JP2009504737A

JP2009504737A - 脈管疾患の治療又は予防のためのｐａｒ−１／ｐａｒ−４阻害剤の使用

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Publication number: JP2009504737A
Application number: JP2008526989A
Authority: JP
Inventors: ジョン・トーマス・ブラント; ビクター・レオニド・セレブルアニー; ケネス・ジョン・ウィンターズ
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2009-02-05
Also published as: EP1940399A2; US20080214599A1; WO2007024472A2; WO2007024472A3

Abstract

式Ｉの化合物、又は、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択される化合物の使用であって、患者における、血液凝固により誘発された脈管疾患及びその再発の治療及び／又は予防のための使用。

Description

本発明はＧ共役プロテアーゼ活性化受容体１／４（ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４）の発現抑制に関連する脈管疾患の、新規な治療方法に関する。

心筋梗塞及び虚血性脳卒中などの脈管疾患は、主要な死亡及び障害の原因となる。脈管疾患を生じさせるプロセスは複雑で、完全には理解されていないが、多数の理論の基礎となる共通の病因として、アテローム硬化型病変形成に起因するアテローム性動脈硬化症、及び血栓症又は血栓塞栓症をもたらすプラーク破綻が挙げられる。

血小板凝集阻害剤クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）及びＩｓｃｏｖｅｒ（登録商標）として市販）は、血小板活性化及び／又は凝集によって発症又は悪化する心血管疾患の好ましくない効果の減少において比較的良好な結果を収めている。現在では、血小板凝集抑制及び塞栓の予防のみが脈管疾患の発症の予防若しくは最小化を可能にする唯一のものと考えられている。ゆえに、様々な血管事象につながる現象のカスケードの異なる又は幾つかの部位によって生じる又は悪化する脈管疾患の治療若しくは予防に効果的である医薬剤を見出し、開発することに対するニーズが存在する。

特許文献１は、血栓症及び血栓塞栓症の治療及び／又は予防に有用な化合物の調製及び使用を開示する。特許文献２は、血栓症及び血栓塞栓症の治療及び／又は予防に特に有用かつ有益な酸付加塩（特に合成ＣＳ−７４７・ＨＣｌ（現在プラスグレルとして公知））を開示する。

特許文献３から５は、血小板凝集の抑制による血栓症の治療に有用なクロピドグレルの化合物、医薬組成物、塩類、鏡像異性体及び／又は多形体を開示する。
米国特許第５２８８７２６号米国特許第６６９３１１５号米国特許第４５２９５９６号米国特許第４８４７２６５号米国特許第６４２９２１０Ｂ１号

上記の開示は、血栓症及び／又は血栓塞栓症を治療する化合物、方法及び／又は医薬組成物の提供に関する。にもかかわらず、様々な血管事象につながるＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４トロンビン受容体活性に関連する現象のカスケードによって生じる又は悪化する脈管疾患の治療若しくは予防に効果的である医薬剤を見出し、開発することに対するニーズが依然として存在する。

本発明は、式Ｉ：

で示される化合物の、血液凝固誘発性脈管疾患及びその再発を治療及び／又は予防するためのＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４トロンビン受容体の阻害剤としての、患者における使用に関する。

本発明は、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択されるＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４阻害剤の、血液凝固誘発性脈管疾患の治療のための使用に関する。

本発明は、個体における血小板活性化及びトロンビン生成の状態を減少させる方法であって、個体のヒト血小板上のＧ共役ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４をブロッキングする少なくとも１つの血小板ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンの有効量を個体に投与することを含んでなり、前記ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンが、プラスグレル、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択される方法に関する。

本発明はまた、個体の血小板ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体の発現を防止することによって、血管事象、疾患又は障害の危険を有する個体を治療する方法であって、前記個体に、プラスグレル、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択されるＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンの有効量を投与することを含んでなる方法に関する。

本発明は、心筋梗塞、アンギナ、肺塞栓症、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓、冠動脈インターベンション法、心臓手術又は脈管手術に続く血栓症の再閉塞、末梢性脈管血栓症、真性糖尿病に伴う脈管疾患及び／又はＸ症候群（メタボリックシンドローム）、心不全、糖尿病の脈管合併症及びＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体発現の活性化により生じる、悪化する若しくは関連する少なくとも１つの冠状動脈の狭窄化が発症する障害からなる群から選択される血管事象、疾患又は障害を治療若しくは予防する方法であって、個体に、プラスグレル、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択されるＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンの有効量を投与することを含んでなる方法に関する。

