JP2008512496A - １，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体の大規模実施可能な合成方法 - Google Patents

１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール誘導体の大規模実施可能な合成方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2008512496

［但し、Ｒ1、Ｒ9、Ｒ3'、Ｒ4及びＹが明細書に規定されている。］
で表される化合物の合成方法を対象とし、該方法は、化合物の大規模合成に有用である。更に本発明は、式（ＶＩ）で表される化合物の合成に有用な中間体及び該中間体の合成方法を対象とする。

Description

本発明は、１，３，４，９−テトラヒドロピラン［３，４−ｂ］インドール誘導体及びその中間体の大規模実施可能な合成方法に関する。
ピラノインドール誘導体は、Ｃ型肝炎、結腸直腸ガン、アルツハイマー病、関節炎及び炎症と結びつく他の疾患を含む多数の疾患における処理に有用な場合がある活性を有していることが示されてきた。
以下の米国特許において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物は、抗うつ作用及び抗潰瘍作用を有していることが述べられている（米国特許第３８８０８５３号公報及び米国特許第４１１８３９４号公報）。米国特許第４１７９５０３号公報において、ピラノインドールが開示され、そして利尿作用を有していることが述べられている。以下の米国特許において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物は、抗炎症作用、鎮痛作用、抗菌作用及び抗真菌作用を有していることが述べられている（米国特許第３８４３６８１号公報、米国特許第３９３９１７８号公報、米国特許第３９７４１７９号公報、米国特許第４０７０３７１号公報及び米国特許第４０７６８３１号公報）。以下の米国特許において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物は、抗炎症作用及び鎮痛作用を有していることが述べられている（米国特許第４６７０４６２号公報、米国特許第４６８６２１３号公報、米国特許第４７８５０１５号公報、米国特許第４８１０６９９号公報、米国特許第４８２２７８１号公報及び米国特許第４９６０９０２号公報）。米国特許第５７７６９６７号公報及び米国特許第５８３０９１１号公報において、ピラノインドール誘導体が開示され、そして化合物は、シクロオキセゲナーゼ−２を阻害し、関節疾患、結腸直腸ガン及びアルツハイマー病の処理に有用であると言われている。
更に、以下の米国特許において、ピラノインドール誘導体の製造方法が開示されている（米国特許第４０１２４１７号公報、米国特許第４０３６８４２号公報、米国特許第４５８５８７７号公報及び米国特許第４８２２８９３号公報）。ラセミ化合物のピラノインドール誘導体の分割方法が米国特許第４５０１８９９号公報、米国特許第４５１５９６１号公報、米国特許第４５２０２０３号公報及び米国特許第４５４４７５７号公報に開示されている。
米国特許第４８２２８９３号公報において、ピラノインドール誘導体をトリプトホール中間体から合成する方法が記載され、フェニルヒドラジンを２，３−ジヒドロフランと縮合させ、次に、酸性の条件下、環化するか、或いはイサチンをエチル又はプロピオン酸メチルでアルキル化することによって中間体を形成する。同様に、米国特許第４０１２４１７号公報において、フェニルヒドラジンをヒドロキシアルデヒドと反応させることによってトリプトホール中間体を形成することについて開示している。しかしながら、これらの方法では、中間体を精製した後、次の工程で反応させる必要がある。従って、ピラノインドール誘導体をトリプトホール中間体から合成する方法であって、中間体が十分に純粋に得られ、これを更にクロマトグラフィ精製することなく次の工程で使用可能である方法が必要とされている。かかる方法それ自体は、ピラノインドール誘導体の大規模な調製的合成（preparative synthesis）に最適であろう。なぜなら、大規模な精製を行うことが困難な場合があり、クロマトグラフィ精製の場合には、殆ど不可能だからである。
［発明の概要］
本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2008512496
 で表される化合物を、式（Ｖ）：
Figure 2008512496
 で表される化合物から合成する方法を対象としている。
［但し、Ｒ1がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、又は炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリールを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ3及びＲ3'がＨを表し、
Ｒ4及びＲ4'が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
Ｒ4及びＲ4'は、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、カルボニル基を表し、
Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ12及びＲ13が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜８個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール又は炭素原子数６〜１２個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ9がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数１〜８個のシアノアルキル、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、そして
Ｙが結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、炭素原子数６〜１２個のアリールを表すか、又はＲ9とＹが、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、炭素原子数３〜８個のスピロ環シクロアルキルリングを更に形成しても良い。］；上記の方法では、式（Ｖ）で表される化合物を分割剤と一緒に溶解させて、再結晶化によって式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程を含む。
更に本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008512496
 で表される化合物の合成方法であって、
式（ＩＩ）：
Figure 2008512496
 で表される化合物を式Ｍ+-Ｃ（Ｒ4Ｒ4'）Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｒ2で表される試薬と反応させる工程を含む方法に関する。
［但し、Ｒ1、Ｒ4及びＲ4'が上述した通りであり、そして
Ｒ2が炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
Ｒ5〜Ｒ8が、
（ａ）相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
（ｂ）少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8がハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表し、
Ｒ12〜Ｒ13が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
ＡがＯ又はＳを表し、そして
Ｍ+が金属カチオンを表す。］更に本発明は、必要により、少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8がハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表す場合に製造される式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物［但し、Ｒ5〜Ｒ8が上述の（ａ）と同義である。］に転化する工程を含む。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2008512496
 で表され、式（Ｖ）及び（ＶＩ）：
Figure 2008512496
 で表される化合物の合成における有用な中間体である化合物である。
［但し、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ9、Ｒ3'、Ｒ4'及びＡが上述した通りであり、
Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良い。］
［詳細な説明］
本発明において、式（ＶＩ）で表される化合物は、クロマトグラフィの必要なく式（Ｉ）で表される化合物から合成される。本発明の方法で必要な精製は、最終生成物のエナンチオマー分解を行うための結晶化だけである。
