JP2010524940A

JP2010524940A - ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法

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Publication number: JP2010524940A
Application number: JP2010504080A
Authority: JP
Inventors: クレイグディー．ボイル，; サンソーシフランシスニーラムカビル，; サミュエルチャッカラマニール，; バーナードアール．ノイシュタット，; チンソンハオ，; ウンメシュジー．シャー，; ジョエルハリス，; ホンリュー，; アンドリューダブリュー．スタムフォード，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2010-07-22
Also published as: MX2009011358A; WO2008130581A1; EP2148869A1; PE20090151A1; CL2008001126A1; TW200900403A; CA2684633A1; AR066121A1; US20100190687A1; CN102015677A

Abstract

本発明は、ピリミジノン誘導体、ピリミジノン誘導体を含む組成物、および患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患またはＧタンパク質共役受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法に関する。式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（本明細書において、「ピリミジノン誘導体」と称する）は、患者における肥満、糖尿病、メタボリック症候群、心臓脈管疾患またはＧＰＲ１１９の活性に関連する障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防するのに有用であり得る。

Description

本発明は、ピリミジノン誘導体、ピリミジノン誘導体を含む組成物、および患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心臓脈管疾患またはＧタンパク質共役受容体１１９（「ＧＰＲ１１９」）の活性に関連する障害を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法に関する。

ヒトには多くの受容体クラスが存在するが、はるかに最も豊富であり治療上関係しているのは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲまたはＧＰＣＲ（複数））クラスによって代表される。ヒトゲノム内に数十万の遺伝子があると推定され、これらのうち、およそ２％または２，０００の遺伝子が、ＧＰＣＲをコードすると推定される。内因性リガンドが同定されているＧＰＣＲを含めて、受容体は「公知」受容体と称される一方、内因性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と称される。１００種の公知ＧＰＣＲのうちおよそ２０種から医薬品が開発されているという事実によって証明されているように、ＧＰＣＲは、医薬品の開発のための重要な領域を代表している。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合において単なる語義ではない。したがって、オーファンＧＰＣＲと医薬産業の関係は、金と１９世紀後半のカリフォルニアの関係に等しく、成長、拡大、強化および発展を推進させる機会である。

ＧＰＣＲは、共通の構造モチーフを共有している。これらの受容体は全て、７つのアルファへリックスを形成し、各へリックスが膜にまたがる（各スパンは数字で識別され、即ち、膜貫通１（ＴＭ−１）、膜貫通２（ＴＭ−２）など）２２個から２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する。膜貫通へリックスは、細胞膜の外部、つまり「細胞外」側で、膜貫通２および膜貫通３、膜貫通４および膜貫通５、ならびに膜貫通６および膜貫通７の間のアミノ酸の鎖によって連結している（これらは、それぞれ「細胞外」領域１、２および３（ＥＣ−１、ＥＣ−２およびＥＣ−３）と称される）。膜貫通へリックスは、細胞膜の内部、つまり「細胞内」側で、膜貫通１および膜貫通２、膜貫通３および膜貫通４、ならびに膜貫通５および膜貫通６の間のアミノ酸の鎖によっても連結している（これらは、それぞれ「細胞内」領域１、２および３（ＩＣ−１、ＩＣ−２およびＩＣ−３）と称される）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞外部の細胞外空間にある。

一般に、内因性リガンドが受容体と結合する場合（しばしば、受容体の「活性化」と称される）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の共役（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）を可能にする細胞内領域の立体配座に変化がある。ＧＰＣＲがＧタンパク質に対して「無差別」である、即ち、ＧＰＣＲが、１つより多いＧタンパク質と相互作用することができることが報告されている。非特許文献１を参照されたい。他のＧタンパク質も存在しているが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ、およびＧｏが、同定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質と共役する内因性リガンド活性化ＧＰＣＲは、（「シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）」と称される）シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）カスケードプロセスを開始する。通常の条件下で、シグナル伝達の結果、最終的に細胞活性化または細胞阻害となる。ＩＣ−３ループならびに受容体のカルボキシ末端が、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。

生理学的条件下で、ＧＰＣＲは、２つの異なる立体配座の間に平衡状態：「不活性」状態および「活性」状態で、細胞膜に存在する。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達経路に連結して生物学的応答を生じさせることができない。受容体の立体配座を活性状態に変化させることにより、（Ｇタンパク質を介して）伝達経路への連結を可能にし、生物学的応答を生じさせる。受容体は、内因性リガンドまたは薬物などの化合物によって、活性状態に安定化させることができる。

Ｇタンパク質共役受容体の調節は、様々な代謝障害を制御するためによく研究されてきた。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、受入番号（ａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｕｍｂｅｒ）ＸＭ．ｓｕｂ．_――０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照のこと）に記載されているＧタンパク質共役受容体である受容体ＧＰＲ１１９の小分子調節剤は、特定の代謝障害を処置または予防するのに有用であることが示された。ＧＰＲ１１９は、膵臓β細胞上に選択的に発現するＧタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓに共役するのと一致して、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、グルコース依存性インスリン分泌をインビトロで刺激し、上昇した血液グルコースレベルをインビボで低下させる。例えば、各開示の全内容を参照により本明細書に組み込む、特許文献１および特許文献２、ならびにヨーロッパ特許出願第１３３８６５１号明細書を参照されたい。

特許文献３では、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび関連化合物をＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分なグルコース寛容、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸなどの様々な代謝関連障害の処置に有用であるＧＰＲ１１９受容体の調節剤として開示している。該化合物は、体重増加の制御、食物摂取の制御および哺乳動物における満腹の誘発に有用であるとも報告されている。これらのＧＰＲ１１９調節剤の有望な性質は、改善された有効性および安全性のプロフィールを有する追加の小分子ＧＰＲ１１９調節剤の技術的な要求を示唆している。この発明は、その要求に取り組む。

国際公開第０４／０６５３８０号パンフレット国際公開第０４／０７６４１３号パンフレット米国特許第７，１３２，４２６号明細書

Ｋｅｎａｋｉｎ、Ｔ．、ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ４３：１０９５（１９８８年）

一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、

式中、
Ｊは、単結合、−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、
Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、ただし、（ｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である場合、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、（ｉｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である場合、Ｇは単結合であり、
Ｒは不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ^１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＳＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＯＲ^９、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓｉ（アルキル）_３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、またはＲ^２およびＲ^３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ^３は、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ^２およびＲ^３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ^８、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルケニレン）_ｎ−アリール、−（アルケニレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルケニレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルケニレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルケニレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルケニレン）_ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−（アルキニレン）_ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、ここで、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^９）_２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^９）_２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^９）_２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ^９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ^１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ^１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、
ｑの各出現は、独立して、１または２である。

式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ（本明細書において、「ピリミジノン誘導体」と称する）は、患者における肥満、糖尿病、メタボリック症候群、心臓脈管疾患またはＧＰＲ１１９の活性に関連する障害（それぞれ「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置または予防するのに有用であり得る。

本発明によって、１種または複数種のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における状態を処置または予防する方法も提供される。

本発明は、１種または複数種のピリミジノン誘導体、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量、および薬剤学的に許容できる担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む医薬組成物をさらに提供する。該組成物は、患者における状態を処置または予防するのに有用であり得る。

本発明の詳細を下記の添付する詳細な記述において説明する。

本明細書に記載のものと同様の任意の方法および材料を本発明の実践または試験に使用することができるが、例証となる方法および材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および本特許請求の範囲から明らかである。この明細書において引用される全ての特許および刊行物を参照により本明細書に組み込む。

ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体、１種または複数種のピリミジノン誘導体を含む医薬組成物、および患者における状態を処置または予防するためにピリミジノン誘導体を使用する方法を提供する。

定義および略語
上記およびこの開示全体で使用される場合、以下の用語は、別途記載していない限り、以下の意味を有することを理解されたい：
「患者」は、ヒトまたは非ヒトの哺乳動物である。一実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者は、限定されることはないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギを含めて、非ヒト哺乳動物である。別の実施形態において、患者は、限定されることはないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを含めて、コンパニオンアニマルである。一実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。

「肥満」という用語は、本明細書で使用される場合、過体重であり、２５以上の体容量指数（ＢＭＩ）を有する患者を表す。一実施形態において、肥満患者は、約２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、約２５と約３０との間のＢＭＩを有する。別の実施形態において、肥満患者は、約３５と約４０との間のＢＭＩを有する。また別の実施形態において、肥満患者は、４０を超えるＢＭＩを有する。

「肥満関連障害」という用語は、本明細書で使用される場合、（ｉ）約２５以上のＢＭＩを有する患者に起因する障害、および（ｉｉ）摂食障害、および過度の食物摂取に伴う他の障害を表す。肥満関連障害の非限定的な例として、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。

「メタボリック症候群」という用語は、本明細書で使用される場合、患者を心臓脈管疾患および／または２型糖尿病に、より罹りやすくする（ｓｕｃｃｅｐｔｉｂｌｅ）一連の危険因子を表す。本明細書において定義した通り、患者が以下の５つの危険因子の１つまたは複数を有するならば、患者はメタボリック症候群を有すると考えられる：
１）男性において４０インチを超え、女性において３５インチを超える胴回りによって測定される、中心性／腹部の肥満、
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル、
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル、
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、ならびに
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル。

「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、状態を患う患者に投与する場合の、所望の治療効果、寛解効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効である、式（Ｉ）の化合物および／もしくは追加の治療剤またはその組成物の量を表す。本発明の組合せ治療において、有効量は、それぞれ個々の薬剤を表すか、または投与される全ての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの構成薬剤が個々に有効量で存在しなくてよい場合の全体としての組合せを表すことができる。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約１個から約２０個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルキル基は、約１個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキル基は、約１個から約６固の炭素原子を含有する。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキル基は非置換である。別の実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分枝である。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約２個から約１５個の炭素原子を含有する、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルケニル基は、約２個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルケニル基は、約２個から約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルケニル基は非置換である。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分枝であってよく、約２個から約１５個の炭素原子を含有する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を表す。一実施形態において、アルキニル基は、約２個から約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、アルキニル基は、約２個から約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキニル基は非置換である。

「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１つが結合と置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。アルキレン基の非限定的な例として、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。アルキレン基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく、それぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。一実施形態において、アルキレン基は非置換である。別の実施形態において、アルキレン基は１個から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝である。また別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。

「アルケニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルケニル基の水素原子の１つが結合と置き換えられた、上記で定義した通りのアルケニル基を表す。アルケニレン基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。一実施形態において、アルケニレン基は、２個から約６固の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルケニレン基は分枝である。別の実施形態において、アルケニレン基は直鎖である。

「アルキニレン」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキニル基の水素原子の１つが結合で置き換えられている、上記で定義した通りのアルキニル基を表す。アルキニレン基の非限定的な例として、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２−、−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨＣ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ_２−が挙げられる。一実施形態において、アルキニレン基は、２個から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキニレン基は分枝である。別の実施形態において、アルキニレン基は直鎖である。

「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環構造を意味する。一実施形態において、アリール基は、約６個から約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。アリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態において、アリール基は非置換である。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、約３個から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環構造を表す。一実施形態において、シクロアルキルは、約３個から約７個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、約５個から約７個の環原子を含有する。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。シクロアルキル基は、その環炭素原子の１個または複数個がカルボニル基で置き換えられて、例えば、シクロペンタノイル基またはシクロヘキサノイル基を形成することもできる。一実施形態において、シクロアルキル基は非置換である。

「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、約３個から約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含有する非芳香族の単環式または多環式の環構造を表す。一実施形態において、シクロアルケニルは、約５個から約１０個の環炭素原子を含有する。別の実施形態において、シクロアルケニルは、５個または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」で場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。一実施形態において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、５員シクロアルケニルである。

「５員シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環炭素原子を有する、上記で定義した通りのシクロアルケニル基を表す。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、約５個から約１４個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環構造を表し、環原子の１個から４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である。一実施形態において、ヘテロアリール基は、５個から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」により場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結しており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、場合によって、対応するＮ−オキシドに酸化することができる。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された、上記で定義した通りのヘテロアリール基も包括する。ヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換ピリドンを含めて）ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）などが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリル等などの、部分飽和のヘテロアリール部分も表す。一実施形態において、ヘテロアリール基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。

「５員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロアリール基を表す。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和した単環式または多環式の環構造を表し、環原子の１個から４個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮであり、環原子の残部が炭素原子である。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、約５個から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５個または６個の環原子を有する。環構造に存在する、隣接する酸素および／または硫黄原子はない。例えば−Ｎ（ＢＯＣ）基、−Ｎ（Ｃｂｚ）基および−Ｎ（Ｔｏｓ）基等など、ヘテロシクロアルキル環における任意の−ＮＨ基は、保護されて存在してもよく、こうした保護ヘテロシクロアルキル基は、この発明の一部であるとみなす。ヘテロシクロアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個または複数個の「環構造置換基」により場合によって置換されていてもよく、本明細書において下記に定義した通りである。ヘテロシクロアルキルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ラクタムおよびラクトンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化することができる。こうしたヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、ピロリドニルである：

一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は５員ヘテロシクロアルキルである。

「５員ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を表す。

「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、３個から１０個の環原子および少なくとも１つの環内の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキル基を表す。一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５個から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１個または複数個の環構造置換基により場合によって置換されていてもよく、「環構造置換基」は上記で定義した通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子または硫黄原子は、場合によって、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化することができる。こうしたヘテロシクロアルケニル基の例示的な例は

である。

一実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、５員ヘテロシクロアルケニルである。

「５員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、５個の環原子を有する、上記で定義した通りのヘテロシクロアルケニル基を表す。

例えば、

のような部分の互変異性型は、この発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることも留意するべきである。

「環構造置換基」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば環構造上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環構造に結合する置換基を表す。環構造置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立して選択され、式中、Ｙ_１およびＹ_２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」は、環構造上で２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置き換える単一部分を意味することもある。こうした部分の例は、例えば、

などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよび−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などである。

「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態において、ハロは、−Ｃｌまたは−Ｂｒを表す。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１個または複数個がハロゲンと置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。一実施形態において、ハロアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１個から６個のＦ原子で置換されている。別の実施形態において、ハロアルキル基は、１個から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例として、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌおよび−ＣＣｌ_３が挙げられる。

「ハロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルケニル基の水素原子の１個または複数個がハロゲンと置き換えられた、上記で定義した通りのアルケニル基を表す。一実施形態において、ハロアルケニル基は、１個から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、ハロアルケニル基は、１個から６個のＦ原子で置換されている。別の実施形態において、ハロアルケニル基は、１個から３個のＦ原子で置換されている。ハロアルケニル基の非限定的な例として、−ＣＨ＝ＣＦ_２および−ＣＨ＝ＣＨＣＦ_３が挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基の水素原子の１個または複数個が−ＯＨ基で置き換えられた、上記で定義した通りのアルキル基を表す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例として、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３が挙げられる。

「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基が上記で定義した通りである、−Ｏ−アルキル基を表す。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。

「置換されている」という用語は、現行の環境下における指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換の結果、安定な化合物となることを前提として、指定された原子上の１個または複数個の水素が、表示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または変量の組合せは、こうした組合せの結果、安定な化合物になる場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効果的治療剤への処方に耐えるのに十分強い化合物を意味する。

化合物に関して「精製される」「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然型供給源またはそれらの組合せから単離した後の化合物の物理的状態を表す。したがって、化合物に関して「精製される」「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、本明細書に記載されている、もしくは当業者によく知られている精製方法または（複数の）方法（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶など）から、本明細書に記載されている、または当業者によく知られている標準的分析技術によって性質決定が可能である十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を表す。

