JP2010524941A - ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法 - Google Patents

ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ピリミジノン誘導体、ピリミジノン誘導体を含む組成物、および患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患またはＧＰＲ１１９の活性に関連する障害を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法に関する。本発明は、１種または複数種のピリミジノン誘導体、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量、および薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者における状態を処置または予防するのに有用であり得る。

Description

本発明は、ピリミジノン誘導体、ピリミジノン誘導体を含む組成物、および患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患またはＧタンパク質共役受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法に関する。
ヒトには多くの受容体クラスが存在するが、はるかに最も豊富であり治療上関係しているのは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲ（複数））クラスによって代表される。ヒトゲノム内に数十万の遺伝子があると推定され、これらのうち、およそ２％または２，０００の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定される。内因性リガンドが同定されているＧＰＣＲを含めて、受容体は「公知」受容体と称される一方、内因性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と称される。１００種の公知ＧＰＣＲのうちおよそ２０種から医薬品が開発されているという事実によって証明されているように、ＧＰＣＲは、医薬品の開発のための重要な領域を代表している。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合において単なる語義ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲは、医薬品業界にとっては、１９世紀後半のカリフォルニアにとっての金−成長、拡大、増強、および発展を進める機会である。
ＧＰＣＲは、共通の構造モチーフを共有している。これらの受容体は全て、７つのアルファへリックスを形成し、各へリックスが膜にまたがる（各スパンは数字で識別され、即ち、膜貫通１（ＴＭ−１）、膜貫通２（ＴＭ−２）など）２２個から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する。膜貫通へリックスは、細胞膜の外部、つまり「細胞外」側で、膜貫通２および膜貫通３、膜貫通４および膜貫通５、ならびに膜貫通６および膜貫通７の間のアミノ酸の鎖によって連結している（これらは、それぞれ「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）と称される）。膜貫通へリックスは、細胞膜の内部、つまり「細胞内」側で、膜貫通１および膜貫通２、膜貫通３および膜貫通４、ならびに膜貫通５および膜貫通６の間のアミノ酸の鎖によっても連結している（これらは、それぞれ「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）と称される）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞外部の細胞外空間にある。
一般に、内因性リガンドが受容体と結合する場合（しばしば、受容体の「活性化」と称される）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の共役（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を可能にする細胞内領域の立体配座に変化がある。ＧＰＣＲがＧタンパク質に対して「無差別」である、即ち、ＧＰＣＲが、１つより多いＧタンパク質と相互作用することができることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質も存在しているが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが、同定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質と共役する内因性リガンド活性化ＧＰＣＲは、（「シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）」と称される）シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）カスケードプロセスを開始する。通常の条件下で、シグナル伝達の結果、最終的に細胞活性化または細胞阻害となる。ＩＣ−３ループならびに受容体のカルボキシ末端が、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なる立体配座の間に平衡状態：「不活性」状態および「活性」状態で、細胞膜に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達経路に連結して生物学的応答を生じさせることができない。受容体の立体配座を活性状態に変化させることにより、（Ｇタンパク質を介して）伝達経路への連結を可能にし、生物学的応答を生じさせる。受容体は、内因性リガンドまたは薬物などの化合物によって、活性状態に安定化させることができる。
Ｇタンパク質共役受容体の調節は、様々な代謝障害を制御するためによく研究されてきた。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、受入番号（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ）ＸＭ．ｓｕｂ．――０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照のこと）に記載されているＧタンパク質共役受容体である受容体ＧＰＲ１１９の小分子調節剤は、特定の代謝障害を処置または予防するのに有用であることが示された。ＧＰＲ１１９は、膵臓β細胞上に選択的に発現するＧタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓに共役するのと一致して、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、グルコース依存性インスリン分泌をインビトロで刺激し、上昇した血液グルコースレベルをインビボで低下させる。例えば、各開示の全内容を参照により本明細書に組み込む、特許文献１および特許文献２、ならびにヨーロッパ特許出願第１３３８６５１号明細書を参照されたい。
特許文献３では、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物をＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連障害の処置に有用であるＧＰＲ１１９受容体の調節剤として開示している。該化合物は、体重増加の制御、食物摂取の制御および哺乳動物における満腹の誘発に有用であるとも報告されている。これらのＧＰＲ１１９調節剤の有望な性質は、改善された有効性および安全性のプロフィールを有する追加の小分子ＧＰＲ１１９調節剤の技術的な要求を示唆している。この発明は、その要求に取り組む。
国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット 国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット 米国特許第７，１３２，４２６号明細書
Kenakin、T.、Life Sciences 43:1095（１９８８年）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、
式中、
Ｒは存在しないか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＲ９、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、またはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ８、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４基の一部である任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−アルキニレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ハロアルキルおよび−（アルキニレン）ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４基の一部であるシクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、アルキレン基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、これらのいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは任意のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から７員の縮合環もしくはスピロ環、または４員から７員の架橋環を形成することができ、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立して、１または２であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）を有する化合物ではない：
式中、ＲｉおよびＲｉｉは表Ａ〜Ｄで以下に挙げた通りの「Ｘ」を使用して表され、ＲｉおよびＲｉｉはそれぞれ表ＥおよびＦにおいて以下で定義されている。
式中、Ｚは、Ｒｉ基が結合している窒素原子へのＲｉ基の結合点を示す。
Ｚは、Ｒｉｉ基が結合している窒素原子へのＲｉｉ基の結合点を示す。
表Ａ〜Ｄにおいて式（Ｉ）によって記載され、「Ｘ」によって定義されている化合物は、Ｒｉｉ列およびＲｉ行の交差によって形成された欄内において「Ｘ」によって表される通りに、ＲｉおよびＲｉｉの定義を有し、本発明の範囲内ではない。表Ａ〜Ｄの最上行における数字は、表Ｅにおいて定義されたＲｉ基を表す。表Ａ〜Ｄの最左列における数字は、表Ｆにおいて定義されたＲｉｉ基を表す。表Ａ〜Ｄにおいて式（Ｉ）で記載され、「Ｘ」を使用して示されている化合物は、本発明の範囲から明確に除外される。表Ａ〜Ｄにおいて空欄によって表される化合物は、本発明の範囲から除外されない。
表Ｆにおける「キラル」という語の任意の出現により、「キラル」という語の直接下にあるＲ２基を表す。
式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（本明細書において、「ピリミジノン誘導体」と称する）は、患者における肥満、糖尿病、メタボリック症候群、心臓脈管疾患またはＧＰＲ１１９の活性に関連する障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防するのに有用であり得る。
本発明によって、１種または複数種のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における状態を処置または予防する方法も提供される。
本発明は、１種または複数種のピリミジノン誘導体、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量、および薬剤学的に許容できる担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者における状態を処置または予防するのに有用であり得る。
本発明の詳細を下記の添付する詳細な記述において説明する。
本明細書に記載のものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験に使用することができるが、例証となる方法および材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および本特許請求の範囲から明らかである。この明細書において引用される全ての特許および刊行物を参照により本明細書に組み込む。
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体、１種または複数種のピリミジノン誘導体を含む医薬組成物、および患者における状態を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法を提供する。
定義および略語
上記およびこの開示全体で使用される場合、以下の用語は、別途記載していない限り、以下の意味を有することを理解されたい：
「患者」は、ヒトまたは非ヒトの哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されることはないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含めて、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されることはないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含めて、コンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
「肥満」という用語は、本明細書で使用される場合、過体重であり、２５以上の体容量指数（ＢＭＩ）を有する患者を表す。一実施形態において、肥満患者は、約２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、約２５と約３０との間のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、約３５と約４０との間のＢＭＩを有する。また別の実施形態において、肥満患者は、４０を超えるＢＭＩを有する。
「肥満関連障害」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）約２５以上のＢＭＩを有する患者に起因する障害、および（ｉｉ）摂食障害、および過度の食物摂取に伴う他の障害を表す。肥満関連障害の非限定的な例として、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。
「メタボリック症候群」という用語は、本明細書で使用される場合、患者を心臓脈管疾患および／または２型糖尿病に、より罹りやすくする（ｓｕｃｃｅｐｔｉｂｌｅ）一連の危険因子を表す。本明細書において定義した通り、患者が以下の５つの危険因子の１つまたは複数を有するならば、患者はメタボリック症候群を有すると考えられる：
１）男性において４０インチを超え、女性において３５インチを超える胴回りによって測定される、中心性／腹部の肥満、
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル、
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル、
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、ならびに
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル。
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、状態を患う患者に投与する場合の、所望の治療効果、寛解効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効である、式（Ｉ）の化合物および／もしくは追加の治療剤またはその組成物の量を表す。本発明の組合せ治療において、有効量は、それぞれ個々の薬剤を表すか、または投与される全ての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの構成薬剤が個々に有効量で存在しなくてよい場合の全体としての組合せを表すことができる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約１個から約２０個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルキル基は、約１個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１個から約６固の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分枝である。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約２個から約１５個の炭素原子を含有する、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルケニル基は、約２個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２個から約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約２個から約１５個の炭素原子を含有する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルキニル基は、約２個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２個から約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１つが結合と置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。アルキレン基の非限定的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。アルキレン基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキレン基は非置換である。別の実施形態において、アルキレン基は１個から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝である。また別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。
「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルケニル基の水素原子の１つが結合と置き換えられた、上記で定義した通りのアルケニル基を表す。アルケニレン基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルケニレン基は、２個から約６固の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分枝である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖である。
「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキニル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている、上記で定義した通りのアルキニル基を表す。アルキニレン基の非限定的な例として、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−が挙げられる。一実施形態において、アルキニレン基は、２個から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニレン基は分枝である。別の実施形態において、アルキニレン基は直鎖である。
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環構造を意味する。一実施形態において、アリール基は、約６個から約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。アリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、約３個から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環構造を表す。一実施形態において、シクロアルキルは、約３個から約７個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５個から約７個の環原子を含有する。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、約３個から約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含有する非芳香族の単環式または多環式の環構造を表す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５個から約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５個または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、５員シクロアルケニルである。
「５員シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環炭素原子を有する、上記で定義した通りのシクロアルケニル基を表す。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、約５個から約１４個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環構造を表し、環原子の１個から４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５個から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」により場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、場合によって、対応するＮ−オキシドに酸化することができる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された、上記で定義した通りのヘテロアリール基も包括する。ヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換ピリドンを含めて）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリル等などの、部分飽和のヘテロアリール部分も表す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。