脈管疾患を有する個体を治療する方法であって、前記個体に担体中に少なくとも１つの治療上有効量のＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンを投与することを含んでなり、ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンが個体の血小板ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体の過剰発現を予防し、ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンがプラスグレル、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択される方法に関する。

本発明は、式Ｉの化合物と、他の有効な抗血小板剤及び／又は抗血液凝固剤との組み合わせによる使用であって、当該抗血小板剤及び／又は抗血液凝固剤が、アスピリン、ヘパリン、ヒルジン、ビバリルジン、ジピリダモール、スタチン、及び血小板糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（アンギオテンシン受容体阻害剤）又は選択的セロトニン再取り込み阻害剤からなる群から選択され、ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体により誘発される血液凝固に関連する血管事象の治療若しくは予防のための使用に関する。

本発明は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル））−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸付加塩の、単独又は他の有効な抗血液凝固剤との組み合わせによる、ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体により誘発される脈管疾患の治療及び／又は予防のための使用に関する。

定義
用語「脈管疾患」とは、ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体活性（すなわちＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４誘発される）の阻害により治療、予防又は改善することが可能な疾患のことを指す。本発明において包含される脈管疾患の例としては、心筋梗塞、アンギナ、肺塞栓症、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓、冠動脈インターベンション法、心臓手術又は脈管手術後の血栓症の再閉塞、末梢的な脈管血栓症、血管障害関連の真性糖尿病及び／又はＸ症候群（メタボリックシンドローム）、心不全及び少なくとも１つの冠状動脈の狭小化を生じさせる障害が挙げられる。

本明細書で用いられる用語「投与」とは、１つ以上の本発明の化合物により、脈管疾患の発症又は再発を治療及び／又は予防するという意図する機能を発揮させるための様々な投与経路が包含されるが、特に好ましくは経口投与である。

本明細書で用いられる用語「治療」とは、脈管疾患の改善、発症又は再発の阻害、予防、症状の軽減若しくは脈管疾患に影響を与えることを指し、当該脈管疾患としては心筋梗塞、アンギナ、肺塞栓症、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓、冠動脈インターベンション法、心臓手術又は脈管手術に続く血栓症の再閉塞、末梢性脈管血栓症、血管障害関連の真性糖尿病及び／又はＸ症候群（メタボリックシンドローム）、心不全、糖尿病を伴う脈管疾患及び冠状動脈の狭窄化の少なくとも１つが発症する障害が挙げられる。

本明細書で用いられる用語「有効量」とは、式Ｉの化合物、及び／又は他の脈管保護に有用な薬剤の量であって、本発明の式Ｉの化合物及び／又はクロピドグレル、資格のある医師によって、定められるにつれてクロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体などの他の化合物を用いた治療計画において、特定の脈管疾患を治療若しくは予防するのに必要又は十分な量のことを指す。

有効量は、当業者に公知の要因によって変化し得、例えば化合物Ｉのアスピリンとの任意の組合せ、薬剤コーティングされたステントの使用、投与の方法及び計画、患者の体長、吸収又は代謝の遺伝子的要素、脈管疾患又はその重症度及び／又はその再発へのポテンシャルに対する遺伝子若しくは行動的要素によって変化しうる。当業者であれば、これら及び関連の要因を考慮して有効量に関して適切な決定をするためにことができる。

「薬理学的に許容できる担体」という用語は、本発明の化合物と共同で投与される物質であって、本発明の化合物１を単独で及び／又は他の化合物との組み合わせにより含有し、その１つ以上の化合物のその意図された機能を発揮させる物質のことを指す。かかる担体の例としては、溶液、溶媒、分散溶媒、遅延剤、エマルジョン類、併用療法のための微粒子などが挙げられる。

本発明で用いられる用語「チエノピリジン療法」及び「チエノピリジンによる治療」は同義で、ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体活性によって発症又は悪化する疾患の治療、予防及び／又は改良のための、チエノピリジンを中心とする若しくはそれを一部に含有する承認された薬剤の使用を意味する。