一般的な還元剤を用いて、式（Ｉ）で表される化合物を、対応の、式（ＩＩＩ）で表されるトリプトホールに還元する。その後、かかるトリプトホール化合物を、酸性の条件下に式Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−ＣＯ2Ｒ11［但し、Ｒ9、Ｙ及びＲ11が本願明細書で規定した通りである。］で表される試薬と反応させて、式（ＩＶ）で表されるピラノインドールエステルを得る。その後、ピラノインドールエステルを式（Ｖ）で表される対応の酸に加水分解する。その後、式（Ｖ）で表されるピラノインドール酸を分割剤で再結晶化させることによって、式（ＶＩ）で表される純粋なエナンチオマー最終生成物を得る。本発明の方法により、エナンチオマー分解まで精製の必要なく生成物の多工程合成を可能にするので、式（ＶＩ）で表される化合物の大規模製造のための使用に最適である。
本発明の別の態様は、上述の方法で用いられる出発材料である式（Ｉ）の化合物の製造方法である。式（ＶＩＩ）で表されるアニリンをトリハロアセトアルデヒド水和物及びヒドロキシルアミン塩酸塩と最初に反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を形成し、次に、酸の存在下で環化して、対応の、式（ＩＩ）で表されるイサチンを得る。その後、かかるイサチンを、式Ｍ+-Ｃ（Ｒ4Ｒ4'）Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｒ2［但し、Ｍ+が金属カチオンを表し、そしてＡ、Ｒ2、Ｒ4及びＲ4'が本願明細書で規定した通りである。］で表される有機金属試薬と反応させて、対応の、式（Ｉ）で表される化合物を得る。式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法では、精製も必要なく、更に、式（Ｉ）で表される化合物を、上述したように、精製無しに式（ＶＩ）で表される化合物の合成に使用可能である。これにより、本願明細書に記載されている方法を用いて、式（ＶＩ）で表される最終生成物を、最終工程で行われるエナンチオマー分解まで精製無しに式（ＶＩＩ）で表される出発アニリンから合成可能である。
本発明の場合、“アルキル”なる用語は、炭素原子数１２個以下の長さを有する直鎖部分を含むものであるが、炭素原子数１〜８個が好ましく、更に好ましくは炭素原子数１〜４個である。“アルキル”なる用語は、炭素原子数３〜１２個の分岐部分も含む。“アルケニル”なる用語は、１個の二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を称し、炭素原子数２〜７個の直鎖部分及び分岐部分の両方を含む。かかるアルケニル部分は、Ｅ又はＺ配置に在っても良く；本発明の化合物は、両方の配置を含む。“アルキニル”なる用語は、２〜７個の炭素原子を含み且つ少なくとも１個の三重結合を有する直鎖及び分岐部分の両方を含む。“シクロアルキル”なる用語は、炭素原子数３〜１２個の脂環式炭化水素基を称し、以下のものを含むが、それに限定されるものではない：すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、又はアダマンチル。
本発明の場合、“アリール”なる用語は、芳香族炭化水素部分として定義され、そして置換されていても又は無置換であっても良く、単環式、二環式又は三環式であって良く、そして少なくも１個の芳香族環を有していて良い。アリールは、以下の群から選択されても良いが、それに限定されるものではない：すなわち、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニルエニル、アセナフトエニル、アセナフチルエニル、又はフェナントレニル。一実施の形態において、置換アリールは、必要により、以下の群から選択されるものの、それに限定されるものではない置換基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されていても良い：すなわち、アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、メルカプト、ハロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨアルキル、−ＳＯ2Ｎ（アルキル）2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2ＮＨアルキル及び−ＣＯ2Ｎ（アルキル）2。アリール及びヘテロシクロアルキルの場合に好ましい置換基としては、以下のものである：アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキル及びアルキルアリール。６〜１２個の炭素原子からなるアリール基が好ましい。
本発明の場合、“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、５〜１４員の芳香族で、部分飽和又は飽和複素環式基（単環式、二環式又は三環式）として定義され、且つ複素環式部分は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含み、そして以下のものを含むものの、それに限定されるものではない：（１）５又は６員環、例えばフラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール；（２）二環式の芳香族複素環であり且つフェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環が以下のものに縮合されている：（ｉ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環、例えばキノリン；（ｉｉ）２個の窒素原子を有する５又は６員の芳香族（不飽和）複素環、例えばキナゾリン；（ｉｉｉ）１個の窒素原子を１個の酸素原子又は１個の硫黄原子と共に有する５員の芳香族（不飽和）複素環、例えばベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インドール；又は（ｉｖ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を１個有する５員の芳香族（不飽和）複素環、例えばインドール、ベンゾフラン、アザインドール。ヘテロシクロアルキル基は、２〜９個の炭素原子からなるのが好ましい。飽和又は部分飽和のヘテロシクロアルキル基は、以下の部分から選択される複素環を含んでいるものの、それに限定されるものではない：すなわち、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニル。
本発明の場合、“アルコキシ”なる用語は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−Ｏ−と定義されるものの、１〜８個の炭素原子からなるのが好ましく；“アリールオキシ”なる用語は、アリール−Ｏ−と定義され；“ヘテロシクロアルコキシ”なる用語は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−と定義され；且つアルキル、アリール及びヘテロシクロアルキルは、上記と同義である。
本発明の場合、“アリールアルキル”なる用語は、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−と定義されるものの、部分全体は、７〜１２個の炭素原子を含むのが好ましい。アリールアルキル部分として、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が挙げられる。
本発明の場合、“アルキルアリール”なる用語は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−アリール−と定義されるものの、部分全体は、７〜１２個の炭素原子を含むのが好ましい。
本発明の場合、“アルキルチオ”なる用語は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−と定義される。
本発明の場合、“アルコキシアルキル”、“シクロアルキル−アルキル”及び“アルキルチオアルキル”なる用語は、上述したアルコキシ、シクロアルキル又はアルキルチオ基で更に置換されている上述のアルキルを示す。“シクロアルキル−アルキル”部分は、４〜２４個の炭素原子からなるのが好ましく、そして“アルキルチオアルキル”部分は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル−からなるものの、２〜１６個の炭素原子からなるのが好ましい。
本発明の場合、“アリールアルコキシ”及び“フルオロアルコキシ”は、上述したアリール基か、又は少なくとも１個のフルオロ原子で更に置換されている上述のアルコキシ基を示す。“アリールアルコキシ”部分は、７〜１２個の炭素原子からなるのが好ましい。
本発明の場合、“フェニルアルキニル”は、フェニル基で更に置換されているアルキニル基である。
“モノアルキルアミノ”及び“ジアルキルアミノ”なる用語は、１個又は２個のアルキルを有する部分を称し、且つアルキル鎖が１〜８個の炭素原子を含み、基が相互に同一でも又は異なっていても良い。モノアルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルなる用語は、炭素原子数１〜８個のアルキル基に連結する窒素原子に結合した１個又は２個のアルキル基（同一又は異なっている）を有するモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ部分である。