「５員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロアリール基を表す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式または多環式の環構造を表し、環原子の１個から４個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、環原子の残部が炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５個から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５個または６個の環原子を有する。環構造に存在する、隣接する酸素および／または硫黄原子はない。例えば−Ｎ（ＢＯＣ）基、−Ｎ（Ｃｂｚ）基および−Ｎ（Ｔｏｓ）基等など、ヘテロシクロアルキル環における任意の−ＮＨ基は、保護されて存在してもよく、こうした保護ヘテロシクロアルキル基は、この発明の一部であるとみなす。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」により場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。ヘテロシクロアルキルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ラクタムおよびラクトンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化することができる。こうしたヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、ピロリドニルである：
一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキルである。
「５員ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を表す。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から１０個の環原子および少なくとも１つの環内の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を表す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５個から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１個または複数個の環構造置換基により場合によって置換されていてもよく、「環構造置換基」は上記で定義した通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化することができる。こうしたヘテロシクロアルケニル基の例示的な例は
である。
一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員ヘテロシクロアルケニルである。
「５員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルケニル基を表す。
例えば、
部分などの互変異性型は、この発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることも留意するべきである。
「環構造置換基」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば環構造上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環構造に結合する置換基を表す。環構造置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、式中、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」は、環構造上で２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味することもある。こうした部分の例は、例えば、
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよび−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｂｒを表す。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１個または複数個がハロゲンと置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１個から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１個または複数個が−ＯＨ基で置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基が上記で定義した通りである、−Ｏ−アルキル基を表す。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
「置換されている」という用語は、現行の環境下における指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換の結果、安定な化合物となることを前提として、指定された原子上の１個または複数個の水素が、表示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または変量の組合せは、こうした組合せの結果、安定な化合物になる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効果的治療剤への処方に耐えるのに十分強い化合物を意味する。
化合物に関して「精製される」「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然型供給源またはそれらの組合せから単離した後の化合物の物理的状態を表す。したがって、化合物に関して「精製される」「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、本明細書に記載されている、もしくは当業者によく知られている精製方法または（複数の）方法（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶など）から、本明細書に記載されている、または当業者によく知られている標準的分析技術によって性質決定が可能である十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を表す。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表において満たされない原子価を有する任意の炭素原子ならびにヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されることも留意すべきである。
化合物における官能基が、「保護されている」と言われる場合、これは、該基が、化合物が反応を受ける場合に所望されない副反応を保護部位で防ぐ改変形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、ならびに例えばT. W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis（１９９１年）、Wiley、NewYorkなどの標準的教本を参照することによって認識される。
任意の変化（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が任意の構成物質または式（Ｉ）において１回より多く起こる場合、各発生のその定義は、別途指定がない限り、あらゆる他の発生時のその定義とは無関係である。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems（１９８７年）the A.C.S. Symposium Seriesにおいて、およびBioreversible Carriers in Drug Designの１４、（１９８７年）EdwardB. Roche、編集、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて変換して、ピリミジノン誘導体、または該化合物の薬剤学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中における加水分解を介するなど、様々な機序によって（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグ使用の考察は、T.HiguchiおよびW. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Seriesの１４巻によって、およびBioreversible Carriers in Drug Designの１４巻、編集Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、１９８７年において提供されている。
例えば、ピリミジノン誘導体、または該化合物の薬剤学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有していると、プロドラッグは、該酸基の水素原子を例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等などの基と置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
同様に、ピリミジノン誘導体がアルコール官能基を含有していると、アルコール基の水素原子を例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる遊離基）から独立して選択される））等などの基と置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。
ピリミジノン誘導体がアミン官能基を組み込むと、アミン基における水素原子を例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、および−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）等などの基と置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水およびエタノール等などの薬剤学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することが可能であり、本発明が、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包括することを意図する。「溶媒和物」は、この発明の化合物の、１個または複数個の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、例えば、１個または複数個の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれている場合、該溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包括する。溶媒和物の非限定的な例として、エタノレートおよびメタノレートなどが挙げられる。溶媒分子がＨ２Ｏである場合、「水和物」は溶媒和物である。
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によって溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、M. Cairaら、J. Pharmaceutical Sci.、93(3)、６０１〜６１１頁（２００４年）に、酢酸エチルにおける、ならびに水から、抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物および水和物などの同様の調製が、E.C. van Tonderら、AAPS PharmSciTechours.、5(1)、アーティクル１２（２００４年）およびA.L. Binghamら、Chem. Commun.、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な方法には、所望量の所望溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）中に、周囲温度より高い温度で本発明化合物を溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、標準的方法によって単離することが含まれる。例えばＩＲ分光法などの分析技術により、結晶中に溶媒（または水）の存在が、溶媒和物（または水和物）として示される。
ピリミジノン誘導体は塩を形成することができ、これもこの発明の範囲内である。本明細書におけるピリミジノン誘導体の参照は、別途指定がない限り、その塩の参照を含めると理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、ピリミジノン誘導体が、限定されることはないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基部分、および限定されることはないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用される場合の用語「塩（複数可）」内に含まれる。他の塩も有用であるが、薬剤学的に許容できる（即ち、非毒性の、生理学的に許容できる）塩が好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、ピリミジノン誘導体を当量などのある量の酸または塩基と、塩が析出するものなどの媒体中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成することができる。
例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）としても知られている）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物から薬剤学的に有用な塩の形成に適当と一般に考えられる酸が、例えば、P. Stahlら、Camille G.（編集）Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use.（２００２年）Zurich:Wiley- VCH；S. Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences（１９７７年）66(1)、１〜１９頁；P.Gould、InternationalJ. of Pharmaceutics（１９８６年）33、２０１〜２１７頁；Andersonら、The Practiceof Medicinal Chemistry（１９９６年）、Academic Press、New Yorkによって；および The Orange Book（ウェブサイト上のFood& Drug Administration、Washington, D. C.）の中で考察されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）および他などの薬剤で四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）ことができる。
全てのこうした酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬剤学的に許容できる塩であることを意図し、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなす。
本化合物の薬剤学的に許容できるエステルとして、以下の群が挙げられる：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される、ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化することができる。
ジアステレオマーの混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出など、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャーの（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物などのキラル補助物）との反応によりエナンチオマーの混合物をジアステレオマーの混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学的に（ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物も、キラル出発原料を使用すること、または塩分割（ｓａｌｔ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）技術を利用することによって調製することができる。その上、ピリミジノン誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、この発明の一部としてみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
ピリミジノン誘導体が、異なる互変異性型で存在する場合があることも可能であり、全てのこうした形態は本発明の範囲内に包括される。その上、例えば、該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
（不斉炭素の不在においてさえ存在することができる）エナンチオマーの形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形態を含めて、様々な置換基上の不斉炭素のために存在することができるものなど、（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含めて）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体など）は、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）位置異性体がそうであるように、この発明の範囲内であると企図される。（例えば、ピリミジノン誘導体が、二重結合または縮合環を組み込むと、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包括される。その上、例えば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる）。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にない場合がある、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合している場合がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４年勧告によって定義される通りのＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」および「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグと同様に適用されることを意図する。
本発明は、１個または複数個の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で述べたものと一致する本発明の同位体標識化合物も包括する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体がそれぞれ挙げられる。
特定の同位体標識ピリミジノン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体（即ち、３Ｈ）および炭素１４同位体（即ち、１４Ｃ）は、その調製の容易さおよび検出性（ｄｅｔｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）のため特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などの、より重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期または減少した投与量要求）を可能にすることができ、したがって、一部の状況で好ましいことがある。同位体標識ピリミジノン誘導体は、式（Ｉ）の化合物を作製するため本明細書において開示したものと類似の合成化学手順を用い、非同位体標識出発原料または試薬の代わりに適当な同位体標識出発原料または試薬を用いることによって、一般的に調製することができる。
ピリミジノン誘導体、ならびにピリミジノン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形性形態は、本発明に含まれることを意図する。
以下の略語は、下記で使用し、以下の意味を有する：Ａｃはアセチルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄であり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ２はエチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＰ−ＴｓＯＨはマクロポーラスポリスチレンスルホン酸であり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、ＮａＯｔＢｕはｔ−ブトキシナトリウムであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＣＣはピリジニウムクロロクロム酸であり、Ｐｄ／Ｃは炭素上のパラジウムであり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＳ−ＥＤＣは、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能であるＥＤＣ−１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド−で官能化されたポリスチレンであり、ＰＳ−ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンで官能化されたポリスチレンであり、ＰＳ−ＮＣＯはポリスチレンベースのイソシアネート樹脂であり、ＰＳ−トリスアミンはポリスチレンベースのトリスアミン樹脂であり、ＴＢＡＦはフッ化テトラ−ｎ‐ブチルアンモニウムであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
式（Ｉ）のピリミジノン誘導体
