JP2009073784A - Titanium oxide composite particle, its dispersion and method for producing them - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、酸化チタン粒子の表面を水溶性高分子で修飾した酸化チタン複合体粒子、その分散液、およびそれらの製造方法に関するものである。この酸化チタン複合体粒子は、超音波や紫外線等の照射を受けて細胞毒となることができるため、癌細胞等の細胞を殺傷する殺細胞剤、あるいは患部に超音波を照射することにより行われる超音波癌治療を促進するための超音波癌治療促進剤として利用可能である。
FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to titanium oxide composite particles in which the surface of titanium oxide particles is modified with a water-soluble polymer, a dispersion thereof, and a method for producing them. Since this titanium oxide composite particle can become a cytotoxin when irradiated with ultrasonic waves, ultraviolet rays or the like, it is administered by irradiating a cell killing agent that kills cells such as cancer cells or ultrasonic waves to the affected area. It can be used as an ultrasonic cancer treatment promoter for promoting the ultrasonic cancer treatment.
背景技術
酸化チタンはｐＨ６前後に等電点を有すると言われている。このため、酸化チタン粒子は中性付近の水系溶媒中では凝集を生じてしまい、これを均一に分散させることは極めて難しい。そのため、酸化チタン粒子を水系の分散媒に均一に分散させるため、今まで種々の試みがなされてきた。
Background Art Titanium oxide is said to have an isoelectric point around pH 6. For this reason, the titanium oxide particles are aggregated in an aqueous solvent near neutrality, and it is extremely difficult to uniformly disperse them. Therefore, various attempts have been made so far to uniformly disperse the titanium oxide particles in the aqueous dispersion medium.
ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）を分散剤として添加して、分散媒中における酸化チタン粒子の分散性を向上させることが知られている（特許文献１（特開平２−３０７５２４号公報）および特許文献２（特開２００２−６０６５１号公報）参照）。 It is known that PEG (polyethylene glycol) is added as a dispersant to improve the dispersibility of titanium oxide particles in a dispersion medium (Patent Document 1 (JP-A-2-307524) and Patent Document 2). JP 2002-60651 A).
一方、近年、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）に用いる担体として、極めて高い分散性の金属微粒子や半導体微粒子が求められている。このような目的のために、微粒子にＰＥＧを結合させる手法も知られている。例えば、金属微粒子あるいは半導体微粒子にチオール基を介してＰＥＧを結合させることが知られている（特許文献３（特開２００３−８０９０３号公報）および特許文献４（特開２００４−３００２５３号公報）参照）。また、金属微粒子、金属酸化物微粒子、あるいは半導体微粒子にメルカプト基または３官能のシラノール基を介してＰＥＧを結合させることも知られている（特許文献５（特開２００１−２０００５０号公報）。しかしながら、これらの技術は、酸化チタン粒子への応用には適さない。これは、チオール基やメルカプト基は酸化チタンに安定に結合することができず、また、３官能のシラノール基にあっては相互に三次元的に縮合重合して重合物で酸化チタン粒子の表面を覆い尽くしてしまい酸化チタンの触媒活性を低下させてしまうおそれがあるためである。 On the other hand, in recent years, extremely high dispersible metal fine particles and semiconductor fine particles have been demanded as carriers used in drug delivery systems (DDS). For such a purpose, a method of binding PEG to fine particles is also known. For example, it is known that PEG is bonded to metal fine particles or semiconductor fine particles via a thiol group (see Patent Document 3 (Japanese Patent Laid-Open No. 2003-80903) and Patent Document 4 (Japanese Patent Laid-Open No. 2004-3000253)). ). It is also known that PEG is bonded to metal fine particles, metal oxide fine particles, or semiconductor fine particles via mercapto groups or trifunctional silanol groups (Patent Document 5 (Japanese Patent Laid-Open No. 2001-200050)). These technologies are not suitable for application to titanium oxide particles, because thiol groups and mercapto groups cannot be stably bonded to titanium oxide, and trifunctional silanol groups do not interact with each other. This is because there is a possibility that the surface of the titanium oxide particles is covered with the polymer by three-dimensional condensation polymerization and the catalytic activity of the titanium oxide is lowered.
また、酸化チタン微粒子に、ポリアクリル酸等の親水性高分子を、カルボキシル基を介してエステル結合させた、表面改質酸化チタン微粒子も知られている（特許文献６（ＷＯ２００４／０８７５７７）参照）。この技術は、ポリアクリル酸等といったアニオン性ポリマーの使用を念頭としたものである。 Also known is a surface-modified titanium oxide fine particle in which a hydrophilic polymer such as polyacrylic acid is ester-bonded to a titanium oxide fine particle via a carboxyl group (see Patent Document 6 (WO 2004/087577)). . This technique is intended for the use of anionic polymers such as polyacrylic acid.
さらに、２〜３ｍｍ粒度の酸化チタンに３５ないし４２ｋＨｚの超音波照射を行い、ヒドロキシラジカルを発生させることにより有機物を分解させる技術も提案されている（例えば、特許文献７（特開２００３−２６４０６号公報）参照）。 Furthermore, a technique for decomposing organic matter by irradiating titanium oxide having a particle size of 2 to 3 mm with ultrasonic waves of 35 to 42 kHz and generating hydroxy radicals (for example, Patent Document 7 (Japanese Patent Laid-Open No. 2003-26406) has been proposed. Publication))).
ところで、ＴｉＯ２等の金属酸化物の表面にエンジオールリガンドを結合させて、ナノ粒子の光学特性を変える技術が知られているが（例えば、非特許文献１（T.Rajh, et al., J. Phys. Chem. B 2002, 106, 10543-10552）参照）、この技術はポリマーを金属酸化物に結合させる技術ではない。 By the way, a technique for changing the optical properties of nanoparticles by binding an enediol ligand to the surface of a metal oxide such as TiO 2 is known (for example, Non-Patent Document 1 (T. Rajh, et al., J Phys. Chem. B 2002, 106, 10543-10552)), this technique is not a technique for bonding polymers to metal oxides.
酸化チタン粒子の超音波や紫外線により励起される触媒活性を十分に発揮させながら、その血中滞留性および癌細胞への集積性を向上できる、酸化チタン複合体粒子およびその分散体の提供をその目的としている。 The present invention provides titanium oxide composite particles and dispersions thereof that can improve the retention in blood and the ability to accumulate in cancer cells while fully exhibiting the catalytic activity of titanium oxide particles excited by ultrasonic waves and ultraviolet rays. It is aimed.
本発明者らは、今般、酸化チタン粒子の表面にリガンド分子を含んでなり、さらに該リガンド分子を介して該酸化チタン粒子の表面にノニオン性の水溶性高分子が結合されてなり、該リガンド分子はドーパミンであることにより、酸化チタン粒子の超音波や紫外線により励起される触媒活性を十分に発揮させながら、その血中滞留性および癌細胞への集積性を向上できるとの知見を得た。 The present inventors now include a ligand molecule on the surface of the titanium oxide particle, and a nonionic water-soluble polymer bonded to the surface of the titanium oxide particle via the ligand molecule. We have obtained knowledge that the molecule is dopamine, so that the catalytic activity of titanium oxide particles excited by ultrasonic waves and ultraviolet rays can be fully exerted, while their retention in blood and accumulation in cancer cells can be improved. .
したがって、本発明は、酸化チタン粒子の超音波や紫外線により励起される触媒活性を十分に発揮させながら、その血中滞留性および癌細胞への集積性を向上できる、酸化チタン複合体粒子およびその分散体の提供をその目的としている。すなわち、本発明の酸化チタン複合体粒子によれば、殺対象が癌細胞の場合にあっては、超音波や紫外線による癌の治療効果を著しく向上することができる。そのため、本発明の酸化チタン複合体粒子は、患部に超音波を照射することにより行われる超音波癌治療を促進するための超音波癌治療促進剤としても利用可能である。 Therefore, the present invention provides a titanium oxide composite particle that can improve the retention in blood and the ability to accumulate in cancer cells while sufficiently exerting the catalytic activity of titanium oxide particles excited by ultrasonic waves and ultraviolet rays, and the titanium oxide composite particles Its purpose is to provide a dispersion. That is, according to the titanium oxide composite particles of the present invention, when the killing target is cancer cells, the therapeutic effect of cancer by ultrasonic waves or ultraviolet rays can be remarkably improved. Therefore, the titanium oxide composite particles of the present invention can also be used as an ultrasonic cancer treatment accelerator for promoting ultrasonic cancer treatment performed by irradiating the affected area with ultrasonic waves.
そして、本発明による酸化チタン複合体粒子は、
酸化チタン粒子と、リガンド分子と、ノニオン性の水溶性高分子とを含み、
前記酸化チタン粒子の表面に、前記リガンド分子を介してノニオン性の水溶性高分子が結合されてなる酸化チタン複合体粒子であって、前記リガンド分子はドーパミンであること
を特徴とするものである。
And the titanium oxide composite particles according to the present invention are:
Including titanium oxide particles, a ligand molecule, and a nonionic water-soluble polymer,
A titanium oxide composite particle in which a nonionic water-soluble polymer is bonded to the surface of the titanium oxide particle via the ligand molecule, wherein the ligand molecule is dopamine. .
また、本発明による分散液は、上記酸化チタン複合体粒子と、該粒子が分散される溶媒とを含んでなるものである。 The dispersion according to the present invention comprises the titanium oxide composite particles and a solvent in which the particles are dispersed.
