JP2010521513A - アザ−ピリドピリミジノン誘導体 - Google Patents
アザ−ピリドピリミジノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010521513A JP2010521513A JP2009553996A JP2009553996A JP2010521513A JP 2010521513 A JP2010521513 A JP 2010521513A JP 2009553996 A JP2009553996 A JP 2009553996A JP 2009553996 A JP2009553996 A JP 2009553996A JP 2010521513 A JP2010521513 A JP 2010521513A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrimido
- fluoro
- compound according
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(C)(***)C(N1)=NC(N=I*=C)=C(C)C1=O Chemical compound C*(C)(***)C(N1)=NC(N=I*=C)=C(C)C1=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
[式中、
X1は、N又はC(R6)であり;
X2は、N又はC(R7)であり;
X3は、N又はC(R8)であり;ここで、X1、X2及びX3のうち少なくとも一つは、Nであり;
Yは、単結合、O、N(R9)C(O)、C(O)NR9、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、N(R9)C(O)NR10、N(R9)SO2又はSO2N(R9)であり;
Zは、単結合であるか、又は、nが、1、2、3、4、5もしくは6である場合、Yは、Oであってもよく;
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に水素、フルオロ、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、あるいは
R1とR2は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−R1−R2−は、−(CH2)2〜6−であり、あるいは
R3とR4は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−R3−R4−は、−(CH2)2〜6−であり;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロ−シクロアルキル、シクロアルキル−オキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H,低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H,低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H,低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニル(ここで、フェニルは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されている)からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R9及びR10は、互いに独立に水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
ここで、m+n≧1であり;ただし、X1がCHであり、X2がCHであり、そしてX3がNである場合、m+nは、1ではない]
で示されるアザ−ピリドピリミジノン誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
[式中、
X1は、N又はC(R6)であり;
X2は、N又はC(R7)であり;
X3は、N又はC(R8)であり;ここで、X1、X2及びX3のうち少なくとも一つは、Nであり;
Yは、単結合、O、N(R9)C(O)、C(O)NR9、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、N(R9)C(O)NR10、N(R9)SO2又はSO2N(R9)であり;
Zは、単結合であるか、又は、nが、1、2、3、4、5もしくは6である場合、Yは、Oであってもよく;
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に水素、フルオロ、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、あるいは
R1とR2は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−R1−R2−は、−(CH2)2〜6−であり、あるいは
R3とR4は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−R3−R4−は、−(CH2)2〜6−であり;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロ−シクロアルキル、シクロアルキル−オキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H,低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H,低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H,低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニル(ここで、フェニルは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されている)からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R9及びR10は、互いに独立に水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
ここで、m+n≧1であり;ただし、X1がCHであり、X2がCHであり、そしてX3がNである場合、m+nは、1ではない]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5−オン、
2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−プテリジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(3−フェニル−プロピル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
N−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
4−メチル−N−[2−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル、
2−フェニル−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−プテリジン−4−オン、
2−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
4−メチル−N−[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド及び
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−プテリジン−4−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5−オン、
2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−プテリジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン及び
7−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル及び
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
7−(3−フェニル−プロピル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
2−フェニル−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド、
7−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−5−メチレン−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン及び
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
7−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−5−メチレン−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン及び
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
アルキル側鎖(m=1〜3又はm=0場合には、Y=単結合;X1、X2、X3は上記のとおりである)を有するアザ3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(Ia)は、いくつかの方法によって調製できる。一つの方法がスキームAに概説されている。一般構造(II)又は(III)で示される出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に公知の方法によって調製できる。アミノ−カルボン酸アミド(IV)は、化合物(II)から、加水分解ステップによって、例えば水、メタノール又はエタノールなどの適切な溶媒中、高温において、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水酸化物イオン源及び、H2O2などの触媒を用いることで調製できる(ステップa)。あるいは、アミノ−カルボン酸アミド(IV)は、対応するアミノ−カルボン酸(III)から、トルエン又はCH2Cl2などの溶媒中、好ましくは還流条件下において塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物へ変換し、続けて、酸塩化物をTHFなどの溶媒中、NH4OHにより処理することによっても調製され得る(ステップb)。それから、アミノ−カルボン酸アミド(IV)を、THF、DMF又はCH2Cl2などの適切な溶媒中で、場合によりピリジン、DMAP、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、Na2CO3又は水酸化アンモニウムなどの塩基の存在下で、適切に活性化されたカルボン酸、例えばカルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物又はカルボン酸無水物と反応させて、一般構造(V)で示される化合物が得ることができ、これはカラムクロマトグラフィーのような精製ステップを含む通常の処理によって単離できる(ステップc)。活性化されたカルボン酸は、市販されているか、文献に記載されているか、あるいは当業者に公知の方法によって調製することができる(例えば、RCOCl:1.RCO2H、CH2Cl2、(ClCO)2、DMF、室温;又は、2.RCO2H、塩化チオニル、還流、ここで、R=(CR1R2)mY(CR3R4)nZR5)。最終ステップdにおいて、分子内縮合を、化合物(V)で実施することができ、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの塩基を用いる塩基性条件下、エタノール、メタノール、水又はそれらの混合物などの溶媒中で、高温〜還流温度までの温度において実施でき、アザ3H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−オン(Ia)が得られる(ステップd)。あるいは、酸による環化を、p−トルエンスルホン酸の存在下でトルエンなどの溶媒中、高温〜還流温度までの温度において行うこともできる(ステップe)。