本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体、
ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義している。
一実施形態において、Ｒは存在しない。
別の実施形態において、Ｒは酸素である。
一実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ９である。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＳＲ９である。
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（アルキル）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−Ｏ−アルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−Ｓ−アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はシクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−アリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルキルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−シクロアルケニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−アルキレン−ヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ１はフルオロメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はジフルオロメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はプロピニルである。
一実施形態において、Ｒ１はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
別の実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はベンジルである。
別の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
一実施形態において、Ｒ２はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２はＨ以外である。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２はベンジルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ２はヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
一実施形態において、Ｒ２は４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
別の実施形態において、Ｒ２はピリジルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２は２−ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はトリフルオロメチルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はシクロブチルである。
別の実施形態において、Ｒ２はシクロペンチルである。
一実施形態において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ２は−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２である。
別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
一実施形態において、Ｒ３はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
一実施形態において、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ３は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。
別の実施形態において、Ｒ３はピリジルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３は２−ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
別の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ３はシクロブチルである。
別の実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。
一実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
別の実施形態において、Ｒ３は−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）２である。
別の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｏ−フェニルである。
一実施形態において、Ｒ４はＨである。
別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７である。
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｏ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−Ｓ−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ−アルキルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ＮＨ−アリールである。
さらなる実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ５である。
別の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−シクロアルケニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４はアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４はシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４はシクロアルケニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ４はヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（アルキル）−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（アルキル）−シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（アルキル）−シクロアルケニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（アルキル）−ヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（アルキル）−ヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（アルキル）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロアルケニルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロシクロアルケニルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−アルキレン−フェニルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−アリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ４はフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ４はベンジルである。
一実施形態において、Ｒ１０の各出現はＨである。
別の実施形態において、Ｒ１１の各出現はＨである。
別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の各出現はＨである。
別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の１つの出現は水素以外である。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つの出現はアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つの出現はメチルである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、前記ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、前記ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ４は
である。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ２−チエニルまたは−ＣＨ２−ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｔｈｉｅｎｙｌ）である。
一実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ４は
である。
一実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は１である。
別の実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は０である。
別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は０である。
さらに別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は１である。
さらにまた別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は２である。
一実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は１である。
別の実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は２である。
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。
さらなる実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロペンチルである。
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロブチルである。
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロプロピルである。
別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はシクロヘキシルである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリミジニルである。
さらに別の実施形態において、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はチエニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は２−ピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれヘテロアリールである。
さらにまた別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。
さらなる実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−クロロフェニルである。
一実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−アリールであり、ここで、該−アルキレン−アリール基のアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ９）２であり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
さらに別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はピリジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は−アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、該−アルキレン−ヘテロアリール基のヘテロアリール環は、同じであっても異なっていてもよい、アルキルおよびハロから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３は、フェニル、ピリジルおよび４−フルオロフェニルから独立して選択され、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４はＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピリジルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていることができる。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ２であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４は
である。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、変化物Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の非限定的な例としては、以下の通りの化合物１〜３５２：
ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）のピリミジノン誘導体を製造するのに有用な方法を以下の実施例に記載しかつスキーム１〜７に一般化する。
スキーム１は、ピリミジノン誘導体を製造するのに有用な中間体である化合物Ｃを製造するのに有用な方法を示している。
スキーム１
式Ａの４−オキソ−Ｎ−ベンジルピペリジニル化合物は、Ｐｄ／Ｃを用いて触媒的水素化を介して脱保護されて、４−オキソ−ピペリジニル化合物Ｂを提供することができる。化合物Ｂの環状アミン基は、次いでＢＯＣ−無水物およびトリエチルアミンを用いてそのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体として再保護されて、中間体化合物Ｃを提供することができる。
スキーム２はピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体である式Ｈの中間体ピペリジン塩酸塩化合物の製造方法を示している。
スキーム２
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。
化合物Ｃは、式Ｄのアミジン塩酸塩化合物と反応させて、式Ｅのピリド−ピリミジン化合物を提供することができ、それは次いで、炭酸イオン塩基（ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂａｓｅ）の存在下で式Ｆの化合物と反応させて、式Ｇの置換ピリミジノン化合物を提供することができる。式Ｇの化合物のＢＯＣ保護基は、次いでＨＣｌを用いて除去して、式Ｈのピペリジン塩酸塩化合物を提供することができる。
スキーム３は、式Ｈの中間体化合物のピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｒ４はメチレン基を介して結合している。
スキーム３
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−ＣＨ２Ｒａはメチレン基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、式Ｒａ−ＣＨＯのアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させて、式Ｊの化合物を提供することができ、それはＲ４がメチレン基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキーム４は、式Ｈの中間体化合物のピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｒ４は−ＳＯ２−基を介して結合している。
スキーム４
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｓ（Ｏ）２Ｒａは−Ｓ（Ｏ）２−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させて、式Ｋの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｓ（Ｏ）２−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキーム５は、式Ｈの中間体化合物のピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して結合している。
スキーム５
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させて、式Ｌの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキーム６は、式Ｈの中間体化合物のピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）−基を介して結合している。
スキーム６
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）Ｒａは−Ｃ（Ｏ）−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または適当な混合無水物と反応させて、式Ｍの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｃ（Ｏ）−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキーム７は、式Ｈの中間体化合物のピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して結合している。
スキーム７
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ４置換基の典型である。
式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒａ−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロホルメートと反応させて、式Ｎの化合物を提供することができ、それはＲ４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキーム１〜７に示された出発原料および試薬は、いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給者から入手可能であるか、あるいは有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて調製可能である。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成は、ある種の官能基の保護の必要性（即ち、特定の反応状態での化学的適合性の目的のための誘導体化）を必要とし得るということを認識する。式（Ｉ）の化合物の様々な官能基に対する適切な保護基ならびにそれらの導入および除去の方法は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、NewYork、（１９９９年）に見られ得る。
以下の実施例は、本発明の化合物の説明に役立つ例を例証しており、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。代わりの機構経路および類似の構造物が本発明の範囲内であることは、当業者には明白であり得る。
一般的方法
市販の溶媒、試薬、および中間体を入手し用いた。市販ではない試薬および中間体を下記の通りに調製した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＧｅｍｉｎｉ ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得られ、挿入的に示されたＨｅｒｔｚでのプロトン数、多重度、およびカップリング定数を伴うＭｅ４Ｓｉからの低磁場ｐｐｍとして示す。ＬＣ／ＭＳデータがあるものは、分析をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを用いて実行した：Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンは所定のものである。
（実施例１）
化合物２５の調製
ステップ１−化合物１Ｂの合成
１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（１Ａ）（１０．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８００ｍＬ）溶液およびＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０重量／重量％）を室温で約１５時間１気圧にて水素化した。反応が完了した後、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３４．３ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄することにより抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物１Ｂを得た（９．１ｇ、１００％）。
ステップ２−化合物１Ｃの合成
