JPWO2009041475A1 - ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法 - Google Patents

ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬として有用な式：（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して低級アルキル基を示す）で表されるピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の効率的な工業的製造方法を提供するものである。

Description

本発明は、医薬品として有用なピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体に関する、より効率的、かつ、新規な製造方法に関するものである。また、該ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体を効率的に製造するための中間体及び医薬として有用なピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の結晶にも関する。
ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体が、強力なグルコキナーゼ（以下、ＧＫともいう）活性化作用を有しており、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
ＷＯ２００４／０７６４２０号公報
特許文献１に示されたピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法では、工程数が長く、また、中間体の精製は、カラムによる精製のみであり、工業的なピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の効率的な製造方法及び純度の点で改善すべき点があった。また、前記特許文献１には、ピラゾール−３−イルベンズアミド誘導体の塩は記載されていない。
本発明者らは、特許文献１に示されたピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法に比べて、ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体のより効率的な工業的製造方法を開発すべく、鋭意検討した結果、工程数を短くし、かつ、中間体を塩として単離することにより、効率的、かつ純度の点においても満足のいくピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体及びその塩の新規な製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の（１）−（５）の製造方法、（６）−（１７）の新規化合物、及びピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体のアルキルスルホン酸塩の結晶を有効成分として含有する医薬組成物等に関するものである。
（１）式（Ｉ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す）
で表される化合物と塩基の存在下、式（ＩＩ）：
Figure 2009041475

