JP2008506464A - 神経刺激効率及び／又は効力の強化又はそれに影響を及ぼすためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】神経刺激エネルギ消費及び／又は効力に影響を及ぼす時間依存性装置作動パラメータ、位置依存性装置作動パラメータ、及び／又は波形送出パラメータの調節、特に、装置作動特性を変更するためのシステム及び方法を提供する。
【解決手段】神経刺激効率及び／又は効力を強化するか又はそれに影響を及ぼすためのシステム及び方法。一実施形態では、システム及び／又は方法は、第１の組の刺激パラメータによる第１の時間領域にわたって及び第２の組の刺激パラメータによる第２の時間領域にわたって電磁気刺激を患者の神経系に印加することができる。第１及び第２の時間領域は、連続的、同時、又は入れ子にすることができる。刺激パラメータは、１つ又はそれよりも多くの種類の負荷サイクル、振幅、パルス繰返し周波数、パルス幅、時空的及び／又は極性変動に従って変動することができる。刺激は、１つ又はそれよりも多くの周期的、非周期的（例えば、カオス的）、及び／又は擬似ランダム方式によって閾値下、閾値、及び／又は閾値上レベルで印加することができる。一部の実施形態では、刺激は、内因性脳波周波数に対応するインターバースト周波数と、規則的及び／又は変動イントラバースト刺激パラメータとを有するバーストパターンを含むことができる。中程度又は有意な電源枯渇が起こる前に、少なくとも妥当な症状緩和と共に電力消費の低減をもたらす刺激信号を印加することができる。
【選択図】図１Ａ

Description

関連出願への相互参照
本出願は、本明細書においてその全内容が引用により組み込まれている２００４年７月１５日出願の米国特許仮出願第６０／５８８，４０６号の恩典を請求するものである。

本発明の開示は、神経刺激エネルギ消費及び／又は効力に影響を及ぼす時間依存性装置作動パラメータ、位置依存性装置作動パラメータ、及び／又は波形送出パラメータの調節に関する。より詳細には、本発明の開示は、装置作動特性を変更するためのシステム及び方法に関する。

脳の神経活動は、波形発生装置又は他の種類の装置から供給される電気エネルギにより影響される可能性がある。従って、様々な患者の知覚及び／又は神経機能は、電気又は磁気信号を脳に与えることによって促進又は中断することができる。その結果、研究者は、電気又は磁気刺激信号を用いて脳機能を制御するか又はそれに影響を及ぼし、様々な神経性の病状を治療することを試みてきた。例えば、「脳深部刺激法（ＤＢＳ）」は、運動又は筋肉制御に問題が生じ、世界中の多くの個体を衰弱させる「パーキンソン病」に伴う症状の一部を軽減する有望な結果を示している。

神経活動は、神経細胞で発生して神経細胞によって伝播する電気インパルス又は「活動電位」により支配される。静止状態では、神経細胞は負に分極し、一般的に−７０と−６０ｍＶの間の静止膜電位を示している。シナプスとして公知の電気又は化学的接合部を通して、あらゆる所定の神経細胞は、他の神経細胞から興奮性及び抑制性入力信号又は刺激を受け取る。神経細胞は、それが受け取った興奮性及び抑制性入力信号を統合し、この統合が閾値電位を超える場合に一連の活動電位を発生又は発射する。神経発射閾値は、例えば、ほぼ−５５ｍＶとすることができる。活動電位は、神経細胞のシナプスに伝播し、そこで、それらは、神経細胞がシナプス的に接続した他の神経細胞に運ばれる。

神経刺激システムは、パルス発生装置及び電極アセンブリを含むことができる。神経刺激システムの１つ又はそれよりも多くの部分を患者の身体に植え込むことができる。例えば、埋め込みパルス発生装置は、一般的に、密封ハウジングに入れて外科的に鎖骨下部位に植え込むことができる。刺激信号を刺激部位に送出するために電極アセンブリを植え込むことができ、生体適合的に密封されたリード線を通じてパルス発生装置に電気的に連結される。パルス発生装置のハウジング内に電源を収容するが、この電源は、一般的にバッテリである。

神経刺激は、一般的に、治療プロトコルに従って患者に送出又は印加される。一般的に、治療プロトコルは、連続的、ほぼ連続的、又は連続的に近い方法で印加された神経刺激を通じて１つ又はそれよりも多くの患者の症状を最大に軽減するための最適又は最善の組の神経刺激パラメータを指定する。残念ながら、従来の治療プロトコルの下では、神経刺激効力は、時間が経つと衰えるか又は低下する場合がある。

バッテリの電荷貯蔵容量が有限であるために、バッテリは、効力が無くなるか又は使い果たされ、それによって患者の治療が中断されることになる。様々な種類の神経刺激システムは、ほぼ２〜３年持続することができる非充電式バッテリを含むことができる。植え込んだバッテリが消耗した後、パルス発生装置を置換するために一般的に別の手術が必要である。どの手術でもそうであるが、合併症が生じる可能性があり、瘢痕組織、植え込み部位過敏性、及び／又は他の病状のために、植え込み部位の次の切開が厄介であることが示される場合がある。

米国特許仮出願第６０／５８８，４０６号 米国特許出願第１０／６０６，２０２号 米国特許出願第０９／８０２，８０８号 米国特許出願第１０／４１０，５２６号 米国特許出願第１０／７３１，７３１号 米国特許出願第１０／７８２，５２６号 米国特許出願第１０／７３１，８９２号 米国特許出願第６０／４８２，９３７号 米国特許出願第１０／４１８，７９６号 米国特許出願第１０／９１０，７７５号 Ｗ．Ｐａｕｌｕｓ著「経頭蓋直流刺激」、「経頭蓋磁気刺激及び経頭蓋直流刺激−臨床神経生理学に対する補足」、第５６巻、Ｗ．Ｐａｕｌｕｓ他編、「Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第２６章 Ｓ．Ｂａｒｒ他著「低強度及び高強度θパターン刺激による長期増強の誘導及び逆転」、「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９５年７月、第７５巻、第７号、５４０２〜５４１０頁 Ｊｏｈｎ Ｌａｒｓｏｎ他著「θ周波数刺激によるＬＥＰの逆転」、「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」第６００巻（１９９３年）、９７〜１０２頁 Ｙｉｎｇ−Ｚｕ Ｈｕａｎｇ他著「ヒト運動野のθバースト刺激」、「Ｎｅｕｒｏｎ」、第４５巻、２０１〜２０６頁、２００５年１月２０日 Ｌａｒｓ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ他著「パーキンソン症候群の安静時振戦の大脳発振ネットワーク」、Ｂｒａｉｎ（２００３年）、第１２６巻、１９９〜２１２頁

序論
以下の開示は、神経刺激効率及び／又は効力に影響を及ぼすシステム及び方法を説明するものである。本明細書に説明するシステム及び／又は方法の様々な実施形態は、患者に神経刺激を印加又は送出することができる１つ又はそれよりも多くの方法を制御、調節、修正、及び／又は変更し、それによって場合によっては、１）バッテリのような電源に関連する寿命及び／又は再充電間隔を引き伸ばすか又は延長し、及び／又は２）神経刺激効力に影響し、作用し、それを維持し、又は改善することに関すると考えられる。神経刺激は、電気及び／又は磁気刺激信号を含むことができ、空間的、時間的、電気的、及び／又は磁気的信号パラメータ、性質、及び／又は特性に応じて定めることができる。

本発明の特定的な実施形態により神経刺激を印加すると、「長期増強（ＬＴＰ）」及び／又は「長期抑制（ＬＴＤ）」に類似するか、ほぼ類似するか、又は幾分類似する場合がある１つ又はそれよりも多くの機構を通じて１回又はそれよりも多くの回数で神経刺激効力に影響を及ぼすと考えられる。本発明のある一定の実施形態により神経刺激を印加すると、耐性、適応性、習慣性、及び／又は過敏化に関連するか又はほぼ関連する神経過程に影響を及ぼすことにより、１回又はそれよりも多くの回数で追加的又は代替的に神経刺激効力に影響を及ぼすと考えられる。本発明のある一定の実施形態により神経刺激を印加することに関連するか又はそれから生じる１つ又はそれよりも多くの効果は、神経可塑性、神経修復性、神経保護性、及び／又は神経性効果に対応すると考えられる。