ニコチン酸結合アッセイを、膜を調製して実施した。1×108 HEK−293細胞を含有し、HM74A受容体により安定にトランスフェクトされた細胞ペレットを、Rocheプロテアーゼインヒビターカクテルを補充した氷冷Dounce Buffer(10mM Tris−Cl pH7.6、0.5mM MgCl2)3mlに再懸濁させ、Polytronホモジナイザーを用い高速で2回、氷上で20秒間ホモジナイズした。核及び破壊されていない細胞を、浸透圧回復緩衝液(10mM Tris pH7.6、0.5mM MgCl2、600mM NaCl)1mlを加えた後、1000xgで5分間遠心分離して除去した。ホモジネートを、60000xgで30分間遠心分離し、そしてペレットをTris緩衝液(50mM Tris pH7.4、プロテアーゼインヒビターを含有する)に再懸濁させた。結合反応は、250μlの結合緩衝液(50mM Tris pH7.4、2mM MgCl2、0.02%CHAPS)中に、BCAタンパク質アッセイ(Pierce)により決定された20μgの膜、50nM[3H]−ニコチン酸(Amersham)、化合物の添加の有無を含んでいた。室温で、2時間インキュベーションを実施し、Filtermate Harvester(PerkinElmer)を用いるGF/Cフィルタープレート(Millipore)上への濾過により停止した。結合した[3H]−ニコチン酸を、Top Count NXT (PerkinElmer)を用いるシンチレーション測定によって決定した。化合物を、10−2又は10−3Mの濃度でDMSOに溶解し、結合緩衝液中でさらなる稀釈を実施した。化合物の効果は、[3H]−ニコチン酸結合の%阻害として現した。シグモイド曲線を、XLfit3プログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を用いて適合させ、IC50値を決定した。
HEK−293細胞を、細胞培養液(Glutamax I(Invitrogen)含有 DMEM/Nut mix F12倍地、10%FBS含有)中、37℃で5%CO2雰囲気下で培養した。これらの細胞を、6穴ディッシュ中で、3×105セル/ウェルにて培養し、HM74A又はHM74のいずれか及びキメラGタンパク質Gqi9を発現しているDNAベクター(pcDNA3.1, Invitrogen)により二重にトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、ウェルを合わせ、そして50μg/mlのハイグロマイシン(Invitrogen)及び500μg/mlのジェネテシン(Gibco)の存在下で150cm2フラスコに播種した。播種してから14日後、コロニーを採取し、拡長し、そして機能アッセイ(FLIPR)を用いて発現を分析した。HM74A又はHM74のいずれか及びキメラGタンパク質Gqiを発現している、安定にトランスフェクトされたHEK−293細胞を、透明底の黒色96穴プレート(Costar)に50000セル/ウェルで播種し、生育培地(Glutamax I(Invitrogen)含有DMEM/Nut mix F12倍地、10%FBS含有)中、37℃で5%CO2を含む加湿された細胞インキュベーター中で培養密度にまで終夜培養した。生育培地を吸引し、10mM HEPES及び250mM プロベネシド(Sigma)を含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS)中の1X FLIPR Calcium Assay Dye (Molecular Devices)100μlで、37℃で1時間置換した。細胞プレートを、FLIPRユニット(Molecular Devices)に移し、そして3倍に稀釈した化合物50μlを加えた。蛍光放出を測定し、そして化合物の効果を最大ニコチン酸応答(100μM)の%刺激として現した。シグモイド曲線を、XLfit3プログラム(ID Business Solutions Ltd. UK)を用いて適合させ、EC50値を決定した。
略語:
AcOH=酢酸、CH2Cl2=ジクロロメタン、CH3CN=アセトニトリル、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DMAP=N,N−ジメチルアミノピリジン、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、Et2O=ジエチルエーテル、h=時間、HCl=塩酸、HOBt=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、KOtBu=カリウムtert−ブチラート、MeOH=メタノール、min=分間、NaH=水素化ナトリウム、Na2SO4=硫酸ナトリウム、NMM=N−メチルモルホリン、iPrOH=イソプロパノール、quant.=定量的、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸。
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン
1.1
5−フェニル−ペンタン酸(5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−アミド
塩化オキサリル(961mg)を、CH2Cl2(8ml)及びDMF(0.4ml)中の5−フェニル吉草酸(Fluka、1.00g)の溶液に、窒素雰囲気下で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を、ピリジン(8ml)中の4−アミノピリミジン−5−カルボニトリル(Aldrich、505mg)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、CH2Cl2に取り、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過した後、溶媒を蒸発させて、標記化合物(1.00g、64%)を、残留物からカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤の勾配:n−ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜60:40)により得た。MS:m/e=281.3[M+H+]。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.60-1.80 (m, 4H), 2.55-2.60 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.14-7.29 (m, 5H), 9.17 (d, 2H), 11.34 (bs, 1H)。
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン
K2CO3(3.057g)を、MeOH(5ml)及びDMSO(1.2ml)中の5−フェニル−ペンタン酸(5−シアノ−ピリミジン−4−イル)−アミド(1.00g)の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を冷却(氷浴)し、過酸化水素(H2O中の35%、1.5ml)を滴下した。混合物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン(18mg、1.8%)を、残留物からそれに続くカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤の勾配:n−ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜60:40)及び分取、逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒の勾配:0.1% TFA(水溶液)中の5〜95%CH3CN、7分間かけて、流量30ml/分)により得た。MS:m/e=279.3[M−H−]。1H NMR (d6-DMSO): δ 1.62-2.00 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 4H), 7.17-7.18 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 3H), 9.56 (d, 1H), 9.64 (d, 1H), 11.13 (bs, 1H)。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
2.1
[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステル
ヨード酢酸エチル(340μl、2.9mmol)を、ジクロロメタン(5ml)中の2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エタノール(500mg、2.4mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銀(685mg、2.7mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(820μl、3.6mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で14時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、speedexで濾過した。氷水/0.1N HCl水溶液 1/1を濾液に加え、濾液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物が残存し、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸イソプロピル/ヘプタン)により精製して、標記化合物(320mg、1.3mmol;54%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=245.0[M+H+]。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩
トルエン中のトリメチルアルミニウム(3.28ml、6.56mmol)の2M溶液を、トルエン(4ml)中の乾燥塩化アンモニウム(350mg、6.54mmol)の氷冷懸濁液に、10分以内に加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。トルエン(2ml)中の[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステル(320mg、1.3mmol)の溶液を加え、反応混合物を80℃に14時間温めた。0℃に冷却し、続いてメタノール(5ml)を注意深く加え、周囲温度で30分間撹拌した。固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を乾燥させ、iPrOH/アセトン 4/1(12ml)で2時間処理した。固体を濾別し、濾液を乾燥させて、標記化合物(385mg、1.5mmol;定量的)を黄色の結晶として得た。MS:m/e=215.4[M+H+]。
3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(158mg、0.631mmol)を、DMF(3ml)及び3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸(100mg、0.631mmol)に溶解し、TBTU(213mg、0.662mmol)及びDIPEA(565μl、3.15mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。次に水を加え、混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。粗標記化合物(195mg、褐色のガム状物)を更に精製しないで次の反応工程に使用した。MS:m/e=355.2[M+H+]。
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
粗3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド(190mg)を、DMSO(1ml)に溶解した。KOtBu(60mg、0.536mmol)を加え、混合物を45℃に2.5時間加熱した。次に水を加え、0.1N HClの添加によりpHを6に調整し、得られた混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物を水(3回)及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。得られた橙褐色の固体をEt2Oで粉砕した。残りの固体を濾別し、少量のEt2Oで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体(40mg、23%)として得た。MS:m/e=319.1[M+H+]。