“アシル”は、式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−ペルフルオロアルキルで表される基であり、且つアルキル基又はペルフルオロアルキル基は、１〜７個の炭素原子であり；好ましい例示は、以下のものであるが、それに限定されるものではない：すなわち、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチル。
本発明の場合、“アルキルスルフィニル”なる用語は、Ｒ’ＳＯ−基［但し、Ｒ’が炭素原子数１〜８個のアルキル基である。］と定義される。アルキルスルホニルは、Ｒ’ＳＯ2−基［但し、Ｒ’が炭素原子数１〜６個のアルキル基である。］である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ’ＳＯ2ＮＨ基［但し、Ｒ’が炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数２〜８個のアルケニル基、又は炭素原子数２〜８個のアルキニル基をそれぞれ表す。］である。
“シアノアルキル”なる用語は、シアノ基で更に置換されている上述のアルキル基を称する。好ましい実施の形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含む。
“カルボニル”及び“オキソ”なる用語は、−Ｃ（Ｏ）−部分を称する。
“トリハロアセトアルデヒド水和物”なる用語は、式ＣＸ3ＣＨ（ＯＨ）2［但し、Ｘがハロゲンを表す。］で表される化合物を称する。かかる化合物の一例は、抱水クロラールである。
本願明細書で使用される“置換基”なる用語は、分子上の水素ラジカルと置き換わる原子ラジカル、官能基ラジカル又は部分ラジカルを称する。特段述べない限り、所定の置換基は、必要により、１個以上の以下の基で置換されていても良いと推測されるであろう：アルキル、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、メルカプト、ハロアルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨアルキル、−ＳＯ2Ｎ（アルキル）2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2ＮＨアルキル及び−ＣＯ2Ｎ（アルキル）2。かかる列挙は、例示目的であって、網羅することを意図するものではない。
本発明の場合、“置換”は、分子上の水素ラジカルを別の原子ラジカル、官能基ラジカル又は部分ラジカルに置き換えたことを称し：その際、これらのラジカルは、“置換基”と称されるのが一般的である。
本発明の方法により製造される化合物は不斉炭素原子を含んでいても良く、そして本発明の化合物の一部は、１個以上の不斉中心を含むことにより、立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーを生じさせることが可能である。本発明の立体異性体は、Cahn-Ingold-Prelog法に従って命名される。式（Ｉ）及び（Ｖ）で立体化学（原子団の配置）を考慮せずに示されているものの、本発明は、考え得る全ての特有の立体異性体を含み；並びに、例えば式（ＶＩ）で特段述べない限り、ＲとＳ立体異性体のラセミ混合物及び他の混合物（等モル量のエナンチオマーの混合物であるscalemic混合物）を含む。キラル中心で同一の相対配置を有する本発明の立体異性体は、所定のキラル中心での置換に応じて相互に異なるＲ及びＳ記号をやはり有していても良いことに留意すべきである。
２個のキラル中心を含む本願明細書に記載の化合物の場合、４種類の立体異性体が考え得る；これら４種類の立体異性体は、２組のラセミ化合物対のジアステレオマーとして分類される。これらの化合物は、ラセミ化合物のジアステレオマーとして存在していても良く、the 1997 Chemical Abstracts Index Guide, Appendix IV (Columbus, OH)に記載の慣例に従って示されるのに対して、最初に列挙されたキラル原子は、Ｒ*と示され、次に列挙されたキラル原子は、最初に列挙された立体中心と同一のキラリティを有する場合、Ｒ*と示され、又は最初に列挙された立体中心と反対のキラリティを有する場合、Ｓ*と示される。或いは、本発明の化合物は、所定の立体中心の存在に起因して、２種類のジアステレオマーの非ラセミ混合物として存在していても良い。かかる例示において、所定の立体中心は、Cahn-Ingold-Prelog法に基づいて同定され、未定義の立体中心は、Ｒ*と示されて、かかる中心においてＲ及びＳ立体異性体の混合物を示す。２個のキラル中心を有するものの、単一の立体異性体として存在する本発明の化合物は、Cahn-Ingold-Prelog法を用いて記載される。
式（Ｉ）で表される化合物の考え得る実施の形態において、Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリールを表すのが好ましく、ｔ−ブチルを表すのが最も好ましく、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がＨを表し、Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3を表し、Ｂｒを表すのが好ましく、そしてＡがＯを表す。
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施の形態において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'、Ｒ6及びＲ7がＨを表し、Ｒ2がｔ−ブチルを表し、Ｒ5がＢｒを表し、そしてＲ8がＣＨ3を表す。
本発明の方法における一実施の形態において、トリプトホール中間体は、変形サンドマイヤー法（T. Sandmeyer, Helv. Chem. Acta. Vol. 2, 234頁 (1919)に記載され、これを参照することにより本願明細書に取り込まれる）を用いて合成される。かかる方法により、十分な純度の中間体を得る利益を提供するので、更なる精製無しに次の工程で使用することが可能である。これは、中間体をクロマトグラフィ精製する必要のあった従来技術に対する主たる改善である。本発明の合成方法では、クロマトグラフィ精製を終始必要としない。このような理由から、本発明の方法は、ピラノインドール誘導体の大規模な調製的合成に最適である。
本発明の方法における種々の実施の形態を、以下のスキームＩ及びＩＩで示す：
Figure 2008512496
スキームＩにおいて、式（ＶＩＩ）で表され、Ｒ1及びＲ5〜Ｒ8が上記と同義である化合物を、トリハロアセトアルデヒド水和物、例えば抱水クロラール、及びヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造する。
その後、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を酸の存在下に環化して、式（ＩＩ）で規定される対応のイサチンを得る。酸は、強無機酸又はルイス酸であっても良い。酸は、硫酸であるのが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物を得るために、式（ＩＩ）で表されるイサチンを式Ｍ+-Ｃ（Ｒ4Ｒ4'）Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｒ2［但し、Ｍ+が金属カチオンを表し、Ａが酸素又は硫黄原子を表し、そしてＲ2、Ｒ4及びＲ4'が上記と同義である。］で表される有機金属試薬と反応させる。金属カチオンの具体例は、Ｎａ+、Ｋ+及びＬｉ+である。当業者であれば、例えば対応の有機化合物を金属水素化物、例えばＮａＨ又はＫＨか、或いは有機金属強塩基、例えばＬｉＮ（ＴＭＳ）2、ｎ−ブチルＬｉ又はｔ−ブチルＬｉと反応させることによって有機金属試薬を容易に生成可能である。一実施の形態において、有機金属試薬を、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2とｔ−ブチルアセテートとの反応によって形成する。
スキームＩに示される方法における他の実施の形態において、使用され又は形成される化合物は、Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、更に好ましい実施の形態において、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリール基を表し、最も好ましい実施の形態において、Ｒ2がｔ−ブチルを表し、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がＨを表し、Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3を表し、最も好ましい実施の形態において、Ｂｒを表し、そしてＡがＯを表すように定義される。
スキームＩに示される方法における特定の実施の形態において、使用され又は形成される化合物は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4、Ｒ4'、Ｒ6及びＲ7がＨを表し、Ｒ2がｔ−ブチルを表し、Ｒ5がＢｒを表し、そしてＲ8がメチルを表すように定義される。