本発明の特定的な実施形態によれば、神経刺激は、経頭蓋、皮質性、皮質内、小脳、深部脳、脊柱、頭蓋、又は他の末梢神経、及び／又は他の種類の刺激に対応する場合がある。このような刺激は、様々な装置及び／又は技術を用いて提供、送出、又は達成することができる。例示的に、神経刺激は、患者の体内に植え込むことができるが必ずしもそうでなくてもよい神経刺激装置を用いて印加又は送出することができる。このような神経刺激装置は、少なくとも１つの電極アセンブリに連結されたパルス発生装置を含むことができる。多くの場合、神経刺激装置の主電源は、バッテリ及び／又はコンデンサを含む。植え込み可能な神経刺激装置に用いられるバッテリは、有限な量の電荷又はエネルギを貯蔵することができる。バッテリの寿命の正確な長さは、バッテリ使用法、並びにバッテリを構成するのに用いる材料に依存する。

本発明の様々な実施形態によれば、治療プログラムは、１つ又はそれよりも多くの種類の神経性機能障害、機能欠損、病状、及び／又は症状を有効又は適切に治療、作用、又は影響する１つ又はそれよりも多くの方法を指定、定義、及び／又は指示することができる。治療プログラムは、以下に更に示すように、１つ又はそれよりも多くの神経刺激手順；薬物、成長因子、神経栄養剤、及び／又は他の化学物質手順；行動療法手順；及び／又は患者診断手順を含むことができ、及び／又はそれによって定めることができる。

治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの部分の長さ又は継続期間、及び場合によっては印加した神経刺激の種類及び／又は位置は、患者の病状の性質、範囲、及び／又は重症度、機能欠損、及び／又は神経性機能障害；長期にわたる患者の回復又は機能発達の程度；及び／又は実施形態の詳細に応じて判断することができる。本発明の様々な実施形態による治療プログラムにより、神経性損傷、神経性疾患、神経変性病状、神経精神医学的障害、神経心理学的（例えば、認知又は学習）障害、及び／又は他の病状から生じる神経性機能障害を経験している患者の症候の緩和及び／又は機能的機能の回復又は発達を少なくともある程度促進及び／又は達成することができる。このような神経性機能障害及び／又は病状は、「パーキンソン病」、本態性振戦、ハンチントン病、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、「脳性麻痺」、「多発性硬化症」、疼痛症候群（例えば、幻肢痛、三叉神経痛、三叉神経ニューロパチー疼痛、交感神経依存性疼痛、術後疼痛、又は他の病状のような中枢性及び／又は末梢性疼痛病状に伴うもの）、記憶障害、痴呆、アルツハイマー病、情動障害、抑鬱、双極性障害、不安、妄想／強迫障害、「外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）」、摂食障害、統合失調症、「トゥレット症候群」、「注意欠陥障害」、恐怖症、耽弱、自閉症、てんかん、睡眠又は睡眠関連障害、聴覚障害、言語障害、話し言葉の障害（例えば、吃音）、てんかん、片頭痛、自律神経系又は内臓に関連する機能障害、及び／又は１つ又はそれよりも多くの他の障害、状態、又は病状に対応すると考えられる。

一部の実施形態では、治療プログラムは、例えば、相当に又は深刻に進行した病状を治療する時の長期神経刺激に関する場合がある。ある一定の実施形態では、治療プログラムは、患者の寿命が続く間にわたる１つ又はそれよりも多くの種類の神経刺激を含むことができる。代替的に、治療プログラムは、限られた期間の神経刺激に関する場合がある。例えば、治療プログラムは、患者の回復又は機能獲得の範囲に対応する１つ又はそれよりも多くの限定された時間間隔にわたって適用することができる。代替的又は追加的に、治療プログラムは、所定の日数、週数、月数、及び／又は年数にわたって、及び／又は所定の数の治療セッション、例えば、合計で２０、３０、５０、又は何らかの他の数の治療セッションで適用することができる。治療プログラムはまた、刺激が適用されている累積された又は総計時間に時間的に及ぶか（例えば、連続的、ほぼ連続的、又は中断されるように）、又は何らかの時間量及び／又は何らかの数の治療セッションにわたって時間的に及ぶことができる。限定継続期間治療プログラムの様々な態様は、本明細書においてその全内容が引用により組み込まれている２００３年６月２４日出願の「患者の神経機能に永続的変化を達成する方法及び装置」という名称の米国特許出願第１０／６０６，２０２号に説明されている。

ある一定の実施形態では、限定継続期間治療プログラムを患者に適用し、続いて中断期間とし、続いて別の限定継続期間治療プログラムを適用し、場合によっては、別の中断期間に続ける等々とすることができる。中断期間は、１回又はそれよりも多くの安静、神経統合、強化、及び／又は活動実施期間を含むことができる。あらゆる所定の中断時間の長さ又は継続期間は、患者の病状、中断期間に応じて処方した許容可能又は認容可能な患者の活動の性質、１つ又はそれよりも多くの症候的利益が維持又は改善される範囲、及び／又は他の因子によって判断することができる。

特定的な実施形態では、限定継続期間治療プログラム及び／又は中断期間は、末梢又は機能的電気刺激（ＦＥＳ）を含むことができ、この間に、電気信号が末梢神経及び／又は筋肉に印加される。例えば、限定継続期間治療プログラムの種類の１つによれば、患者は、皮質性、深部脳、脊柱、又は迷走神経刺激セッションの前に、行動タスク又は療法と関連又は連動して起こる場合があるＦＥＳセッション（例えば、ほぼ５〜４５分）を受けることができる。限定継続期間治療プログラムは、追加的又は代替的に、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激及びＦＥＳを同時、本質的に同時、又はほぼ同時に、例えば、測定又は推定中枢−末梢神経信号伝達時間に従って互いに対してタイミングを合わせて印加することができるように指定することができる。

中断期間の種類の１つによれば、患者は、所定の限定継続期間治療プログラムの前及び／又は後に周期的に（例えば、毎日）ＦＥＳセッションを受けることができる。ＦＥＳセッションは、患者が１つ又はそれよりも多くの筋肉強化タスク又は他の活動を実行する前又は実行しようとする前に行うことができる。一般的に、あらゆる所定の限定継続期間治療プログラムの特徴及び／又はあらゆる特定の中断期間の特徴は、患者の神経性機能障害の性質及び／又は範囲、患者の利益の期待されるレベル、及び／又は具体的詳細に基づくことができる。

本発明の特定の態様により患者の神経性病状を治療する方法は、第１の組のパラメータを有する第１の波形で第１の時間領域にわたって電磁気刺激を患者の神経系に印加する段階を含む。本方法は、第２の組のパラメータの第２の波形で第２の時間領域にわたって電磁気刺激を患者の神経系に印加する段階を更に含むことができ、第２の組の少なくとも１つのパラメータは、第１の組の対応するパラメータと異なっている。１つの特定の態様では、第２の時間領域は、第１の時間領域に続いて起こるものとすることができる。別の特定の態様では、複数の第２の時間領域は、第１の時間領域内に入れ子状に含むことができる。

本方法は、第１の時間領域と第２の時間領域の間で電磁気刺激の印加を中断する段階と、第１の時間領域中の電気刺激による電力消費に比較して第２の時間領域中の電気刺激による電力消費を低減するように第２の組の少なくとも１つのパラメータを選択する段階とを更に含むことができる。更に別の態様では、少なくとも一方の時間領域中の電磁気刺激は、非周期的、例えばカオス的又は他の様式で変化させることができる。

本発明の更に別の態様による器具は、患者の神経系の神経組織と信号通信状態で位置決めされるように構成された少なくとも１つの刺激器（例えば、電極）を有する刺激装置を含むことができる。器具は、信号発生装置と、刺激装置と信号発生装置の間に作動的に連結した信号通信リンクとを更に含むことができる。器具は、信号発生装置と作動的に連結したコントローラを更に含むことができる。１つの特定的な態様では、コントローラは、第１の時間領域にわたって第１の組のパラメータを有する第１の波形で及び第２の時間領域にわたって第２の組のパラメータを有する第２の波形で患者の神経系への電磁気刺激の印加を指示する命令を信号発生装置に与えるように構成にすることができる。第２の組の少なくとも１つのパラメータは、対応する第１の組のパラメータとは異なるものとすることができる。

他の態様では、コントローラは、非周期的、例えば、カオス的又は他の様式で変化する方法で電磁気刺激の患者への印加を指示する命令を信号発生装置に与えるように構成することができる。更に別の態様では、コントローラは、自然に発生する脳波の変動と少なくともほぼ同様に変化する方法による電磁気刺激の患者への印加を指示する命令を信号発生装置に与えるように構成することができる。例えば、コントローラは、バースト周波数及びバースト周波数よりも大きいイントラバースト周波数を有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成することができる。特定的な実施形態では、イントラバースト刺激の特性は、バースト毎に変化させることができる。他の実施形態では、インターバースト周波数は、自然に発生するα、β、γ、δ、又はθ脳波周波数とほぼ同様とすることができる。