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン
3.1
[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸
DMF(60ml)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−エタノール(4.0g、28.5mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散、2.40g、60mmol)を加えた。懸濁液を60℃に0.75時間加熱した後、クロロ酢酸(4.72g、50mmol)を滴下した。60℃で36時間後、褐色の反応混合物を減圧下で乾燥させ、EtOAcに溶解し、1M HCl、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン 3:1)により精製して、標記化合物(2.02g、18mmol;36%)を無色の液体として得た。MS:m/e=197.4[M−H]−。
[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル
メタノール(4ml)中の[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸(1.20g、6.05mmol)、EDCI(1.28g、6.66mmol)、HOBt(0.90g、6.66mmol)及びDIPEA(1.56ml、9.08mmol)の溶液を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を乾燥させ、残留物をCH2Cl2に溶解し、1M NaOH及びブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン、1:4)により精製して、標記化合物(1.20g、5.6mmol;93%)を無色の液体として得た。MS:m/e=213.2[M+H]+。
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン
THF(7ml)中の市販の4−アミノ−5−ピリミジンカルボアミド[4786−51−0](150mg、1.09mmol)及び[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル(254mg、1.19mmol)の懸濁液を、LiHMDS(THF中1M溶液、2.17ml)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた黄色の懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、EtOAc/MeOH 9:1で粉砕した。黄色の固体を濾別し、母液を蒸発させ、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/MeOH、9:1)により精製して、標記化合物を白色の固体(3mg、1%)として得た。MS:m/e=301.1[M+H+]。
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン
実施例3.3と同様にして、4−アミノ−5−ピリミジンカルボアミド及び(2−m−トリル−エトキシ)−酢酸メチルエステル(実施例3.1〜3.2と同様にして、2−m−トリル−エタノール[1875−89−4]から調製した)を、THF中のLiHMDSの存在下で反応させて、標記化合物(粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/MeOH)で精製し、TBMEから結晶化した後)を白色の固体として得た。MS:m/e=295.5[M−H−]。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
5.1
[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステル
実施例2.1で記載された手順と同様にして、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下で、ヨード酢酸エチルと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:m/e=261.2[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩
実施例2.2で記載された手順と同様にして、[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物を黄色の結晶として得た。MS:m/e=231.2[M+H+]。
3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩及び3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸から出発して、暗褐色のガム状物として得た。MS:m/e=370.9[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
DMF(3ml)中の粗3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド(300mg)とK2CO3(223mg、1.616mmol)の混合物を、100℃に2時間加熱した。次に水を加え、0.1N HClの添加によりpHを5に調整した。形成された褐色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体をEt2Oで粉砕した。残りの固体を濾別し、少量のEt2Oで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体(122mg、45%)として得た。MS:m/e=335.2[M+H+]。
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
6.1
[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステル
THF(55ml)中の2−(3−クロロ−フェニル)−エタノール(1.96g、12.51mmol)の溶液に、n−BuLi(8.8ml、ヘキサン中1.6M溶液、13.77mmol)を−78℃で加えた。次にヨード酢酸ナトリウム(2.6g、12.51mmol)を加え、混合物を周囲温度に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次にTHFを除去し、1N HClを残りの残留物に加えてpHを1に調整した。この混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残りの赤色液体をMeOH(60ml)に溶解し、塩化チオニル(1.56ml、21.5mmol)を−15℃で滴下した。次に反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。次に水を加え、混合物をエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。次に残りの残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 95:5〜88:12)により精製して、標記化合物(2.161g、9.45mmol;76%)を橙色の液体として得た。MS:m/e=229.2[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩
実施例2.2で記載された手順と同様にして、[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸メチルエステルをトリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物を褐色の油状物として得た。MS:m/e=213.1[M+H+]。
3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩及び3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−カルボン酸から出発して、褐色のガム状物として得た。MS:m/e=387.1[M+H+]。
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
DMF(2ml)中の粗3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド(170mg)とK2CO3(121mg、0.877mmol)の混合物を、100℃に2時間加熱した。次に水を加え、0.1N HClの添加によりpHを2に調整した。得られた混合物をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残りの残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 100:0〜98:2)により精製して、標記化合物を明黄色の固体(1mg、0.5%)として得た。MS:m/e=351.1[M+H+]。
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
7.1
3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル
水(80ml)中のグリオキサール重亜硫酸水素ナトリウム一水和物(25.24g、88.8mmol)の混合物に、エタノール/水 2:1(120ml)中のシアノアセトヒドラジド(8g、80.7mmol)の溶液をゆっくりと加えた。次に混合物を40℃に30分間加熱した。10N NaOHの添加によりpHを12〜13に調整し、撹拌を40℃で3時間、60℃で1時間続けた。次に反応混合物を周囲温度に一晩放冷した。次に濃HClの添加によりpHを1〜2に調整し、得られた混合物を蒸発させた。残りの固体を、ソックスレー抽出器でCHCl3を用いて2日間抽出して、標記化合物を明褐色の固体(2.019g、16.67mmol、21%)として得た。1H NMR (d6-DMSO): 8.07 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4 Hz, 1H), 13.91 (s br, 1H)。
3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル
3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボニトリル(1g、8.26mmol)を、エタノール(2ml)と濃H2SO4(1.1ml)の混合物中で、100℃(油浴温度)に一晩加熱した。次に反応混合物を周囲温度に放冷し、氷上に注ぎ、固体Na2CO3で注意深く中和した。混合物をCHCl3で3回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。次に残りの残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 70:30〜35:65)により精製して、標記化合物(433mg、2.58mmol;31%)を白色の固体として得た。MS:m/e=169.1[M+H+]。
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル
3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(355mg、2.11mmol)とPOCl3(6ml)の混合物を、100℃に1時間加熱した。次に揮発物を除去し、残りの残留物を飽和NaHCO3溶液で中和した。この混合物をEt2Oで3回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗標記化合物を得た。残りの褐色の固体(364mg、1.95mmol、92%)を更に精製しないで次の反応工程で使用した。MS:m/e=187.1[M+H+]。
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(240mg、0.964mmol;実施例6.2記載)を、MeOH(2ml)に溶解し、NaOMe(MeOH中30%溶液、179μl、0.964mmol)を0℃で滴下した。懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、次に蒸発させた。残りの残留物に、DMF(3ml)中の粗3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(180mg)の溶液を、連続してK2CO3(267mg、1.929mmol)を加え、混合物を100℃に18時間加熱した。次に水を加え、0.1N HClの添加によりpHを3に調整し、混合物をCH2Cl2で3回、酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機抽出物を希HCl(pH3)で3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させた。残りの残留物をEt2Oで粉砕し、褐色の固体を濾別し、更にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、標記化合物(11mg、0.035mmol;3.6%)を褐色の固体として得た。MS:m/e=317.1[M+H+]。