本明細書の本文、スキーム、実施例および表において満たされない原子価を有する任意の炭素原子ならびにヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると想定されることも留意すべきである。

化合物における官能基が、「保護されている」と言われる場合、これは、該基が、化合物が反応を受ける場合に所望されない副反応を保護部位で防ぐ改変形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって、ならびに例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋなどの標準的教本を参照することによって認識される。

任意の変化（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ^２など）が任意の構成物質または式（Ｉ）において１回より多く起こる場合、各発生のその定義は、別途指定がない限り、あらゆる他の発生時のその定義とは無関係である。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓにおいて、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎの１４、（１９８７年）ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、編集、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて変換して、ピリミジノン誘導体、または該化合物の薬剤学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血中における加水分解を介するなど、様々な機序によって（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグ使用の考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓの１４巻によって、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、編集ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。

例えば、ピリミジノン誘導体、または該化合物の薬剤学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有していると、プロドラッグは、該酸基の水素原子を例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル等などの基と置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。

同様に、ピリミジノン誘導体がアルコール官能基を含有していると、アルコール基の水素原子を例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（式中、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる遊離基）から独立して選択される））等などの基と置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。

ピリミジノン誘導体がアミン官能基を組み込むと、アミン基における水素原子を例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然型α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（式中、Ｙ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（式中、Ｙ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、および−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（式中、Ｙ^４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ^５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）等などの基と置き換えることによって、プロドラッグを形成することができる。

本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水およびエタノール等などの薬剤学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することが可能であり、本発明が、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包括することを意図する。「溶媒和物」は、この発明の化合物の、１個または複数個の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含めて、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の例において、例えば、１個または複数個の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれている場合、該溶媒和物は単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包括する。溶媒和物の非限定的な例として、エタノレートおよびメタノレートなどが挙げられる。溶媒分子がＨ_２Ｏである場合、「水和物」は溶媒和物である。

本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によって溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．、９３（３）、６０１〜６１１頁（２００４年）に、酢酸エチルにおける、ならびに水から、抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物および水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎＴｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．、５（１）、アーティクル１２（２００４年）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）によって記載されている。典型的で非限定的な方法には、所望量の所望溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）中に、周囲温度より高い温度で本発明化合物を溶解すること、および結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、標準的方法によって単離することが含まれる。例えばＩＲ分光法などの分析技術により、結晶中に溶媒（または水）の存在が、溶媒和物（または水和物）として示される。

ピリミジノン誘導体は塩を形成することができ、これもこの発明の範囲内である。本明細書におけるピリミジノン誘導体の参照は、別途指定がない限り、その塩の参照を含めると理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、ピリミジノン誘導体が、限定されることはないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基部分、および限定されることはないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用される場合の用語「塩（複数可）」内に含まれる。他の塩も有用であるが、薬剤学的に許容できる（即ち、非毒性の、生理学的に許容できる）塩が好ましい。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、ピリミジノン誘導体を当量などのある量の酸または塩基と、塩が析出するものなどの媒体中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成することができる。

例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）としても知られている）などが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物から薬剤学的に有用な塩の形成に適当と一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＣａｍｉｌｌｅＧ．（編集）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ− ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６（１）、１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋによって；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（ウェブサイト上のＦｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の中で考察されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。

例示的な塩基性塩として、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）および他などの薬剤で四級化する（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｚｅ）ことができる。

全てのこうした酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内にある薬剤学的に許容できる塩であることを意図し、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなす。

本化合物の薬剤学的に許容できるエステルとして、以下の群が挙げられる：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜_４アルキル、またはＣ_１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される、ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えばＣ_１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化することができる。

ジアステレオマーの混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出など、当業者によく知られている方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモシャーの（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸塩化物などのキラル補助物）との反応によりエナンチオマーの混合物をジアステレオマーの混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学的に（ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物も、キラル出発原料を使用すること、または塩分割（ｓａｌｔｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）技術を利用することによって調製することができる。その上、ピリミジノン誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、この発明の一部としてみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。

ピリミジノン誘導体が、異なる互変異性型で存在する場合があることも可能であり、全てのこうした形態は本発明の範囲内に包括される。その上、例えば、該化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。

（不斉炭素の不在においてさえ存在することができる）エナンチオマーの形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマーの形態を含めて、様々な置換基上の不斉炭素のために存在することができるものなど、（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含めて）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体など）は、（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなどの）位置異性体がそうであるように、この発明の範囲内であると企図される。（例えば、ピリミジノン誘導体が、二重結合または縮合環を組み込むと、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包括される。その上、例えば、該化合物の全てのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる）。

本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にない場合がある、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合している場合がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告によって定義される通りのＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」および「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグと同様に適用されることを意図する。

本発明は、１個または複数個の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で述べたものと一致する本発明の同位体標識化合物も包括する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体がそれぞれ挙げられる。

特定の同位体標識ピリミジノン誘導体（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識同位体（即ち、^３Ｈ）および炭素１４同位体（即ち、^１４Ｃ）は、その調製の容易さおよび検出性（ｄｅｔｅｃｔａｂｉｌｉｔｙ）のため特に好ましい。さらに、重水素（即ち、^２Ｈ）などの、より重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期または減少した投与量要求）を可能にすることができ、したがって、一部の状況で好ましいことがある。同位体標識ピリミジノン誘導体は、式（Ｉ）の化合物を作製するため本明細書において開示したものと類似の合成化学手順を用い、非同位体標識出発原料または試薬の代わりに適当な同位体標識出発原料または試薬を用いることによって、一般的に調製することができる。

ピリミジノン誘導体、ならびにピリミジノン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形性形態は、本発明に含まれることを意図する。

以下の略語は、下記で使用し、以下の意味を有する：
ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢｏｃまたはＢＯＣは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄であり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ_３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ_２はエチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕはｔ−ブトキシナトリウムであり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＬＣは分取用層クロマトグラフィーであり、ＰＳ−ＥＤＣは、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能であるＥＤＣ−１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド−で官能化されたポリスチレンであり、ＰＳ−ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）で官能化されたポリスチレンであり、ＴＢＡＦはフッ化テトラｎ‐ブチルアンモニウムであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。

式（Ｉ）のピリミジノン誘導体
本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン誘導体、

ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供し、式中、Ｊ、Ｇ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義している。

一実施形態において、Ｊは単結合である。

別の実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｇは単結合以外である。

別の実施形態において、Ｊは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である。

さらに別の実施形態において、Ｊは−ＣＨ_２−である。

別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である。

さらに別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ_２−である。

一実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である。

一実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の各出現はＨである。

別の実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ単結合である。

別の実施形態において、ＪおよびＧはそれぞれ単結合であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の各出現はＨである。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の各出現はＨである。

さらに別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０およびＲ^１１の各出現はＨである。

一実施形態において、Ｒは存在しない。

別の実施形態において、Ｒは酸素である。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｈである。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｈ以外である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は−ＯＲ^９である。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−ＳＲ^９である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（アルキル）_２である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｏ−アルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は−Ｓ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はシクロアルキルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はシクロアルケニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロシクロアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−（アルキレン）−アリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は−（アルキレン）−シクロアルキルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はハロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はフルオロメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はジフルオロメチルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はシクロプロピルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はプロピニルである。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はｎ−プロピルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はイソプロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^２はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^２はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はベンジルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^２はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はヘテロシクロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−アルキレン−Ｏ−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^２は４−トリフルオロメチル−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^２は４−フルオロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２は２−ピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２である。

一実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキレン−シクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ_２−フェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はトリフルオロメチルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^２はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はシクロペンチルである。

一実施形態において、Ｒ^２はシクロヘキシルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−アルキレン−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

別の実施形態において、Ｒ^２は−ＣＨ_２−Ｏ−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^３はシクロアルキルである。

一実施形態において、Ｒ^３は、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロプロピルメチル、エトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はヘテロシクロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^３は４−トリフルオロメチル−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は２−（４−フルオロフェニル）エチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はピリジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は２−ピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はトリフルオロメチルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^３はシクロプロピルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は−アルキレン−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

別の実施形態において、Ｒ^３は−ＣＨ_２−Ｏ−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^４はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^４はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^７である。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は−アルキレン−Ｏ−アルキルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^４は−アルキレン−Ｏ−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−アルキレン−Ｓ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−アルキレン−Ｓ−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−アルキレン−ＮＨ−アルキルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^４は−アルキレン−ＮＨ−アリールである。

さらなる実施形態において、Ｒ^４はＣ（Ｏ）ＯＲ^５である。

一実施形態において、Ｒ^４はＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）である。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２である。

別の実施形態において、Ｒ^４は−（アルキレン）−アリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−（アルキレン）−シクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は−（アルキレン）−シクロアルケニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^４は−（アルキレン）−ヘテロシクロアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−（アルキレン）−ヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４はベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^４はシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４はシクロアルケニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^４はヘテロシクロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^４はヘテロシクロアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^４はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２−ヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４はフェニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^４はピリミジニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^４は４−トリフルオロメチル−フェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルである。

一実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、アルキル、アリール、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、−シクロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたはアルキニルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ネオペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ヘキシルまたは−ＣＨ_２−Ｃ＝ＣＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５はベンジルまたは２−クロロベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ベンジルまたは−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３である。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｓ（Ｏ）_２−アリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｓ（Ｏ）_２−フェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１０の各出現はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１１の各出現はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１０およびＲ^１１の各出現はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１０またはＲ^１１の１つの出現は水素以外である。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１０またはＲ^１１の少なくとも１つの出現はアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１０またはＲ^１１の少なくとも１つの出現はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^４はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ピロリル、チアゾリル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＯＣＨＦ_２、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、メトキシ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、１，３，４−トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−フェニルから選択される最大３個の置換基で置換されていることができる。

一実施形態において、Ｒ^４は−ＣＨ_２−ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは、チエニル、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｔｈｉｅｎｙｌ）、チアゾリル、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、イソキサゾリルまたはベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）である。

一実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は１である。

別の実施形態において、ｎの１つまたは複数の出現は０である。

別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は０である。

さらに別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は１である。

さらにまた別の実施形態において、ｐの１つまたは複数の出現は２である。

一実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は１である。

別の実施形態において、ｑの１つまたは複数の出現は２である。

一実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリジルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は２−ピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−クロロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はシクロアルキルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はシクロペンチルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はシクロブチルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリミジニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はチエニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、Ｒ^３はフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２であり、Ｒ^３はフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は２−ピリジルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−クロロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は２−ピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−クロロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はＮ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は２−ピリジルである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−クロロフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は２−ピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−クロロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はアリールであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらにまた別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は２−ピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−トリフルオロメチルフェニルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−クロロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロペンチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ非置換または置換フェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロブチル、３−フルオロフェニル、シクロペンチルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロブチル、３−フルオロフェニル、シクロペンチルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、シクロブチル、３−フルオロフェニル、シクロペンチルまたは４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物では、変化物Ｊ、Ｇ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して選択される。

別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）を有し、

ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、でありここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義している。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｈである。

一実施形態において、Ｒ^１は−Ｈ以外である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は−ＯＲ^９である。

一実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ−アルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はフルオロメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はジフルオロメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルケニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキニルである。

一実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はエチルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はｎ−プロピルである。

さらなる実施形態において、Ｒ^１はベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^１はフェニルである。

一実施形態において、Ｒ^２はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^２はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はメチルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジルまたは４−フルオロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はピリジルである。

一実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロブチル、ベンジルまたは３，４−ジフルオロフェニルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２はトリフルオロメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^２はシクロペンチルである。

一実施形態において、Ｒ^２はシクロヘキシルである。

一実施形態において、Ｒ^３はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^３はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はベンジルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はピリジルである。

別の実施形態において、Ｒ^３はシクロペンチルである。

一実施形態において、Ｒ^３はシクロヘキシルである。

一実施形態において、Ｒ^４はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^４はアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５である。

別の実施形態において、Ｒ^４はアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^４はベンジルである。

別の実施形態において、Ｒ^４はシクロアルキルである。

別の実施形態において、Ｒ^４はヘテロアリールである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４はフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は１、２、４−オキサジアゾリルである。

別の実施形態において、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ネオペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ（−ＣＨ_２ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ヘキシルまたは−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＣＨ_３である。

である。

一実施形態において、Ｒ^１０の各出現はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１１の各出現はＨである。

別の実施形態において、Ｒ^４はベンジルであり、ここで、該ベンジル基のフェニル環は非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ピロリル、チアゾリル、−Ｃ≡Ｃ−フェニル、−ＯＣＨＦ_２、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、メトキシ、ピペラジニル、モルホリニル、−ＯＣＦ_２ＣＨＦ_２、１，３，４−トリアゾリル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−フェニルから選択される最大３個の置換基で置換されていることができる。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルである。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３はヘテロアリールである。

別の実施形態において、Ｒ^１はメチルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である。

である。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールであり、ここで、該−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基のフェニル部分は非置換であるか、またはアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｓ−アルキルまたは−Ｏ−アルキルから独立して選択される最大２個の置換基で置換されている。

別の実施形態において、Ｒ^１はアルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

である。

である。

である。

である。

である。

である。

である。

である。

である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−Ｎ（Ｒ^９）_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

である。

である。

である。

である。

別の実施形態において、Ｒ^１は−ＮＨ_２であり、Ｒ^２はフェニルであり、Ｒ^３は４−フルオロフェニルであり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで、Ｒ^５は、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である。

である。

である。

一実施形態において、式（Ｉａ）の化合物では、変化物Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０およびＲ^１１は互いに独立して選択される。

別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は精製された形態である。

式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の非限定的な例としては以下の化合物：

ならびに薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグが含まれる。

式（Ｉ）のピリミジノン誘導体の追加の非限定的な例としては以下の化合物：

ピリミジノン誘導体の製造方法
ピリミジノン誘導体を製造するのに有用な方法を以下の実施例に記載しかつスキーム１〜１２に一般化する。代わりの合成経路および類似の構造は、当技術分野または有機合成の分野の当業者に明白である。

スキーム１は、ピリミジノン誘導体を製造するのに有用な中間体であって、ここで、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｊは単結合である化合物Ｃを製造するのに有用な方法を示している。

スキーム１

式Ａの４−オキソ−Ｎ−ベンジルピペリジニル化合物は、Ｐｄ／Ｃを用いて触媒的水素化を介して脱保護されて、４−オキソ−ピペリジニル化合物Ｂを提供することができる。化合物Ｂの環状アミン基は、次いでＢＯＣ−無水物およびトリエチルアミンを用いてそのｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）誘導体として再保護されて、中間体化合物Ｃを提供することができる。

スキーム２はピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体である式Ｈの中間体ピペリジン塩酸塩化合物の製造方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−である。

スキーム２

ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。

化合物Ｃは、式Ｄのアミジン塩酸塩化合物と反応させて、式Ｅのピリミジノ−ピペリジン化合物を提供することができ、それは次いで、炭酸イオン塩基の存在下で式Ｆの化合物と反応させて、式Ｇの置換ピリミジノン化合物を提供することができる。式Ｇの化合物のＢＯＣ保護基は、次いでＨＣｌを用いて除去して、式Ｈのピペリジン塩酸塩化合物を提供することができる。