神経刺激システム
図１Ａは、本発明の実施形態による神経刺激システム１０００の概略図である。神経刺激システム１０００の１つ又はそれよりも多くの部分は、患者１０に植え込むことができ、電気信号又はパルスを１つ又はそれよりも多くの刺激部位に供給、印加、及び／又は送出するように構成することができる。一実施形態では、神経刺激システム１０００は、プログラミングユニット１８０と通信することができる少なくとも１つの刺激信号発生装置を含む。様々な実施形態では、刺激信号発生装置は、「植え込み可能パルス発生装置（ＩＰＧ）」１００と、１組の導電性リード線１５５又は別の適切な信号通信リンクにより連結された少なくとも１つの電極アセンブリ１５０とを含むことができる。実施形態の詳細に応じて、リード線１５５は、鎖骨下領域から首の後部に沿い、患者の頭蓋３０を周って皮下のトンネル内に植え込み、及び／又は位置決めすることができる。１つ又はそれよりも多くの電極アセンブリ１５０は、１組の刺激部位に対して、例えば、１つ又はそれよりも多くの刺激する区域又は領域に、その内部に、及び／又はその近くに外科的に位置し、配置され、又は位置決めすることができる。他の実施形態では、刺激信号発生装置は、「生体工学神経細胞」又は「ＢＩＯＮ（登録商標）」（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｎｉｃｓ Ｃｏｒｐ．、カリフォルニア州シルマー）のような１つ又はそれよりも多くの微小刺激器を含むことができる。

一般的に、刺激部位は、神経刺激信号を患者に印加することができる解剖学的位置又は領域に定めることができる。刺激信号が刺激部位に印加されると、このような信号は、１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団に及び／又はそれを通って印加又は送出される結果になり、このような母集団は、神経性機能障害の種類に対応することができる。所定の時間に考慮する刺激部位の数は、患者の神経性機能障害の性質及び／又は実施形態の詳細によって判断することができる。刺激部位は、皮質性、皮質内、深部脳、脊柱、頭蓋、又は他の末梢神経及び／又は他の神経位置、区域、又は領域に対応することができる。

１組のターゲット神経母集団及び／又は刺激部位は、１つ又はそれよりも多くの構造的神経解剖学的位置確認手順、及び／又は空間的及び／又は時間的機能性神経解剖学的位置確認手順に基づいて識別することができる。このような手順は、「核磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）」、機能性ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）、「拡散テンソル撮像法（ＤＴＩ）」、「潅流強調撮像法（ＰＷＩ）」、「脳波記録法（ＥＥＧ）」、及び／又は他の技術を伴う場合がある。１組のターゲット神経母集団及び／又は刺激部位は、追加的又は代替的に、１つ又はそれよりも多くの解剖学的目印識別手順、沈黙期間分析、コヒーレンスに基づく分析、「経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）」手順、及び／又は他の手順に基づいて識別することができる。ターゲット神経母集団及び／又は刺激部位を識別する実例的方法は、２００１年３月８日出願の「患者の神経機能に永続的変化を達成する方法及び器具」という名称の米国特許出願第０９／８０２，８０８号、２００３年４月８日出願の「患者の神経機能に永続的変化を達成する方法及び器具」という名称の米国特許出願第１０／４１０，５２６号、２００３年１２月９日出願の「パーキンソン病及び他の運動障害を治療するためのシステム及び方法」という名称の米国特許出願第１０／７３１，７３１号、２００４年２月１９日出願の「パーキンソン病及び／又は他の神経性機能障害の症状を治療するための神経刺激療法を促進又は最適化するためのシステム及び方法」という名称の米国特許出願第１０／７８２，５２６号、及び２００３年１２月９日出願の「言語障害を含む神経性障害の治療及び／又はそれに関する情報収集の方法」という名称の米国特許出願第１０／７３１，８９２号に説明されており、この各々は、本明細書において引用により組み込まれている。

図１Ｂは、本発明の別の実施形態による神経刺激システム１００２の概略図である。図１Ａに比較して、同じ参照番号は、同じか又は類似する要素を示している。一実施形態では、神経刺激システム１００２は、第１の電極アセンブリ１５０及び第２の電極アセンブリ１５２に連結されたＩＰＧ１００を含む。各電極アセンブリ１５０、１５２は、異なる刺激部位に対応することができる。例えば、第１の電極アセンブリ１５０は、刺激信号を１次運動野の１つ又はそれよりも多くの部分に印加又は送出するために位置決めすることができ、第２の電極アセンブリ１５２は、刺激信号を運動前野、補足運動野（ＳＭＡ）、ブローカ野、及び／又は別の神経野の１つ又はそれよりも多くの部分に印加するように位置決めすることができる。別の例として、第１の電極アセンブリ１５０は、刺激信号を前頭前野の１つ又はそれよりも多くの部分に印加するように位置決めすることができ、第２の電極アセンブリ１５２は、刺激信号を運動野、体性感覚野、視覚野、及び／又は別の神経位置の１つ又はそれよりも多くの部分を印加するように位置決めすることができる。

図１Ｃは、本発明の別の実施形態による神経刺激システム１００４の概略図である。図１Ａ及び図１Ｂに比較して、同じ参照番号は、同じか又は類似する要素を示している。一実施形態では、神経刺激システム１００４は、第１及び第２の電極アセンブリ１５０、１５２を含み、これは、同じ半球又は異なる半球に位置決めすることができる。ある一定の実施形態では、神経刺激システム１００４は、付加的な電極アセンブリ、例えば、第３の電極アセンブリ１５４及び第４の電極アセンブリ１５６を含むことができ、これは、同じ半球又は異なる半球に位置決めすることができる。異なる半球の刺激部位は、患者の神経性機能障害の性質及び／又は実施形態の詳細に応じて相同とすることも非相同とすることもできる。実施形態の詳細に応じて、神経刺激システム１００４は、少なくとも第１のＩＰＧ１００、場合によっては第２のＩＰＧ１０２を含むことができる。第１のＩＰＧ１００は、例えば、第１及び第２の電極アセンブリ１５０、１５２に連結することができ、第２のＩＰＧ１０２は、第３及び第４の電極アセンブリ１５４、１５６に連結することができる。従って、各ＩＰＧは、異なる電極アセンブリに信号を導くことができる。他の実施形態では、異なるＩＰＧは、異なる時間領域にわたって信号を導くことができ、これは、後に説明する。

ある一定の実施形態では、１つ又はそれよりも多くの電極アセンブリ１５０は、追加的又は代替的に、１組のモニタ部位に対応する神経電気活動を感知、検出、又はモニタするように位置決め及び／又は構成することができる。モニタ部位は、刺激部位と同一とすることができ又は異なることもできる。一実施形態では、単一の電極アセンブリ１５０は、刺激信号を印加するためと神経電気活動をモニタするための両方のために構成することができる。このような実施形態では、刺激及びモニタ作業は、連続的か又は時間的に中断して行うことができる。ある一定の実施形態では、電極アセンブリ１５０は、例えば、熱、神経化学、及び／又は他の種類の神経活動及び／又は神経相互関連活動をモニタするための１つ又はそれよりも多くの感知要素を含むことができる。

電極アセンブリ１５０は、刺激信号を神経組織、例えば、患者の脳２０の１つ又はそれよりも多くの皮質領域及び／又はそれにシナプスで連結し、及び／又は近接する神経母集団に供給、送出、及び／又は印加するように構成された１つ又はそれよりも多くの電極又は電気接点１６０を担持することができる。このような電気接点１６０は、追加的又は代替的に神経電気活動を感知、検出、又はモニタすることができる。皮質性及び／又は他の種類の刺激に適する電極アセンブリ１５０の例は、２００３年６月２６日出願の「電気刺激を患者に印加するための器具及びシステム」という名称の米国特許出願第６０／４８２，９３７号、及び２００３年４月１８に出願された「神経刺激及び／又は脳波記録のための頭蓋内電極を用いる方法及びシステム」という名称の米国特許出願第１０／４１８，７９６号に説明されており、その両方は、本明細書において引用により組み込まれている。