アセトアミジン塩酸塩（３．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）およびメタノール（７０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７．０３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）および化合物１Ｂ（９．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で約１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ヘキサン類で摩砕した。生成した沈殿物を濾過し、集めて、化合物１Ｃを得た（５．５ｇ、６１％）。
ステップ３−化合物２５の合成
化合物１Ｃ（５．６４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルブロミド（５．５７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を続いてＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いてこれを精製し、化合物２５を得た（３．９６ｇ、４３％）。
（実施例２）
化合物１の調製
ステップ１−化合物１の塩酸塩の合成
化合物２５（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１１．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３．０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で約１５時間撹拌した。生成物が溶液から白色固体として沈殿した。懸濁液を濾過して、化合物１の塩酸塩を得た（０．９０ｇ、９８％）。
ステップ２−化合物１の合成
化合物１の塩酸塩（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨで処理し、ジクロロメタンで数回抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１を得た（０．２２５ｇ、１００％）。
（実施例３）
化合物４の調製
化合物１の塩酸塩（０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミド（０．０１ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７５ｍＬ）溶液を密封管中４５℃に約１５時間加熱した。溶媒を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水を得られた残渣に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、分取用層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いてこれを精製し、化合物４を得た（０．００８ｇ、６０％）。
（実施例４）
化合物１３６の調製
化合物１（０．０５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中の１％酢酸（３．５ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約１５時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の残渣を分取用層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、化合物１３６を得た（０．０５３ｇ、５５％）。
（実施例５）
化合物２６の調製
化合物１の塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソプロピル（０．０８ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いて精製し、化合物２６を得た（０．０２０ｇ、７１％）。
（実施例６）
化合物２７１の調製
ステップ１−化合物２７０の合成
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−アセチルベンズアルデヒドに代え、実施例４に記載した方法を用いて、化合物１から化合物２７０を調製した。
ステップ２−化合物２７１の合成
化合物２７０（０．０２５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液をＮ２下０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．００６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンおよび水で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、分取用層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いてこれを精製し、化合物２７１を得た（０．０１８ｇ、７０％）。
（実施例７）
化合物２８４の調製
ステップ１−化合物２１６の合成
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−ヒドロキシベンズアルデヒドに代え、実施例４に記載した方法を用いて、化合物１から化合物２１６を調製した。
ステップ２−化合物７Ａの合成
化合物２１６（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．１２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。次いで有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、２０％アセトン／ヘキサン類でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてこれを精製し、化合物７Ａを得た（０．０９０ｇ、８８％）。
ステップ２−化合物２８４の合成
化合物７Ａ（０．０９０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスファイト（０．０３ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ）を加えた。反応物を１２０℃に加熱し、マイクロ波加熱炉（高吸収で作動するＢｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波）中この温度で４０分間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、分取用層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いてこれを精製し、化合物２８４を得た（０．０１９ｇ、２１％）。
（実施例８）
化合物２８５の調製
２−クロロベンゾオキサゾール（０．０１５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を密封管中化合物１の塩酸塩（０．０３５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に滴下添加した。反応物を１００℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製物を得、分取用層クロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いてこれを精製し、化合物２８５を得た（０．０１１ｇ、２４％）。
（実施例９）
化合物２９２の調製
化合物１（０．０３７ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、チタンイソプロポキシド（０．１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に加熱し、この温度で５．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）を続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応物を水でクエンチし、得られた懸濁液を濾過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗製物を得、分取用層クロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いてこれを精製し、化合物２９２を得た（０．００５ｇ、７％）。
（実施例１０）
化合物２８７の調製
化合物１（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモエチルベンゼン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）混合物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物２８７を得た（０．０４１ｇ、６３％）。
（実施例１１）
化合物２８６の調製
化合物１（０．２３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、化合物１９Ｃ（０．２５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２９ｍＬ）混合物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物２８６をラセミ体混合物として得（０．１１３ｇ、３５％）、実施例２２において以下記載した方法を用いてこれをそのエナンチオマーに分離した。
（実施例１２）
式１２Ａのカルバメート類を作製するためのライブラリー手順
化合物１の塩酸塩（０．２８０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３５．０ｍＬ）に溶解することにより保存液を調製した。次いでこの保存液（１．０ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート３２ウェルに加え、次いでＰＳ−ＤＩＥＡ（３．５１ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４２ｇ）をそれぞれのウェルに加えた。種々のクロロギ酸塩の１Ｍ保存液（ジクロロエタン中１．０Ｍ、２．０当量、０．０５ｍＬ）を次いでウェルに加え、次いでこれらを密封し、２５℃で２０時間振盪した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１３２ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中のポリプロピレン製フリット（ｆｒｉｔ）を通して、反応混合物を個々に濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、プレートを取り除き、底のマイクロタイタープレートを密封し、次いで２５℃で１６時間振盪した。３２ウェルのコレクションプレート中にポリプロピレン製フリットを通して溶液を濾過した。次いでトッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、プレートを取り除いた。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃを用いて真空で溶媒を除去し、式１２Ａの化合物を得た。得られた試料をＬＣＭＳにより評価し、＞７０％純度である試料をさらなる分析用に提出した。
（実施例１３）
式１３Ａのベンジルアミン類を作製するためのライブラリー手順
化合物１の塩酸塩（０．８８５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を第３級アミン樹脂（ジエチルアミノメチルポリスチレン）で中和し、保存液を作製した。このアミン（１ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１％ＡｃＯＨ）保存液を４のＢｏｈｄａｎ ＭｉｎｉＢｌｏｃｋＴＭシンセサイザー（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｉｎｃ．、コロンビア、メリーランド州）中の９６チューブに加えた。次いで個々のアルデヒド類（Ｒ’ＣＨＯ）およびケトン類（Ｒ’ＣＯＲ”）それぞれのジクロロエタン（０．１２０ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）１Ｍ保存液を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＭｉｎｉＢｌｏｃｋを密封し、２５℃で約２０時間振盪した。それぞれのチューブにメタノール（０．５ｍＬ）を加え、ＭｉｎｉＢｌｏｃｋを１０分間振盪した。次いでＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約０．１５ｇ）をそれぞれのチューブに加え、ブロックを２５℃で２時間振盪した。チューブを排水し、樹脂をジクロロメタン次いでＭｅＯＨでそれぞれ３回洗浄し、それぞれ２分間振盪して、未反応の試薬を除去した。次いでＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｎ、１．５ｍＬ）をそれぞれのチューブに加え、ＭｉｎｉＢｌｏｃｋを２５℃で４０分間振盪した。ＭｅＯＨ濾液を２−ドラムバイアルに集め、樹脂をＭｅＯＨ（２×０．５ｍＬ）で数回洗浄した。次いでそれぞれのチューブから合わせた濾液をＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮器で約１５時間蒸発乾固して、式１３Ａの化合物を得た。得られた試料をＬＣＭＳにより評価し、＞７０％純度である試料をさらに分析に提出した。
（実施例１４）
中間体１４Ｄの調製
ステップ１−化合物１４Ｂの合成
３−フルオロ−４−メチル安息香酸１４Ａ（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液を約１５時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、四塩化炭素で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空で濃縮して、化合物１４Ｂを得た（６．０ｇ、１００％）。
ステップ２−化合物１４Ｃの合成
化合物１４Ｂ（６．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を５０℃に加熱した。熱水（１１ｍＬ）中の硝酸銀（６．８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加温した溶液に５分かけて滴下添加した。反応物を５０℃で５０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮して約３０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、化合物１４Ｃを得た（３．０ｇ、９２％）。
ステップ３−化合物１４Ｄの合成
化合物１４Ｃ（０．２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、０．０６９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下に置き、３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を１ＮのＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機物をブライン洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１４Ｄを湿潤残渣として得、これを放置すると固化した（０．２３ｇ、８５％）。
（実施例１５）
化合物１５Ｂの調製
４−カルボキシベンズアルデヒド（１５Ａ）（０．２５５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（０．２５ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４４６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合物を密封管中１００℃に加熱し、この温度で約１５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣にエーテルを加え、有機物を希薄ＮａＯＨ、水およびブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１５Ｂを得（０．２９０ｇ、９８％）、これをさらには精製せずに使用した。
（実施例１６）
化合物１６Ａの調製
４−カルボキシベンズアルデヒド（１５Ａ）（０．３５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液を加熱還流させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（３．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を２５分かけて加えた。添加完了後、反応物をさらに１時間還流状態で撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１６Ａを得、これをさらには精製せずに使用した（０．３７ｇ、４５％）。
（実施例１７）
化合物１７Ａの調製
４−カルボキシベンズアルデヒド（１５Ａ）（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）０℃溶液に、これも０℃であるＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に加温し、次いでＮ２下約１５時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して粗製物を得、分取用層クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いてこれを精製し、化合物１７Ａを得た（０．１ｇ、７４％）。
（実施例１８）
化合物１８Ｃの調製
ステップ１−化合物１８Ｂの合成
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸１８Ａ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）０℃溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．５５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温した。次いで反応物を９６時間撹拌し、ＭｅＯＨを加え、得られた溶液を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣に氷水を加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機物を１ＮのＨＣｌ、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１８Ｂを得（０．２０ｇ、８６％）、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ２−化合物１８Ｃの合成
化合物１８Ｂ（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（０．４６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２０時間撹拌した。次いでフロリジルを通して反応物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、化合物１８Ｃとし（０．１４ｇ、７２％）、これをさらには精製せずに使用した。
（実施例１９）
化合物１９Ｃの調製
ステップ１−化合物１９Ｂの合成
４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１９Ａ）（０．５０７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（２７ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約１５時間撹拌し、次いで真空で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタンに溶解した。有機相を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１９Ｂを得（０．３５９ｇ、７１％）、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ２−化合物１９Ｃの合成
化合物１９Ｂ（０．３２９ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）０℃溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メシル（０．１７ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機物を水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１９Ｃを得（０．４６０ｇ、９９％）、これをさらには精製せずに使用した。
（実施例２０）
化合物２９７および２９８の調製
化合物２８６（９０ｍｇ）をヘキサン類／イソプロパノール（９５／５）混合物に溶解し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ分取用ＨＰＬＣカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）に注入し、ヘキサン類中２．５％イソプロパノールを用いて５０ｍＬ／分で溶離した。検出は２５４ｎｍであった。化合物２９７（２７ｍｇ）（異性体１、保持時間＝４２．８分）および化合物２９８（２４ｍｇ）（異性体２、保持時間＝４９．１分）を得た。
（実施例２１）
中間体化合物２１Ｂの調製
ビス−（４−クロロ−フェニル）−メタノール（２１Ａ、２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、臭化チオニル（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後に氷浴を除去し、反応物を室温で４時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。得られた粗製の油をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄した。合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物２１Ｂを得、これをさらには精製せずに使用した。
（実施例２２）
化合物１０の調製
ステップ１−化合物２２Ｂの合成
