も好ましくは、Ar1は上記の好ましい置換基を有する3−ピリジル基である。
他の特に好ましい態様において、本発明の使用に用いる化合物は式Iで表される化合物であり、式中、Ar1はハロゲン、−OCF3、−CF3から選ばれる1個の置換基を有するピリジル環;Xは−O−、−C(O)−、−CH2−およびそれらの組合せから選ばれる2価の結合手;Yは−NH−S(O2)−および−NH−C(O)−から選ばれる2価の結合手;R1は水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシおよび−C(O)NR15R16から選ばれる基(式中、R15は水素原子、(C1−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基);R2はハロゲン、(C1−C8)アルキル、−O−(C1−C8)アルキルおよび−CNから選ばれる0〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環;およびR3はハロゲン、シアノまたは(C1−C8)アルコキシである。
Ar 1 が置換または非置換ナフチル:
特に好ましい態様の一群において、Ar1は置換または非置換ナフチル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
特に好ましい態様の一群において、Ar1は置換または非置換ナフチル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
Ar1が置換または非置換ナフチルである他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijのいずれかで表されるものである。この態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11が水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシである。
さらに好ましい態様において、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる0〜3個の置換基を有するナフチル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、R1およびR3はそれぞれ独立してハロゲン、およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基である。
Ar 1 が置換または非置換ベンゾチアゾリル基:
特に好ましい態様の他の一群において、Ar1は置換または非置換ベンゾチアゾリル基であり、但し、Ar1が置換または非置換2−ベンゾチアゾリルの場合、Xは−S(O)k−である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
特に好ましい態様の他の一群において、Ar1は置換または非置換ベンゾチアゾリル基であり、但し、Ar1が置換または非置換2−ベンゾチアゾリルの場合、Xは−S(O)k−である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
Ar1が置換または非置換ベンゾチアゾリル基である他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijのいずれかで表されるものである。この態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)−NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキル;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシである。
さらに好ましい態様において、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾチアゾリル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、R1およびR3はそれぞれ独立してハロゲン:およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基である。最も好ましくは、ベンゾチアゾリル基は2−ベンゾチアゾリル基である。
Ar 1 が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基:
特に好ましい態様の一群において、Ar1は置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
特に好ましい態様の一群において、Ar1は置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
Ar1が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijのいずれかで表されるものである。この態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11が水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキル;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシである。
さらに好ましい態様において、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる0〜3個の置換基を有するベンゾオキサゾリル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、R1およびR3はそれぞれ独立してハロゲン、およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基である。最も好ましい態様において、ベンゾオキサゾリル基は2−ベンゾオキサゾリル基である。
Ar 1 が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基:
特に好ましい態様の他の群において、Ar1は置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlは水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
特に好ましい態様の他の群において、Ar1は置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlは水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
Ar1が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijのいずれかで表されるものである。この態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)−NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシである。
さらに好ましい態様において、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる0〜3個の置換基を有するベンゾイミダゾリル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、R1およびR3はそれぞれ独立してハロゲン、およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基である。特に好ましい態様において、ベンゾイミダゾリル基は2−ベンゾイミダゾリル基である。
Ar 1 が置換または非置換キノリニルまたはイソキノリニル基:
特に好ましい態様の他の一群において、Ar1は置換または非置換イソキノリニル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
特に好ましい態様の他の一群において、Ar1は置換または非置換イソキノリニル基である。さらに好ましくは、式Iaから式Ijのいずれかで表される化合物である。さらに好ましくは、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
Ar1が置換または非置換イソキノリニル基である他の特に好ましい態様は、式Iiまたは式Ijのいずれかで表されるものである。この態様において、Xは−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yは−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)−NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキル;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2は置換または非置換フェニル;およびR3はハロゲンまたは(C1−C8)アルコキシである。
さらに好ましい態様において、Xは−O−、−NH−または−S−;Yは−NH−SO2−;R1は水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。
さらに好ましい態様において、Ar1はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる0〜3個の置換基を有するイソキノリニル基;R1はハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2はハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基、さらに好ましくはハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3はハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である。さらに好ましい態様において、R1およびR3はそれぞれ独立してハロゲン、およびR2はハロゲン、−OCF3および−CF3から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基である。特に好ましい態様において、イソキノリニル基は3−イソキノリニルおよび4−イソキノリニル基から選ばれる。
他の態様では、本発明は薬理学的に許容される賦形剤と上記化合物の少なくとも1つを含有する医薬組成物を提供する。
他の態様として、本発明は宿主のPPARγ介在病態を調節する方法を提供する。さらに詳しくは、病態はインシュリン非依存性糖尿病、肥満、リポ蛋白やトリグリセリドの異常な血漿値を伴う病態、およびリュウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症などの炎症性疾患である。
本発明の使用に用いる化合物の調製
本発明の使用に用いる化合物は標準的な合成手法により合成される。例示を目的として、反応工程式1は構造式(Ia)の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者は、同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを理解できるであろう。
本発明の使用に用いる化合物は標準的な合成手法により合成される。例示を目的として、反応工程式1は構造式(Ia)の化合物の合成方法を説明する。本分野の技術者は、同様の方法が他の構造式の種類の化合物の合成に用いることができることを理解できるであろう。
反応工程式1によれば、本発明化合物は市販の2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(i)を出発物質として合成できる。Jをフェノール、チオフェノール、あるいは保護されていてもよいアニリンで、塩基の存在下加熱処理し、付加物(ii)を得る。iiのニトロ基を、例えば、ラネーニッケル触媒の存在下H2により還元して、アニリン誘導体(iii)を得る。iiiを適当なアリールスルホニルハライド(Ar1SO2Cl)により、塩基(一般的には3級アミン)の存在下スルホニル化することにより、目的化合物(iv)を得る。化合物iiiは、スルホンアミド結合の配向が逆の、式(vi)で示される関連化合物に変換できる。かくして、アニリンiiiのベンゼンスルホニルクロリドvへの変換はホッフマン、Organic Synthesis Collective, VII巻, p. 508−511 に記載の方法を用いて達成できる。vと適当なアニリンとのそれに続く反応により、標的化合物viを得る。
本発明の使用に用いる化合物の分析
本発明の使用に用いる化合物はPPARγ受容体の調節能で、ジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)、リコテら、ネイチャー、391:79−82(1998)およびレーマンら、J. Biol. Chem., 270 (12): 12953−12956 (1995)に記載の分析法を用いて評価できる。別法として、本発明の使用に用いる化合物は放射性標識したBRL 49653をPPARγ−GST融解プロテインから以下のとおりに転置する能力で評価できる。
材料:
PPARγ−GST融解プロテイン(標準工程により調製);50Ci/ミリモル特異活性を持つ[3H]−BRL 49653;ポリフィルトロニックス ユニフィルター350濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース(登録商標)ビーズ(ファルマシア、BSAおよびDTTが除かれた10倍量の結合緩衝液で2回洗浄)
方法:
結合緩衝液(10mMトリス塩酸、pH8.0、50mM KCl、10mM DTT、0.02%BSAおよび0.01%NP−40)を濾過プレートの各ウェルに80μlずつ加える。試験化合物のDMSO溶液10μlを加える。PPARγ−GST融解プロテインおよび放射性標識BRL化合物を10mM DTT含有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに10μlずつ加え、PPARγ−GST融解プロテインの最終濃度を1μg/ウェル、および[3H]−BRL 49653化合物の最終濃度を10nMとする。プレートを15分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズの結合緩衝液溶液50μlに加え、プレートを1時間激しく振とうする。プレートをBSAおよびDTTを含まない結合緩衝液の200μl/ウェルで4回洗浄する。プレートの底を密閉し、シンチレーションカクテルを200μl/ウェルの割合で加える。プレートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
本発明の使用に用いる化合物はPPARγ受容体の調節能で、ジアングら、ネイチャー、391:82−86(1998)、リコテら、ネイチャー、391:79−82(1998)およびレーマンら、J. Biol. Chem., 270 (12): 12953−12956 (1995)に記載の分析法を用いて評価できる。別法として、本発明の使用に用いる化合物は放射性標識したBRL 49653をPPARγ−GST融解プロテインから以下のとおりに転置する能力で評価できる。
材料:
PPARγ−GST融解プロテイン(標準工程により調製);50Ci/ミリモル特異活性を持つ[3H]−BRL 49653;ポリフィルトロニックス ユニフィルター350濾過プレートおよびグルタチオン−セファロース(登録商標)ビーズ(ファルマシア、BSAおよびDTTが除かれた10倍量の結合緩衝液で2回洗浄)
方法:
結合緩衝液(10mMトリス塩酸、pH8.0、50mM KCl、10mM DTT、0.02%BSAおよび0.01%NP−40)を濾過プレートの各ウェルに80μlずつ加える。試験化合物のDMSO溶液10μlを加える。PPARγ−GST融解プロテインおよび放射性標識BRL化合物を10mM DTT含有結合緩衝液中であらかじめ混合しておき、プレートの各ウェルに10μlずつ加え、PPARγ−GST融解プロテインの最終濃度を1μg/ウェル、および[3H]−BRL 49653化合物の最終濃度を10nMとする。プレートを15分間インキュベーションする。グルタチオン−アガロースビーズの結合緩衝液溶液50μlに加え、プレートを1時間激しく振とうする。プレートをBSAおよびDTTを含まない結合緩衝液の200μl/ウェルで4回洗浄する。プレートの底を密閉し、シンチレーションカクテルを200μl/ウェルの割合で加える。プレートの頂部をついで密閉し、放射能を測定する。
本発明の使用に用いる化合物(組成物)の製剤および投与
本発明の使用に用いる化合物は種々の経口および非経口投与製剤として調製、投与できる。よって、本発明の使用に用いる化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここに開示の本発明の使用に用いる化合物は吸入、例えば、鼻腔内投与もできる。さらに本発明の使用に用いる化合物は経皮投与できる。よって、本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。
本発明の使用に用いる化合物は種々の経口および非経口投与製剤として調製、投与できる。よって、本発明の使用に用いる化合物は注射、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、あるいは腹腔内注射により投与できる。また、ここに開示の本発明の使用に用いる化合物は吸入、例えば、鼻腔内投与もできる。さらに本発明の使用に用いる化合物は経皮投与できる。よって、本発明は薬理学的に許容される担体または賦形剤と式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬理学的に許容される塩からなる医薬組成物を提供する。
本発明の使用に用いる化合物から医薬組成物の調製における、薬理学的に許容される担体は固体あるいは液体のいずれでもよい。固体状製剤として、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および飛散性顆粒が挙げられる。固体状担体は希釈剤、風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、あるいは封入剤としても作用する1つあるいはそれ以上の物質であり得る。
粉末剤において、担体は微粉砕固体で、それは微粉砕した活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合能をもつ担体と適当な割合で混合し、所望の形および大きさに成形される。
粉末および錠剤は活性化合物を好ましくは5%あるいは10%から70%の割合で含有する。好適な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低溶融ロウ、ココアバター等が挙げられる。用語「製剤」は活性化合物を担体としての封入剤と製剤化してカプセルを生成し、そのカプセル中、活性成分は他の担体と、あるいは他の担体を含まず、担体に包囲されてその担体と一緒になる。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適した固体投与形として使用できる。
坐剤の調製において、脂肪酸グリセリドあるいはココアバターの混合物のような低温溶融ロウを最初に溶融し、活性成分を攪拌することにより、その中に均一に分散させる。融解した均一な混合物は適当なサイズの鋳型に注ぎ、放冷し、よって、固化させる。
液体製剤は溶液、懸濁液、および乳剤を含み、例えば、水あるいは水/プロピレングリコール溶液とする。非経口注射では、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液製剤に製剤化できる。
経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色剤、風味剤、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良く知られた懸濁化剤などと共に水に分散して調製できる。
経口投与に適した水性溶液は活性化合物を水に溶解し、適当な着色剤、風味剤、安定剤、および要すれば増粘剤を加えて調製できる。経口投与に適した水性懸濁剤は微細に分割した活性化合物を粘稠物質、例えば天然あるいは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の良く知られた懸濁化剤などと共に水に分散して調製できる。
使用直前に経口投与用液体製剤に変換するようにしてある固体製剤も包含される。そのような液体製剤としては溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は活性成分のほかに、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含有していてもよい。
医薬組成物は好ましくは単位投与形である。そのような形において、製剤は適当な量の活性成分を含んだ単位投与形にさらに分割される。単位投与形は包装された製剤であり、包装は別々の量の製剤、例えばバイアル瓶やアンプルに包装された、小分けされた錠剤、カプセル剤、および粉末を含む。さらに、単位投与形はカプセル、錠剤、カシェ剤、あるいはロゼンジ剤そのものであるか、あるいは、包装された形式のこれらのいくつかであってもよい。
単位投与製剤中の活性化合物の量は0.1mgから1000mg、好ましくは1.0mgから100mgの間に、投与方法および活性成分の力価によって、変更あるいは調節される。製剤は要すれば他の両立できる治療薬を含んでいてもよい。
ここで述べた病態(例えば、骨粗鬆症、癌、脳の炎症、皮膚疾患)の治療に用いる場合、本発明の薬理学的方法に用いる化合物は1日あたり約0.001mg/kgから約100mg/kgの初期投与量で投与する。1日あたりの投与量は約0.1mg/kgから約10mg/kgの間が望ましい。しかしながら、投与量は患者の必要性、治療する疾病の重篤度、および用いる化合物によって変動する。特殊な状況での適した投与量の決定は開業医の技術範囲である。一般的には、化合物の最適投与量より少ない小量投与量から治療を始める。その後、投与量は、その状況下で最適効果が得られるまで、少量ずつ増加していく。便宜上、1日あたりの総投与量は要すれば、分割され、日中に少しずつ投与される。
化合物の治療活性および生物活性のスクリーニング方法
乾癬および他の皮膚疾患に対する治療効果の評価
乾癬、にきび、湿疹、脂漏症の治療における薬剤(例えばPPARγアクチベータ候補)の薬効のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は本分野ではよく知られている。例えば、エリスCN、ら、Arch Dermatol. 136 (5): 609−16 (2000)参照。一般的には、薬効は、既存の病変の消散、病変のサンプリングした群の数および大きさ、あるいは病変で覆われた体表面量により測定できる。薬効は主観的報告(例えば、痛み、不快感または掻痒の主観的評価)で測定できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
乾癬および他の皮膚疾患に対する治療効果の評価
乾癬、にきび、湿疹、脂漏症の治療における薬剤(例えばPPARγアクチベータ候補)の薬効のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は本分野ではよく知られている。例えば、エリスCN、ら、Arch Dermatol. 136 (5): 609−16 (2000)参照。一般的には、薬効は、既存の病変の消散、病変のサンプリングした群の数および大きさ、あるいは病変で覆われた体表面量により測定できる。薬効は主観的報告(例えば、痛み、不快感または掻痒の主観的評価)で測定できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
骨粗鬆症に対する治療効果の評価
骨粗鬆症の治療における薬効に関する化合物のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は本分野の通常の技術者にはよく知られている。例えば、米国特許第6693084号および6649657号参照。一般的には、化合物の臨床的効果は本発明の使用に用いる化合物を1あるいは複数の対象に投与し、同時に骨密度の経時変化をモニター(例えば、X線写真)して、および/または骨痛をモニターして、あるいは有害事象(例えば骨折)で評価できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
骨粗鬆症の治療における薬効に関する化合物のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は本分野の通常の技術者にはよく知られている。例えば、米国特許第6693084号および6649657号参照。一般的には、化合物の臨床的効果は本発明の使用に用いる化合物を1あるいは複数の対象に投与し、同時に骨密度の経時変化をモニター(例えば、X線写真)して、および/または骨痛をモニターして、あるいは有害事象(例えば骨折)で評価できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
アルツハイマー病、多発性硬化症、またはパーキンソン病に対する治療効果の評価
アルツハイマー病、多発性硬化症、およびパーキンソン病を始めとする神経系の疾患の重篤度の評価方法は本分野でよく知られている。例えば、米国特許第6683105号および6670369号;Ala TA, J Alzheimers Dis. 5(6); 463−5 (2003);Sair HIら、Neuroradiology, Jan 23 (2004);Newell KL J Neuropathol Exp Neurol. 58 (11): 1147−55 (1999)参照。薬効の評価は客観的または主観的どちらでも可能である。医師は神経学的検査を用い、上記のいずれかの疾病が疑われる場合は病歴を取る。病変の解剖学的写真を供するMRI、および脳の生理化学に関する情報を与えるMRS(磁気共鳴スペクトル)などのイメージング技術も用いることができる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
アルツハイマー病、多発性硬化症、およびパーキンソン病を始めとする神経系の疾患の重篤度の評価方法は本分野でよく知られている。例えば、米国特許第6683105号および6670369号;Ala TA, J Alzheimers Dis. 5(6); 463−5 (2003);Sair HIら、Neuroradiology, Jan 23 (2004);Newell KL J Neuropathol Exp Neurol. 58 (11): 1147−55 (1999)参照。薬効の評価は客観的または主観的どちらでも可能である。医師は神経学的検査を用い、上記のいずれかの疾病が疑われる場合は病歴を取る。病変の解剖学的写真を供するMRI、および脳の生理化学に関する情報を与えるMRS(磁気共鳴スペクトル)などのイメージング技術も用いることができる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
例えば、パーキンソン病の4つの一次症状は、手、腕、足、あご、顔の振戦または震え;手足や胴体の硬直、凝り;動作緩慢あるいは行動の遅さ;および姿勢の不安定さ、あるいは平衡、配位の障害である。患者は歩行、会話、あるいは他の簡単な作業の達成が困難である。薬効の評価は上記のいずれかの症状または徴候を、単独あるいは合わせて基礎(例えば、それらの進行度あるいは消散度の測定)にして行なうことが出来る。評価は主観的でも客観的でも可能である。
癌に対する治療効果の評価
癌の治療における薬効に関する化合物のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は、本分野の通常の技術者にはよく知られている。例えば、WO98/05315およびWO00/061142は多くの試験法を開示している。薬効はインビトロで形質転換細胞の細胞増殖の阻害、あるいはインビボでの腫瘍の進行の退行あるいは欠如で測定できる。薬効は生存期間でも測定できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
癌の治療における薬効に関する化合物のインビボおよびインビトロのスクリーニング方法は、本分野の通常の技術者にはよく知られている。例えば、WO98/05315およびWO00/061142は多くの試験法を開示している。薬効はインビトロで形質転換細胞の細胞増殖の阻害、あるいはインビボでの腫瘍の進行の退行あるいは欠如で測定できる。薬効は生存期間でも測定できる。薬効の評価は、一般的はベースラインを参照して、あるいは対象群と比較して行なう。
治療効果は比較臨床試験で決定できる。測定可能あるいは評価可能な腫瘍を持つ癌患者が試験に含めることができる。測定可能な腫瘍は、例えば、含気肺、皮膚結節、あるいは表在性リンパ節で囲まれている肺腫瘍などの、少なくとも2次元(two dimensions)で測定できるものを言う。評価可能な腫瘍とは、含気肺で完全には囲まれていない肺腫瘍などの1次元で測定できるもの、あるいは1次元で測定できる触診できる腹部あるいは軟組織塊を言う。例えば、前立腺癌に対するPSA、卵巣癌に対するCA−125、乳癌に対するCA−15−3等、疾病の程度に高度に相関することが知られている腫瘍マーカーもまた測定可能な疾病を示すと考えられる。
腫瘍は、治療の前後で、最も正確な測定を供すると考えられている手段、例えば、CTスキャン、MRIスキャン、超音波検査等で測定または評価できる。すでに放射線照射された領域における新しい腫瘍またはその欠如もまた抗腫瘍応答を評価するために用いることができる。応答を評価する基準は、癌治療の結果報告のWHOハンドブック(the WHO Handbook of Reporting Results of Cancer Treatment)、WHOオフセット印刷、1979、49−ワールド・ヘルス・オーガニゼーション、ジュネーブの基準と同等である。以下の結果は単次元または二次元(uni− or bi−dimensionally)測定可能腫瘍のために定義する。
完全奏効(complete response):
少なくとも4週間の間隔の2回の観察で決定した臨床的に検出可能な悪性腫瘍疾患のすべてが完全に消失
部分奏効(partial response):
(a)2次元で測定可能な腫瘍用:
少なくとも4週間の間隔をあけた二回の観察により決定した測定可能な腫瘍すべての最も大きな垂直直径の生成物合計の少なく50%の減少。
(b)1次元で測定可能な腫瘍用:
少なくとも4週間の間隔をあけて2回の観察で測定した腫瘍すべての最も大きな直径の和が少なくとも50%減少。患者が複数の腫瘍を持っている場合は、すべての腫瘍が退行してここで規定した部分的応答を達成する必要はなくが、どの腫瘍も進行せず、また新しい腫瘍も新たに発現してはいけない。
少なくとも4週間の間隔の2回の観察で決定した臨床的に検出可能な悪性腫瘍疾患のすべてが完全に消失
部分奏効(partial response):
(a)2次元で測定可能な腫瘍用:
少なくとも4週間の間隔をあけた二回の観察により決定した測定可能な腫瘍すべての最も大きな垂直直径の生成物合計の少なく50%の減少。
(b)1次元で測定可能な腫瘍用:
少なくとも4週間の間隔をあけて2回の観察で測定した腫瘍すべての最も大きな直径の和が少なくとも50%減少。患者が複数の腫瘍を持っている場合は、すべての腫瘍が退行してここで規定した部分的応答を達成する必要はなくが、どの腫瘍も進行せず、また新しい腫瘍も新たに発現してはいけない。
安定疾患(stable disease):
(a)2次元測定可能腫瘍では、すべての測定可能な腫瘍の最も大きな垂直直径の生成物の和の、50%未満の減少から25%未満の増加。(b)一次元測定可能腫瘍では、すべての腫瘍の直径の和の、50%未満の減少から25%未満の増加。(a)および(b)において、新たな腫瘍は発現してはいけない。
(a)2次元測定可能腫瘍では、すべての測定可能な腫瘍の最も大きな垂直直径の生成物の和の、50%未満の減少から25%未満の増加。(b)一次元測定可能腫瘍では、すべての腫瘍の直径の和の、50%未満の減少から25%未満の増加。(a)および(b)において、新たな腫瘍は発現してはいけない。
臨床的非反応(no clinical response):つまり、少なくとも1つの2次元測定可能腫瘍では最大垂直直径の生成物の50%以上の増加、あるいは、少なくとも1つの1次元測定可能腫瘍の測定可能は測定項目の25%以上の増加で定義される進行性疾患。
勿論、他の既知の癌の徴候や症状、特に、上記のものの消失あるいは軽減もまた本発明の効果を評価するために用いる事が出来る。
癌は、好ましくは治療開始前14日以内に評価、つまり腫瘍測定する。これらの癌は試験化合物の投与第1日目後約28日で再評価できる。この初期投与後28日で、次の投薬期間を開始し、この第2の投与期間の開始後28日に評価する。治療サイクルは臨床的反応が達成されるまで、あるいは許容しがたい毒性が現れるまで継続出来る。
下記の実施例373および374は治療剤候補の活性を試験するインビトロ及びインビボの方法を示す。
以下の実施例は例示の目的で開示し、本発明範囲はこれらに限定するものではない。
以下の実施例は例示の目的で開示し、本発明範囲はこれらに限定するものではない。
本発明の使用に用いる代表的化合物の実施例およびそのスクリーニング方法
以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ ケミカル社(ミルウォーキー、ウィスコンシン、USA)から入手できる。1H−NMRスペクトルはバリアン ジェミニ 400MHz NMR分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする:プロトン数、多重度(s、一重線;d、2重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、広い一重線)、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(EI)質量スペクトルはヒュレット パッカード 5989A質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、ついで各イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単m/e値は最も一般的な原子アイソトープを含むM+H(あるいはM−Hとして記載)イオンで記録する。アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトル分析はヒュレット パッカード 1100MSDエレクトロスプレー分光計で、HP1100HPLCを試料輸送に用いて行った。通常は、分析物は0.1mg/mlの濃度にメタノール中に溶解し、1μlを輸送溶媒と共に、100から1500ダルトンまでスキャンする質量分光計に注入した。すべての化合物は、1%酢酸を含む1:1アセトニトリル/水を輸送溶媒として用いてポジティブESIモードで測定できた。以下に示す化合物もまた2mM NH4OAcのアセトニトリル/水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブESIモードで測定できた。
以下に用いる試薬および溶媒は市販のもの、例えば、アルドリッチ ケミカル社(ミルウォーキー、ウィスコンシン、USA)から入手できる。1H−NMRスペクトルはバリアン ジェミニ 400MHz NMR分光計で記録した。有意なピークは次の順で表にする:プロトン数、多重度(s、一重線;d、2重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、広い一重線)、ヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(EI)質量スペクトルはヒュレット パッカード 5989A質量分光計で記録した。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、ついで各イオンの比存在度はカッコ内に示す。表中、単m/e値は最も一般的な原子アイソトープを含むM+H(あるいはM−Hとして記載)イオンで記録する。アイソトープパターンはすべてのケースで予想された式に対応している。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトル分析はヒュレット パッカード 1100MSDエレクトロスプレー分光計で、HP1100HPLCを試料輸送に用いて行った。通常は、分析物は0.1mg/mlの濃度にメタノール中に溶解し、1μlを輸送溶媒と共に、100から1500ダルトンまでスキャンする質量分光計に注入した。すべての化合物は、1%酢酸を含む1:1アセトニトリル/水を輸送溶媒として用いてポジティブESIモードで測定できた。以下に示す化合物もまた2mM NH4OAcのアセトニトリル/水溶液を輸送溶媒として用いてネガティブESIモードで測定できた。
略語:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N−メチルモルホリン(NMM)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDCI)
実施例1
本実施例は5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンゾニトリル(1.1)の合成を例示する。
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(18.3g、100ミリモル)と5−クロロ 3−ピリジノール(13g、100ミリモル)のDMIF(100mL)溶液に粉末状K2CO3(13.9g、100ミリモル)を加えた。60℃で12時間加熱後、懸濁液を水(1L)に注いだ。得られた固体を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物(27.6g、100%)を得た。mp:104−107℃。
本実施例は5−ニトロ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンゾニトリル(1.1)の合成を例示する。
実施例2
本実施例は5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンゾニトリル(2.1)の合成を例示する。
激しく攪拌下、実施例1で得た中間体(6.23g)のエタノールおよびTHF溶液にラネーニッケル(−300mg、アルドリッチ)のスラリーを加えた。フラスコに常圧下H2を充填し、還元はTLCでモニターした。出発物質はすばやく消失し、ニトロソ中間体が生じ、これは5時間かけて所望のアニリンにゆっくりと変換した。攪拌を中止し、ラネーニッケルを磁気攪拌棒に引きつけた。残りの溶液をセライト(登録商標)で濾過し、セライトをエタノールとメチレンクロリドで洗浄した。集めた有機部を濃縮して油状のアニリン生成物(5.75g)を得、これをさらに精製することなく用いた。
本実施例は5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンゾニトリル(2.1)の合成を例示する。
実施例3
本実施例は3.1の合成を例示する。
実施例2で得た5−アミノ−2−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ベンゾニトリル(0.457g)のメチレンクロリド混合物に、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.456g、メイブリッジ)、ついでピリジン(150μL)を加えた。反応過程はTLCでモニターし、完了後、溶媒を真空除去した。得られた残渣をメチレンクロリドと水に分配した。有機層を吹き飛ばし、濃縮した。残渣をエーテルとトリチュレーションして白色固体の標記化合物(0.447g)を得た。mp:154−156℃。
本実施例は3.1の合成を例示する。
実施例4
本実施例は4.1の合成を例示する。
実施例2で得たアニリン化合物(1.6g)と4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.6g、メイブリッジ)を出発物質として、実施例3と同様にして標記化合物を調製した。反応後、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製し、ついでジエチルエーテルとトリチュレーションして白色粉末(1.04g、35%収率)を得た。mp:143−144℃。
本実施例は4.1の合成を例示する。
実施例5
本実施例は5.1の合成を例示する。
実施例2で得たアニリン化合物(397mg)と2−クロロピリジル−5−スルホニルクロリド(345mg、ホッフマン、R.V.(Org. Syn. Coll. Vol. VII, p. 508−511)に従って合成)を出発物質として、実施例3と同様にして標記化合物を得た。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた固体をジクロロメタンで再結晶して標記化合物(270mg、40%)を白色固体として得た。m/e:419(M−H)
本実施例は5.1の合成を例示する。
実施例6
本実施例は6.1の合成を例示する。
実施例2で得たアニリン化合物(400mg)と3−ピリジルスルホニルクロリド(J. Med. Chem. 40: 1149 (1997)に開示の方法と同様の方法を用いて調製)(349mg)を出発物質として、実施例3と同様にして標記化合物を得た。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(1%エタノール/ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた固体をジクロロメタン/ジエチルエーテルで再結晶し、集め、白色固体(121mg、19%)を得た。mp:161−2℃。