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5−オン
8.1
2−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−マロン酸ジエチルエステル
エタノール中のNaOEtの溶液を、ナトリウム(532mg、23.2mmol)をエタノール(29ml)に0℃で添加することにより調製した。次にアミノマロン酸ジエチル塩酸塩(5g、23.2mmol)を一度に加え、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。全ての揮発物を除去し、ベンゼン(24ml)を残りの残留物に加えた。N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4ml、29.9mmol)を加え、反応混合物を15分間加熱還流し、次に周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチル 1:1(10ml)を残りの残留物に加え、蒸発により再び除去した。粗標記化合物を冷凍庫中で凝固させて、黄色の固体(4.767g、20.7mmol、89%)を得た。MS:m/e=231.1[M+H+]。
6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸エチルエステル
2−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−マロン酸ジエチルエステル(1g、4.34mmol)を、エタノール(6.5ml)に溶解し、混合物を60℃に加熱した。ヒドラジン(THF中1M溶液、5.5ml、5.52mmol)を30分間滴下し、混合物を更に30分間加熱還流した。次に反応混合物を0℃に1時間冷却し、形成された沈殿物を濾別した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル/メタノール 4:1(16ml)を油状残留物に加えた。形成された懸濁液を再び濾過し、濾液を蒸発させた。残りの残留物を酢酸エチル(9ml)で粉砕し、明褐色の固体を濾別した。濾液を再び蒸発させ、残りの固体を少量の酢酸エチルで粉砕し、得られた明褐色の固体を濾別して、第一バッチと合わせて、標記化合物(333mg、1.95mmol、45%)を得た。MS:m/e=172.1[M+H+]。
6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸エチルエステル
6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸エチルエステル(329mg、1.92mmol)を、エタノール(9ml)に溶解し、ジアセトキシヨードソベンゼン(644mg、1.99mmol)を一度に加えた。周囲温度で2時間後、全ての揮発物を除去し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 70:30〜50:50)により精製して、標記化合物(209mg、1.24mmol;64%)を黄色の固体として得た。MS:m/e=170.1[M+H+]。
6−クロロ−[1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸エチルエステル
POCl3(1.5ml)中の6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸エチルエステル(115mg、0.68mmol)を、100℃に2時間加熱した。次に全ての揮発物を除去し、残りの残留物を冷CHCl3で希釈し、飽和NaHCO3溶液で注意深く中和した。この混合物を冷CHCl3で抽出した。次に有機相を冷ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗標記化合物(115mg、90%)を褐色のガム状物として得て、更に精製しないで次の反応工程で使用した。MS:m/e=188.2[M+H+]。
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5−オン
7.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩及び6−クロロ−[1,2,4]トリアジン−5−カルボン酸エチルエステルから出発して、黄色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H+]。
2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−プテリジン−4−オン
9.1
(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−酢酸エチルエステル
実施例2.1で記載された手順と同様にして、2−ナフタレン−2−イル−エタノールを、トリフルオロメタンスルホン酸銀及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下で、ヨード酢酸エチルと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。MS:m/e=259.3[M+H+]。
2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−アセトアミジン塩酸塩
実施例2.2で記載された手順と同様にして、(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−酢酸エチルエステルを、トリメチルアルミニウム及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=229.3[M+H+]。
3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[1−イミノ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−エチル]−アミド
3−クロロ−2−ピラジンカルボン酸(Tyger、250mg)、TBTU(532mg)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.34ml)を、DMF(5ml)中の2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−アセトアミジン塩酸塩(417mg)の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗標記化合物(567mg)を更に精製しないで次の工程で使用した。
2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−プテリジン−4−オン
K2CO3(442mg)を、DMF(5ml)中の3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸[1−イミノ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−エチル]−アミド(590mg)の溶液に加え、100℃に3時間加熱した。反応混合物をpH=5(HCl水溶液、1N)に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−プテリジン−4−オン(170mg、32%)を、残留物からカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤の勾配:n−ヘプタン/酢酸エチル=80/20〜50/50)により得た。MS:m/e=331.0[M−H−]。1H NMR (d6-DMSO): δ 3.09 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.79-7.88 (m, 4H), 8.82 (d, 1H), 8.99 (d, 2H), 12.72 (bs, 1H)。
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
10.1
{2−[(3−クロロ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−イミノ−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
3−クロロ−2−ピラジンカルボン酸(76mg)、TBTU(168mg)、及びジイソプロピルエチルアミン(310mg)を、DMF(6ml)中のカルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル[77390−81−9](99mg)の溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗標記化合物(220mg)を更に精製しないで次の工程で使用した。
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
K2CO3(133mg)を、DMF(3ml)中の{2−[(3−クロロ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−イミノ−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(167mg)の溶液に加え、100℃に1.5時間加熱した。(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(16mg、11%)を、反応混合物から分取HPLC、逆相HPLC(Agilent Zorbax XdB C18カラム、溶媒の勾配:0.1% TFA水溶液中の5〜95% CH3CN、7分間かけて、流量30ml/分)により得た。MS:m/e=310.0[M−H−]
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
11.1
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸
THF(5ml)中の粗3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(565mg)の溶液に、2N LiOH(3.03ml、6.06mmol)を加え、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。次に0.1N HClの添加により反応混合物のpHを2に調整し、混合物を酢酸エチルで5回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、蒸発させて、粗標記化合物を褐色の固体(452mg、94%)として得て、それを更に精製しないで次の反応工程で使用した。1H NMR (d6-DMSO): 8.07 (d, J = 5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 14.52 (s br, 1H)。
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸から出発して、褐色の油状物として得た。MS:m/e=371.0[M+H+]。
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
5.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミドから出発して、オフホワイトの固体として得た。MS:m/e=335.2[M+H+]。
7−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
12.1
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸[1−イミノ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−エチル]−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−アセトアミジン塩酸塩及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸から出発して、褐色の油状物として得た。MS:m/e=369.2[M+H+]。