１Ａ（１０．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、アセトアミジン塩酸塩（３．８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、および水（７５ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌで中和し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をヘキサンで処理し、得られた白色固体を濾過して、２２Ｂを得た（５．３ｇ、５５％収率）。
ステップ２−化合物１０の合成
実施例１、ステップ３に記載した方法に従って、化合物２１Ｂを化合物２２Ｂと反応させることにより化合物１０を調製した。
（実施例２３）
化合物２３Ｂの調製
ステップ１−化合物２３Ａの合成
化合物２２Ｂ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のエタノールとメタノールとの１：１混合物（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を１６時間１気圧で水素化した後、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して化合物２３Ａを得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ２−化合物２３Ｂの合成
化合物２３Ａ（０．３２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、粗製の生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いて精製し、化合物２３Ｂを得た（０．４６ｇ、７４％収率）。
（実施例２４）
化合物２４Ａの調製
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−ホルミル安息香酸メチルエステルに代え、実施例２３、ステップ２に記載した方法を用いて、化合物２４Ａを調製した。
（実施例２５）
中間体化合物２５Ｂの調製
ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２５Ａ、１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）０℃溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、次いで３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）を用いて精製し、化合物２５Ｂを得た（７５％）。
（実施例２６）
化合物２８８および２８９の調製
実施例１、ステップ３に記載した方法に従い、化合物２３Ｂを化合物２５Ｃ（実施例２１に記載した方法を用いて化合物２５Ｂから調製）と反応させることにより化合物２６Ａを調製した。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（溶離剤はヘキサン類中１２％イソプロピルアルコール）を用いて化合物２６Ａを分割して、化合物２８８および２８９を得た。
（実施例２７）
化合物１６５の調製
ステップ１−化合物２７Ａの合成
実施例１、ステップ２におけるアセトアミジン塩酸塩をプロピオンアミジン塩酸塩に代え、実施例１および実施例２、ステップ１に示した方法を用いて化合物２７Ａを調製した。
ステップ２−化合物１６５の合成
実施例４に記載した方法を用いて、化合物２７Ａと４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとから化合物１６５を合成した。
（実施例２８）
化合物１６６の調製
ｐ−トリフルオロメチルベンジルブロミドを４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンジルブロミドに代え、実施例３に記載した方法を用いて、化合物２７Ａから化合物１６６を合成した。
（実施例２９）
化合物２９Ａの調製
４’−ブロモアセトフェノン（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を４０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いでエーテルと１ＮのＮａＨＣＯ３とで分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた黄色油残渣（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（０．３３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦと合わせた。得られた反応物を４０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、室温に冷却し、次いでエーテルで摩砕した。形成した懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、化合物２９Ａを無色油として得た。
（実施例３０）
化合物３０Ａの調製
４’−ブロモアセトフェノンを２’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノンに代え、実施例２９に記載した方法を用いて、化合物３０Ａを黄色油として得た。
（実施例３１）
化合物３０１の調製
ステップＡ−化合物３１Ａの合成
化合物１Ｂ（０．８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア（２．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物３１Ａを黄色油として得た。
ステップＢ−化合物３１Ｂの合成
化合物３１Ａ（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチルイソシアネート（１．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を密封管中トルエン（５ｍＬ）に溶解した。得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３１Ｂを白色固体として得た。
ステップＣ−化合物３０１の合成
ＮａＨ（油中６０％、０．０１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、化合物３１Ｂ（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を５０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでジオキサン中４ＭのＨＣｌで中和した。中性溶液を真空で濃縮し、得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３０１を白色固体として得た。
（実施例３２）
化合物３００の調製
ステップＡ−化合物３２Ａの合成
化合物３０１（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を３時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、化合物３２Ａを黄色固体として得た。
ステップＢ−化合物３００の合成
化合物３２Ａ（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解した。得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３００を黄色固体として得た。
（実施例３３）
化合物２８の調製
４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミドを臭化ベンジルに代え、実施例３２、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物２８を調製した。
（実施例３４）
化合物２９の調製
化合物３５Ｂを化合物２８に代え、実施例３５、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物２９を無色フィルムとして得た。
（実施例３５）
化合物３１の調製
ステップＡ−化合物３５Ａの合成
化合物３１Ａ（２．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）０℃溶液に、ＮＭＭ（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、次いでチオホスゲン（０．９２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にベンズヒドリルアミン（２．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を加熱還流させ、この温度で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。集めた固体を真空下で乾燥させて、化合物３５Ａを白色固体として得た。
ステップＢ−化合物３５Ｂの合成
化合物３５Ａ（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液にＮａＯ−ｔＢｕ（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱し、この温度で４５分間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸で中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１ＮのＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３５Ｂを黄色固体として得た。
ステップＣ−化合物３５Ｃの合成
化合物３５Ｂ（０．４３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードメタン（０．０４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１８時間撹拌し、濾過し、次いで真空で濃縮して、化合物３５Ｃを黄色固体として得た。
ステップＤ−化合物３１の合成
化合物３５Ｃ（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（７０％、０．１５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた白色固体残渣を２．０ＭのＮＨ３／イソプロパノール（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で希釈した。および得られた反応物を密封管中に置き、８０℃に加熱し、この温度で８時間置いた。次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、分取用層クロマトグラフィーを用いてこれを精製し、化合物３１を白色固体として得た。
（実施例３６）
化合物３２の調製
ステップＡ−化合物３６Ａの合成
実施例３２、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物３１を化合物３６Ａに変換した。
ステップＢ−化合物３２の合成
化合物３６Ａ（０．０３５ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２６ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を３時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３２を黄色固体として得た。
（実施例３７）
化合物３４の調製
クロロギ酸イソプロピルをクロロギ酸メチルに代え、実施例５に記載した方法を用いて、化合物３６Ａを化合物３４に変換した。得られた粗製の生成物を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３４を白色固体として得た。
（実施例３８）
化合物３５の調製
化合物３６Ａ（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−（１−クロロエチル）ブロモベンゼン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３５を白色固体として得た。
（実施例３９）
化合物３６の調製
４−（１−クロロエチル）ブロモベンゼンを４−（１−クロロエチル）−３−フルオロ−トリフルオロメチルベンゼンに代え、実施例３８に記載した方法を用いて、化合物３６を白色固体として調製した。
（実施例４０）
化合物４０Ａの調製
エチル３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノ）ブチレート（９．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン（４０ｍＬ）中のナトリウム（０．８２ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．１０ｍＬ）と合わせた。反応物を１３８℃に加熱し、この温度で撹拌し、次いで室温に冷却し、氷水で希釈し、得られた溶液をＨＯＡｃを用いて酸性化した。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーを行い、ケト−エステルを黄色油として得た。
（実施例４１）
化合物４０および４１の調製
ステップＡ−化合物４１Ａの合成
実施例３１、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物４０Ａを化合物４１Ａに変換した。
ステップＢ−化合物４１Ｂの合成
実施例３５、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物４１Ａを化合物４１Ｂに変換した。
ステップＣ−化合物４１Ｃの合成
実施例３５、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４１Ｂを化合物４１Ｃに変換した。
ステップＤ−化合物４１Ｄの合成
実施例３５、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物４１Ｃを化合物４１Ｄに変換した。
ステップＥ−化合物４１Ｅの合成
実施例３５、ステップＤに記載した方法を用いて、化合物４１Ｄを化合物４１Ｅに変換した。
ステップＦ−化合物４１Ｆの合成
実施例３２、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物４１Ｅを化合物４１Ｆに変換した。
ステップＧ−化合物４０および４１の合成
実施例３９、ステップＡに記載した方法を用いて、化合物４１Ｆをジアステレオマー化合物４０および４１の混合物に変換し、分取用層クロマトグラフィーを用いてこれを分離し、個々のジアステレオマー化合物４０および４１をそれぞれ黄色固体として得た。
（実施例４２）
化合物３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、および３０７の調製
ステップＡ−化合物４２Ａの合成
６０％ＮａＨ（１．２７ｇ、３１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、−５℃でＮ−ベンジル−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、浴温を０℃に維持しながらヨードメタン（１．９８ｍＬ、３１．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗製の黄色油を得、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％ＥｔＯＡｃ）を用いてこれを精製し、化合物４２Ａ（１．７ｇ）を黄色油として得た。
ステップＢ−化合物４２Ｂ、３０２および３０３の合成
化合物４２Ａ（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＬＨＭＤＳ（５．７６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、ＨＭＰＡ（０．８１ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＮＣＯ２Ｅｔ（０．５８ｍｍｏｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を０℃に加温し、この温度で２時間撹拌した。次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、化合物４２Ｂを得た。実施例１に記載した方法を用いて、化合物４２Ｂ（化合物４２Ｃより）から化合物３０２および３０３を合成した。
ステップＣ−化合物４２Ｅ、３０４、３０５、３０６および３０７の合成
化合物４２Ｃ（０．３６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。次いで得られた溶液を１気圧で１６時間水素化した。次いで反応混合物をトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、真空で濃縮して粗製の黄色油を得、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）を用いてこれを精製し、化合物４２Ｄ（０．２７ｇ）を得た。化合物４２ＤをベンズヒドリルブロミドでＮ−アルキル化し、続いて実施例１および２に記載した通りにＢＯＣ脱保護して、化合物４２Ｅを得た。
実施例４に記載した方法を用いて、化合物４２Ｅを対応するアルデヒド類で還元アミノ化することにより、化合物３０４および３０７を調製した。
実施例１１に記載した方法を用いて、化合物４２Ｅを対応するメシレート類でＮ−アルキル化することにより、化合物３０５および３０６を調製した。
（実施例４３）
化合物３０８の調製
化合物３０７を調製するために実施例４２に記載した方法を用いて、化合物４３Ａ（McCombieら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００５年、１５巻、１３７５頁に記載した通りに調製）から化合物３０８を合成した。
（実施例４４）
化合物３０９の調製
化合物４２Ｂを合成するために実施例４２に記載した方法を用いて、市販されている化合物４４Ａを出発物として化合物４４Ｂを合成した。実施例１に記載した方法を用いて、化合物４４Ｂから化合物３０９を合成した。
（実施例４５）
化合物３１５の調製
化合物３１４（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで１０％ＫＨＳＯ４水溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、これをＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＨＯＢＴ（２２ｍｇ）およびイソプロパノール（０．０５ｍＬ）を加え、続いてＥＤＣｌ（３０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を２０時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３１５を得た。
（実施例４６）
化合物３１７の調製
ステップＡ−化合物４６Ｂの合成
米国特許第４９９４４７１号（１９９１年）に記載されている通りに化合物４６Ａを合成した。実施例１４、ステップＤに記載した通りに、ＮａＨおよびヨードメタンを用いて化合物４６Ａのヒドロキシ基をメチル化し、化合物４６Ｂを得た。
ステップＢ−化合物４６Ｄの合成
化合物４６Ｂ（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．９ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で６時間撹拌した後、冷却し、１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、合わせた有機フラクションを真空で濃縮した。得られた粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中５０％酢酸エチル）を用いて精製し、ケトン４６Ｃを得た（８０％収率）。４２Ｂを合成するための実施例４２に記載した方法を用いて、化合物４６Ｃを化合物４６Ｄに変換した。
ステップＣ−化合物３１７の合成
実施例１に記載した方法を用いて、化合物４６Ｄから化合物３１７を合成した。
（実施例４７）
化合物３１８の調製
ステップＡ−化合物４７Ｂの合成
Ｎ−エチル−４−ピペリドン（０．７６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）溶液に、ヨードメタンを滴下添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌した後、０℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた黄色懸濁液を濾過し、固体をヘキサン類１０ｍＬおよびアセトン３ｍＬで洗浄した。黄色固体を高真空下に乾燥させ、冷凍庫で２０時間保管した後、次のステップに使用した。
（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（０．８９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を９０℃に加熱し、次いで化合物４７Ａ（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。反応物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、これをジクロロメタンで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）を用いて精製し、化合物４７Ｂ（１．０５ｇ）を黄色がかった固体として得た。
ステップＢ−化合物４７Ｃの合成
実施例４２に記載した方法を用いて、化合物４７Ｂを化合物４７Ｃに変換した。実施例１に記載した方法を用いて、化合物４７ＣをＮ−アルキル化した。
ステップＣ−化合物４７Ｃの合成
４７Ｃを４７Ｄを用いてＮ−アルキル化し（Tetrahedron、１９９９年、５５巻、１０１５５頁に記載されている方法を用いて調製）、続いてＴＢＡＦ／ＴＨＦを用いてＴＢＳの脱保護を行い、化合物３１８を得た。
（実施例４８）
化合物３１９の調製
ステップＡ−化合物４８Ｂの合成
化合物４８Ａ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（７０ｍｇ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた粗製の残渣をジクロロメタン１０ｍＬで希釈し、得られた溶液にｏ−フルオロ−ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．１９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物４８Ｂを得た。