スキーム３は式Ｇの化合物の代わりの製造方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−である。

スキーム３

ケトン化合物Ｊは、環境温度または高温でエタノールなどの溶媒中で酢酸アンモニウムまたはアンモニアと反応させて、エナミンＫを提供することができる。化合物Ｋは、次いで通常はジクロロメタンなどの不活性溶媒中でＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などのアミンの存在下で、式Ｒ^１Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化アシルを用いてアシル化されることができる。結果として生じる式Ｌのアミド化合物は、ジクロロメタン／ヘプタンなどの不活性溶媒中でトリメチルアルミニウムで処理して、式Ｍのベンゾオキサジノン化合物を提供し得、それは、次いで式Ｒ^２Ｒ^３ＣＨＮＨ_２のアミンと反応させて、式Ｇの中間体化合物を提供することができる。あるいは、式Ｌの化合物は、トリメチルアルミニウムと反応させかつ結果として生じる反応混合物が式Ｒ^２Ｒ^３ＣＨＮＨ_２のアミンと直接処理して、ワンポット法で式Ｇの化合物を提供し得る。

スキーム４は式Ｔの化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、およびＲ^１はＮＨ_２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）_２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、またはＳ（Ｏ）_ｐ−アルキルである。

スキーム４

ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ_２であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；Ｒ^ｂおよびＲ^ｃはそれぞれ独立してＨまたはアルキルである。

中間体Ｋは、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基の存在下においてチオホスゲンで処理して、イソチオシアネートＮを提供することができる。式Ｒ^２Ｒ^３ＣＨＮＨ_２のアミンとの反応は、式Ｐのチオウレア化合物を提供し、それは次いでＮａＯ−ｔＢｕなどの強塩基を用いて環化させて、式Ｑの二環式中間体を提供することができる。式Ｑの化合物は、次いで、例えば、ハロゲン化アルキルおよびＫ_２ＣＯ_３などの塩基を用いてアルキル化されて、式Ｒの化合物を提供することができ、それは次いで酸化状態の選択に応じて対応する式Ｓのスルホキシドまたはスルホン化合物に酸化される。アンモニア、アルキルアミン、またはジアルキルアミンとの式Ｓのスルホンの反応は、式Ｔのアミンを提供する。

スキーム５は式Ｗの化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１は−ＯＲ^９である。

スキーム５

ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^９は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。

中間体Ｋは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下においてホスゲンで処理して、式Ｒ^２Ｒ^３ＣＨＮＨ_２のアミンの付加が続き、式Ｕのウレア化合物を提供する。式Ｕの化合物は、次いでＮａＯＥｔなどの強塩基での処理で環化させて、式Ｖの化合物を提供することができ、それはＲ^１が−ＯＨであるピリミジノン誘導体に相当する。式Ｖの化合物は、さらに周知の方法を用いて誘導体化されて、式Ｗの化合物を提供し得、それはＲ^１が−ＯＲ^９であり、Ｒ^９がＨ以外であるピリミジノン誘導体に相当する。

スキーム６は式ＡＡの置換ピペリジノン化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１１はＨ以外である。

スキーム６

ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１１は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。

公知の方法を用いて容易に入手できる式Ｘのβ−ケトエステルは、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３およびＡｃＯＨを用いてＮ−ベンジルグリシンエステルと還元的にアミノ化されて、式Ｙのアミノジエステル化合物を提供する。式Ｙの化合物は、次いでトルエンなどの非極性溶媒中でＮａＯＥｔなどの強塩基によって環化させて、式Ｚのピペリジノン化合物を提供することができる。Ｚからのベンジル保護基の除去、それに続く結果として生じるアミンのＢＯＣ保護は、式ＡＡのピペリジノン中間体を提供する。

スキーム７は式ＥＥの置換ピペリジノン化合物の製造に有用な方法を図示しており、それはピリミジノン誘導体の製造に有用な中間体であり、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０はＨ以外である。

スキーム７

ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１０は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りである。

４−ブロモ酪酸エチルエステルは、式ＣＣのα−ベンジルアミノ−エステルと反応させ、式ＤＤのアミノジエステルを提供する。式ＤＤの化合物は、次いで塩基媒介縮合を用いて式ＥＥの化合物に環化させることができる。

スキーム８は、式Ｈの中間化合物の式ＧＧのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４はメチレン基を介して結合している。

スキーム８

ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−ＣＨ_２Ｒ^ａはメチレン基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ^４置換基の典型である。

式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、式Ｒ^ａ−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いて結果として生じるイミンの還元が続き、式ＧＧの化合物を提供することができ、それはＲ^４がメチレン基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。

スキーム９は、式Ｈの中間化合物の式ＨＨのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４は−ＳＯ_２−基を介して結合している。

スキーム９

ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ_２であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ａは−Ｓ（Ｏ）_２−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ^４置換基の典型である。

式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ_３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒ^ａ−ＳＯ_２Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させて、式ＨＨの化合物を提供することができ、それはＲ^４が−Ｓ（Ｏ）_２−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。

スキーム１０は、式Ｈの中間体化合物の式ＪＪのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して結合している。

スキーム１０

ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ^４置換基の典型である。

式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ_３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒ^ａ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させて、式ＪＪの化合物を提供することができ、それはＲ^４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。

スキーム１１は、式Ｈの中間体化合物の式ＫＫのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）−基を介して結合している。

スキーム１１

ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａは−Ｃ（Ｏ）−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ^４置換基の典型である。

式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ_３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒ^ａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物または適当な混合無水物と反応させて、式ＫＫの化合物を提供することができ、それはＲ^４が−Ｃ（Ｏ）−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。

スキーム１２は、式Ｈの中間体化合物の式ＬＬのピリミジノン誘導体への転換方法を示しており、ここで、Ｊは単結合であり、Ｇは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^４は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して結合している。

スキーム１２

ここで、Ｊは単結合であり；Ｇは−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について上記に定義した通りであり；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^ａは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して連結している式（Ｉ）の化合物について定義した全Ｒ^４置換基の典型である。

式Ｈのアミン塩酸塩化合物は、Ｅｔ_３Ｎなどの非求核塩基の存在下で式Ｒ^ａ−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのクロロホルメートと反応させて、式ＬＬの化合物を提供することができ、それはＲ^４が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して連結している置換基である式（Ｉ）の化合物に相当する。

この方法の変型として、式Ｈの化合物は最初にホスゲンと、次いで式Ｒ^ａ−ＯＨの化合物と反応させ得る。あるいは、Ｒ^ａ−ＯＨは最初にホスゲンと反応させおよびこの反応の生成物は次いで式Ｈの化合物と反応させ得る。炭酸ジスクシンイミジルもまた、ホスゲンの代わりに用いられ得る。

スキーム１〜１２に示された出発原料および試薬は、いずれもＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓＣｏ．（ＦａｉｒＬａｗｎ、ＮＪ）などの商業的供給者から入手可能であるか、あるいは有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて調製可能である。

当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成は、ある種の官能基の保護の必要性（即ち、特定の反応状態での化学的適合性の目的のための誘導体化）を必要とし得るということを認識する。式（Ｉ）の化合物の様々な官能基に対する適切な保護基ならびにそれらの導入および除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、（１９９９年）に見出し得る。

以下の実施例は、本発明の化合物の説明に役立つ例を典型的に示しており、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。本発明の範囲中の代わりの機構経路および類似の構造は、当業者に明白である。

一般的方法
市販の溶媒、試薬、および中間体を入手し用いた。市販ではない試薬および中間体を下記の通りに調製した。^１ＨＮＭＲスペクトルはＧｅｍｉｎｉＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得られ、挿入的に示されたＨｅｒｔｚでのプロトン数、多重度、およびカップリング定数を伴うＭｅ_４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として記録する。ＬＣ／ＭＳデータがあるものは、分析をＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕＳＣＬ−１０ＡＬＣカラムを用いて実行した：ＡｌｔｅｃｈｐｌａｔｉｎｕｍＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンは所定のものである。

（実施例１）
化合物１の調製

ステップＡ−中間体化合物１Ｂの合成
出発原料１Ａ（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０重量／重量％）を室温で１５時間１気圧で水素化した。次いで（ＢＯＣ）_２Ｏ（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で約３時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再度溶解し、水で洗浄した。有機相を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、１Ｂを茶褐色油として得た（４．０ｇ、８８％）。

ステップＢ−中間体化合物１Ｃの合成
化合物１Ｂ（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．９６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）との混合物をアセトアミジン塩酸塩（１．６７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の水（３２ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）溶液で希釈した。得られた反応物を６０℃で約１５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、有機相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して粗製の生成物を得、これをヘキサン類で摩砕して固化させて、化合物１Ｃを淡黄色固体として得た（３．０ｇ、７７％）。

ステップＣ−中間体化合物１の合成
化合物１Ｃ（３．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびベンズヒドリルブロミド（４．７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）で希釈し、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン−ヘキサン類）を用いて精製して、化合物１（３．５ｇ、７２％）を得た。

（実施例２）
化合物６の調製
化合物１Ａ（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、アセトアミジン塩酸塩（１．４３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液を加え、続いて調製したてのＮａＯＥｔ溶液（エタノール１０ｍＬ中のナトリウム０．９３ｇ）を加えた。反応物を１００℃で約１５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、これを水に溶解した。１ＮのＨＣｌを用いて水溶液をｐＨ１１に調節すると、固体が溶液から沈殿してきた。次いで溶液を濾過して粗製の残渣を得、次いで実施例１、ステップＣに記載した方法を用いてこれをベンジヒドリルブロミド（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）と反応させて、化合物６を得た。

（実施例３）
化合物２（ＨＣｌ塩）の調製

化合物１（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（７．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌すると、生成物が白色固体として沈殿してきた。次いで得られた懸濁液を濾過して、化合物２をそのＨＣｌ塩として得た（２．７ｇ、９１％）。

（実施例４）
化合物３の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．１５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０．０７３ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、分取ＴＬＣ（３〜５％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物３を得た（０．１６ｇ、８０％）。

（実施例５）
化合物１４の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、イソプロピルスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、真空で濃縮した。３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２での分取ＴＬＣを用いて反応物を精製し、化合物１４を得た（０．０２１ｇ、９０％）。

（実施例６）
化合物１３の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．００９ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、真空で濃縮した。分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて反応物を精製し、化合物１３を得た（０．０２１ｇ、９０％）。

（実施例７）
化合物１５の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ピバロイルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物１５を得た（０．０２１ｇ、９５％）。

（実施例８）
化合物１６の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、クロロギ酸エチル（０．００５４ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を４時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物１６を得た（０．０２０ｇ、９４％）。

（実施例９）
化合物１５７の調製
化合物６４（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．００８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６０％）を加え、得られた反応物を１５分間撹拌し、続いてＭｅＩ（０．００５ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、約１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、有機物を真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物１５７を得た（０．０１６５ｇ、８０％）。

（実施例１０）
化合物１５８の調製
化合物４１（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ／０．０１２ｍＬ）溶液に、密封可能な管中でＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００１８ｇ、１．９μｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（０．００２６ｇ、４．７５μｍｏｌ、１２．５ｍｏｌ％）、Ｚｎ（ＯＡｃ）_２（０．００１８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．００８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）_２（０．００３２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを吹き込み、密封可能な管中１００℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１５８を得た（０．０１４４ｇ、８０％）。

（実施例１１）
化合物１５９の調製
化合物４１（０．０５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、密封可能な管中ＣｕＩ（０．００５４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１１ｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０９５ｍＬ）、トリメチルシリルプロピン（０．０２２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで６５℃に加熱し、この温度で約３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（Ｃｌ）_２（ＰＰｈ_３）_２（１０ｍｏｌ％）を加え、得られた反応物を約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１５９を得た（０．０２７６ｇ、６０％）。

（実施例１２）
化合物１６２および１６７の調製
ＣＨ_３ＣＮ（４．０ｍＬ）に溶解した４−トリフルオロフェニルシクロヘキサノール（０．２２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）、次いでジスクシンイミジルカーボネート（０．３０７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、化合物２のＨＣｌ塩（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られた反応物を室温で約３時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄し、有機物を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、主生成物が異性体１６７である別々の異性体化合物１６２と１６７（０．１８３ｇ、合わせた収率８５％）を得た。

（実施例１３）
化合物１６８の調製
２−クロロベンゾオキサゾール（０．０２５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を予め０℃に冷却した化合物２のＨＣｌ塩（０．０６６ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にアルゴン下で滴下添加した。得られた反応物を０℃で１時間、次いで室温でさらに２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１６８を得た（０．０４３７ｇ、５４％）。

（実施例１４）
化合物１７７の調製
１−（４−メトキシフェニル）−１−シアノシクロプロパン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）０℃溶液に、ＢＢｒ_３（１０ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ）を滴下添加した。得られた反応物を２時間撹拌し、次いで水を加え、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製し、粗製の中間体生成物を得（０．８５ｇ、９２％）、次いで実施例１２に記載した方法を用いてこれをジスクシンイミジルカーボネートと反応させて、化合物１７７を得た。

（実施例１５）
化合物１７８の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、密封可能な管中トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、次いで２−クロロ−６−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．１０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ、ブラインおよび水で順次洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物１７８を得た（０．０９０ｇ、５０％）。

（実施例１６）
化合物１７９の調製
化合物１７８（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１ＭのＴＢＡＦ溶液（１ｍＬ）に溶解し、約１５時間撹拌した。次いで反応混合物を分取ＴＬＣ（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１７９を得た（０．０１３ｇ、８０％）。

（実施例１７）
化合物１９５の調製
化合物１９２（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１２に記載した方法に従って、化合物２と４−ヒドロキシシクロヘキサノンとを反応させることにより調製）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液に、オキシ−ＤＡＳＴ（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）溶液を加え、得られた反応物を室温で２時間撹拌した。次いでエタノール（０．００１２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、ＴＬＣ監視により完了したと示されるまで、得られた反応物を室温で撹拌した。完了した時点で、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＣＯ_２の発生が止んだ後、有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１９５を得た（０．０２５ｇ、５０％）。

（実施例１８）
化合物１９３および１９４の調製
化合物１９２（０．０１０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例１２に記載した方法に従って、化合物２のＨＣｌ塩と４−ヒドロキシシクロヘキサノンとを反応させることにより調製）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物をアルゴン雰囲気下に置き、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、５％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いる分取ＴＬＣを用いてこれを精製し、異性体化合物１９３および１９４を得た（０．００９ｇ、合わせた収率９５％）。

（実施例１８ａ）
中間体化合物１８ａ２の調製

１−シクロブチル−１−ｐ−フルオロフェニルメタノール（１８ａ１、１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をエーテルに溶解し、ＰＢｒ_３（０．７ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を０℃に維持した溶液に滴下添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥させて、化合物１８ａ２を得、これをさらには精製せずに使用した。

有機合成の当業者は、実施例１に記載したＮ−アルキル化手順に用いた市販されていない臭素化物全てを調製するために、この方法を如何に使用するかを認識している。

（実施例１９）
化合物１９９の調製
化合物２のＨＣｌ塩（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（０．０７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を０℃までで激しく撹拌した。臭化シアン（０．０３５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）溶液を上記反応物に滴下添加し、得られた反応物を約１５時間撹拌し、次いで中性のｐＨに到達するまでＮａ_２ＣＯ_３を加えた。得られた懸濁液を濾過し、集めた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物１９９を得た（０．０８５ｇ、８６％）。

（実施例２０）
化合物２００の調製
ステップＡ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンイミドイルクロリドの合成
イソブチルアルデヒド（２．０ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）のメタノール（６７．０ｍＬ）溶液に、アルゴン下ＮａＨＣＯ_３（３．７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）との混合物をゆっくり加えた。混合物を加熱還流させ、この温度で４５分間撹拌し、次いで室温に冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。真空でエーテル抽出物を濃縮して粗製の残渣を得、これをジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、次いでオキソン（８．０ｇ）を加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した（わずかに発熱が観察された）。次いで反応混合物を冷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンイミドイルクロリド１．８ｇを得、これを直接次のステップに使用した。