スキームＩに示される方法における他の実施の形態において、式（Ｉ）で表される化合物の合成全体は、クロマトグラフィ精製をすることなく行われる。
スキームＩＩでは、式（ＶＩ）で表される立体特異性のピラノインドール誘導体を式（Ｉ）で表される化合物から合成可能であることを明らかにしている。
式（Ｉ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）で表される対応のトリプトホールに最初に還元する。還元は、還元剤、例えばＬｉＡｌＨ4又はＮａＢＨ4及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを用いて行うことが可能である。他の還元剤も可能であり、当業者はかかる試薬を知っている。このような還元により、トリプトホール化合物が十分な純度でもたらされる。従って、クロマトグラフィ又は他の精製を必要としないことにより、化合物を合成における次の工程に進める前に得る。
その後、式（ＩＩＩ）で表されるトリプトホールを、式Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−ＣＯ2Ｒ11［Ｒ9及びＹが上記と同義であり、そしてＲ11がアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル−アルキルアリール又はヘテロシクロアルキル（これらの基は、必要により置換されていても置換されていなくても良い。）からなる群から選択される基を含む。］で表される試薬と反応させる。かかる反応を酸の存在下で行って、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。当業者であれば、かかる反応での使用に好適な酸を容易に決定可能である。ルイス酸、例えばＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＺｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3及びＦｅＣｌ3が良好に作用する。このような反応例の場合、溶剤としては、ＴＨＦ、Ｅｔ2Ｏ及びＥｔＯＡｃが挙げられるものの、当業者は、他の好適な溶剤を知っているだろう。
式（ＩＶ）で表されるピラノインドールエステルの加水分解後、式（Ｖ）で表される化合物を得る。かかる加水分解を、Ｒ11基の性質に応じて酸、塩基又は中性の条件下で行うことが可能である。当業者であれば、これを理解し、そしてＲ11基に基づいて、どの条件が適当であるのかを知っているだろう。
その後、式（Ｖ）で表されるラセミ化合物のピラノインドール酢酸を、分割剤の存在下で再結晶化させて、式（ＶＩ）で表される純粋な（Ｒ）エナンチオマーの化合物を得ることが可能である。かかる再結晶化を溶剤、例えばメタノール、エタノール又は類似のアルキルアルコール中で行うことが可能である。更に、共溶剤を用いても良い。アルコールと共に使用される一般的な共溶剤は、ヘキサン、エチルエーテル、酢酸エチル、アセトン及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）である。当業者であれば、再結晶化で一般的に用いられる他の多くの溶剤を知っているだろう。文献には、再結晶化で使用可能な多数の分割剤が十分記載されており、例えば（＋）シンコニン、（−）ブルシン、（−）エフェドリン、Ｒ−（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｒ−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、Ｒ−（＋）−２−アミノ−３−３−ジメチルブタン、Ｒ−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルエチルアミン、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｓ−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェネチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェネチルアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−偽エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−偽エフェドリン、（Ｒ）−（−）−エピネフリン、ニコチン、キニーネ、及びストリキニーネ等である。当業者であれば、他の類似の試薬を知っているだろう。（＋）シンコニンが好ましい。
その後、再結晶化から回収される塩結晶を、好適な水非混和性有機溶剤、例えばトルエン、ＥｔＯＡｃ又はＣＨ2Ｃｌ2等と酸の水溶液、例えば１〜６規定のＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4等との混合物に溶解させる。その後、有機溶剤を分離し、取り除いて、式（ＶＩ）で表されるエナンチオマーの純粋な化合物を得る。
スキームＩＩに示される方法での考え得る実施の形態において、反応させ又は形成される化合物は、Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ6〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリールを表すのが好ましく、ｔ−ブチルを表すのが最も好ましく、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がＨを表し、Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3を表し、Ｂｒを表すのがより好ましく、ＡがＯを表し、Ｒ9がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、そしてＹがＣＨ2を表すように定義される。更に特定の実施の形態において、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリールを表し、Ｒ9がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、そしてＹがＣＨ2を表す。
スキームＩＩに示される方法の他の実施の形態において、反応させ又は形成される化合物は、Ｒ1がＨを表し、Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜４個の直鎖のアルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＣＮを表し、ＡがＯを表し、そしてＲ9がＨ又は炭素原子数１〜４個の直鎖のアルキルを表すことによって定義される。これにおける特定の実施の形態において、Ｒ2がｔ−ブチルを表し、Ｒ5がＣＮを表し、Ｒ6及びＲ7がＨを表し、Ｒ8がＣＨ3を表し、そしてＲ9がｎ−プロピルを表す。
少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8が、ハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表す式（Ｉ）及び／又は（ＩＶ）の化合物を、スキームＩＩに示すような、化合物の各次の工程での反応前にアリール化することによって更に誘導することが可能である。アリール化は、非酸性条件下で種々の試薬を用いて起こすことができる。アリール脱離基、例えば上述の基を有する化合物を、アリールシアニド、アリールアルカン、ビアリール、アリールアルキン及びアリールアルカンエーテルに転化することが可能である。これは、網羅的な列挙を意味するものではなく、当業者であれば、他の考え得る生成物を知っているだろう。
スキームＩＩに示される方法における他の実施の形態において、上述の考え得るアリール化工程を含む、式（ＶＩ）で表される化合物の合成全体は、クロマトグラフィ精製無しに行われる。
スキームＩＩに示される方法における他の実施の形態において、使用され又は形成される化合物は、Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がＨを表し、Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3を表し、ＡがＯ又はＳを表し、Ｒ9がＨ又はＣ1〜Ｃ8アルキルを表し、そしてＹが結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2若しくはＣ6〜Ｃ12アリールを表すか、又はＲ9とＹが、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、炭素原子数３〜８個のスピロ環シクロアルキルリングを更に形成しても良いことによって定義される。
少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8が、ハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表す式（Ｉ）及び／又は（ＩＶ）の化合物を、スキームＩＩに示すような、化合物の各次の工程での反応前でアリール化することによって更に誘導することが可能である。アリール化は、非酸性条件下で種々の試薬を用いて起こすことができる。アリール脱離基、例えば上述の基を有する化合物を、アリールシアニド、アリールアルカン、ビアリール、アリールアルキン及びアリールアルカンエーテルに転化することが可能である。これは、網羅的な列挙を意味するものではなく、当業者であれば、他の考え得る生成物を知っているだろう。