さらに、本発明の酸化チタン複合体粒子の製造方法は、
非プロトン系溶媒中に、酸化チタン粒子と、ドーパミンで修飾されたノニオン性の水溶性高分子とを分散させ、
得られた分散液を８０〜２２０℃で加熱して、酸化チタン複合体粒子を得ること
を含んでなる。
Furthermore, the production method of the titanium oxide composite particles of the present invention,
Disperse the titanium oxide particles and nonionic water-soluble polymer modified with dopamine in an aprotic solvent,
The obtained dispersion liquid is heated at 80 to 220 ° C. to obtain titanium oxide composite particles.
さらに、本発明による酸化チタン複合体粒子は、
該酸化チタン複合体粒子の分散液を乾燥した、酸化チタン複合体粒子の乾燥体
を含んでなるものである。
Furthermore, the titanium oxide composite particles according to the present invention are:
The titanium oxide composite particle dispersion is dried, and includes a dried body of titanium oxide composite particles.
本発明によれば、従来なされていなかった、酸化チタン粒子の超音波や紫外線により励起される触媒活性を十分に発揮させながら、その血中滞留性および癌細胞への集積性を向上できる、酸化チタン複合体粒子およびその分散体の提供をできる。 According to the present invention, oxidation that can improve the retention in blood and the accumulation in cancer cells while fully exerting the catalytic activity excited by ultrasonic waves and ultraviolet rays of titanium oxide particles, which has not been conventionally performed, Titanium composite particles and dispersions thereof can be provided.
酸化チタン複合体粒子およびその分散体
本発明による酸化チタン複合体粒子は、酸化チタン粒子と、ノニオン性の水溶性高分子とを含む。図１に、酸化チタン複合体粒子の一例を示す。図１に示されるように、酸化チタン複合体粒子は、酸化チタン粒子１の表面にノニオン性の水溶性高分子２が結合されたものである。酸化チタン粒子１と水溶性高分子２との結合は、リガンド分子であるドーパミンを介して形成される。ドーパミンはジオール基およびアミノ基を有する。すなわち、これらの官能基は酸化チタンとの間で強固な結合を形成するため、酸化チタン粒子の高い触媒活性にかかわらず水溶性高分子の結合を保持することが可能である。なお、本発明における結合形態は、血中滞留性確保の観点から、体内への投与後２４〜７２時間後に分散性が確保されている程度の結合形態であればよい。もっとも、生理条件での分散安定性に優れ、かつ超音波や紫外線照射後もポリマーの遊離がなく正常細胞へのダメージが少ない点で、共有結合であるのが望ましい。
Titanium oxide composite particles and dispersion thereof The titanium oxide composite particles according to the present invention include titanium oxide particles and a nonionic water-soluble polymer. FIG. 1 shows an example of titanium oxide composite particles. As shown in FIG. 1, the titanium oxide composite particles are those in which a nonionic water-soluble polymer 2 is bonded to the surface of the titanium oxide particles 1. The bond between the titanium oxide particles 1 and the water-soluble polymer 2 is formed through dopamine as a ligand molecule. Dopamine has a diol group and an amino group. That is, since these functional groups form a strong bond with titanium oxide, it is possible to maintain a water-soluble polymer bond regardless of the high catalytic activity of the titanium oxide particles. In addition, the binding form in this invention should just be a binding form of the grade by which the dispersibility is ensured 24 to 72 hours after administration to a body from a viewpoint of ensuring in blood retention. However, a covalent bond is desirable in that it is excellent in dispersion stability under physiological conditions and does not release a polymer even after irradiation with ultrasonic waves or ultraviolet rays, and causes little damage to normal cells.
リガンド分子であるドーパミンは、３官能シラノール基のような相互に三次元的に縮合重合して重合物で酸化チタン粒子の表面を覆い尽くしてしまう官能基とは異なり、官能基同士で重合することがないため、図１に示されるように酸化チタン粒子の表面に剥き出しの部分を多く確保することができると考えられる。その結果、表面が重合体で覆われることによって起こりうる失活を抑制しつつ、酸化チタン粒子の触媒活性を十分に発揮させることができる。 Dopamine, a ligand molecule, is polymerized between functional groups, unlike trifunctional silanol groups, which are three-dimensionally condensed with each other and cover the surface of titanium oxide particles with the polymer. Therefore, it is considered that many exposed portions can be secured on the surface of the titanium oxide particles as shown in FIG. As a result, the catalytic activity of the titanium oxide particles can be sufficiently exhibited while suppressing the deactivation that may occur when the surface is covered with the polymer.
そして、酸化チタン粒子の表面に結合した水溶性高分子はノニオン性であるため、電荷を帯びることなく、酸化チタン粒子の分散が困難とされる中性付近の水系溶媒中であっても、水和により酸化チタン複合体粒子を高度に分散させることができる。また、水溶性高分子は無電荷であるため、血中タンパク質が静電気的に吸着しにくくなるので、細網内皮系への取り込み、腎排泄、肝臓取り込み等を回避しやすくなり、目的部位（腫瘍）に到達できるに足る血中滞留性を確保することができる。しかも、無電荷の水溶性高分子を用いることで、癌細胞表面に高密度に到達しやすく、癌細胞への集積性にも優れる。したがって、本発明の酸化チタン複合体粒子は、高い分散性および高い血中滞留性を維持しながら生体内を運搬させて、癌細胞に効率良く集積させることができる。このため、本発明の酸化チタン複合体粒子は、点滴等を介した全身投与に適しており、表層から深部に至るまで、広範囲の癌治療に特に適する。 Since the water-soluble polymer bonded to the surface of the titanium oxide particles is nonionic, the water-soluble polymer is not charged, and even in an aqueous solvent near neutrality where it is difficult to disperse the titanium oxide particles, The titanium oxide composite particles can be highly dispersed by the sum. In addition, since water-soluble polymers are uncharged, blood proteins are difficult to adsorb electrostatically, making it easier to avoid uptake into the reticuloendothelial system, renal excretion, liver uptake, etc. It is possible to ensure sufficient retention in the blood. In addition, by using an uncharged water-soluble polymer, it is easy to reach a high density on the surface of the cancer cell, and is excellent in accumulation on the cancer cell. Therefore, the titanium oxide composite particles of the present invention can be efficiently accumulated in cancer cells while being transported in the living body while maintaining high dispersibility and high blood retention. For this reason, the titanium oxide composite particles of the present invention are suitable for systemic administration via infusion or the like, and are particularly suitable for a wide range of cancer treatment from the surface layer to the deep part.
本発明に用いる水溶性高分子は、ノニオン性を有する水溶性高分子であれば限定されないが、好ましくは水酸基および／またはポリオキシアルキレン基を有する高分子が挙げられる。そのような水溶性高分子の好ましい例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、デキストランあるいはそれらを含有するコポリマーが挙げられ、より好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびデキストランであり、さらに好ましくはポリエチレングリコールである。水溶性高分子の好ましい重合度は、３４〜５００であり、より好ましくは３４〜５０である。 The water-soluble polymer used in the present invention is not limited as long as it is a water-soluble polymer having nonionic properties, and preferably a polymer having a hydroxyl group and / or a polyoxyalkylene group. Preferable examples of such water-soluble polymers include polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, dextran or copolymers containing them, more preferably polyethylene glycol (PEG) and dextran, Polyethylene glycol is preferred. The preferable degree of polymerization of the water-soluble polymer is 34 to 500, more preferably 34 to 50.
本発明の好ましい態様によれば、ポリエチレングリコールとドーパミンの分子量比が１５０００：２０〜４０００００：２０であるのが好ましく、より好ましくは１５０００：２０〜４００００：２０であり、ポリエチレングリコールの分子量は１５００〜４００００であるのが好ましく、より好ましくは１５００〜４０００である。ここで、ポリエチレングリコールの分子量とは数平均分子量であって、サイズ排除クロマトグラフィによって標準のポリエチレングリコールと比較して求めた値である。 According to a preferred embodiment of the present invention, the molecular weight ratio of polyethylene glycol to dopamine is preferably 15000: 20 to 400000: 20, more preferably 15000: 20 to 40000: 20, and the molecular weight of polyethylene glycol is 1500 to It is preferable that it is 40000, More preferably, it is 1500-4000. Here, the molecular weight of polyethylene glycol is the number average molecular weight, and is a value obtained by size exclusion chromatography compared with standard polyethylene glycol.