7−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
5.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸[1−イミノ−2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシ)−エチル]−アミドから出発して、白色の固体として得た。MS:m/e=333.2[M+H+]。
7−(3−フェニル−プロピル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
13.1
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(1−イミノ−4−フェニル−ブチル)−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、4−フェニル−ブチルアミジン塩酸塩(A. Zumbrunn, C. Lamberth, F. Schaub, Syn. Commun. (1998), 28(3), 475-483)及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(実施例11.1)から出発して、褐色の結晶として得た。
7−(3−フェニル−プロピル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
5.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(1−イミノ−4−フェニル−ブチル)−アミドから出発して、褐色の固体として得た。MS:m/e=267.3[M+H+]。
7−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
14.1
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(3−ベンジルオキシ−1−イミノ−プロピル)−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、3−ベンジルオキシ−プロピオンアミジン塩酸塩[878774−08−4]及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(実施例11.1)から出発して、赤色の油状物として得た。MS:m/e=319.1[M+H+]。
7−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
5.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(3−ベンジルオキシ−1−イミノ−プロピル)−アミドから出発して、緑色の結晶として得た。MS:m/e=283.4[M+H+]。
7−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
15.1
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩を、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例2.2)と同様にして、2−(2−フルオロ−フェニル)−エタノール[50919−06−7])及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(実施例11.1)から調製した)から出発して、橙色の油状物として得た。
7−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
5.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミドから出発して、黄色の結晶として得た。MS:m/e=301.1[M+H+]。
7−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン(実施例7)と同様にして、7−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オンを、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例7.3)及び2−(3−メトキシ−フェノキシ)−アセトアミジン塩酸塩[114986−37−7]から調製することができた。
N−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン(実施例7)と同様にして、N−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミドを、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例7.3)から出発して調製することができ、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例2.2)と同様にして、N−カルバムイミドイルメチル−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(N−カルバムイミドイルメチル−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩を、(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−酢酸エチルエステル[126861−97−0])から出発して調製することができた。
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
18.1
{2−[(3−クロロ−ピリダジン−4−カルボニル)−アミノ]−2−イミノ−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、カルバムイミドイルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩[50850−19−6]及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(実施例11.1)から出発して、橙色の結晶として得た。MS:m/e=348.1[M+H+]。
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
5.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、{2−[(3−クロロ−ピリダジン−4−カルボニル)−アミノ]−2−イミノ−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステルから出発して、無色の油状物として得た。MS:m/e=310.0[M−H−]。
4−メチル−N−[2−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン(実施例7)と同様にして、4−メチル−N−[2−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドを、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステル(実施例7.3)及び3−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−プロピオンアミジン塩酸塩[4349−34−2]から調製することができた。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド
20.1
4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸アミド
THF 10(ml)及びDIPEA(0.56ml、3.26mmol)中の4−アミノ−ピリミジン−5−カルボン酸アミド[4786−51−0](300mg、2.17mmol)の溶液に、フタリル−グリシル−クロリド(534mg、2.39mmol)を0℃で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、蒸発乾固し、CH2Cl2/EtOAc(1/1)で粉砕した。濾過により、4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸アミドを明黄色の固体(108mg、15%)として得た。MS(m/e):326.1[M+H+]。
2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン
DMF(2ml)中の4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−アセチルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸アミド(100mg、0.31mmol)を、DIPEA(0.39ml、2.29mmol)で90℃にて2時間処理した。反応混合物を蒸発させ、残留物をEtOAcで粉砕し、濾過して、2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオンを明黄色の固体(73mg、77%)として得た。MS(m/e):308.4[M+H+]。
2−アミノメチル−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン
エタノール(3ml)中の2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(50mg、0.163mmol)及びヒドラジン一水和物(0.25ml、5.09mmol)の懸濁液を、周囲温度で4時間撹拌した。2−アミノ−イソインドール−1,3−ジオンの明黄色の固体を、濾別し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/MeOH、1/1)により精製して、2−アミノメチル−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン(24mg、83%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):176.2[M−H−]。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド
THF(0.2ml)及びDIPEA(0.050ml、0.29mmol)中の2−アミノメチル−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン(12mg、0.068mmol)の懸濁液に、3−フェニル−プロピオニルクロリド(14mg、0.08mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/MeOH、1/1)により精製して、N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミドを白色の固体(0.8mg、3.8%)として得た。MS(m/e):310.3[M+H+]。
[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン(実施例1)と同様にして、[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルを、4−アミノピリミジン−5−カルボニトリル及び3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸[2304−94−1]から調製することができた。
2−フェニル−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド
実施例20.4で記載された手順と同様にして、2−アミノメチル−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン(実施例20.3)を、2−フェニル−エタンスルホニルクロリド[4025−71−2]で処理して、2−フェニル−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミドを明褐色の固体として得た。MS:m/e=346.3[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−プテリジン−4−オン