本実施例は6.1の合成を例示する。
実施例7
本実施例は7.1の合成を例示する。
丸底フラスコに実施例2に従って調製したアニリン化合物(229mg、0.94ミリモル)、4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(205mg、0.94ミリモル、ホッフマン、R. V. (Org. Syn. Coll. Vol. VII、 p. 508−511)に従って合成)、ピリジン (75mg、0.94ミリモル、アルドリッチ)、および触媒量のDMAP(アルドリッチケミカル社)を入れた。ジクロロメタン(5ml)を加え、反応液を室温で8時間攪拌した。反応液をジクロロメタン(25ml)で希釈し、10mLの1N塩酸と食塩水で順次洗浄した。有機部をMgS04で乾燥し、シリカゲルプラグに通してベースライン不純物を除いた。得られた固体をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(362mg、90%)を白色固体で得た。
本実施例は7.1の合成を例示する。
実施例8
本実施例は3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(8.1)の合成を例示する。
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(5.0g、32ミリモル)と5−クロロ−3−ピリジノールを実施例1と同様の方法を用いて反応させ、標記化合物(8.2g)を得た。
本実施例は3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(8.1)の合成を例示する。
実施例9
本実施例は3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(9.1)の合成を例示する。
実施例2の方法を用いて、3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(8.1、8.0g)を標記化合物に変換し、これを直接次の反応に用いた。
MS(M+H)239.1
本実施例は3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(9.1)の合成を例示する。
MS(M+H)239.1
実施例10
本実施例は10.1の合成を例示する。
3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(239mg、実施例9参照)および2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(416mg、メイブリッジ)を実施例3と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物含有画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで再結晶して標記化合物(350mg、45%)を白色固体として得た。mp:149−151℃。
本実施例は10.1の合成を例示する。
実施例11
本実施例は11.1の合成を例示する。
3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(310mg、実施例9参照)と4−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド(298mg、バートンら, J. Chem. Soc., 604−5 (1948)の記載と同様にして合成)を実施例3と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン(1:5:4)で溶出)で精製した。生成物画分を濃縮し、固体をヘキサン/ジエチルエーテルで再結晶して標記化合物(315mg、57%)を白色固体として得た。mp:130−131℃。
本実施例は11.1の合成を例示する。
標記化合物をmCPBAで酸化して、対応するスルホキシド(11.2、mp:140−144℃)を得た。対応するスルホン(11.3)を4−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド(mp:165−168℃)を用いて調製した。
実施例12
本実施例は12.1の合成を例示する。
3−ピリジルスルホニルクロリド(335mg、実施例6参照)および3−フルオロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(310mg、実施例9参照)、ついで触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを出発物質として用い、標記化合物を実施例3と同様にして調製した。反応がTLCでモニターして完了後、混合物を濾過してアミン塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物含有画分を集め、濃縮し、残渣をジエチルエーテルとトリチュレーションして標記化合物(221mg、32%)を白色固体で得た。mp:129℃。
本実施例は12.1の合成を例示する。
実施例13
本実施例は5−(4−アセチルベンゼンスルホンアミド−2−フルオロフェノキシ)−3−クロロピリジン(13.1)の合成を例示する。
アニリン9.1(238mg、1.0ミリモル)、4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(218mg、1.0ミリモル)、およびピリジン(79mg、1.0ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(Sml)を出発物質として、標記化合物を実施例10〜12で概略した方法で合成した。標記化合物(269mg、64%)は白色固体で得た。
本実施例は5−(4−アセチルベンゼンスルホンアミド−2−フルオロフェノキシ)−3−クロロピリジン(13.1)の合成を例示する。
実施例14
本実施例は3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(14.1)の合成を例示する。
3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(5.0g、28ミリモル)と5−クロロ−3−ピリジノールを、実施例1に記載の方法で反応させ、標記化合物(7.9g)を得た。
本実施例は3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(14.1)の合成を例示する。
実施例15
本実施例は3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(15.1)の合成を例示する。
実施例2の方法を用いて、3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(7.6g)を標記化合物(7.2g)に変換し、これを直接次の反応に用いた。
本実施例は3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(15.1)の合成を例示する。
実施例16
本実施例は16.1の合成を例示する。
3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(410mg、15.1)および2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(390mg、メイブリッジ)を実施例3の記載と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(538mg、73%)を白色固体として得た。mp:128−130℃。
本実施例は16.1の合成を例示する。
実施例17
本実施例は17.1の合成を例示する。
3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(309mg、15.1)と4−メチルチオベンゼンスルホニルクロリド(223mg、バートンら、J. Chem. Soc.、 604−5 (1948)の記載に従って調製)を、実施例3と同様にして反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン(1:5:4)で溶出)で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、得られた残渣をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(200mg、37%)を白色固体として得た。mp:96−98℃。
本実施例は17.1の合成を例示する。
17.1のスルホキシド17.2への酸化
メタノールおよびアセトン中ペルオキシモノスルフェートカリウムを用いたスルホキシドへの酸化を用い、化合物17.1を酸化して対応するスルホキシドを得た。反応はTLCでモニターした。反応完了後、混合物を濾過し、濾液を水洗し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(50%〜100%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。溶媒を生成物含有画分から除き、残渣をヘキサンとトリチュレーションした。白色固体生成物を濾取して17.2(121mg、63%)を得た。mp:127−128℃。
実施例18
本実施例は18.1の合成を例示する。
3−ピリジルスルホニルクロリド(335mg、実施例6参照)および3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(411mg、15.1)およびさらに触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを出発物質として、標記化合物を実施例3と同様にして得た。反応がTLCでモニターして完了後、混合物を濾過してアミン塩を除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%メエタノール/ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物含有画分を集め、濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリチュレーションして標記化合物(149mg、22%)を白色固体として得た。mp:164−165℃。
同様にして、18.2(mp:174−175℃)をアニリン15.1と5−トリフルオロメチル−2−ピリジンスルホニルクロリドから調製した。
本実施例は18.1の合成を例示する。
同様にして、18.2(mp:174−175℃)をアニリン15.1と5−トリフルオロメチル−2−ピリジンスルホニルクロリドから調製した。
実施例19
本実施例は3−ブロモ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(19.1)の合成を例示する。
3−ブロモ−4−フルオロニトロベンゼン(レイデルから入手)および5−クロロ−3−ピリジノールを、実施例1に記載の工程を用いて反応させ、標記化合物を得た。
本実施例は3−ブロモ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(19.1)の合成を例示する。
実施例20
本実施例は3−ブロモ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(20.1)の合成を例示する。
実施例2の方法を用い、3−ブロモ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(19.1)を標記化合物に変換し、これを直接次の反応に用いた。
本実施例は3−ブロモ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(20.1)の合成を例示する。
実施例21
本実施例は5−(4−ニトロ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(21.1)の合成を例示する。
丸底フラスコに、2−クロロ−5−ニトロアニソール(1.03g、5.49ミリモル、アボカドケミカル社)、5−クロロ−3−ピリジノール(750mg、5.76ミリモル、アルドリッチケミカル社)、炭酸セシウム(1.97g、6.04ミリモル、アルドリッチケミカル社)、および無水DMF(16mL)を入れた。混合物を100℃で18時間加熱した。ついで温度をさらに2時間130℃まで上昇させ、その後、反応溶液を室温まで放冷した。反応混合物を蒸留水(800ml)に注ぎ、酢酸エチル(300ml)で3回抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を濾液から真空除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%ヘキサン/CH2Cl2で溶出)で精製して標記化合物(1.42g、93%)を黄色固体として得た。MS ESI m/e: 281.1 (M + H)
本実施例は5−(4−ニトロ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(21.1)の合成を例示する。
実施例22
本実施例は5−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(22.1)の合成を例示する。
実施例2の方法を用いて、実施例21で得たニトロ化合物(1.54g、6.56ミリモル)をオフホワイト固体の標記化合物(1.38g、99%)に変換した。空気中に数日放置後、非常に暗茶色になった生成物をさらに精製することなく用いた。MS ESI m/e: 251.1 (M−H)
本実施例は5−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(22.1)の合成を例示する。
実施例23
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(23.1)の合成を例示する。
丸底フラスコにアニリン22.1(96mg、0.39ミリモル)、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(104mg、0.42ミリモル、メイブリッジケミカル社)、ピリジン(28mg、0.39ミリモル、アルドリッチケミカル社)、および触媒量のDMAP(アルドリッチケミカル社)を加えた。ジクロロメタン(3ml)を加え、反応混合物を8時間室温で攪拌した。得られた混合物をついでジクロロメタン(15ml)で希釈し、1N HCl(10ml)と食塩水で順次洗浄した。集めた有機部をMgSO4で乾燥し、ついでシリカゲルプラグに通してベースライン不純物を除いた。溶媒を濾液から除き、得られた固体をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(69mg、40%)を白色粉末で得た。
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(23.1)の合成を例示する。
実施例24
本実施例は5−(4−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(24.1)の合成を例示する。
標記化合物を実施例22の一般的工程を用い、アニリン(150mg、0.61ミリモル)、4−メチルスルホンベンゼンスルホニルクロリド(155mg、0.61ミリモル、アルドリッチケミカル社)、ピリジン(48mg、0.61ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(5mL)から合成した。反応後、白色固体の標記化合物(67mg、24%)を得た。
本実施例は5−(4−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(24.1)の合成を例示する。
実施例25
本実施例は5−(4−アセチルベンゼンスルホンアミド−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(25.1)の合成を例示する。
標記化合物を実施例7記載の工程を用い、アニリン22.1(82mg、0.33ミリモル)、4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(72mg、0.33ミリモル)、ピリジン(26mg、0.33ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(2mL)から合成した。白色固体の標記化合物(92mg、65%)を得た。
本実施例は5−(4−アセチルベンゼンスルホンアミド−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(25.1)の合成を例示する。
実施例26
本実施例は5−ニトロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(26.1)の合成を例示する。
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(4.6g、25ミリモル)と3,5−ジフルオロフェノールを、実施例1の工程を用いて反応させ、標記化合物(6.6g)を得た。
本実施例は5−ニトロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(26.1)の合成を例示する。
同様にして、4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(4.6g、25ミリモル)と3,5−ジフルオロフェノールを反応させて3−ニトロ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(26.2)(6.9g)を得た。mp:132−136℃。
実施例27
本実施例は5−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(27.1)の合成を例示する。
実施例2の方法を用い、5−ニトロ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(26.1、6.6g)を標記化合物(5.47g、mp:80−84℃)に変換し、これを直接次の反応に用いた。
同様にして、3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(27.2)を26.2から合成した。
本実施例は5−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(27.1)の合成を例示する。
同様にして、3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(27.2)を26.2から合成した。
実施例28
本実施例は28.1の合成を例示する。
3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(201mg、27.2)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(302mg、メイブリッジ)を実施例3と同様にして反応させ、ついで40℃まで加温した。反応後得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンで溶出)で精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテルとトリチュレーションして白色固体の標記化合物(150mg、37%)を得た。mp:197−200℃。
本実施例は28.1の合成を例示する。
実施例29
本実施例は5−ニトロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(29.1)の合成を例示する。
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(0.9g、5ミリモル)と3,5−ジクロロフェノールを実施例1の工程を用いて反応させて標記化合物(1.5g)を得た。mp:188−190℃。
本実施例は5−ニトロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(29.1)の合成を例示する。
実施例30
本実施例は5−アミノ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(30.1)の合成を例示する。
5−ニトロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(29.1、1.5g)の酢酸エチル(45mL)溶液に塩化第一スズ2水和物(5.47g)を加えた。混合物を85℃で30分間加熱し、その間、濃厚な白色沈澱物が生じた。反応容器を冷却し、混合物を0.5N NaOH(100mL)で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。MS: m/e 279 (M+H).
本実施例は5−アミノ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(30.1)の合成を例示する。
実施例31
本実施例は5−ニトロ−2−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ベンゾニトリル(31.1)の合成を例示する。
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル(5.3g)と3,5−ジメトキシフェノール(4.5g、アルドリッチ)を、実施例1の工程を用いて反応させ、茶色固体の標記化合物を得た。
本実施例は5−ニトロ−2−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ベンゾニトリル(31.1)の合成を例示する。
実施例32
本実施例は5−アミノ−2−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ベンゾニトリル(32.1)の合成を例示する。
5−ニトロ−2−(3,5−ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(31.1、8.76g)の酢酸エチル溶液に塩化スズ(33g)を加えた。混合物を1時間還流下加熱した。得られた混合物を冷却し、0.5N水酸化ナトリウム溶液を加えて、スズ塩の沈澱を促し、これを濾去した。濾液を濃縮して、橙色固体の標記化合物(7.5g)を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
本実施例は5−アミノ−2−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ベンゾニトリル(32.1)の合成を例示する。
実施例33
本実施例は3−メトキシ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ニトロベンゼン(33.1)の合成を例示する。
4−クロロ−3−メトキシニトロベンゼン(2.64g)と3,5−ジフルオロフェノール(アルドリッチ)を、実施例1に記載の方法で反応させ、125℃に加熱して、濃厚な茶色油状物の標記化合物を得、これはヘキサン/メタノールとトリチュレーションすると固化して、33.1(1.33g)を赤色固体で得た。
本実施例は3−メトキシ−4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)ニトロベンゼン(33.1)の合成を例示する。
同様にして、3−メトキシ−4−(3,5−ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼン(33.2)と3−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ニトロベンゼン(33.3)を、それぞれ3,5−ジクロロフェノールと3,5−ジメトキシフェノールから合成した。
33.2 3−メトキシ−4−(3,5−ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼン
33.3 3−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
33.2 3−メトキシ−4−(3,5−ジクロロフェノキシ)ニトロベンゼン
33.3 3−メトキシ−4−(3,5−ジメトキシフェノキシ)ニトロベンゼン
ニトロベンゼン誘導体(33.1、33.2および33.3)それぞれを対応するアニリン誘導体に、実施例2のラネーニッケル工程を用いて還元した。アニリン誘導体をついで表7の化合物に、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび/または上記実施例に記載の中間体と方法を用いて変換した。
表7
表7
実施例34
本実施例は5−(4−クロロスルホニル−2−シアノフェノキシ)−3−クロロピリジン(34.1)の合成を例示する。
アニリン2.1(3.11g、12.69ミリモル)をR.V. ホッフマン (Org. Syn. Coll. Vol.、 VII、 508−511)の方法に従って対応するスルホニルクロリドに変換し、白色固体の34.1(770mg、18%)を得た。
MS ESI m/e: 331.0 (M + H)
本実施例は5−(4−クロロスルホニル−2−シアノフェノキシ)−3−クロロピリジン(34.1)の合成を例示する。
MS ESI m/e: 331.0 (M + H)
実施例35
本実施例は化合物35.1の合成を例示する。
標記化合物を、4−ヨードアニリン(136mg、0.6197ミリモル、アルドリッチケミカル社)、5−(4−クロロスルホニル−2−シアノフェノキシ)−3−クロロピリジン(136mg、0.4131ミリモル、34.1)、ピリジン(49mg、0.6197ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(3ml)から、実施例3の方法を用いて合成した。白色固体の生成物(187mg、89%)を得た。
本実施例は化合物35.1の合成を例示する。
実施例36
本実施例は化合物36.1の合成を例示する。
標記化合物を、4−アセチルアニリン(100mg、0.31ミリモル、アルドリッチケミカル社)、5−(4−クロロスルホニル−2−シアノフェノキシ)−3−クロロピリジン(62mg、0.46ミリモル)、ピリジン(36mg、0.46ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(3mL)から、実施例35の方法を用いて合成した。白色固体の標記化合物36.1(120mg、92%)を得た。
本実施例は化合物36.1の合成を例示する。
実施例37
本実施例は5−(4−クロロスルホニル−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(37.1)の合成を例示する。
アニリン15.1(2.10g、8.24ミリモル)を、R. V. ホッフマン (Org. Syn. Coll. Vol.、 VII、 508−511)の方法に従い、対応するスルホニルクロリド37.1に変換した。僅かに黄色固体の標記化合物(1.65g、59%)を得た。
MS ESI m/e: 338.0 (M + H).
本実施例は5−(4−クロロスルホニル−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(37.1)の合成を例示する。
MS ESI m/e: 338.0 (M + H).
実施例38
本実施例は化合物38.1の合成を例示する。
標記化合物を、実施例35に記載の方法を用い、4−ヨードアニリン(101mg、0.46ミリモル)、S−(4−クロロスルホニル−2−クロロフェノキシ−3−クロロピリジン(104mg、0.31ミリモル)、ピリジン(35mg、0.46ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(3mL)から合成した。白色固体の化合物38.1(150mg、94%)を得た。
本実施例は化合物38.1の合成を例示する。
実施例39
本実施例は化合物39.1の合成を例示する。
標記化合物を実施例38の方法を用い、4−アセチルアニリン(55mg、0.41ミリモル)、5−(4−クロロスルホニル−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(92mg、0.27ミリモル)、ピリジン(33mg、0.41ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(3mL)から合成した。反応後、白色固体の39.1(130mg、93%)を得た。
本実施例は化合物39.1の合成を例示する。
実施例40
本実施例は5−(4−アミノ−2,5−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.1)、5−(4−アミノ−2,3−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.2)、および5−(4−アミノ−2,3,5−トリブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.3)の合成を例示する。
3−ブロモ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(20.1)の0.1M酢酸溶液に、臭素(アルドリッチ)を加えた。得られた溶液を2日間攪拌した。酢酸の殆どをヘキサンと共沸して除き、残渣を4M NaOH水溶液を用いてpH6に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機部を食塩水(2X)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで分離して、5−(4−アミノ−2,5−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.1、32%)、5−(4−アミノ−2,3−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.2、15%)、および5−(4−アミノ−2,3,5−トリブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.3、13%)を得た。
本実施例は5−(4−アミノ−2,5−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.1)、5−(4−アミノ−2,3−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.2)、および5−(4−アミノ−2,3,5−トリブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(40.3)の合成を例示する。
実施例41
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2,5−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(41.1)の合成を例示する。
5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2,5−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジンを40.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例3の方法を用いて39%の収率で得た。
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2,5−ジブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(41.1)の合成を例示する。
実施例42
本実施例は5−(4−アミノ−2−シアノ−3−ブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(42.1)の合成を例示する。
3−シアノ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(実施例2参照)を、実施例40に記載の方法と同様にして酢酸中臭素と反応させ、クロマトグラフィー後、5−(4−アミノ−2−シアノ−3−ブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(37%)を得た。
本実施例は5−(4−アミノ−2−シアノ−3−ブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(42.1)の合成を例示する。
実施例43
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−シアノ−3−ブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(43.1)の合成を例示する。
5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−シアノ−3−ブロモフェノキシ)−3−クロロピリジンを、42.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例3の方法を用いて28%の収率で合成した。
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−シアノ−3−ブロモフェノキシ)−3−クロロピリジン(43.1)の合成を例示する。
実施例44
本実施例は5−(4−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(44.1)の合成を例示する。
5−(4−アミノ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(200mg、0.8ミリモル、22.1)の0.2M CH2Cl2溶液に0℃で2,4,4,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエノン(334mg、0.82ミリモル、ランカスター)を加えた。得られた溶液を常温下で21時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で2回、ついで食塩水(50mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィー(0〜2%MeOH/CH2Cl2)で精製して、茶色固体の標記化合物(133mg、50%)を得た。
本実施例は5−(4−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(44.1)の合成を例示する。
実施例45
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−5−ブロモ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(45.1)の合成を例示する。
5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−5−ブロモ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジンを、44.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例3の方法を用いて25%の収率で合成した。
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−5−ブロモ−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(45.1)の合成を例示する。
実施例46
本実施例は5−(4−アミノ−5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(46.1)の合成を例示する。
5−(4−アミノ−5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジンを実施例44と同様の方法で、3−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)アニリン(15.1)を用いて43%の収率で合成した。
本実施例は5−(4−アミノ−5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(46.1)の合成を例示する。
実施例47
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(47.1)の合成を例示する。
5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジンを、46.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、実施例3の方法を用いて17%の収率で合成した。
本実施例は5−(4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−5−ブロモ−2−クロロフェノキシ)−3−クロロピリジン(47.1)の合成を例示する。
実施例48
本実施例は5−(3−クロロ−4−アミノ−2−(N−エチルカルボキサミドフェノキシ))−3−クロロピリジン(48.1)と5−(5−クロロ−4−アミノ−2−(N−エチルカルボキサミドフェノキシ))−3−クロロピリジン(48.2)の合成を例示する。
5−(4−アミノ−2−(N−エチルカルボキサミドフェノキシ))−3−クロロピリジン(1g、3.6ミリモル、U. S. S. N. 09/234,327に従って調製)の0.1M酢酸溶液に臭素(194μL、3.8ミリモル)を加え、得られた溶液を2日間攪拌した。酢酸の殆どをヘキサンと共沸して除き、得られた溶液のpHを4M NaOH水溶液でpH6に調製した。水層をEtOAc(50mL)で3回抽出して、集めた有機層を食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、出発物質およびジブロム化物質から48.1および48.2を分離した。所望生成物をついで再クロマトグラフィー(1〜3%、MeOH/CH2Cl2)して白色固体の48.1(478mg、36%)と48.2(198mg、15%)を得た。
本実施例は5−(3−クロロ−4−アミノ−2−(N−エチルカルボキサミドフェノキシ))−3−クロロピリジン(48.1)と5−(5−クロロ−4−アミノ−2−(N−エチルカルボキサミドフェノキシ))−3−クロロピリジン(48.2)の合成を例示する。
実施例49
本実施例は5−(5−ブロモ−4−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(N−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−3−クロロピリジン(49.1)の合成を例示する。
標記化合物を実施例3の方法を用い、48.1と2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドから67%の収率で合成した。
本実施例は5−(5−ブロモ−4−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(N−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−3−クロロピリジン(49.1)の合成を例示する。
実施例50
本実施例は5−(5−ブロモ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(N−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−3−クロロピリジン(50.1)の合成を例示する。
標記化合物は実施例3の方法を用い、48.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから28%の収率で合成した。
本実施例は5−(5−ブロモ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)−2−(N−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−3−クロロピリジン(50.1)の合成を例示する。
実施例51
本実施例は5−(3−ブロモ−4−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(N−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−3−クロロピリジン(51.1)の合成を例示する。
標記化合物を実施例3の方法を用い、48.2と2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリドから37%の収率で合成した。
本実施例は5−(3−ブロモ−4−(2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド)−2−(N−エチルカルボキサミド)フェノキシ)−3−クロロピリジン(51.1)の合成を例示する。
実施例52
本実施例は5−(5−ブロモ−4−クロロスルホニル−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(52.1)の合成を例示する。
化合物44.1(1.20g、3.66ミリモル)をR. V. ホッフマン(Org. Syn. Coll. Vol.、 VII、 508−511)の一般的手法を用いて標記化合物に変換し、澄明な油状物の52.1(1.26g、84%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
MS ESI m/e: 412.0 (M+H).