本発明で用いられる「複合治療」の用語は、式Ｉの化合物及び他の効果的なＡＤＰ受容体阻害剤、チエノピリジン又は抗血液凝固剤（低分子量のヘパリン、フォンダパリヌクス、直接的なトロンビン阻害剤（ｘｉｍｅｌｅｇａｔｒａｎなど）因子Ｘａ阻害剤、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる郡から選択される）の使用であって、両方の処理が同時に、又は第１の治療の開始後、短い期間内（通常１〜３０日以内）に開始される治療のことを指す。上記用語にはまた、組合せ輸送方法の使用という意味も含まれ、そこでは両方の選択された治療が単一の錠剤、カプセル、吸入器材、静脈注射用の溶液又は直腸坐剤により輸送される。上記記載の併用療法の期間は、約３０日〜約７００日、好ましくは約３０日〜約３６５日であってもよい。但し最終的には、本発明による治療の正確な期間は治療に携わる若しくは関与する主治の医師によって決定され、急性若しくは慢性かどうかの考慮も含めて、特定の患者に合わせて調整される。

本発明の一態様は、個体又は患者のトロンビン生成を減少させる化合物の提供に関する。トロンビンは組織損傷に続く止血において中心的役割を果たす非常に有力なセリンプロテアーゼであり、可溶なプラズマフィブリノゲンを不溶性フィブリン凝血塊に変換し、血小板凝集を促進する機能を有する。これらの凝血原効果に加えて、トロンビンはまた、次の炎症性の及び組織修復プロセスにおいて、重要な役割を果たす多くの細胞内の応答に影響を与える。トロンビンは炎症細胞の漸増及び輸送に影響して、多くの細胞タイプ（内皮細胞、線維芽細胞及び平滑筋細胞）にとり主要な有糸分裂促進物質である。トロンビンはまた、細胞外マトリックスタンパク質の産生及び分泌を促進し、結合組織の理モデリングに影響を与える。トロンビンの炎症誘発及び前線維症への効果が、通常の組織及び脈管の両方の修復において、並びに血液凝固カスケードの急性若しくは慢性的な活性化に関連する多くの病的症状（脈管損傷、アテローム性動脈硬化症、肺線維症及び糸球体腎炎に続いている再狭窄及び新内膜形成など）の修復において重要な役割を果たすことに関するインビボの試験結果が得られている。

トロンビンによって引き出される大部分の細胞効果は広範囲に発現されるＧタンパク質結合受容体のファミリー（Ｎターミナルの細胞外領域の限定的なタンパク質分解により活性化するプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲｓ）と称される）により媒介される。新しく生成されたＮ末端は、繋ぎ止めリガンドとして作用し、受容体の本体と分子内相互作用し、次の細胞シグナリングを開始させる（ＣｈａｍｂｅｒｓＲＣ，ＬｅｏｎｉＰ，Ｂｌａｎｃ−ＢｒｕｄｅＯＰ，ＷｅｍｂｒｉｄｇｅＤＥ，ＬａｕｒｅｎｔＧＪ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎｉｓａｐｏｔｅｎｔｉｎｄｕｃｅｒｏｆｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｖｉａｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ−１．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２０００Ｎｏｖ１０、２７５（４５）：３５５８４−９１）。

触媒的に活性のトロンビンは血小板凝集の刺激のために必要とされることが長く認識されていたが（ＰｈｉｌｌｉｐｓＤＲ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌｅａｓｅｂｙｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｉｎ．ＴｈｒｏｍｂＤｉａｔｈｅｓｉｓＨａｅｍｏｒｒｈａｇ．１９７４、３２：２０７−２１５）、トロンビンの７回膜貫通領域Ｇタンパク質結合受容体／基質の同定により、細胞刺激におけるトロンビンの効果に関する関心が高まった（ＶｕＴＨ，ＨｕｎｇＤＴ，ＷｈｅａｔｏｎＶＩ，ＣｏｕｇｈｌｉｎＳＲ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃｌｏｎｉｎｇｏｆａｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｔｈｒｏｍｂｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｖｅａｌｓａｎｏｖｅｌｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．１９９１、６４：１０５７−１０６６）。