本発明の好ましい態様によれば、リガンド分子であるドーパミンと水溶性高分子とを結合するリンカーとして、ジオール基およびアミノ基から選択される少なくとも１種の官能基と化学結合を形成する官能基を有する、ポリオールおよびポリアミン以外の化合物をさらに含んでなるのが好ましい。すなわち、リガンド分子であるドーパミンに含まれるジオール基またはアミノ基にリンカーを結合させ、このリンカーに水溶性高分子を結合させることも可能である。このリンカーは、例えば生体分子同士を異なる官能基同士で結合する際に用いられるヘテロバイファンクショナルなクロスリンカーなどが考えられる。リンカーの具体例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−［α−マレイミドアセトキシ］スクシンイミドエステル、Ｎ−［β−マレイミドプロピルオキシ］スクシンイミドエステル、Ｎ−β−マレイミドプロピオン酸、Ｎ−［β−マレイミドプロピオン酸］ヒドラジド・ＴＦＡ、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド、Ｎ−ε−マレイミドカプロン酸、Ｎ−［ε−マレイミドカプロン酸］ヒドラジド、Ｎ−［ε−マレイミドカプロイルオキシ］スクシンイミドエステル、Ｎ−［γ−マレイミドブチリルオキシ］スクシンイミドエステル、Ｎ−κ−マレイミドウンデカン酸、Ｎ−［κ−マレイミドウンデカン酸］ヒドラジド、スクシンイミジル−４−［Ｎ−マレイミドメチル］−シクロヘキサン−１−カルボキシ−［６−アミドカプロエート］、スクシンイミジル６−［３−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−［４−Ｎ−マレイミドフェニル］酪酸ヒドラジド・ＨＣｌ、３−［２−ピリジルジチオ］プロピオニルヒドラジド、Ｎ−［ｐ−マレイミドフェニル］イソシアネート、Ｎ−スクシンイミジル［４−アジドフェニル］−１，３‘−ジチオプロピオネート、Ｎ−スクシンイミジル Ｓ−アセチルチオアセテート、Ｎ−スクシンイミジルＳ−アセチルチオプロピオネート、スクシンイミジル ３−［ブロモアセトアミド］プロピオネート、Ｎ−スクシンイミジル ヨードアセテート、Ｎ−スクシンイミジル［４−イオドアセチル］アミノベンゾエート、スクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］−シクロヘキサン−１−カルボキシレート、スクシンイミジル４−［ｐ−マレイミドフェニル］ブチレート、スクシンイミジル６−［（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノネート］、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−メチル−α［２−ピリジルジチオ］トルエン、Ｎ−スクシンイミジル３−［２−ピリジルジチオ］プロピオネート、Ｎ−［ε−マレイミドカプロイルオキシ］スルホスクシンイミドエステル、Ｎ−［γ−マレイミドブチリルオキシ］スルホスクシンイミドエステル、Ｎ−［κ−マレイミドウンデカノイルオキシ］−スルホスクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル−６−［α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）トルアミド］ヘキサノネート、スルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルチチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノネート、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル［４−ヨードアセチル］アミノベンゾエート、スルホスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］−シクロヘキサン−１−カルボキシレート、スルホスクシンイミジル４−［ｐ−マレイミドフェニル］ブチレート，Ｎ−［ε−トリフルオロアセチルカプロイルオキシ］スクシンイミドエステル、クロロトリアジン、ジクロロトリアジン、トリクロロトリアジン等が挙げられる。また、リンカーはさらに他のリンカー同士が結合されるような複数種類のリンカーから構成されてもよい。 According to a preferred embodiment of the present invention, a functional group that forms a chemical bond with at least one functional group selected from a diol group and an amino group is used as a linker that binds dopamine, which is a ligand molecule, to a water-soluble polymer. It preferably has a compound other than the polyol and polyamine. That is, it is possible to bind a linker to a diol group or amino group contained in dopamine as a ligand molecule, and to bind a water-soluble polymer to this linker. As this linker, for example, a heterobifunctional crosslinker used when biomolecules are bonded with different functional groups can be considered. Specific examples of the linker include N-hydroxysuccinimide, N- [α-maleimidoacetoxy] succinimide ester, N- [β-maleimidopropyloxy] succinimide ester, N-β-maleimidopropionic acid, N- [β-maleimidopropion Acid] hydrazide.TFA, 1-ethyl-3- [3-dimethylaminopropyl] carbodiimide hydrochloride, N- [epsilon] -maleimidocaproic acid, N-[[epsilon] -maleimidocaproic acid] hydrazide, N-[[epsilon] -maleimidocaproyl Oxy] succinimide ester, N- [γ-maleimidobutyryloxy] succinimide ester, N-κ-maleimidoundecanoic acid, N- [κ-maleimidoundecanoic acid] hydrazide, succinimidyl-4- [N-maleimidomethyl] -cyclohexane- -Carboxy- [6-amidocaproate], succinimidyl 6- [3- (2-pyridyldithio) -propionamido] hexanoate, m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester, 4- [4-N-maleimidophenyl] Butyric acid hydrazide.HCl, 3- [2-pyridyldithio] propionylhydrazide, N- [p-maleimidophenyl] isocyanate, N-succinimidyl [4-azidophenyl] -1,3′-dithiopropionate, N-succinimidyl S -Acetylthioacetate, N-succinimidyl S-acetylthiopropionate, succinimidyl 3- [bromoacetamido] propionate, N-succinimidyl iodoacetate, N-succinimidyl [4-iodoacetyl] ami Nobenzoate, succinimidyl 4- [N-maleimidomethyl] -cyclohexane-1-carboxylate, succinimidyl 4- [p-maleimidophenyl] butyrate, succinimidyl 6-[(β-maleimidopropionamido) hexanonate], 4-succinimid Diloxycarbonyl-methyl-α [2-pyridyldithio] toluene, N-succinimidyl 3- [2-pyridyldithio] propionate, N- [ε-maleimidocaproyloxy] sulfosuccinimide ester, N- [γ-maleimidobutyryl Oxy] sulfosuccinimide ester, N- [κ-maleimidoundecanoyloxy] -sulfosuccinimide ester, sulfosuccinimidyl-6- [α-methyl-α- (2-pyridyldithio) toluamide] hexano , Sulfosuccinimidyl 6- [3 ′-(2-pyridylthiothio) -propionamide] hexanonate, m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysulfo-succinimide ester, sulfosuccinimidyl [4-iodoacetyl] amino Benzoate, sulfosuccinimidyl 4- [N-maleimidomethyl] -cyclohexane-1-carboxylate, sulfosuccinimidyl 4- [p-maleimidophenyl] butyrate, N- [ε-trifluoroacetylcaproyloxy] Examples include succinimide ester, chlorotriazine, dichlorotriazine, and trichlorotriazine. Further, the linker may be composed of a plurality of types of linkers such that other linkers are bonded to each other.
本発明の好ましい態様によれば、水溶性高分子に結合させておく官能基として、リンカーと結合可能でかつジオール基以外の官能基を結合させておき、リンカーとの強固な結合を確保することもできる。そのような他の官能基の例としては、アミノ基、カルボキシル基、カルボハイドレイト基、スルフィド基、スクシンイミド基、マレイミド基、カルボジイミド基、およびヒドラジド基が挙げられる。 According to a preferred embodiment of the present invention, as a functional group to be bonded to the water-soluble polymer, a functional group other than a diol group that can be bonded to the linker is bonded to ensure a strong bond with the linker. You can also. Examples of such other functional groups include amino groups, carboxyl groups, carbohydrate groups, sulfide groups, succinimide groups, maleimide groups, carbodiimide groups, and hydrazide groups.
本発明の好ましい態様によれば、リガンド分子であるドーパミンの酸化チタンとの結合に関与していない官能基の残基に水溶性高分子を結合することができる。その結合形態は特に限定されない。上記残基への結合の好ましい例としては、スクシンイミド基を含むポリエチレングリコールとリガンド分子であるドーパミンのアミノ基を用いた結合が挙げられるが、それ以外にもアミノ基、カルボキシル基、カルボハイドレイト基、スルフィド基、スクシンイミド基、マレイミド基、カルボジイミド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基およびヒドラジド基等の反応性官能基を用いた結合も挙げられる。なお、リガンド分子と水溶性高分子とは、リンカーによって間接的に結合されてもよい。 According to a preferred embodiment of the present invention, a water-soluble polymer can be bound to a residue of a functional group that is not involved in binding of ligand molecule dopamine to titanium oxide. The bonding form is not particularly limited. Preferable examples of the bond to the residue include a bond using polyethylene glycol containing a succinimide group and an amino group of dopamine which is a ligand molecule. In addition, amino group, carboxyl group, carbohydrate group And a bond using a reactive functional group such as a sulfide group, a succinimide group, a maleimide group, a carbodiimide group, an isocyanate group, an isothiocyanate group, and a hydrazide group. Note that the ligand molecule and the water-soluble polymer may be indirectly bonded by a linker.
本発明の好ましい態様によれば、リガンド分子であるドーパミンの酸化チタンとの結合に関与していない残基（ジオール基およびアミノ基）および／または水溶性高分子のリガンド分子との結合に関与していない残基に、生体由来高分子が結合されるのが好ましい。例えば、酸化チタン複合体粒子に抗体等の生体素子を付与すれば、癌細胞へのターゲッティング性能をさらに高めることも可能である。そのような生体由来高分子の結合形態は特に限定されない。上記残基への結合の好ましい例としては、スクシンイミド基を含むポリエチレングリコールとリガンド分子のアミノ基を用いた結合が挙げられるが、それ以外にもアミノ基、カルボキシル基、カルボハイドレイト基、スルフィド基、スクシンイミド基、マレイミド基、カルボジイミド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基およびヒドラジド基等の反応性官能基を用いた結合も挙げられる。なお、リガンド分子と水溶性高分子とは、リンカーによって間接的に結合されてもよい。 According to a preferred embodiment of the present invention, a residue (diol group and amino group) that is not involved in the binding of the ligand molecule dopamine to titanium oxide and / or the binding of the water-soluble polymer to the ligand molecule is involved. It is preferable that the biopolymer is bound to a residue that is not present. For example, if a biological element such as an antibody is added to the titanium oxide composite particles, the targeting performance for cancer cells can be further enhanced. There is no particular limitation on the binding form of such a biological polymer. Preferable examples of the bond to the residue include a bond using polyethylene glycol containing a succinimide group and an amino group of a ligand molecule, but other than that, an amino group, a carboxyl group, a carbohydrate group, a sulfide group And a bond using a reactive functional group such as a succinimide group, a maleimide group, a carbodiimide group, an isocyanate group, an isothiocyanate group and a hydrazide group. Note that the ligand molecule and the water-soluble polymer may be indirectly bonded by a linker.