本実施例は5−(5−ブロモ−4−クロロスルホニル−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(52.1)の合成を例示する。
MS ESI m/e: 412.0 (M+H).
実施例53
本実施例は53.1の合成を例示する。
4−クロロアニリン(73mg、0.57ミリモル、アルドリッチケミカル社)、5−(5−ブロモ−4−クロロスルホニル−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(236mg、0.57ミリモル)、ピリジン(45mg、0.57ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(2mL)を、実施例35の一般的方法を用いて反応させた。白色固体の標記化合物(245mg、85%)を得た。
本実施例は53.1の合成を例示する。
実施例54
本実施例は54.1の合成を例示する。
実施例53と同様にして、4−ヨードアニリン(83mg、0.38ミリモル)、5−(5−ブロモ−4−クロロスルホニル−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(155mg、0.38ミリモル)、ピリジン(30mg、0.38ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(2mL)を反応させ、攪拌した。精製後、白色固体の標記化合物(162mg、73%)を得た。
本実施例は54.1の合成を例示する。
実施例55
本実施例は55.1の合成を例示する。
実施例53と同様にして、4−アセチルアニリン(69mg、0.51ミリモル)、5−(5−ブロモ−4−クロロスルホニル−2−メトキシフェノキシ)−3−クロロピリジン(210mg、0.51ミリモル)、ピリジン(40mg、0.51ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(2mL)を混合し、攪拌した。精製後、白色固体の標記化合物(192mg、74%)を得た。
本実施例は55.1の合成を例示する。
実施例56
本実施例は3−クロロ−4−(2−ナフチルオキシ)ニトロベンゼン(56.1)の合成を例示する。
250mL容量のフラスコに、3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(アルドリッチ)(5.0g、28ミリモル)、2−ナフトール(アルドリッチ)(4.Sg、31ミリモル)、Cs2CO3(アルドリッチ)(9.7g、30ミリモル)およびDME(80mL)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。DMFを真空除去後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を真空濃縮し、粗生成物を得、これをついでクロマトグラフ(30%ジクロロメタン/ヘキサンで溶出)して標記化合物(6.8g、24ミリモル、86%)を得た。
本実施例は3−クロロ−4−(2−ナフチルオキシ)ニトロベンゼン(56.1)の合成を例示する。
実施例57
本実施例は化合物57.1、57.2、57.3および57.4の合成を例示する。
化合物56.1を実施例2の工程を用いて対応するアニリン誘導体(57.1)に還元し、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび/または上記実施例記載の中間体と方法を用いて、表8の化合物に変換した。
表8
本実施例は化合物57.1、57.2、57.3および57.4の合成を例示する。
化合物56.1を実施例2の工程を用いて対応するアニリン誘導体(57.1)に還元し、市販の置換ベンゼンスルホニルクロリドおよび/または上記実施例記載の中間体と方法を用いて、表8の化合物に変換した。
表8
実施例58
本実施例は3−クロロ−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼン(58.1)の合成を例示する。
標記化合物は実施例3の方法を用い、3−クロロアニリン(800mg、6.29ミリモル)、2,4−ジクロロスルホニルクロリド(1.53g、6.29ミリモル)、ピリジン(497mg、6.29ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(10mL)から合成した。白色泡状物の標記化合物(928mg、44%)を得た。
MS ESI m/e: 334.0 (M−H).
本実施例は3−クロロ−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼン(58.1)の合成を例示する。
MS ESI m/e: 334.0 (M−H).
実施例59
本実施例は化合物59.1の合成を例示する。
丸底フラスコに、3−クロロ−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼン(58.1)(330mg、0.99ミリモル)、無水アルミニウムトリクロリド(397mg、2.97ミリモル、アルドリッチケミカル社)、および無水ジクロロエタン(2mL)を加えた。ついで、3,5−ジフルオロベンゾイルクロリド(210mg、1.19ミリモル、アルドリッチケミカル社)を滴下し、暗赤色溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液をメチレンクロリド(30mL)で希釈し、2N HCIと食塩水で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥、ついで濃縮して暗色油状物を得た。これをさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:メチレンクロリド=1:24で溶出)で精製した。得られた澄明なグラッセをエーテル/ヘキサンから再結晶して白色固体(273mg、58%)を得た。
本実施例は化合物59.1の合成を例示する。
実施例60
本実施例は化合物60.1の合成を例示する。
標記化合物を実施例59の方法を用い、3−クロロ−(2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド)ベンゼン(58.1)(286mg、0.85ミリモル)、無水アルミニウムトリクロリド(341mg、1.02ミリモル)、3,5−ジクロロベンゾイルクロリド(214mg、1.02ミリモル、アルドリッチケミカル社)、および無水ジクロロエタン(2mL)から合成した。白色固体の標記化合物(139mg、32%)を得た。
本実施例は化合物60.1の合成を例示する。
実施例61
本実施例は化合物61.1の合成を例示する。
ビアリールケトン59.1(103mg、0.22ミリモル)をメチレン化合物61.1に、ウェストら、 J. Org. Chem.、 38 (15): 2675−2681 (1973)の手法に従って還元した。白色固体の標記化合物(86mg、86%)を得た。
本実施例は化合物61.1の合成を例示する。
ビアリールケトン59.1(103mg、0.22ミリモル)をメチレン化合物61.1に、ウェストら、 J. Org. Chem.、 38 (15): 2675−2681 (1973)の手法に従って還元した。白色固体の標記化合物(86mg、86%)を得た。
実施例62
本実施例は2−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−ニトロベンゼン62.1の合成を例示する。
5−クロロ−3−ピリジノール(5g、アルドリッチ)および2,4−ジクロロニトロベンゼン(7.4g、アルドリッチ)を実施例1の記載と同様に反応させた。標記化合物を、シリカのグラビティークロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)を用いてマイナー生成物として単離した。
本実施例は2−クロロ−4−(3−クロロ−5−ピリジルオキシ)−ニトロベンゼン62.1の合成を例示する。
実施例64
本実施例は64.1の合成を例示する。
化合物63.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとDMAPと、実施例3と方法を用いて反応させる。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンエーテルで溶出)で精製した。得られた生成物をジエチルエーテル/ヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。
MS ESI m/e: 461 (M−H).
本実施例は64.1の合成を例示する。
MS ESI m/e: 461 (M−H).
実施例65
本実施例は65.1の合成を例示する。
化合物63.1と3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとDMAPと、実施例3の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた生成物をヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。
MS ESI m/e: 461 (M−H).
本実施例は65.1の合成を例示する。
MS ESI m/e: 461 (M−H).
実施例66
本実施例は66.1の合成を例示する。
化合物63.1と4−ヨードベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとDMAPと、実施例3の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた生成物をついでヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。
MS ESIm/e: 519 (M−H).
本実施例は66.1の合成を例示する。
MS ESIm/e: 519 (M−H).
実施例67
本実施例は67.1の合成を例示する。
化合物63.1と2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとDMAPと、実施例3の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製し、ついで得られた生成物をヘキサンとトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。MS ESI m/e: 495 (M−H).
本実施例は67.1の合成を例示する。
実施例68
本実施例は2−クロロ−4−(3−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(68.1)の合成を例示する。
2,4−ジクロロニトロベンゼン(10.2g、アルドリッチ)と3−ヒドロキシピリジン(5g、アルドリッチ)を、実施例1と同様にして反応させ、黄色固体の標記化合物(0.82g)を得た。
本実施例は2−クロロ−4−(3−ピリジルオキシ)ニトロベンゼン(68.1)の合成を例示する。
実施例70
本実施例は70.1の合成を例示する。
化合物69.1と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドをピリジンとDMAPと、実施例3の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製した。得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして、白色固体の標記化合物を得た。MS ESI m/e: 429 (M−H).
本実施例は70.1の合成を例示する。
実施例71
本実施例は71.1の合成を例示する。
化合物69.1と4−ヨードベンゼンスルホニルクロリドを、ピリジンとDMAPと、実施例3の方法を用いて反応させた。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(5〜20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)で精製し、得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレーションして白色固体の標記化合物を得た。MS ESI m/e: 485 (M−H).
本実施例は71.1の合成を例示する。
実施例72
本実施例は72.1の合成を例示する。
3,4−ジクロロチオフェノール(0.87mL)と4−フルオロ−3−クロロニトロベンゼン(1.2g)のTHF(12mL)溶液に、カリウムt−ブトキシドのTHF溶液(1M、3.7mL)を加えた。エタノールを加えて沈澱物を得、混合物を加熱し、固体を溶解させた。混合物をついで常温まで冷却し、水を加えた。得られた固体を濾取し、水洗した。生成物をメチレンクロリドに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色ニトロ中間体(2.08g)を得た。
SnCl26水和物(7g)を中間体ニトロ化合物の酢酸エチル(40mL)溶液に85℃で加えた。12時間後、反応液を0.5N NaOH溶液(420mL)で処理し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。ミルク状の懸濁液をセライト濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。各層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。集めた有機部をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、アニリン誘導体72.1を得、これを精製することなく用いた。
本実施例は72.1の合成を例示する。
SnCl26水和物(7g)を中間体ニトロ化合物の酢酸エチル(40mL)溶液に85℃で加えた。12時間後、反応液を0.5N NaOH溶液(420mL)で処理し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。ミルク状の懸濁液をセライト濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。各層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。集めた有機部をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空乾燥して、アニリン誘導体72.1を得、これを精製することなく用いた。
化合物72.3を、オキソン(oxone)工程(トロストら、 Tetrahedron Lett., 22: 1287 (1981)およびウェブ、 Tetrahedron Lett., 35: 3457−3460 (1994)参照)を用いて、対応するビアリールスルホキシド(72.5、 m/e 526)とビアリールスルホン(72.6、 m/e 542)に変換した。同様に、化合物72.2を、mCPBAを用いた通常の酸化により、ビアリールスルホキシド(72.7、m/e 526)に変換した。
実施例73
本実施例は73.4〜73.9の合成を例示する。
2,3−ジクロロニトロベンゼン(19.04g)をエタノール(5mL)と、40%Na2CS3水溶液(66ml)に懸濁し、3日間130℃の浴温度で加熱した。冷却後、残渣を水で希釈し、5N HClで酸性とした(注意:ガス放出による泡立ち)。黄褐色固体を濾過して集め、水洗し、真空乾燥して中間体複合体(73.1)(19.9g)を得た。粗73.1(6.03g)を無水スルフリルクロリド(20mL)に5分間かけて慎重に加えた。混合物をついで50℃に加熱した。固体の性状は変化したが、溶解しなかった。氷中に注いで反応を止めた。初期の重暗色油状物が固化するまで氷の混合物を攪拌した。固体を濾過して集め、エチルエーテルに溶解し、水洗した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、ついで20%メチレンクロリド/ヘキサンを使用)で精製して2,7−ジクロロベンゼンチアゾール(73.2)(3.2g)を低溶融固体として得た。
本実施例は73.4〜73.9の合成を例示する。
3−クロロ−4−メルカプトニトロベンゼン(プライスとスティシー、 J. Amer. Chem. Soc. 68, 498−500 (1946)の方法で調製)(1.33g)と2,7−ジクロロベンゾチアゾール(73.2)(1.43g)をエタノール(20ml)に加熱して溶解した。ピリジン(l.lg、2当量)を加えた。固体生成後、さらにエタノール(20ml)を加え、混合物を50℃に一晩保存した。固体を濾過して集め、水洗した。メチレンクロリド溶液中の固体を乾燥し、濃縮してニトロ化合物73.3(2.22g)をオフホワイト固体として得た。mp:210−212℃。
実施例74
以下のベンゼンスルホニルクロリドをR.V. ホッフマン (Org. Syn. Coll. Vol. VII、 508−511)の方法により、対応する市販のアニリンから合成し、提示の実施例の調製に用いた。
74a 2−クロロ−4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド;収率:34%(実施例76.8および79.9用)
以下のベンゼンスルホニルクロリドをR.V. ホッフマン (Org. Syn. Coll. Vol. VII、 508−511)の方法により、対応する市販のアニリンから合成し、提示の実施例の調製に用いた。
74a 2−クロロ−4−t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド;収率:34%(実施例76.8および79.9用)
実施例75
本実施例は化合物75の合成を例示する。
実施例201の方法により、2−クロロベンゾオキサゾール(5g)と2−クロロ−4−ニトロアニリン(6.1g)をカップリングさせ、ニトロ化合物75.1(2.6g)を黄色固体で得た。
本実施例は化合物75の合成を例示する。
実施例76
本実施例は76.2とそれから誘導されたスルホンアミドの合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−メルカプトニトロベンゼン(プライスとスティシー、 J. Amer. Chem. Soc. 68、498−500 (1946)の方法で調製)(0.65g)と2,7−ジクロロベンゾチアゾール(73.2)を実施例73の方法で反応させ、黄色固体のニトロ誘導体(76.1)(0.95g)を得た。
本実施例は76.2とそれから誘導されたスルホンアミドの合成を例示する。
実施例77
本実施例はアニリン化合物77.7、77.8および77.9の合成を例示する。
ウェインストックら(J. Med. Chem. 30: 1166−1176 (1987))の方法の類似の方法において、濃硫酸(8.74g)を5−クロロ−2−メチルアニリン(25g)のクロロベンゼン(120mL)溶液にゆっくりと加え、濃厚なスラリーを得た。粉末NaSCN(18.6g)を加え、混合物を1時間110℃で加熱し、ついで50℃に一晩保存した。ヘキサン(300mL)で希釈後、固体を濾取し、熱水で洗浄し、エチルエーテルで洗浄して、中間体チオウレア77.1(15.65g)を得、これを次の工程に直接用いた。
本実施例はアニリン化合物77.7、77.8および77.9の合成を例示する。
2−アミノ−4−メチル−7−クロロベンゾチアゾール(77.2)の調製
臭素(25.44g)を77.1(15g)のクロロホルム(110mL)懸濁液に加え、+10℃以下に保った。添加が完了後、反応液を室温まで放置して温め、ついで還流下30分間加熱した。冷却後、橙色固体を濾過して集め、アセトン(100mL)に懸濁し、これにより残留する色を消失した。固体を濾過して集め、エチルエーテルで洗浄しHBr塩を得た。
臭素(25.44g)を77.1(15g)のクロロホルム(110mL)懸濁液に加え、+10℃以下に保った。添加が完了後、反応液を室温まで放置して温め、ついで還流下30分間加熱した。冷却後、橙色固体を濾過して集め、アセトン(100mL)に懸濁し、これにより残留する色を消失した。固体を濾過して集め、エチルエーテルで洗浄しHBr塩を得た。
塩を水中に95℃で懸濁し、そのpHをpH9に0.5N NaOHで調節した。冷却後、固体を濾過して集め、水洗し、エチルエーテル/メチレンクロリドに溶解した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、2−アミノ−4−メチル−7−クロロベンゾチアゾール(77.2)(7.47g)を白色固体で得た。
2,7−ジクロロ−4−メチルベンゾチアゾール(77.3)の調製
500ml容量の三首フラスコ中、2−アミノ−4−メチル−7−クロロベンゾチアゾール(77.2)(6.37g)のH3PO4(85%、213ml)スラリーに、NaNO2(6.87g)の水溶液(11ml)を、機械的攪拌下、内部温度<−10℃で滴下した。混合物を0℃に30分間加温し、ついで再冷却した。スラリーをCuSO4・5H2O(32g)とNaCl(40g)の水(128ml)の冷たい(〜−5℃)溶液に、激しく機械的攪拌下ゆっくりと加えた。泡立ちが収まり、室温まで加温後、固体を濾過して集め、水洗した。固体をエーテルに溶解しいくらかの不溶残渣が残った。エーテル溶液を水と炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%メチレンクロリド/ヘキサン)で精製して2−クロロ−4−メチル−7−クロロベンゾチアゾール(77.3)(4.48g)を得た。
500ml容量の三首フラスコ中、2−アミノ−4−メチル−7−クロロベンゾチアゾール(77.2)(6.37g)のH3PO4(85%、213ml)スラリーに、NaNO2(6.87g)の水溶液(11ml)を、機械的攪拌下、内部温度<−10℃で滴下した。混合物を0℃に30分間加温し、ついで再冷却した。スラリーをCuSO4・5H2O(32g)とNaCl(40g)の水(128ml)の冷たい(〜−5℃)溶液に、激しく機械的攪拌下ゆっくりと加えた。泡立ちが収まり、室温まで加温後、固体を濾過して集め、水洗した。固体をエーテルに溶解しいくらかの不溶残渣が残った。エーテル溶液を水と炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%メチレンクロリド/ヘキサン)で精製して2−クロロ−4−メチル−7−クロロベンゾチアゾール(77.3)(4.48g)を得た。
77.3(1.12g)を3−フルオロ−4−メルカプトニトロベンゼンと、実施例73の方法でカップリングし、フラッシュクロマトグラフィーして、ニトロ誘導体77.6(SY1904−2)(1.8g)を得た。1H NMR
実施例79
本実施例は化合物79.1〜79.7の合成を例示する。
5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(アクロス)(2g)、KOH(630mg)の水(8mL)溶液に100℃で3,4−ジクロロニトロベンゼン(1.88g)のn−プロパノール(24mL)溶液を加えた。混合物を還流下72時間加熱した。冷却後、固体を濾過して集め、水洗した。固体を真空乾燥し、ニトロ誘導体79.1(2.25g)を黄色固体で得、これを次の工程に直接用いた。
本実施例は化合物79.1〜79.7の合成を例示する。
5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(アクロス)(2g)、KOH(630mg)の水(8mL)溶液に100℃で3,4−ジクロロニトロベンゼン(1.88g)のn−プロパノール(24mL)溶液を加えた。混合物を還流下72時間加熱した。冷却後、固体を濾過して集め、水洗した。固体を真空乾燥し、ニトロ誘導体79.1(2.25g)を黄色固体で得、これを次の工程に直接用いた。
実施例80
本実施例は化合物80.4の合成を例示する。
2,6−ジメチル−4−ニトロフェノール(4.93g、29.5ミリモル)を無水CH2Cl2(30mL)に懸濁した。ヒューニッヒ塩基(12.4mL、70ミリモル)を加え、均質の暗赤色溶液を得た。反応混合物を−15℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(10g、35ミリモル)をゆっくりと加えた。非常に暗色の反応混合物を−15℃で15分間攪拌し、ついで3N HCl(100mL)に注いだ。各層を分離し、水層をCH2Cl2(150mL×1)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して暗赤色油状物を得た。この油状物をシリカゲル(2cmプラグ、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出)濾過し、濃縮して橙色油状物を得、これをヘキサン(10mL)で希釈し、生成物が結晶化するまで室温下放置した。結晶を集め、真空乾燥した。母液を濃縮し、ついでCH2Cl2(5mL)とヘキサン(25mL)で希釈し、結晶化完了するまで放置した。第二の収量物を濾過して集め、真空乾燥した。2回分の収穫を集めと、トリフレート80.1(7.87g)を得た。
本実施例は化合物80.4の合成を例示する。
5−メチル−2−メルカプトベンゾチアゾール(1.45g、8ミリモル)を無水THF(3.5mL)に懸濁した。カリウムt−ブトキシド(7.35mL、1.0N THF溶液)を一気に加えた。メルカプトベンゾチアゾールカリウム塩の非常に濃厚な沈澱物を、DMF(1mL)を加えて溶解した。トリフレート80.1(2g、6.7ミリモル)をDMF(1mL)に溶解し、反応混合物に加え、これを50℃で16時間加温した。反応混合物を脱イオン水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=19:1〜4:1)で精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を熱ヘキサン:酢酸エチルで再結晶した。濾過し、乾燥して、明黄色結晶のS−アリール化化合物80.2(0.90g)を得た。
実施例81
本実施例は化合物81.4の合成を例示する。
2−クロロ−6−メチル−4−ニトロフェノール(2.5g、13.3ミリモル)を実施例80の方法を用いてトリフレート81.1に変換した。トリフレート81.1は油状物で、再結晶できなかった。トリフレート81.1(4.0g)を得た。
本実施例は化合物81.4の合成を例示する。
実施例82
本実施例は化合物82.3の合成を例示する。
5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(202mg、1ミリモル)およびトリフレート80.1(270mg、0.9ミリモル)を実施例80の方法で反応させた。S−アリール化化合物82.1を淡黄色固体として得た(203mg)。
本実施例は化合物82.3の合成を例示する。
実施例83
本実施例は化合物83.3の合成を例示する。
5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(0.76g、3.75ミリモル)とトリフレート81.1(1.0g、3.44ミリモル)を実施例80の方法で反応させた。S−アリール化化合物83.1を淡黄色固体で得た(0.83g)。
本実施例は化合物83.3の合成を例示する。
実施例84
本実施例は化合物84.3の合成を例示する。
水素化ナトリウム(1g、油中60%)を5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(5.4g)のDMF(50mL)溶液に加えた。ガス発生が収まった後、2−クロロ−5−ニトロトルエンのDMF溶液を加え、混合物を60℃で2日間加熱した。冷却後、溶液を濾過した。濾液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮して褐色油状物を得、これをヘキサンと処理して固体状の沈澱物を得、ついでこれを濾取して84.1(0.624g)を得た。
本実施例は化合物84.3の合成を例示する。
実施例85
本実施例は化合物85.3の合成を例示する。
化合物85.1をアルバートおよびバーリン(J. Chem. Soc. 2384−2396 (1959))の公開された方法の修正法により合成した。3−アミノキノリン(15.0g、105ミリモル)を10N HCl(40mL)、氷(21g)および水(100mL)の混合物に0〜5℃で懸濁し、ついで亜硝酸ナトリウム(7.6g、110ミリモル)をゆっくりと加えた。混合物を少量ずつエチルキサントゲン酸カリウム(20.8g、125ミリモル)の水(60mL)溶液に45℃で加えた。混合物を冷却前に1時間加熱し、ついでエーテルで抽出した。エーテル溶液を2N NaOH水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除いて褐色油状物(15g)を得、これをエタノール(150mL)に溶解し、KOH(25g)と窒素雰囲気下一晩還流した。エタノール溶媒を真空除去し、残渣を水とエーテルで分配した。エーテル溶液を除いた。水層をpH=〜4の酸性とし、エーテルで抽出した。ついでエーテル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真空濃縮して粗生成物(7.5g)を褐色油状物で得た。続くフラッシュクロマトグラフィー(0%〜5%〜10% 酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)して3−メルカプトキノリン(85.1)(5.35g、32%収率)を固体で得た。
本実施例は化合物85.3の合成を例示する。
エタノール(100mL)中に溶解した3−メルカプトキノリン(85.1)(1.18g、7.33ミリモル)および1,2,3−クロロ−5−ニトロベンゼン(1.66g、7.33ミリモル)の混合物に、t−BuOK(7.5mL、1M)のTHF溶液を加えた。混合物を80℃に一晩加熱し、冷却した。エタノール溶媒を除去後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(10% ヘキサン/ジクロロメタンで溶出)して85.2(1.80g、70%収率)を黄色油状物で得た。
85.2(1.80g、5.1ミリモル)の酢酸エチル溶液(100mL)と
塩化スズ(II)2水和物(6.88g、30ミリモル)を一晩還流し、冷却した。溶液を1N NaOH溶液(400mL)に注ぎ、30分間攪拌後、混合物を分離した。有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)と混合し、超音波分解した。続いて真空濾過することにより、アニリン85.3(1.35g、82%収率)をオフホワイト固体で得た。
塩化スズ(II)2水和物(6.88g、30ミリモル)を一晩還流し、冷却した。溶液を1N NaOH溶液(400mL)に注ぎ、30分間攪拌後、混合物を分離した。有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)と混合し、超音波分解した。続いて真空濾過することにより、アニリン85.3(1.35g、82%収率)をオフホワイト固体で得た。
実施例86
本実施例は化合物86(表16参照)の合成を例示する。
アニリン85.3(250mg、0.78ミリモル)と2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(339mg、1.60ミリモル)をTHF(5mL)とジクロロメタン(5mL)の混液に溶解した。該溶液にピリジン(0.185mL、2.34ミリモル)と触媒量のDMAPを加えた。溶液を50℃で加熱してジクロロメタンを留去し、ついでTHFを減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2.5% 酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)してスルホンアミド86(302mg、78%)をオフホワイト固体で得た。
本実施例は化合物86(表16参照)の合成を例示する。
アニリン85.3(250mg、0.78ミリモル)と2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(339mg、1.60ミリモル)をTHF(5mL)とジクロロメタン(5mL)の混液に溶解した。該溶液にピリジン(0.185mL、2.34ミリモル)と触媒量のDMAPを加えた。溶液を50℃で加熱してジクロロメタンを留去し、ついでTHFを減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2.5% 酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出)してスルホンアミド86(302mg、78%)をオフホワイト固体で得た。
実施例88
スルホキドへのスルファ−酸化の一般的方法
実施例86または87のナフチルチオエーテル(0.2ミリモル)をジクロロメタン(10mL)とメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解した。溶液にmCPBA(120mg、0.7ミリモル、77%純度)を20分間間隔で6回に分けて加えた。ついで、溶液を5%チオ硫酸ナトリウム溶液、1%炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(5%〜30%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製して対応するスルホキシドを得た。
スルホキドへのスルファ−酸化の一般的方法
実施例86または87のナフチルチオエーテル(0.2ミリモル)をジクロロメタン(10mL)とメタノール(5mL)の混合溶媒に溶解した。溶液にmCPBA(120mg、0.7ミリモル、77%純度)を20分間間隔で6回に分けて加えた。ついで、溶液を5%チオ硫酸ナトリウム溶液、1%炭酸水素ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(5%〜30%酢酸エチル/ジクロロメタン)で精製して対応するスルホキシドを得た。
実施例89
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(89)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレンを、3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(アクロス)およびナフタレン−2−チオール(アボカド)から、実施例1と同様にして、DMFの代わりに溶媒としてDMSOを用いて、100%の収率で合成した。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレンを、3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(アクロス)およびナフタレン−2−チオール(アボカド)から、実施例1と同様にして、DMFの代わりに溶媒としてDMSOを用いて、100%の収率で合成した。
実施例90