ステップＢ−化合物３１９の合成
実施例１に記載した方法を用いて、化合物４８Ｂを化合物３１９に変換した。
（実施例４９）
化合物３２９の調製
ステップＡ−化合物４９Ｂの合成
化合物４９Ａ（３．７４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、トリフルオロエタノール（２０．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．６０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、エーテルと水とで分配した。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物４９Ｂを黄色油として得た。
ステップＢ−化合物４９Ｃの合成
化合物４９Ｂ（２．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物をエーテルと水とで分配し、エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状残渣をｉ−ＰｒＯＨ中２ＮのＮＨ３で希釈し、得られた溶液を密封管に置き、これを８０℃浴中に置き、１８時間放置した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＨＣｌで抽出した。抽出物を塩基性化し、エーテルで抽出し、エーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物４９Ｃを黄色油として得た。
ステップＣ−化合物３２９の合成
実施例３５に記載した方法を用いて、化合物４９Ｃを化合物３２９に変換した。
（実施例５０）
化合物３３６の調製
実施例３５に記載した方法を用いて、（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニル−２−メトキシエタンを化合物５０Ａに変換した。次いで実施例３８に記載した方法を用いて、化合物５０Ａを化合物３３６に変換した。
（実施例５１）
化合物３４４の調製
ステップＡ−化合物５１Ｂの合成
化合物５１Ａ（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＭｇ削り屑（０．７０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および触媒であるエーテル中のヨウ素（３０ｍＬ）に滴下添加した。混合物を１時間撹拌し、０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（２．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、粗製のアルコールを得た。ＣＨ２Ｃｌ２中のこの物質（４０ｍＬ）をＰＣＣ（１２．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で処理し、濾過し、ヘキサン層を分離し、濃縮して、５１Ｂを黄色固体として得た。
ステップＢ−化合物５１Ｃの合成
化合物５１Ｂ（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）およびホルムアミド（５０ｍＬ）と合わせた。混合物を１５０℃で４時間加熱し、冷却し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）と共に１時間還流状態で加熱し、濃縮した。残渣をエーテルと水との間で分配し、水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物５１Ｃを無色油として得た。
ステップＣ−化合物３４４の合成
実施例３５に記載した方法を用いて、化合物５１Ｃを化合物５１Ｄに変換した。実施例１１に記載した方法を用いて、化合物５１Ｄを化合物３４４に変換した。
（実施例５２）
化合物３２５の調製
化合物３６Ａ（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例３６に記載した通りに調製）を水（３ｍＬ）およびアセトン（２．０当量）に懸濁させ、得られた溶液を０℃に冷却し、ＫＣＮ（２．０当量）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、さらに１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた懸濁した固体を集め、水で洗浄した。次いで固体をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＰｈＭｇＢｒ（エーテル中３．０当量）で処理し、得られた反応物を７２時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物３２５を白色固体として得た。
（実施例５３）
化合物３４８および３４９の調製
ステップＡ−化合物５３Ｂの合成
１−シクロブチル−１−フェニルメタノール５３Ａ（４．１ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ、市販）のエーテル（４５．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を−１０℃に冷却し、この温度で１５分間撹拌した。次いでＰＢｒ３（３．１８ｍＬ、３３．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、得られた反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を氷に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで順次洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物５３Ｂを得（約３．５ｇの粗製物）、これをさらには精製せずに使用した。
ステップＢ−化合物３４８および３４９の合成
実施例１１および２０それぞれに記載した方法を用いて、化合物５３Ｂから化合物３４８および３４９を合成した。
（実施例５４）
化合物３５２の調製
水素化ホウ素リチウム（１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５４Ａ（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、実施例１０に記載した方法を用いて調製）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加え、得られた反応物を室温で２０時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、分取薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いてこれを精製し、化合物３５２を得た（８ｍｇ、３０％収率）。
（実施例５５）
化合物３２１、３２２、３２３、３２４の調製
実施例３６の方法に従い、２−ブロモ−１−フェニルプロパンを用いて化合物３６Ａを化合物３２１に変換した。同様に、１−クロロ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタンを用いて化合物３２２を得た。１−クロロ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エタンを用いて化合物３２３を得、１−クロロインダンを用いて化合物３２４を得た。
（実施例５６）
化合物３３０および３３１の調製
実施例１９、ステップ２の方法を用いて、１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノールをメシレートに変換し、次いで実施例３６の方法を用いて化合物３３１を得た。同様に、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノールを対応するトリフルオロメタンスルホネートに変換し、次いで化合物３３０に変換した。
（実施例５７）
化合物３３５、３３７、３３９、３４１および３４２の調製
実施例１９の方法を用いて１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノンをアルコールメシレートに変換し、次いで実施例３６の方法を用いて化合物３３７を得た。同様に、エーテル中のＭｅＭｇＢｒを加えることにより４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒドを１−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）エタノールに変換し、次いで実施例５６の方法を用いて（ｔｈｅ ｂｍｅｔｈｏｄ ｏｆ）化合物３３５を得た。同様の方法により、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを化合物３４２に変換した。
化合物３３７のための方法に従うが、（Ｓ）−ＣＢＳ還元剤を用いて、化合物３３９を得た。
化合物３３７のための方法を用いて、１−（４−ジフルオロメチルフェニル）エタノン（Ｓｔｉｌｌｅ反応により４−（ジフルオロメチル）ブロモベゼン（ｂｒｏｍｏｂｅｚｅｎｅ）と１−エトキシビニルトリブチルスタンナンから得た）を化合物３４１に変換した。
（実施例５８）
化合物３４３の調製
実施例５７の１−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）エタノール（０．０９６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（７０％、０．１２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で１８時間酸化した。濃縮した混合物をＰＬＣにより精製してスルホキシドを黄色油として得、実施例３６の方法により化合物３４３を得た。
（実施例５９）
化合物３２６および３２７の調製
化合物３２２をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤカラム（シクロヘキサン中１０％イソプロパノール）で分割すると、化合物３２６が、次いで化合物３２７が溶離した。
（実施例６０）
化合物３３３および３３４の調製
実施例２に従って化合物３２９を脱保護した。実施例１９、ステップ２に従って（メシレートの精製はしないが）、このアミンを１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノールと反応させ、次いで実施例３６の方法により、化合物３３３および３３４を得た。
（実施例６１）
化合物３２８の調製
実施例５０に記載した方法を用いて、（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンを化合物３２８に変換した。
（実施例６２）
化合物３３２の調製
実施例５０の方法を用いて、１−アミノジシクロブチルメタンを化合物３３２に変換した。
（実施例６３）
化合物３３８の調製
実施例３５の方法を用いて、１−アミノ−１−フェニルシクロブチルメタンを化合物３３８に変換した。
（実施例６４）
化合物３４０の調製
実施例５７における化合物３３７のための方法を用いて、化合物３３８を化合物３４０に変換した。
（実施例６５）
選択した化合物についてのＬＣＭＳデータ
選択したピリミジノン誘導体についてのＬＣＭＳデータを以下の表１に提供し、ここで、化合物番号は上記明細書で規定した化合物番号付けに対応する。
（実施例５６）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化するおよびｃＡＭＰレベルの上昇を刺激する本発明の例示的な化合物の能力をＬＡＮＣＥＴＭｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定することができる。ヒトＧＰＲ１１９を発現しているＨＥＫ２９３細胞を１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネテシンを含むＤＭＥＭ中で、３７℃／５％ＣＯ２で培養フラスコ中で維持する。培池をＯｐｔｉｍｅｍに変え、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で約１５時間インキュベートする。Ｏｐｔｉｍｅｍを次いで吸引し、細胞を室温ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから除去する。次に細胞を遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分間、室温）を用いてペレット化し、次いで２．５×１０６細胞／ｍＬで刺激バッファー（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５μＭ ＲＯ−２０）に再懸濁する。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を次いで細胞懸濁液に加え、３０分間インキュベートする。２％ＤＭＳＯを含む刺激バッファー中の式（Ｉ）の典型化合物（複数可）（２×濃度で６μｌ）を次いで白色３８４ウェルＭａｔｒｉｘプレートに加える。細胞懸濁液ミックス（６μｌ）を各ウェルに加え、式（Ｉ）の化合物と３０分間インキュベートする。ｃＡＭＰ検量線もまた、キットのプロトコルに従って各アッセイにおいて作製する。刺激バッファー（６μｌ）中のｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加える。引き続いて、次に、６μｌの１：１００抗ｃＡＭＰ抗体を各ウェルに加える。３０分のインキュベーション時間に続いて、１２μｌの検出ミックス（キット中に同梱）を全てのウェルに加え、室温で２〜３時間インキュベートする。プレート上の蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて検出することができる。各ウェルのｃＡＭＰのレベルは、次に、ｃＡＭＰ検量線からの外挿により決定することができる。
このアッセイを用いて、本発明の様々な説明に役立つピリミジノン誘導体についてのＥＣ５０値を計算し、約５０ｎＭ〜約１４０００ｎＭに及ぶ。
（実施例５７）
経口的グルコース負荷試験での選択した化合物の効果
雄性Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食し、経口経管栄養を介して担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の典型化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）のいずれかをランダムに投薬する（ｎ＝８マウス／群）。グルコースを投薬３０分後に動物に投与する（３ｇ／ｋｇ経口）。血中グルコースをハンドヘルドグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて、試験化合物およびグルコースの投与前、ならびにグルコース投与２０分後で測定する。
上記方法を用いて、本発明の例示的なピリミジノン誘導体が評価され、この結果は本発明のピリミジノン誘導体がグルコース負荷に応じて血液グルコースレベルを下げるのに有用であることを示す。
（実施例５８）
糖尿病の動物モデルでの本発明の化合物の効果
４週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスを前記のように（Metabolism４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）２型糖尿病の非遺伝的モデルを作り出すのに用いることができる。つまり、マウスを高脂肪摂取により（脂肪としてｋｃａｌの６０％）インスリン抵抗性にし、高血糖症を低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて誘導する。ストレプトゾトシン投与８週間後、マウスを以下の処理を受ける４群のうちの１つに分ける（ｐｌａｃｅｄ）（ｎ＝１３／群）：担体（２０％ヒドロキシプロピル−β―シクロデキストリン経口）、本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンディン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。マウスに連続１３日間１日１回投薬し、血液グルコースをハンドヘルドグルコメーター（Ａｓｃｅｎｓｉａ Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて毎日測定することができる。
ピリミジノン誘導体の使用
ピリミジノン誘導体は、患者の状態を処置または予防するためのヒトおよび動物医薬で有用である。本発明に従って、ピリミジノン誘導体を状態の処置または予防を必要としている患者に投与することができる。
肥満および肥満関連障害の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。
糖尿病の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の糖尿病を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者の糖尿病を処置するための方法を提供する。
ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病の例は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人での潜伏型自己免疫性（ａｕｔｏｉｍｍｕｍｎｅ）糖尿病、早期発症（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ）２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養障害関連糖尿病、妊婦糖尿病、自己免疫糖尿病、インスリン異常症、膵疾患による糖尿病、他の内分泌疾患 （クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍など）に関連する糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪委縮性（ｌｉｐａｔｒｏｐｈｉｃ）糖尿病およびβ細胞毒素により誘発された糖尿病を含むが、これらに限定されない。
糖尿病合併症の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の糖尿病合併症を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者の糖尿病合併症を処置するための方法を提供する。
ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病合併症の例は、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発神経障害、単神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿症（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性神経障害（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｌ）などの）、腎障害、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ｌｕｐｓｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（感染、シンスポット（ｓｈｉｎ ｓｐｏｔ）、カンジダ感染または糖尿病性脂肪類壊死症肥満（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ ｌｉｐｏｉｄｉｃａ ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）などの）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症を含むが、これらに限定されない。
代謝障害の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の代謝障害を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は患者の代謝障害を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。
処置可能な代謝障害の例は、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」として知られる）、グルコース寛容減損、空腹時グルコース減損、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、フェニルケトン尿症、食後脂肪血症、糖原病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ケトーシスおよびアシドーシスを含むが、これらに限定されない。
一実施形態で、代謝障害は高コレステロール血症である。
別の実施形態で、代謝障害は高脂血症である。
別の実施形態で、代謝障害は高トリグリセリド血症である。
また別の実施形態で、代謝障害はメタボリックシンドロームである。
さらなる実施形態で、代謝障害は低ＨＤＬレベルである。
心臓脈管疾患の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の心臓脈管疾患を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は患者の心臓脈管疾患を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。
本方法を用いて処置可能または予防可能な心臓脈管疾患の例は、アテローム硬化症、鬱血性心不全、循環性ショック、冠動脈疾患、左室肥大、狭心症、心筋症、心筋梗塞および心不整脈を含むが、これらに限定されない。
一実施形態で、心臓脈管疾患はアテローム硬化症である。
別の実施形態で、心臓脈管疾患は鬱血性心不全である。
組合せ治療
一実施形態で、本発明は患者の状態を処置するための方法を提供し、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよびピリミジノン誘導体ではない少なくとも１つの追加の治療剤を患者に投与することを含み、ここで、投与された量は状態を処置または予防するのに共に効果的である。
状態を処置または予防するための本方法で有用な追加の治療剤の非限定的な例は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを処置するのに有用な任意の薬剤、心臓脈管疾患を処置するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度（ｌｏｗ−ｄｅｎｉｓｉｔｙ）リポタンパク質（ＬＤＬ）活性剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの追加の治療剤の２つ以上の任意の組合せを含む。