本発明の好ましい態様によれば、酸化チタン粒子が、アナターゼ型酸化チタンまたはルチル型酸化チタンであるのが好ましい。紫外線や超音波の照射による触媒活性を利用する場合にはアナターゼ型酸化チタンが好ましく、高い屈折率等の性質を利用する場合にはルチル型酸化チタンが好ましい。 According to a preferred embodiment of the present invention, the titanium oxide particles are preferably anatase type titanium oxide or rutile type titanium oxide. Anatase-type titanium oxide is preferable when utilizing catalytic activity by irradiation with ultraviolet rays or ultrasonic waves, and rutile-type titanium oxide is preferable when utilizing properties such as a high refractive index.
本発明の好ましい態様によれば、本発明に用いる酸化チタン複合体粒子は２０〜２００ｎｍの粒子径を有し、より好ましくは５０〜２００ｎｍであり、さらに好ましくは５０〜１５０ｎｍである。この粒径範囲であると、癌腫瘍への到達を目的として患者の体内に投与されると、ドラッグデリバリーシステムのように、ＥＰＲ効果により癌組織に効率的に到達して集積される。そして、上述の通り、４００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚの超音波や紫外線の照射によりラジカル種の特異的生成が起こる。したがって、超音波や紫外線の照射により高い効率で癌組織を殺傷することができる。 According to a preferred embodiment of the present invention, the titanium oxide composite particles used in the present invention have a particle diameter of 20 to 200 nm, more preferably 50 to 200 nm, and even more preferably 50 to 150 nm. Within this particle size range, when administered to the body of a patient for the purpose of reaching a cancer tumor, it efficiently reaches and accumulates in the cancer tissue due to the EPR effect, as in a drug delivery system. And as above-mentioned, the specific production | generation of a radical seed | species occurs by irradiation of a 400kHz-20MHz ultrasonic wave and an ultraviolet-ray. Therefore, cancer tissue can be killed with high efficiency by irradiation with ultrasonic waves or ultraviolet rays.
本発明の別の好ましい態様によれば、酸化チタン複合体粒子が５０ｎｍ未満（例えば数ｎｍ）の粒子径を有する場合、見かけ上のサイズを大きくしてＥＰＲ効果を得ることもできる。すなわち、５０〜１５０ｎｍの粒子径を有する二次粒子の形態を有するように半導体粒子同士を多官能リンカーで連結する等の方法にて結合されることで、ＥＰＲ効果により高い癌治療効果を実現することができる。本発明のさらに別の好ましい態様によれば、ＥＰＲ効果を利用するため、リポソームのような薬剤封入体の中に、酸化チタン複合体粒子を包摂させることもできる。 According to another preferred embodiment of the present invention, when the titanium oxide composite particles have a particle diameter of less than 50 nm (for example, several nm), the apparent size can be increased to obtain the EPR effect. That is, a high cancer treatment effect is realized by the EPR effect by being bonded by a method such as connecting semiconductor particles with a polyfunctional linker so as to have a form of a secondary particle having a particle diameter of 50 to 150 nm. be able to. According to still another preferred embodiment of the present invention, in order to utilize the EPR effect, titanium oxide composite particles can be included in a drug inclusion body such as a liposome.
本発明において半導体粒子の粒子径は、動的光散乱法により測定することができる。具体的には、粒径分布測定装置（ゼータサイザーナノＺＳ、マルバーンインスツルメント社製）を用いて、キュミュラント解析で得られるＺ−ａｖｅｒａｇｅ ｓｉｚｅで示される値として得ることができる。 In the present invention, the particle diameter of the semiconductor particles can be measured by a dynamic light scattering method. Specifically, it can be obtained as a value indicated by Z-average size obtained by cumulant analysis using a particle size distribution measuring apparatus (Zetasizer Nano ZS, manufactured by Malvern Instruments).
本発明の好ましい態様によれば、酸化チタン複合体粒子が、−２０〜＋２０ｍＶのゼータ電位を有するのが好ましく、より好ましくは−１０〜＋１０ｍＶであり、さらに好ましくは−５〜＋５ｍＶであり、最も好ましくは−３〜＋３ｍＶである。この範囲内であると、酸化チタン複合体粒子が全体として電荷を殆ど帯びないことになるので、ノニオン性の水溶性高分子の使用による、血中滞留性および癌細胞への集積性の向上効果を最大限発揮させることができる。 According to a preferred embodiment of the present invention, the titanium oxide composite particles preferably have a zeta potential of −20 to +20 mV, more preferably −10 to +10 mV, still more preferably −5 to +5 mV, Preferably, it is −3 to +3 mV. Within this range, the titanium oxide composite particles as a whole have almost no charge, so the use of nonionic water-soluble polymers improves the retention in blood and the ability to accumulate in cancer cells. Can be maximized.
本発明の好ましい態様によれば、酸化チタン複合体粒子単位重量あたりの、水溶性高分子の結合量が、０．３〜１．０ｇ／ｇであるのが好ましく、分散性の観点からより好ましくは０．３〜０．５ｇ／ｇである。この範囲内であると、酸化チタン複合体粒子の触媒活性を十分に発揮させながら、血中滞留性および癌細胞への集積性を向上できる。 According to a preferred embodiment of the present invention, the binding amount of the water-soluble polymer per unit weight of the titanium oxide composite particles is preferably 0.3 to 1.0 g / g, more preferably from the viewpoint of dispersibility. Is 0.3 to 0.5 g / g. Within this range, it is possible to improve the blood retention and the ability to accumulate in cancer cells while fully exhibiting the catalytic activity of the titanium oxide composite particles.
本発明に使用可能な酸化チタン複合体粒子は、単一種類の酸化チタン複合体粒子のみならず、複数種類の半導体粒子の混合物あるいは複合物も包含する。具体例としては、酸化チタン複合体粒子と酸化鉄ナノ粒子との複合物、酸化チタン複合体粒子と白金との複合物、およびシリカ被覆された酸化チタン等が挙げられる。 The titanium oxide composite particles usable in the present invention include not only a single type of titanium oxide composite particles but also a mixture or composite of a plurality of types of semiconductor particles. Specific examples include a composite of titanium oxide composite particles and iron oxide nanoparticles, a composite of titanium oxide composite particles and platinum, and titanium oxide coated with silica.
本発明の好ましい態様によれば、酸化チタン複合体粒子が、溶媒に分散されて分散液の形態とされてなるのが好ましい。これにより、酸化チタン複合体粒子を、点滴、注射、塗布等の種々の方法により、患者の体内に効率的に投与することができる。分散液の液性は限定されず、ｐＨ３〜１０の広範囲にわたって高い分散性を実現可能である。なお、体内投与における安全性の観点から、分散液は、ｐＨ５〜９であるのが好ましく、より好ましくは５〜８、特に中性の液性を有するのが好ましい。また、本発明の好ましい態様によれば、溶媒は水系溶媒であるのが好ましく、さらに好ましくはｐＨ緩衝液または生理食塩水である。水系溶媒の好ましい塩濃度は２Ｍ以下であり、体内投与における安全性の観点から２００ｍＭ以下がより好ましい。酸化チタン複合体粒子は分散体に対して、０．００１〜１質量％以下含有されることが好ましく、より好ましくは０．００１〜０．１質量％である。この範囲内であれば、投与後、２４〜７２時間後に患部（腫瘍）に効果的に粒子を集積させることが可能となる。すなわち、患部（腫瘍）に粒子濃度が集積しやすくなるとともに、血中での粒子の分散性も確保されて凝集隗が形成しにくくなるため、投与後に血管の閉塞などの二次的弊害を招くおそれもない。 According to a preferred embodiment of the present invention, it is preferable that the titanium oxide composite particles are dispersed in a solvent to be in the form of a dispersion. Thereby, a titanium oxide composite particle can be efficiently administered in a patient's body by various methods, such as drip, injection, and application. The liquid property of the dispersion liquid is not limited, and high dispersibility can be realized over a wide range of pH 3 to 10. From the viewpoint of safety in in vivo administration, the dispersion preferably has a pH of 5 to 9, more preferably 5 to 8, and particularly preferably neutral liquidity. According to a preferred embodiment of the present invention, the solvent is preferably an aqueous solvent, more preferably a pH buffer solution or physiological saline. A preferable salt concentration of the aqueous solvent is 2 M or less, and 200 mM or less is more preferable from the viewpoint of safety in in vivo administration. The titanium oxide composite particles are preferably contained in an amount of 0.001 to 1% by mass or less, more preferably 0.001 to 0.1% by mass with respect to the dispersion. Within this range, it is possible to effectively accumulate particles in the affected area (tumor) 24 to 72 hours after administration. In other words, the concentration of particles easily accumulates in the affected area (tumor), and the dispersibility of the particles in the blood is ensured to make it difficult to form a coagulation fistula. There is no fear.