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン(実施例2)と同様にして、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−プテリジン−4−オンを、3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸及び3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアミジン塩酸塩から調製することができた(3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオンアミジン塩酸塩を、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例2.2)と同様にして、3−(3−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル[7116−35−0])から調製することができた)。
2−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−アセトアミド
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン(実施例2)と同様にして、2−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−アセトアミドを、3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸及びN−カルバムイミドイルメチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド塩酸塩(N−カルバムイミドイルメチル−2−(3−フルオロ−フェニル)−アセトアミド塩酸塩を、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例2.2)と同様にして、2−(3−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−酢酸エチルエステル(これを、(3−フルオロ−フェニル)−酢酸[331−25−9]及びアミノ−酢酸エチルエステル[459−73−4]から、例えば、スキームAのステップIに記載されているような典型的なアミド結合形成条件を使用して調製することができた)から調製することができた)から調製することができた。
4−メチル−N−[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン(実施例2)と同様にして、4−メチル−N−[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミドを、3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸及び3−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−プロピオンアミジン塩酸塩[4349−34−2]から調製することができた。
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン(実施例2)と同様にして、N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミドを、3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸及びN−カルバムイミドイルメチル−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(N−カルバムイミドイルメチル−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩を、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例2.2)と同様にして、(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−酢酸エチルエステル[126861−97−0]から調製することができた)から調製することができた。
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−プテリジン−4−オン
スキームAのステップfで記載されたように、2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−プテリジン−4−オンを、3−クロロ−6−エチル−ピラジン−2−カルボン酸(これは、例えば3−アミノ−6−ブロモ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル[6966−01−4]から、例えば下記との一連の処理を介し、当業者に既知である方法を使用して調製することができた:i)エチニル−トリメチル−シラン;ii)テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド;iii)パラジウム担持炭を触媒として使用する水素;iv)例えば、NH3を使用する、エステルの第一級アミドへの転換)及び[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシ]−酢酸エチルエステル(実施例5.2)から調製することができた。
7−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−5−メチレン−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン
28.1
3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例2.2)及び3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸(実施例11.1)から出発して、橙色の油状物として得た。
7−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−5−メチレン−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン
5.4に記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピリダジン−4−カルボン酸{2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミドから出発して、褐色の結晶として得た。MS:m/e=319.1[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
29.1
3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミド
2.3で記載された手順と同様にして、粗標記化合物を、2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−アセトアミジン塩酸塩(実施例6.2)及び3−クロロ−2−ピラジン−カルボン酸から出発して、橙褐色の油状物として得た。MS:m/e=353.1[M+H+]。
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
2.4で記載された手順と同様にして、標記化合物を、3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸{2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−1−イミノ−エチル}−アミドから出発して、明褐色の固体として得た。MS:m/e=317.1[M+H+]。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0に調整するのに適切な量
注射用水 全量を1.0mlに調整する量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
黄酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
調味添加剤 1.0mg
Claims (35)
- 式(I):
[式中、
X1は、N又はC(R6)であり;
X2は、N又はC(R7)であり;
X3は、N又はC(R8)であり;ここで、X1、X2及びX3のうち少なくとも一つは、Nであり;
Yは、単結合、O、N(R9)C(O)、C(O)NR9、N(R9)C(O)O、OC(O)NR9、N(R9)C(O)NR10、N(R9)SO2又はSO2N(R9)であり;
Zは、単結合であるか、又は、nが、1、2、3、4、5もしくは6である場合、Yは、Oであってもよく;
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に水素、フルオロ、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであるか、あるいは
R1とR2は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−R1−R2−は、−(CH2)2〜6−であり、あるいは
R3とR4は、結合して一緒にそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−R3−R4−は、−(CH2)2〜6−であり;
R5は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ、シクロアルキル、フルオロ−シクロアルキル、シクロアルキル−オキシ、C(O)OH、低級アルコキシ−C(O)、NH2C(O)、N(H,低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、OH、低級アルキル−C(O)O、NH2、N(H,低級アルキル)、N(低級アルキル)2、低級アルキル−C(O)NH、低級アルキル−C(O)N(低級アルキル)、NH2SO2、N(H,低級アルキル)SO2、N(低級アルキル)2SO2、低級アルキル−SO2−NH、低級アルキル−SO2−N(低級アルキル)、シアノ及びフェニル(ここで、フェニルは、場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルキルからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されている)からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されており;
R6は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R7は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R8は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ又はシクロアルキルであり;
R9及びR10は、互いに独立に水素、低級アルキル又はフルオロ−低級アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3、4、5又は6であり;
ここで、m+n≧1であり;ただし、X1がCHであり、X2がCHであり、そしてX3がNである場合、m+nは、1ではない]
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - X1、X2及びX3のうち一つのみがNである、請求項1記載の化合物。
- X1が、Nである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- X3が、Nである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- X2が、C(R7)であり、そしてR7が、請求項1と同義である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- Yが、単結合、O、N(R9)C(O)、N(R9)C(O)O又はN(R9)SO2であり、そしてR9が、請求項1と同義である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Yが、O又はN(R9)C(O)Oであり、そしてR9が、請求項1と同義である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Zが、単結合である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R5が、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されている、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R5が、場合により、1〜2個のハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R5が、フェニル、3−クロロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル又は3−クロロ−4−フルオロ−フェニルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R7が、水素又はハロゲンである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R9及びR10が、水素である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- mが、1、2又は3である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- mが、1である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- nが、0、1、2又は3である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- nが、1又は2である、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 下記:
2−(4−フェニル−ブチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン,
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−(2−m−トリル−エトキシメチル)−3H−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−4−オン、
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[5,4−e][1,2,4]トリアジン−5−オン、
2−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−3H−プテリジン−4−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(2−ナフタレン−2−イル−エトキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(3−フェニル−プロピル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(3−メトキシ−フェノキシメチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
N−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
4−メチル−N−[2−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル、
2−フェニル−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3H−プテリジン−4−オン、
2−(3−フルオロ−フェニル)−N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−アセトアミド、
4−メチル−N−[2−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド及び
2−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6−エチル−3H−プテリジン−4−オン
からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 下記:
2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン、
3−クロロ−7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−プテリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル及び
7−[2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン
からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 下記:
7−(3−フェニル−プロピル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−(2−ベンジルオキシ−エチル)−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
7−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−6H−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−5−オン、
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
N−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−3−フェニル−プロピオンアミド、
2−フェニル−エタンスルホン酸(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミド[4,5−d]ピリミジン−2−イルメチル)−アミド、
7−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−5−メチレン−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン及び
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 下記:
(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン−7−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
7−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−エトキシメチル]−5−メチレン−5,6−ジヒドロ−ピリミド[4,5−c]ピリダジン及び
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシメチル]−3H−プテリジン−4−オン
からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 請求項25に記載の方法で製造される場合、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜24のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用されるための、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質として使用されるための、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低HDL−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞/線維症の治療及び/又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
- HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の使用。
- 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低HDL−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞/線維症の治療及び/又は予防のための、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の使用。
- HM74Aアゴニストにより調節される疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造用の、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の使用。
- 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常症、低HDL−コレステロール、高トリグリセリド血症、血栓症、狭心症、末梢血管疾患、発作、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、障害性もしくは改善性認知機能、敗血症、炎症性疾患、喘息、関節炎、大腸炎、膵臓炎及び肝臓の胆汁うっ滞/線維症の治療及び/又は予防のための医薬の製造用の、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の使用。
- 本明細書に上記の本発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07104801 | 2007-03-23 | ||
PCT/EP2008/052846 WO2008116742A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-03-11 | Aza-pyridopyrimidinone derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010521513A true JP2010521513A (ja) | 2010-06-24 |
Family
ID=39473201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553996A Pending JP2010521513A (ja) | 2007-03-23 | 2008-03-11 | アザ−ピリドピリミジノン誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7928106B2 (ja) |
EP (1) | EP2139895A1 (ja) |
JP (1) | JP2010521513A (ja) |
KR (1) | KR101115891B1 (ja) |
CN (1) | CN101641358A (ja) |
AR (1) | AR065795A1 (ja) |
AU (1) | AU2008231873B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0808721A2 (ja) |
CA (1) | CA2680775A1 (ja) |
CL (1) | CL2008000806A1 (ja) |
IL (1) | IL200618A0 (ja) |
MX (1) | MX2009010218A (ja) |
PE (1) | PE20090189A1 (ja) |
TW (1) | TW200902532A (ja) |
WO (1) | WO2008116742A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2010127208A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Inhibitors of acetyl-coa carboxylase |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
PE20151782A1 (es) | 2012-11-29 | 2015-12-02 | Merck Patent Gmbh | Derivados de azaquinolin-carboxamida |
US10882868B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-01-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
JO3719B1 (ar) * | 2014-11-20 | 2021-01-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | 4- أوكسو-4،3- داي هيدرو-3،2،1- بنزوترايازينات كمواد ضابطة لأجل gpr139 |
CN105616420A (zh) * | 2016-01-16 | 2016-06-01 | 赵国良 | 一种降血脂的药物组合物 |
CN105853737A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-08-17 | 范信 | 一种治疗风湿、颈肩腰腿痛的药物 |