状態を処置するための本方法で有用な抗肥満剤の非限定的な例は、リモナバンのようなＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝率エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤を含む。
状態を処置または予防するための本方法で有用な食欲抑制薬剤の非限定的な例は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバン）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン（ｍｅｔｈｏｘｙｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナロキソンおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；ならびにフィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７を含む。
状態を処置または予防するための本方法で有用な代謝率エンハンサーの非限定的な例は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン作動性受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）活性剤（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；ならびにステアロイルＣｏＡ脱飽和酵素（ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ）−１（ＳＣＤ−１）化合物を含む。
状態を処置または予防するための本方法で有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例は、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体阻害剤；ジカルボキシレート輸送体阻害剤；グルコース輸送体阻害剤；ならびにホスフェート輸送体阻害剤を含む。
状態を処置または予防するための本方法で有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびその混合物を含む。
状態を処置または予防するための本方法で有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例は、エゼチミブを含む。一実施形態で、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
状態を処置または予防するための本方法で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オクセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）などのスタチン系薬剤を含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用なスクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤；スクアレスタチン１；およびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミンハイドロクロライド）などのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用な胆汁酸遮蔽剤は、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンなどの、胆汁酸に結合する能力がある四級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能であるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤などの、ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手可能であるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋されかつ１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）などの）、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。適切な無機のコレステロール遮蔽剤は、モンモリロナイト粘土を加えたサリチル酸ビスマス、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤を含む。
状態を処置または予防するための本方法で有用なプロブコール誘導体は、ＡＧＩ−１０６７ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示された他のものを含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用なＩＢＡＴ阻害剤は、国際公開第００／３８７２７号に開示されているような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物などのベンゾチエピンを含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストは、利用可能な場合、酸性型、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものを含むが、これらに限定されない。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックスを含む。適切なニコチン酸生成物の例は、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪ）から入手可能であるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。状態を処置または予防するための本方法で有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストは、米国特許公報第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、ならびに米国特許出願第１１／７７１５３８号（その各々は参照として本明細書に緩用される）に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用なＡＣＡＴ阻害剤は、アバシミブ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）を含むが、これらに限定されない。P. Changら、「Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis」、Drugs２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁（これは参照として本明細書に緩用される）を参照。
状態を処置または予防するための本方法で有用なＣＥＴＰ阻害剤は、国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号（これは参照として本明細書に緩用される）に開示されたものを含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用なＬＤＬ受容体活性剤は、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２を含むが、これらに限定されない。M. Huettingerら、「Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated byStimulation of the LDL Receptor Pathway」、Arterioscler. Thromb.１９９３年；１３巻：１００５〜１２頁参照。
状態を処置または予防するための本方法で有用な天然の水溶性繊維は、サイリウム、ガウア（ｇｕａｒ）、オートおよびペクチンを含むが、これらに限定されない。
状態を処置または予防するための本方法で有用な植物スタノールの脂肪酸エステルは、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中で用いられるシトスタノールエステルを含むが、これらに限定されない。
状態を処置するための本方法で有用な抗糖尿病剤の非限定的な例は、インスリン感受性増強薬（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、ならびに上記の抗肥満剤を含む。
一実施形態で、抗糖尿病剤はインスリン分泌促進物質である。一実施形態で、インスリン分泌促進物質はスルホニルウレアである。
本方法で有用なスルホニルウレアの非限定的な例は、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミドおよびトラザミドを含む。
別の実施形態で、インスリン分泌促進物質はメグリチニドである。
状態を処置するための本方法で有用なメグリチニドの非限定的な例は、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドを含む。
また別の実施形態で、インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である。
本方法で有用なＧＬＰ−１模倣物の非限定的な例は、バイエッタ−エクセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エクサナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第００／０７６１７号に開示された化合物を含む。
本方法で有用なインスリン分泌促進物質の他の非限定的な例は、エキセンディン、ＧＩＰおよびセクレチンを含む。
別の実施形態で、抗糖尿病剤はインスリン感受性増強薬である。
本方法で有用なインスリン感受性増強薬の非限定的な例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンなどのＰＰＡＲ活性剤またはアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニジン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにグルコキナーゼ活性剤を含む。
別の実施形態で、抗糖尿病剤はβ−グルコシダーゼ阻害剤である。
本方法で有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例は、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースを含む。
別の実施形態で、抗糖尿病剤は肝臓グルコース排出低下剤である。
本方法で有用な肝臓グルコース排出低下剤の非限定的な例は、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲを含む。
さらに別の実施形態で、抗糖尿病剤は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンなどのインスリンの全ての処方物（ｆｏｒｍｕａｌｔｉｏｎ）を含むインスリンである。
経口的に投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例は、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１ならびに米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第８５／０５０２９号（その各々は参照として本明細書に緩用される）に開示された組成物を含む。
別の実施形態で、抗糖尿病剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
本方法で有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例は、シタグリプチン、サクサグリプチン（ＪａｎｕｖｉａＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（ＧａｌｖｕｓＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（ＪａｎｕｍｅｔＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）を含む。
さらなる実施形態で、抗糖尿病剤はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
本方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例は、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）ならびにＴ−１０９５（田辺製薬）を含む。
状態を処置するための本方法で有用な抗高血圧剤の非限定的な例は、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）を含む。
一実施形態で、抗糖尿病剤は、デンプンおよびある種の糖の分解を遅らせるまたは妨げる薬剤である。
デンプンおよびある種の糖の分解を遅らせるまたは妨げる、かつ本発明の組成物および方法で用いるのに適している抗糖尿病剤の非限定的な例は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加するためのある種のペプチドを含む。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取した炭水化物の消化を遅らせることにより体が血糖を下げるのを助け、それにより食後の血中グルコース濃度のより小さな上昇という結果になる。適切なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例は、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際公開第０１／４７５２８号（参照として本明細書に緩用される）に開示されたようなある種のポリアミン；ボグリボースを含む。インスリン産生を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例は、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号（Ｒｅｇ．Ｎｏ．）１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、国際公開第００／０７６１７号に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物を含んでいる。
状態を処置または予防するための本方法で有用な他の具体的な追加の治療剤は、リモナバン、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソカイン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートを含むが、これらに限定されない。
一実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。
別の実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。
別の実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。
一実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。
別の実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。
別の実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。
一実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物ならびに抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを処置するのに有用な任意の薬剤、心臓脈管疾患を処置するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロールエステル転移タンパク質（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｎ）（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノールおよび植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される、１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む。
一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はスクアレン合成酵素阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。また別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。別の実施形態で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態で、スタチンはロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。
一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態で、追加の治療剤はエゼチミブおよびスタチンを含む。別の実施形態で、追加の治療剤はエゼチミブおよびシンバスタチンを含む。
一実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。
別の実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。
別の実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。
一実施形態で、心臓脈管疾患を処置または予防するための本組合せ治療は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、および心臓脈管疾患を処置または予防するのに有用な追加の薬剤を投与することを含む。
このような投与を必要としている患者へ組合せ治療物を投与する場合、併用での治療薬、または治療薬を含む１つの医薬品組成物または複数の医薬品組成物は、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等のような任意の順番で投与され得る。このような組合せ治療での様々な活性成分の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）であり得る。
一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体は、（１つまたは複数の）追加の治療剤がそれらの予防的または治療的効果を発揮している期間内に投与され、またはその逆である。
別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、このような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量で投与される。
別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、このような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量よりも低い用量で投与される。
また別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は相乗的に作用しかつこのような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量よりも低い用量で投与される。
一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。一実施形態で、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態で、この組成物は静脈内投与に適している。
１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、相加的にまたは相乗的に作用することができる。相乗的な併用は、１つまたは複数の薬剤のより低い投与量のおよび／または組合せ治療の１つまたは複数の薬剤の少ない頻度の投与の使用を可能とし得る。１つまたは複数の薬剤のより低い投与量または少ない頻度の投与は、治療の有効性を減少することなしに治療の毒性を低くし得る。
一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。
一実施形態で、患者が糖尿病または糖尿病性合併症を処置される場合、追加の治療剤はピリミジノン誘導体ではない抗糖尿病剤である。別の実施形態で、追加の治療剤は、ピリミジノン誘導体の任意の潜在的な副作用を減少するのに有用な薬剤である。このような潜在的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身痛、および投与部位での疼痛を含むが、これらに限定されない。
一実施形態で、追加の治療剤はその公知の治療的有効量で用いられる。別の実施形態で、追加の治療剤はその普通に処方される投与量で用いられる。別の実施形態で、追加の治療剤はその普通に処方される投与量またはその公知の治療的有効量より少なく用いられる。
状態の処置または予防のための本発明の組合せ治療で用いられる他の薬剤の用量および投与計画は、認可された投与量および添付文書の投与計画；患者の年齢、性別および一般的な健康；ならびにウイルス感染または関連した疾患もしくは障害の種類および重篤度を考慮に入れて、主治医により決定されることができる。組合せで投与される場合、上記に掲載された疾患または状態を処置するための（１つまたは複数の）ピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）他の薬剤は、同時にまたは連続して投与されることができる。これは、組合せの成分が異なる投与スケジュールで与えられた場合、例えば、１つの成分が１日１回投与されかつ別のものが６時間ごとである、または好適な医薬組成物が異なる場合、例えば、１つが錠剤でありかつ１つがカプセルである、に特に有用である。別個の剤形を含むキットが、したがって有利である。