本発明の酸化チタン複合体粒子は、点滴、注射、塗布等の種々の方法により、患者の体内に投与することができる。特に静脈または皮下による投与経路で用いられることが、粒子の大きさによるＥＰＲ効果と、血中の滞留性を利用して、所謂ＤＤＳ的な治療により、患者の負担を軽減する観点から好ましい。そして、体内に投与された酸化チタン複合体粒子は、ドラッグデリバリーシステムのように、癌組織に到達して集積される。 The titanium oxide composite particles of the present invention can be administered into a patient's body by various methods such as infusion, injection, and application. In particular, it is preferably used by intravenous or subcutaneous administration routes from the viewpoint of reducing the burden on the patient by so-called DDS treatment utilizing the EPR effect due to the size of the particles and the retention in the blood. Then, the titanium oxide composite particles administered into the body reach the cancer tissue and are accumulated like a drug delivery system.
本発明の酸化チタン複合体粒子は、超音波あるいは紫外線の照射を受け、該照射により細胞毒となることができる。この酸化チタン複合体粒子は、体内に投与され、超音波照射を受け、該照射により細胞毒となることで、細胞を殺傷することができるが、体内に限らず、試験管内においても殺対象である細胞を殺傷することができる。本発明において、殺対象は特に限定されないが、癌細胞であるのが好ましい。すなわち、本発明による酸化チタン複合体粒子によれば、超音波や紫外線の照射により活性化して癌細胞を殺傷することができる。また、酸化チタン複合体粒子は、フラーレンや色素等の光増感剤ではないため、患者に投与後の治療段階において光過敏症の問題を生じることがなく、安全性が極めて高い。 The titanium oxide composite particles of the present invention can be irradiated with ultrasonic waves or ultraviolet rays and become cytotoxic by the irradiation. The titanium oxide composite particles are administered into the body, are irradiated with ultrasonic waves, and become cytotoxic by the irradiation, so that cells can be killed, but not only in the body but also in test tubes. A cell can be killed. In the present invention, the subject to be killed is not particularly limited, but is preferably a cancer cell. That is, the titanium oxide composite particles according to the present invention can be activated by irradiation with ultrasonic waves or ultraviolet rays to kill cancer cells. In addition, since the titanium oxide composite particles are not photosensitizers such as fullerenes and pigments, they do not cause a problem of photosensitivity in the treatment stage after administration to patients, and are extremely safe.
本発明の好ましい態様によれば、酸化チタン複合体粒子が集積された癌組織に超音波処理が行われる。使用する超音波の周波数は、４００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚが好ましく、より好ましくは６００ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ、さらに好ましくは１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚである。超音波の照射時間は治療対象である癌組織の位置および大きさを考慮して適宜決定されるべきであり、特に限定されない。こうして、患者の癌組織を超音波により高い効率で殺傷して、高い癌治療効果を実現することができる。超音波は生体内の深部に外部より到達させることが可能で、本発明の酸化チタン複合体粒子と併せて用いることにより、非侵襲の状態で生体内深部に存在するような患部やターゲット部位の治療が実現できる。さらに、患部やターゲット部位に本発明の酸化チタン複合体粒子が集積することにより、周辺の正常細胞に悪影響を及ぼさない程度の微弱な超音波で本発明の酸化チタン複合体粒子を集積させた局所のみに作用させることができる。 According to a preferred embodiment of the present invention, ultrasonic treatment is performed on a cancer tissue in which titanium oxide composite particles are accumulated. The frequency of the ultrasonic wave to be used is preferably 400 kHz to 20 MHz, more preferably 600 kHz to 10 MHz, and further preferably 1 MHz to 10 MHz. The ultrasonic irradiation time should be appropriately determined in consideration of the position and size of the cancer tissue to be treated, and is not particularly limited. Thus, the cancer tissue of the patient can be killed with high efficiency by ultrasonic waves, and a high cancer treatment effect can be realized. Ultrasound can reach the deep part in the living body from the outside, and by using it together with the titanium oxide composite particles of the present invention, the affected part or the target site existing in the deep part of the living body in a non-invasive state. Treatment can be realized. Furthermore, when the titanium oxide composite particles of the present invention accumulate on the affected part or target site, the local concentration of the titanium oxide composite particles of the present invention accumulated with weak ultrasonic waves that do not adversely affect the surrounding normal cells. Can only work.
ところで、これらの半導体粒子が超音波の照射により活性化して細胞を殺傷する効果は、超音波照射によりラジカル種を生成させることにより得ることができる。すなわち、これらの半導体粒子が与える生物的殺傷効果はラジカル種の質的・量的な増加にあると考えられる。その理由は以下の通り推察されるが、以下の理由はあくまで仮説であって、本発明は何ら下記説明に限定されるものではない。すなわち、超音波照射のみでは系中には過酸化水素とヒドロキシルラジカルが発生するが、本発明者らの知見によれば、酸化チタンなどの半導体粒子の存在下では、過酸化水素およびヒドロキシルラジカルの生成が促進される。また、これら半導体粒子の存在下、特に酸化チタンの存在下では、スーパーオキサイドアニオンと一重項酸素の生成が促進されるように見受けられる。これらラジカル種の特異的生成は、ナノメートルオーダーの微粒子を用いた場合、超音波照射時の周波数が４００ｋＨｚ〜２０ＭＨｚの範囲、好ましくは６００ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲、より好ましくは１ＭＨｚ〜１０ＭＨｚの範囲で顕著に観察される現象であると考えられる。 By the way, the effect that these semiconductor particles are activated by the irradiation of ultrasonic waves to kill the cells can be obtained by generating radical species by the irradiation of ultrasonic waves. That is, it is considered that the biological killing effect given by these semiconductor particles is due to the qualitative and quantitative increase of radical species. The reason is presumed as follows. However, the following reason is a hypothesis, and the present invention is not limited to the following description. That is, hydrogen peroxide and hydroxyl radicals are generated in the system only by ultrasonic irradiation, but according to the knowledge of the present inventors, hydrogen peroxide and hydroxyl radicals are not present in the presence of semiconductor particles such as titanium oxide. Generation is promoted. In addition, in the presence of these semiconductor particles, particularly in the presence of titanium oxide, it seems that the production of superoxide anion and singlet oxygen is promoted. The specific generation of these radical species, when using nanometer order fine particles, is remarkable when the frequency during ultrasonic irradiation is in the range of 400 kHz to 20 MHz, preferably in the range of 600 kHz to 10 MHz, more preferably in the range of 1 MHz to 10 MHz. It is considered that this phenomenon is observed.
製造方法
本発明の製造方法によれば、本発明の酸化チタン複合体粒子は、リガンド分子であるドーパミンで修飾されたノニオン性の水溶性高分子を酸化チタン粒子に結合させることにより、製造することができる。この方法による酸化チタン複合体粒子の製造は、例えば、非プロトン系溶媒中に、酸化チタン粒子と、リガンド分子であるドーパミンで修飾されたノニオン性水溶性高分子とを分散させ、得られた分散液を８０〜２２０℃で、例えば１〜１６時間、加熱することにより行うことができる。
Production Method According to the production method of the present invention, the titanium oxide composite particle of the present invention is produced by binding a nonionic water-soluble polymer modified with a ligand molecule, dopamine, to the titanium oxide particle. Can do. The production of titanium oxide composite particles by this method is performed, for example, by dispersing titanium oxide particles and a nonionic water-soluble polymer modified with a ligand molecule, dopamine, in an aprotic solvent. The liquid can be heated at 80 to 220 ° C., for example, for 1 to 16 hours.
上述の態様において、溶媒として、非プロトン系溶媒が用いられている。これは、プロトン系溶媒を使用した場合には、例えば脱水によるエステル結合の形成等の結合反応時に反応を阻害し、高い分散性の実現が困難になるおそれがあるためである。なお、好ましい非プロトン系溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。 In the above embodiment, an aprotic solvent is used as the solvent. This is because when a proton-based solvent is used, the reaction may be hindered during a coupling reaction such as formation of an ester bond by dehydration and it may be difficult to achieve high dispersibility. Examples of preferred aprotic solvents include dimethylformamide, dioxane, and dimethyl sulfoxide.
本発明の好ましい態様によれば、リガンド分子であるドーパミンが結合された酸化チタン粒子の分散液を得た後、該分散液にジオール基およびアミノ基から選択される少なくとも１種の官能基と化学結合を形成する官能基を有するノニオン性の水溶性高分子を添加して反応させ、酸化チタン複合体粒子を得ることも可能である。あるいは、リガンド分子であるドーパミンと酸化チタン粒子およびジオール基およびアミノ基から選択される少なくとも１種の官能基と化学結合を形成する官能基を有するノニオン性の水溶性高分子を同時に添加して分散させ、得られた分散液を反応することにより酸化チタン複合体粒子を得てもよい。 According to a preferred embodiment of the present invention, after obtaining a dispersion of titanium oxide particles to which dopamine as a ligand molecule is bound, the dispersion is subjected to chemical reaction with at least one functional group selected from a diol group and an amino group. It is also possible to obtain a titanium oxide composite particle by adding a nonionic water-soluble polymer having a functional group that forms a bond and reacting it. Alternatively, a nonionic water-soluble polymer having a functional group that forms a chemical bond with at least one functional group selected from dopamine, which is a ligand molecule, and titanium oxide particles and a diol group and an amino group is simultaneously added and dispersed. The titanium oxide composite particles may be obtained by reacting the obtained dispersion.