（式中、Ｒ２は低級アルキル基を表す）
で表される化合物を反応させ、得られる式（ＩＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を有する）で表される化合物と、塩基の存在下、式（ＩＶ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｐ１はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、ＯＬ１は脱離基を表す）
で表される化合物とを反応させ、得られる式（Ｖ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＰ１は前記と同意義である）で表される化合物の有するヒドロキシ基の保護基Ｐ１及びカルボキシル基の保護基Ｒ１を除去して、得られる式（ＶＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義を有する）で表される化合物とアミンとを反応させて、前記式（ＶＩ）で表されるカルボン酸誘導体とアミンとを２：１で含有する塩とした後、その塩と式（ＶＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ４は低級アルキル基を表す）
で表される１級アミン化合物を縮合させることを特徴とする式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義を有する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
（２）式（ＶＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を意味する）で表される化合物とアミンとを２：１で含有する塩と、式（ＶＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ４は低級アルキル基を表す）で表される１級アミン化合物とを縮合させることを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義を有する）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
（３）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である前記（１）又は（２）のいずれか１つに記載の製造方法。
（４）アミンが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の製造方法。
（５）Ｒ２がエチル基であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である前記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の製造方法。
（６）式（ＶＩ）：
Figure 2009041475
で表される化合物の１／２ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン塩。
（７）式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基を意味する）
で表される化合物のアルキルスルホン酸塩。
（８）式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2009041475
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基を意味する）
で表される化合物のメタンスルホン酸塩。
（９）式（ＶＩＩＩ−１）：
Figure 2009041475
で表される化合物のメタンスルホン酸塩。
（１０）３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
（１１）粉末Ｘ線回折で、２θ（°）９．６、１１．８、１８．８、１９．２、１９．７、２０．３、２１．３、２１．８及び２３．７に主ピークを有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
（１２）ＤＳＣ分析で、Ｔｏｎｓｅｔが１３７℃、Ｔｍａｘが１４０℃であり、かつ、融解熱が１０６Ｊ／ｇの値を有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
（１３）粉末Ｘ線回折で、２θ（°）９．６、１１．８、１８．８、１９．２、１９．７、２０．３、２１．３、２１．８及び２３．７に主ピークを有し、かつ、ＤＳＣ分析で、１３７〜１４０℃に熱吸収ピークを有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
（１４）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、３３５５、３１１２、１６０２、１５６７、１３１１、１２２５、１１６４及び７７９ｃｍ−１に吸収ピークを有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
（１５）前記（１０）乃至（１４）のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（１６）前記（１０）乃至（１４）のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
（１７）前記（１０）乃至（１４）のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する糖尿病の治療及び／又は予防剤。
Ｒ１で示される低級アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐のアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、中でもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ２で示される低級アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐のアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、中でもメチル基又はエチル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
Ｒ３で示される低級アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐のアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、中でもメチル基又はエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ４で示される低級アルキル基とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐のアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、中でもメチル基又はエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ１で示されるヒドロキシ基の保護基とは、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）等に記載のヒドロキシ基の保護基が挙げられ、具体的には、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
ＯＬ１で示される脱離基としては、例えば、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
以下に、本発明のピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法について説明する。
化合物（ＩＩＩ）の製造
式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
式（Ｉ）で表される化合物を単に化合物（Ｉ）という。また、式（ＩＩ）で表される化合物を単に化合物（ＩＩ）という。
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよく、例えば、アミド系溶媒が挙げられ、より具体的には、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が好ましく、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。これらの溶媒は、単独或いは二種以上の混合溶媒として用いることができる。
該塩基としては、例えば、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。炭酸アルカリのような他の塩基を用いてもよい。中でも、アルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましく、特にカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる化合物（ＩＩ）の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、通常０．４乃至５当量、好ましくは、０．５乃至１当量である。
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、３０分乃至１０時間である。
化合物（Ｖ）の製造
化合物（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）という）とを反応させることにより式（Ｖ）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）という）を製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、アミド系溶媒が挙げられ、より具体的には、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が好ましく、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。これらの溶媒は、単独或いは二種以上の混合溶媒として用いることができる。
該塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが好ましく、炭酸セシウムがより好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（ＩＩＩ）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる化合物（ＩＶ）の量は、化合物（ＩＩＩ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、３０分乃至６時間である。
化合物（ＶＩ）の製造
化合物（Ｖ）の有するヒドロキシ基の保護基Ｐ１及びカルボキシル基の保護基Ｒ１を除去することにより、化合物（ＶＩ）を製造することができる。
式（ＶＩ）で表される化合物を、単に化合物（ＶＩ）という。
ヒドロキシ基の保護基Ｐ１の除去は、前記記載のプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年）等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行うことができ、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという）、メタノールなどの溶媒中、或いは、これらの混合溶媒中、化合物（Ｖ）と塩酸とを反応させることにより、ヒドロキシ基の保護基Ｐ１を除去することができ、次いで、例えば、ＴＨＦ、メタノールなどの溶媒中、或いは、これらの混合溶媒中、化合物（Ｖ）中のヒドロキシ基の保護基Ｐ１を除去した化合物と水酸化ナトリウムとを反応させることにより、化合物（ＶＩ）を製造することができる。
用いられる塩酸の量は、化合物（Ｖ）１当量に対して、通常０．５当量乃至２０当量、好ましくは１乃至１０当量である。
用いられる水酸化ナトリウムの量は、化合物（Ｖ）１当量に対して、通常０．５乃至２０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至１２時間であり、好ましくは、３０分乃至５時間である。
はじめにカルボキシル基の保護基を除去し、次いでヒドロキシ基の保護基を除去することによっても、化合物（ＶＩ）を製造することができる。
化合物（ＶＩ）とアミンとの塩の製造
化合物（ＶＩ）とアミンとを反応させることにより、化合物（ＶＩ）とアミンとの塩を製造することができる。
化合物（ＶＩ）とアミンとの反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等）、アルコール類（メタノール、エタノール）が挙げられる。これらの溶媒は、単独或いは、二種以上の混合溶媒として用いることができる。
該アミンとしては、例えば、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルヘキシルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（以下、ＤＡＢＣＯともいう）等が挙げられ、ＤＡＢＣＯが好ましい。
化合物（ＶＩ）と該アミンとの塩を単離することができるため、本発明に係るピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法は、特に純度の点において、従来の製造方法に比べて、より工業的な製造方法として適している。
該環状ジアミンの量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常０．１乃至５当量、好ましくは０．２乃至２当量である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは２０℃乃至７０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至２日、好ましくは５時間乃至１日である。
化合物（ＶＩ）とアミンとの塩は、また、再結晶化して用いてもよい。
再結晶化の際に用いる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノールなど）が挙げられ、エタノールが好ましい。
結晶又は再結晶においては、種晶を用いてもよいし、用いなくてもよい。
化合物（ＶＩＩＩ）の製造
化合物（ＶＩ）とアミンとの塩と、式（ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物を単に化合物（ＶＩＩ）といい、また、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単に化合物（ＶＩＩＩ）という。
化合物（ＶＩ）とアミンとの塩と、化合物（ＶＩＩ）との反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、反応に支障をきたさないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、水又はそれらの混合溶媒が挙げられ、中でもアセトニトリルと水との混合溶媒が好ましい。