この受容体ＰＡＲ−１，４がタンパク分解されるとき、新規なアミノ末端はシグナル伝達を開始させる繋ぎ止めリガンドとして機能し、及び新規なアミノ末端に由来するペプチド、トロンビン受容体アゴニストペプチド（ＴＲＡＰｓ）は切断されていない受容体のアゴニストとして機能する。血小板凝集及び放出に加えて、ＰＡＲ−１は、幾つかの他の細胞反応を媒介する（ＰｉｌｃｈｅｒＢＫ，ＫｉｍＤＷ，ＣａｒｎｅｒｙＤＨ，ＴｏｍａｓｅｋＪＪ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄｃｏｌｌａｇｅｎｌａｔｔｉｃｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｂｙｉｔｓｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ．１９９４、２１１：３６８−３７３、及びＳｏｗｅｒＬＥ，ＦｒｏｅｌｉｃｈＣＪ，ＣａｒｎｅｙＤＨ，ＦｅｎｔｏｎＪＷＩＩ，ＫｌｉｍｐｅｌＧＲ．ＴｈｒｏｍｂｉｎｉｎｄｕｃｅｓＩＬ−６ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｓｅｖｅｎ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎ（ＳＴＤ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒ −ｔｈｒｏｍｂｉｎ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ．１９９５、１５５：８９５−９０１、及びＲａｂｉｅｔＭ，ＰｌａｎｔｉｅｒＪ，ＲｉｖａｌＹ，ＧｅｎｏｕｘＹ，ＬａｍｐｕｇｎａｎｉＭ，ＤｅｌＭａｒＥＧ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｅｌｌ−ｔｏ−ｃｅｌｌｊｕｎｃｔｉｏｎｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ．１９９６、１６：４８８−４９）。ＰＡＲ−１はトロンビンの陰イオン結合外部位Ｉ（トロンビンＱｕｉｃｋＩの突然変異の部位）と相互作用し、この変異体トロンビンの低い血小板凝集活性を説明するものである。刺激されているトロンボキサン産生におけるトロンビンＱｕｉｃｋＩの比較的より大きな活性は、その陰イオン結合外部位Ｉがトロンビンの第２の未確認の受容体／基質との相互作用に関係していないことを示唆するものである。ＰＡＲ−１（ＴＲＡＰ−６）の新規なアミノ末端に由来するヘキサペプチドがヒト血小板によるトロンボキサン生産を刺激できることが現在報告されている（Ｋｉｎｌｏｕｇｈ−ＲａｔｈｂｏｎｅＲＬ、ＲａｎｄＭＬ、ＰａｃｋｈａｍＭＡ）。ウサギ及びネズミ血小板は、ヒト血小板を活性化させるトロンビン受容体ペプチドには反応しない（Ｂｌｏｏｄ．１９９３、８２：１０３−１０６）。

トロンビンは、血小板面上におけるタンパク分解性に活性化する２つの受容体によるトロンボキサン産生を刺激する。一本の経路（最大限のトロンボキサン産生とはならない）はＰＡＲ−１／３によるＴＲＡＰにより刺激され、下方制御される。第２の経路（ゲニステインにより阻害される）は、明らかに少なくとも１つのチロシンキナーゼを必要とするが、［Ｃａ^２＋］流動に依存しない（ＨｅｎｒｉｋｓｅｎＲＡ，ＳａｍｏｋｈｉｎＧＰ，ＴｒａｃｙＰＢ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙｈｕｍａｎｐｌａｔｅｌｅｔｓ．ＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｎｉｏｎｂｉｎｄｉｎｇｅｘｏｓｉｔｅＩ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌ．１９９７Ｄｅｃ、１７（１２）：３５１９−２６）。

ＰＡＲ−１の活性化によって、トロンビンはプロスタシクリンの生産を刺激し（Ｗｅｋｓｌｅｒ，Ｂ．Ｂ．，Ｃ．Ｗ．Ｌｅｙ，及びＥ．Ａ．Ｊａｆｆｅ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙｔｈｒｏｍｂｉｎ，ｔｒｙｐｓｉｎ，ａｎｄｔｈｅｉｏｎｏｐｈｏｒｅＡ２３１８７．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２：９２３−９３０，１９７８）、サイトソルのＣａ^２＋信号を増加させ、細胞表面接着タンパク質、Ｐ−セレクチン及び細胞接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の発現を誘導する（Ｗｅｋｓｌｅｒ，Ｂ．Ｂ．，Ｃ．Ｗ．Ｌｅｙ，及びＥ．Ａ．Ｊａｆｆｅ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙｔｈｒｏｍｂｉｎ，ｔｒｙｐｓｉｎ，ａｎｄｔｈｅｉｏｎｏｐｈｏｒｅＡ２３１８７．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２：９２３−９３０，１９７８）、

ＰＡＲ−１は、トロンビンの大部分の炎症誘発及び前線維素溶解効果を媒介する機能を有する主要な受容体である。一旦トロンビンがその受容体と相互に作用すると、直接、又は第２の調節物質（古典的成長因子、炎症誘発性サイトカイン及び血管活性ペプチド及びアミンなど）の誘導及び解放を経てその細胞内において効果を及ぼす（Ｓｕｇａｍａ，Ｙ．，Ｃ．Ｔｉｒｕｐｐａｔｈｉ，Ｋ．Ｊａｎａｋｉｄｅｖｉ，Ｔ．Ｔ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｗ．ＦｅｎｔｏｎＩＩ，ａｎｄＡ．Ｂ．Ｍａｌｉｋ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＰ−ｓｅｌｅｃｔｉｎａｎｄｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ−１：ａｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌａｄｈｅｓｉｏｎ．Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．１１９：９３５−９４４，１９９２）。