3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(89)(774mg、2.2ミリモル)の0.1M酢酸エチル溶液に、塩化スズ(II)2水和物(2.49g、11.05ミリモル、アルドリッチ)を加えた。得られた混合物を2時間還流し、粗反応混合物を常温まで冷却し、過剰の2M NaOH水溶液を加え、15分間攪拌した。固体状のスズ塩が溶液から沈澱し、それをセライトパッドで濾別し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機層を食塩水(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮して90(592mg、84%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(89)(774mg、2.2ミリモル)の0.1M酢酸エチル溶液に、塩化スズ(II)2水和物(2.49g、11.05ミリモル、アルドリッチ)を加えた。得られた混合物を2時間還流し、粗反応混合物を常温まで冷却し、過剰の2M NaOH水溶液を加え、15分間攪拌した。固体状のスズ塩が溶液から沈澱し、それをセライトパッドで濾別し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機層を食塩水(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮して90(592mg、84%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例91
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(91)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレンを3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(アルドリッチ)とナフタレン−2−チオール(アボカド)から、実施例89の方法と同様にして100%の収率で合成した。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレンを3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(アルドリッチ)とナフタレン−2−チオール(アボカド)から、実施例89の方法と同様にして100%の収率で合成した。
実施例92
3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン
3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)を、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(91)から、実施例90と同様の方法で97%の収率で合成した。
3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)を、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ナフタレン(91)から、実施例90と同様の方法で97%の収率で合成した。
実施例93
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルフォンアミド(93)
3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(153mg、0.48ミリモル)の0.4M THF溶液にピリジン(0.19mL、2.4ミリモル、アルドリッチ)ついで2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(129mg、0.53ミリモル、メイブリッジ)を加えた。得られた混合物を6日間攪拌した。1M HCl水溶液(20mL)を加え、粗反応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を集め、食塩水(20mL)で一度洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(5〜15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して93(125mg、49%)をオフホワイトの固体で得た。
3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(153mg、0.48ミリモル)の0.4M THF溶液にピリジン(0.19mL、2.4ミリモル、アルドリッチ)ついで2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(129mg、0.53ミリモル、メイブリッジ)を加えた。得られた混合物を6日間攪拌した。1M HCl水溶液(20mL)を加え、粗反応混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を集め、食塩水(20mL)で一度洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(5〜15% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して93(125mg、49%)をオフホワイトの固体で得た。
実施例94
6−クロロピリジン−3−スルホン酸[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(94)
3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.53ミリモル)の0.35M THF溶液にピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)、ついで6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(Qorpark、122mg、0.58ミリモル)を加えた。得られた混合物を15時間攪拌した。1M HCl水溶液(20mL)を加え、粗反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で二回洗浄し、Na2SO4で乾燥、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(5〜15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して94(140mg、58%)を淡黄色固体で得た。
3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.53ミリモル)の0.35M THF溶液にピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)、ついで6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(Qorpark、122mg、0.58ミリモル)を加えた。得られた混合物を15時間攪拌した。1M HCl水溶液(20mL)を加え、粗反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で二回洗浄し、Na2SO4で乾燥、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(5〜15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して94(140mg、58%)を淡黄色固体で得た。
実施例95
2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(95)
標記化合物を実施例94の方法を用い、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(150mg、0.53ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)および2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ、162mg、0.58ミリモル)のTHFから合成した。標記化合物(95)(250mg、90%)を淡黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94の方法を用い、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(150mg、0.53ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)および2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ、162mg、0.58ミリモル)のTHFから合成した。標記化合物(95)(250mg、90%)を淡黄色固体で得た。
実施例96
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(96)
標記化合物を実施例94の方法を用い、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)および6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(Qorpark、109mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。96(130mg、56%)を黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94の方法を用い、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)および6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド(Qorpark、109mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。96(130mg、56%)を黄色固体で得た。
実施例97
2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(97)
標記化合物を実施例94の方法を用い、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)と2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ、144mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。97(137mg、52%)を淡黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94の方法を用い、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)と2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ、144mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。97(137mg、52%)を淡黄色固体で得た。
実施例98
6−クロロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(98)
標記化合物を実施例94の方法を用い、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)(150mg、0.53ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)と6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホニルクロリド(メイブリッジ、149mg、0.58ミリモル)、THFから合成した。98(172mg、65%)を淡黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94の方法を用い、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)(150mg、0.53ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)と6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホニルクロリド(メイブリッジ、149mg、0.58ミリモル)、THFから合成した。98(172mg、65%)を淡黄色固体で得た。
実施例99
2,4−ジクロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(99)
2,4−ジクロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ)から、実施例93と同様の方法で67%の収率で合成した。
2,4−ジクロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(メイブリッジ)から、実施例93と同様の方法で67%の収率で合成した。
実施例100
N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(100)
標記化合物を実施例94の方法と同様にして、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)(150mg、0.53ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)および4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(アクロス、175mg、0.58ミリモル)、THFから合成した。100(153mg、53%)を淡黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94の方法と同様にして、3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(92)(150mg、0.53ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.21mL、2.63ミリモル)および4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(アクロス、175mg、0.58ミリモル)、THFから合成した。100(153mg、53%)を淡黄色固体で得た。
実施例101
N−[3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド(101)
標記化合物を実施例94と同様にして、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)および4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(アクロス、155mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。101(254mg、93%)を淡黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94と同様にして、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)および4−ヨードベンゼンスルホニルクロリド(アクロス、155mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。101(254mg、93%)を淡黄色固体で得た。
実施例102
6−クロロイミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホン酸 [3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(102)
標記化合物を実施例94の方法を用い、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)および6−クロロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホニルクロリド(メイブリッジ、132mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。102(172mg、65%)を淡黄色固体で得た。
標記化合物を実施例94の方法を用い、3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニルアミン(90)(150mg、0.47ミリモル)、ピリジン(アルドリッチ、0.19mL、2.34ミリモル)および6−クロロ−イミダゾ[2,1−b]チアゾール−5−スルホニルクロリド(メイブリッジ、132mg、0.52ミリモル)、THFから合成した。102(172mg、65%)を淡黄色固体で得た。
実施例103
6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−スルフィニル)フェニル]アミド(103)
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(94、55mg、0.12ミリモル)のCH2Cl2(2mL)溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、アルドリッチ、36mg、0.12ミリモル)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。得られた混合物を常温下で1時間攪拌し、酢酸エチル(60mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で1回、食塩水(50mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(10〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、103(17mg、30%)をオフホワイト固体で得た。
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(94、55mg、0.12ミリモル)のCH2Cl2(2mL)溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA、アルドリッチ、36mg、0.12ミリモル)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。得られた混合物を常温下で1時間攪拌し、酢酸エチル(60mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で1回、食塩水(50mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(10〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、103(17mg、30%)をオフホワイト固体で得た。
実施例104
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−スルホニル)フェニル]アミド(104)
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(96、20mg、0.04ミリモル)のCH2Cl2(1mL)溶液に、mCPBA(アルドリッチ、36mg、0.12ミリモル)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。得られた混合物を常温で一晩攪拌し、EtOAc(60mL)で希釈した。有機層を5%Na2S2O3水溶液(20mL)で2回、1%NaHCO3水溶液(20mL)で2回、ついで食塩水(20mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、104(21mg、99%)をオフホワイト固体で得た。
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(96、20mg、0.04ミリモル)のCH2Cl2(1mL)溶液に、mCPBA(アルドリッチ、36mg、0.12ミリモル)のCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。得られた混合物を常温で一晩攪拌し、EtOAc(60mL)で希釈した。有機層を5%Na2S2O3水溶液(20mL)で2回、1%NaHCO3水溶液(20mL)で2回、ついで食塩水(20mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、104(21mg、99%)をオフホワイト固体で得た。
実施例105
2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−スルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(105)
標記化合物を実施例104の方法を用いて、2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(95、35mg、0.066ミリモル)、mCPBA(アルドリッチ、100mg、0.33ミリモル)のCH2Cl2溶液から合成した。105(38mg、100%)をオフホワイト固体で得た。
標記化合物を実施例104の方法を用いて、2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(95、35mg、0.066ミリモル)、mCPBA(アルドリッチ、100mg、0.33ミリモル)のCH2Cl2溶液から合成した。105(38mg、100%)をオフホワイト固体で得た。
実施例106
6−クロロピリジン−3−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−スルホニル)フェニル]アミド(106)
標記化合物を実施例104の方法を用い、6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(94、15mg、0.03ミリモル)、mCPBA(アルドリッチ、50mg、0.15ミリモル)のCH2Cl2溶液から合成した。106(16mg、100%)をオフホワイト固体で得た。
標記化合物を実施例104の方法を用い、6−クロロ−ピリジン−3−スルホン酸 [3−クロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]アミド(94、15mg、0.03ミリモル)、mCPBA(アルドリッチ、50mg、0.15ミリモル)のCH2Cl2溶液から合成した。106(16mg、100%)をオフホワイト固体で得た。
実施例107
2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−スルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(107)
標記化合物を実施例104の方法を用い、2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(97、30mg、0.05ミリモル)、mCPBA(アルドリッチ、80mg、0.26ミリモル)のCH2Cl2溶液から合成した。107(32mg、100%)をオフホワイト固体で得た。
標記化合物を実施例104の方法を用い、2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(ナフタレン−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(97、30mg、0.05ミリモル)、mCPBA(アルドリッチ、80mg、0.26ミリモル)のCH2Cl2溶液から合成した。107(32mg、100%)をオフホワイト固体で得た。
実施例108
本実施例は108.1〜108.6の合成を例示する。
カリウムt−ブトキシド(1M THF溶液;26.5mL)溶液を3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(3g)と5−クロロ−3−ヒドロキシピリジン(1.7g)のTHF(15mL)溶液に加えた。深赤色溶液を50℃で一晩加熱し、ついで水中に注いだ。沈澱物を濾過して集め、シリカクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出)で精製して108.1を得た。
本実施例は108.1〜108.6の合成を例示する。
実施例109
本実施例は109.1の合成を例示する。
丸底フラスコに2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロリド(3.50g、15.9ミリモル)、2−エチルベンゾフラン(2.11g、14.4ミリモル)、および無水メチレンクロリド(20mL)を加えた。これを氷水槽で冷却し、チタニウム テトラクロリド(5.49g、28.9ミリモル)を激しく攪拌しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を0℃で20分間攪拌し、ついで室温まで加温してさらに4時間攪拌した。反応溶液をメチレンクロリド(80mL)で希釈し、2N HCl(50mL)で2回洗浄し、ついで食塩水(50mL)で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%ヘキサン/メチレンクロリドで溶出)で精製した。所望の画分を濃縮してケトン109.1(2.9g、61%)をオフホワイト固体で得た。MS ESI m/e: 330.0 (M + H).
本実施例は109.1の合成を例示する。
実施例110
(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(110)
マロン酸ジエチル(アルドリッチ、13.8mL、90ミリモル)のDMF(60mL)溶液に炭酸セシウム(アルドリッチ、48.9g、150ミリモル)を加えた。混合物を70℃に加熱し、ついで1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アルドリッチ、13.56g、60ミリモル)を加えた。混合物を70℃で3時間攪拌し、室温まで冷却した。2M HCl水溶液(50mL)を加え、粗反応混合物をEtOAc(150mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(150mL)で2回洗浄、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。淡黄色油状物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
淡黄色油状物を6N HCl水溶液(90mL)に懸濁し、混合物を一晩(15時間)還流した。混合物を氷槽内で2時間冷却し、濾過した。粗固体をCH2Cl2/ヘキサンでトリチュレーションして、化合物110(11.5g、77%)を淡褐色固体で得た。
(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(110)
マロン酸ジエチル(アルドリッチ、13.8mL、90ミリモル)のDMF(60mL)溶液に炭酸セシウム(アルドリッチ、48.9g、150ミリモル)を加えた。混合物を70℃に加熱し、ついで1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アルドリッチ、13.56g、60ミリモル)を加えた。混合物を70℃で3時間攪拌し、室温まで冷却した。2M HCl水溶液(50mL)を加え、粗反応混合物をEtOAc(150mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(150mL)で2回洗浄、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。淡黄色油状物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
淡黄色油状物を6N HCl水溶液(90mL)に懸濁し、混合物を一晩(15時間)還流した。混合物を氷槽内で2時間冷却し、濾過した。粗固体をCH2Cl2/ヘキサンでトリチュレーションして、化合物110(11.5g、77%)を淡褐色固体で得た。
実施例111
(2−クロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(111)
標記化合物を実施例110の方法を用い、マロン酸ジエチル(アルドリッチ、30.5mL、200ミリモル)、3,4−ジクロロニトロベンゼン(アルドリッチ、19.2g、100ミリモル)、炭酸セシウム(アルドリッチ、81.5g、250ミリモル)および6N HCl水溶液(150mL)から合成した。化合物111(18.8g、87%)を淡黄色固体で得た。
(2−クロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(111)
標記化合物を実施例110の方法を用い、マロン酸ジエチル(アルドリッチ、30.5mL、200ミリモル)、3,4−ジクロロニトロベンゼン(アルドリッチ、19.2g、100ミリモル)、炭酸セシウム(アルドリッチ、81.5g、250ミリモル)および6N HCl水溶液(150mL)から合成した。化合物111(18.8g、87%)を淡黄色固体で得た。
実施例112
2−アミノ−4−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩(112)
R.L.ダンレイおよびD.A.ザザリス(Can. J. Chem. 43, 2610−2612 (1965))の方法により、イオウ(アルドリッチ、9.6g、300ミリモル)を融解硫化ナトリウム9水和物(アルドリッチ、24.0g、100ミリモル)に溶解することにより、四硫化ナトリウムを得た。この熱い液体を2,5−ジクロロニトロベンゼン(アルドリッチ、38.4g、200ミリモル)の95%エタノール(140mL)溶液に加えた。発熱反応が終了後、混合物を2時間還流し、熱いうちに濾過した。沈澱物を水(50mL)とエタノール(50mL)で洗浄して、中間体三硫化物(37.7g)を黄色固体で得た。
2−アミノ−4−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩(112)
R.L.ダンレイおよびD.A.ザザリス(Can. J. Chem. 43, 2610−2612 (1965))の方法により、イオウ(アルドリッチ、9.6g、300ミリモル)を融解硫化ナトリウム9水和物(アルドリッチ、24.0g、100ミリモル)に溶解することにより、四硫化ナトリウムを得た。この熱い液体を2,5−ジクロロニトロベンゼン(アルドリッチ、38.4g、200ミリモル)の95%エタノール(140mL)溶液に加えた。発熱反応が終了後、混合物を2時間還流し、熱いうちに濾過した。沈澱物を水(50mL)とエタノール(50mL)で洗浄して、中間体三硫化物(37.7g)を黄色固体で得た。
濃塩酸(125mL)をゆっくりと(一晩かけて、15時間)、充分に攪拌下の上記三硫化物(37.7g)とスズ(アルドリッチ、88g、737ミリモル)の95%エタノール(200mL)懸濁液に加えた。熱溶液を濾過後、濾液を室温で一晩放置し、粗生成物を沈澱させた。沈澱物を濾過して集め、エタノール:濃縮HCl(1:1)で洗浄した。MeOH:濃HCl(1:1)で再結晶して化合物112(13.8g)を白色針状結晶で得た。
実施例113
2−アミノ−4−メチル−ベンゼンチオール塩酸塩(113)
ビス−(4−メチル−2−ニトロフェニル)トリスルフィドを実施例112の方法を用いて、4−クロロ−3−ニトロトルエン(アルドリッチ、34.3g、200ミリモル)、イオウ(アルドリッチ、9.6g、300ミリモル)および硫化ナトリウム9水和物(アルドリッチ、24.0g、100ミリモル)の95% EtOH(150mL)から合成した。三硫化物(27.7g)を黄色固体で得た。
2−アミノ−4−メチル−ベンゼンチオール塩酸塩(113)
ビス−(4−メチル−2−ニトロフェニル)トリスルフィドを実施例112の方法を用いて、4−クロロ−3−ニトロトルエン(アルドリッチ、34.3g、200ミリモル)、イオウ(アルドリッチ、9.6g、300ミリモル)および硫化ナトリウム9水和物(アルドリッチ、24.0g、100ミリモル)の95% EtOH(150mL)から合成した。三硫化物(27.7g)を黄色固体で得た。
ビス−(4−メチル−2−ニトロフェニル)トリスルフィドを実施例112と同様に還元し、再結晶して、化合物113(11.3g)を混合物として得たが、これを次の反応に直接用いた。
実施例114
5−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロベンジル)ベンゾチアゾール(114)
D.L.ボガー(J. Org. Chem. 43, 2296−2297 (1978))の修飾方法により、P2O5/MeSO3H(アルドリッチ、7.5g、1:10、w:w)溶液を2−アミノ−4−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩(実施例112、1.96g、10.0ミリモル)と(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(実施例110、2.50g、10.0ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、ついで90℃で一晩(15時間)加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷中に注ぎ、ついで得られた混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で2回洗浄、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(CH2Cl2で溶出)して化合物114(3.7g、99%)を淡黄色固体で得た。
5−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロベンジル)ベンゾチアゾール(114)
D.L.ボガー(J. Org. Chem. 43, 2296−2297 (1978))の修飾方法により、P2O5/MeSO3H(アルドリッチ、7.5g、1:10、w:w)溶液を2−アミノ−4−クロロ−ベンゼンチオール塩酸塩(実施例112、1.96g、10.0ミリモル)と(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニル)酢酸(実施例110、2.50g、10.0ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、ついで90℃で一晩(15時間)加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を氷中に注ぎ、ついで得られた混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で2回洗浄、Na2SO4で乾燥、ついで真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(CH2Cl2で溶出)して化合物114(3.7g、99%)を淡黄色固体で得た。
実施例144
本実施例は144.1の合成を例示する。
ニトロ化合物109.1(1.91g,5.8ミリモル)を対応するアニリンに、SnCl22H2O(6.54g,29.0ミリモル)のEtOAc(40mL)溶液を用い、前述の実施例30に従って還元した。化合物144.1(692mg、40%)を白色粉末で得た。
MS ESI m/e: 300.0 (M + H).
本実施例は144.1の合成を例示する。
MS ESI m/e: 300.0 (M + H).