化合物（ＶＩ）とアミンとの塩と、化合物（ＶＩＩ）で表される化合物との反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等が挙げられ、中でも例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でもピリジンが好ましい。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられる。
用いられる化合物（ＶＩＩ）の量は、化合物（ＶＩ）とアミンとの塩１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、通常０．５乃至1０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる塩基の量は、通常０．５乃至1０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、通常０．５乃至1０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応時間は、通常０．５時間乃至２４時間、好ましくは０．５乃至５時間である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
化合物（ＶＩＩＩ）とアルキルスルホン酸との塩の製造
化合物（ＶＩＩＩ）とアルキルスルホン酸とを反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）とアルキルスルホン酸との塩を製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）とアルキルスルホン酸との反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、反応に支障をきたさないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、中でも、アセトニトリルとトルエンの混合溶媒が好ましい。
用いられるアルキルスルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等が挙げられる。
用いられるアルキルスルホン酸の量は、化合物（ＶＩＩＩ）１当量に対して、通常０．５乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応温度は、通常０℃乃至８０℃、好ましくは２０℃乃至６０℃である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは５乃至２０時間である。
本発明に係る糖尿病の治療剤又は予防剤等として有用な前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアルキルスルホン酸塩のうち、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のメタンスルホン酸塩が好ましく、前記式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物のメタンスルホン酸塩がより好ましい。
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）における特徴的な回折ピークが９．６、１１．８、１８．８、１９．２、１９．７、２０．３、２１．３、２１．８及び２３．７である粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶を意味する。
なお、上記回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、又は測定条件等により多少の測定誤差が生じる場合がある。具体的には、測定誤差は、±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶は、また、熱分析によっても特徴付けられる。示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）により、当該結晶は、Ｔｏｎｓｅｔが１３７℃、Ｔｍａｘが１４０℃、及び融解熱（ΔＨ）が１０６Ｊ／ｇである。ここで、Ｔｍａｘは、吸熱ピークを意味し、Ｔｏｎｓｅｔとは、ＤＳＣピークの吸熱曲線の低温側の微分値が最大となる点において接線を引き、その接線とベースラインとの交点の温度を意味する。
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶は、また、赤外吸収スペクトルによっても特徴付けられる。当該結晶の赤外吸収は、以下の表１の通りである。
Figure 2009041475
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのメタンスルホン酸塩の結晶は、糖尿病の治療剤又は予防剤の有効成分として、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療剤又は予防剤の有効成分として、又は、肥満の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
本発明に係る化合物及び中間体は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
２型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアルキルスルホン酸塩、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のメタンスルホン酸塩、又は前記式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物のメタンスルホン酸塩は、担体物質と組み合わせて用いることができる。
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアルキルスルホン酸塩、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のメタンスルホン酸塩、又は前記式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物のメタンスルホン酸塩を以下、「前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等」とも言う。
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアルキルスルホン酸塩、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のメタンスルホン酸塩、又は前記式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物のメタンスルホン酸塩の中でも、前記式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物のメタンスルホン酸塩、当該塩の結晶が好ましい。
本発明に係る前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、１日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇであり、好ましくは、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇから約５０ｍｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は１日あたり、２乃至４回の複数回投与としては、少なくとも約０．０１ｍｇから多くとも２．０ｇである。好ましくは、投与量の範囲は、１日に１回又は２回の投与で、約１．０ｍｇから約２００ｍｇである。より好ましくは、投与量の範囲は、１日１回の投与で約１０ｍｇから１００ｍｇである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等を約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）であり、より好ましくは１日あたり、体重１ｋｇあたり、式（Ｉ）の化合物を約０．１ｍｇから１０ｍｇである。
上述したように、医薬組成物は、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、２又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、１又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、２型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、３，６３０，２００及び４，００８，７１９に記載の放出制御手段及び／又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と１又は２以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、１又は２以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至１ｇ含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約１ｍｇ乃至５００ｍｇ含む。
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等の医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
Figure 2009041475
Figure 2009041475
Figure 2009041475
Figure 2009041475
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等は、２型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、２型糖尿病の発症の治療／予防／遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等と同時に又は別々に投与することができる。
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等は、１又は２以上の薬剤と同時に使用する場合には、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１又は２以上の他の活性成分も含む。前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、
（ｇ）インスリン分泌促進剤（例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチンなど）
（ｉ）グルコース取り込み促進薬
２番目の活性成分に対する前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等が示す医薬としての有用性の評価を以下の薬理試験例記載の方法で行った。
薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物等の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ＧＫはＦＬＡＧ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ Ｍ２ ＡＦＦＩＮＩＴＹ ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＴＮＡＤ、１ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
その結果、 ３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのメタンスルホン酸塩の結晶のＥｍａｘ（％）は、８２８であり、ＥＣ５０（μＭ）は、０．０３であった。
化合物（ＶＩ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンとを２：１で含有する塩、
化合物（ＶＩＩＩ）のアルキルスルホン酸塩、化合物（ＶＩＩＩ）のメタンスルホン酸塩及び式（ＶＩＩＩ−１）
Figure 2009041475
で表される化合物のメタンスルホン酸塩は、新規である。
以下において、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
（工程１）
Figure 2009041475
窒素雰囲気下、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（５０．８ｇ、０．２９３ｍｏｌ）のＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、２８０ｍＬ）の真空脱気した溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．７ｇ、０．４８８ｍｏｌ）のＤＭＡｃ（４００ｍＬ）溶液を室温で２時間以上かけて滴下した。スラリー混合物を室温で１時間、５０℃で１時間、９５℃で１時間攪拌した。次いで、５−クロロ−２−エタンスルホニルピリジン（４０ｇ、０．１９５ｍｏｌ）のＤＭＡｃ（１２０ｍＬ）溶液を９５℃〜１００℃で、５時間以上かけて滴下した。添加後、その反応混合物を９５℃で２時間熟成した。その反応混合物を室温に冷却し、外部から冷やすことにより内部温度を３５℃以下に維持しながら、１規定の塩酸（６４０ｍＬ）を注いだ。
酢酸イソプロピル（８００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）で一回抽出した。併せた有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬｘ３回）で洗浄した。有機層を共沸し、２４０ｍＬにまで濃縮した。イソプロピルアルコール（２４ｍＬ）を加え、溶液をシード（ｓｅｅｄ）（８００ｍｇ）を加えた。
スラリーを室温で３時間以上かけて熟成させた。ｎ−ヘプタン（４２０ｍＬ）を室温で１０時間以上かけて滴下した。生成したスラリーを室温で２時間、０〜５℃で２時間かけて熟成した後、ろ過した。湿ったケーキを３０％酢酸イソプロピル／ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄置換し、次いで、スラリーを酢酸イソプロピル／ヘプタン（３０％酢酸イソプロピル／ヘプタン（２００ｍＬ）次いで、２５％酢酸イソプロピル／ヘプタン（２００ｍＬ））で洗浄した。湿ったケーキを窒素雰囲気下、４０℃で終夜減圧乾燥させて、モノエーテル体３を４９．２ｇ得た。（重量収率：７５％）
Figure 2009041475
（工程２）
Figure 2009041475
（Ｒ）−１，２−プロパンジオール（１００ｇ、１．３１４ｍｏｌ）及びイミダゾール（１１６ｇ、１．７０８ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６００ｍＬ）に、０℃でトリイソプロピルクロロシラン（ＴＩＰＳＣｌ、２６６ｇ、１．３８０ｍｏｌ）を３時間以上かけて滴下した。その間、温度を０〜５℃に維持した。生成したスラリー０〜５℃で１時間、室温で３時間さらに攪拌した。１５％塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）及びトルエン（８００ｍＬ）を加えて反応を止めた。有機層を分離し、１５％塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。シリルアルコール体５−１を２８２．８ｇ得た（収率：９３％、ＧＣアッセイ）

ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の分析条件：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １９０９１Ｚ−４１３Ｅ，３０ｍ ｘ ０．３２ｍｍ ｘ ０．２５μｍ
Ｃｏｎｓｔ ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：６０℃で２分保持、２５℃／分の割合で２２０℃まで上昇させ、その後、４０℃／分の割合で２８０℃まで上昇させる。
保持時間：
（Ｒ）−１，２−プロパンジオール：２．８５分
ＴＩＰＳ−Ｃｌ ：６．０６分
生成物 ：７．５６分

（工程３）
Figure 2009041475
ＴＩＰＳ−アルコールの上記粗溶液（２８２．８ｇ、１，２１７ｍｏｌ）を共沸して５００ｍＬにまで濃縮し、トルエンで３．１Ｌまで希釈した。生成した溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１７２．０ｇ、１．７０３ｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１６７．０ｇ、１．４６０ｍｏｌ）を２時間以上かけて加えた。その間、温度を０〜３℃に維持した。生成したスラリーを０〜５℃で１時間攪拌した。水（１．７Ｌ）を加えて反応を止め、生成した混合物を室温にまで温めた。有機層を水（８５０ｍＬ）で洗浄した。生成した濁った溶液を共沸して、約６００ｍＬにまで濃縮し、ろ過した後、次工程にそのまま使用した。（重量収率：６０．６％、収率：９４％）

ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の分析条件：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １９０９１Ｚ−４１３Ｅ，３０ｍ ｘ ０．３２ｍｍ ｘ ０．２５μｍ
Ｃｏｎｓｔ ｆｌｏｗ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
オーブン温度：６０℃で２分保持、２５℃／分の割合で２２０℃まで上昇させ、その後、４０℃／分の割合で２８０℃まで上昇させる。
保持時間：
トルエン ：３．１８分
ＴＩＰＳ−アルコール ：７．５６分
生成物（ＴＩＰＳ−メシレート）：９．４８分

（工程４）
Figure 2009041475
ＴＩＰＳ−メシレートの粗溶液（粗収量１９．５７ｇ、重量収率：６０．６％、１１．８６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで希釈した。炭酸セシウム（粉末、１４．３６ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、次いで、モノエーテル体（粗収量１０．４１ｇ、重量収率：９５．１％、９．９１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。その間、激しく攪拌した。反応が完了したと思われるまで反応混合物を８０℃で攪拌した（約８−１２時間）。溶液を０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（７９ｍＬ）で希釈した。水（３９．６ｍＬ）をゆっくり加え、その間、温度を２０℃以下に維持した。溶液を室温にまで温めた後に、水層を除いた。有機層はそのまま、次工程に用いた。（有機層のＨＰＬＣによる分析により、１５．１５ｇ、収率：９３％）
Figure 2009041475
（工程５）
Figure 2009041475
ＴＩＰＳ−エステル（９．７ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）の粗溶液をＴＨＦに溶媒を変えた（最終量：約５７ｍＬ）。メタノール（１９．４０ｍＬ）を加え、バッチを０℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（５規定、５．６３ｍＬ、２８．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、その間内部温度を５℃以下に維持した。生成した溶液を０−５℃で１時間、次いで室温で６時間熟成した。塩酸（１７．５８ｍＬ、４Ｍ、７０．３０ｍｍｏｌ、４．０ｍｏｌ当量）を次いで加えた。生成した濁った溶液を６−８℃時間の間、３５℃に温めた。溶液を室温に冷却し、酢酸イソプロピル及び１５％塩化ナトリウム水溶液（２４．３ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸イソプロピル（２４．３ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液（４８．５ｍＬ）で洗浄した。（ＨＰＬＣ assay: ６．８１ｇ）
ＨＰＬＣの分析条件は、上記工程４と同様である。
（生成物（ＯＨ−ａｃｉｄ）の保持時間：１４．０分）