（Ｒ）５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラン［３，４ｂ］−インドリル−１−酢酸の特定の合成、すなわち実施例１を、以下のスキームＩＩＩで説明する。
Figure 2008512496
４−ブロモ−７−メチルイサチンの調製
水（３．６Ｌ）中の抱水クロラール（０．３９ｋｇ、２．３６モル）の混合物に対して、硫酸ナトリウム（１．２２ｋｇ）を加えた。５−ブロモ−２−メチルアニリン（０．４０ｋｇ、２．１５モル）、水（１．８４Ｌ）及び濃ＨＣｌ（０．２２ｋｇ）を抱水クロラール混合物の水溶液に添加した後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４８８ｋｇ）を水（０．９６Ｌ）に溶解した水溶液を添加した。混合物を７０〜７５℃に加熱し、１０％未満の５−ブロモ−２−メチルアニリンがＴＬＣによって残留するまで最低６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、そしてケーク（ｃａｋｅ）を水（２×１．２Ｌ）で洗浄した。湿潤固体（５−ブロモ−２−メチルイソニトロソアセトアニリド）を、７０〜７５℃の条件下、熱硫酸（２．９４ｋｇ）に添加し、そして２％未満の出発材料がＴＬＣによって残留するまで最低３０分間撹拌した。混合物を氷水（６．４Ｌ）中で四十分間に亘って冷却及びクエンチした。沈殿した固体をろ過し、水（２．４Ｌ）中で再びスラリーにし、そしてろ過した。湿潤ケークをヘプタンで洗浄した（３×０．８０Ｌ）。固体を乾燥して（６５℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、４−ブロモ−７−メチルイサチンを出発のアニリンから６３％の全収率で得た。
ｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドリル−３−アセテートの調製
ＴＨＦ（１．４５Ｌ）中におけるｔ−ブチルアセテート（０．７２５ｋｇ）の撹拌混合物を−４５±５℃に冷却した。温度を−４５±５℃で保持しつつ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ溶液（６．２４Ｌ）を添加した。３０分後、この溶液に、ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中における４−ブロモ−７−メチルイサチン（０．３０ｋｇ）のスラリーを添加し、そして混合物を３０分で室温まで暖めた。５％未満のイサチンがＴＬＣによって残留した場合、反応を終了した。混合物を−３．５Ｌの体積まで濃縮し、そして０〜１０℃に冷却した。混合物を水（０．６７Ｌ）でクエンチし、そして６ＮのＨＣｌ（〜２．１Ｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２．３３Ｌ）、水（３．２Ｌ）、１０％のブライン（ｂｒｉｎｅ）（２．６７Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（０．６７ｋｇ）で乾燥した。有機溶剤を〜０．９０Ｌの体積まで濃縮して、生成物を沈殿させた。ヘプタン（０．６７Ｌ）を添加して、生成物を更に沈殿させた。混合物を冷却し、固体をろ過し、そしてヘプタン（２×０．３３Ｌ）で洗浄した。固体を乾燥して（６５℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、生成物を５０％の収率で得た。
４−ブロモ−７−メチルトリプトホールの調製
ＴＨＦ（１．０８Ｌ）中におけるｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドリル−３−アセテート（０．２１５ｋｇ）の撹拌混合物を０〜１０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムの１ＭのＴＨＦ溶液（１．７５Ｌ）を、０〜１０℃を保持しつつ１．５〜２時間で添加した。混合物を３０分間保持し、２．５時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。１％未満の出発材料がＴＬＣによって残留した場合、反応を終了した。反応物を０〜１０℃に更に冷却し、酢酸エチル（１．０Ｌ）及び水（０．０６３Ｌ）でクエンチし、その後、６ＮのＨＣｌ（〜１．６Ｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（０．３２Ｌ）で抽出した。有機層を集めた後に、水（１．０Ｌ）及び１０％のブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム（０．３２ｋｇ）で乾燥した。溶液を蒸留して油にし、粗なトリプトホールを得て、これを更に精製することなく使用した。
エチル５−ブロモ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−アセテートの調製
粗なトリプトホール（０．１０７ｋｇ）をトルエン（１．８１Ｌ）に溶解させた。溶液を１０〜１５℃に冷却し、そして酢酸エチルブチリル（０．０６７ｋｇ）を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエテレート（０．０６０ｋｇ）を添加した。１％未満のトリプトホールがＨＰＬＣによって残留するまで、混合物を最低２時間撹拌した。反応物を、炭酸水素ナトリウム（０．０２２ｋｇ）を水（０．２７Ｌ）に溶解した水溶液でクエンチし、ろ過して、不溶物を取り除いた。ろ液を分離した後、続けて有機層を８％の炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２７Ｌ）、１０％のブライン（２×０．２１Ｌ）、水（０．２１Ｌ）及び１０％のブライン（０．２１Ｌ）で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウム（０．１５ｋｇ）で乾燥した。溶液を蒸留して油（〜０．１８Ｌ）にし、ピラノインドールを得て、これを更に精製することなく使用した。
エチル５−シアン−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−アセテートの調製
粗なピラノインドール（１３０〜１４０ｇ）をＮＭＰ（１．９Ｌ）に溶解させ、そして溶液を蒸留して、残留トルエンを除去した。シアン化銅（０．０６０ｋｇ）を添加し、そして１％未満のブロモピラノインドールがＨＰＬＣによって残留するまで、混合物を１７０℃まで５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０．０Ｌ）でクエンチした。酢酸エチル（４．０Ｌ）を添加し、そして混合物をセライトでろ過し、水（０．２０Ｌ）と酢酸エチル（０．１０Ｌ）の混合物で洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３．０Ｌ）で再洗浄した。有機層を集めて、１０％のブライン（２×０．７５Ｌ）、水（０．７５Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（０．１５ｋｇ）で乾燥した。溶液を蒸留して半固体にし、これをエタノール（０．２３Ｌ）中でスラリーにすることによって精製した。混合物をろ過し、エタノール（０．０６５Ｌ）で洗浄した。これにより得られた固体を乾燥して（４０℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、生成物をオフホワイト色の固体として３段階で５０％にて得た。
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−酢酸の調製
３：１のＴＨＦ：水（１．３６Ｌ）中におけるエチル５−シアン−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−アセテート（０．０６８ｋｇ）の撹拌混合物に対して、１ＮのＮａＯＨ（０．３８Ｌ）を室温条件下に２０分で添加した。加水分解（＜１％の出発材料）がＨＰＬＣによって終了するまで、溶液を室温条件下で撹拌した。ＴＨＦを蒸留によって除去し、そして塩基性の水性層をヘプタン（２×０．２０Ｌ）で抽出した。水性層を０〜１０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（〜０．４０Ｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。これにより得られた混合物を３０分間撹拌し、ろ過し、冷水（０．１４Ｌ）で洗浄した。固体を乾燥して（４０℃、１０ｍｍＨｇ、４〜２４時間）、生成物を９８％の収率で得た。
（Ｒ）５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−酢酸