トロンビンはまた、タンパク質のロイシンリッチリピートファミリーに属する血小板糖蛋白Ｉｂ（ＧＰＩｂ）と高い親和性で結合する（ＣｈａｍｂｅｒｓＲＣ，ＬｅｏｎｉＰ，Ｂｌａｎｃ−ＢｒｕｄｅＯＰ，ＷｅｍｂｒｉｄｇｅＤＥ，ＬａｕｒｅｎｔＧＪ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎｉｓａｐｏｔｅｎｔｉｎｄｕｃｅｒｏｆｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｖｉａｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ−１．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２０００Ｎｏｖ１０、２７５（４５）：３５５８４−９１）。ＧＰＩｂはＧＰＩｂ−ＩＸ−Ｖシステムの一部であり、主に血小板の接着プロセスに関与する。ＧＰＩｂはトロンビンと高い親和性で結合し、酵素による血小板活性化に関与する。しかしながら、ＧｐＩｂに対するトロンビンのライゲーション自体が血小板活性化を誘発できるという証拠は存在しない。現在までの研究成果では、ＧｐＩｂがヒト血小板のＰＡＲ−１裂開及び活性化のための補因子として機能しうることが示されている。事実、完全な血小板上のＰＡＲ−１の直接加水分解を測定することによって、ＰＡＲ−１裂開におけるＧｐＩｂへのトロンビン結合の抑制効果を評価することが可能となる。（Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｓ．Ｔ．及びＧａｙ、Ｎ．Ｊ．，（１９９６）Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６５，１−４４）。しかし、Ｖを欠くＧＰＩｂ−ＩＸのみでも、ほとんど完全な接着機能及び表面における発現能力を有し、ＧＰＶはＩｂ−ＩＸ複合体（１４）の半分にのみ存在する。ＧＰＶ−／−マウスの血小板（受容体のＩｂ−ＩＸの形のみを有する）はほとんど通常の機能を示すが、但しトロンビンに対する反応性においては、おそらく全く予想外の適度の増加が見られた（ＤｅＣａｎｄｉａＥ，ＨａｌｌＳＷ，ＲｕｔｅｌｌａＳ，ＬａｎｄｏｌｆｉＲ，ＡｎｄｒｅｗｓＲＫ，ＤｅＣｒｉｓｔｏｆａｒｏＲ．ＢｉｎｄｉｎｇｏｆｔｈｒｏｍｂｉｎｔｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＩｂａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｔｈｅｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｏｆＰＡＲ−１ｏｎｉｎｔａｃｔｐｌａｔｅｌｅｔｓ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２００１Ｆｅｂ１６、２７６（７）：４６９２−８．Ｅｐｕｂ２０００Ｎｏｖ１７）。この第一の洞察では、ＧＰＶが血小板のトロンビンへの反応における阻害剤として機能する（Ｋａｈｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｄｉａｃｏｖｏ，Ｔ．Ｇ．，Ｂａｉｎｔｏｎ，Ｄ．Ｆ．，Ｌａｎｚａ，Ｆ．，Ｔｒｅｊｏ，Ｊ．＆Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｓ．Ｒ．（１９９９）Ｂｌｏｏｄ９４，４１１２−４１２１）。プロテアーゼ不活性トロンビン（Ｉｂ−ＩＸのみを活性化し、ＰＡＲｓを活性化できない）とは異なり、鍵となる物質はプロテアーゼ活性トロンビン（ＰＡＲｓ及びＩｂ−ＩＸを活性化できる）であった（Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．，Ｒｅｅｖｅｓ，Ｐ．Ｓ．，ＤｅＧｕｚｍａｎ，Ｆ．，Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｕ．，Ｍｉｎｉｓｔｒｉ−Ｍａｄｒｉｄ，Ｋ．，ＤｕＢｒｉｄｇｅ，Ｒ．Ｂ．＆Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６，１３３３６−１３３４１）。

本発明の好ましい実施態様
本発明の一実施態様は、脈管疾患及びその再発の治療及び／又は予防における治療上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、ラセミ化合物又は鏡像異性体を含んでなる医薬組成物の使用に関する。