（工程６）
Figure 2009041475
化合物７−２の粗溶液（４０．９ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）を３００ｍＬにまで濃縮し、酢酸イソプロピルと共沸した。溶液をろ過して、少量の無機塩を除去して、酢酸イソプロピルで希釈して３７０ｍＬとした。メタノール（６１．４ｍＬ）を加え、反応液を５０℃まで温めた。ＤＡＢＣＯ（７．８２ｇ、６９．６８ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液（１６４ｍＬ）を別のフラスコに調製した。このＤＡＢＣＯ溶液の一部（２４．６ｍＬ）を、化合物７−２の溶液に加えた。
よく分散させたＤＡＢＣＯ塩（８１８ｍｇ）の酢酸イソプロピル溶液を加え、スラリーを５０℃で２時間攪拌した。次いで、残りのＤＡＢＣＯ溶液を５０℃で６時間かけて加えた。スラリーを５０℃で１時間熟成させ、１時間以上かけて室温に冷却し、再び室温で５時間かけて熟成した。
固体をろ過により集めて、５％メタノール／酢酸イソプロピル（８２ｍＬ）、次いで、酢酸イソプロピル（２８０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを真空乾燥（suction-dried）して、ＤＡＢＣＯ塩（４５．６１ｇ）をオフ・ホワイトの固体として得た。（重量収率：９８％）

（工程７）
Figure 2009041475
ＤＡＢＣＯ塩８（２０．０ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１．０８ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１−メチルピラゾール（５．３３ｇ、５４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩（１０．５２ｇ、５４．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０−５℃で３０分熟成した。１規定の塩酸（４５．７２ｍＬ、４５．７２ｍｍｏｌ）をを３時間かけて、０−５℃で滴下した。二層の溶液を０−５℃で４時間攪拌した。反応を室温にまで温めて、酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（１３．７２ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を２％クエン酸／２５％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び２５％塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液をアセトニトリルで共沸した。生成した混合物をろ過して、無機物を除き、アセトニトリルで希釈して、化合物９−１を得た（重量収率：２４％）。
溶液をトルエン（８０ｍＬ）で希釈して、３０℃に温め、次いで、メタンスルホン酸（１．１０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液に１．２７ｇメタンスルホン酸塩を種晶として加えた。２０℃〜３５℃で２時間維持した後、メタンスルホン酸（３．７３ｇ、３８．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）の溶液を１２時間以上かけて、２５℃〜３５℃で加えた。生成したスラリーを２５℃〜３５℃で１時間攪拌し、２時間かけて５℃〜１０℃に冷却し、次いで、５℃〜１０℃で６時間攪拌した。湿ったケーキを１：１のアセトニトリル／トルエン（８０ｍＬ、５℃〜１０℃）、１：９のアセトニトリル／トルエン（８０ｍＬ、室温）及びＭＴＢＥ（１６０ｍＬ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、室温）で洗浄した。４５℃で減圧下乾燥して、３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩９をオフホワイトの固体として得た（収率：９０％）。
Figure 2009041475
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩を製造する別の方法を実施例２に示す。

実施例２
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の製造
（工程１）モノエーテルの製造
Figure 2009041475
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．４ｋｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（７２Ｌ）に室温にて溶解した。この溶液に、５０℃以下で、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２０ｋｇ）を加えた。この懸濁液を１００℃に加熱し、減圧下（２０Ｔｏｒｒ）、１００℃で３０分、ｓｔｅｒｔ−ブチルアルコールを蒸留にて除去しながら熟成させた。
３−クロロー６−（エタンスルホニル）ピリジン（２．６４ｋｇ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液（９．６Ｌ）をこの懸濁液に９５−１００℃で６時間以上かけて滴下した。滴下後、この懸濁液を１００℃で２時間以上熟成させた。反応の終点は、ＨＰＬＣによりチェックした。
次いで、この懸濁液を室温に冷却した。１規定の塩酸（１４．３Ｌ）と脱イオン水（９６Ｌ）をこの懸濁液に２０−３０℃で加えた。
生成した溶液を酢酸イソプロピル（１２Ｌ）とヘプタン（３６Ｌ）の混合溶液で２回洗浄した。生成物を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン−脱イオン水層から、酢酸イソプロピル（４３．２Ｌ）及びヘプタン（４．８Ｌ）の混合液で３回抽出した。合わせた有機層をｔｅｔｒａ ｂｏｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ溶液（ｐＨ＝９．１２Ｌ）及び３回の脱イオン水（４８Ｌ）で洗浄した。
有機層を２０ Ｔｏｒｒ、４０℃で共沸蒸留により、水を除去し、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６０Ｌ）に溶媒を変換させた。２．８１ｇのモノエーテル体を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液として得た。
共沸蒸留は、ＫＦが５００ｐｐｍ以下になるまで続けた。
溶媒の変換は、ＧＣで確認した。