ステップＢ−化合物２００の合成
化合物１９９（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンイミドイルクロリド（０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエーテル（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンをゆっくり加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。次いで有機物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物２００を得た（４．８ｇ、１０％）。

（実施例２１）
化合物２３５の調製
溶媒として１，２−ジメトキシエタン中マイクロ波条件（１００℃、１０分）下ではあるが、同じｐ−ブロモフェニルクロロオキシムを使用し、実施例２０、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物２３５を調製した。

（実施例２２）
化合物２１０の調製
化合物１９９（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、次いでＫ_２ＣＯ_３（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約１６時間還流状態で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣を無水トリメチル酢酸（３．０ｍＬ）を用いて０℃で処理し、次いで３時間還流状態で撹拌し、室温に冷却した。次いで残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液との間で分配し、有機物を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物２１０を得た（０．００５ｇ、１０％）。

（実施例２３）
化合物５５、２２９および２３０の調製
ステップＡ−フェニル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノールの合成
ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温までに加温し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により精製して、フェニル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノールをおよそ７５％の収率で得た。

ステップＢ−２−フェニル−２−ピリジルブロモメタンの合成
フェニル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）氷冷溶液に、臭化チオニル（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、溶液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。得られた油をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、２−フェニル−２−ピリジルブロモメタンを定量的収率で得た。

ステップＣ−化合物５５の合成
実施例１に記載した手順を用いて、化合物１Ｃと２−フェニル−２−ピリジルブロモメタン（ステップＢにて調製）とを反応させることにより、化合物５５を合成した。

ステップＤ−化合物２２９と２３０への化合物５５の分離
化合物５５を分離して、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム（流速＝７５ｍＬ／分にてヘキサン中１０％イソプロピルアルコール）を用いることにより、個々の鏡像異性体化合物２２９（保持時間約３７分）および２３０（保持時間約４４分）を得た。

（実施例２４）
化合物５６および５７の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物５５を脱保護し、次いで実施例８に記載した方法を用いて、得られた遊離アミンを対応するクロロギ酸塩で処理することにより、化合物５６および５７を合成した。

（実施例２５）
化合物５８の調製
実施例３に記載した方法を用いて、化合物５５からＢＯＣ基を除去した。得られたアミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）および酢酸３滴を加えた。得られた反応物を室温で撹拌し、この間ＴＬＣにより監視した。出発原料全てが消費された後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いてこれを精製し、化合物５８を得た。

（実施例２６）
化合物１７４および１７５の調製
ステップＡ−ジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−メタノールの合成
２−ブロモピリジン（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を−７８℃で約１５分間撹拌し、次いで２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．１７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌し、その後反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、ジ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル−メタノールを７０％収率で黄色油として得た。

ステップＢ−ジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−ブロモメタンの合成
ジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−メタノール（０．６４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、ステップＡにて調製）のジクロロメタン（１０ｍＬ）０℃溶液に、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．３２ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体のメシレート化合物を得た。中間体のメシレート化合物をＤＭＦ（７ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＬｉＢｒ（２．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、ジ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−ブロモメタン５００ｍｇを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。

ステップＣ−化合物１７４の合成
実施例１に記載した手順を用いて化合物１Ｃをジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）−ブロモメタンと反応させて、ＢＯＣ保護化中間体を得、次いで実施例３に記載した方法を用いてこれを脱保護した。次いで実施例８に記載した方法を用いて、得られた遊離アミンを適当なクロロギ酸塩と反応させて、化合物１７４を得た。

ステップＤ−化合物１７５の合成
実施例２３のステップＣにおける２−（ブロモメチル−フェニル）−ピリジンをジ−（ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−２−イル）ブロモメタンに代えて、実施例２３および２５に記載した通りに化合物１７５を合成した。

（実施例２７）
化合物１８３の調製
アセトアミジン塩酸塩をプロピオンアミジン塩酸塩に代え、実施例１に記載した方法を用いて化合物１８３を合成した。

（実施例２８）
化合物５の調製

ステップＡ−化合物２８Ａの合成
化合物１Ｂ（１４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭと水とで分配した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物２８Ａを白色固体として得た。

ステップＢ−化合物２８Ｂの合成
化合物２８Ａ（０．２２４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロリド（０．１３ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応物を５０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２８Ｂを油として得た。

ステップＣ−化合物２８Ｃの合成
化合物２８Ｂ（０．１０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、Ｍｅ_３Ａｌ（トルエン中２．０Ｍ、０．４０ｍｌ＝０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を４０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、エーテルと１ＮのＨＣｌ水溶液とで分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取用層クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）を用いて精製し、化合物２８Ｃを黄色固体として得た。

ステップＤ−化合物５の合成
化合物２８Ｃ（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０．０２５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で７０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５を黄色固体として得た。

（実施例２９）
化合物９の調製

ステップＡ−化合物２９Ａの合成
化合物２８Ａ（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．１ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）０℃溶液に、チオホスゲン（１．４０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物２９Ａを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物２９Ｂの合成
化合物２９Ａ（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）およびベンズヒドリルアミン（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、得られた残渣をヘキサン類で洗浄して、化合物２９Ｂを黄色固体として得た。

ステップＣ−化合物９の合成
化合物２９Ｂ（ステップＢからの全収量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯ−ｔＢｕ（０．４６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとで分配した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物９を黄色固体として得た。

（実施例３０）
化合物２１８の調製
実施例１に記載した方法を用いて化合物２１８を合成した。実施例２３に記載した方法に従い、市販されている適当なアルコールと臭化チオニルとを反応させることにより、所用のブロモ中間体を合成した。

（実施例３１）
化合物１８９の調製
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物５から化合物１８９を合成した。

（実施例３２）
化合物１９６の調製
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物１８３から化合物１９６を合成した。

（実施例３３）
化合物１９７の調製
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに代え、実施例２５に記載した方法を用いて、化合物１８３から化合物１９７を合成した。

（実施例３４）
化合物１９８の調製
実施例１、ステップＣに記載した方法を用いて化合物１９８を合成した。実施例２６、ステップＢに記載した方法を用いて所用の臭化物を調製し、シクロペンチルマグネシウムブロミドとピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例２３に記載した方法を用いてアルコール前駆体を合成した。

（実施例３５）
化合物２５６の調製

化合物９（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣＨ_３Ｉ（０．０３１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を３時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２５６を白色固体として得た。

（実施例３６）
化合物２５７の調製

ステップＡ−化合物３６Ａの合成
化合物２５６、（０．７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（７０％、０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を０℃で１時間撹拌し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０ｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、真空で濃縮して、化合物３６Ａを白色固体として得た。

ステップＢ−化合物２５７の合成
化合物２５６（ステップＡからの全収量）および２．０ＭＮＨ_３のイソプロパノール（４．０ｍＬ）溶液を密封管中に置き、管を８０℃の油浴に置いた。反応物を浴中７０時間撹拌し、次いで室温に冷却し、反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗製の残渣を分取用層クロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２５７を白色固体として得た。

（実施例３７）
化合物２０８の調製
化合物１（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％メタノール）を用いて精製し、化合物２０８を得た（４０％収率）。

（実施例３８）
化合物２５８の調製

イソプロパノール中のＮＨ_３をＴＨＦ中のＭｅＮＨ_２に代え、実施例３６に記載した方法を用いて化合物２５８を調製した。

（実施例３９）
化合物２１１の調製
実施例５１にて以下に記載した方法を用いて化合物２１１を合成した。実施例２３、ステップＢに記載した方法を用いて、市販されている相当するアルコールを臭素化することにより所用の臭化物を調製した。

（実施例４０）
化合物２１２の調製
実施例１に上記した方法を用いて化合物２１２を合成した。実施例２３、ステップＢに記載した方法を用いて、市販されている相当するアルコールを臭素化することにより所用の臭化物を調製した。

（実施例４１）
化合物２１５の調製
ステップＡ−２−ベンジルピラジンの合成
２−メチルスルファニル−ピラジン（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、その後反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）を用いてこれを精製し、２−ベンジルピラジンを得た（０．７６ｇ、４５％収率）。

ステップＢ−１−フェニル−１−（２−ピラジニル）−ブロモメタンの合成
２−ベンジルピラジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で３日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％アセトン）を用いて精製し、２−（１−ブロモフェニルメチル）−ピラジンを得（５０ｍｇ、３５％収率）、これを直ちに次のステップに使用した。

ステップＣ−化合物２１５の合成
ブロモ中間体として１−フェニル−１−（２−ピラジニル）−ブロモメタンを用い、実施例５１に記載した方法を用いて化合物２１５を合成した。

（実施例４２）
化合物２１６の調製
実施例５１に記載した方法を用いて化合物２１６を合成した。ピリミジン−５−カルボキシアルデヒドおよびフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例２３に記載した方法を用いて、所用のブロモ中間体を合成した。

（実施例４３）
化合物２５９の調製

イソプロパノール中のＮＨ_３をＴＨＦ中のＭｅ_２ＮＨに代え、実施例３６に記載した方法を用いて、化合物２５９を調製した。

（実施例４４）
化合物２１９、２２３および２３２の調製
実施例１に記載した方法を用いて、化合物２１９、２２３および２３２を合成した。実施例２３に記載した方法に従い、市販されている適当なアルコール類と臭化チオニルとを反応させることにより、これら化合物それぞれを作製するために所用のブロモ中間体を合成した。

（実施例４５）
化合物２６０の調製

イソプロパノール中のＮＨ_３をＴＨＦ中のＥｔＮＨ_２に代え、実施例３６に記載した方法を用いて、化合物２６０を調製した。

（実施例４６）
化合物２２４の調製
ステップＡ−フェニル−チエン−２−イル−メタノールの合成
フェニル−チオフェン−２−イル−メタノン（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、フェニル−チオフェン−２−イル−メタノールを定量的収率で得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。

ステップＢ−化合物２２４の合成
トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）０℃溶液に、ＤＩＡＤ（０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。得られた冷却黄色懸濁液に、化合物１Ｃ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびフェニル−チオフェン−２−イル−メタノール（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応物を４時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の残渣を得、分取ＴＬＣ（ヘキサン中２０％アセトン）を用いてこれを精製し、化合物２２４を３５％収率で得た。

（実施例４７）
化合物２２５、２２６および２３１の調製
実施例５１に記載した方法を用いて、化合物２２５、２２６および２３１を合成した。実施例２３に記載した方法に従い、市販されている適当なアルコール類と臭化チオニルとを反応させることにより、これら化合物それぞれを作製するために所用のブロモ中間体を合成した。

（実施例４８）
化合物２４７の調製
最初のＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（３．２３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．０ｍＬ）溶液および第２のエチルジアゾアセテート（３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．０ｍＬ）溶液をＮ−カルボエトキシ（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙ）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）溶液に２０分かけて同時におよび別々に加えた。ドライアイス−イソプロパノール浴を用いて、添加中の反応温度を−２５℃から−３０℃に維持した。添加完了後、得られた反応物を−２５℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を３０％Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗製のオレンジ色油を得、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いてこれを精製し、中間体生成物を得た（３．７ｇ、８２％収率）。次いで得られた中間体生成物を６の調製にて用いた条件と同じ条件で処理し、化合物２４７を得た。

（実施例４９）
化合物２４８の調製

化合物１Ｂを１−ｔ−ブチル−３−エチル−４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（４９Ａ）に代え、実施例１、ステップＢおよびＣに記載した方法を用いて、化合物２４８を調製した。

（実施例５０）
化合物２４１、２４２および２４３の調製
実施例２４に記載した方法を用いて、化合物２２９、２３０および２２３からそれぞれ化合物２４１、２４２および２４３を合成した。

（実施例５１）
化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１の調製
以下に示した方法を用いて、化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１を調製した。

ステップＡ−７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−オンの合成

１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のエタノール８０ｍＬ溶液に、アセトアミジン塩酸塩（２．４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、１０．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で１６時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いて精製し、７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−オンを７７％収率で得た。

ステップＢ−（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル）の合成

７−ベンジル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−４−オン（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍＬ溶液に、酢酸０．６ｍＬを加え、続いて１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ、１０重量／重量％）を加えた。得られた反応物を１気圧で１６時間水素化し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣（４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ブロモフェニルクロロホルメート（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出し、合わせた有機物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−ブロモフェニルエステル）をおよそ６２％収率で得た。

ステップＣ−化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１の調製
実施例１に記載した方法論を用いて、（２−メチル−４−オキソ−４，５，６，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル）を適当なブロモ中間体と反応させて、化合物２１１、２１５、２１６、２２５、２２６および２３１を得た。

（実施例５２）
化合物３３１および３３２の調製

実施例１に記載した方法を用い、化合物１をエチルα−ブロモフェニルアセテートを用いてＮ−アルキル化し、化合物３３２を得た。化合物３３２（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（１２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌した後、１０％ＫＨＳＯ_４水溶液を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを乾燥させ、濃縮して、粗製の酸５２Ａを得た。化合物５２ＡのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ）およびシクロブチルアミン（７ｍｇ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１７ｍｇ）を加えた。反応物を２０時間撹拌した後、水でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、続いて濃縮し、精製（ヘキサン類中２０％アセトン）して、最終化合物３３１を得た。

（実施例５３）
化合物３３４、３３５および３３６の調製
実施例５２に記載した方法を用いて、化合物３３２から化合物３３４、３３５および３３６を調製した。

（実施例５４）
化合物３３７〜３５６の調製（ライブラリー合成により）

ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（即ち、ＥＤＣ、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで官能基化したポリスチレン、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手可能）（０．０８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート９６ウェルに加え、続いて酸５２Ａ（０．０２１ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（即ち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．０３１ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：２）保存溶液（１ｍＬ）を加えた。個々のアミン類（Ｒ_１Ｒ_２ＮＨ）（０．０４２ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）それぞれの１Ｍ保存溶液をウェルに加え、次いでこれらを密封し、２５℃で１８時間振盪した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）樹脂（８当量、０．１７ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中へポリプロピレン製フリットを通してその溶液を濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、プレートを除去し、底のマイクロタイタープレートを密封し、次いで２５℃で１６時間振盪した。９６ウェルのコレクションプレート中へポリプロピレン製フリットを通してその溶液を濾過した。次いでトッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、プレートを除去した。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳＰＥＥＤＶＡＣを用いて溶媒を真空で除去した。得られた試料をＬＣＭＳにより評価し、＞７０％純度である試料を試験用に提出した。

（実施例５５）
化合物３５７の調製
化合物５２Ａ（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、続いて濃縮して、暗黄色油を得た。粗製物のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトシルクロリド（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波照射した後、濾過し、濃縮した。精製（ヘキサン類中２０％アセトン）して化合物３５７を得た。

（実施例５６）
化合物３５９の調製
化合物３３２のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム４ｍｇを加えた。反応物を６５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３５９を得た。

（実施例５７）
化合物３６０の調製
化合物５２Ａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（０．０５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌し、その後反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中３０％アセトン）を用いて精製し、化合物３６０を得た。

（実施例５８）
化合物３６２の調製
化合物３６１（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３６２を得た。

（実施例５９）
化合物３６３の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物３３２を脱保護し、実施例１２に記載した方法を用いて脱保護化生成物を４−トリフルオロメトキシフェノールとカップリングさせることにより化合物３６３に変換した。