UA126173C2 (uk) | 2017-12-21 | 2022-08-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Бензиламінозаміщені піридопіримідинони та похідні як інгібітори sos1 |
CN108218861B (zh) * | 2018-02-05 | 2019-07-23 | 黑龙江中医药大学 | 一种预防和治疗糖尿病的药物及其制备方法 |
EP4149929A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-03-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Triazine and pyrimidine (thio)amides as fungicidal compounds |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02304089A (ja) * | 1989-03-30 | 1990-12-17 | Lipha (Lyon Ind Pharmaceut) | 4(3h)―プテリジノン類、その製造法並びに抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤 |
WO2004111014A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2005077950A2 (en) * | 2004-02-14 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Medicaments with hm74a receptor activity |
WO2005105760A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
WO2006023381A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Taigen Biotechnology | Pyrimidinone compounds |
WO2006124490A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
WO2007134986A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridopyrimidinone derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2378912A1 (fr) | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Pollet Sa | Cloison amovible ou demontable et elements constitutifs de ladite cloison |
ITBO20050076A1 (it) | 2005-02-17 | 2006-08-18 | Metal Work Srl | Struttura per il supporto di elementi a definire una parete |
-
2008
- 2008-03-11 CA CA002680775A patent/CA2680775A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-11 AU AU2008231873A patent/AU2008231873B2/en not_active Ceased
- 2008-03-11 WO PCT/EP2008/052846 patent/WO2008116742A1/en active Application Filing
- 2008-03-11 CN CN200880008341A patent/CN101641358A/zh active Pending
- 2008-03-11 MX MX2009010218A patent/MX2009010218A/es active IP Right Grant
- 2008-03-11 BR BRPI0808721-0A patent/BRPI0808721A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-11 JP JP2009553996A patent/JP2010521513A/ja active Pending
- 2008-03-11 KR KR1020097019781A patent/KR101115891B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-03-11 EP EP08717593A patent/EP2139895A1/en not_active Withdrawn
- 2008-03-17 US US12/049,460 patent/US7928106B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-19 PE PE2008000510A patent/PE20090189A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-19 AR ARP080101143A patent/AR065795A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-20 CL CL2008000806A patent/CL2008000806A1/es unknown
- 2008-03-20 TW TW097109941A patent/TW200902532A/zh unknown
-
2009
- 2009-08-27 IL IL200618A patent/IL200618A0/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02304089A (ja) * | 1989-03-30 | 1990-12-17 | Lipha (Lyon Ind Pharmaceut) | 4(3h)―プテリジノン類、その製造法並びに抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤 |
WO2004111014A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
WO2005077950A2 (en) * | 2004-02-14 | 2005-08-25 | Smithkline Beecham Corporation | Medicaments with hm74a receptor activity |
WO2005105760A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
WO2006023381A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Taigen Biotechnology | Pyrimidinone compounds |
WO2006124490A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
WO2007134986A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridopyrimidinone derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5010003612; FERRAND G: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY V31 N4, 19960101, P273-280, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW200902532A (en) | 2009-01-16 |
AR065795A1 (es) | 2009-07-01 |
KR20090122964A (ko) | 2009-12-01 |
MX2009010218A (es) | 2009-10-19 |
AU2008231873B2 (en) | 2011-11-10 |
EP2139895A1 (en) | 2010-01-06 |
PE20090189A1 (es) | 2009-03-12 |
CL2008000806A1 (es) | 2008-11-07 |
AU2008231873A1 (en) | 2008-10-02 |
WO2008116742A1 (en) | 2008-10-02 |
BRPI0808721A2 (pt) | 2014-08-12 |
IL200618A0 (en) | 2010-05-17 |
KR101115891B1 (ko) | 2012-02-13 |
US20080234277A1 (en) | 2008-09-25 |
US7928106B2 (en) | 2011-04-19 |
CN101641358A (zh) | 2010-02-03 |
CA2680775A1 (en) | 2008-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010521513A (ja) | アザ−ピリドピリミジノン誘導体 | |
JP5112423B2 (ja) | ピリドピリミジノン誘導体 | |
TWI538905B (zh) | 雙環[3.2.1]辛基醯胺衍生物及其用途 | |
CN102666493B (zh) | 作为nep抑制剂的取代的氨基甲酰基甲基氨基乙酸衍生物 | |
EP1732933B1 (en) | Compounds for treating dyslipidemia | |
JP6624594B2 (ja) | 炎症性、代謝性、腫瘍性および自己免疫疾患の処置に有用なピリミジンの任意選択により縮合されているヘテロシクリル置換誘導体 | |
JP2014525443A (ja) | キヌレニン−3−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物、およびこれらの使用方法 | |
JP5165748B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
KR20200100752A (ko) | Lpa 길항제로서의 피라졸 o-연결된 카르바모일 시클로헥실 산 | |
MX2007016319A (es) | Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida. | |
KR20110031318A (ko) | Ia 심부전 및 암 치료에 유용한 단백질 키나제 d 억제제로서의 2,4'-비피리디닐 화합물 | |
CN107454898B (zh) | 生长素释放肽o-酰基转移酶抑制剂 | |
TW201625620A (zh) | 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法 | |
TW201121941A (en) | Adamantyl amide derivatives and uses of same | |
RU2315768C2 (ru) | ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ, ОПОСРЕДОВАННОЙ αLβ2-ИНТЕГРИНАМИ | |
TW201841893A (zh) | 化合物 | |
US8829002B2 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for production and use thereof | |
JPH05509314A (ja) | 治療薬 | |
JPWO2009041475A1 (ja) | ピラゾール−3−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
WO2023227695A1 (en) | New derivatives for treating trpm3 mediated disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120612 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120830 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120906 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130205 |