エタノール（６．９７Ｌ）中におけるラセミ化合物の５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−酢酸（０．４６５ｋｇ）と（＋）シンコニン（０．５３１ｋｇ）の撹拌混合物を還流条件下（７８〜８０℃）で２時間加熱した。混合物に、生成物のシンコニン塩（０．３０ｇ）をシード添加し、そして１１時間に亘って室温まで徐々に冷却した。これにより得られた固体をろ過し、そして冷たいエタノール（３×０．２５Ｌ）で洗浄して、（Ｒ）−シンコニン塩（０．３０ｋｇ）を８５％を超えるエナンチオ純度で提供した。塩をエタノール中で２回再結晶化させて、９９．５％を超えるエナンチオ純度の塩を提供した。固体を乾燥して（４５℃、１０ｍｍＨｇ、２時間）、０．２８ｋｇとなった。塩を酢酸エチル（２．５０Ｌ）に懸濁させた。１ＮのＨＣｌ（１．２０Ｌ）を添加し、混合物を室温条件下で１０分間撹拌した。透明層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（０．５０Ｌ）で再洗浄した。有機層を集めて、１ＮのＨＣｌ（０．５０Ｌ）、水（１．０Ｌ）及び１０％のブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（０．３０ｋｇ）で乾燥した。混合物を〜１．０Ｌの体積まで濃縮し、そしてヘプタン（４．５０Ｌ）を添加して、生成物を沈殿させた。混合物を０〜５℃に冷却し、ろ過し、冷たいヘプタン（２×０．２５Ｌ）で洗浄した。生成物を乾燥して（５５℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、遊離酸（０．１０２ｋｇ、２２％の収率）を得た。生成物中の残留シンコニンを、更に１ＮのＨＣｌでの洗浄により除去可能である。生成物を、ＩＰＡ／水から再結晶化させても良い。シンコニン塩の最初の滴下により得られるろ液は、主として（Ｓ）−エナンチオマーであり、これをラセミ化して、再循環させて、更に（Ｒ）エナンチオマーを提供する。
［実施例１］
（Ｒ）−５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４ｂ］−インドリル−１−酢酸
この化合物は、スキームＩＩＩに示され且つ上述したようにして合成された。
［実施例２］
４−クロロ−７−メチルイサチン
水（３．６Ｌ）中の抱水クロラール（０．３９ｋｇ、２．３６モル）の混合物に対して、硫酸ナトリウム（１．２２ｋｇ）を加えた。５−クロロ−２−メチルアニリン（０．４０ｋｇ、２．１５モル）、水（１．８４Ｌ）及び濃ＨＣｌ（０．２２ｋｇ）を水性の抱水クロラール混合物に添加した後、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４８８ｋｇ）を水（０．９６Ｌ）に溶解した水溶液を添加した。混合物を７０〜７５℃に加熱し、１０％未満の５−クロロ−２−メチルアニリンがＴＬＣによって残留するまで最低６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、そしてケークを水（２×１．２Ｌ）で洗浄した。湿潤固体（５−クロロ−２−メチルイソニトロソアセトアニリド）を、７０〜７５℃の条件下、熱硫酸（２．９４ｋｇ）に添加し、そして２％未満の出発材料がＴＬＣによって残留するまで最低３０分間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（６．４Ｌ）中で４０分間に亘ってクエンチした。沈殿した固体をろ過し、水（２．４Ｌ）中で再びスラリーにし、そしてろ過した。湿潤ケークをヘプタンで洗浄した（３×０．８０Ｌ）。固体を乾燥して（６５℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、４−クロロ−７−メチルイサチンを出発のアニリンから６３％の全収率で得た。
［実施例３］
ｔ−ブチル４−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドリル−３−アセテート
ＴＨＦ（１．４５Ｌ）中におけるｔ−ブチルアセテート（０．７２５ｋｇ）の撹拌混合物を−４５±５℃に冷却した。温度を−４５±５℃で保持しつつ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ溶液（６．２４Ｌ）を添加した。３０分後、この溶液に、ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中における４−クロロ−７−メチルイサチン（０．３０ｋｇ）のスラリーを添加し、そして混合物を３０分で室温まで暖めた。５％未満のイサチンがＴＬＣによって残留した場合、反応を終了した。混合物を〜３．５Ｌの体積まで濃縮し、そして０〜１０℃に冷却した。混合物を水（０．６７Ｌ）でクエンチし、そして６ＮのＨＣｌ（〜２．１Ｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２．３３Ｌ）、水（３．２Ｌ）、１０％のブライン（２．６７Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（０．６７ｋｇ）で乾燥した。有機溶剤を〜０．９０Ｌの体積まで濃縮して、生成物を沈殿させた。ヘプタン（０．６７Ｌ）を添加して、生成物を更に沈殿させた。混合物を冷却し、固体をろ過し、そしてヘプタン（２×０．３３Ｌ）で洗浄した。固体を乾燥して（６５℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、生成物を５０％の収率で得た。
［実施例４］
エチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドリル−３−アセテート
ＴＨＦ（１．４５Ｌ）中における酢酸エチル（０．７２５ｋｇ）の撹拌混合物を−４５±５℃に冷却した。温度を−４５±５℃で保持しつつ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ溶液（６．２４Ｌ）を添加した。３０分後、この溶液に、ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中における４−ブロモ−７−メチルイサチン（０．３０ｋｇ）のスラリーを添加し、そして混合物を３０分で室温まで暖めた。５％未満のイサチンがＴＬＣによって残留した場合、反応を終了した。混合物を〜３．５Ｌの体積まで濃縮し、そして０〜１０℃に冷却した。混合物を水（０．６７Ｌ）でクエンチし、そして６ＮのＨＣｌ（〜２．１Ｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２．３３Ｌ）、水（３．２Ｌ）、１０％のブライン（２．６７Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（０．６７ｋｇ）で乾燥した。有機溶剤を〜０．９０Ｌの体積まで濃縮して、生成物を沈殿させた。ヘプタン（０．６７Ｌ）を添加して、生成物を更に沈殿させた。混合物を冷却し、固体をろ過し、そしてヘプタン（２×０．３３Ｌ）で洗浄した。固体を乾燥して（６５℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、生成物を５０％の収率で得た。
［実施例５］
エチル４−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドリル−３−アセテート
ＴＨＦ（１．４５Ｌ）中における酢酸エチル（０．７２５ｋｇ）の撹拌混合物を−４５±５℃に冷却した。温度を−４５±５℃で保持しつつ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１ＭのＴＨＦ溶液（６．２４Ｌ）を添加した。３０分後、この溶液に、ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中における４−クロロ−７−メチルイサチン（０．３０ｋｇ）のスラリーを添加し、そして混合物を３０分で室温まで暖めた。５％未満のイサチンがＴＬＣによって残留した場合、反応を終了した。混合物を〜３．５Ｌの体積まで濃縮し、そして０〜１０℃に冷却した。混合物を水（０．６７Ｌ）でクエンチング処理し、そして６ＮのＨＣｌ（〜２．１Ｌ）でｐＨ２〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２．３３Ｌ）、水（３．２Ｌ）、１０％のブライン（２．６７Ｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム（０．６７ｋｇ）で乾燥した。有機溶剤を〜０．９０Ｌの体積まで濃縮して、生成物を沈殿させた。ヘプタン（０．６７Ｌ）を添加して、生成物を更に沈殿させた。混合物を冷却し、固体をろ過し、そしてヘプタン（２×０．３３Ｌ）で洗浄した。固体を乾燥して（６５℃、１０ｍｍＨｇ、２４〜４８時間）、生成物を５０％の収率で得た。
実施例は、例示目的で提供されたものであり、本発明の範囲を限定するように解釈すべきではない。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物の合成方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物をＭ+-Ｃ（Ｒ4Ｒ4'）Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｒ2と反応させる工程、及び
    ［但し、Ｒ1がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、又は炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリールを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ2が炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ4及びＲ4'が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