実施例145
本実施例は145.1の合成を例示する。
丸底フラスコにアニリン144.1(110mg、0.37ミリモル)、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(108mg、0.44ミリモル)、2,6−ルチジン(47mg、0.44ミリモル)、触媒量のDMAP、およびメチレンクロリド(2.0mL)を入れ、反応混合物を一晩攪拌した。反応液をメチレンクロリド(20mL)で希釈し、1N HCl(10mL)と食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を集め、濃縮して化合物145.1(60mg、32%)を白色泡状物として得た。
本実施例は145.1の合成を例示する。
実施例146
本実施例は146.1の合成を例示する。
アニリン144.1(111mg、0.37ミリモル)、ピプシルクロリド(135mg、0.45ミリモル)、2,6−ルチジン(48mg、0.45ミリモル)、および触媒量のDMAPを、実施例77の方法に従って、メチレンクロリド(2.0mL)中で反応させた。化合物146.1(140mg、67%)を白色泡状物で得た。
本実施例は146.1の合成を例示する。
実施例147
本実施例は147.1の合成を例示する。
アニリン144.1(108mg、0.36ミリモル)、3,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(106mg、0.43ミリモル)、2,6−ルチジン(46mg、0.43ミリモル)および触媒量のDMAPをメチレンクロリド(2.0mL)中、実施例77の方法で反応させた。化合物147.1(113mg、62%)を白色泡状物として得た。
本実施例は147.1の合成を例示する。
実施例148
本実施例は(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)酢酸148の合成を例示する。
丸底フラスコにマロン酸ジエチル(8.6g、54ミリモル)、炭酸セシウム(29.3g、90ミリモル)、および無水DMF(36mL)を加えた。混合物を70℃に加温し、2,4−ジフルオロニトロベンゼン(5.75g、36ミリモル)を激しく攪拌下滴下した。反応媒質は直ちに暗紫色に変化した。添加完了後、反応混合物を70℃で30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応を酢酸(4mL)を添加して止め、0.3N HCl水溶液(300mL)中に注いだ。紫色は酸への添加により完全に退色した。混合物を固体状のNaHCO3を加えて、ガスが発生しなくなるまで中和した。混合物をジエチルエーテル:ヘキサン(1:1、150ml)で2回抽出した。集めた有機層を脱イオン水(100mL)で2回、および飽和食塩水(50mL)で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を6N HCl水溶液(40mL)中に懸濁し、混合物を16時間還流下加熱した。冷却後、結晶を分離・濾取した。結晶を真空乾燥して2−フルオロ−4−ニトロフェニル酢酸(148)(5.42g)をオフホワイト結晶で得た。
本実施例は(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)酢酸148の合成を例示する。
丸底フラスコにマロン酸ジエチル(8.6g、54ミリモル)、炭酸セシウム(29.3g、90ミリモル)、および無水DMF(36mL)を加えた。混合物を70℃に加温し、2,4−ジフルオロニトロベンゼン(5.75g、36ミリモル)を激しく攪拌下滴下した。反応媒質は直ちに暗紫色に変化した。添加完了後、反応混合物を70℃で30分間攪拌した。室温まで冷却後、反応を酢酸(4mL)を添加して止め、0.3N HCl水溶液(300mL)中に注いだ。紫色は酸への添加により完全に退色した。混合物を固体状のNaHCO3を加えて、ガスが発生しなくなるまで中和した。混合物をジエチルエーテル:ヘキサン(1:1、150ml)で2回抽出した。集めた有機層を脱イオン水(100mL)で2回、および飽和食塩水(50mL)で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を6N HCl水溶液(40mL)中に懸濁し、混合物を16時間還流下加熱した。冷却後、結晶を分離・濾取した。結晶を真空乾燥して2−フルオロ−4−ニトロフェニル酢酸(148)(5.42g)をオフホワイト結晶で得た。
実施例149
本実施例は7−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ニトロベンジル)ベンゾオキサゾール149の合成を例示する。
ベンゾオキサゾール149をテラシマとイシイの方法(Synthesis 1982, 484−85)の方法で生成した。フェニル酢酸148(387mg、1.95ミリモル)、2−アミノ−6−クロロフェノール(233mg、1.67ミリモル、J. Med. Chem. 1996, 39, 3435−3450に記載)、およびホウ酸(120mg、1.95ミリモル)をキシレン(24mL)中に入れ、混合物をディーン・スターク管を具備したフラスコ中で還流下加熱した。8時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。ベンゾオキサゾール149含有画分を濃縮して黄色固体(419mg)を得た。
本実施例は7−クロロ−2−(2−フルオロ−4−ニトロベンジル)ベンゾオキサゾール149の合成を例示する。
ベンゾオキサゾール149をテラシマとイシイの方法(Synthesis 1982, 484−85)の方法で生成した。フェニル酢酸148(387mg、1.95ミリモル)、2−アミノ−6−クロロフェノール(233mg、1.67ミリモル、J. Med. Chem. 1996, 39, 3435−3450に記載)、およびホウ酸(120mg、1.95ミリモル)をキシレン(24mL)中に入れ、混合物をディーン・スターク管を具備したフラスコ中で還流下加熱した。8時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。ベンゾオキサゾール149含有画分を濃縮して黄色固体(419mg)を得た。
実施例150
本実施例は化合物150の合成を例示する。
丸底フラスコに2−メルカプト−5−メチルベンズイミダゾール(4.84g、29.5ミリモル)、水酸化カリウム(1.66g、29.5ミリモル)および水(18mL)を入れた。この懸濁液を120℃で3.0時間加熱した。ついで、n−ブタノール(53mL)に溶解した3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(6.68g、29.5ミリモル)を滴下し、その間反応液は120℃で攪拌していた。白色固体がすべて溶液になり、その溶液が深赤色に変化した。反応液を5日間攪拌続けると、黄色沈澱物が生じた。反応液を室温まで冷却し、沈澱物を濾過し、蒸留水で洗浄して化合物150(8.10g、78%)を鮮黄色結晶で得、これは2つの可能な互変体の混合物(50:50)であった。
本実施例は化合物150の合成を例示する。
実施例151
本実施例は化合物151の合成を例示する。
丸底フラスコに化合物150(8.1g、22.8ミリモル)、2塩化スズ2水和物(20.6g、91.4ミリモル)およびEtOAc(150mL)を加えた。これを75℃に3.0時間加熱し、ついで室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、2N KOH水溶液(250mL)とついで食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して151(7.4g、94%)を淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく用いた。MS (M+H) 324
本実施例は化合物151の合成を例示する。
実施例152
本実施例は化合物152の合成を例示する。
丸底フラスコに化合物151(749mg、2.31ミリモル)、4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(1.01g、4.62ミリモル)、2,6−ルチジン(496mg、4.62ミリモル)、アセトン(4.0mL)、および触媒量のDMAPを加えた。これを室温で12時間攪拌し、その後2,6−ルチジン塩酸塩が白色沈澱として観察された。反応液をEtOAc(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液(30mL)ついで食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得、これをTHF(30mL)に溶解した。これに0.5N KOH水溶液(30mL)を加え、室温で12時間攪拌すると、反応液の色は淡黄色から深橙色に変化した。次に、pH値を1.0N HClで7.0とし、THFを真空除去した。残りの水層をEt2O(100mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して黄色油状物を得、これをさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製した。所望の画分を集め、濃縮して油状物を得、これを熱EtOAc/ヘキサンから再結晶して152(312mg、27%)をオフホワイト固体で得た。MS (M−H) 504.
本実施例は化合物152の合成を例示する。
丸底フラスコに化合物151(749mg、2.31ミリモル)、4−アセチルベンゼンスルホニルクロリド(1.01g、4.62ミリモル)、2,6−ルチジン(496mg、4.62ミリモル)、アセトン(4.0mL)、および触媒量のDMAPを加えた。これを室温で12時間攪拌し、その後2,6−ルチジン塩酸塩が白色沈澱として観察された。反応液をEtOAc(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液(30mL)ついで食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得、これをTHF(30mL)に溶解した。これに0.5N KOH水溶液(30mL)を加え、室温で12時間攪拌すると、反応液の色は淡黄色から深橙色に変化した。次に、pH値を1.0N HClで7.0とし、THFを真空除去した。残りの水層をEt2O(100mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して黄色油状物を得、これをさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製した。所望の画分を集め、濃縮して油状物を得、これを熱EtOAc/ヘキサンから再結晶して152(312mg、27%)をオフホワイト固体で得た。MS (M−H) 504.
実施例153
本実施例は化合物153の合成を例示する。
化合物153を実施例152に従って合成した。この場合、化合物151(353mg、1.1ミリモル)を用いて、白色結晶の153(76mg、14%)を得た。
本実施例は化合物153の合成を例示する。
実施例174
3−ヒドロキシキノリン(ナウマンら, Synthesis, 1990, 4, 279−281より調製)(3g)および1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(4.7g)をDMF(80mL)に溶解し、炭酸セシウム(7.4g)と60℃で2時間加熱した。反応液を氷/水(500ml)に注いだ。得られたオフホワイトの沈澱物を濾過して集め、ヘキサンで洗浄して化合物174(6.9g)を次の反応に適した固体として得た。
実施例175
化合物180(6.9g)のエタノール/THF/水(比率;40:20:10)の溶液にアンモニウムクロリド(3.3g)と鉄粉(3.4g)を加えた。この混合物を5時間還流下加熱した。熱混合物をセライト濾過し濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液、ついで水さらに食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して化合物175(5.6g)をオフホワイト固体で得た。
化合物180(6.9g)のエタノール/THF/水(比率;40:20:10)の溶液にアンモニウムクロリド(3.3g)と鉄粉(3.4g)を加えた。この混合物を5時間還流下加熱した。熱混合物をセライト濾過し濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液、ついで水さらに食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して化合物175(5.6g)をオフホワイト固体で得た。
実施例181
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−フェノキシ]キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(181)
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(312)(0.93ミリモル)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(250mg、1.02ミリモル)のピリジン(0.13ml、1.53ミリモル)−CH2Cl2(3.7ml)溶液を室温で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を反応混合物に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1、シリカゲル;80g)で精製して化合物181(237mg、3段階で41%)を得た。
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−フェノキシ]キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(181)
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(312)(0.93ミリモル)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(250mg、1.02ミリモル)のピリジン(0.13ml、1.53ミリモル)−CH2Cl2(3.7ml)溶液を室温で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を反応混合物に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1、シリカゲル;80g)で精製して化合物181(237mg、3段階で41%)を得た。
実施例182
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(182)
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(315)(1.26ミリモル)のピリジン(0.15ml、1.80ミリモル)およびCH2Cl2(5ml)溶液に2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(381mg、1.55ミリモル)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を反応混合物に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1、シリカゲル;80g)で精製して化合物182(506mg、70%)を白色固体で得た。
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(182)
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(315)(1.26ミリモル)のピリジン(0.15ml、1.80ミリモル)およびCH2Cl2(5ml)溶液に2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(381mg、1.55ミリモル)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和NaHCO3を反応混合物に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1、シリカゲル;80g)で精製して化合物182(506mg、70%)を白色固体で得た。
実施例183
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−6−カルボン酸(183)
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(181)(200mg、0.35ミリモル)のTHF/MeOH(2ml/2ml)溶液に4N NaOH(0.1ml、0.4ミリモル)を加えた。混合物を2.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2N HClで中和し、濃縮した。残渣をAcOEtで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して固体を得た。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して化合物183(153mg、78%)を得た。
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−6−カルボン酸(183)
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(181)(200mg、0.35ミリモル)のTHF/MeOH(2ml/2ml)溶液に4N NaOH(0.1ml、0.4ミリモル)を加えた。混合物を2.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2N HClで中和し、濃縮した。残渣をAcOEtで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して固体を得た。粗生成物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して化合物183(153mg、78%)を得た。
実施例184
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−8−カルボン酸(184)
3−[2,6−ジクロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(183)(402mg、0.7ミリモル)のTHF/MeOH(0.1ml/0.3ml)溶液に4N NaOH(0.2ml、0.77ミリモル)を加えた。混合物を12時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過して不溶物を除いた。濾液を濃縮し、残渣をNH4Cl水溶液に溶解し、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して化合物184(197mg、50%)を白色固体で得た。
3−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−8−カルボン酸(184)
3−[2,6−ジクロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェノキシ]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(183)(402mg、0.7ミリモル)のTHF/MeOH(0.1ml/0.3ml)溶液に4N NaOH(0.2ml、0.77ミリモル)を加えた。混合物を12時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過して不溶物を除いた。濾液を濃縮し、残渣をNH4Cl水溶液に溶解し、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄、無水MgSO4で乾燥、濃縮して化合物184(197mg、50%)を白色固体で得た。
実施例185
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ4−(6−メチルキノリン−3−イルオキシ)フェニル]−5−メチルベンゼンスルホンアミド(185)
3,5−ジクロロ−4−(6−メチルキノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(339)(400mg、1.25ミリモル)のピリジン(0.12ml、1.48ミリモル)−CH2Cl2(4ml)溶液に2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリド(325mg、1.25ミリモル)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物(185)(453mg、66%)を白色固体で得た。
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ4−(6−メチルキノリン−3−イルオキシ)フェニル]−5−メチルベンゼンスルホンアミド(185)
3,5−ジクロロ−4−(6−メチルキノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(339)(400mg、1.25ミリモル)のピリジン(0.12ml、1.48ミリモル)−CH2Cl2(4ml)溶液に2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリド(325mg、1.25ミリモル)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物(185)(453mg、66%)を白色固体で得た。
実施例186
パート1
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン(186.1)の調製
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.00g)の濃硫酸(20ml)溶液にCl2OのCCl4(25ml、キャディ G.H.ら、Inorg. Synth. Vol 5, p156 (1957) の方法で調製)溶液を少量ずつ加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を粉砕氷中に注ぎ、Et2O(30ml×3)で抽出した。集めたエーテル層を10%Na2SO3と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を約10ml(本溶液は3−クロロ−4,5−ジフルオロニトロベンゼンを含有)まで濃縮し、アセトン(60ml)で希釈し、ついで3−ヒロドロキシキノリン(0.75g)およびK2CO3(2.2g)を本溶液に加えた。混合物を1.5時間還流下加熱し、冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して中間体化合物186.1(0.980g)を黄色油状物で得た。
パート1
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン(186.1)の調製
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.00g)の濃硫酸(20ml)溶液にCl2OのCCl4(25ml、キャディ G.H.ら、Inorg. Synth. Vol 5, p156 (1957) の方法で調製)溶液を少量ずつ加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を粉砕氷中に注ぎ、Et2O(30ml×3)で抽出した。集めたエーテル層を10%Na2SO3と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を約10ml(本溶液は3−クロロ−4,5−ジフルオロニトロベンゼンを含有)まで濃縮し、アセトン(60ml)で希釈し、ついで3−ヒロドロキシキノリン(0.75g)およびK2CO3(2.2g)を本溶液に加えた。混合物を1.5時間還流下加熱し、冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して中間体化合物186.1(0.980g)を黄色油状物で得た。
パート2
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(186.2)の調製
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン(186.1)(0.980g)とNH4Cl(1.64g)のエタノール(50ml)−水(5ml)溶液に鉄粉(1.92g)を加えた。混合物を1時間還流下加熱し、冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3で乾燥し、AcOEt(30ml×3)で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮して、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:3)で精製してアニリン186.2(0.420g)を無色固体で得た。
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(186.2)の調製
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン(186.1)(0.980g)とNH4Cl(1.64g)のエタノール(50ml)−水(5ml)溶液に鉄粉(1.92g)を加えた。混合物を1時間還流下加熱し、冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3で乾燥し、AcOEt(30ml×3)で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮して、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:3)で精製してアニリン186.2(0.420g)を無色固体で得た。
パート3
N−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニル]−2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド(186)の調製
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(186.2)(0.420g)のピリジン(2.2ml)溶液に2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.360g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:3)で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(0.522g、73%)を固体で得た。
N−[3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニル]−2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド(186)の調製
3−クロロ−5−フルオロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(186.2)(0.420g)のピリジン(2.2ml)溶液に2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.360g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:3)で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物(0.522g、73%)を固体で得た。
実施例187
本実施例は7−クロロ−2−(2−フルオロ−4−アミノベンジル)ベンゾオキサゾール187の合成を例示する。
ニトロ化合物149(419mg、1.4ミリモル)の酢酸エチル(10mL)溶液にSnCl22H2O(1.2g、5.5ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下30分間加熱した。室温まで放冷後、反応混合物を飽和2N KOH水溶液(13mL)に注いだ。各層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×1)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー(2mm、シリカゲル層、クロマタトロンプレート、ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製した。所望の生成物を含有する溶出液を濃縮してはアニリン187(194mg)を得た。
本実施例は7−クロロ−2−(2−フルオロ−4−アミノベンジル)ベンゾオキサゾール187の合成を例示する。
ニトロ化合物149(419mg、1.4ミリモル)の酢酸エチル(10mL)溶液にSnCl22H2O(1.2g、5.5ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下30分間加熱した。室温まで放冷後、反応混合物を飽和2N KOH水溶液(13mL)に注いだ。各層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL×1)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー(2mm、シリカゲル層、クロマタトロンプレート、ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製した。所望の生成物を含有する溶出液を濃縮してはアニリン187(194mg)を得た。
実施例188
本実施例はスルホンアミド188の合成を例示する。
実施例188:A=C=Cl
実施例189:A=H;C=COMe
アニリン187(95mg、0.34ミリモル)のアセトン(1mL)溶液に2,6−ルチジン(60μL、0.51ミリモル)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(93mg、0.38ミリモル、メイブリッジケミカル社)を加えた。16時間後、反応混合物をシリカゲルの1cmプラグを通して濾過した。濃縮後、黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー(1mmシリカゲル層、クロマタトロンプレート、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。生成物を含有する溶出液を濃縮し、残渣を熱ヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、濾過し、真空乾燥してスルホンアミド188(65mg)を淡黄色結晶で得た。
本実施例はスルホンアミド188の合成を例示する。
実施例189:A=H;C=COMe
アニリン187(95mg、0.34ミリモル)のアセトン(1mL)溶液に2,6−ルチジン(60μL、0.51ミリモル)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(93mg、0.38ミリモル、メイブリッジケミカル社)を加えた。16時間後、反応混合物をシリカゲルの1cmプラグを通して濾過した。濃縮後、黄色油状物をラジアルクロマトグラフィー(1mmシリカゲル層、クロマタトロンプレート、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。生成物を含有する溶出液を濃縮し、残渣を熱ヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、濾過し、真空乾燥してスルホンアミド188(65mg)を淡黄色結晶で得た。
実施例190
本実施例は化合物190の合成を例示する。
2−クロロ−4−ニトロフェノール(2g、11.5ミリモル)をDMF(5mL)に溶解し、Cs2CO3(3.7g、11.5ミリモル)で処理した。反応混合物をガス発生が止むまで50℃に加熱した。2−クロロベンゾオキサゾール(2.65g、17.3ミリモル)を加え、ついで75℃まで加温した。5時間後、熱を除き、反応混合物を脱イオン水(150mL)に激しく攪拌しながら注いだ。沈澱物を濾取し、蒸留水で数回洗浄した。生成物を15分間空気流下乾燥し、ついで真空下一晩乾燥して化合物190(3.4g)をオフホワイト固体で得た。これはTLC(Rf=0.55、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)では均一であった。MS (M+H) 291.0
本実施例は化合物190の合成を例示する。
実施例191
本実施例は化合物191の合成を例示する。上記参照。
丸底フラスコに化合物190(2.01g、6.93ミリモル)、イソプロピルアルコール(50mL)およびTHF(20mL)を加え、ついでラネーニッケルと水(50:50)の懸濁物(0.5mL)を加えた。反応液を水素雰囲気下室温で24時間攪拌した。ラネーニッケルをセライト濾過して除き、溶液を真空濃縮した。エタノールとヘキサンから再結晶してアニリン191(1.01g、60%)をオフホワイト針状結晶で得た。MS (M+H) 261.0.
本実施例は化合物191の合成を例示する。上記参照。
丸底フラスコに化合物190(2.01g、6.93ミリモル)、イソプロピルアルコール(50mL)およびTHF(20mL)を加え、ついでラネーニッケルと水(50:50)の懸濁物(0.5mL)を加えた。反応液を水素雰囲気下室温で24時間攪拌した。ラネーニッケルをセライト濾過して除き、溶液を真空濃縮した。エタノールとヘキサンから再結晶してアニリン191(1.01g、60%)をオフホワイト針状結晶で得た。MS (M+H) 261.0.
実施例192
本実施例は化合物192の合成を例示する(下記表参照)。
丸底フラスコにアニリン191(144mg、0.55ミリモル)、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(221mg、0.55ミリモル)、2,6−ルチジン(97mg、0.55ミリモル)、触媒量のDMAPおよびアセトン(3.0mL)を入れ、反応液を一晩攪拌した。メチレンクロリド(20mL)で反応液を希釈し、1N HCl(10mL)と食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。所望の画分を集め濃縮して固い(stiff)泡状物を得た。生成物をメチレンクロリドとヘキサンから再結晶して化合物192(165mg、65%)を白色結晶で得た。
本実施例は化合物192の合成を例示する(下記表参照)。
丸底フラスコにアニリン191(144mg、0.55ミリモル)、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(221mg、0.55ミリモル)、2,6−ルチジン(97mg、0.55ミリモル)、触媒量のDMAPおよびアセトン(3.0mL)を入れ、反応液を一晩攪拌した。メチレンクロリド(20mL)で反応液を希釈し、1N HCl(10mL)と食塩水(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して澄明な油状物を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。所望の画分を集め濃縮して固い(stiff)泡状物を得た。生成物をメチレンクロリドとヘキサンから再結晶して化合物192(165mg、65%)を白色結晶で得た。
実施例198
3−クロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン(198)の調製
3−ヒドロキシキノリン(1.00g)と3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(1.21g)のアセトン(20ml)溶液に、K2CO3(2.86g)を加え、混合物を1時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物198(2.07g、定量的)を褐色油状物で得た。
3−クロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)ニトロベンゼン(198)の調製
3−ヒドロキシキノリン(1.00g)と3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(1.21g)のアセトン(20ml)溶液に、K2CO3(2.86g)を加え、混合物を1時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物198(2.07g、定量的)を褐色油状物で得た。
実施例199
3−クロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(199)の調製
ニトロベンゼン198(2.07g)とNH4Cl(1.84g)のEtOH(40ml)−水(10ml)溶液に鉄粉(1.92g)を加え、混合物を1時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、飽和NaHCO3(30ml)で希釈し、AcOEt(30ml)で抽出した。集めた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮してアニリン199(1.77g、95%)を黄色固体で得た。
3−クロロ−4−(キノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(199)の調製
ニトロベンゼン198(2.07g)とNH4Cl(1.84g)のEtOH(40ml)−水(10ml)溶液に鉄粉(1.92g)を加え、混合物を1時間還流した。冷却後、反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、飽和NaHCO3(30ml)で希釈し、AcOEt(30ml)で抽出した。集めた有機層を食塩水(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮してアニリン199(1.77g、95%)を黄色固体で得た。
実施例200
本実施例は化合物200の合成を例示する。
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(3.68g、20ミリモル)と1、2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(4.53g、20ミリモル)を無水DMSO(10mL)に溶解した。固体状K2CO3(3.04g、22ミリモル)を加え、反応混合物を150℃で4時間加熱した。放冷後、脱イオン水(200mL)に注いだ。微細黄色固体が沈殿し、酢酸エチルに溶解しようとしたが失敗したので、濾過して集めた。黄色固体を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、還流下加熱した。室温まで冷却後、濾過し、酢酸エチルついでヘキサンで洗浄後、真空乾燥してニトロ化合物200(1.06g)を黄色粉末で得た。
本実施例は化合物200の合成を例示する。
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(3.68g、20ミリモル)と1、2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(4.53g、20ミリモル)を無水DMSO(10mL)に溶解した。固体状K2CO3(3.04g、22ミリモル)を加え、反応混合物を150℃で4時間加熱した。放冷後、脱イオン水(200mL)に注いだ。微細黄色固体が沈殿し、酢酸エチルに溶解しようとしたが失敗したので、濾過して集めた。黄色固体を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、還流下加熱した。室温まで冷却後、濾過し、酢酸エチルついでヘキサンで洗浄後、真空乾燥してニトロ化合物200(1.06g)を黄色粉末で得た。
実施例201
本実施例は化合物201の合成を例示する。
2−クロロ−4−ニトロアニリン(2g)とカリウム t−ブトキシド(12ミリモル)のTHF(18mL)溶液に2−クロロベンゾチアゾール(2.75g)のTHF(6mL)溶液を加え、混合物を一晩還流下加熱し、水(100mL)に注いで反応を止めた。生成物をメチレンクロリドで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物201(300mg)を黄色固体で得た。
本実施例は化合物201の合成を例示する。
2−クロロ−4−ニトロアニリン(2g)とカリウム t−ブトキシド(12ミリモル)のTHF(18mL)溶液に2−クロロベンゾチアゾール(2.75g)のTHF(6mL)溶液を加え、混合物を一晩還流下加熱し、水(100mL)に注いで反応を止めた。生成物をメチレンクロリドで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物201(300mg)を黄色固体で得た。
実施例202
本実施例は化合物202の合成を例示する。
アブザールら(Ind. J. Chem 20B, 230−233 (1981))の方法により、2−クロロ−4−ニトロフェニルイソチオシアネート(ランカスター、0.95g)を2−アミノ−4−クロロトルエン(0.69g)と、還流アセトン中でカップリングして混合チオウレア202(1.5g)を得た
本実施例は化合物202の合成を例示する。
実施例203
本実施例は化合物203の合成を例示する。
チオウレア202(0.63g)のクロロホルム(6mL)冷溶液に臭素(0.6g)をゆっくりと加え、混合物を2時間還流下加熱した。冷却後、固体を濾過して集め、アセトンとトリチュレーションしてベンゾチアゾール203をHBr塩(0.5g)で得た。
本実施例は化合物203の合成を例示する。
チオウレア202(0.63g)のクロロホルム(6mL)冷溶液に臭素(0.6g)をゆっくりと加え、混合物を2時間還流下加熱した。冷却後、固体を濾過して集め、アセトンとトリチュレーションしてベンゾチアゾール203をHBr塩(0.5g)で得た。
実施例204
本実施例は化合物204の合成を例示する。
実施例202および203の方法により、2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルイソチオシアネート(GB1131780(1966))を3,5−ジクロロアニリンとカップリングし、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環反応させて、次の反応に適したベンゾチアゾール204を得た。MS (M−H) 406
本実施例は化合物204の合成を例示する。
実施例202および203の方法により、2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルイソチオシアネート(GB1131780(1966))を3,5−ジクロロアニリンとカップリングし、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環反応させて、次の反応に適したベンゾチアゾール204を得た。MS (M−H) 406
実施例205
実施例200の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール205を78%の収率で得た。MS (M+H) 354.