（実施例６０）
化合物３６４および３６５の調製
実施例１に記載した方法を用いて化合物３６４を合成した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９年、５５巻、１０１５５頁に記載されている通りに、対応する臭化物を調製した。ＴＢＡＦ／ＴＨＦを用いて３６４をＴＢＳ脱保護し、化合物３６５を得た。

（実施例６１）
化合物３６７の調製
実施例５９に記載した方法を用いて、化合物３３５から化合物３６７を調製した。

（実施例６２）
化合物３６８の調製
化合物３６５のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、銀トリフレート（２０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（６μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、その後反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、化合物３６８を得た。

（実施例６３）
化合物３７０の調製
実施例５９に記載した方法を用いて、化合物３６８から化合物３７０を調製した。

（実施例６４）
化合物３７１の調製
実施例１に記載した通り、実施例２３（ステップＢ）に記載した方法を用いて、市販されているアルコールから所用の臭化物を調製した。

（実施例６５）
化合物３７４および３７５の調製
実施例６２に記載した方法と類似の方法で化合物３７４を調製した。実施例１２に記載した方法を用いて、化合物３７４から化合物３７５を調製した。

（実施例６６）
化合物３７７の調製
実施例７に記載した方法を用いて、化合物３７１から化合物３７７を調製した。

（実施例６７）
化合物３８１の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物３７１から化合物３８１を調製した。

（実施例６８）
化合物３８３の調製

ステップＡ−化合物６８Ｂの合成
実施例１８に記載した手順を用いて、市販されている１−フェニル−３−ブテン−１−オールから化合物６８Ａを調製した。実施例１に記載した方法を用いて化合物６８ＡをＮ−アルキル化し、化合物６８Ｂを得た。

ステップＢ−化合物３８３の合成
１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のエーテル３ｍＬ溶液に、４０％ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応物を３０分間撹拌し、その後エーテル層を６８Ｂ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ）のエーテル３ｍＬ氷冷溶液に滴下添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮して粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いてこれを精製し、化合物３８３を得た。

（実施例６９）
化合物３８９の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物３７１から化合物３８９を調製した。

（実施例７０）
化合物３９０の調製

ステップＡ−化合物７０Ｂおよび７０Ｃの調製
化合物７０Ａ（１．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のトルエン６５ｍＬおよびメタノール１６ｍＬ溶液に、ＴＭＳ−ＣＨ_２Ｎ_２（ヘキサン類中２Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を乾燥ベンゼン４０ｍＬで希釈した。得られた溶液に、１，３−プロパンジオール（１．１ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥させ、真空で濃縮して、暗黄色油（７０Ｂおよび７０Ｃ）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。

ステップＢ−化合物７０Ｄの調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の上記からの粗製暗黄色油（７０Ｂおよび７０Ｃ）に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．５６ｍＬ、１７．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌した後、水２．０ｍＬで注意深くクエンチした。得られた溶液を１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）で処理、次いで水６．０ｍＬで処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、これを真空下に濾過した。残渣をヘキサン類で洗浄し、得られた濾液を濃縮した。精製（ヘキサン類中の５％アセトン）して、アルコール７０Ｄ（１．１ｇ）を得た。

ステップＣ−化合物７０Ｅの調製
化合物７０Ｄ（１．１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８０ｍＬ溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．３４ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてデス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４．４５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３および飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクエンチした。さらに３０分間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、濃縮して、アルデヒド７０Ｅを得、これを精製せずに次のステップに使用した。

ステップＤ−化合物７０Ｆの調製
上記からの粗製の７０Ｅ（約３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、２．３５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、濃縮し、精製した（ヘキサン類中３０％アセトン）。純粋なフラクションを集め、アルコール７０Ｆを得た（２８０ｍｇ）。

ステップＥ−化合物３９０の調製
化合物７０Ｆ（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液に、トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌した後、四臭化炭素（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去した。精製（ジクロロメタン中２０％アセトン）して、臭化物７０Ｈを得、これを実施例１に記載したＮ−アルキル化に使用して、３９０を得た。

（実施例７１）
化合物３９１の調製

ステップ−化合物７１Ｂの調製
ケトン７１Ａ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物７１Ｂを得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。

ステップＢ−化合物３９１の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物７１Ｂを化合物３９１に変換した。

（実施例７２）
化合物３９３の調製
実施例２３、ステップＡ〜Ｃに記載した方法を用いて、ベンズアルデヒドとｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロミドから化合物２９７を合成した。化合物２９７に（実施例３に記載した方法を用いて）Ｎ−Ｂｏｃの脱保護を行い、続いて実施例１２に記載した方法を用いてカルバメート形成を行い、化合物３９３を得た。

（実施例７３）
化合物３９６の調製
化合物３９２（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例３および１２に記載した方法を用いて化合物３９０から調製）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、ＤＡＳＴ（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０時間撹拌した。水でクエンチした後、反応物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中３０％アセトン）を用いてこれを精製し、化合物３９６を得た。

（実施例７４）
化合物３９７の調製
化合物３９４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例６９に記載した方法を用いて調製）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．３３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌し、その後水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いてこれを精製し、化合物３９７を得た。

（実施例７５）
化合物３９９、４００、４０１および４０３の調製

ステップＡ−化合物７５Ａの合成
化合物７０Ａ（１．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のトルエン６５ｍＬおよびメタノール１６ｍＬ溶液に、ＴＭＳ−ＣＨ_２Ｎ_２（ヘキサン類中２Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をメタノール６０ｍＬに希釈し、得られた溶液を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５０ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得、これをＤＭＦ（８０ｍＬ）に希釈し、得られた溶液にＴＢＤＰＳＣｌ（３．６２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の残渣を得、これをＴＨＦ（１００ｍＬ）に希釈し、得られた溶液にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．２６ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間撹拌し、次いで水２．０ｍＬで注意深くクエンチした。得られた溶液を１ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ）で処理し、次いで水６．０ｍＬで希釈した。混合物を０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をヘキサン類で洗浄し、得られた濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％アセトン）を用いて精製し、化合物７５Ａを得た（２．４ｇ）。

ステップＢ−化合物７５Ｂの合成
化合物７５Ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、２−ニトロフェニルセレノシアネート（３９５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチルホスフィン（０．４３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ジクロロメタン１０ｍＬで希釈した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（４３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、トルエン１２ｍＬで希釈した。この溶液にジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、粗製物を精製（１００％ヘキサン類）して、オレフィン７５Ｂを得た（１４０ｍｇ）。

ステップＣ−化合物７５Ｃの合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）、および水（３ｍＬ）の混合物中の化合物７５Ｂ（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて三塩化ルテニウム１水和物（３ｍｇ）を加えた。反応物を２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、実施例６９に記載した方法により水素化ホウ素ナトリウムを用いて、得られた粗製の生成物を化合物７５Ｃに還元した。

化合物３９９、４００、４０１および４０３の合成
実施例６０に記載した手順を用いて、化合物７５Ｄから化合物３９９を調製した。実施例７０に記載した方法を用いて、化合物３９９から化合物４００を調製した。実施例７３に記載した方法を用いて、化合物４００から化合物４０１を調製した。実施例７３に記載した方法を用いて、化合物３９９から化合物４０３を調製した。

（実施例７６）
化合物４０２の調製
化合物３９９（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１ｍＬ溶液に、Ａｇ_２Ｏ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（０．０１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流させ、この温度で２０時間撹拌し、次いで反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０％アセトン）を用いて精製し、４０２を得た（１５ｍｇ）。

（実施例７７）
化合物４０４および４０５の調製

ステップＡ−化合物７７Ａの合成
化合物３９０を実施例３に記載した方法に供し、次いでこの反応の生成物を実施例１２に記載した方法に従い反応させて、化合物７７Ａを得た。

化合物４０４および４０５の合成
３９６を合成するため実施例７３に記載した方法を用いて、化合物７７Ａから化合物４０４を調製した。実施例７１に記載した方法を用いて７７Ａを還元し、化合物４０５を得た。

（実施例７８）
化合物４０６の調製
実施例７６に記載した方法を用いて、化合物４０５をＯ−メチル化することにより化合物４０６を調製した。

（実施例７９）
化合物４０７の調製

化合物７９Ａのメタノール３ｍＬおよび酢酸エチル１ｍＬ溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。反応物を１気圧で２時間水素化した後、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、化合物７９Ｂを得、次いで実施例６０に記載した方法を用いてこれを化合物７９Ｃに変換した。実施例１２に記載した手順を用いて、化合物７９Ｃから化合物４０７を調製した。

（実施例８０）
化合物４４７の調製

化合物８０Ａ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、３−（クロロメチル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚａｏｌｅ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ_３ＣＮ（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を用いて精製し、化合物４４７を得た（１４ｍｇ、３６％収率）。

（実施例８１）
化合物４１０の調製

実施例２４に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。脱保護した生成物を密封管中でトルエン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に４−ブロモフルオロベンゼン（０．０５ｇ、４．５当量）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（０．０５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１０当量）およびＮａＯ−ｔＢｕ（１．５当量）を加え、反応物を１１０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、化合物４１０を得た。

（実施例８２）
化合物４１１の調製

実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。次いで脱保護した生成物（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に２−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（０．０３４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、化合物４１１を白色フィルムとして得た。

（実施例８３）
化合物４１５の調製

ステップＡ−化合物８３Ｂの合成
化合物８３Ａ（８．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中Ｎａ（０．８６ｇ、３７．４ｍｇ）およびＥｔＯＨ（０．２０ｍＬ）と合わせ、１８時間加熱還流させた。反応物を冷却し、次いでＨＯＡｃ（１０ｍＬ）で酸性化し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をおこない、化合物８３Ｂを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物８３Ｃの合成
化合物８３Ｂ（２．００ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０ｇ）を用いて１６時間水素化し、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．０６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、溶液を濃縮し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。エーテルを乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物８３Ｃを黄色油として得た。

ステップＣ−化合物４１５の合成
実施例２８、２９、３５、および３６の手順に従い、化合物８３Ｃを白色固体である４１５に変換した。

（実施例８４）
化合物４２９の調製

実施例２９および３５に記載した方法を用いて、（±）−フェニルグリシノールを化合物４２９に変換した。

（実施例８５）
化合物４３０の調製

化合物４２９（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のＥｔＩ（０．２７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、２，６−ジ（ｔ−ブチル）ピリジン（０．６４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＴｆ（０．８６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を６４時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ＰＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物４３０を白色固体として得た。

（実施例８６）
化合物４４０の調製

ステップＡ−化合物８６Ｂの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物８６Ａ（３．７４ｇ、３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（１５ｍＬ、２０．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．６０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密封管中１００℃で１８時間加熱し、エーテルと水とで分配し、乾燥させ、濃縮して、化合物８６Ｂを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物８６Ｃの合成
化合物８６Ｂ（２．５４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．５８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、濃ＮＨ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を密封管中に置き、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルと水とで分配し、１ＮのＨＣｌで抽出した。抽出物をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、エーテル相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物８６Ｃを黄色油として得た。

ステップＣ−化合物４４０の合成
実施例２９および３５の手順を用いて、化合物８６Ｃを化合物４４０に変換した。

（実施例８７）
化合物４４３の調製

ステップＡ−化合物８７Ａの合成
実施例３６の手順を用いて、化合物４４０を８７Ａに変換した。

ステップＢ−化合物４４３の合成
実施例３に記載した方法を用いて、化合物８７Ａを脱保護した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中の得られたＨＣｌ塩（０．０３０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をトルエン（０．０５５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３６ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ_２で処理した。２時間後、混合物を濃縮し、エーテルで処理し、濾過し、濃縮し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に、ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０４３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、化合物４４３を黄色固体として得た。

（実施例８８）
化合物４５７の調製

実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の脱保護した生成物（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．０１３ｇ、０．０６４ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０２２ｍＬ）で処理した。混合物を８０℃で１８時間加熱した。濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。

（実施例８９）
化合物４５８の調製

実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の脱保護したＢｏｃ−化合物（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をトルエン（０．０８６ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ_２で１時間処理した。４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドラジド（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０５０ｍＬ）を加えた。４日後、反応物を濃縮し、ＰＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、白色固体を得た。ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（２ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（０．０４６ｍＬ）およびピリジン（０．０２５ｍＬ）で８０℃にて３時間これを処理した。濃縮し、ＰＬＣにより、標題化合物を白色固体として得た。

（実施例９０）
化合物４８６の調製

実施例８９と同様に、脱保護したＢｏｃ−化合物（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＣＯＣｌ_２で１時間処理し、濃縮し、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０１７ｇ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０４０ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱した。濃縮し、ＰＬＣにより、標題化合物を黄色固体として得た。

４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を用いて、白色固体である化合物４８７に導いた。４−（トリフルオロメチル）アニリン（加熱時間１８時間）を用いて、白色固体である化合物４９５に導いた。

（実施例９１）
化合物４９６の調製

ステップＡ−化合物９１Ｂの合成
化合物９１Ａ（５．０ｇ、２２ｍｏｌ）をＭｇ削り屑（０．７０ｇ、２９ｍｇ）および触媒量のエーテル中のヨウ素（３０ｍＬ）に加えた。１時間後、反応物を０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（２．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えた。エーテルを濃縮して黄色油を残し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解し、ＰＣＣ（１２．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）で４時間処理した。ヘキサン（３０ｍｌ）を加え、固体を濾過し、濃縮して、粗製の化合物９１Ｂを黄色固体として得た。

ステップＢ−化合物９１Ｃの合成
化合物９１Ｂ（２．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）とホルムアミド（５０ｍＬ）との混合物中１５０℃で４時間加熱した。粗製の生成物をエーテル抽出により単離し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて１時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、エーテルと水とで分配し、水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮して、化合物９１Ｃを無色油として得た。

ステップＣ−化合物４９６の合成
実施例２９、３５および３６の手順を用いて、化合物９１Ｃを４９６に変換した。

（実施例９２）
化合物５０２の調製

ステップＡ−化合物９２Ｂの合成
実施例９０、ステップＡと同様に、化合物９２Ａを変換して、粗製の９２Ｂを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物９２Ｃの合成
実施例９０、ステップＢと同様に、化合物９２Ｂを変換して、化合物９２Ｃを黄色油として得た。

ステップＣ−化合物５０２の合成
実施例２９、３５および３６の手順を用いて、化合物９２Ｃを化合物５０２に変換した。

（実施例９３）
化合物５１３の調製

実施例３に記載した方法を用いて、化合物２５７を脱保護した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＣｌ塩（０．０３０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を２−オキソ−４−メチルペンタン酸（０．０１６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．１７ｇ）およびＮＭＭ（０．０４０ｍＬ）で処理した。２０時間後、反応物を濃縮し、ＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。

（実施例９４）
化合物５１８の調製

ステップＡ−化合物９４Ｂの合成
化合物９４Ａ（３．７０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．８４ｍＬ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を０℃にてＥｔＯＣＯＣｌ（１．８２ｍＬ）で処理した。２時間後、水（２０ｍＬ）中のＮａＮ_３（１．８８ｇ、２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、反応物をエーテルと水との間で分配した。エーテル相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して油を得、これをトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、８０℃で１８時間加熱した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。次いで反応混合物をエーテルと水との間で分配した。水溶液をＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、化合物９４Ｂを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物５１８の合成
実施例２９、３５および３６の手順を用いて、化合物９４Ｂを化合物５１８に変換した。

（実施例９５）
化合物５２８の調製
アセトアミジンをフルオロアセトアミジンに置き換え、実施例１において化合物１の調製に使用した方法により、化合物５２８を調製した。