実施形態の詳細に応じて、電極アセンブリ１５０は、患者の身体内及び／又は身体上の１つ又はそれよりも多くの位置に対して位置決めすることができる１つ又はそれよりも多くの刺激信号返送電極（すなわち、電気の導通を容易にするか、又は電流返送経路を設ける電極）を備え、含み、及び／又は提供することができる。返送電極は、刺激信号をターゲット神経母集団に印加又は送出し、それによって単極刺激信号をターゲット神経母集団に１回又はそれよりも多くの回数容易に送出するように構成された１組の電極又は電気接点１６０に対して離れた位置に位置決めすることができる。代表的な単極刺激手順及び装置は、本明細書においてその全内容が引用により組み込まれている、２００４年８月２日出願の「神経刺激を患者に印加するための器具及び方法」という名称の米国特許出願第１０／９１０，７７５号に説明されている。一般的に、電極アセンブリ１５０、１組の電気接点１６０、及び／又は返送電極の構成、特性、及び／又は配置は、患者の病状又は基礎障害の性質、患者１０が経験するか又は示す症状の種類及び／又は重症度、及び／又は実施形態の詳細によって判断することができる。

図１Ａに示すように、一部の実施形態では、神経刺激システム１０００は、患者の状態、病状、機能、及び／又は特定の種類の患者の症状の重症度に対応する信号、データ、又は情報を検出、記録、モニタ、指示、特徴付け、測定、計算、及び／又は評価するように構成された１つ又はそれよりも多くの患者モニタリング装置、ユニット、及び／又はシステム２００を更に含むことができる。実施形態の詳細に応じて、患者モニタリングユニット２００の１つ又はそれよりも多くの部分は、患者１０の外部又は内部に存在することができる。患者モニタリングユニット２００は、外部プログラミング装置１８０と通信するように構成することができる。一実施形態では、患者モニタリングユニット２００の一部は、ＩＰＧ１００に組み込むことができる。

患者モニタリングユニット２００は、例えば、ＥＭＧ、ＥＥＧ、及び／又はＭＥＧ信号のような特定の種類の電気生理学的信号を測定、計算、及び／又は分析するように構成された１つ又はそれよりも多くの装置を含むことができる。患者モニタリングユニット２００は、代替的又は付加的に大脳血流モニタを含むことができる。ある一定の実施形態では、患者モニタリングユニット２００は、神経撮像システム、例えば、ＭＲＩに基づくシステム、ＰＥＴシステム、及び／又は光学又は他の種類の断層撮影システムを含むことができる。特定的な実施形態では、患者モニタリングユニット２００は、神経刺激を与えるように構成された１つ又はそれよりも多くの装置、例えば、ＴＭＳ装置を含むことができる。一部の実施形態では、患者モニタリングユニット２００は、脳−筋肉及び／又は脳−大脳コヒーレンス及び／又は部分的コヒーレンス、イベント関連脱同期化情報、電力及び／又は周波数スペクトル情報、沈黙時間（例えば、皮質性及び／又は末梢沈黙時間）情報、及び／又は他の情報を測定及び／又は計算するように構成された１組の装置を含むことができる。

患者モニタリングユニット２００は、追加的又は代替的に、特定の症状及び／又は１つ又はそれよりも多くの挙動、タスク、及び／又は試験に対する患者の達成機能を特徴付け、判断、及び／又は評価するための１つ又はそれよりも多くの装置を含むことができる。このような装置は、例えば、運動センサ、加速度計、力、トルク及び／又は歪センサ、及び／又はゲージ、及び／又は他の装置を含むことができる。神経刺激の効力及び／又は効率を示す情報を収集すると、治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの部分を選択、定義、修正、更新、及び／又は調節するのに役立つ。ある一定の実施形態では、患者モニタリングユニット２００は、本明細書において引用により組み込まれている、２００４年２月１９日出願の「パーキンソン病及び／又は他の神経性機能障害の症状を治療するための神経刺激療法を促進又は最適化するためのシステム及び方法」という名称の米国特許出願第１０／７８２，５２６号に説明する１つ又はそれよりも多くの方法で植え込むことができる。

本明細書に説明するある一定の実施形態では、皮質性刺激が示されている。しかし、本発明の様々な実施形態は、以下に限定されるものではないが、経頭蓋電気刺激（ＴＥＳ）；脊柱刺激（ＳＣＳ）；迷走、頭蓋、及び／又は他の末梢神経刺激（ＶＮＳ）；小脳刺激；及び／又は脳深部刺激（ＤＢＳ）を印加するように構成されたシステム及び／又は装置のような他の又は付加的な神経刺激システム及び／又は装置を用いることができる。

このような場合、電極アセンブリ１５０は、１つ又はそれよりも多くの経頭蓋、神経カフ、貫入、深部、深部脳、及び／又は他の種類の電極又は電極アセンブリ（図示せず）を含むことができる。例えば、代替的な実施形態では、電極アセンブリ１５０は、迷走神経及び／又は他の頭蓋神経；脊柱領域；及び／又は皮質内及び／又は深部脳領域に対して電極、信号転送装置、又は電気接点１５２を位置決めするように構成することができる。ある一定の実施形態では、治療プログラムは、追加的又は代替的にＴＭＳを用いることができ、この場合、神経刺激システムは、磁気刺激信号を患者１０に送出するためのコイル型構成を含むことができる。

図２Ａは、本発明の実施形態による刺激信号発生装置又はＩＰＧ１００の内部ブロック図である。一実施形態では、ＩＰＧ１００は、電源１０２並びにコントローラ１０８、遠隔測定及び／又は通信ユニット１１０ａ、及び少なくとも１つの信号又はパルス発生ユニット１１０ｂを収容する密封ハウジング１０６を含む。更に、ＩＰＧ１００は、スイッチングユニット１１０ｃを含むことができる。実施形態の詳細に応じて、ＩＰＧ１００は、少なくとも１つのプログラマブルコンピュータ媒体（ＰＣＭ）１０９を更に含むことができ、これは、コントローラ１０８、遠隔測定／通信ユニット１１０ａ、パルス発生ユニット１１０ｂ、及び／又はスイッチングユニット１１０ｃに連結することができる。ＩＰＧ１００は、更に、少なくとも１つのタイミングユニット１１２を含むことができる。最後に、様々な実施形態では、ＩＰＧ１００は、電極導線構造に電気的及び機械的に連結するのを容易にする少なくとも１つの出力又はヘッダ構造１０４を含む。

電源１０２は、一般的に、バッテリのような電荷貯蔵装置を含む。一部の実施形態では、電源１０２は、追加的又は代替的に、コンデンサのような電荷又はエネルギを貯蔵するための別の種類の装置を含むことができる。コントローラ１０８、ＰＣＭ１０９、遠隔測定／通信ユニット１１０ａ、パルス発生ユニット１１０ｂ、スイッチングユニット１１０ｃ、及び／又はタイミングユニット１１２は、刺激信号の発生、出力、及び／又は送出を相乗的に生成して管理する集積回路及び／又はマイクロ電子装置を含むことができる。ある一定の実施形態では、ＩＰＧ１００内の１つ又はそれよりも多くの要素（例えば、通信ユニット１１０ａ、パルス発生ユニット１１０ｂ、スイッチングユニット１１０ｃ、及び／又は他の要素）は、「特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）」を用いて実装することができる。

タイミングユニット１１２は、コントローラ１０８、ＰＣＭ１０９、遠隔測定／通信ユニット１１０ａ、パルス発生ユニット１１０ｂ、スイッチングユニット１１０ｃ、及び／又はＩＰＧ１００の１つ又はそれよりも多くの部分、サブ要素、又はサブ回路に１組のタイミング基準信号を発生又は供給するように構成されたクロック又は発振器、及び／又はそれに関連する回路を含むことができる。このような要素、サブ要素、及び／又はサブ回路は、当業者に理解される方法で他の信号の発生を含む１つ又はそれよりも多くの作動を１つ又はそれよりも多くのタイミング基準信号に相関させるか又は同期させることができる。

コントローラ１０８は、実施形態の詳細に応じて、場合によっては連続的、ほぼ連続的、周期的、又は間欠的にＩＰＧ１００内の要素の作動を制御、管理、及び／又は指示することができる。コントローラ１０８は、処理ユニット又はマイクロプロセッサのような集積回路の１つ又はそれよりも多くの部分を含むことができ、プログラマブルコンピュータ媒体（ＰＣＭ）１０９に連結することができる。ＰＣＭ１０９は、揮発性及び／又は不揮発性のメモリ、及び／又は１つ又はそれよりも多くのデータ又は信号貯蔵要素又は装置を含む１つ又はそれよりも多くの種類のメモリを含むことができる。ＰＣＭ１０９は、オペレーティングシステム、プログラム命令、及び／又はデータを記憶することができる。ＰＣＭ１０９は、本発明の特定的な実施形態による刺激信号を発生及び／又は送出する１つ又はそれよりも多くの方法を指定又は指示する治療プログラム情報、ＩＰＧ構成情報、及び刺激パラメータ情報を記憶することができる。