（工程２）ＴＢＳ−シリルアルコールの製造
Figure 2009041475
メカニカルスターラー、熱電対プローブ及び窒素差込口の備わった５０Ｌの容器に、（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロパン（３．００ｋｇ）、トリエチルアミン（６．０４Ｌ）、ジメチルアミノピリジン（２４１ｇ）及びＴＨＦ（３０Ｌ）を加えた。溶液を５℃以下に冷却した後、ＴＢＳ−Ｃｌ（６．２４ｋｇ）を３時間以上かけて加えた。均一な溶液が不均一な懸濁液に変わった。生成した懸濁液を５℃以下で３０分間、次いで室温で１７時間攪拌した。
原料の消費をＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル １／１）で確認した。１，２−ジヒドロキシプロパンが完全に消費された後に、水（１５Ｌ）を加えた。有機層を分離し、２０％食塩水（１０Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した。生成した粗残渣を蒸留した（１０Ｔｏｒｒ、７７−８０℃）。
収量は、５．２５ｋｇ及び５．６３ｋｇ（７５％、９９．８５％ｅｅ、２ｎｄ ｂａｔｃｈ）であった。

（工程３）シリルメシレートの製造
Figure 2009041475
メカニカルスターラー、熱電対プローブ及び窒素差込口の備わった１５０Ｌのフラスコに、シリルアルコール（４．６９ｋｇ）、トリエチルアミン（２．８６ｋｇ）及び使用前に４Ａのモレキュラーシーブを用いて、２００ｐｐｍで脱水したＭＴＢＥ（メチルターシャリーブチルエーテル）（３３．１５Ｌ）を加えた。
生成した溶液を５℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（２．９７ｋｇ）を５０分以上かけて加えた。均一な溶液がすぐに不均一な溶液に変わった。生成した溶液を５℃以下で１時間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。
原料のアルコール体の消費をＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル ５／１）でチェックした。
アルコール体が完全に消費された後、水（２２．４０ｋｇ）を加えた。有機層を分離して、水（１３．４４ｋｇ）及び２０％食塩水（１３．４４Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ（６８ｋｇ）と８００ｐｐｍ以下で共沸することにより、水の量を減らし（１回目 ６０９．３ｐｐｍ、２回目 ７１８．０ｐｐｍ）、次いで、溶媒をＤＭＩに変えた（３８ｋｇ）。
ＤＭＩ／ＭＴＢＥの比率は、ＧＣによって、９３／７と決定した。化学収率は、有機層のＨＰＬＣアッセイにより、ｑｕａｎｔであった。
（工程４）カルボン酸の製造
Figure 2009041475
メカニカルスターラー、熱電対プローブ及び窒素差込口の備わった１５０Ｌの容器に、シリル メシレート（６．３４ｋｇ）のＤＭＩ溶液とモノ−エーテル（７．９７ｋｇ）のＤＭＩ溶液を加えた。１０分間の真空脱気後、水の量を測った（１ｓｔ ｂａｔｃｈ ５１９．９ｐｐｍ、２ｎｄ ｂａｔｃｈ ６０９．３ｐｐｍ）。炭酸セシウム（７．６７ｋｇ）を加え、生成した混合物を８０℃に温めた。８０℃で５時間維持した後、反応混合物を室温に冷却した。
生成した混合物を半分に分けた。片方は、窒素雰囲気下、室温で２日間保存し、一方は、温度を３０℃以下に保ちながら、水（３６ｋｇ）でクエンチした。生成した混合物を酢酸イソプロピル（１回目 ３１．６４ｋｇ、２回目 １５．７３ｋｇ、３回目 ７．８７ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３６ｋｇ）で洗浄した。有機層を減圧下、濃縮した。生成した粗残渣をＴＨＦ（５Ｌ）に溶解し、再び減圧下濃縮した。
生成した粗残渣をＴＨＦ（１９．２ｋｇ）及びＭｅＯＨ（１．８Ｌ）に溶解した。温度を１０℃以下に保ちながら、２規定の塩酸（５．４Ｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。温度を１０℃以下に保ちながら、ＭｅＯＨ（９．０Ｌ）及び５規定の水酸化ナトリウム（５．４Ｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
水（２７．０ｋｇ）を加えた後、生成する溶液をヘプタン（２×１２．３１ｋｇ）及びＭＴＢＥ（２×１３．３２ｋｇ）で洗浄した。激しく攪拌しながら、ＭＴＢＥ（１３．３２ｋｇ）を加え、溶液のｐＨを２．０−３．０に調整した。水層をＭＴＢＥ（１３．３２ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（９．０ｋｇ）及び２０％の食塩水（９．０Ｌ）で洗浄した。
化学収率は、２つの得られた溶液をＨＰＬＣでアッセイすることにより、１回目のバッチは、９２％で、２回目のバッチは、９１％であると決定した。