好ましくは、アスピリン及び式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、ラセミ化合物又は鏡像異性体と、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体、低分子量のヘパリン、フォンダパリヌクス、直接的なトロンビン阻害剤（ジメレガトラン（ｘｉｍｅｌｅｇａｔｒａｎ）など）及び因子Ｘａ阻害剤などのうちの１つとの組合せの、脈管疾患及びその再発の治療及び／又は予防のへの使用に関する。

本発明はより好ましくは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、ラセミ化合物又は鏡像異性体と、ＰＡＲ−１及び／又はＰＡＲ−４受容体の活性又は活性化の阻害のためのアスピリンとの組合せの、脈管疾患の治療及び／又は予防のための使用に関する。

本発明の実施のための好ましい化合物は、以下の式で表される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩である。

本発明の実施のための好ましい化合物は、以下の式で表される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンマレイン酸塩である。

また、本発明の実施に好ましい物質は、構造式ＩＩによって表される、式Ｉの化合物の活性型の代謝体である。

（ＩＩ）

活性型の代謝体ＩＩは、４つの各々の鏡像異性体の混合物であり、投与量依存的に抗血小板凝集能力を示し、ゆえに本発明の実施において有用である。ＲＳ鏡像異性体が最も強力であることが示され、ゆえに好ましい。

また、本発明の実施において好ましい物質は、式ＩＩＩ及びＩＶで表される、式Ｉの化合物のプロドラッグ、それらのそれぞれの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、ラセミ化合物又はその鏡像異性体、

（ＩＩＩ）

（ＩＶ）
並びに他の化合物Ｉ若しくはＩＩのコンジュゲート、誘導体又はホモログ（容易に分解を受け活性型の代謝体ＩＩが形成されうる）である。本願明細書に記載のプロドラッグの調製方法は当業者に公知であるか、又は当業者に公知の方法に若干の試験又は変更を加えることにより考案できる。

合成クロピドグレルは以下の構造式で表される。

合成ＡＺＤ６１４０は以下の構造式で表される。

Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ社からの合成カングレロールは以下の構造式で表される。

本発明の化合物の調製方法
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン又はその酸付加塩は、その分子中に不斉炭素原子を有し、それによりＲ及びＳ型の立体配置を有する２つの異性体化合物として存在しうる。本発明には、これらの異性体の個々の異性体又は任意の比率による混合物が包含される。２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩の光学活性異性体は、光学活性出発原料を使用して調製してもよく、又は従来法の光学分割を用いて、合成的に調製された２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩のラセミ混合物から単離してもよい。

特定の条件下で（２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩を空気と接触させるか、又は再結晶させることにより、水を吸収又は水和して水和物を形成させることもできる。本発明には、これらの水和物も包含される。

式Ｉの化合物は、様々な方法（特に米国特許第５２８８７２６号に開示のもの、本発明に全開示内容が援用される）によって調製してもよい。式Ｉの化合物の酸付加塩は、国際公開第０２／０４４６１号において開示され、２００２年１月１７日に米国特許第６６９３１１５号として登録されている方法に従い調製してもよい。

本発明の他の化合物の調製方法は、例えば本願明細書に援用される刊行物（本願明細書に援用される）に基づく技術として当業者に公知である。例えば、クロピドグレルの調製方法は、米国特許第４５２９５９６号、第４８４７２６５号、第５５７６３２８号及び第６４２９２１０Ｂ１号（その全開示内容を本発明に援用する）に開示されており、当業者であればその開示に従い利用することができる。カングレロール及び／又は関連するアナログの調製方法は、国際公開第９４／１８２１６号、国際公開第９２／１７４８８号、国際公開第９８／２８００９号、国際公開第９９／０２５４２号、国際公開第０１／３９７８１号の１つ以上、並びにその関連刊行物及び／又は参照において開示されている。

ＡＺＤ６１４０及び／又は関連するアナログの調製方法は、国際公開第００／０３４２８３号、国際公開第０１／０９２２６２号、国際公開第０１／０９２２６３号の１つ以上、並びにその関連刊行物及び／又は参照において開示されている。

本発明の使用方法
冠動脈ステント留置を受けている患者において、式Ｉの化合物（プラスグレル）とクロピドグレルを比較した、血小板阻害試験のサンプルを予備検討している間、発明者は特にプラスグレル及びクロピドグレルなどのＡＤＰ阻害剤が、ＰＡＲ−１及びＰＡＲ−４受容体活性に有益な影響を及ぼすことを観察した。試験では、フェーズ２のランダム試験の枠における、プラスグレルとクロピドグレルの抗血小板特性の比較を行った。