パルス発生ユニット１１０ｂは、刺激信号を発生して出力するためのハードウエア及び／又はソフトウエアを含むことができる。図３Ａは、本発明の実施形態により刺激信号又は波形を少なくとも部分的に説明、定義、又は特徴付けすることができるいくつかの刺激信号パラメータを示すグラフである。刺激開始時間ｔ₀は、刺激信号が１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団に印加される初期点を定めることができる。一実施形態では、刺激信号は、１組又は一連の２相性パルスを含む対称又は非対称の２相性波形とすることができ、これは、第１のパルス相に対するパルス幅ｔ₁、第２のパルス相に対するパルス幅ｔ₂、及び単一の２相性パルスに対するパルス幅ｔ₃を含むパラメータにより定義、特徴付け、又は形成することができる。

また、刺激信号パラメータは、パルス繰返し周波数に対応する刺激繰返し数１／ｔ₄；ｔ₃をｔ₄で割ったものに等しい刺激パルス負荷サイクル；パルス列のパルスの数を定める刺激バースト時間ｔ₅；及び／又は刺激バースト周波数を定めるパルス列繰返し数１／ｔ₆を含むことができる。他のパラメータは、第１のパルス相に対するピーク電流振幅Ｉ₁及び第２のパルス相に対するピーク電流振幅Ｉ₂を含むことができる。パルス振幅は、一方又は両方のパルス相の間に減衰する可能性があり、パルスは、電荷平衡波形とすることができることを当業者は理解するであろう。更に、代替的な実施形態では、パルスは、単相又は多相とすることができることも当業者は理解するであろう。更に、ある一定の実施形態では、パルス列は、単相、２相、及び／又は多相パルスシーケンスの所定の、擬似ランダムの、及び／又は非周期的な組合せを含むことができる。

一部の実施形態では、刺激信号発生装置は、直流（ＤＣ）信号を発生又は出力することができる。このような信号は、１回又はそれよりも多くの回数、単独で、又は１つ又はそれよりも多くの他の種類の神経刺激（例えば、ＶＮＳ、皮質性刺激、又はＤＢＳ）と共に経頭蓋で印加することができる。経頭蓋の「直流刺激（ｔＤＣＳ）」神経刺激システムの例は、Ｗ．Ｐａｕｌｕｓ著「経頭蓋直流刺激」、「経頭蓋磁気刺激及び経頭蓋直流刺激−臨床神経生理学に対する補足」、第５６巻、Ｗ．Ｐａｕｌｕｓ他編、「Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第２６章に説明されている。

様々な実施形態では、刺激信号発生装置又はパルス発生装置１１０ｂは、１つ又はそれよりも多くの閾値上及び／又は閾値下振幅、レベル、強度、又は規模で１回又はそれよりも多くの回数刺激信号を発生又は出力することができる。閾値上レベルで神経刺激を印加すると、１組のターゲット神経母集団に対応する神経膜電位を上げることができ、神経刺激自体が１つ又はそれよりも多くのこのようなターゲット神経母集団に対応する神経機能をトリガすることができる活動電位を十分な数又は統計的に有意な数発生又は誘発することを可能にする。これと対照的に、閾値下レベルで神経刺激を印加すると、閾値下刺激単独によりこのようなターゲット神経母集団に対応する神経機能をトリガすることができる活動電位を十分な数又は統計的に有意な数発生しないようにしながら、１組のターゲット神経母集団に対応する膜電位を上げるか又はほぼ上げることができる。従って、閾値下刺激だけで、（例えば、神経機能的に関連する患者の行動及び／又は付加的な刺激信号から生じる）付加的な神経入力がなければ、それが向うターゲット神経母集団又は母集団に対応する神経機能を働かせることができない。

実施形態の詳細に応じて、閾値下刺激振幅は、患者が運動、感覚、及び／又は電気生理学的信号発生のような特定種類の応答を示す最低又はほぼ最低の試験刺激信号振幅の特定の画分又はパーセントに対応することができる。例えば、患者が６ｍＡにほぼ等しいか又はそれをちょうど超える試験刺激信号に応答して運動を示せば、治療プログラムは、３ｍＡの閾値下刺激振幅、又は患者の運動閾値のほぼ５０％を示すことができる。あらゆる所定の時間での閾値下刺激信号のマグニチュードは、それを印加するか又は導くターゲット神経母集団の位置及び／又は特性によって判断することができる。

一部の実施形態では、パルス発生ユニット１１０ｂは、特定の刺激信号パラメータ（例えば、パルス幅、パルス繰返し周波数、ピーク振幅、及び／又はバースト特性）に関するか又はそれに対応する１つ又はそれよりも多くの数学演算及び／又は関数に従って刺激信号を発生又は出力することができる。このような関数又は演算により、１回又はそれよりも多くの回数、周期的、準周期的、非周期的、自己相似、カオス的、ランダム、及び／又は擬似ランダム特性を示す刺激信号の発生を容易にすることができる。刺激パラメータ値を変動させることができるある一定の実施形態では、不必要な閾値上刺激、又は所定のレベル又は期間を超える閾値上刺激を避けることが望ましい場合には、１つ又はそれよりも多くのパラメータ値を限定又は制限することができる。適切な限定値又は制限値は、例えば、１つ又はそれよりも多くの推定関数（経験的及び／又は統計的情報に基づくことができる）を用いることによって．経験的に求めるか、及び／又は推定することができる。

ある一定の実施形態では、パルス発生ユニット１１０ｂは、確率関数又は発生分布により求められる特定のパラメータ値（例えば、パルス繰返し周波数、ピーク振幅、及び／又はバースト特性）を有する刺激信号を発生又は出力することができる。発生分布は、１つ又はそれよりも多くの時間間隔又は時間領域、例えば、サブ秒ベース、秒ベース、分ベース、時間ベース、又は他の種類の時間領域内又はそれにわたって適用することができる。このような実施形態では、パラメータ値の規模及び／又は範囲を限定することができる。

図３Ｂは、本発明の実施形態による刺激信号パラメータに対応することができる例示的な発生分布を示すグラフである。発生分布は、場合によっては、対応するパラメータ値範囲に比較して、１つ又はそれよりも多くのパラメータ値に対する発生周波数を指定又は指示することができる。従って、パルス間隔のような刺激パラメータでは、図３Ｂの発生分布は、特定のパルス間隔が所定の時間間隔又は時間領域（例えば、ほぼ０．２５秒、１秒、１５分、１時間、又は別の時間間隔）内に発生することができる場合の相対数を指定することができる。

図３Ｂに示すように、考慮中の時間間隔（例えば、２５０ミリ秒）内では、８ミリ秒のパルス間隔が５回発生することができ、１０ミリ秒のパルス間隔が８回発生することができ、１２ミリ秒のパルス間隔が６回発生することができ、１４ミリ秒のパルス間隔が２回発生することができ、１６ミリ秒及び１８ミリ秒のパルス間隔が各々１回発生することができる。上述の図３Ｂに示す発生分布はほぼ２項式であるが、特定の種類の発生分布（例えば、ポアソン幾何学形状、又は他の種類の分布）の利用は、実施形態の詳細及び／又は患者の神経性機能障害の性質に依存することになる。

上述のように、パルス発生ユニット１１０ｂは、１回又はそれよりも多くの回数、１組のランダムパラメータ特性又は値を示す刺激信号を発生することができる。本明細書では、ランダムパラメータ値は、１つ又はそれよりも多くの刺激信号パラメータに関して、ランダム、擬似ランダム、準ランダム、ランダム状、又は部分的ランダムである信号に対応すると考えられる。様々な実施形態では、ランダムパラメータ値は、規模を限定又は制限することができ、及び／又は発生関数又は確率分布に関して重みを付けることができる。一実施形態では、発生分布によりランダムパラメータ値を生成すると、考慮中のあらゆる所定の時間間隔内で特定のパラメータ値が発生する場合が既知又はほぼ既知の数になる可能性があるが、１つの時間間隔を別の時間間隔に対して考慮する時には、パラメータ値の順序は準ランダムになる可能性がある。

ある一定の実施形態では、パルス発生ユニット１１０ｂは、１回又はそれよりも多くの回数、１組の準周期的又は非周期的パラメータ特性又は値を示す刺激信号を生成することができる。本明細書では、非周期的パラメータ値は、１つ又はそれよりも多くの刺激信号パラメータに対して、非周期的、周期的でない、本質的に非周期的、ほぼ非周期的、非周期状、又は部分的に非周期的である信号に対応することができる。