（工程５）ＤＡＢＣＯ塩の形成
Figure 2009041475
エバポレーターＮ−１００に、カルボン酸７のＭＴＢＥ溶液を移した。減圧下、全ての溶媒を留去した後、酢酸イソプロピル（６６．０７ｋｇ）を加え、２５．２Ｌにまで濃縮した。酢酸イソプロピル溶液中の水の量は、５４０ｐｐｍ以下であり、酢酸イソプロピル溶液は、残留ＭＴＢＥを０．１％以下含むことが確認された（ＧＣ）。
反応混合物を容器Ｖ−２４５−１に移し、フィルター（φ１ｍｍ）を通した酢酸イソプロピルで洗い、メタノール（７．１２ｋｇ）を加えた。
反応混合物を５０℃に温めた。ＤＡＢＣＯ（０．１０ｋｇ）の酢酸イソプロピル（２．２６ｋｇ）及び種晶（３６ｇ）を加えた。５０−５５℃で１時間熟成させた後、ＤＡＢＣＯ（０．６２ｋｇ）／酢酸イソプロピル（１３．４７ｋｇ）を３時間かけて、その溶液に加え、その滴下速度は、ニードルバルブでコントロールした。無色のスラリーが形成し始めるにつれて、攪拌しにくくなった。このスラリーを５０℃で９時間、４０℃で２時間、室温で終夜攪拌し、熟成させた。
終夜の熟成後、上澄みの濃度が、７ｍｇ／ｍｌ以下になるまでスラリーを攪拌し、混合物の温度は２５℃になった。
形成したスラリーをＦｉｌｔｅｒ Ｐｏｔ（ＦＦ１５）を用いて濾過した。残留するスラリーを母液ですすいだ。ケーキを酢酸イソプロピル−メタノール（１９：１、１５．６６ｋｇ）及び酢酸イソプロピル（１５．７３ｋｇ）で洗浄し、５０℃で終夜、減圧乾燥した。残留溶媒は、ＭＴＢＥ、酢酸イソプロピル、メタノール（＜０．５％）、及び水（ＫＦ＜１％）であった。
再結晶化
得られたＤＡＢＣＯ塩を容器（Ｖ−２４５−１）に加え、エタノール（４８．２４ｋｇ）を注いだ。全ての結晶は、６５℃で完全に溶解し、次いで、５０℃に冷却した。種晶を５０℃で加えて、攪拌した。３時間の熟成後、スラリーを、室温に冷却した。
終夜熟成後、結晶を冷エタノール（５℃以下、９．４８ｋｇ）で洗浄し、５０℃で減圧下乾燥した。
残留溶媒は、エタノール、酢酸イソプロピル、メタノール（＜０．５％）、ＭＴＢＥ（＜０．１％）、及び水（ＫＦ＜１％）であった。
３．０９９ｋｇ（９６．９８ ａｒｅａ％、１回目）及び３．６６１２ｋｇ（９８．５３ ａｒｅａ％、２回目）のＤＡＢＣＯ塩が無色結晶として得られた。
（３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステルからの収率は、それぞれ、３３％及び３９％であった。）