本発明の好ましい態様によれば、リガンド分子であるドーパミンが結合された酸化チタン粒子の分散液を得た後、該分散液にノニオン性の水溶性高分子を添加する前に、リガンド分子であるドーパミンと水溶性高分子とを結合するためのリンカーを添加して反応させ、リンカーをリガンド分子であるドーパミンに結合させることも可能である。このリンカーはジオール基およびアミノ基から選択される少なくとも１種の官能基と化学結合を形成する官能基を有する、ポリオールおよびポリアミン以外の化合物であり、その具体例は前述した通りである。 According to a preferred embodiment of the present invention, after obtaining a dispersion of titanium oxide particles to which dopamine as a ligand molecule is bound, the ligand molecule is added before adding a nonionic water-soluble polymer to the dispersion. It is also possible to add a linker for binding dopamine and a water-soluble polymer to cause the linker to bind to dopamine as a ligand molecule. This linker is a compound other than a polyol and a polyamine having a functional group that forms a chemical bond with at least one functional group selected from a diol group and an amino group, and specific examples thereof are as described above.
本発明の好ましい態様によれば、上記各好適態様において、酸化チタン複合体粒子と未結合親水性高分子とを分離し酸化チタン複合体粒子を精製するのが好ましい。 According to a preferred embodiment of the present invention, in each of the preferred embodiments described above, it is preferable to purify the titanium oxide composite particles by separating the titanium oxide composite particles from the unbound hydrophilic polymer.
本発明の好ましい態様によれば、酸化チタン複合体粒子の分散液を乾燥状態にした、酸化チタン複合体粒子の乾燥体を得るために、真空乾燥および凍結乾燥等の一般的な乾燥方法を用いることが可能である。このようにして得られた酸化チタン複合体粒子の乾燥体は適当な溶媒を添加することで、溶媒に分散されて分散液の形態とされてなるのが好ましい。 According to a preferred embodiment of the present invention, a general drying method such as vacuum drying and freeze drying is used to obtain a dried body of titanium oxide composite particles in which the dispersion of titanium oxide composite particles is in a dry state. It is possible. The dried titanium oxide composite particles thus obtained are preferably dispersed in a solvent to form a dispersion by adding an appropriate solvent.
例１：酸化チタンゾルの作製
チタンテトライソプロポキシド３．６ｇとイソプロパノール３．６ｇを混合し、氷冷下で６０ｍｌの超純水に滴下して加水分解を行った。滴下後に室温で３０分間撹拌した。攪拌後、１２Ｎ硝酸１ｍｌを滴下して８０℃で８時間攪拌を行い、ペプチゼーションした。ペプチゼーション終了後０．４５μｍのフィルターで濾過し、さらにバッファー交換用自然落下型カラムＰＤ−１０（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス製）を用いて溶液交換して固形成分１％の酸性酸化チタンゾルを調製した。この酸性酸化チタンゾルを１００ｍｌ容のバイアル瓶に入れ、超音波発生器ＭＩＤＳＯＮＩＣ２００（カイジョー製）を用いて２００ｋＨｚで３０分間超音波処理を行った。超音波処理を行った後の平均分散粒経を動的光散乱法により測定した。この測定は、超音波処理を行った後の酸性酸化チタンゾルを１２Ｎの硝酸で１０００倍に希釈した後、分散液０．１ｍｌを石英測定セルに仕込み、ゼータサイザーナノＺＳ（マルバーンインスツルメント社製）を用いて、溶媒の各種パラメーターを水と同値に設定し、２５℃にて行った。その結果、分散粒径は３８．４ｎｍであった。蒸発皿を用いて、５０℃下で酸性酸化チタンゾル溶液の濃縮を行い、最終的に固形成分２０％の酸性酸化チタンゾルを調製した。
Example 1: Preparation of titanium oxide sol 3.6 g of titanium tetraisopropoxide and 3.6 g of isopropanol were mixed, and hydrolyzed by adding dropwise to 60 ml of ultrapure water under ice cooling. After dropping, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring, 1 ml of 12N nitric acid was added dropwise, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours for peptization. After completion of peptization, the solution was filtered with a 0.45 μm filter, and the solution was exchanged using a natural fall column PD-10 (manufactured by GE Healthcare Bioscience) for buffer exchange to prepare an acidic titanium oxide sol having a solid content of 1%. . This acidic titanium oxide sol was placed in a 100 ml vial and subjected to ultrasonic treatment at 200 kHz for 30 minutes using an ultrasonic generator MIDSONIC 200 (manufactured by Kaijo). The average dispersed particle diameter after sonication was measured by a dynamic light scattering method. In this measurement, the acidic titanium oxide sol after sonication was diluted 1000 times with 12N nitric acid, and then 0.1 ml of the dispersion was charged into a quartz measurement cell, and Zeta Sizer Nano ZS (manufactured by Malvern Instruments Co., Ltd.). ), And various parameters of the solvent were set to the same value as water, and the measurement was performed at 25 ° C. As a result, the dispersed particle size was 38.4 nm. Using an evaporating dish, the acidic titanium oxide sol solution was concentrated at 50 ° C. to finally prepare an acidic titanium oxide sol having a solid component of 20%.
例２：酸化チタン粒子へのドーパミン結合ポリエチレングリコールの導入
ポリオキシエチレン−モノアリル−モノメチルエーテルと無水マレイン酸の共重合体（平均分子量１５０００；ＡＭ１５１０Ｋ−日本油脂製）０．５ｇに超純水４．５ｍｌを添加しポリエチレングリコール溶液とした。次に、超純水を用いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；同仁化学製）を濃度４００ｍＭになるよう調製し、ＥＤＣ溶液とした。ポリエチレングリコール溶液１ｍｌに超純水０．２５ｍｌと０．７５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌ、およびＥＤＣ溶液０．５ｍｌを混合調製した。調製した溶液にドーパミン塩酸塩（分子量Ｍｎ＝１５３．１７８：和光純薬工業製）を濃度１５ｍＭになるよう混合して２ｍｌの溶液を得た。この溶液を４０℃にて２時間振とう撹拌して反応させた。反応後、得られた溶液を透析膜であるスペクトラ／ポア ＣＥ 透析用チューブ（分画分子量＝３５００、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に移して超純水４ｌに対して室温にて２４時間で透析を行った。透析後にすべてナスフラスコに移し替えて一晩凍結乾燥し、得られた粉末に４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：和光純薬工業）を添加して混合し、ドーパミン結合ポリエチレングリコール溶液とした。
Example 2: Introduction of dopamine-bonded polyethylene glycol into titanium oxide particles 0.5 g of polyoxyethylene-monoallyl-monomethyl ether and maleic anhydride copolymer (average molecular weight 15000; AM1510K, manufactured by Nippon Oil & Fats) 5 ml was added to obtain a polyethylene glycol solution. Next, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC; manufactured by Dojindo Chemical Co., Ltd.) was prepared to a concentration of 400 mM using ultrapure water to prepare an EDC solution. 0.25 ml of ultrapure water, 0.1 ml of 0.75N aqueous sodium hydroxide solution, and 0.5 ml of EDC solution were mixed and prepared in 1 ml of polyethylene glycol solution. To the prepared solution, dopamine hydrochloride (molecular weight Mn = 153.178: manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was mixed to a concentration of 15 mM to obtain 2 ml of solution. This solution was reacted by shaking for 2 hours at 40 ° C. After the reaction, the resulting solution was transferred to a dialysis membrane Spectra / pore CE dialysis tube (fraction molecular weight = 3500, Spectrum Laboratories, Inc.) and dialyzed against 4 l of ultrapure water at room temperature for 24 hours. went. After dialysis, the whole was transferred to an eggplant flask and freeze-dried overnight. To the obtained powder, 4 ml of dimethylformamide (DMF: Wako Pure Chemical Industries) was added and mixed to obtain a dopamine-bonded polyethylene glycol solution.
次にＤＭＦを用いてドーパミン結合ポリエチレングリコール溶液が終濃度２０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）％、実施例１で得られた酸性酸化チタンゾルが終濃度で固形成分０．２５％となるよう調製し、５ｍｌの反応溶液とした。この反応溶液を水熱反応容器のＨＵ−５０（三愛科学製）に溶液を移し替え、１５０℃で６時間加熱反応を行った。反応終了後、反応容器温度が５０℃以下になるまで冷却し、エバポレータでＤＭＦを除去した後に、蒸留水１．２５ｍｌを添加して酸化チタン複合体粒子の分散液とした。この分散液を蒸留水で０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％水溶液に希釈して２４時間静置後、動的光散乱法による分散粒径およびゼータ電位の確認を、ゼータサイザーナノＺＳを用いて、ゼータ電位測定セルに酸化チタン複合体粒子の分散液０．７５ｍｌを仕込み、溶媒の各種パラメーターを水と同値に設定し、２５℃にて測定した。キュミュラント解析の結果、分散粒径は５７．３ｎｍ、ゼータ電位は３．４１ｍＶであった。 Next, using DMF, the dopamine-bonded polyethylene glycol solution was prepared so that the final concentration was 20 (vol / vol)%, and the acidic titanium oxide sol obtained in Example 1 was 0.25% solid component at the final concentration. A reaction solution was obtained. This reaction solution was transferred to HU-50 (manufactured by Sanai Kagaku), a hydrothermal reaction vessel, and subjected to a heating reaction at 150 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction vessel was cooled to a temperature of 50 ° C. or lower, and after removing DMF with an evaporator, 1.25 ml of distilled water was added to obtain a dispersion of titanium oxide composite particles. This dispersion is diluted with distilled water to a 0.05 (wt / vol)% aqueous solution and allowed to stand for 24 hours, and then the dispersion particle size and zeta potential are confirmed by dynamic light scattering using zeta sizer nano ZS. The zeta potential measurement cell was charged with 0.75 ml of a dispersion of titanium oxide composite particles, the various parameters of the solvent were set to the same values as water, and the measurement was performed at 25 ° C. As a result of cumulant analysis, the dispersed particle size was 57.3 nm, and the zeta potential was 3.41 mV.