実施例200の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール205を78%の収率で得た。MS (M+H) 354.
実施例206
実施例200の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール206を30%の収率で得た。MS (M+H) 354.
実施例200の方法により、黄色固体のベンゾチアゾール206を30%の収率で得た。MS (M+H) 354.
実施例207
本実施例は化合物207の合成を例示する。
2,7−ジクロロベンゾチアゾール(実施例73.2)(0.85g、4.2ミリモル)および2,6−ジクロロ−4−ニトロアニリン(2.1g、10.4ミリモル)を無水DMSO(10mL)に溶解し、固体Cs2CO3(4.1g、12.5ミリモル)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。放冷後、脱イオン水(200mL)に注ぎ、過剰の炭酸セシウムを酢酸で中和した。水層を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。本化合物の不溶性のため精製ができず、よって粗生成物のままで次の反応に直接用いた。
本実施例は化合物207の合成を例示する。
2,7−ジクロロベンゾチアゾール(実施例73.2)(0.85g、4.2ミリモル)および2,6−ジクロロ−4−ニトロアニリン(2.1g、10.4ミリモル)を無水DMSO(10mL)に溶解し、固体Cs2CO3(4.1g、12.5ミリモル)を加え、反応混合物を80℃で16時間加熱した。放冷後、脱イオン水(200mL)に注ぎ、過剰の炭酸セシウムを酢酸で中和した。水層を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。本化合物の不溶性のため精製ができず、よって粗生成物のままで次の反応に直接用いた。
実施例208
実施例202および203の方法により、2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルイソチオシアネート(GB1131780(1966))をメチル−(4−アミノフェニル)スルホンとカップリングさせ、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環させて次の反応に使用できるベンゾチアゾール208を得た。
実施例202および203の方法により、2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルイソチオシアネート(GB1131780(1966))をメチル−(4−アミノフェニル)スルホンとカップリングさせ、対応する混合チオウレアを得、これを臭素と閉環させて次の反応に使用できるベンゾチアゾール208を得た。
実施例239
2−メルカプト−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(239)
シャウドリ、 N., Synth. Commun. 1996, 26, 20, 3783の類似方法により、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、7.5g、46.9ミリモル)を2−ブロモ−5−トリフルオロメチルフェニルアミン(アルドリッチ、5.0g、20.8ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、30mL)溶液に加えた。混合物を4時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、2N HClで酸性とした。固体生成物を濾取し、CHCl3/ヘキサンから再結晶して239(4.5g、92%)を白色固体で得た。
2−メルカプト−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(239)
シャウドリ、 N., Synth. Commun. 1996, 26, 20, 3783の類似方法により、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、7.5g、46.9ミリモル)を2−ブロモ−5−トリフルオロメチルフェニルアミン(アルドリッチ、5.0g、20.8ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、30mL)溶液に加えた。混合物を4時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、2N HClで酸性とした。固体生成物を濾取し、CHCl3/ヘキサンから再結晶して239(4.5g、92%)を白色固体で得た。
実施例240
2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)
2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)(3.5g、66%)を4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(フルカ)およびカリウムジチオカルボン酸O−エチルエステル(ランカスター)から、シャウドリ、N., Synth. Commun. 1996, 26, 20, 3783の方法で合成した。
2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)
2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)(3.5g、66%)を4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(フルカ)およびカリウムジチオカルボン酸O−エチルエステル(ランカスター)から、シャウドリ、N., Synth. Commun. 1996, 26, 20, 3783の方法で合成した。
実施例241
2−メルカプトベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(241)
標記化合物を実施例239の方法を用い、4−アミノ−3−クロロベンゾニトリル(ランカスター、5.0g、32.7ミリモル)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、11.8g、73.7ミリモル)のDMF(40mL)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール(241)(6.1g、97%)を淡褐色固体で得た。
2−メルカプトベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(241)
標記化合物を実施例239の方法を用い、4−アミノ−3−クロロベンゾニトリル(ランカスター、5.0g、32.7ミリモル)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、11.8g、73.7ミリモル)のDMF(40mL)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール(241)(6.1g、97%)を淡褐色固体で得た。
実施例242
3−アミノ−4−クロロベンゾニトリル(242)
標記化合物を実施例32の方法を用い、4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(フルカ、11.0g、60ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、67.8g、300ミリモル)から合成した。粗化合物242(9.0g、98%)を黄色を帯びた固体で得た。
3−アミノ−4−クロロベンゾニトリル(242)
標記化合物を実施例32の方法を用い、4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(フルカ、11.0g、60ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、67.8g、300ミリモル)から合成した。粗化合物242(9.0g、98%)を黄色を帯びた固体で得た。
実施例243
2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(243)
標記化合物を実施例239の方法を用い、3−アミノ−4−クロロベンゾニトリル(242)(9.0g、59.0ミリモル)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、21.23g、132.7ミリモル)のDMF(90mL)から合成した。化合物243(5.6g、49%)を淡褐色固体で得た。
2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(243)
標記化合物を実施例239の方法を用い、3−アミノ−4−クロロベンゾニトリル(242)(9.0g、59.0ミリモル)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、21.23g、132.7ミリモル)のDMF(90mL)から合成した。化合物243(5.6g、49%)を淡褐色固体で得た。
実施例244
2−ブロモ−5−メチルフェニルアミン(244)
標記化合物を実施例32の方法により、1−ブロモ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(ランカスター、10.1g、46.7ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、52.8g、233ミリモル)から合成した。粗化合物244(8.2g、99%)を淡褐色油状物で得た。
2−ブロモ−5−メチルフェニルアミン(244)
標記化合物を実施例32の方法により、1−ブロモ−4−メチル−2−ニトロベンゼン(ランカスター、10.1g、46.7ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、52.8g、233ミリモル)から合成した。粗化合物244(8.2g、99%)を淡褐色油状物で得た。
実施例245
2−メルカプト−5−メチルベンゾチアゾール(245)
標記化合物を実施例239の方法を用い、2−ブロモ−5−メチルフェニルアミン(244)(4.48g、24.0ミリモル)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、8.70g、54ミリモル)のDMF(35mL)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール245(2.31g、53%)を淡褐色固体で得た。
2−メルカプト−5−メチルベンゾチアゾール(245)
標記化合物を実施例239の方法を用い、2−ブロモ−5−メチルフェニルアミン(244)(4.48g、24.0ミリモル)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、8.70g、54ミリモル)のDMF(35mL)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール245(2.31g、53%)を淡褐色固体で得た。
実施例246および247
2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246)
2,3−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ、40g、0.21モル)を濃硫酸(アクロス、233mL)液に、メカニカルオーバーヘッド攪拌下(mechanical overhead stirrer)−20℃で少量ずつ加えた。添加の間、濃硫酸(50mL)の入った分液ロートを0℃に冷却し、発煙硝酸(アクロス、16.6mL)をゆっくりと加えた。この溶液を2,3−ジクロロ安息香酸溶液に、反応溶液を−15℃で、あるいは僅かにそれより低温に保つような速度で滴下した。添加完了後、得られた溶液を3時間かけて10℃まで温めた。粗固体物質をフリットしたフィルターロートで濾過し、冷水(200mL)で洗浄し、空気気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して生成物(246)(21.7g、44%)を得た。これは4%の望ましくない位置異性体(regioisomer)(2,3−ジクロロ−6−ニトロ安息香酸247)を含有していることが、1H NMR分析により判明した。濾液をゆっくりと氷上に注ぎ、さらに固体を沈殿させた。この固体は2,3−ジクロロ−6−ニトロ安息香酸(247)と2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246)の3:1の混合物であることが、1H NMR分析により判明した。
2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246):
2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246)
2,3−ジクロロ安息香酸(アルドリッチ、40g、0.21モル)を濃硫酸(アクロス、233mL)液に、メカニカルオーバーヘッド攪拌下(mechanical overhead stirrer)−20℃で少量ずつ加えた。添加の間、濃硫酸(50mL)の入った分液ロートを0℃に冷却し、発煙硝酸(アクロス、16.6mL)をゆっくりと加えた。この溶液を2,3−ジクロロ安息香酸溶液に、反応溶液を−15℃で、あるいは僅かにそれより低温に保つような速度で滴下した。添加完了後、得られた溶液を3時間かけて10℃まで温めた。粗固体物質をフリットしたフィルターロートで濾過し、冷水(200mL)で洗浄し、空気気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して生成物(246)(21.7g、44%)を得た。これは4%の望ましくない位置異性体(regioisomer)(2,3−ジクロロ−6−ニトロ安息香酸247)を含有していることが、1H NMR分析により判明した。濾液をゆっくりと氷上に注ぎ、さらに固体を沈殿させた。この固体は2,3−ジクロロ−6−ニトロ安息香酸(247)と2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246)の3:1の混合物であることが、1H NMR分析により判明した。
2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246):
実施例248
1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)
チオニルクロリド(アルドリッチ、125mL)に0℃でゆっくりと2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246)(21.7g、91.9ミリモル)を加えた。氷槽を除き、得られた溶液を17時間還流下加熱した(特記:加熱により酸は完全に溶解した)。常温まで冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空除去し、得られた酸クロリドを高真空下15時間放置し、さらに精製することなく次の反応に用いた。NaH(60%油中分散、アルドリッチ、11.39g、285ミリモル)の1M DMF溶液に、0℃でゆっくりとジエチルマロン酸(アルドリッチ、14.65mL、96.5ミリモル)を滴下し、得られた溶液を30分間攪拌した。酸クロリドをDMF(184mL)に溶解し、カテーテルを用いてゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を16時間攪拌し、その間常温になったが、再度0℃に冷却し、ついで過剰の2M HCl水溶液(200mL)をゆっくりと加えて反応を止めた。粗反応液に水(500mL)と酢酸エチル(500mL)を加え、水層を酢酸エチル(500mL)で3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水(500mL)で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥、真空濃縮して油状物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。得られた生成物を酢酸/水/濃硫酸(7.7:5:1)(111mL)に溶解し、22時間還流下加熱した。酢酸を減圧除去し、酢酸エチル(200mL)を加えた。溶液を2M NaOH水溶液で中和し、EtOAc(200mL)で3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(30% CH2Cl2/ヘキサン)で精製してケトン248(17.6g、82%)を淡褐色固体で得た。
1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)
チオニルクロリド(アルドリッチ、125mL)に0℃でゆっくりと2,3−ジクロロ−5−ニトロ安息香酸(246)(21.7g、91.9ミリモル)を加えた。氷槽を除き、得られた溶液を17時間還流下加熱した(特記:加熱により酸は完全に溶解した)。常温まで冷却後、過剰のチオニルクロリドを真空除去し、得られた酸クロリドを高真空下15時間放置し、さらに精製することなく次の反応に用いた。NaH(60%油中分散、アルドリッチ、11.39g、285ミリモル)の1M DMF溶液に、0℃でゆっくりとジエチルマロン酸(アルドリッチ、14.65mL、96.5ミリモル)を滴下し、得られた溶液を30分間攪拌した。酸クロリドをDMF(184mL)に溶解し、カテーテルを用いてゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を16時間攪拌し、その間常温になったが、再度0℃に冷却し、ついで過剰の2M HCl水溶液(200mL)をゆっくりと加えて反応を止めた。粗反応液に水(500mL)と酢酸エチル(500mL)を加え、水層を酢酸エチル(500mL)で3回抽出し、有機層を集め、飽和食塩水(500mL)で4回洗浄し、Na2SO4で乾燥、真空濃縮して油状物を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。得られた生成物を酢酸/水/濃硫酸(7.7:5:1)(111mL)に溶解し、22時間還流下加熱した。酢酸を減圧除去し、酢酸エチル(200mL)を加えた。溶液を2M NaOH水溶液で中和し、EtOAc(200mL)で3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(200mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、ついで減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(30% CH2Cl2/ヘキサン)で精製してケトン248(17.6g、82%)を淡褐色固体で得た。
実施例249
2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(249)
2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(249)をプライスとスティシー(J. Amer. Chem. Soc. 68, 498−500 (1946))の方法で、1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から67%収率で合成した。
2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(249)
2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(249)をプライスとスティシー(J. Amer. Chem. Soc. 68, 498−500 (1946))の方法で、1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から67%収率で合成した。
実施例250
2,5−ジクロロベンゼンチアゾール(250)
5−クロロ−ベンゼンチアゾール−2−チオール(アルドリッチ、2g、9.9ミリモル)をスルフリルクロリド(アルドリッチ、20mL)にゆっくり加え、1時間攪拌し、ついで50℃で15分間加熱した。混合物を冷却し、氷水上にゆっくりと注ぎ、30分間攪拌した。黄色固体の生成物が沈殿し、真空濾過により集め、空気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して、化合物250(1.92g、96%)を得た。
2,5−ジクロロベンゼンチアゾール(250)
5−クロロ−ベンゼンチアゾール−2−チオール(アルドリッチ、2g、9.9ミリモル)をスルフリルクロリド(アルドリッチ、20mL)にゆっくり加え、1時間攪拌し、ついで50℃で15分間加熱した。混合物を冷却し、氷水上にゆっくりと注ぎ、30分間攪拌した。黄色固体の生成物が沈殿し、真空濾過により集め、空気流下乾燥し、ついで高圧下乾燥して、化合物250(1.92g、96%)を得た。
実施例251
1−[3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−5−ニトロフェニル]エタノン(251)
5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(アルドリッチ、5.55g、27.5ミリモル)の0.55M DMF溶液に常温下NaH(60%油中分散、アルドリッチ、1.2g、30.0ミリモル)を少量ずつ滴下し、1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)(5.83g、25ミリモル)を追加した。アセトフェノンを添加すると、反応溶液は明橙色から深赤色に変わり、60℃で1時間加熱した。混合物を2〜3分間放冷し、水(250mL)をゆっくりと添加して生成物が沈殿した。1時間攪拌後、生成物を漏斗を用いて減圧濾過して集め、3時間空気気流下乾燥し、MeOH/CH2Cl2(1:1、200mL)とトリチュレーションすることにより、橙色固体の251(5.2g、52%)を得た。母液をカラムクロマトグラフィー(無水展開、100%CH2Cl2)で精製することによりさらに3.77g(39%)を単離できた。
1−[3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−5−ニトロフェニル]エタノン(251)
5−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(アルドリッチ、5.55g、27.5ミリモル)の0.55M DMF溶液に常温下NaH(60%油中分散、アルドリッチ、1.2g、30.0ミリモル)を少量ずつ滴下し、1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)(5.83g、25ミリモル)を追加した。アセトフェノンを添加すると、反応溶液は明橙色から深赤色に変わり、60℃で1時間加熱した。混合物を2〜3分間放冷し、水(250mL)をゆっくりと添加して生成物が沈殿した。1時間攪拌後、生成物を漏斗を用いて減圧濾過して集め、3時間空気気流下乾燥し、MeOH/CH2Cl2(1:1、200mL)とトリチュレーションすることにより、橙色固体の251(5.2g、52%)を得た。母液をカラムクロマトグラフィー(無水展開、100%CH2Cl2)で精製することによりさらに3.77g(39%)を単離できた。
実施例252
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(252)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(252)を、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ)と5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−チオール(239)から実施例251と同様にして92%の収率で合成した。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(252)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(252)を、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ)と5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−チオール(239)から実施例251と同様にして92%の収率で合成した。
実施例253
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(253)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸を、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)と2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から実施例251と同様にして66%の収率で合成した。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(253)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸を、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)と2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から実施例251と同様にして66%の収率で合成した。
実施例254
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(254)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(253)(1.38g、3.8ミリモル)の10%MeOH/THFの0.25M溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンの2M ヘキサン溶液(アルドリッチ、2.1mL、4.1ミリモル)を加え、得られた溶液を18時間攪拌した。粗反応混合物を真空濃縮してエステル254(1.4g、100%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(254)
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(253)(1.38g、3.8ミリモル)の10%MeOH/THFの0.25M溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタンの2M ヘキサン溶液(アルドリッチ、2.1mL、4.1ミリモル)を加え、得られた溶液を18時間攪拌した。粗反応混合物を真空濃縮してエステル254(1.4g、100%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例255
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(255)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(255)を、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)と1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から実施例251と同様の方法により100%の収率で合成した。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(255)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸(255)を、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボン酸(240)と1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アルドリッチ)から実施例251と同様の方法により100%の収率で合成した。
実施例256
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(256)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(256)を、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸255から実施例254と同様の方法で100%の収率で合成した。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(256)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(256)を、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸255から実施例254と同様の方法で100%の収率で合成した。
実施例257
5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール(257)
5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール(257)を、2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(249)と2,5−ジクロロベンゾチアゾール(250)から実施例251と同様にして75%の収率で合成した。
5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール(257)
5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール(257)を、2−メトキシ−4−ニトロベンゼンチオール(249)と2,5−ジクロロベンゾチアゾール(250)から実施例251と同様にして75%の収率で合成した。
実施例258
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(258)
2−メルカプト−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(239)(470mg、2.0ミリモル)のDMF(20mL)溶液にNaH(アルドリッチ、60%ヘキサン懸濁、80mg、2.0ミリモル)を加えた。反応混合物を常温で20分間攪拌後、1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アクロス、452mg、2.0ミリモル)を加えた。混合物を60℃で4時間加熱後、室温まで冷却した。混合物を水中に注ぎ、1時間攪拌した。固体生成物を減圧濾過して集め、淡黄色固体の258(840mg、99%)を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(258)
2−メルカプト−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(239)(470mg、2.0ミリモル)のDMF(20mL)溶液にNaH(アルドリッチ、60%ヘキサン懸濁、80mg、2.0ミリモル)を加えた。反応混合物を常温で20分間攪拌後、1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アクロス、452mg、2.0ミリモル)を加えた。混合物を60℃で4時間加熱後、室温まで冷却した。混合物を水中に注ぎ、1時間攪拌した。固体生成物を減圧濾過して集め、淡黄色固体の258(840mg、99%)を得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
実施例259
1−[3−クロロ−5−ニトロ−2−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(259)
標記化合物を実施例258の方法を用い、5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−チオール(239)(470mg、2.0ミリモル)、1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)(466mg、2.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、80mg、2.0ミリモル)のDMF(20mL)から合成した。化合物259(750mg、87%)を黄色固体で得た。
1−[3−クロロ−5−ニトロ−2−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(259)
標記化合物を実施例258の方法を用い、5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−チオール(239)(470mg、2.0ミリモル)、1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)(466mg、2.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、80mg、2.0ミリモル)のDMF(20mL)から合成した。化合物259(750mg、87%)を黄色固体で得た。
実施例260
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(260)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(241)(960mg、5.0ミリモル)、1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アクロス、1.13g、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物260(1.9g、99%)を黄色固体で得た。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(260)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(241)(960mg、5.0ミリモル)、1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アクロス、1.13g、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物260(1.9g、99%)を黄色固体で得た。
実施例261
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(261)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(241)(960mg、5.0ミリモル)、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ、878mg、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物261(1.62g、93%)を黄色固体で得た。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(261)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(241)(960mg、5.0ミリモル)、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ、878mg、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物261(1.62g、93%)を黄色固体で得た。
実施例262
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(262)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(243)(960mg、5.0ミリモル)、1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アクロス、1.13g、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物262(1.9g、99%)を黄色固体で得た。
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(262)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(243)(960mg、5.0ミリモル)、1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(アクロス、1.13g、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物262(1.9g、99%)を黄色固体で得た。
実施例263
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(263)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(243)(960mg、5.0ミリモル)、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ、878mg、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物263(1.60g、92%)を黄色固体で得た。
2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(263)
標記化合物を実施例258の方法を用い、2−メルカプトベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(243)(960mg、5.0ミリモル)、2−クロロ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(アルドリッチ、878mg、5.0ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、200mg、5.0ミリモル)のDMF(25mL)から合成した。化合物263(1.60g、92%)を黄色固体で得た。
実施例264
1−[3−クロロ−2−(5−メチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−5−ニトロフェニル]エタノン(264)
標記化合物を実施例258の方法を用い、5−メチルベンゾチアゾール−2−チオール(245)(1.90g、10.5ミリモル)、1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)(2.45g、10.5ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、420mg、10.5ミリモル)のDMF(20mL)から合成した。化合物264(3.87g、98%)を黄色固体で得た。
1−[3−クロロ−2−(5−メチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−5−ニトロフェニル]エタノン(264)
標記化合物を実施例258の方法を用い、5−メチルベンゾチアゾール−2−チオール(245)(1.90g、10.5ミリモル)、1−(2,3−ジクロロ−5−ニトロフェニル)エタノン(248)(2.45g、10.5ミリモル)およびNaH(アルドリッチ、60%懸濁、420mg、10.5ミリモル)のDMF(20mL)から合成した。化合物264(3.87g、98%)を黄色固体で得た。
実施例265
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(265)
1−[3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−5−ニトロフェニル]エタノン(251)(4.08g、10.26ミリモル)のEtOH(ゴールドシールド):THF(アルドリッチ):水の混液(2:2:1)の0.14M溶液にNH4 +Cl−(アルドリッチ、2.74g、51.29ミリモル)ついで鉄(0)粉(アルドリッチ、2.86g、51.29ミリモル)を加えた。得られた溶液を2.5時間還流下激しく攪拌しながら加熱した。TLCと質量スペクトル分析が出発物質とヒドロキシルアミン中間体の存在を示したので、さらに5当量のNH4 +Cl−と鉄粉を順次追加し、反応混合物をさらに1.75時間還流を続けた。熱い反応溶液を直ちにセライトプラグで濾過し、セライトを大量の酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空濃縮し、酢酸エチル(100mL)とNaHCO3(100mL)に再懸濁し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物265(3.14g、83%)を黄色固体で得た。
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(265)
1−[3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−5−ニトロフェニル]エタノン(251)(4.08g、10.26ミリモル)のEtOH(ゴールドシールド):THF(アルドリッチ):水の混液(2:2:1)の0.14M溶液にNH4 +Cl−(アルドリッチ、2.74g、51.29ミリモル)ついで鉄(0)粉(アルドリッチ、2.86g、51.29ミリモル)を加えた。得られた溶液を2.5時間還流下激しく攪拌しながら加熱した。TLCと質量スペクトル分析が出発物質とヒドロキシルアミン中間体の存在を示したので、さらに5当量のNH4 +Cl−と鉄粉を順次追加し、反応混合物をさらに1.75時間還流を続けた。熱い反応溶液を直ちにセライトプラグで濾過し、セライトを大量の酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空濃縮し、酢酸エチル(100mL)とNaHCO3(100mL)に再懸濁し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物265(3.14g、83%)を黄色固体で得た。
実施例266
3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニルアミン(266)
3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニルアミン(266)を、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(252)から、実施例90と同様にして97%の収率で合成した。
3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニルアミン(266)
3−クロロ−4−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニルアミン(266)を、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(252)から、実施例90と同様にして97%の収率で合成した。
実施例267
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(267)
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(267)を、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(254)から実施例90の方法により96%の収率で合成した。
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(267)
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(267)を、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(254)から実施例90の方法により96%の収率で合成した。
実施例268
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(268)
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(268)を、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(256)から実施例90と同様にして93%の収率で合成した。
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(268)
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(268)を、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(256)から実施例90と同様にして93%の収率で合成した。
実施例269
4−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−3−メトキシフェニルアミン(269)
4−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−3−メトキシフェニルアミン(269)を、5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール(257)から実施例265の方法により100%の収率で合成した。
4−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−3−メトキシフェニルアミン(269)
4−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)−3−メトキシフェニルアミン(269)を、5−クロロ−2−(2−メトキシ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール(257)から実施例265の方法により100%の収率で合成した。
実施例270
3,5−ジクロロ−4−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニルアミン(270)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(258)(840mg、1.98ミリモル)の酢酸エチル(20mL)溶液に塩化スズ2水和物(アルドリッチ、2.15g、9.52ミリモル)を加え、得られた混合物を3時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物に過剰の4N NaOH水溶液を加え、得られた混合物を20分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、真空濃縮して化合物270(755mg、96%)を淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく次に反応に用いた。
3,5−ジクロロ−4−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニルアミン(270)
2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)−5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール(258)(840mg、1.98ミリモル)の酢酸エチル(20mL)溶液に塩化スズ2水和物(アルドリッチ、2.15g、9.52ミリモル)を加え、得られた混合物を3時間還流下加熱した。室温まで冷却後、混合物に過剰の4N NaOH水溶液を加え、得られた混合物を20分間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、食塩水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥、真空濃縮して化合物270(755mg、96%)を淡黄色固体で得、これをさらに精製することなく次に反応に用いた。
実施例271
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(271)
標記化合物を実施例270の方法を用い、1−[3−クロロ−5−ニトロ−2−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(259)(750mg、1.67ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、1.89g、8.37ミリモル)から合成した。化合物271(755mg、100%)を黄色状固体で得た。
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(271)
標記化合物を実施例270の方法を用い、1−[3−クロロ−5−ニトロ−2−(5−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(259)(750mg、1.67ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、1.89g、8.37ミリモル)から合成した。化合物271(755mg、100%)を黄色状固体で得た。
実施例272
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(272)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(260)(1.9g、4.97ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.62g、24.9ミリモル)から合成した。化合物272(1.72g、98%)を黄色状固体で得た。
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(272)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(260)(1.9g、4.97ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.62g、24.9ミリモル)から合成した。化合物272(1.72g、98%)を黄色状固体で得た。
実施例273
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(273)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(261)(1.6g、4.6ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.21g、23.1ミリモル)から合成した。化合物273(1.36g、93%)を黄色状固体で得た。MS (M+H) 318.