通常、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤の全１日の投与量は、組合せ治療として投与された場合、変動が治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に起こるが、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲である。一実施形態で、投与量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。別の実施形態で、投与量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。別の実施形態で、投与量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。また別の実施形態で、投与量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。さらに別の実施形態で、投与量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。さらなる実施形態で、投与量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。
組成物および投与
一実施形態で、本発明は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の有効量またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬剤学的に許容される担体は、固形物または液体のいずれかであることができる。固体型調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分を含み得る。適切な固形担体は当技術分野で公知の、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適している固形物の剤形として用いられることができる。薬剤学的に許容される担体の例および様々な組成物を製造する方法は、A.Gennaro（編）、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、（１９９０年）、Mack Publishing Co.、Easton、PAに見られ得る。
液体型調製物は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体型調製物はまた、鼻腔内投与に対する溶液を含み得る。
吸入に適しているエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固形物を含み得、それは圧縮不活性ガス、例えば、窒素などの、薬剤学的に許容される担体との組合せであり得る。
また含まれるのは、使用するすぐ前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体型調製物に転換することを意図した固体型調製物である。このような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
本発明の化合物は、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとることができ、この目的のために当技術分野で標準であるマトリクスまたはリザーバー型の経皮的パッチに含有させることができる。
一実施形態で、ピリミジノン誘導体は経口的に投与される。
一実施形態で、医薬調製物は単位剤形である。このような形態で、調製物は、活性成分の適切な分量、例えば、望ましい目的を達成する有効量、を含んでいる適切な大きさの単位用量に分割されている。
調製物の単位用量中の活性化合物の分量は約０．１〜約２０００ｍｇである。変動が、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に起こる。一実施形態で、単位用量投与量は約０．２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約５００ｍｇである。別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約１００ｍｇ／日である。また別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約５０ｍｇである。さらに別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約１０ｍｇである。
採用された実際の投与量は、患者の必要量および処置されている状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、全１日の投与量は、必要に応じ１日の間で部分に分割され、投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬剤学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズまた処置されている症候の重篤度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与に対する典型の推奨された１日の投与計画は、２〜４の分割投与で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日に及ぶことができる。
本発明が１つまたは複数のピリミジノン誘導体および追加の治療剤の組合せを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続して共投与され得、または薬剤学的に許容される担体中の１つまたは複数のピリミジノン誘導体および追加の治療剤を含む単独の医薬組成物が投与されることができる。組合せの成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔内スプレー等などの任意の通常の剤形で、個々にまたは一緒に投与されることができる。追加の治療剤の投与量は、刊行された資料から決定することができ、投与あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態で、組合せで用いられる場合、個々の成分の投与レベルは、組合せの有利な効果のおかげで推奨された個々の投与量よりも低くなる。
一実施形態で、組合せ治療計画の成分が同時に投与され、それらは薬剤学的に許容される担体との単独の組成物で投与されることができる。
別の実施形態で、組合せ治療計画の成分が別個にまたは連続して投与される場合、それらはそれぞれ薬剤学的に許容される担体を含む、別個の組成物で投与されることができる。
組合せ治療の成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔内スプレー等などの任意の通常の剤形で投与されることができる。
キット
一態様で、本発明は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の有効量、または化合物の薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬剤学的に許容される担体、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）もしくは希釈剤を含むキットを提供する。
別の態様で本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の量、または化合物の薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの上記に掲載された追加の治療剤の量を含み、ここで、併用した量は、患者の糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース寛容減損または空腹時グルコース減損を処置または予防するのに効果的であるキットを提供する。
組合せ治療計画の成分が複数の組成物で投与される場合、それらは、各組成物の活性成分が併用が治療的であるような量で存在している、それぞれが薬剤学的に許容される担体中の１つまたは複数のピリミジノン誘導体を含む１つまたは複数の容器、および薬剤学的に許容される担体中の追加の治療薬を含む別個の容器が、１つのパッケージに含まれているキットで提供されることができる。
本発明は、本発明のわずかな態様の例証のつもりである実施例で開示された具体的な実施形態に制限されるものではなく、機能的に均等な任意の実施形態が本発明の範囲内である。しかしながら、本明細書で示しかつ記載したものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることを意図している。
本明細書で引用されている多くの参考文献は、その全ての開示が参照として本明細書に緩用される。

Claims (90)

  1. 下記式を有する化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ
    （式中、
    Ｒは、不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これは、Ｒが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
    Ｒ１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＲ９、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
    Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３ならびにそれらが両方とも結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、ただし、これらの基のいずれもが、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
    Ｒ３は、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ２およびＲ３ならびにそれらが両方とも結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、ただし、これらの基のいずれもが、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ６）２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ８、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４基の一部である任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）３、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−アルキニレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ハロアルキルおよび−（アルキニレン）ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４基の一部であるシクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、アルキレン基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールから選択される基で場合によって置換されていてもよく、
    Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、−（アルキレン）ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）ｎ−ヘテロアリールであり、ただし、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、そのいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ９および−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒ９）２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは任意のＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員から７員の縮合環もしくはスピロ環、または４員から７員の架橋環を形成することができ、
    Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシまたはヒドロキシアルキルであり、
    ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
    ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、
    ｑの各出現は、独立して、１または２であり、
    ただし、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）を有する化合物ではない：
    （式中、ＲｉおよびＲｉｉは、上記明細書において定義されている）。
  2. Ｒ１がアルキルまたは−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がピリジルである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項６に記載の化合物。
  11. Ｒ４が−アルキレン−アリールである、請求項５に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−アリールである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、−ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、該フェニル基は、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキルまたは−ＮＯ２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてよい、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、
    である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒが不在であり、Ｒ１がメチルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒが不在であり、Ｒ１が−ＮＨ２である、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  22. Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  23. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  24. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がピリジルである、請求項１７に記載の化合物。
  25. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  26. Ｒ４が−アルキレン−ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  27. Ｒ４が、−ＣＨ２−ヘテロアリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−ヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記ヘテロアリールが、チエニルまたはベンゾチエニルであり、チエニル基またはベンゾチエニル基が、同じであっても異なっていてもよい、ハロ、アルキルまたはハロアルキルから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてよい、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ４が、
    である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジルであり、Ｒ３が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはピリジルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がピリジルである、請求項２９に記載の化合物。
  34. Ｒ２およびＲ３が、それぞれフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
  35. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
  36. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がピリジルである、請求項３０に記載の化合物。
  37. Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
  38. 下記構造：
    を有する化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
  39. 請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  40. 請求項３８に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  41. 請求項１に記載の化合物と異なる、少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
  42. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を含む、請求項４１に記載の組成物。
  43. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を含む、請求項４１に記載の組成物。
  44. 請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
  45. 請求項３８に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
  46. 請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
  47. 請求項３８に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
  48. 請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
  49. 請求項３８に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
  50. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって糖尿病を処置するのに有効である、請求項４５に記載の方法。
  51. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって肥満を処置するのに有効である、請求項４７に記載の方法。
  52. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になってメタボリック症候群を処置するのに有効である、請求項４９に記載の方法。
  53. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項５５に記載の方法。
  59. 前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項５４に記載の方法。
  60. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項５４に記載の方法。
  62. 前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エキセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項５４に記載の方法。
  66. 前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項６５に記載の方法。
  67. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、請求項５０に記載の方法。
  68. 前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチン、またはアディポネクチンである、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４４に記載の方法。
  71. 前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４４に記載の方法。
  72. 前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
  73. 前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項７２に記載の方法。
  74. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、請求項５２に記載の方法。
  75. 前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項７６に記載の方法。
  80. 前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項７５に記載の方法。
  81. 前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項７５に記載の方法。
  83. 前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項８２に記載の方法。
  84. インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エキセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項７５に記載の方法。
  87. 前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項８６に記載の方法。
  88. 請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、請求項５２に記載の方法。
  89. 前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項８９に記載の方法。
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