例３：酸化チタン粒子へのドーパミン結合ポリエチレングリコールの導入
ポリオキシエチレン−モノアリル−モノメチルエーテルと無水マレイン酸の共重合体（平均分子量３００００；ＡＭ２０９０Ｐ−日本油脂製）０．５ｇに超純水４．５ｍｌを添加しポリエチレングリコール溶液とした。次に、超純水を用いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；同仁化学製）を濃度４００ｍＭになるよう調製し、ＥＤＣ溶液とした。ポリエチレングリコール溶液１ｍｌに超純水０．２５ｍｌと０．７５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌ、およびＥＤＣ溶液０．５ｍｌを混合調製した。調製した溶液にドーパミン塩酸塩（分子量Ｍｎ＝１５３．１７８：和光純薬工業製）を濃度１５ｍＭになるよう混合して２ｍｌの溶液を得た。この溶液を４０℃にて２時間振とう撹拌して反応させた。反応後、得られた溶液を透析膜であるスペクトラ／ポア ＣＥ 透析用チューブ（分画分子量＝３５００、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に移して超純水４ｌに対して室温にて２４時間で透析を行った。透析後にすべてナスフラスコに移し替えて一晩凍結乾燥し、得られた粉末に４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：和光純薬工業）を添加して混合し、ドーパミン結合ポリエチレングリコール溶液とした。
Example 3: Introduction of dopamine-bonded polyethylene glycol into titanium oxide particles 0.5 g of polyoxyethylene-monoallyl-monomethyl ether and maleic anhydride copolymer (average molecular weight 30000; AM2090P—manufactured by NOF Corporation) 5 ml was added to obtain a polyethylene glycol solution. Next, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC; manufactured by Dojindo Chemical Co., Ltd.) was prepared to a concentration of 400 mM using ultrapure water to prepare an EDC solution. 0.25 ml of ultrapure water, 0.1 ml of 0.75N aqueous sodium hydroxide solution, and 0.5 ml of EDC solution were mixed and prepared in 1 ml of polyethylene glycol solution. To the prepared solution, dopamine hydrochloride (molecular weight Mn = 153.178: manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was mixed to a concentration of 15 mM to obtain 2 ml of solution. This solution was reacted by shaking for 2 hours at 40 ° C. After the reaction, the resulting solution was transferred to a dialysis membrane Spectra / pore CE dialysis tube (fraction molecular weight = 3500, Spectrum Laboratories, Inc.) and dialyzed against 4 l of ultrapure water at room temperature for 24 hours. went. After dialysis, the whole was transferred to an eggplant flask and freeze-dried overnight. To the obtained powder, 4 ml of dimethylformamide (DMF: Wako Pure Chemical Industries) was added and mixed to obtain a dopamine-bonded polyethylene glycol solution.
次にＤＭＦを用いてドーパミン結合ポリエチレングリコール溶液が終濃度２０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）％、実施例１で得られた酸性酸化チタンゾルが終濃度で固形成分０．２５％となるよう調製し、５ｍｌの反応溶液とした。この反応溶液を水熱反応容器のＨＵ−５０（三愛科学製）に溶液を移し替え、１５０℃で６時間加熱反応を行った。反応終了後、反応容器温度が５０℃以下になるまで冷却し、エバポレータでＤＭＦを除去した後に、蒸留水１．２５ｍｌを添加して酸化チタン複合体粒子の分散液とした。この分散液を蒸留水で０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％水溶液に希釈して２４時間静置後、動的光散乱法による分散粒径およびゼータ電位の確認を、ゼータサイザーナノＺＳを用いて、ゼータ電位測定セルに酸化チタン複合体粒子の分散液０．７５ｍｌを仕込み、溶媒の各種パラメーターを水と同値に設定し、２５℃にて測定した。キュミュラント解析の結果、分散粒径は６０．３ｎｍ、ゼータ電位は３．０５ｍＶであった。 Next, using DMF, the dopamine-bonded polyethylene glycol solution was prepared so that the final concentration was 20 (vol / vol)%, and the acidic titanium oxide sol obtained in Example 1 was 0.25% solid component at the final concentration. A reaction solution was obtained. This reaction solution was transferred to HU-50 (manufactured by Sanai Kagaku), a hydrothermal reaction vessel, and subjected to a heating reaction at 150 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction vessel was cooled to a temperature of 50 ° C. or lower, and after removing DMF with an evaporator, 1.25 ml of distilled water was added to obtain a dispersion of titanium oxide composite particles. This dispersion is diluted with distilled water to a 0.05 (wt / vol)% aqueous solution and allowed to stand for 24 hours, and then the dispersion particle size and zeta potential are confirmed by dynamic light scattering using zeta sizer nano ZS. The zeta potential measurement cell was charged with 0.75 ml of a dispersion of titanium oxide composite particles, the various parameters of the solvent were set to the same values as water, and the measurement was performed at 25 ° C. As a result of cumulant analysis, the dispersed particle size was 60.3 nm, and the zeta potential was 3.05 mV.
例４：酸化チタン粒子へのドーパミン結合ポリエチレングリコールの導入
２，４−ｂｉｓ（Ｏ−ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−６−ｃｈｌｏｒｏ−ｓ−ｔｒｉａｚｉｎｅ（平均分子量１００００；ＰＥＧ２−生化学工業製）０．５ｇに超純水４．５ｍｌを添加しポリエチレングリコール溶液とした。ポリエチレングリコール溶液４ｍｌに５０ｍＭの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ７．０）２ｍｌとドーパミン塩酸塩（分子量Ｍｎ＝１５３．１７８：和光純薬工業製）を濃度２．５ｍＭになるよう混合して８ｍｌの溶液を得た。この溶液を室温にて２４時間振とう撹拌して反応させた。反応後、得られた溶液を透析膜であるスペクトラ／ポア ＣＥ 透析用チューブ（分画分子量＝３５００、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に移して超純水４ｌに対して室温にて２４時間で透析を行った。透析後にすべてナスフラスコに移し替えて一晩凍結乾燥し、得られた粉末に４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：和光純薬工業）を添加して混合し、ドーパミン結合ポリエチレングリコール溶液とした。
Example 4: Introduction of dopamine-bonded polyethylene glycol into titanium oxide particles 2,4-bis (O-methoxypolyethyleneglycol) -6-chloro-s-triazine (average molecular weight 10,000; PEG2-Seikagaku Kogyo) 0.5 g ultrapure 4.5 ml of water was added to obtain a polyethylene glycol solution. 2 ml of 50 mM 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid buffer (pH 7.0) and dopamine hydrochloride (molecular weight Mn = 153.178: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 4 ml of polyethylene glycol solution 8 ml of solution was obtained by mixing to a concentration of 2.5 mM. This solution was allowed to react with shaking at room temperature for 24 hours. After the reaction, the resulting solution was transferred to a dialysis membrane Spectra / pore CE dialysis tube (fraction molecular weight = 3500, Spectrum Laboratories, Inc.) and dialyzed against 4 l of ultrapure water at room temperature for 24 hours. went. After dialysis, the whole was transferred to an eggplant flask and freeze-dried overnight. To the obtained powder, 4 ml of dimethylformamide (DMF: Wako Pure Chemical Industries) was added and mixed to obtain a dopamine-bonded polyethylene glycol solution.
次にＤＭＦを用いてドーパミン結合ポリエチレングリコール溶液が終濃度４０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）％、実施例１で得られた酸性酸化チタンゾルが終濃度で固形成分０．２５％となるよう調製し、５ｍｌの反応溶液とした。この反応溶液を水熱反応容器のＨＵ−５０（三愛科学製）に溶液を移し替え、１５０℃で６時間加熱反応を行った。反応終了後、反応容器温度が５０℃以下になるまで冷却し、エバポレータでＤＭＦを除去した後に、蒸留水１．２５ｍｌを添加して酸化チタン複合体粒子の分散液とした。この分散液を蒸留水で０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％水溶液に希釈して２４時間静置後、動的光散乱法による分散粒径およびゼータ電位の確認を、ゼータサイザーナノＺＳを用いて、ゼータ電位測定セルに酸化チタン複合体粒子の分散液０．７５ｍｌを仕込み、溶媒の各種パラメーターを水と同値に設定し、２５℃にて測定した。キュミュラント解析の結果、分散粒径は１２３ｎｍ、ゼータ電位は１３．１ｍＶであった。 Next, using DMF, the dopamine-bonded polyethylene glycol solution was prepared so that the final concentration was 40 (vol / vol)%, and the acidic titanium oxide sol obtained in Example 1 was 0.25% solid component at the final concentration. A reaction solution was obtained. This reaction solution was transferred to HU-50 (manufactured by Sanai Kagaku), a hydrothermal reaction vessel, and subjected to a heating reaction at 150 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction vessel was cooled to a temperature of 50 ° C. or lower, and after removing DMF with an evaporator, 1.25 ml of distilled water was added to obtain a dispersion of titanium oxide composite particles. This dispersion is diluted with distilled water to a 0.05 (wt / vol)% aqueous solution and allowed to stand for 24 hours, and then the dispersion particle size and zeta potential are confirmed by dynamic light scattering using zeta sizer nano ZS. The zeta potential measurement cell was charged with 0.75 ml of a dispersion of titanium oxide composite particles, the various parameters of the solvent were set to the same values as water, and the measurement was performed at 25 ° C. As a result of cumulant analysis, the dispersed particle size was 123 nm, and the zeta potential was 13.1 mV.