一実施形態では、パルス発生ユニット１１０ｂは、以前の時間に対応する１つ又はそれよりも多くのパラメータ値を演算することによって時間ｔでの反復値ｘを求めることができる反復関数、例えば、マンデルブロ又はジュリア集合に基づいて、非周期的刺激信号を出力するように構成することができる。一実施形態では、反復関数は、ｘ_t＝Ｆ（ｘ_t-k）＋ｃの形を有することができる。このような方程式は、初期又はシード値ｘ₀（すなわち、ある一定の時間でのｘ_tが「０」と定められる）及び定数ｃの値に応じて、周期的、自己相似、又はカオス的挙動を示すことができる。例示的な実施形態では、一連の非周的パラメータ値は、以下の式より生成することができる：
ｘ_t＝ｘ² _t-1−１．９０ ［１］
ここで、ｘ₀は、例えば、０と１．９０の間の値に対応することができる。一実施形態では、ｘ_tの各連続値は、マッピング関数及び／又はｘ_tの確立された、限定された、近似された、又は推定された最大及び最小値と望ましい刺激パラメータ値の範囲との間の関係により刺激パラメータ値に対応することができる。

図４は、１．９に等しいｘ₀を用いて方程式１に基づいて生成した時間に対するパルス繰返し周波数値の代表的な組を表すグラフであり、−１．９０と１．７１の間のｘ_t値が２０と２０ヘルツの間のパルス繰返し周波数にマップされる。ある一定の実施形態では、追加的又は代替的に、同じ及び／又は異なる刺激パラメータに１つ又はそれよりも多くの他の種類のマッピングを用いることができる。あらゆる所定のマッピングによるパラメータ値の離散化は、患者の神経性機能障害の性質及び／又は実施形態の詳細（例えば、パルス発生装置の機能）に依存することを当業者は理解するであろう。

非周期的挙動を示すことができる反復関数では、時間にわたる個々の刺激信号パラメータ値の全シーケンスを記憶することなく、非周期的刺激信号シーケンスを１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団に反復可能に送出することを容易にすることができる。反復関数により、最小又はほぼ最小数の先に適用したパラメータ値に対応する最小又はほぼ最小量の記憶情報に基づいて、非周期的刺激信号シーケンス又は部分シーケンスを反復可能に送出することを容易にすることができ、望ましくないか又は不必要なパラメータ値を記憶しなくてよくなる。上述の代表的な例に比較して、所定の非周期的刺激信号シーケンス又は部分シーケンスは、メモリに記憶された個々に適用したパラメータ値の全シーケンスではなく、シード又はパラメータ値及び定数に基づいてターゲット神経母集団に再び適用することができる。同様に、非周期的刺激信号シーケンス又は部分シーケンスの継続、再開、又は再適用は、１つ又はそれよりも多くの記憶された刺激信号パラメータ値及び場合によっては前の時点（例えば、中断又は終了時間）に対応する関連する１組の定数の読み取りに基づくことができる。

異なる非周期的パルスシーケンスは、ｘ₀及び／又はｃの異なる値を用いて生成することができる。実施形態の詳細に応じて、連続するｘ₀及び／又はｃ値は、（例えば、予め記憶されたリストの可能な値から）選択することができ、場合によっては、所定、擬似ランダム、又は非周期的な方法で、許容可能な値の範囲及び／又は確率分布により生成することができる。
非周期的関数は、追加的又は代替的に、別の形とすることができる。一実施形態では、刺激パラメータ値は、例えば、以下の方程式により定めることができるワイエルシュトラスの関数に対応する１組の部分和に基づいて生成することができる：

ここで、０＜ａ＜１、ｂ＞１、ａｂ≧１、ｑは、例えば１０に等しいとすることができる。

特定の神経母集団は、準安定アトラクタ力学に対応する方法で１回又はそれよりも多くの回数通信することができる。一実施形態では、１組の刺激パラメータ値は、１つ又はそれよりも多くのアトラクタ、例えば、Ｌｏｒｅｎｚ、Ｄｕｆｆｉｎｇ、又はＲｏｓｓｌｅｒアトラクタに基づいて生成することができ、これは、数学的に準安定、準カオス的、又はカオス的挙動を示すことができるであろう。例えば、Ｌｏｒｅｎｚ型アトラクタの挙動は、次の方程式の組を用いて近似することができる：
ｘ₁（ｔ＋Δｔ）＝ｘ₁（ｔ）−ａ^*ｘ₁（ｔ）^*Δｔ＋ａ^*ｘ₂（ｔ）^*Δｔ ［３ａ］
ｘ₂（ｔ＋Δｔ）＝ｘ₂（ｔ）＋ｂ^*ｘ₁（ｔ）^*Δｔ−ｘ₂（ｔ）^*Δｔ−ｘ₁（ｔ）^*ｘ₃（ｔ）^*Δｔ ［３ｂ］
ｘ₃（ｔ＋Δｔ）＝ｘ₃（ｔ）＋ｘ₁（ｔ）^*ｘ₂（ｔ）^*Δｔ−ｃ^*ｘ₃（ｔ）^*Δｔ ［３ｃ］
ここで、ａ、ｂ、及びｃの例示的なデフォルト値は、それぞれ、５．００、１５．００、及び１．００とすることができ、ｘ₁（０）、ｘ₂（０）、及びｘ₃（０）の例示的なデフォルト値は、１．００、０．５０、及び２．００とすることができる）。ａ、ｂ、及びｃの他の例示的なデフォルト値は、それぞれ、１０．００、２８．００、及び２．６７とすることができる。Δｔの例示的なデフォルト値は、２０ミリ秒とすることができる。本明細書で用いる場合、「例示的」という用語は、「理想的」又は「典型的」と反対に、「代表的」又は「見本的」又は「の例」又は「例証的」を意味するものとして用いられる。

ｘ₁（ｔ）、ｘ₂（ｔ）、及び／又はｘ₃（ｔ）の値は、特定のパラメータ値にマップすることができる。図５Ａは、方程式３ａ及び３ｂに対応する例示的な散布図であり、ここでは、ｘ₁（ｔ）は、ａ、ｂ、及びｃのデフォルト値にそれぞれ５．００、１５．００、及び１．００を用い、ほぼ２０と１２０ヘルツの間のパルスの特定の繰返し周波数にマップされ、ｘ₂（ｔ）は、ほぼ５０と１５０マイクロ秒の間の特定のパルス幅にマップされる。このようなマッピングは、例えば、１つ又はそれよりも多くの時間にわたってＩＰＧ１００により連続的に出力される刺激信号に対して、パルス繰返し周波数／パルス幅値の対を指定することができる。上述のマッピングの種類は、他の又は付加的な刺激信号パラメータに適用することができる。

一実施形態では、上述のようなマッピングは、１つ又はそれよりも多くの時間的オフセットにより生じる場合がある。図５Ｂは、方程式３ａ及び３ｂに対応する例示的なグラフであり、この場合、ｘ₁（ｔ）は、ａ、ｂ、及びｃのデフォルト値にそれぞれ１０．００、２８．００、及び２．６７を用いると、ほぼ２０と１２０ヘルツの間のパルス繰返し周波数にマップされ、ｘ₂（ｔ）は、ほぼ５０と１５０マイクロ秒の間のパルス幅にマップされる。図５Ｂのｘ軸に沿う所定の刺激信号の印加時間では、時間的なオフセット１５^*Δｔは、パルス繰返し周波数値にマッピングしたｘ₁（ｔ）、及びパルス幅にマッピングしたｘ₂（ｔ）に対して存在する。このような実施形態では、パルス発生ユニット１１０ｂは、時間的オフセット刺激信号パラメータマッピングを容易にするために、以前に生成した値であるｘ₁（ｔ）、ｘ₂（ｔ）、及び／又はｘ₃（ｔ）を記憶することができる。

本発明のある一定の実施形態では、同時、ほぼ同時、連続的、又は間欠的な方法で特定の非周期的、ランダム、及び／又は他の関数及び／又は演算に基づいて、複数の刺激パラメータ値を生成又は出力することができる。例えば、ピーク振幅は、非周期的関数に従い２．０〜８．０ｍＡの間の値にマップすることができ、第１の相のパルス幅は、非周期関数又は擬似ランダム演算に従い、５０〜２５０マイクロ秒の間の値にマップすることができ、及び／又はパルス繰返し周波数は、１〜２０ヘルツの間の値を有するように非周期的、ランダム、正弦、又は他の関数に基づいて生成することができる。

理解を容易にするために、以下の説明の特定の部分では、方形波形及び／又は正弦波形を例に用いる。しかし、本発明の様々な実施形態では、本発明の範囲から逸脱することなく、１回又はそれよりも多くの回数で本質的にあらゆる種類の信号又は波形特性を示す（例えば、２相性波形、三角形波形、及び／又は他の種類の波形）刺激信号を使用、生成、印加、又は送出することができる。