    Ｒ4及びＲ4'は、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、カルボニル基を表し、
    Ｒ5〜Ｒ8が、
    （ａ）相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
    （ｂ）少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8がハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表し、
    Ｒ12〜Ｒ13が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    ＡがＯ又はＳを表し、そして
    Ｍ+が金属カチオンを表す。］
    必要により、少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8が、ハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表す場合に製造される式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の対応の化合物［但し、Ｒ5〜Ｒ8が上述の（ａ）と同義である。］に転化する工程、を含むことを特徴とする合成方法。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物を、酸の存在下で環化する工程を含む方法によって製造される、請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の環化に使用される酸が強無機酸又はルイス酸である、請求項２に記載の方法。
  4. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の環化に使用される酸が硫酸である、請求項３に記載の方法。
  5. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が、下式：
    Figure 2008512496
     で表される化合物をトリハロアセトアルデヒド水和物及びヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる工程を含む方法によって製造される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. トリハロアセトアルデヒド水和物が抱水クロラールである、請求項５に記載の方法。
  7. 更に、クロマトグラフィ精製を行わないで、式（Ｉ）で表される化合物を製造する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. Ｒ2がｔ−ブチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  12. Ｒ4及びＲ4'がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｒ5がＢｒである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. ＡがＯである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. Ｍ+がＬｉである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 使用され又は形成される化合物は、
    Ｒ1がＨを表し、
    Ｒ2がｔ−ブチルを表し、
    Ｒ4及びＲ4'がＨを表し、
    Ｒ5がＢｒを表し、
    Ｒ6及びＲ7がＨを表し、そして
    Ｒ8がＣＨ3を表す、ことによって定義される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 式（ＶＩ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物の合成方法であって、
    式（Ｖ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物を分割剤と一緒に溶剤に溶解させる工程、及び
    ［但し、Ｒ1がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、又は炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリールを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ3及びＲ3'がＨを表し、
    Ｒ4及びＲ4'が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
    Ｒ4及びＲ4'は、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、カルボニル基を表し、
    Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ12〜Ｒ13が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ9がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数１〜８個のシアノアルキル、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、そして
    Ｙが結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、炭素原子数６〜１２個のアリールを表すか、又はＲ9とＹは、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、炭素原子数３〜８個のスピロ環シクロアルキルリングを更に形成しても良い。］
    環化して、式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程、を含む、合成方法。
  19. 式（Ｖ）で表される化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 2008512496
     ［但し、Ｒ1〜Ｒ9が請求項１８と同義であり、Ｒ11がアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、又はヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては、必要により置換されていても良い。］
    で表される化合物を加水分解する工程を含む方法によって製造される請求項１８に記載の方法。
  20. 式（ＩＶ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2008512496
     で表される化合物を、酸の存在下、式Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−ＣＯＯＲ11で表される化合物と反応させる工程、及び
    ［但し、Ｙ及びＲ1〜Ｒ11が請求項１８と同義であり、或いはＲ5〜Ｒ8がハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表す。］
    必要により、少なくとも１個のＲ5〜Ｒ8がハロ、−Ｏ−トリフレート、−Ｏ−メシレート又は−Ｏ−トシレートからなる群から選択される脱離基を表す場合に製造される式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＶ）の対応の化合物［但し、Ｒ5〜Ｒ8が請求項１９と同義である。］に転化する工程、を含む方法によって製造される、請求項１９に記載の方法。
  21. 式（ＩＩＩ）で表される化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 2008512496
     ［但し、Ｒ2が炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、そして
    ＡがＯ又はＳを表す。］
    で表される化合物を還元する工程を含む方法によって製造される、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択され、必要により置換されていても良い基である、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリールである、請求項２１に記載の方法。
  24. Ｒ2がｔ−ブチルである、請求項２１に記載の方法。
  25. Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. Ｒ4及びＲ4'がＨである、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3である、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. Ｒ5がＢｒである、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. ＡがＯである、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. Ｒ9がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  31. Ｙが−ＣＨ2−である、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  32. 使用され又は形成される化合物は、