（実施例９６）
化合物５２９の調製
（実施例３における方法を用いて）５２８を脱保護し、実施例１２に記載した方法を用いて脱保護した物質を２，２，３，３，テトラフルオロシクロブタノールと反応させることにより得られたアミンから、化合物５２９を調製した。

（実施例９７）
化合物５３０の調製
（実施例３に記載した脱保護化方法を用いて）化合物５２８を脱保護し、実施例１２に記載した方法によりアミンを４−トリフルオロメチルフェノールで処理することにより得られたアミンから、化合物５３０を調製した。

（実施例９８）
化合物５３１の調製
化合物１９９（０．０６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２溶液（エーテル中１Ｎ、０．２２ｍＬ）を滴下添加した。添加に合わせて沈殿物が生成した。反応物を１５時間撹拌し、上澄み液をデカント除去し、濾過し、得られた残渣をエーテルで２回リンスした。集めた沈殿物を真空乾燥させ、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）に溶解した。得られた反応物を加熱還流させ、この温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、固体のＮａ_２ＣＯ_３を加えて溶液を塩基性化した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％アセトン／ヘキサン類）により精製し、実施例１、ステップＣに記載した方法を用いて、得られた生成物をＣｓ_２ＣＯ_３およびベンズヒドリルブロミドと反応させて、化合物５３１（１２．０ｍｇ、１３％収率）を主生成物として得た。

（実施例９９）
化合物５３４および５３５の調製
実施例９６に記載した方法を用い、市販されている対応するアルドキシム類を用いることにより、化合物５３１と類似して化合物５３４および５３５を調製した。

（実施例１００）
化合物５８４、５４０、５４１および５４２の調製
ステップＡ−化合物５８４の合成
実施例４８に記載した方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートから化合物５８４を調製した。

ステップＢ−化合物５４０の合成
実施例３に記載した方法を用いて化合物５８４を脱保護し、得られたアミン（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０９７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホネート（０．３１１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、得られた反応物を加熱還流させ、この温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、標準の後処理を行った後、カラムクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、化合物５４０を得た（０．０２５ｇ、８．３％収率）。

ステップＣ−化合物５４１および５４２の合成
ラセミ体化合物５４０を５％イソプロパノール／ヘプタン類を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラムで分割し、鏡像異性体化合物５４１および５４２を得た。

（実施例１０１）
化合物４０８、４６５、４６６、４７５および５０８の調製
実施例３６および１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物１０９（実施例２９および３５に記載した方法を用いて、１−アミノ−１−フェニルシクロブチルメタンから調製）を化合物４０８に変換した。

実施例３６および１２に記載した方法を用いて、化合物１０９を化合物４６５および４６６および５０８にも変換した。同じ手順により、化合物５０８を生成した。

実施例３６および９３に記載した方法を用いて、化合物１０９を化合物４７５にも変換した。

（実施例１０２）
化合物４０９の調製
実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物２５７を化合物４０９に変換した。

（実施例１０３）
化合物４１２の調製

ステップＡ−化合物２０３Ｂの合成
化合物２０３Ａ（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ＣＦ_３（３．２４ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ溶液（１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、次いでヘキサンを加え、有機相を２ＮのＨＣｌで３回洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮し、化合物２０３Ｂを黄色固体として得た。

ステップＢ−化合物２０３Ｃの合成
化合物２０３Ｂ（３．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．６５ｍＬ）およびピリジン（０．１０ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。次いで得られた残渣をエーテルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して黄色固体の残渣を得、これを１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加え、反応物を４５℃で６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、化合物２０３Ｃを黄色固体として得た。

ステップＣ−化合物４１２の合成
実施例３に記載した方法を用いて化合物２５７を脱保護し、得られた生成物（０．０３０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にトルエン（０．０８６ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０２５ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ_２を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで化合物１０３Ｃ（０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０５０ｍＬ）を加えた。得られた反応物を１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＰＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いて精製し、化合物４１２を白色固体として得た。

（実施例１０４）
化合物４１３の調製
実施例１０１と同様の方法で、化合物１０９および１０３Ｃを用いて、化合物４１３を白色固体として生成した。

（実施例１０５）
化合物４１４、５１６、および５１７の調製
実施例１０１に記載した方法を用い、１−（４−フルオロフェニル）−１−アミノフェニルメタンおよび化合物１０３Ｃを用いて、化合物４１４を白色固体として調製した。１−（４−フルオロフェニル）−１−アミノフェニルメタンおよび実施例１２に記載した方法を用い、化合物５１６および５１７を調製した。

（実施例１０６）
化合物４１６の調製

ステップＡ−化合物２０６Ｂの合成
化合物２０６Ａ（２．１４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート（ｐｉｎｉｃｏｌａｔｏ））ジボロン（２．５２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２．４３ｇ、２４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＮ_２雰囲気下に置き、１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌し、次いで水と１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンとで分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物２０６Ｂを白色固体として得た。

ステップＢ−化合物２０６Ｃの合成
化合物２０６Ｂ（０．７９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に５０％Ｈ_２Ｏ_２（０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を０．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣで精製して、化合物２０６Ｃを黄色油として得た。

ステップＣ−化合物４１６の合成
実施例２０３、ステップＣと同様の方法で、化合物５７および化合物１０６Ｃを用いて、化合物４１６を白色固体として生成した。

（実施例１０７）
化合物４１７および４１８の調製
実施例２０３、ステップＣに記載した手順で化合物２５７と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールとを用いて、化合物４１７を黄色固体として得た。同様に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールで同じ手順を用いて、化合物４１８を白色固体として得た。

（実施例１０８）
化合物４１９、４２０、および４２２の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物２５７を脱保護し、生成物にトルエン（０．０５１ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３４ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ_２を加えた。得られた反応物を３０分間撹拌し、真空で濃縮し、１：１のＥｔＯＡｃ／エーテルで処理し、濾過し、再度濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．０４３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、真空で濃縮し、得られた残渣をＰＬＣを用いて精製し、化合物４１９を黄色固体として得た。

化合物２５７を４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコールに代え、上記方法を用いて、化合物４２０を黄色固体として得た。同様に、化合物２５７に代えて１−フェニルエタノールを用い、化合物４２２を黄色固体として得た。

（実施例１０９）
化合物４２１の調製

ステップＡ−化合物２０９Ｂの合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２０９Ａ（４．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）に、Ｍｇ削り屑（０．６４ｇ、２７ｍｇ）を加え、溶液を７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次いでベンゾニトリル（２．２８ｍＬ）およびＣｕＣｌ（０．０４６ｇ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。次いでＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７ｍＬ）を加え、反応物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌し、次いで反応混合物（５ｍＬ）に水を滴下添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１ＮのＨＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水溶液をＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、真空で濃縮して、化合物２０９Ｂを黄色油として得た。

ステップＢ−化合物４２１の合成
実施例２９、３５および３６に記載した方法を用いて、化合物２０９Ｂから化合物４２１を白色固体として調製した。

（実施例１１０）
化合物４２３の調製
実施例１０３、ステップＣの方法を用いて、化合物４２１から化合物４２３を白色固体として調製した。

（実施例１１１）
化合物４２４および４２５の調製
実施例２９、３５および３６５に記載した方法を用いて、１，２−ジフェニルプロパンから化合物４２４を調製した。次いで実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、これを化合物４２５に変換した。

（実施例１１２）
化合物４２６および４２８の調製

ステップＡ−化合物２１２Ｂの合成
実施例２０９、ステップＡに記載した方法を用い、化合物２１２Ａ（２．５０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびベンジルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ、３７ｍＬ）を用いて、化合物２１２Ｂを褐色油として得た。

ステップＢ−化合物４２６の合成
実施例２９、３５および３６に記載した方法を用いて、化合物２１２Ｂから化合物４２６を黄色固体として調製した。実施例１０３、ステップＣの方法を用いて、これを化合物４２８（白色固体）に変換した。

（実施例１１３）
化合物４２７、４３４、４４５、４４６、４５４、４５９、４８９、５０１、５０９、５１０、および５２４の調製
実施例１０３、ステップＣの方法を用いて、シクロブタノールから化合物４２７を黄色固体として調製した。同様に、化合物４３４を４−（ジフルオロメトキシ）フェノールから、化合物４４５を４，４，４−トリフルオロブト−２−エン−１−オールから、化合物４４６を１，３−ジフルオロプロパン−２−オールから、化合物４５４を２，４，４，４−テトラフルオロブト−２−エン−１−オールから、化合物４５９を（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノールから、化合物４８９をシス−（３−トリフルオロメチル）シクロヘキサノールから、化合物５０１を４，４−ジメチルシクロヘキサノールから、化合物５０９を４，４−ビス（トリフルオロメチル）シクロヘキサノールから、化合物５１０を４−トランス−（メチルスルホニル）シクロヘキサノールから、および化合物５２４を３，３−ジメチルシクロブタノールから調製した。

（実施例１１４）
化合物４３１、４３２、４３３、４４１、４４２、４４４、４６３、および４６４の調製
実施例３６に記載した方法を用いて、化合物４３０から化合物４３１および４３２を調製した。実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物４３１から化合物４３３を白色固体として調製した。

同様の方法で、化合物４４０を化合物４４１および４４２に変換し、化合物４４１を化合物４４４に変換した。

実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４４１を化合物４６３および４６４にも変換した。

（実施例１１５）
化合物５１９、５２０、および５２１の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物５１８を化合物５１９および５２０に変換した。実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物５２１を生成した。

（実施例１１６）
化合物４３５、４３６、４３９、４４９、４５１、４６１、および４６２の調製
実施例２９および３５に記載した方法を用いて、１，１−ジ（シクロブチル）アミノメタンから化合物４３５を調製した。実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、これを化合物４３６に変換した。実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４３５を化合物４５１に変換し、実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４３５を化合物４６１および４６２に変換した。

同様に、（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシ−３−フェニルプロパンを出発物として化合物４３９を調製し、引き続き化合物４４９に変換した。

（実施例１１７）
化合物４９７、４９８、４９９、および５００の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４９６を化合物４９８および４９９に変換し、実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４９６を化合物５００に、ならびに実施例９３に記載した方法を用いて、化合物４９６を化合物４９７に変換した。

（実施例１１８）
化合物５０３、５０４、５０５、５０６、および５０７の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物５０２を化合物５０３および５０４に、実施例１０３、ステップＣに記載した方法を用いて、化合物５０７に変換した。実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物５０２を化合物５０６に変換し、および実施例９３に記載した方法を用いて、化合物５０２を化合物５０５に変換した。

（実施例１１９）
化合物４５５、４７６、５１４、および５１５の調製
実施例２０１に記載した方法を用い、出発原料として１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）シクロブチルメタンを用いて、化合物４５５を調製した。

化合物４５５を調製するために使用したアミン塩酸塩ならびに実施例１２の試薬および方法論を用いて、化合物５１４および５１５を調製した。実施例９３の方法で、この同じアミンおよび３−トリフルオロメチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸を用いて、化合物４７６を調製した。

（実施例１２０）
化合物４４４、４６３、４６４、および４７７の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４４１を化合物４６３および４６４に変換した。化合物４４１を化合物４４４にも変換した。実施例１０３、ステップＣで化合物４４１を変換した。実施例９３に記載した方法を用いて、化合物４４１を化合物４７７に変換した。

（実施例１２１）
化合物４９１の調製
実施例２９、３５、および３６に上記記載した方法を用いて、１−アミノ−１−フェニル−２−シクロプロピルエタン（ＷＯ２００４／０３３４４０に記載されている通りに調製）を化合物４９１に変換した。

（実施例１２２）
化合物４９２、４９４、５１１、および５１２の調製
実施例１２に記載した方法を用いて、化合物４９１を化合物５１１および５１２に変換し、実施例８７、ステップＢに記載した方法を用いて、化合物４９１を化合物４９４に変換し、実施例９３に記載した方法を用いて、化合物４９１を化合物４９２に変換した。

（実施例１２３）
化合物５２２および５２３の調製
実施例２９、３５、および３６に記載した方法を用いて、１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルメタン（実施例１２０に記載した方法を用いて、（４−フルオロフェニル）シクロプロピルケトンから調製）を化合物５２２に変換した。実施例１２に記載した方法を用いて、化合物５２２を化合物５２３に変換した。

（実施例１２４）
化合物４８５の調製
実施例３に記載した方法を用いて化合物２５７を脱保護し、得られた生成物（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にトルエン（０．０．１７ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２３ｍＬ）中の２０％ＣＯＣｌ_２を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いでＢｏｃ−ヒドラジド（０．０７１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣを用いて精製して白色固体を得、これをジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、黄色固体残渣を得た。

黄色固体残渣（０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にイソブチリルクロリド（０．０１０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎを加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して残渣を得、これをＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液にＰＯＣｌ_３（０．０５０ｍＬ）およびピリジン（０．０２５ｍＬ）を加え、得られた反応物を７０℃で加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して粗製の残渣を得、ＰＬＣを用いてこれを精製して化合物４８５を得た。

（実施例１２５）
化合物４４８、４５０、４５２、４５３および４５６の調製
実施例８０に記載した方法を用いて、化合物８０Ａを適当なハロゲン化物反応剤（３−（クロロメチル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールの代わり）と反応させて、化合物４４８、４５０、４５２、４５３および４５６を得た。

（実施例１２６）
化合物２５７からのアミド類の調製
実施例９３に記載した方法を用いて、２−オキソ−４−メチルペンタン酸の代わりに、示したカルボン酸を用いて化合物を調製した。
シクロブタンカルボン酸により化合物４３７を得た；
３−シクロペンチルプロパン酸により化合物４３８を得た；
３−トリフルオロメチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸により化合物４６０を得た；
２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸により化合物４６７を得た；
トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸により化合物４６８を得た；
２−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸により化合物４６９を得た；
４−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４７０を得た；
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸により化合物４７１を得た；
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸により化合物４７２を得た；
２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルオキシ）酢酸により化合物４７３を得た；
４，４，４，−トリフルオロブタン酸により化合物４７４を得た；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４７８を得た；
３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４７９を得た；
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸により化合物４８０を得た；
３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸により化合物４８１を得た；
３−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４８２を得た；
４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸により化合物４８３を得た；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸により化合物４８４を得た；
３−フェニル−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸により化合物４８８を得た；
３−フェニル−４，４，４−トリフルオロブタン酸により化合物４９０を得た；
３−メチル−４，４，４−トリフルオロブタン酸により化合物４９３を得た；および２−オキソ−４’−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸により化合物５２５を得た。

（実施例１２７）
Ｒ^４でのアミド類のライブラリーを作製するための手順
化合物２のＨＣｌ塩（０．６４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を３級アミン樹脂（ジエチルアミノメチルポリスチレン）で中和し、次いでＭｅＣＮ：ＴＨＦ（３：２、１００ｍＬ）に樹脂混合物を溶解することにより保存溶液を調製した。次いでＰＳ−ＥＤＣ樹脂（０．０３８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート９６ウェルに加え、続いて化合物２（０．０１９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．０２９ｍｍｏｌ）の保存溶液（１ｍＬ）を加えた。化合物２から種々のアミド類を調製するために使用した個々のカルボン酸カップリングパートナー（０．０２３ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）それぞれの１Ｍ保存溶液をウェルに加え、次いでこれを密封し、２５℃で２０時間振盪した。得られた溶液をＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１１６ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中へポリプロピレン製フリットを通して濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、トッププレートを除去し、底のマイクロタイタープレートを密封し、次いで２５℃で１６時間振盪した。次いで９６ウェルのコレクションプレート中へポリプロピレン製フリットを通して、得られた溶液を濾過した。トッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、トッププレートを除去した。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃを用いて真空で濃縮した。得られたアミド類をＬＣＭＳを用いて分析し、＞７０％純度のアミド類をさらなる分析用に提出した。