再び図２Ａを参照すると、ある一定の実施形態では、スイッチングユニット１１０ｃは、刺激信号をあらゆる所定の時間に電極アセンブリ、電気接点、及び／又は信号転送装置の１つ又はそれよりも多くの組に印加、送出、及び／又は経路指定するのを容易にするスイッチマトリックス及び／又は１組の信号経路指定又はスイッチング要素を含む。一実施形態では、スイッチングユニット１１０ｃは、場合によっては、他のこのような要素を電気的に不活性又は電気的に浮遊したままにしながら、特定の電極アセンブリ、接点、及び／又は信号転送装置の電気活動を容易にすることができる。

スイッチングユニット１１０ｃは、追加的又は代替的に、場合によっては電極アセンブリ、接点、及び／又は信号転送装置の１つ又はそれよりも多くの組を電気的に不活性にしたままにしながら、同時又はほぼ同時に、１組の異なる刺激パラメータに従い、電極アセンブリ、接点、及び／又は信号転送装置の異なる組を活性化するのを容易にすることができる。例えば、スイッチングユニット１１０ｃは、ピーク電流振幅が３ｍＡであることを特徴とする第１の組の刺激信号を電極アセンブリ１５０により担持された第１の組の電気接点１６０に経路指定し、ピーク電流振幅が６ｍＡであることを特徴とする第２の組の刺激信号を同じか又は異なる電極アセンブリ１５０により担持された第２の組の電気接点に経路指定することができる。別の例として、スイッチングユニット１１０ｃは、ピーク振幅が４．５ｍＡであり、パルス繰返し周波数が非周期的であることを特徴とする１組の単極刺激信号を第１の組の電極アセンブリに経路指定し、ピーク振幅が７．５ｍＡであり、パルス繰返し周波数が５０ヘルツであることを特徴とする１組の双極性刺激信号を第２の組の電極アセンブリに経路指定することができる。実施形態の詳細に応じて、このような選択的及び／又は同時の電気活性は、１）異なる組又は変形の刺激信号を同時に生成及び／又は出力するように構成されたパルス発生ユニット１１０ｂ、２）二重ＩＰＧシステム、及び／又は３）２つ又はそれよりも多くのパルス発生ユニット１１０ｂを含むＩＰＧ１００によって容易にすることができる。

図２Ｂは、本発明の別の実施形態による刺激信号発生装置又はＩＰＧ１０１の内部ブロック図である。図２Ａに比較して、同じ参照番号は、同じか又は類似する要素を示している。一実施形態では、ＩＰＧ１０１は、複数のパルス発生ユニット１１０ｂ１、１１０ｂ２、及び複数の出力１０４ａ、１０４ｂを含む。図２Ｂに示す種類のＩＰＧ１０１は、２つ又はそれよりも多くの電極アセンブリ１５０に連結し、１つ又はそれよりも多くの方法の異なるターゲット神経母集団の刺激を容易にすることができ、これは、患者の神経性機能障害の性質又は範囲及び／又は実施形態の詳細によって判断することができる。異なるターゲット神経母集団は、様々な解剖学的位置に存在することができる。例えば、第１及び第２のターゲット神経母集団は、ａ）同じか又は異なる脳半球に、ｂ）脳及び脊髄に、ｃ）中枢神経系の位置及び末梢神経系の位置に、又はｄ）異なる末梢神経系の位置に存在することができる。複数のパルス発生ユニット１１０ｂ１、１１０ｂ２を有するＩＰＧ１０１は、同時に又は別々に、独立で又は相関関係がある方法で異なる神経母集団を刺激することができる。パルス発生ユニット１１０ｂ１、１１０ｂ２の一方又は両方は、本明細書に説明する様々な方法で刺激信号を発生させ、電力消費を低減し、及び／又は神経刺激効力を改善又は維持するのを容易にすることができる。

図６は、本発明の実施形態による神経刺激システム１０００によりサポートすることができる特定の通信方式を示すブロック図である。一実施形態では、遠隔測定／通信ユニット１１０ａは、信号を受け取って外部プログラム装置１８０に信号を送信するために二方向に通信することができる。遠隔測定／通信ユニット１１０ａは、磁気、高周波（ＲＦ）、光学的技術及び／又はプログラム装置１８０と通信するための他の情報伝達技術を用いる有線及び／又は無線遠隔測定インタフェースを含むことができる。信号の保全性及び／又は安全性のためにパスワード、ハンドシェーク、及びパリティ検査を用いることができる。遠隔測定／通信ユニット１１０ａは、追加的又は代替的に、患者モニタリングユニット２００又はコンピュータ（図示せず）のような別の装置との通信を容易にする１つ又はそれよりも多くの有線及び／又は無線インタフェースを含むことができる。

一実施形態では、プログラム装置１８０は、以下に限定されるものではないが、携帯型情報端末（ＰＤＡ）又は他の種類の計算機のようなＩＰＧ１００と通信するためのインタフェースとして構成された携帯用電子装置を含むことができる。このような通信には、制御信号、指令、構成データ、指図、タイミング、又は時間ベースの参照情報及び／又は通信ユニット１１０ａを経由する他の情報を転送又は交換することを含む。ある一定の実施形態では、プログラム装置１８０は、更に、当業者には公知の方法でＩＰＧ１００との遠隔測定通信を容易にするプログラミングワンドを含むことができる。

また、プログラム装置１８０は、１つ又はそれよりも多くのプログラマブルコンピュータ媒体（ＰＣＭ）１８５を含み、及び／又はそれと通信するように構成することができる。様々な実施形態では、ＰＣＭ１８５は、メモリ及び／又は１つ又はそれよりも多くの他の種類のデータ記憶装置を含むことができる。ＰＣＭ１８５は、刺激信号定義情報及び／又は治療プログラム情報を記憶することができる。ある一定の実施形態では、ＰＣＭ１８５は、１人又はそれよりも多くの患者のための患者データ、統計的情報、及び／又は１つ又はそれよりも多くの種類の治療プログラム情報を含むことができるデータベースを含む。このデータベースは、刺激信号周波数、持続時間、振幅、位置等に対応する刺激波形情報、及び場合によっては患者モニタリングユニット２００により生成される測定値又はモニタ結果を含むことができる。

プログラム装置１８０は、内科医、臨床医、又は療法士により作動され、１組の神経刺激パラメータ及び／又は関連情報をＩＰＧ１００に通信することができる。プログラミング機能には、様々な波形パラメータ及び／又はパルス発生ユニット１１０ｂに対応する関数を指定及び／又は修正する機能を含むことができる。プログラミング機能には、診断を行い、及び／又は遠隔測定データを記憶及び／又は読取機能を更に含むことができる。ＩＰＧ１００は、適切なソフトウエア及びプログラミングワンド（図示せず）を用いるパーソナル又は他の種類のコンピュータ（図示せず）を用いてプログラムすることができることは当業者には認められるものとする。

電力消費及び／又は効力の調節又はそれへの影響
本発明の様々な実施形態によれば、神経刺激が患者に印加されるか又は送出される方法を制御、調節、修正、及び／又は変調することにより、電力消費を改善又は低減することができ、及び／又は神経刺激効力を増大、保存、又はほぼ維持することができる。上に示すように、本明細書に説明する特定のシステム及び／又は方法では、１つ又はそれよりも多くの閾値下及び／又は閾値上振幅、レベル、又は強度で１回又はそれよりも多くの回数、神経刺激を印加又は送出することができる。閾値下刺激振幅は、患者が特定の種類の応答を示す最低又はほぼ最低試験刺激信号振幅の特定の画分又はパーセントに対応することができる。この応答は、運動、ＥＥＧ信号のような内部で測定可能又は観察可能な信号に関する効果、患者が報告する感覚、及び／又は別の種類の応答のような外部で測定可能又は観察可能な応答に対応することができる。

本明細書に説明する様々なシステム及び／又は方法は、双極及び／又は単極、一極、又は等極刺激信号を印加又は送出することができる。単極刺激信号は、あらゆる所定の時間に同一の極性を示し、ターゲット神経母集団に比較して遠隔地に位置決めされた電流戻り経路又は戻り電極により電気的連続とすることができる。単極刺激では、場合によっては、電力消費を低減し、刺激の効力又は効率を改善し、及び／又は副作用を低減することができる。実施形態の詳細に応じて、ある一定のシステム及び／又は方法では、ある時点では単極刺激を、別の時点では双極刺激を印加又は送出することができる。一部の実施形態では、先に本明細書において引用により組み込んだ米国特許出願第１０／９１０，７７５号に説明されているものと同一、本質的に同一、又は類似する１つ又はそれよりも多くの方法で単極刺激を行うことができる。