例５：酸化チタン複合体粒子の塩強度安定性の評価
０．０１〜０．５Ｍの異なる塩化ナトリウムを含む水溶液に例２で得られた酸化チタン複合体粒子を含む分散液を終濃度０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％になるように添加し、１時間室温にて静置した。その後、ゼータサイザーナノＺＳにて実施例１と同様に平均分散粒径の測定を行った。その結果、系中の塩濃度が０．０１から０．２５Ｍの間はほとんど平均分散粒径の変化は認められず、安定した分散性を示すことが明らかになった。
Example 5: Evaluation of salt strength stability of titanium oxide composite particles The dispersion containing the titanium oxide composite particles obtained in Example 2 in an aqueous solution containing 0.01 to 0.5 M of different sodium chloride was added to a final concentration of 0. It added so that it might become 05 (wt / vol)%, and it left still at room temperature for 1 hour. Thereafter, the average dispersed particle size was measured in the same manner as in Example 1 using Zetasizer Nano ZS. As a result, it was clarified that when the salt concentration in the system was 0.01 to 0.25 M, almost no change in the average dispersed particle diameter was observed, indicating stable dispersibility.
例６：酸化チタン複合体粒子のｐＨ安定性の評価
下記の通り５０ｍＭの異なるｐＨを持つ緩衝液を作成し、終濃度０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％になるように、例２で得られた酸化チタン複合体粒子を含む分散液を添加し、１時間室温にて静置した。
・ｐＨ５：酢酸緩衝液
・ｐＨ６：２−モルフォリノエタンスルホン酸緩衝液
・ｐＨ７およびｐＨ８：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸緩衝液
・ｐＨ９：ホウ酸緩衝液
その後、ゼータサイザーナノＺＳにて例２と同様に平均分散粒径の測定を行った。その結果ｐＨが５から９の間で粒径の変化はほとんど認められず、安定した分散性を示すことが明らかになった。
Example 6: Evaluation of pH stability of titanium oxide composite particles As described below, buffer solutions having different pHs of 50 mM were prepared and obtained in Example 2 so that the final concentration was 0.05 (wt / vol)%. A dispersion containing the titanium oxide composite particles was added and allowed to stand at room temperature for 1 hour.
PH 5: acetate buffer pH 6: 2-morpholinoethane sulfonic acid buffer pH 7 and pH 8: 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethane sulfonic acid buffer pH 9: borate buffer Liquid Subsequently, the average dispersed particle size was measured in the same manner as in Example 2 with a Zetasizer Nano ZS. As a result, it was revealed that almost no change in particle size was observed between
例７：酸化チタン複合体粒子のリン酸緩衝生理食塩水中での分散安定性の評価
リン酸緩衝生理食塩水に対して、例２で得られた酸化チタン複合体粒子を含む分散液を終濃度０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％になるように添加し、１日、２日、３日、７日および１４日間室温にて静置した。その後、ゼータサイザーナノＺＳにて例２と同様に平均分散粒径の測定を行った。結果を図２に示す。図２に示されるように、１４日間静置後において、酸化チタン複合体粒子の粒径の変化はほとんど認められず、安定した分散性を示すことが明らかになった。
Example 7: Evaluation of Dispersion Stability of Titanium Oxide Composite Particles in Phosphate Buffered Saline The final concentration of the dispersion containing the titanium oxide composite particles obtained in Example 2 was compared with phosphate buffered saline. It added so that it might become 0.05 (wt / vol)%, and it left still at room temperature for 1 day, 2 days, 3 days, 7 days, and 14 days. Thereafter, the average dispersed particle size was measured in the same manner as in Example 2 using Zetasizer Nano ZS. The results are shown in FIG. As shown in FIG. 2, after standing for 14 days, the particle size of the titanium oxide composite particles was hardly changed, and it became clear that stable dispersibility was exhibited.
例８：酸化チタン複合体粒子のタンパク質溶液中での分散安定性の評価
１０％血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ製）に対して、例２で得られた酸化チタン複合体粒子を含む分散液を終濃度０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％になるように添加し、１日、２日、３日、７日および１４日間室温にて静置した。その後、ゼータサイザーナノＺＳにて例２と同様に平均分散粒径の測定を行った。結果を図３に示す。図３に示されるように、１４日間静置後において、酸化チタン複合体粒子の粒径の変化はほとんど認められず、安定した分散性を示すことが明らかになった。
Example 8: Evaluation of dispersion stability of titanium oxide composite particles in protein solution A dispersion containing titanium oxide composite particles obtained in Example 2 was prepared for RPMI1640 medium (GIBCO) containing 10% serum. The final concentration was 0.05 (wt / vol)%, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1, 2, 3, 7, and 14 days. Thereafter, the average dispersed particle size was measured in the same manner as in Example 2 using Zetasizer Nano ZS. The results are shown in FIG. As shown in FIG. 3, after standing for 14 days, the particle size of the titanium oxide composite particles was hardly changed, and it became clear that stable dispersibility was exhibited.
例９：酸化チタン複合体粒子の光触媒活性の評価
例２で得られた酸化チタン複合体粒子を固形成分が０．０５（ｗｔ／ｖｏｌ）％になる様にリン酸緩衝生理食塩水で希釈した。メチレンブルー三水和物（和光純薬製）を５μＭになる様に先に調製した酸化チタン複合体粒子を含むリン酸緩衝生理食塩水溶液に添加した。撹拌しながら、本溶液に波長３６５ｎｍの紫外光を２．２Ｊ／ｃｍ２および２．７Ｊ／ｃｍ２になるように照射し、６６０ｎｍにおける波長の吸収を紫外−可視光分光光度計により測定した。結果を表１に示す。表１に示されるように、紫外線を照射しないサンプルのメチレンブルー濃度に対する各紫外線照射したサンプルのチレンブルー濃度の割合を分解率をとして算出した場合、各紫外線照射したサンプルは分解率の増加が認められた。このことから、酸化チタン複合体粒子が光触媒活性を保持していることは明らかである。
Example 9: Evaluation of photocatalytic activity of titanium oxide composite particles The titanium oxide composite particles obtained in Example 2 were diluted with phosphate buffered saline so that the solid component was 0.05 (wt / vol)%. . Methylene blue trihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to the phosphate buffered saline solution containing the titanium oxide composite particles prepared previously so as to be 5 μM. While stirring, the ultraviolet light having a wavelength of 365nm to the solution was irradiated so as to 2.2 J / cm 2 and 2.7 J / cm 2, the absorption wavelength in the 660nm UV - was measured by visible light spectrophotometer. The results are shown in Table 1. As shown in Table 1, when the decomposition rate was calculated as the ratio of the methylene blue concentration of each sample irradiated with ultraviolet rays to the methylene blue concentration of the sample not irradiated with ultraviolet rays, the increase in the decomposition rate was observed for each sample irradiated with ultraviolet rays. . From this, it is clear that the titanium oxide composite particles retain the photocatalytic activity.
例１０：酸化チタン複合体粒子の乾燥体
例２で得られた酸化チタン複合体粒子の分散液を固形成分が１（ｗｔ／ｖｏｌ）％になるように超純水で調製した。この溶液０．５ｍＬを容器に移し、−８０℃で４時間凍結した。その後、凍結乾燥機によって減圧下で凍結乾燥を４時間行った。その結果、酸化チタン複合体粒子の乾燥体を得ることができた。また、この酸化チタン複合体粒子の乾燥体に、超純水を０．５ｍＬ加えて２８ｋＨｚの超音波処理を１０分間したところ、再び酸化チタン複合体粒子の分散液となった。
Example 10: Dry body of titanium oxide composite particles A dispersion of titanium oxide composite particles obtained in Example 2 was prepared with ultrapure water so that the solid component was 1 (wt / vol)%. 0.5 mL of this solution was transferred to a container and frozen at −80 ° C. for 4 hours. Thereafter, freeze-drying was performed for 4 hours under reduced pressure by a freeze dryer. As a result, a dried product of titanium oxide composite particles could be obtained. Further, 0.5 mL of ultrapure water was added to the dried titanium oxide composite particles and subjected to ultrasonic treatment at 28 kHz for 10 minutes. As a result, a dispersion of titanium oxide composite particles was obtained again.
Claims (10)
前記酸化チタン粒子の表面に、前記リガンド分子を介してノニオン性の水溶性高分子が結合されてなる酸化チタン複合体粒子であって、前記リガンド分子はドーパミンである、酸化チタン複合体粒子。 Including titanium oxide particles, a ligand molecule, and a nonionic water-soluble polymer,
A titanium oxide composite particle in which a nonionic water-soluble polymer is bonded to the surface of the titanium oxide particle via the ligand molecule, wherein the ligand molecule is dopamine.
非プロトン系溶媒中に、酸化チタン粒子と、ドーパミンで修飾されたノニオン性の水溶性高分子とを分散させ、
得られた分散液を８０〜２２０℃で加熱して、酸化チタン複合体粒子を得ること
を含んでなる、方法。 A method for producing the titanium oxide composite particles according to any one of claims 1 to 7,
Disperse the titanium oxide particles and nonionic water-soluble polymer modified with dopamine in an aprotic solvent,
Heating the resulting dispersion at 80-220 ° C. to obtain titanium oxide composite particles.
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