（実施例１２８）
Ｒ^４でのカルバメート類のライブラリーを作製するための手順
化合物２（０．２８０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３５．０ｍＬ）に溶解することにより保存溶液を調製した。次いで化合物２の保存溶液（１．０ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を深型ウェルのポリプロピレン製マイクロタイタープレート３２ウェルに加え、続いてそれぞれのウェルにＰＳ−ＤＩＥＡ（３．５１ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４２ｇ）を加えた。化合物２を用いてカルバメート類を作製するために使用した個々のクロロホルメートカップリングパートナー（ＤＣＥ中１．０Ｍ、２．０当量、０．０５ｍＬ）それぞれの１Ｍ保存溶液をウェルに加え、次いでこれを密封し、２５℃で２０時間振盪した。ＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（６当量、０．１３２ｍｍｏｌ）を含む第２のマイクロタイタープレート中へポリプロピレン製フリットを通して溶液を濾過した。トッププレートをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、トッププレートを除去し、底のマイクロタイタープレートを密封し、２５℃で１６時間振盪した。３２ウェルのコレクションプレート中へポリプロピレン製フリットを通して溶液を濾過した。次いでトッププレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、トッププレートを除去した。コレクションプレート中で得られた溶液をバイアルに移し、ＳｐｅｅｄＶａｃを用いて真空で濃縮した。得られた粗製のカルバメート類をＬＣＭＳを用いて分析し、＞７０％純度のカルバメート類をさらなる分析用に提出した。

（実施例１２９）
選択した化合物についてのＬＣＭＳデータ
選択したピリミジノン誘導体についてのＬＣＭＳデータを以下の表１に提供し、ここで、化合物番号は上記明細書で規定した化合物番号付けに対応する。

（実施例１３０）
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化するおよびｃＡＭＰレベルの上昇を刺激するピリミジノン誘導体の能力をＬＡＮＣＥ^ＴＭｃＡＭＰキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現しているＨＥＫ２９３細胞を１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍｌジェネテシンを含むＤＭＥＭ中で、３７℃／５％ＣＯ_２で培養フラスコ中で維持した。培池をＯｐｔｉｍｅｍに変え、細胞を３７℃／５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。Ｏｐｔｉｍｅｍを次いで吸引し、細胞を室温ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから除去した。細胞を遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分間、室温）を用いてペレット化し、次いで２．５×１０^６細胞／ｍＬで刺激バッファー（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭＨＥＰＥＳ、１５μＭＲＯ−２０）に再懸濁した。ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を次いで細胞懸濁液に加え、３０分間インキュベートした。２％ＤＭＳＯを含む刺激バッファー中の式（Ｉ）の典型化合物（２×濃度で６μｌ）を次いで白色３８４ウェルＭａｔｒｉｘプレートに加えた。細胞懸濁液ミックス（６μｌ）を各ウェルに加え、式（Ｉ）の化合物と３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ検量線もまた、キットのプロトコルに従って各アッセイにおいて作製した。刺激バッファー（６μｌ）中のｃＡＭＰの標準濃度を白色３８４ウェルプレートに加えた。引き続いて、６μｌの１：１００抗ｃＡＭＰ抗体を各ウェルに加えた。３０分のインキュベーション時間に続いて、１２μｌの検出ミックス（キット中に同梱）を全てのウェルに加え、室温で２〜３時間インキュベートした。プレート上の蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いて検出した。各ウェルのｃＡＭＰのレベルは、ｃＡＭＰ検量線からの外挿により決定される。

このアッセイを用いて、本発明の様々な説明に役立つピリミジノン誘導体についてのＥＣ_５０値を計算し、約５０ｎＭ〜約１４０００ｎＭに及ぶ。

（実施例１３１）
経口的グルコース負荷試験でのピリミジノン誘導体の効果
雄性Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食し、経口経管栄養を介して担体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または本発明の典型化合物（３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで）のいずれかをランダムに投薬した（ｎ＝８マウス／群）。グルコースを投薬３０分後に動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血中グルコースをハンドヘルドグルコメーター（ＡｓｃｅｎｓｉａＥｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて、試験化合物およびグルコースの投与前、ならびにグルコース投与２０分後で測定した。

このプロトコルを用いて、本発明の例示的なピリミジノン誘導体の効果が測定され、ピリミジノン誘導体がグルコース負荷後の血液グルコースレベルを下げるのに効果的であることを示す。

（実施例１３２）
糖尿病の動物モデルでのピリミジノン誘導体の効果
４週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＣｒｌマウスを前記のように（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ４７巻（６号）：６６３〜６６８頁、１９９８年）２型糖尿病の非遺伝的モデルを作り出すのに用いた。つまり、マウスを高脂肪摂取により（脂肪としてｋｃａｌの６０％）インスリン抵抗性にし、高血糖症を低用量のストレプトゾトシン（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で誘導した。ストレプトゾトシン投与８週間後、マウスを以下の処置を受ける４群のうちの１つに分けた（ｐｌａｃｅｄ）（ｎ＝１３／群）：担体（２０％ヒドロキシプロピル−β―シクロデキストリン経口）、本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ経口）、グリピジド（２０ｍｇ／ｋｇ経口）またはエキセンディン−４（１０μｇ／ｋｇ腹腔内）。マウスに連続１３日間１日１回投薬し、血液グルコースをハンドヘルドグルコメーター（ＡｓｃｅｎｓｉａＥｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて毎日測定した。

このプロトコルを用いて、例示的なピリミジノン誘導体は血液グルコースの持続的な減少を生じさせるということが実証された。したがって、本発明の化合物は、糖尿病を処置するのに有用である。

ピリミジノン誘導体の使用
ピリミジノン誘導体は、患者の状態を処置または予防するためのヒトおよび動物医薬で有用である。本発明に従って、ピリミジノン誘導体を状態の処置または予防を必要としている患者に投与することができる。

肥満および肥満関連障害の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、患者の肥満または肥満関連障害を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。

糖尿病の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の糖尿病を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者の糖尿病を処置するための方法を提供する。

ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病の例は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人での潜伏型自己免疫性（ａｕｔｏｉｍｍｕｍｎｅ）糖尿病、早期発症（ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ）２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養障害関連糖尿病、妊婦糖尿病、自己免疫糖尿病、インスリン異常症、膵疾患による糖尿病、他の内分泌疾患に関連する糖尿病（クッシング症候群、末端肥大症、褐色脂肪腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍などの）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪委縮性（ｌｉｐａｔｒｏｐｈｉｃ）糖尿病およびβ細胞毒素により誘発された糖尿病を含むが、これらに限定されない。

糖尿病合併症の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の糖尿病合併症を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者の糖尿病合併症を処置するための方法を提供する。

ピリミジノン誘導体を用いて処置可能または予防可能な糖尿病合併症の例は、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経障害（ａｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（糖尿病性神経障害、多発神経障害、単神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿症（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性神経障害（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙｌ）などの）、腎障害、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｓｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、皮膚または粘膜合併症（感染、シンスポット（ｓｈｉｎｓｐｏｔ）、カンジダ感染または糖尿病性脂肪類壊死症肥満（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓｌｉｐｏｉｄｉｃａｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ）などの）、高脂質血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠動脈疾患、真菌感染、細菌感染、および心筋症を含むが、これらに限定されない。

代謝障害の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の代謝障害を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は患者の代謝障害を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。

処置可能な代謝障害の例は、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」として知られる）、グルコース寛容減損、空腹時グルコース減損、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、フェニルケトン尿症、食後脂肪血症、糖原病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、ケトーシスおよびアシドーシスを含むが、これらに限定されない。

一実施形態で、代謝障害は高コレステロール血症である。

別の実施形態で、代謝障害は高脂血症である。

別の実施形態で、代謝障害は高トリグリセリド血症である。

また別の実施形態で、代謝障害はメタボリックシンドロームである。

さらなる実施形態で、代謝障害は低ＨＤＬレベルである。

心臓脈管疾患の処置
ピリミジノン誘導体は、患者の心臓脈管疾患を処置するのに有用となることができる。したがって、一実施形態で、本発明は患者の心臓脈管疾患を処置するための方法を提供し、ここで、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与することを含む。

本方法を用いて処置可能または予防可能な心臓脈管疾患の例は、アテローム硬化症、鬱血性心不全、循環性ショック、冠動脈疾患、左室肥大、狭心症、心筋症、心筋梗塞および心不整脈を含むが、これらに限定されない。

一実施形態で、心臓脈管疾患はアテローム硬化症である。

別の実施形態で、心臓脈管疾患は鬱血性心不全である。

組合せ治療
一実施形態で、本発明は患者の状態を処置するための方法を提供し、方法は１つまたは複数のピリミジノン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよびピリミジノン誘導体ではない少なくとも１つの追加の治療剤を患者に投与することを含み、ここで、投与された量は状態を処置または予防するのに共に効果的である。

状態を処置または予防するための本方法で有用な追加の治療剤の非限定的な例は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを処置するのに有用な任意の薬剤、心臓脈管疾患を処置するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度（ｌｏｗ−ｄｅｎｉｓｉｔｙ）リポタンパク質（ＬＤＬ）活性剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、またはこれらの追加の治療剤の２つ以上の任意の組合せを含む。

状態を処置するための本方法で有用な抗肥満剤の非限定的な例は、リモナバンのようなＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、代謝率エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤およびリパーゼ阻害剤を含む。

状態を処置または予防するための本方法で有用な食欲抑制薬剤の非限定的な例は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ_１）アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、リモナバン）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝生成物産性グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）およびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン（ｍｅｔｈｏｘｙｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナロキソンおよびナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ））；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジドおよびアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ））；モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；ならびにフィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７を含む。

状態を処置または予防するための本方法で有用な代謝率エンハンサーの非限定的な例は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン作動性受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）タンパク質活性剤（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；ならびにステアロイルＣｏＡ脱飽和酵素−１（ＳＣＤ−１）化合物を含む。

状態を処置または予防するための本方法で有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例は、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体阻害剤；ジカルボキシレート輸送体阻害剤；グルコース輸送体阻害剤；ならびにホスフェート輸送体阻害剤を含む。

状態を処置または予防するための本方法で有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、およびその混合物を含む。

状態を処置または予防するための本方法で有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例は、エゼチミブを含む。一実施形態で、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。

状態を処置または予防するための本方法で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン（ｒｅｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オクセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）などのスタチン系薬剤を含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用なスクアレン合成阻害剤は、スクアレン合成酵素阻害剤；スクアレスタチン１；およびＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミンハイドロクロライド）などのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用な胆汁酸遮蔽剤は、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンなどの、胆汁酸に結合する能力がある四級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能であるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤などの、ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンの共重合体）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手可能であるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋されかつ１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩）などの）、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。適切な無機のコレステロール遮蔽剤は、モンモリロナイト粘土を加えたサリチル酸ビスマス、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤を含む。

状態を処置または予防するための本方法で有用なプロブコール誘導体は、ＡＧＩ−１０６７ならびに米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号に開示された他のものを含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用なＩＢＡＴ阻害剤は、国際公開第００／３８７２７号に開示されているような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物などのベンゾチエピンを含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストは、利用可能な場合、酸性型、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有するものを含むが、これらに限定されない。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例は、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックスを含む。適切なニコチン酸生成物の例は、ＫｏｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪ）から入手可能であるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。状態を処置または予防するための本方法で有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストは、米国特許公報第２００６／０２６４４８９号および第２００７／００６６６３０号、ならびに米国特許出願第１１／７７１５３８号（その各々は参照として本明細書に緩用される）に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用なＡＣＡＴ阻害剤は、アバシミブ、ＨＬ−００４、レシミビドおよびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）を含むが、これらに限定されない。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，ＮｅｗａｎｄＦｕｔｕｒｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｓｉｎＤｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａａｎｄＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁（これは参照として本明細書に緩用される）を参照。

状態を処置または予防するための本方法で有用なＣＥＴＰ阻害剤は、国際公開第００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号（これは参照として本明細書に緩用される）に開示されたものを含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用なＬＤＬ受容体活性剤は、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２を含むが、これらに限定されない。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「ＨｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＨＯＥ−４０２ｉｓＭｅｄｉａｔｅｄｂｙＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＬＤＬＲｅｃｅｐｔｏｒＰａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３年；１３巻：１００５〜１２頁参照。

状態を処置または予防するための本方法で有用な天然の水溶性繊維は、サイリウム、ガウア（ｇｕａｒ）、オートおよびペクチンを含むが、これらに限定されない。

状態を処置または予防するための本方法で有用な植物スタノールの脂肪酸エステルは、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリン中で用いられるシトスタノールエステルを含むが、これらに限定されない。

状態を処置するための本方法で有用な抗糖尿病剤の非限定的な例は、インスリン感受性増強薬（ｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリンおよびインスリン含有組成物、ならびに上記の抗肥満剤を含む。

一実施形態で、抗糖尿病剤はインスリン分泌促進物質である。一実施形態で、インスリン分泌促進物質はスルホニルウレアである。

本方法で有用なスルホニルウレアの非限定的な例は、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミドおよびトラザミドを含む。

別の実施形態で、インスリン分泌促進物質はメグリチニドである。

状態を処置するための本方法で有用なメグリチニドの非限定的な例は、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドを含む。

また別の実施形態で、インスリン分泌促進物質はＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である。

本方法で有用なＧＬＰ−１模倣物の非限定的な例は、バイエッタ−エクセナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エクサナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（ＺｅａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および国際公開第００／０７６１７号に開示された化合物を含む。

本方法で有用なインスリン分泌促進物質の他の非限定的な例は、エキセンディン、ＧＩＰおよびセクレチンを含む。

別の実施形態で、抗糖尿病剤はインスリン感受性増強薬である。

本方法で有用なインスリン感受性増強薬の非限定的な例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンなどのＰＰＡＲ活性剤またはアゴニスト；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニジン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにグルコキナーゼ活性剤を含む。

別の実施形態で、抗糖尿病剤はβ−グルコシダーゼ阻害剤である。

本方法で有用なβ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例は、ミグリトール、アカルボース、およびボグリボースを含む。

別の実施形態で、抗糖尿病剤は肝臓グルコース排出低下剤である。

本方法で有用な肝臓グルコース排出低下剤の非限定的な例は、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲを含む。

さらに別の実施形態で、抗糖尿病剤は、長時間作用型および短時間作用型のインスリンなどのインスリンの全ての処方物（ｆｏｒｍｕａｌｔｉｏｎ）を含むインスリンである。

経口的に投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例は、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１ならびに米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；および国際公開第８５／０５０２９号（その各々は参照として本明細書に緩用される）に開示された組成物を含む。

別の実施形態で、抗糖尿病剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。

本方法で有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例は、シタグリプチン、サクサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ^ＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ^ＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ^ＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）を含む。

さらなる実施形態で、抗糖尿病剤はＳＧＬＴ−２阻害剤である。

本方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例は、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）ならびにＴ−１０９５（ＴａｎａｂｅＳｅｉｙａｋｕ）を含む。

状態を処置するための本方法で有用な抗高血圧剤の非限定的な例は、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）、およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）を含む。