    Ｒ1がＨを表し、
    Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜４個の直鎖のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＮを表し、
    Ｒ9がＨ又は炭素原子数１〜４個の直鎖のアルキルを表し、そして
    ＡがＯを表す、ことによって定義される、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  33. 使用され又は形成される化合物は、
    Ｒ2がｔ−ブチルを表し、
    Ｒ5がＣＮを表し、
    Ｒ6及びＲ7がＨを表し、
    Ｒ8がＣＨ3を表し、そして
    Ｒ9がｎ−プロピルを表す、ことによって定義される、請求項１８〜２４及び３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 使用され又は形成される化合物は、
    Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、
    Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ3、Ｒ3'、Ｒ4及びＲ4'がＨを表し、
    Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3を表し、
    ＡがＯ又はＳを表し、
    Ｒ9がＨ又はＣ1〜Ｃ8アルキルを表し、そして
    Ｙが結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、若しくはＣ6〜Ｃ12アリールを表すか、又はＲ9とＹが、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、炭素原子数３〜８個のスピロ環シクロアルキルリングを更に形成しても良い、ことによって定義される請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  35. 分割剤が、（＋）シンコニン、（−）ブルシン、（−）エフェドリン、Ｒ−（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｒ−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、Ｒ−（＋）−２−アミノ−３−３−ジメチルブタン、Ｒ−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルエチルアミン、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール、Ｓ−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、（Ｒ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェネチルアミン、（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェネチルアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−偽エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−偽エフェドリン、（Ｒ）−（−）−エピネフリン、ニコチン、キニーネ、及びストリキニーネから選択される、請求項１８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 分割剤が（＋）シンコニンである、請求項３５に記載の方法。
  37. 式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＶ）で表される化合物への転化で使用される酸がルイス酸である、請求項２０〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  38. ルイス酸が、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＺｎＣｌ2、ＡｌＣｌ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3及びＦｅＣｌ3からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  39. 更に、クロマトグラフィ精製を行わないで、式（ＶＩ）で表される化合物を製造する、請求項１８〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. 式（Ｉ）：
    Figure 2008512496
     ［但し、Ｒ1がＨ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、又は炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリールを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ2が炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数２〜７個のアルキニル、炭素原子数２〜１２個のアルコキシアルキル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜１６個のアルキルチオアルキル、炭素原子数４〜２４個のシクロアルキル−アルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール、又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ4及びＲ4'が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、又は
    Ｒ4及びＲ4'は、これらに結合する環の炭素原子をともなう場合、カルボニル基を表し、
    Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数２〜７個のアルケニル、炭素原子数６〜１２個のアリール、炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキル、フラニルメチル、炭素原子数７〜１２個のアリールアルキル若しくはアルキルアリール、炭素原子数２〜７個のアルキニル、フェニルアルキニル、炭素原子数１〜８個のアルコキシ、炭素原子数７〜１２個のアリールアルコキシ、炭素原子数１〜１２個のフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、炭素原子数１〜７個のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、炭素原子数１〜８個のアルキルスルフィニル、炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル、ピロリジニル、又はチアゾリジニルを表し、これらの全ては必要により置換されていても良く、
    Ｒ12〜Ｒ13が相互に独立して、Ｈ、炭素原子数１〜１２個の直鎖のアルキル、炭素原子数３〜１２個の分岐アルキル、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル、炭素原子数６〜１２個のアリール又は炭素原子数２〜９個のヘテロシクロアルキルを表し、そして
    ＡがＯ又はＳを表す。］
    で表される化合物。
  41. Ｒ1がＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ2がＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール、Ｃ6〜Ｃ12アリール及びＣ2〜Ｃ9ヘテロシクロアルキルから選択される基である、４０又は４１に記載の化合物。
  43. Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ6〜Ｃ12アリールである、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｒ2がｔ−ブチルである、請求項４２に記載の化合物。
  45. Ｒ4及びＲ4'がＨである、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ5〜Ｒ8が相互に独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ又はＣＦ3である、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Ｒ5がＢｒである、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. ＡがＯである、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
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