具体的には、冠動脈ステントを受けている９人の患者を、ランダムに３分の１の割合で、プラスグレル（４０−６０−６０ｍｇの初回投与、及び７．５−１０−１５ｍｇの連日の維持投与）、又はクロピドグレル（３００ｍｇ／７５ｍｇ）を投与した。アスピリン及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を用いた。４及び２４時間目において、血小板活性はベースラインであると評価され、ステント留置後３０日において、サンプルを脈管疾患の様々なマーカー（ＰＡＲ１／Ｐａｒ−４抑制など）に関して分析した。結果を表１に示す。

表１：結果（フローサイトメトリのデータ）

投与計画とは無関係に、プラスグレルで処置された患者では、クロピドグレルで処置した場合と比較し、より強力な血小板抑制が観察（ＡＤＰ及びコラーゲン誘導による凝集、Ｕｌｔｅｇｒａ（登録商標）Ａｎａｌｙｚｅｒ、及びＰＥＣＡＭ−１、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ抗原及びＰＡＣ−１抗体、ＧＰＩｂ、Ｐ−セレクチン、ＣＤ４０−リガンド、ＧＰ３７及びトロンボスポンジン受容体の表面発現により測定される）され、すなわち本発明の実施においてはプラスグレルの使用が好適であることが示された。出願人は、上記の結果は重要で、ＣＳ−７４７（プラスグレル）の使用と、ＰＡＲ−１及び／又はＰＡＲ−４受容体の活性又は活性化抑制との間の相関を示すものと考える。より小さい度合であるが、同様の相関が、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ／Ｉｓｃｏｖｅｒの活性成分）の使用とＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４発現との間で観察された。表１に示される相関又はトレンドは、ベースラインとしての一部の患者によるアスピリン又はＧｂ−１１ｂ阻害剤の使用とは無関係である。ベースラインとしてのアスピリン又はＧＢ−ＩＩｂ／ＩＩＩＡ使用による混乱効果は、３０日においても見られない。

式Ｉの化合物、他の１つ以上の本発明の化合物又は本発明の化合物の組合せを用いて得られる効果としては、ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体発現と血小板凝集の同時抑制が挙げられる。すなわち、本発明は、本発明の式Ｉの化合物（プラスグレル）及び本願明細書に開示する他の化合物単独、又は強力な二重抗血液凝固剤及び抗血栓症剤としての他のＡＤＰ阻害剤との組合せの提供に関する。更に、プラスグレルを抗血小板剤又は抗血液凝固剤として経口的に輸送することによって付加的な効果が得られ、その際、抗血小板剤及び抗血液凝固剤として患者に示される。

本発明の実施における、式Ｉの化合物若しくは本発明の他の化合物、並びにアスピリンとの組合せは、式Ｉの化合物若しくは本発明の他の化合物、並びにアスピリンを個々又は単位投与形態で提供すること、又は式Ｉの化合物若しくは本発明の他の化合物、並びにアスピリンをプレパック若しくは事前調合された形態で提供することにより得られる。

治療的若しくは予防的効果を得るために投与される本発明の化合物の具体的な投与量は当然ながら、例えば、投与経路及び処置を受けている具体的な脈管疾患などの、患者の具体的な状況により決定される。本発明の化合物の典型的投与量としては、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重までの非毒性投与量レベルが挙げられる。１つ以上の本発明の化合物のより好ましい投与量（単独又は組合せ）（錠剤又はカプセルとして）は、平均体重を有する患者では５ｍｇ〜１００ｍｇ／投与の有効成分であり、あるいは患者の体重及び健康状態に応じて適宜調製してもよい。投与頻度及び投与期間の決定は、具体的な患者及び状況を踏まえ、最大の治療効率を得るべく、担当医師によってなされる。

治療的若しくは予防的効果を得るために、１つ以上の本発明の化合物とアスピリンを組合せ若しくは混合して共同投与することは、当然ながら患者の具体的な状況を踏まえて決定される。一般に、本発明におけるアスピリンの量は特定の患者集団に承認されている量であってもよく、例えば１日１〜３回で、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのアスピリン量である。