一実施形態で、抗糖尿病剤は、デンプンおよびある種の糖の分解を遅らせるまたは妨げる薬剤である。

デンプンおよびある種の糖の分解を遅らせるまたは妨げる、かつ本発明の組成物および方法で用いるのに適している抗糖尿病剤の非限定的な例は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生を増加するためのある種のぺプチドを含む。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取した炭水化物の消化を遅らせることにより体が血糖を下げるのを助け、それにより食後の血中グルコース濃度のより小さな上昇という結果になる。適切なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例は、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際公開第０１／４７５２８号（参照として本明細書に緩用される）に開示されたようなある種のポリアミン；ボグリボースを含む。インスリン産生を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例は、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号（Ｒｅｇ．Ｎｏ．）１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、国際公開第００／０７６１７号に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物を含んでいる。

状態を処置または予防するための本方法で有用な他の具体的な追加の治療剤は、リモナバン、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン（ｓｅｒｔａｌｉｎｅ）、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソカイン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートを含むが、これらに限定されない。

一実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。

別の実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。

別の実施形態で、糖尿病を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。

一実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。

別の実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。

別の実施形態で、肥満を処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。

一実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物ならびに抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを処置するのに有用な任意の薬剤、心臓脈管疾患を処置するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロールエステル転移タンパク質（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｎ）（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノールおよび植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される、１つまたは複数の追加の治療剤を投与することを含む。

一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール生合成阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はスクアレン合成酵素阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。また別の実施形態で、コレステロール生合成阻害剤はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。別の実施形態で、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。さらに別の実施形態で、スタチンはロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンである。

一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤である。別の実施形態で、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。

一実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤およびコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施形態で、追加の治療剤はコレステロール吸収阻害剤およびスタチンを含む。別の実施形態で、追加の治療剤はエゼチミブおよびスタチンを含む。別の実施形態で、追加の治療剤はエゼチミブおよびシンバスタチンを含む。

一実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を投与することを含む。

別の実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗糖尿病剤を投与することを含む。

別の実施形態で、メタボリックシンドロームを処置または予防するための本組合せ治療は、式（Ｉ）の化合物および抗肥満剤を投与することを含む。

一実施形態で、心臓脈管疾患を処置または予防するための本組合せ治療は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、および心臓脈管疾患を処置または予防するのに有用な追加の薬剤を投与することを含む。

このような投与を必要としている患者へ組合せ治療を投与する場合、併用での治療薬、または治療薬を含む１つの医薬品組成物または複数の医薬品組成物は、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、共に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等のような任意の順番で投与され得る。このような組合せ治療での様々な活性成分の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）であり得る。

一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体は、（１つまたは複数の）追加の治療剤がそれらの予防的または治療的効果を発揮している期間内に投与され、またはその逆である。

別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、このような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量で投与される。

別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、このような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量よりも低い用量で投与される。

また別の実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は相乗的に作用しかつこのような薬剤が状態を処置するための単剤治療として用いられる場合に通常に採用された用量よりも低い用量で投与される。

一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。一実施形態で、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態で、この組成物は静脈内投与に適している。

１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤は、相加的にまたは相乗的に作用することができる。相乗的な併用は、１つまたは複数の薬剤のより低い投与量のおよび／または組合せ治療の１つまたは複数の薬剤の少ない頻度の投与の使用を可能とし得る。１つまたは複数の薬剤のより低い投与量または少ない頻度の投与は、治療の有効性を減少することなしに治療の毒性を低くし得る。

一実施形態で、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤の投与は、これらの薬剤に対する状態の抵抗性を阻害し得る。

一実施形態で、患者が糖尿病または糖尿病性合併症を処置される場合、追加の治療剤はピリミジノン誘導体ではない抗糖尿病剤である。別の実施形態で、追加の治療剤は、ピリミジノン誘導体の任意の潜在的な副作用を減少するのに有用な薬剤である。このような潜在的な副作用は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身痛、および投与部位での疼痛を含むが、これらに限定されない。

一実施形態で、追加の治療剤はその公知の治療的有効量で用いられる。別の実施形態で、追加の治療剤はその普通に処方される投与量で用いられる。別の実施形態で、追加の治療剤はその普通に処方される投与量またはその公知の治療的有効量より少なく用いられる。

状態の処置または予防のための本発明の組合せ治療で用いられる他の薬剤の用量および投与計画は、認可された投与量および添付文書の投与計画；患者の年齢、性別および一般的な健康；ならびにウイルス感染または関連した疾患もしくは障害の種類および重篤度を考慮に入れて、主治医により決定されることができる。組合せで投与される場合、上記に掲載された疾患または状態を処置するための（１つまたは複数の）ピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）他の薬剤は、同時にまたは連続して投与されることができる。これは、組合せの成分が異なる投与スケジュールで与えられた場合、例えば、１つの成分が１日１回投与されかつ別のものが６時間ごとである、または好適な医薬組成物が異なる場合、例えば、１つが錠剤でありかつ１つがカプセルである、に特に有用である。別個の剤形を含むキットが、したがって有利である。

通常、１つまたは複数のピリミジノン誘導体および（１つまたは複数の）追加の治療剤の全１日の投与量は、組合せ治療として投与された場合、変動が治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に起こるが、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲である。一実施形態で、投与量は約０．２〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。別の実施形態で、投与量は約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。別の実施形態で、投与量は約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。また別の実施形態で、投与量は約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。さらに別の実施形態で、投与量は約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。さらなる実施形態で、投与量は約１〜約２０ｍｇ／日であり、単回投与または２〜４の分割投与で投与される。

組成物および投与
一実施形態で、本発明は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の有効量またはその薬剤学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を含む組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な、薬剤学的に許容される担体は、固形物または液体のいずれかであることができる。固体型調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分を含み得る。適切な固形担体は当技術分野で公知の、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適している固形物の剤形として用いられることができる。薬剤学的に許容される担体の例および様々な組成物を製造する方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見られ得る。

液体型調製物は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。例として、非経口注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液または経口溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体型調製物はまた、鼻腔内投与に対する溶液を含み得る。

吸入に適しているエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固形物を含み得、それは圧縮不活性ガス、例えば、窒素などの、薬剤学的に許容される担体との組合せであり得る。

また含まれるのは、使用するすぐ前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体型調製物に転換することを意図した固体型調製物である。このような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。

本発明の化合物は、経皮的にも送達可能であり得る。経皮的組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態をとることができ、この目的のために当技術分野で標準であるマトリクスまたはリザーバー型の経皮的パッチに含有させることができる。

一実施形態で、ピリミジノン誘導体は経口的に投与される。

一実施形態で、医薬製調製物は単位剤形である。このような形態で、調製物は、活性成分の適切な分量、例えば、望ましい目的を達成する有効量、を含んでいる適切な大きさの単位用量に分割されている。

調製物の単位用量中の活性化合物の分量は約０．１〜約２０００ｍｇである。変動が、治療の標的、患者および投与経路に依存して必然的に起こる。一実施形態で、単位用量投与量は約０．２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約５００ｍｇである。別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約１００ｍｇ／日である。また別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約５０ｍｇである。さらに別の実施形態で、単位用量投与量は約１〜約１０ｍｇである。

採用された実際の投与量は、患者の必要量および処置されている状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、全１日の投与量は、必要に応じ１日の間で部分に分割され、投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬剤学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズまた処置されている症候の重篤度などの因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与に対する典型の推奨された１日の投与計画は、２〜４の分割投与で約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日に及ぶことができる。

本発明が１つまたは複数のピリミジノン誘導体および追加の治療剤の組合せを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続して共投与され得、または薬剤学的に許容される担体中の１つまたは複数のピリミジノン誘導体および追加の治療剤を含む単独の医薬組成物が投与されることができる。組合せの成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔内スプレー等などの任意の通常の剤形で、個々にまたは一緒に投与されることができる。追加の治療剤の投与量は、刊行された資料から決定することができ、投与あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態で、組合せで用いられる場合、個々の成分の投与量レベルは、組合せの有利な効果のおかげで推奨された個々の投与量よりも低くなる。

一実施形態で、組合せ治療計画の成分が同時に投与され、それらは薬剤学的に許容される担体との単独の組成物で投与されることができる。

別の実施形態で、組合せ治療計画の成分が別個にまたは連続して投与される場合、それらはそれぞれ薬剤学的に許容される担体を含む、別個の組成物で投与されることができる。

組合せ治療の成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐薬、鼻腔内スプレー等などの任意の通常の剤形で投与されることができる。

キット
一態様で、本発明は、１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物の有効量、または化合物の薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬剤学的に許容される担体、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）もしくは希釈剤を含むキットを提供する。

別の態様で本発明は、１つまたは複数のピリミジノン誘導体の量、または化合物の薬剤学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの上記に掲載された追加の治療剤の量を含み、ここで、併用した量は、患者の糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース寛容減損または空腹時グルコース減損を処置または予防するのに効果的であるキットを提供する。

組合せ治療計画の成分が複数の組成物で投与される場合、それらは、各組成物の活性成分が併用が治療的であるような量で存在している、それぞれが薬剤学的に許容される担体中の１つまたは複数のピリミジノン誘導体を含む１つまたは複数の容器、および薬剤学的に許容される担体中の追加の治療薬を含む別個の容器が、１つのパッケージに含まれているキットで提供されることができる。

本発明は、本発明のわずかな態様の例証のつもりである実施例で開示された具体的な実施形態に制限されるものではなく、機能的に均等な任意の実施形態が本発明の範囲内である。しかしながら、本明細書で示しかつ記載したものに加えて、本発明の様々な改変が当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることを意図している。

本明細書で引用されている多くの参考文献は、その全ての開示が参照として本明細書に緩用される。

Claims

下記式を有する化合物または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ

（式中、
Ｊは、単結合、−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、
Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、ただし、（ｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である場合、Ｇは−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−または−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−であり、（ｉｉ）Ｊが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である場合、Ｇは単結合であり、
Ｒは不在であるか、またはＲは酸素であり、ただし、Ｒが酸素である場合、これはＲが結合している窒素原子のＮ−オキシド体を表すと理解され、
Ｒ^１は、−Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＳＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＯＲ^９、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓｉ（アルキル）_３、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、またはＲ^２およびＲ^３およびそれら両方が結合している炭素原子は合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ^３は、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２であり、ここで、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、あるいはＲ^２およびＲ^３およびそれら両方が結合している炭素原子が合わさって、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基を形成し、これらの基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^７、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^６）_２から選択される最大３個の置換基で置換されており、
Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^７、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＲ^８、−アルキレン−Ｏ−ハロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリール、−（アルケニレン）_ｎ−アリール、−（アルケニレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルケニレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルケニレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルケニレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルケニレン）_ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、ここで、任意のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｓｉ（アルキル）_３、−ＮＨ_２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−ＯＨ、−ヒドロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ハロアルキル、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、ヘテロアリール、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、および−（アルキニレン）_ｎ−アリールから選択される最大３個の置換基で場合によって置換されていてもよく、
Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｎ（Ｒ^８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基または別のシクロアルキル基と一緒になってスピロ環を形成してもよく、ここで、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^９）_２から選択される最大４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^６の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−シクロアルケニル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）_ｎ−ヘテロシクロアルケニルまたは−（アルキレン）_ｎ−ヘテロアリールであり、ここで、Ｈを除く上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^９）_２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^７の各出現は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、上記基のいずれもが非置換であるか、または同じであっても異なっていてもよい、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^９）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＮＨＳ（Ｏ）_ｑＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^９および−Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^９）_２から選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^８の各出現は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ^９の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ^１０の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
Ｒ^１１の各出現は、独立して、Ｈ、アルキル、−（アルキレン）_ｎ−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、
ｎの各出現は、独立して、０または１であり、
ｐの各出現は、独立して、０、１または２であり、および
ｑの各出現は、独立して、１または２である）。
Ｊが単結合であり、Ｇが−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）−である、請求項１に記載の化合物。
Ｇが−ＣＨ_２−である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^１がフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が−Ｎ（Ｒ^９）_２である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＨ_２である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロブチル、ベンジルまたは３，４−ジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３が、フェニル、ピリジル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、シクロプロピルメチル、エトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が４−フルオロフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^２が、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ^３が、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ^４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、フェニルまたはピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^３がフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルである、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ_２−シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ^５が−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２である、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^４がヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^４が１，２，４−オキサジアゾリルである、請求項２４に記載の化合物。
Ｒ^５がハロアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＨ_２である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＨ_２である、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である、請求項２７に記載の化合物。
Ｒ^５が、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは−ＣＨ_２−シクロアルキルである、請求項２９に記載の化合物。
Ｒ^１がメチルまたは−ＮＨ_２であり、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３がフェニルまたはシクロアルキルであり、Ｒ^４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、Ｒ^５が、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）_２、

である、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれフェニルである、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ^２およびＲ^３が、それぞれ４−フルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が４−フルオロフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
の構造を有する化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
請求項１に記載の化合物と異なる、少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤をさらに含む、請求項３６に記載の組成物。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を含む、請求項３８に記載の組成物。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における糖尿病を処置する方法。
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者における肥満を処置する方法。
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
請求項３５に記載の１つもしくは複数の化合物、または薬剤学的に許容できるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの有効量を患者に投与する工程を含む、該患者におけるメタボリック症候群を処置する方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって糖尿病を処置するのに有効である、請求項４１に記載の方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になって肥満を処置するのに有効である、請求項４３に記載の方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤および／または少なくとも１種の抗肥満剤を前記患者に投与する工程をさらに含み、該投与される量が一緒になってメタボリック症候群を処置するのに有効である、請求項４５に記載の方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、請求項４１に記載の方法。
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項５０に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項５１に記載の方法。
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項５２に記載の方法。
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項５３に記載の方法。
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項５２に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項５６に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項５１に記載の方法。
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項５８に記載の方法。
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項５９に記載の方法。
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項５０に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項５１に記載の方法。
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項６２に記載の方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、請求項４７に記載の方法。
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項６４に記載の方法。
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチン、またはアディポネクチンである、請求項６５に記載の方法。
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項４８に記載の方法。
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項６９に記載の方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗糖尿病剤を投与する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
前記抗糖尿病剤が、インスリン感受性増強薬、β−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース排出低下化合物、抗高血圧剤、ナトリウム・グルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン、インスリン含有組成物および抗肥満剤である、請求項７１に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がインスリン感受性増強薬である、請求項７２に記載の方法。
前記インスリン感受性増強薬がＰＰＡＲ活性化剤である、請求項７３に記載の方法。
前記ＰＰＡＲ活性化剤がチアゾリジンジオンである、請求項７４に記載の方法。
前記インスリン感受性増強薬がメトホルミンである、請求項７３に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項７１に記載の方法。
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンである、請求項７７に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がインスリン分泌促進物質である、請求項７２に記載の方法。
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニルウレア、メグリチニド、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１模倣物である、請求項７９に記載の方法。
前記インスリン分泌促進物質がＧＬＰ−１模倣物である、請求項８０に記載の方法。
前記ＧＬＰ−１模倣物が、バイエッタ−エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ−Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）またはリラグルチニドである、請求項８１に記載の方法。
前記抗糖尿病剤がＳＧＬＴ−２阻害剤である、請求項７２に記載の方法。
前記ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ダパグリフロジンまたはセルグリフロジンである、請求項８３に記載の方法。
請求項１に記載の化合物と異なる少なくとも１種の抗肥満剤を投与する工程を含む、請求項４９に記載の方法。
前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、タンパク質ホルモン、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、ＣＢ１アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニストまたはリパーゼ阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
前記抗肥満剤が、オルリスタット、レプチンまたはアディポネクチンである、請求項８６に記載の方法。