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(273)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−6−カルボニトリル(261)(1.6g、4.6ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.21g、23.1ミリモル)から合成した。化合物273(1.36g、93%)を黄色状固体で得た。MS (M+H) 318.
実施例274
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(274)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(262)(1.9g、4.97ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.62g、24.9ミリモル)から合成した。化合物274(1.40g、80%)を黄色状固体で得た。
2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(274)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(262)(1.9g、4.97ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.62g、24.9ミリモル)から合成した。化合物274(1.40g、80%)を黄色状固体で得た。
実施例275
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(275)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(263)(1.59g、4.58ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.18g、22.9ミリモル)から得た。化合物275(1.35g、93%)を黄色状固体で得た。
2−(4−アミノ−2−クロロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(275)
標記化合物を実施例270の方法を用い、2−(2−クロロ−4−ニトロフェニルスルファニル)ベンゾチアゾール−5−カルボニトリル(263)(1.59g、4.58ミリモル)、塩化スズ2水和物(アルドリッチ、5.18g、22.9ミリモル)から得た。化合物275(1.35g、93%)を黄色状固体で得た。
実施例276
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−メチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(276)
1−[3−クロロ−5−ニトロ−2−(5−メチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(264)(3.87g、10.2ミリモル)のEtOH/THF/水(2:2:1)溶液に塩化アンモニウム(アルドリッチ、2.74g、51.2ミリモル)と鉄粉(アルドリッチ、2.87g、51.2ミリモル)を加え、混合物を3時間還流した。混合物を熱いうちにセライトパッドで濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチル(150mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィ(0〜15%酢酸エチル/CH2Cl2)で精製して、化合物276(2.42g、68%)を淡黄色固体で得た。
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−メチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(276)
1−[3−クロロ−5−ニトロ−2−(5−メチルベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(264)(3.87g、10.2ミリモル)のEtOH/THF/水(2:2:1)溶液に塩化アンモニウム(アルドリッチ、2.74g、51.2ミリモル)と鉄粉(アルドリッチ、2.87g、51.2ミリモル)を加え、混合物を3時間還流した。混合物を熱いうちにセライトパッドで濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチル(150mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィ(0〜15%酢酸エチル/CH2Cl2)で精製して、化合物276(2.42g、68%)を淡黄色固体で得た。
実施例277
N−[3−アセチル−5−クロロ−4−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(277)
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(265)(4.12g、11.19ミリモル)の1M ピリジン(アルドリッチ)溶液に、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(3.75g、13.43ミリモル)を加え、混合物を90℃で1.5時間加熱した。粗反応混合物を真空濃縮し、2M HCl水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜5% Et2O/CH2Cl2)で精製し、0.5mLのMeOHを添加したCH2Cl2/ヘキサンとトリチュレーションして化合物277(4.9g、72%)をオフホワイト固体で得た。
N−[3−アセチル−5−クロロ−4−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(277)
1−[5−アミノ−3−クロロ−2−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]エタノン(265)(4.12g、11.19ミリモル)の1M ピリジン(アルドリッチ)溶液に、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(3.75g、13.43ミリモル)を加え、混合物を90℃で1.5時間加熱した。粗反応混合物を真空濃縮し、2M HCl水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配し、酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜5% Et2O/CH2Cl2)で精製し、0.5mLのMeOHを添加したCH2Cl2/ヘキサンとトリチュレーションして化合物277(4.9g、72%)をオフホワイト固体で得た。
実施例284
2−[2−クロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(284)
2−[2−クロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(284)を、2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(296)から実施例303の方法により14%の収率で合成した。
2−[2−クロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(284)
2−[2−クロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(284)を、2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(296)から実施例303の方法により14%の収率で合成した。
実施例285
2−[2,6−ジクロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(285)
2−[2,6−ジクロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(285)を、2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(294)から実施例303の方法により55%の収率で得た。
2−[2,6−ジクロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(285)
2−[2,6−ジクロロ−4−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−6−カルボン酸アミド(285)を、2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(294)から実施例303の方法により55%の収率で得た。
実施例286
2−クロロ−N−{3−クロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2−クロロ−N−{3−クロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(286)を2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(296)から実施例301の方法により67%の収量で合成した。
2−クロロ−N−{3−クロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
2−クロロ−N−{3−クロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(286)を2−クロロ−N−[3−クロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(296)から実施例301の方法により67%の収量で合成した。
実施例287
2−クロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(287)
2−クロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(287)を2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(294)から実施例301の方法で合成した。
2−クロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(287)
2−クロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(287)を2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(294)から実施例301の方法で合成した。
実施例301
2,4−ジクロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(301)
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(5−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(297)(250mg、0.45ミリモル)のトルエン(5mL)溶液にアジドトリメチルシラン(アルドリッチ、0.12mL、0.90ミリモル)とジブチルチン オキシド(アルドリッチ、11mg、0.045ミリモル)を加え、反応混合物を90℃で一晩(15時間)加熱した。1M HCl水溶液(50mL)と氷を加え、粗反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(20% EtOAc/CH2Cl2、ついで10% MeOH/CH2Cl2)で精製して生成物(209mg、77%)を白色固体で得た。
2,4−ジクロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(301)
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(5−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(297)(250mg、0.45ミリモル)のトルエン(5mL)溶液にアジドトリメチルシラン(アルドリッチ、0.12mL、0.90ミリモル)とジブチルチン オキシド(アルドリッチ、11mg、0.045ミリモル)を加え、反応混合物を90℃で一晩(15時間)加熱した。1M HCl水溶液(50mL)と氷を加え、粗反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(100mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(20% EtOAc/CH2Cl2、ついで10% MeOH/CH2Cl2)で精製して生成物(209mg、77%)を白色固体で得た。
実施例302
2−クロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(302)
標記化合物を実施例301の方法で得た。
2−クロロ−N−{3,5−ジクロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(302)
標記化合物を実施例301の方法で得た。
実施例303
2−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−5−カルボン酸アミド(303)
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(5−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(297)(250mg、0.45ミリモル)のtert−ブタノール(10mL)溶液にKOH(EM・サイエンス・プロダクト、126mg、2.25ミリモル)を加え、得られた混合物を1時間還流した。室温まで冷却後、1M HCl水溶液(50mL)を加え、粗反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(10mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(20% EtOAc/CH2Cl2、ついで10% MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物303(207mg、80%)を白色固体で得た。
2−[2,6−ジクロロ−4−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)フェニルスルファニル]ベンゾチアゾール−5−カルボン酸アミド(303)
2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(5−シアノベンゾチアゾール−2−イルスルファニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(297)(250mg、0.45ミリモル)のtert−ブタノール(10mL)溶液にKOH(EM・サイエンス・プロダクト、126mg、2.25ミリモル)を加え、得られた混合物を1時間還流した。室温まで冷却後、1M HCl水溶液(50mL)を加え、粗反応混合物をEtOAc(50mL)で3回抽出した。有機層を集め、食塩水(10mL)で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗固体をクロマトグラフィー(20% EtOAc/CH2Cl2、ついで10% MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物303(207mg、80%)を白色固体で得た。
実施例304
2,4−ジクロロ−N−{3−クロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(304)
標記化合物を実施例301の方法で得た。
2,4−ジクロロ−N−{3−クロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}ベンゼンスルホンアミド(304)
標記化合物を実施例301の方法で得た。
実施例305
2−クロロ−N−{3−クロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(305)
標記化合物を実施例301の方法で得た。
2−クロロ−N−{3−クロロ−4−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンゾチアゾール−2−イルスルファニル]フェニル}−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(305)
標記化合物を実施例301の方法で得た。
実施例308
3−ヒドロキシ−6−メチルキノリン(308)
3−アミノ−6−メチルキノリン[(1.21g、7.65ミリモル)、J. Chem. Soc. 2024−2027 (1948)、モーレイ、J.S.;シンプソン,J.C.E.の方法で調製]の6N 硫酸(25ml)溶液を氷槽中で冷却した。該溶液にNaNO2(560mg、8.10ミリモル)の水(2ml)溶液を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。別に、5% H2SO4を還流し、この還流溶液に前記のジアゾ反応混合物を加えた。30分後、反応混合物を室温に冷却し、6N NaOH溶液で中和した。得られた不溶物質を濾過して集め、CHCl3/AcOEtで再結晶して化合物(308)(348mg、29%)を得た。
3−ヒドロキシ−6−メチルキノリン(308)
3−アミノ−6−メチルキノリン[(1.21g、7.65ミリモル)、J. Chem. Soc. 2024−2027 (1948)、モーレイ、J.S.;シンプソン,J.C.E.の方法で調製]の6N 硫酸(25ml)溶液を氷槽中で冷却した。該溶液にNaNO2(560mg、8.10ミリモル)の水(2ml)溶液を加え、混合物を0℃で30分間攪拌した。別に、5% H2SO4を還流し、この還流溶液に前記のジアゾ反応混合物を加えた。30分後、反応混合物を室温に冷却し、6N NaOH溶液で中和した。得られた不溶物質を濾過して集め、CHCl3/AcOEtで再結晶して化合物(308)(348mg、29%)を得た。
実施例309
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メチルキノリン(309)
3−ヒドロキシ−6−メチルキノリン(308)(348mg、2.19ミリモル)のDMF(3.5ml)溶液にNaH(60%油中懸濁、90mg、2.25ミリモル)を室温下一気に加えた。5分後、3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(509mg、2.25ミリモル)のDMF(2ml)溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、氷水を反応混合物に加え、ついで2N HClで酸性とし、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物309(510mg、67%)を得た。
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メチルキノリン(309)
3−ヒドロキシ−6−メチルキノリン(308)(348mg、2.19ミリモル)のDMF(3.5ml)溶液にNaH(60%油中懸濁、90mg、2.25ミリモル)を室温下一気に加えた。5分後、3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(509mg、2.25ミリモル)のDMF(2ml)溶液を加え、反応混合物を50℃で2時間攪拌しながら加熱した。室温まで冷却後、氷水を反応混合物に加え、ついで2N HClで酸性とし、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物309(510mg、67%)を得た。
実施例310
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸(310)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メチルキノリン(309)(510mg、1.46ミリモル)と酸化クロム(VI)(292mg、2.92ミリモル)の濃硫酸/水(2.4ml/4.7ml)溶液を100℃に加熱し、その間無水クロム酸(292mg×3)を少量ずつ8時間間隔で加えた。32時間後、加熱を止め、一晩放置した。不溶物質を濾過して集め、この固体を2回水洗して化合物(310)(443mg、80%)を得た。
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸(310)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メチルキノリン(309)(510mg、1.46ミリモル)と酸化クロム(VI)(292mg、2.92ミリモル)の濃硫酸/水(2.4ml/4.7ml)溶液を100℃に加熱し、その間無水クロム酸(292mg×3)を少量ずつ8時間間隔で加えた。32時間後、加熱を止め、一晩放置した。不溶物質を濾過して集め、この固体を2回水洗して化合物(310)(443mg、80%)を得た。
実施例311
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(311)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸(310)(443mg、0.93ミリモル)の無水THF(20ml)溶液にCH2N2のEt2O溶液(ニトロソメチルウレア(1.65g)と50% KOH(5ml)から調製)を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。AcOH(1ml)を反応混合物に加え、濃縮した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濃縮して化合物311(415mg)を得た。
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(311)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸(310)(443mg、0.93ミリモル)の無水THF(20ml)溶液にCH2N2のEt2O溶液(ニトロソメチルウレア(1.65g)と50% KOH(5ml)から調製)を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。AcOH(1ml)を反応混合物に加え、濃縮した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濃縮して化合物311(415mg)を得た。
実施例312
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(312)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(311)(0.93ミリモル)とNH4Cl(283mg、5.3ミリモル)のEtOH/THF/水(8ml/16ml/1ml)溶液に鉄粉(296mg、5.3ミリモル)を加え、反応混合物を4時間還流した。不溶物質をセライトパッドで濾過して除き、セライトパッドをTHF、アセトン、ついでEtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3を加え、ついでAcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濃縮して化合物312(372mg、重量オーバー)を得た。
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(312)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−6−カルボン酸メチルエステル(311)(0.93ミリモル)とNH4Cl(283mg、5.3ミリモル)のEtOH/THF/水(8ml/16ml/1ml)溶液に鉄粉(296mg、5.3ミリモル)を加え、反応混合物を4時間還流した。不溶物質をセライトパッドで濾過して除き、セライトパッドをTHF、アセトン、ついでEtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3を加え、ついでAcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、濃縮して化合物312(372mg、重量オーバー)を得た。
実施例313
3−ヒドロキシ−8−キノリンカルボン酸メチルエステル(313)
8−キノリンカルボン酸(500mg、2.89ミリモル)のTHF(80ml)混合物にCH2N2のEt2O溶液(ニトロソメチルウレア(1.65g)と50% KOH(5ml)から調製)を室温下で加え、反応混合物を12時間攪拌し、濃縮して中間体エステルを得た。
3−ヒドロキシ−8−キノリンカルボン酸メチルエステル(313)
8−キノリンカルボン酸(500mg、2.89ミリモル)のTHF(80ml)混合物にCH2N2のEt2O溶液(ニトロソメチルウレア(1.65g)と50% KOH(5ml)から調製)を室温下で加え、反応混合物を12時間攪拌し、濃縮して中間体エステルを得た。
中間体8−キノリンカルボン酸メチルエステル(2.89ミリモル)のAcOH(4ml)溶液に30% H2O2(0.6ml)を加え、反応混合物を85℃で7.5時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、CHCl3で6回抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥し濃縮した。粗残渣をCHCl3/トルエンとトリチュレーションして化合物313(256mg、2工程で44%)を得た。
実施例314
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(314)
3−ヒドロキシ−8−キノリンカルボン酸メチルエステル(313)(256mg、1.26ミリモル)と3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(294mg、1.30ミリモル)のアセトン(40ml)溶液にK2CO3(870mg、6.30ミリモル)を加え、この混合物を3.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物質をセライト濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物314を得た。
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(314)
3−ヒドロキシ−8−キノリンカルボン酸メチルエステル(313)(256mg、1.26ミリモル)と3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(294mg、1.30ミリモル)のアセトン(40ml)溶液にK2CO3(870mg、6.30ミリモル)を加え、この混合物を3.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物質をセライト濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=4/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物314を得た。
実施例315
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(315)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(314)(1.26ミリモル)とNH4Cl(370mg、6.91ミリモル)のEtOH/THF/水(8ml/4ml/2ml)溶液に鉄粉(386mg、6.91ミリモル)を加え、反応混合物を3.5時間還流した。室温まで冷却後、不溶物質をセライト濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3を残渣に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=2/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物315(543mg)を得た。
3−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(315)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(314)(1.26ミリモル)とNH4Cl(370mg、6.91ミリモル)のEtOH/THF/水(8ml/4ml/2ml)溶液に鉄粉(386mg、6.91ミリモル)を加え、反応混合物を3.5時間還流した。室温まで冷却後、不溶物質をセライト濾過した。濾液を濃縮し、飽和NaHCO3を残渣に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt=2/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物315(543mg)を得た。
実施例316
3−クロロ−4−(3,5−ジクロロフェニルスルファニル)フェニルアミン(316)
カリウム t−ブトキシド(1M THF溶液)(13ml)を3,5−ジクロロチオフェノール(2.37g)と3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(2.3g)のTHF(20mL)溶液にシリンジを用いて加え、発熱反応混合物を室温に冷却するまで攪拌した。ついで、水中に注ぎ、得られた固体を濾過して集め、素早くエーテルで洗浄して中間体ニトロ化合物(3.5g)を得た。これを酢酸エチルに還流下溶解した。塩化スズ(II)2水和物(2.3g)を少量ずつ固体のままで加え、還流を2時間続けた。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、KOH(0.5N、500mL)を加えて反応を止め、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してアニリン316(2.9g)を次に反応に用いることができる淡黄褐色固体として得た。Mp:157〜160℃。
3−クロロ−4−(3,5−ジクロロフェニルスルファニル)フェニルアミン(316)
カリウム t−ブトキシド(1M THF溶液)(13ml)を3,5−ジクロロチオフェノール(2.37g)と3−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(2.3g)のTHF(20mL)溶液にシリンジを用いて加え、発熱反応混合物を室温に冷却するまで攪拌した。ついで、水中に注ぎ、得られた固体を濾過して集め、素早くエーテルで洗浄して中間体ニトロ化合物(3.5g)を得た。これを酢酸エチルに還流下溶解した。塩化スズ(II)2水和物(2.3g)を少量ずつ固体のままで加え、還流を2時間続けた。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、KOH(0.5N、500mL)を加えて反応を止め、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してアニリン316(2.9g)を次に反応に用いることができる淡黄褐色固体として得た。Mp:157〜160℃。
実施例317および318
3,4−ジフルオロチオフェノールと3,5−ジフルオロチオフェノールをD.K.キムら(J. Med. Chem. 40, 2363−2373 (1997))の方法で調製し、実施例316の方法により対応するアニリン化合物に変換した。
3,4−ジフルオロチオフェノールと3,5−ジフルオロチオフェノールをD.K.キムら(J. Med. Chem. 40, 2363−2373 (1997))の方法で調製し、実施例316の方法により対応するアニリン化合物に変換した。
実施例319
3,5−ジクロロ−4−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニルアミン(319)
3,4−ジメチルチオフェノール(1.38g、10ミリモル)、3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(2.49g、11ミリモル)およびK2CO3(4.15g、30ミリモル)のアセトン(15ml)混合物を2時間還流した。反応混合物を濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(H/A=9/1、シリカゲル:180g)で精製して黄色油状物を得た。未精製の粗3,5−ジクロロ−4−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)ニトロベンゼンをCH2Cl2/AcOEt(5ml/20ml)に溶解し、SnCl2/2H2O(9.03g、40ミリモル)を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。30% NaOHを反応混合物に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮して化合物319(2.86g、2工程で96%)を白色固体で得た。
3,5−ジクロロ−4−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニルアミン(319)
3,4−ジメチルチオフェノール(1.38g、10ミリモル)、3,4,5−トリクロロニトロベンゼン(2.49g、11ミリモル)およびK2CO3(4.15g、30ミリモル)のアセトン(15ml)混合物を2時間還流した。反応混合物を濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(H/A=9/1、シリカゲル:180g)で精製して黄色油状物を得た。未精製の粗3,5−ジクロロ−4−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)ニトロベンゼンをCH2Cl2/AcOEt(5ml/20ml)に溶解し、SnCl2/2H2O(9.03g、40ミリモル)を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。30% NaOHを反応混合物に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮して化合物319(2.86g、2工程で96%)を白色固体で得た。
実施例320〜337
表33のアニリンを実施例3の方法でスルホニル化し、ついで実施例103の方法で対応するスルホキシドに、あるいは実施例104の方法で対応するスルホンに酸化して、表34の実施例320〜337を得た。
表33のアニリンを実施例3の方法でスルホニル化し、ついで実施例103の方法で対応するスルホキシドに、あるいは実施例104の方法で対応するスルホンに酸化して、表34の実施例320〜337を得た。
実施例338
2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(338)
アニリン319(860mg、2.68ミリモル)と3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(658mg、2.68ミリモル)のピリジン(10ml)溶液を室温で2時間攪拌し、水を反応混合物に加え、2N HClで酸性にした。反応混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物317(591mg、41%)を白色固体で得た。
2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(3,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(338)
アニリン319(860mg、2.68ミリモル)と3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(658mg、2.68ミリモル)のピリジン(10ml)溶液を室温で2時間攪拌し、水を反応混合物に加え、2N HClで酸性にした。反応混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:80g)で精製して化合物317(591mg、41%)を白色固体で得た。
実施例339
3,5−ジクロロ−4−(6−メチルキノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(339)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メチルキノリン(309)(1.30g、3.71ミリモル)とNH4Cl(992mg、18.55ミリモル)のEtOH/THF/水(12ml/12ml/3ml)溶液に鉄粉(1.04g、18.55ミリモル)を加え、混合物を4時間還流した。不溶物質をセライト濾過して除き、濾液を濃縮し、飽和NaHCO3を残渣に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮して化合物339(1.18g、98%)を得た。
3,5−ジクロロ−4−(6−メチルキノリン−3−イルオキシ)フェニルアミン(339)
3−(2,6−ジクロロ−4−ニトロフェノキシ)−6−メチルキノリン(309)(1.30g、3.71ミリモル)とNH4Cl(992mg、18.55ミリモル)のEtOH/THF/水(12ml/12ml/3ml)溶液に鉄粉(1.04g、18.55ミリモル)を加え、混合物を4時間還流した。不溶物質をセライト濾過して除き、濾液を濃縮し、飽和NaHCO3を残渣に加え、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮して化合物339(1.18g、98%)を得た。
実施例340
2−メルカプト−4−メチルベンゾチアゾール(340)
標記化合物を実施例239の方法を用い、2−ブロモ−4−メチルフェニルアミン(アクロス、27.9g)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、54g)のDMF(250mL)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール340を淡褐色固体(27g)で得た。CHCl3から再結晶してピンクがかった白色結晶(20g)を得た。
2−メルカプト−4−メチルベンゾチアゾール(340)
標記化合物を実施例239の方法を用い、2−ブロモ−4−メチルフェニルアミン(アクロス、27.9g)、O−エチルキサントゲン酸カリウム塩(ランカスター、54g)のDMF(250mL)から合成した。メルカプトベンゾチアゾール340を淡褐色固体(27g)で得た。CHCl3から再結晶してピンクがかった白色結晶(20g)を得た。
実施例341
化合物341を実施例84.1の方法で、チオール340(9.3g)をDMF中、NaHを塩基として用いて1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(11.3g)とカップリングして合成した。エーテルとトリチュレーションして341(12.4g)を黄色固体で得た。
化合物341を実施例84.1の方法で、チオール340(9.3g)をDMF中、NaHを塩基として用いて1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(11.3g)とカップリングして合成した。エーテルとトリチュレーションして341(12.4g)を黄色固体で得た。
実施例344
化合物344を、チオール245(2.01g)と1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(2.51g)をDMF中NaHを塩基として用いて、実施例84.1の方法でカップリングすることにより合成した。エーテル/ヘキサンで再結晶することにより化合物344(3.2g)を黄色固体として得た。Mp:116〜118℃。
化合物344を、チオール245(2.01g)と1,2,3−トリクロロ−5−ニトロベンゼン(2.51g)をDMF中NaHを塩基として用いて、実施例84.1の方法でカップリングすることにより合成した。エーテル/ヘキサンで再結晶することにより化合物344(3.2g)を黄色固体として得た。Mp:116〜118℃。
実施例355
2,3−ジクロロニトロベンゼン(6.15g、32ミリモル)、メチルアミン塩酸塩(2.38g、35ミリモル)、トリエチルアミン(9.8mL、71ミリモル)およびDMF(16mL)を100mL容量の丸底フラスコに入れ、一晩90℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、氷水(600mL)に入れた。得られた橙色固体を濾過して集め、ポンプ乾燥し、熱ヘキサンで再結晶して化合物355(3.2g、53%)を明橙色結晶で得た。
2,3−ジクロロニトロベンゼン(6.15g、32ミリモル)、メチルアミン塩酸塩(2.38g、35ミリモル)、トリエチルアミン(9.8mL、71ミリモル)およびDMF(16mL)を100mL容量の丸底フラスコに入れ、一晩90℃で加熱した。反応液を室温まで冷却し、氷水(600mL)に入れた。得られた橙色固体を濾過して集め、ポンプ乾燥し、熱ヘキサンで再結晶して化合物355(3.2g、53%)を明橙色結晶で得た。
実施例356
化合物355(3.8g、20ミリモル)、2塩化スズ2水和物(22.9g、102ミリモル)およびEtOAc(125mL)を丸底フラスコに入れ、75℃で3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、2N KOH水溶液(250mL)で洗浄し、ついで食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色アモルファス固体355(2.9g、90%)を得、これをさらに精製することなく用いた(空気中に曝すと褐色に変じた)。
化合物355(3.8g、20ミリモル)、2塩化スズ2水和物(22.9g、102ミリモル)およびEtOAc(125mL)を丸底フラスコに入れ、75℃で3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(300mL)で希釈し、2N KOH水溶液(250mL)で洗浄し、ついで食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色アモルファス固体355(2.9g、90%)を得、これをさらに精製することなく用いた(空気中に曝すと褐色に変じた)。
実施例357
丸底フラスコに356(1.0g、6.4ミリモル)、4−ニトロ−2−フルオロフェニル酢酸(148)(1.4g、7.0ミリモル)、および4N HCl水溶液(13mL)を入れ、一晩還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。有機物をメチレンクロリドで抽出し、Na2SO4で乾燥、濃縮してピンク色の固体を得た。これをメチレンクロリドとヘキサンで再結晶して化合物357(1.4g、75%)をふわふわとした結晶として得た。
丸底フラスコに356(1.0g、6.4ミリモル)、4−ニトロ−2−フルオロフェニル酢酸(148)(1.4g、7.0ミリモル)、および4N HCl水溶液(13mL)を入れ、一晩還流した。反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。有機物をメチレンクロリドで抽出し、Na2SO4で乾燥、濃縮してピンク色の固体を得た。これをメチレンクロリドとヘキサンで再結晶して化合物357(1.4g、75%)をふわふわとした結晶として得た。
実施例358
ニトロ化合物357(1.3g、4.0ミリモル)を実施例356の方法で還元してアニリン358(1.0g、86%)をオフホワイト結晶で得た。MS (M+H) 290.1
ニトロ化合物357(1.3g、4.0ミリモル)を実施例356の方法で還元してアニリン358(1.0g、86%)をオフホワイト結晶で得た。MS (M+H) 290.1
実施例363
本実施例は2,6−ジクロロベンゾチアゾール(363)の合成を例示する。
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(15.7g、85ミリモル)のH3PO4(85%、470ml)混合物を100℃に加熱して溶解した。澄明な溶液を冷却し、機械的スティアラーで激しく攪拌した。温度を0℃以下に保ちながら、NaNO2(17.6g、255ミリモル)の水(30ml)溶液をゆっくりと加えた。別に、CuSO4/5H2O(85g)、NaCl(107g)の水(350ml)溶液を−5℃に冷却し機械的スティアラーで攪拌した。ヨウ化カリウムでんぷんペーパー色が消失後、ジアゾニウム溶液を冷たく保ち、激しく攪拌しながら塩化銅溶液にゆっくり加えた。混合液を室温まで放置して加温した。1時間後、水(1L)とエーテル(1L)を反応混合物に加え、2回抽出した。有機層を水洗し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:180g)で精製して標記化合物363(7.46g、48%)を得た。