式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物では、アスピリン若しくは他の本発明の化合物の有無にかかわらず、当業者に公知のいかなる適切な担体を使用してもよい。かかる製剤において、担体は固体、液体又は固体と液体の混合物であってもよい。例えば、適切な溶媒（４％デキストロース／０．５％クエン酸Ｎａ塩水溶液など）中に、約２〜２００ｍｇ／ｍＬの濃度となるように有効成分を溶解してもよい。ステントへの充填用の固体状製剤は、粉体及びペーストを含んでなる。１つ以上の固体担体を用いてもよく、それは潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤及び薬学的に許容できる結合剤として機能することもある。

粉末を使用する場合、当該担体は適切な比率において必要最低限の結合特性を発揮する、微粉末化された固体であり、微粉末化された有効成分と混合される。当該粉末は通常噴霧乾燥され、任意にその後でアニーリング剤又は封止剤の噴霧乾燥を行う。当該粉末は好ましくは約１〜約９９重量％で有効成分を含んでなる。適切な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、薬学的に許容できる低溶融ワックス及び薬学的に許容できる粘着剤である。

有効成分を、薬学的に許容できる担体（例えば無菌水、無菌有機溶剤又はそれらの混合物）中に溶解又は懸濁させてもよい。有効成分を、適切な有機溶剤（例えばプロピレングリコール水溶液）中に溶解させてもよい。微粉末化した有効成分を澱粉水溶液又はカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液、又は薬学的に許容できる結合剤若しくは接着剤に分散させ、他の組成物として調製してもよい。ステント上に活性成分の混合物をコーティングしてステントに溶液又は懸濁液を充填し、実質的に全ての溶媒又は液体が蒸発するまで溶媒を真空下で徐々に蒸発させてもよい。

以下に医薬組成物を例示するが、それらはいささかも本発明の範囲を限定するものではない。「活性成分」とは、式（Ｉ）の化合物及び／又は他の本発明の化合物のことを指し、任意にアスピリンを含有させ、それを必要とする患者に投与してもよい。

徐放性製剤１：
以下の成分を使用して硬いゼラチンパウダーを調製した。

製剤２：
固体状の式Ｉの組成物を、下記の成分を使用して調製した。

成分を混合し、圧縮し、各々４２５ｍｇの重量の固体を形成し、更にそれをタブレット若しくはカプセル錠として加工し、又は薬学的に許容できる結合剤と混合した。

製剤３：
固体状の式Ｉの組成物を、下記の成分を使用して調製した。

製剤４：
固体状の式Ｉの組成物を、下記の成分を使用して調製した。

成分を混合し、圧縮し、各々４２５ｍｇの重量の固体を形成した。更にその固体状物質をタブレット若しくはカプセル錠として加工し、又は薬学的に許容できる結合剤と混合した。

Claims

必要とする患者における、血液凝固誘発性脈管疾患及びその再発の治療及び／又は予防のための、式Ｉ：

で示される化合物の使用。
クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択されるＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４阻害剤の、血液凝固誘発性脈管疾患の治療のための使用。
ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンが経口投与、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、非経口投与、鼻腔内投与、吸入、インプラント又は坐剤により投与される、請求項１記載の方法。
有効量の血小板ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンを個体に投与することを含む（ここに、ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンは個体の血小板ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体の発現を阻害し、ＡＤＰ受容体阻害剤はプラスグレル、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択される）、血管の事象、疾患又は障害の危険性を有する個体を治療する方法。
血管の事象、疾患又は障害が心筋梗塞、アンギナ、肺塞栓症、一過性脳虚血発作、深部静脈血栓、冠動脈インターベンション法、心臓手術又は脈管手術に続く血栓症の再閉塞、末梢性脈管血栓症、真性糖尿病に伴う脈管疾患、及び／又はＸ症候群（メタボリックシンドローム）、心不全、糖尿病の脈管合併症、及び冠状動脈の少なくとも１つの狭窄化が発症する障害からなる群から選択される、請求項４記載の方法。
ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンが経口投与、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、非経口投与、鼻腔内投与、吸入、インプラント又は坐剤により投与される、請求項４記載の方法。
担体中の少なくとも１つの治療上有効量のＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンを個体に投与することを含む（ここに、ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンは個体の血小板ＰＡＲ−１／ＰＡＲ−４受容体の過剰発現を予防し、ＡＤＰ受容体阻害剤又はチエノピリジンはプラスグレル、プラスグレル代謝体、クロピドグレル、クロピドグレル代謝体、チクロピジン、チクロピジン代謝体、カングレロール、カングレロール代謝体、ＡＺＤ−６１４０及びＡＺＤ−６１４０代謝体からなる群から選択される）、脈管疾患を有する個体を治療する方法。