（工程６）
Figure 2009041475
メカニカルスターラー、熱電対プローブ及び窒素差込口の備わった１５０Ｌの容器に、ＤＡＢＣＯ塩（６．５０ｋｇ）、ＭＴＢＥ（９７．５Ｌ）及び１規定 塩酸（１３．０Ｌ）を加えた。
全ての固体が溶解して、層に分かれるまで、２つの層を激しく混ぜた。有機層をＭＴＢＥから、約３９Ｌのアセトニトリル溶液に変換した。
バッチを２０℃〜３０℃で２時間攪拌しながら、水（３２．５Ｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（１．７３ｋｇ）、ピリジン（１．１８Ｌ）そして、ＥＤＣ・塩酸塩（３．４２ｋｇ）と一緒に、生成した遊離のカルボン酸のアセトニトリル溶液を容器に入れた。原料のカルボン酸の消費をＨＰＬＣでモニタリングした。
バッチを１規定塩酸１３Ｌ及びＭＴＢＥ３２．５Ｌでクエンチした。混合後、２つの層は、分離した。水層を新しいＭＴＢＥ（３２．５Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を１５％食塩水（２６Ｌ）で洗浄し、次いで１規定 炭酸ナトリウム水溶液（２６Ｌ）で２度洗浄した。ＨＰＬＣでの目的物のａｒｅａ％でチェックした後、水層を捨てた。
ＭＴＢＥ層を濃縮して、溶媒を約３９．１Ｌのアセトニトリルに変換した。アセトニトリル溶液を１．０μＬ フィルターを通して濾過し、３２．５Ｌのトルエンで洗った。
アセトニトリル／トルエン溶液に、アセトニトリル混合物の半分 １９．５Ｌ、トルエン５２Ｌ及びメタンスルホン酸 １．２Ｌを４７〜５０℃に保ったまま、１時間以上かけてゆっくりと加えた。３２．５ｇの種晶を加えた後、混合物を５０℃で１時間熟成させた。
そのバッチを完全に結晶化した後、４７〜５０℃に保ったまま、１時間以上かけて、アセトニトリル溶液の残りの混合物、トルエン及びメタンスルホン酸を、そのスラリーに加えた。次いで、スラリーを５０℃で２時間熟成させて、１０時間以上かけて、徐々に室温に冷却し、次いで室温で終夜熟成させた。
結晶を濾過し、トルエン／アセトニトリル（９：１）４５．５Ｌで洗浄し、窒素フローで乾燥し、次いで６０℃で減圧下乾燥して６．６４ｋｇ（８０．３％）のメタンスルホン酸塩９を無色結晶として得た。
母液及び洗浄によるロスは、全体で１．２６ｋｇであった。
なお、３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の種晶は、以下の方法により得られた。
ＷＯ２００４／０７６４２０号公報の実施例１１７に記載の方法によって得られたアモルファス状の３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド２００ｍｇを酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、その溶液に、メタンスルホン酸３１μＬの酢酸エチル３１０μＬ溶液を加え、２分間攪拌し、１８時間静置した。生じた固体をろ取し、メタンスルホン酸塩１７０ｍｇを白色結晶として得た。
また、３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶について、種々分析を行った。その結果を以下に示す。
試験例
（１）熱分析
１．熱質量分析：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｍｏｄｅｌ ＴＧ７を用いて熱質量分析（ＴＧ）を行った。窒素気流下、１０℃／ｍｉｎで３５０℃まで昇温した。化合物９約１０ｍｇを白金の皿にのせ天秤が安定後に、温度に対する質量変化を測定した。化合物９は、１８０℃まで明確な重量減少は認められなかった。
２．示差走査熱量測定：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ｍｏｄｅｌ ＤＳＣ７を用いて示差走査熱量測定を行った。示差走査熱量測定は窒素雰囲気下、１０℃／ｍｉｎで昇温し、２５℃から３５０℃まで昇温した。化合物９約２ｍｇを精密にＤＳＣの開放容器へ量りとり、温度に対する熱量変化を測定した。その結果、化合物９は、Ｔｏｎｓｅｔが１３７℃、Ｔｍａｘが１４０℃、及び融解熱（ΔＨ）が１０６Ｊ／ｇであった。
（２）粉末Ｘ線回折：本品の適当量をメノー乳鉢で軽くすりつぶし，無反射試料板にセットし、試料を回転させた状態で２θ＝４〜４０の範囲を測定した。
Ｂｒｕｋｅｒ粉末Ｘ線回折装置Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ（２ｋＷ）（ブルカー・エイエックスエス株式会社）を用い粉末Ｘ線回折実験を行った。測定条件は以下の表９の通りであり、回折角度２θとその相対強度を以下の表１０に示す。
Figure 2009041475
Figure 2009041475
上記の熱分析及び粉末Ｘ線回折の結果から、３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶は、前記特許文献１で開示された３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのアモルファス体に比べて、取り扱いに優れ、吸湿性もなく、さらに、物理的にも安定である。
以上より、本発明に係る製造方法により、前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のアルキルスルホン酸塩、とりわけ、３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのメタンスルホン酸塩を結晶として供給できることから、本発明に係る製造方法は、純度及び安定性の点から満足できる経口医薬製剤の有効成分の供給方法として有用である。
粉末Ｘ線回折における３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶の回折パターンである。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度を示す。 ３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶の赤外吸収スペクトルを示す。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す）
    で表される化合物と塩基の存在下、式（ＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２は低級アルキル基を表す）
    で表される化合物を反応させ、得られる式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義を有する）で表される化合物と、塩基の存在下、式（ＩＶ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｐ１はヒドロキシ基の保護基を表し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、ＯＬ１は脱離基を表す）
    で表される化合物とを反応させ、得られる式（Ｖ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＰ１は前記と同意義である）で表される化合物の有するヒドロキシ基の保護基Ｐ１及びカルボキシル基の保護基Ｒ１を除去して、得られる式（ＶＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義を有する）で表される化合物と環状ジアミンとを反応させて、前記式（VI）で表されるカルボン酸誘導体とアミンとを２：１で含有する塩とした後、その塩と式（ＶＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表す）
    で表される１級アミン化合物を縮合させることを特徴とする式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義を有する）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
  2. 式（ＶＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を意味する）で表される化合物とアミンとを２：１で含有する塩と、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表す）で表される１級アミン化合物とを縮合させることを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義を有する）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
  3. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である請求項１又は２のいずれか１項に記載の製造方法。
  4. アミンが１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. Ｒ２がエチル基であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 式（ＶＩ）：
    Figure 2009041475
     で表される化合物の１／２ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン塩。
  7. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基を意味する）
    で表される化合物のアルキルスルホン酸塩。
  8. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2009041475
     （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は低級アルキル基を意味する）
    で表される化合物のメタンスルホン酸塩。
  9. 式（ＶＩＩＩ−１）：
    Figure 2009041475
     で表される化合物のメタンスルホン酸塩。
  10. ３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
  11. 粉末Ｘ線回折で、２θ（°）９．６、１１．８、１８．８、１９．２、１９．７、２０．３、２１．３、２１．８及び２３．７に主ピークを有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
  12. ＤＳＣ分析で、Ｔｏｎｓｅｔが１３７℃、Ｔｍａｘが１４０℃であり、かつ、融解熱が１０６Ｊ／ｇの値を有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
  13. 粉末Ｘ線回折で、２θ（°）９．６、１１．８、１８．８、１９．２、１９．７、２０．３、２１．３、２１．８及び２３．７に主ピークを有し、かつ、ＤＳＣ分析で、Ｔｏｎｓｅｔが１３７℃、Ｔｍａｘが１４０℃であり、かつ、融解熱が１０６Ｊ／ｇの値を有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
  14. 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）において、３３５５、３１１２、１６０２、１５６７、１３１１、１２２５、１１６４及び７７９ｃｍ−１に吸収ピークを有する３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド メタンスルホン酸塩の結晶。
  15. 請求項１０乃至１４のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
  16. 請求項１０乃至１４のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤。
  17. 請求項１０乃至１４のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する糖尿病の治療及び／又は予防剤。
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