本実施例は2,6−ジクロロベンゾチアゾール(363)の合成を例示する。
2−アミノ−6−クロロベンゾチアゾール(15.7g、85ミリモル)のH3PO4(85%、470ml)混合物を100℃に加熱して溶解した。澄明な溶液を冷却し、機械的スティアラーで激しく攪拌した。温度を0℃以下に保ちながら、NaNO2(17.6g、255ミリモル)の水(30ml)溶液をゆっくりと加えた。別に、CuSO4/5H2O(85g)、NaCl(107g)の水(350ml)溶液を−5℃に冷却し機械的スティアラーで攪拌した。ヨウ化カリウムでんぷんペーパー色が消失後、ジアゾニウム溶液を冷たく保ち、激しく攪拌しながら塩化銅溶液にゆっくり加えた。混合液を室温まで放置して加温した。1時間後、水(1L)とエーテル(1L)を反応混合物に加え、2回抽出した。有機層を水洗し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:180g)で精製して標記化合物363(7.46g、48%)を得た。
実施例364
本実施例は3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミンの合成を例示する。
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(6g、26.5ミリモル)と2,6−ジクロロベンゾチアゾール(363)(6g、29.4ミリモル、1.1当量)のDMSO(25ml)溶液にK2CO3(11g、80ミリモル、3.0当量)を加えた。混合物を攪拌し、160℃に加熱した。5.5時間後、水(20ml)を反応混合物に加え、2N HClで中和し、AcOEtで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/アセトン=9/1、シリカゲル:180g)で精製して3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(364)を黒色固体(4.52g、49%)で得た。
本実施例は3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミンの合成を例示する。
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(6g、26.5ミリモル)と2,6−ジクロロベンゾチアゾール(363)(6g、29.4ミリモル、1.1当量)のDMSO(25ml)溶液にK2CO3(11g、80ミリモル、3.0当量)を加えた。混合物を攪拌し、160℃に加熱した。5.5時間後、水(20ml)を反応混合物に加え、2N HClで中和し、AcOEtで3回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥、ついで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/アセトン=9/1、シリカゲル:180g)で精製して3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(364)を黒色固体(4.52g、49%)で得た。
実施例365
本実施例は2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(365)の合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(364)(2.0g、5.79ミリモル)と3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(1.7g、6.08ミリモル)のピリジン(10ml)溶液を室温で攪拌した。3時間後、水を反応混合物に加え、ついで2N HClで酸性にした。反応混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:80g)で精製して標記化合物365(2.11g、65%)を白色固体で得た。mp:82〜84℃。
本実施例は2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(365)の合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(364)(2.0g、5.79ミリモル)と3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド(1.7g、6.08ミリモル)のピリジン(10ml)溶液を室温で攪拌した。3時間後、水を反応混合物に加え、ついで2N HClで酸性にした。反応混合物をAcOEtで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:80g)で精製して標記化合物365(2.11g、65%)を白色固体で得た。mp:82〜84℃。
実施例366
本実施例は2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(366)の合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(364)(2.0g、5.79ミリモル)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.5g、6.08ミリモル)のピリジン(10ml)溶液を室温で12時間攪拌した。反応混合液に水を加え、2N HClで酸性にし、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:80g)で精製して標記化合物(366)(1.49g、46%)を白色固体で得た。mp:73〜75℃。
本実施例は2,4−ジクロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(366)の合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(364)(2.0g、5.79ミリモル)と2,4−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(1.5g、6.08ミリモル)のピリジン(10ml)溶液を室温で12時間攪拌した。反応混合液に水を加え、2N HClで酸性にし、AcOEtで2回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(H/A=4/1、シリカゲル:80g)で精製して標記化合物(366)(1.49g、46%)を白色固体で得た。mp:73〜75℃。
実施例367
本実施例は3,5−ジクロロ−4−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(367)の合成を例示する。
2−クロロ−6−メトキシベンゾチアゾール(ウェインストックら、 J. Med. Chem. 30: p1166 (1987)の方法で調製)と4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(1.3g、トーキョーケミカル社から市販)のDMSO(9ml)溶液にK2CO3(3.12g)を加え、混合物を150℃で3時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:2)で精製してアニリン367(1.43g、56%)を得た。mp:158−160℃。
本実施例は3,5−ジクロロ−4−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(367)の合成を例示する。
2−クロロ−6−メトキシベンゾチアゾール(ウェインストックら、 J. Med. Chem. 30: p1166 (1987)の方法で調製)と4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(1.3g、トーキョーケミカル社から市販)のDMSO(9ml)溶液にK2CO3(3.12g)を加え、混合物を150℃で3時間加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:2)で精製してアニリン367(1.43g、56%)を得た。mp:158−160℃。
実施例368
本実施例は2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(368)の合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(367)(1.40g)のピリジン(5ml)溶液に2−クロロ−4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド(1.15g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:3)で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物368(1.97g、82%)を無色粉末で得た。mp:164−165℃。
本実施例は2−クロロ−N−[3,5−ジクロロ−4−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニル]−4−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド(368)の合成を例示する。
3,5−ジクロロ−4−(6−メトキシベンゾチアゾール−2−イルオキシ)フェニルアミン(367)(1.40g)のピリジン(5ml)溶液に2−クロロ−4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド(1.15g)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt:ヘキサン=1:3)で直接精製した。生成物をヘキサンとトリチュレーションして標記化合物368(1.97g、82%)を無色粉末で得た。mp:164−165℃。
実施例373
レーマンら(同上)と同様の方法を用い、放射性リガンドとして[3H]−BRL 49653を用いたPPARγリガンド結合試験で、選択した化合物は以下のIC50値を示した。IC50値は、[3H]−BRL 49653の特異結合を50%減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義され、(+)は<30μM;(++)は<10μM;および(+++)は<1μMをそれぞれ示す。
レーマンら(同上)と同様の方法を用い、放射性リガンドとして[3H]−BRL 49653を用いたPPARγリガンド結合試験で、選択した化合物は以下のIC50値を示した。IC50値は、[3H]−BRL 49653の特異結合を50%減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義され、(+)は<30μM;(++)は<10μM;および(+++)は<1μMをそれぞれ示す。
実施例374
選択された化合物をKK−Ayマウスに、粉末餌に0.018%(30mg/kg)で混合して投与し、記載(T.シバタ、K.マツイ、K.ナガオ、H.シンカイ、F.ヨネモリおよびK.ワキタニ、1999; European Journal of Pharmacology 364: 211−219)のようにその抗糖尿病作用を評価した。非処理対照動物と比較して血清グルコース値の変化を表39に例示する。
選択された化合物をKK−Ayマウスに、粉末餌に0.018%(30mg/kg)で混合して投与し、記載(T.シバタ、K.マツイ、K.ナガオ、H.シンカイ、F.ヨネモリおよびK.ワキタニ、1999; European Journal of Pharmacology 364: 211−219)のようにその抗糖尿病作用を評価した。非処理対照動物と比較して血清グルコース値の変化を表39に例示する。
本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいくらかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にとっては容易に自明のことであろう。
本発明に用いる化合物による治療方法の追加の態様
本発明の多様な好ましい態様は対象の疾病、疾患、病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の治療方法を提供し、該方法は下記の化合物を含む(これらに限定されないが)種々の化合物を疾病、疾患、病態を持つ対象に投与することを特徴とする。本発明の多様な好ましい態様としては、対象疾病、疾患、病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の最初の発症または再発を予防する方法であり、該方法はその疾患を発症する危険のある対象(家族に遺伝している、あるいは個人的な病歴、あるいは該疾病、疾患、病態を過去に罹患したことがある)に下記の化合物(これらに限定されないが)を含む多様な化合物を投与することを特徴とする。化合物はその治療有効量であるいは予防的有効量で投与される。
本発明の多様な好ましい態様は対象の疾病、疾患、病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の治療方法を提供し、該方法は下記の化合物を含む(これらに限定されないが)種々の化合物を疾病、疾患、病態を持つ対象に投与することを特徴とする。本発明の多様な好ましい態様としては、対象疾病、疾患、病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の最初の発症または再発を予防する方法であり、該方法はその疾患を発症する危険のある対象(家族に遺伝している、あるいは個人的な病歴、あるいは該疾病、疾患、病態を過去に罹患したことがある)に下記の化合物(これらに限定されないが)を含む多様な化合物を投与することを特徴とする。化合物はその治療有効量であるいは予防的有効量で投与される。
態様1:
式:
式中、
Ar1は置換または非置換アリール;
Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、(C1−C6)アルキレンアミノ、(C1−C6)アルキレン−S(O)k−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、Rllは水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、および下付kは0〜2の整数である);
Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付mおよびnはそれぞれ独立して0〜2の整数である);
R1は水素原子、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、Rl4は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;R15およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;R17は(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;下付pは0〜3の整数;および下付qは1〜2の整数である);
R2は置換または非置換アリール;および
R3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物を対象に投与することを特徴とする、上記の病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の対象あるいは発症リスクを持つ対象を治療する方法。
式:
Ar1は置換または非置換アリール;
Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、(C1−C6)アルキレンアミノ、(C1−C6)アルキレン−S(O)k−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、Rllは水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、および下付kは0〜2の整数である);
Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付mおよびnはそれぞれ独立して0〜2の整数である);
R1は水素原子、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、Rl4は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;R15およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;R17は(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;下付pは0〜3の整数;および下付qは1〜2の整数である);
R2は置換または非置換アリール;および
R3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物を対象に投与することを特徴とする、上記の病態(例えば、乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎;細胞増殖疾患、免疫系障害、癌、骨粗鬆症、脳の炎症)の対象あるいは発症リスクを持つ対象を治療する方法。
態様2:
Ar1がピリジル、フェニル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイミダゾリルから選ばれる置換または非置換アリール、但し、Ar1が置換または非置換ベンゾチアゾリルの場合、Xは−S(O)k−;およびR2がフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる置換または非置換アリールである、態様1の方法。
態様3:
Ar1が置換または非置換フェニル基である、態様2の方法。
態様4:
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる式で示される化合物である、態様3の方法。
Ar1がピリジル、フェニル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾイミダゾリルから選ばれる置換または非置換アリール、但し、Ar1が置換または非置換ベンゾチアゾリルの場合、Xは−S(O)k−;およびR2がフェニル、ピリジル、ナフチルおよびピリダジニルからなる群から選ばれる置換または非置換アリールである、態様1の方法。
態様3:
Ar1が置換または非置換フェニル基である、態様2の方法。
態様4:
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる式で示される化合物である、態様3の方法。
態様6:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様5の方法。
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様5の方法。
態様7:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様6の方法。
態様8:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様7の方法。
態様9:
Ar1が置換または非置換ピリジル基である、態様2の方法。
態様10:
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様9の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様6の方法。
態様8:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様7の方法。
態様9:
Ar1が置換または非置換ピリジル基である、態様2の方法。
態様10:
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様9の方法。
態様11:
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様10の方法。
態様12:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様11の方法。
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様10の方法。
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様11の方法。
態様13:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様12の方法。
態様14:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様13の方法。
態様15:
Ar1が置換または非置換ナフチル基である、態様2の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様12の方法。
態様14:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するフェニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様13の方法。
態様15:
Ar1が置換または非置換ナフチル基である、態様2の方法。
態様17:
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様16の方法。
態様18:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様17の方法。
化合物が下記の化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様16の方法。
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様17の方法。
態様19:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様18の方法。
態様20:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するナフチル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様19の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様18の方法。
態様20:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するナフチル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様19の方法。
態様24:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1が水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)−NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様23の方法。
態様25:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様24の方法。
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、R12は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);R1が水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)−NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基か、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様23の方法。
態様25:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様24の方法。
態様26:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するイソキノリニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様25の方法。
態様27:
Ar1が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である、態様2の方法。
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するイソキノリニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様25の方法。
態様27:
Ar1が置換または非置換ベンゾオキサゾリル基である、態様2の方法。
態様29:
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様28の方法。
態様30:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);およびR2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様29の方法。
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様28の方法。
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);およびR2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様29の方法。
態様30:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様29の方法。
態様32:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾオキサゾリル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様31の方法。
態様33:
Ar1が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である、態様2の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様29の方法。
態様32:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾオキサゾリル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様31の方法。
態様33:
Ar1が置換または非置換ベンゾイミダゾリル基である、態様2の方法。
態様34:
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様33の方法。
態様35:
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様34の方法。
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様33の方法。
化合物が下記化学式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様34の方法。
態様36:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様35の方法。
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様35の方法。
態様37:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様36の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様36の方法。
態様38:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾイミダゾリル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様37の方法。
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾイミダゾリル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様37の方法。
態様46:
Ar1が3−キノリニル、および
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様23の方法。
態様47:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシ及びトリフルオロメトキシである、態様46の方法。
Ar1が3−キノリニル、および
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様23の方法。
態様47:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14および−S(O)q−NR15R16から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシ及びトリフルオロメトキシである、態様46の方法。
態様48:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有する3−キノリニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、および(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様47の方法。
態様49:
Ar1がベンゾチアゾリルまたは2−ベンゾチアゾリル、およびXが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様1の方法。
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有する3−キノリニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、および(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様47の方法。
態様49:
Ar1がベンゾチアゾリルまたは2−ベンゾチアゾリル、およびXが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C1−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様1の方法。
態様50:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様49の方法。
態様51:
Ar1が3−キノリニル、およびXが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様23の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様49の方法。
態様51:
Ar1が3−キノリニル、およびXが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様23の方法。
態様52:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様51方法。
態様53:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有する3−キノリニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、および(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様51の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様51方法。
態様53:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有する3−キノリニル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、および(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様51の方法。
態様54:
XおよびYが互いにパラ位に位置する、態様52の方法。
態様55:
Ar1がベンゾチアゾリルまたは2−ベンゾチアゾリルである、態様1の方法。
態様56:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様55の方法。
XおよびYが互いにパラ位に位置する、態様52の方法。
態様55:
Ar1がベンゾチアゾリルまたは2−ベンゾチアゾリルである、態様1の方法。
態様56:
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−O−、−C(O)−、−N(Rll)−および−S−から選ばれる2価の結合子(式中、R11は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Yが−N(R12)−S(O)2−で示される2価の結合子(式中、Rl2は水素原子および(C1−C8)アルキルから選ばれる基である);Rlが水素原子、ハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−R17、および−N(R14)−C(O)−R17から選ばれる基(式中、R14は水素原子、(C1−C8)アルキル、ヘテロ(C2−C8)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;Rl5およびR16はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;Rl7は水素原子、(C1−C8)アルキルおよび(C2−C8)ヘテロアルキルから選ばれる基;下付pは0〜2の整数;および下付qは2である);R2が置換または非置換フェニル;およびR3がハロゲンおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基である、態様55の方法。
態様57:
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様55の方法。
Xが−O−、−NH−または−S−;Yが−NH−SO2−;Rlがハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)pR14および−S(O)q−NRl5Rl6から選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様55の方法。
態様58:
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾチアゾリル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様55の方法。
態様59:
化合物が下記式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様55の方法。
Ar1がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C6)アルキル、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NO2から選ばれる1〜3個の置換基を有するベンゾチアゾリル基;R1がハロゲン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基;R2がハロゲン、−OCF3、−OH、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)−(C1−C8)アルキル、−CN、−CF3、(C1−C8)アルキルおよび−NH2から選ばれる0〜3個の置換基を有するフェニル基;およびR3がハロゲン、メトキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる基である、態様55の方法。
態様59:
化合物が下記式で構成される群から選ばれる化学式で示される化合物である、態様55の方法。
態様60:
XとYが互いにパラ位に位置する、態様59の方法。
態様61:
疾病、疾患または病態が乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である、態様1〜60の方法。
態様62:
疾病、疾患または病態が癌、骨粗鬆症、または脳の炎症である、態様1〜60の方法。
態様63:
疾病、疾患または病態が骨粗鬆症である、態様1〜60の方法。
態様64:
疾病、疾患または病態が癌である、態様1〜60の方法。
態様65:
癌が乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、大腸癌、または前立腺癌である、態様64の方法。
態様66:
疾病、疾患または病態が脳の炎症である、態様1〜60の方法。
態様67:
病態がアルツハイマー病、多発性硬化症、またはパーキンソン病である、態様66の方法。
態様68:
対象がヒトである、態様61〜67のいずれかの方法。
態様69:
投与が局部(local)投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様70:
投与が経口投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
XとYが互いにパラ位に位置する、態様59の方法。
態様61:
疾病、疾患または病態が乾癬、にきび、湿疹、脂漏症、および光線皮膚炎から選ばれる皮膚疾患である、態様1〜60の方法。
態様62:
疾病、疾患または病態が癌、骨粗鬆症、または脳の炎症である、態様1〜60の方法。
態様63:
疾病、疾患または病態が骨粗鬆症である、態様1〜60の方法。
態様64:
疾病、疾患または病態が癌である、態様1〜60の方法。
態様65:
癌が乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、脳腫瘍、大腸癌、または前立腺癌である、態様64の方法。
態様66:
疾病、疾患または病態が脳の炎症である、態様1〜60の方法。
態様67:
病態がアルツハイマー病、多発性硬化症、またはパーキンソン病である、態様66の方法。
態様68:
対象がヒトである、態様61〜67のいずれかの方法。
態様69:
投与が局部(local)投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様70:
投与が経口投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様71:
投与が局所(topical)投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様72:
投与が病態の発症を阻止するための予防的投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様73:
態様1〜60のいずれかに記載の化合物の、態様61〜72のいずれかの方法による病態の治療の為の医薬の製造における使用。
態様74:
式Iの化合物が実施例開示のものである、態様1〜73のいずれかの方法。
態様75:
化合物がPPARγの調節剤である、態様1〜73のいずれかの方法。
態様76:
化合物がPPARγのアゴニストである、態様75の方法。
態様77:
化合物がPPARγのアンタゴニストである、態様76の方法。
投与が局所(topical)投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様72:
投与が病態の発症を阻止するための予防的投与である、態様61〜67のいずれかの方法。
態様73:
態様1〜60のいずれかに記載の化合物の、態様61〜72のいずれかの方法による病態の治療の為の医薬の製造における使用。
態様74:
式Iの化合物が実施例開示のものである、態様1〜73のいずれかの方法。
態様75:
化合物がPPARγの調節剤である、態様1〜73のいずれかの方法。
態様76:
化合物がPPARγのアゴニストである、態様75の方法。
態様77:
化合物がPPARγのアンタゴニストである、態様76の方法。
好ましい態様において、本発明は癌の治療方法を提供する。該方法は、式Iの化合物(例えば、実施例に開示のもの)を癌を持つ対象に治療有効量で投与することを包含する。そのような化合物としては態様1〜77に開示したものが挙げられる。
Claims (5)
- 式:
Ar1は置換または非置換アリール;
Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、(C1−C6)アルキレンアミノ、(C1−C6)アルキレン−S(O)k−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、Rllは水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、および下付kは0〜2の整数である);
Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付mおよびnはそれぞれ独立して0〜2の整数である);
R1は水素原子、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、Rl4は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;R15およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;R17は(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;下付pは0〜3の整数;および下付qは1〜2の整数である);
R2は置換または非置換アリール;および
R3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物の、癌に罹患した対象、又は癌再発の危険性のある対象に該化合物を投与することを特徴とする治療用の医薬の製造における使用。 - 対象がヒトである、請求項1記載の使用。
- 癌が脳腫瘍である、請求項1記載の使用。
- 式:
Ar1は置換または非置換アリール;
Xは(C1−C6)アルキレン、(C1−C6)アルキレンオキシ、(C1−C6)アルキレンアミノ、(C1−C6)アルキレン−S(O)k−、−O−、−C(O)−、−N(R11)−、−N(R11)C(O)−、−S(O)k−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、Rllは水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、および下付kは0〜2の整数である);
Yはアルキレン、−O−、−C(O)−、−N(R12)−S(O)m、−N(R12)−S(O)m−N(R13)−、−N(R12)C(O)−、−S(O)n−および単結合から選ばれる2価の結合子(式中、R12およびR13はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基であり、下付mおよびnはそれぞれ独立して0〜2の整数である);
R1は水素原子、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、アリール(C1−C4)アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−C(O)R14、−CO2R14、−C(O)NR15R16、−S(O)p−R14、−S(O)q−NR15R16、−O−C(O)−OR17、−O−C(O)−R17、−O−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−NR15R16、−N(R14)−C(O)−R17および−N(R14)−C(O)−OR17から選ばれる基(式中、Rl4は水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;R15およびRl6はそれぞれ独立して水素原子、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5員、6員または7員環を形成してもよい;R17は(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、アリールおよびアリール(C1−C4)アルキルから選ばれる基;下付pは0〜3の整数;および下付qは1〜2の整数である);
R2は置換または非置換アリール;および
R3はハロゲン、シアノ、ニトロおよび(C1−C8)アルコキシから選ばれる基、
で示される化合物の、対象に該化合物を投与することを特徴とする、対象における骨粗鬆症又は炎症の治療の為の医薬の製造における使用。 - 対象がヒトである、請求項4記載の使用。
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