ある一定の実施形態では、神経刺激システム１０００は、最初に、特定の時間に考慮中の１つ又はそれよりも多くの患者の病状、症状、及び／又は機能欠損に比較して、最適、ほぼ最適、又は期待される最高の刺激を患者に供給又は送出するように構成することができる。すなわち、神経刺激システム１０００は、最も有効、最も治療的、有効、又は治療的と判断又は予想される方法で刺激を与えるように構成することができる。このような刺激は、初期刺激構成に対応することができる。

次に、神経刺激システム１０００は、考慮中の患者の１組の状態、病状、症状、及び／又は機能欠損に対して１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団に、電力レベルを下げて有効、ほぼ有効、適切、許容可能、及び／又は十分な刺激を供給又は送出するように構成又は調節することができる。神経刺激システム１０００は、追加的又は代替的に、変化する、変動する、又は神経学的に新しい又はほぼ新しい刺激信号を１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団に提供し、神経刺激効力を維持又は改善するように構成することができる。上述の方法で供給される刺激は、初期刺激構成により供給される刺激と類似するか又は同一、又は場合によってはそれよりも優れた方法で１つ又はそれよりも多くの患者の病状、症状、及び／又は機能欠損に対処するか、又はそれを治療及び／又は緩和することができ、調節された刺激構成に対応することができる。本発明の様々な実施形態により調節された刺激構成では、バッテリ寿命及び／又は電源再充電間隔を延ばすことができ、及び／又は神経刺激効力を改善、保持、又はほぼ維持することができる。バッテリ寿命の延長又は電源再充電間隔の延長を容易にするために、様々な実施形態では、バッテリ及び／又は他の電源が本質的に完全に充電される時、又は顕著な、中程度の、感知することができる、又は有意な電源枯渇が起こった後に、調節した刺激構成により神経刺激を印加することができる。

実施形態の詳細に応じて、電力消費及び／又は効力は、治療プログラムに関連する１つ又はそれよりも多くのパラメータを調節又は変動させることによって影響を及ぼすことができる。一部の実施形態では、このようなパラメータは、１つ又はそれよりも多くの神経刺激手順に対応することができる。神経刺激手順は、刺激期間パラメータ、刺激波形パラメータ、刺激変調パラメータ、及び／又は刺激位置パラメータの１つ又はそれよりも多くの組を定義、指定、及び／又は指示することができる。刺激期間パラメータは、刺激信号を患者に印加する１つ又はそれよりも多くの活性期間、及び／又は神経刺激を避けることができる１つ又はそれよりも多くの静止期間を指定又は指示することができる。刺激期間パラメータは、サブ秒ベース、秒ベース、時間ベース、及び／又は他の時間領域又は尺度に対応することができる。

刺激波形パラメータは、図３に関して上述したものと同一、本質的に同一、類似する、又はほぼ類似する方法で刺激信号を定義、説明、又は特徴付けすることができる。一般的に、刺激波形パラメータは、サブ秒ベースの時間領域及び／又は場合によっては秒ベースの時間領域に関する刺激信号を定義又は説明することができる。

刺激変調パラメータは、神経刺激信号を変調又は変形する１つ又はそれよりも多くの方法を定義、指定、又は指示することができる。実施形態の詳細に応じて、刺激変調パラメータは、場合によっては１つ又はそれよりも多くの時間尺度に対して、特定の刺激信号パラメータに適用した１つ又はそれよりも多くの数学的演算又は関数に対応することができる。刺激変調パラメータは、一般的に、サブ秒ベース、秒ベース、時間ベース、及び／又は他の時間領域に対応することができる。

最後に、刺激位置パラメータは、信号転送装置、電極構造、電極アセンブリ、及び／又は１回又はそれよりも多くの回数刺激信号を印加又は導くことができる導電要素の特定の組を定義又は指定することができる。

負荷サイクル修正
様々な実施形態では、神経刺激負荷サイクルを制御、調節、又は修正することにより、電力消費を低減し、及び／又は神経刺激効力を維持又は増大させることができる。負荷サイクルは、考慮中の時間領域の間又はそれに対して装置が「オン」であるか、電力を消費するか、電源を消耗する時間のパーセントであると定めることができる。上に示すような時間ベースの時間領域、秒ベースの時間領域、及びサブ秒ベースの時間領域を含む様々な種類の時間領域を定めることができる。従って、一実施形態では、負荷サイクルは、所定の種類の時間領域に対して以下のように定めることができる。
負荷サイクル＝（オンの時間）／（オンの時間＋オフの時間）

ある一定の実施形態では、全時間領域の間に連続的又は中断されない方法で刺激パルス又はパルス列生成又は送出を可能にするか、許可するか、供給する代わりに、ＩＰＧ１００又はその中の特定の要素（例えば、パルス発生装置１０８）のような神経刺激装置は、考慮中の１つ又はそれよりも多くの時間領域の１つ又はそれよりも多くの部分又は区間の間に選択的にオフにするか又は無効にすることができる。それにより、神経刺激負荷サイクルが減少し、それによって電力が保存される。これらの実施形態の更に別の態様では、所定の一連の電磁気の刺激信号を中断することができ、刺激パラメータを選択／調節して電力を保存することができる。中断及び／又はパラメータ選択／調節は、パルス発生装置に供給される電力（例えば、バッテリによる）が著しく枯渇するよりも相当に前に行い、電力消費を著しく低減することができる。

図７Ａは、時間ベースの時間領域に対して刺激信号発生を例示的に中断、無効化、又は停止し、本発明の実施形態により時間ベースの負荷サイクルの減少を達成することを示すグラフである。図７Ａによれば、神経刺激装置又はその中の特定の要素は、第１の時間ベースの期間Ｔ_H1の間に「オン」状態であるか又は有効になるように構成し、第２の時間ベースの期間Ｔ_H2の間に「オフ」状態になるか又は無効になるように構成することができる。Ｔ_H1及びＴ_H2を組み合わせた期間は、考慮中の時間ベースの時間領域Ｔ_Hを形成する。例示的な実施形態では、Ｔ_H1は１８時間とすることができ、Ｔ_H2は６時間とすることができる。Ｔ_H1は、患者が起きていると予想される間の時間に対応する可能性を大きくすることができ、Ｔ_H2は、患者が眠っていると予想される間の時間に対応する可能性を大きくすることができる。このような作動手法は、患者の症状が睡眠中には大きくない可能性があるために、本態性振戦又はパーキンソン病のような運動障害を受ける患者に有用であるとすることができる。

上述の例では、６時間のオフ時間／日は、以下のようになり：
負荷サイクル_H＝１８／（１８＋６）＝０．７５、
又は７５％時間ベースの負荷サイクルになることになる。言い換えると、６時間オフ時間にすると、２５％の時間ベースの負荷サイクルが減少することになり、それによって電力が節約して用いられる。

Ｔ_H2は、許容可能なレベルの臨床効力を考慮し、負荷サイクルを低減する目的を満たすＴ_Hの一部分又は画分とすることができる。一般的に、Ｔ_Hは、複数の「オン」時間及び１つ又はそれよりも多くの「オフ」時間（例えば、「オン」時間に対応するＴ_H3、「オフ」時間に対応するＴ_H4などを存在させることができる）で構成することができる。１つ又はそれよりも多くの「オン」及び／又は「オフ」時間の期間は、場合によっては所定の程度の臨床効力に対するターゲット負荷サイクルに従い、周期的、非周期的、又はランダムに判断、確立、プログラマブルに指定及び／又は調節することができる。図７Ａでは、時間ベースの時間領域は、２４時間の期間に対応する。１つ又はそれよりも多くの他の種類の時間ベースの時間領域は、実施形態の詳細、実際の又は予想される患者の状態、及び／又は臨床病状に応じて定めることができる。

図７Ｂは、秒ベースの時間領域で刺激信号発生を例示的に中断、無効化、又は停止し、本発明の実施形態により秒ベースの負荷サイクルの減少を達成することを示すグラフである。図７Ｂによれば、神経刺激装置又はその中の特定の要素は、第１の秒ベースの期間Ｔ_S1の間に「オン」状態であるか又は有効になるように構成し、第２の秒ベースの期間Ｔ_S2の間に「オフ」状態になるか又は無効になるように構成することができる。Ｔ_S1及びＴ_S2を組み合わせた期間は、考慮中の秒ベースの時間領域Ｔ_Sを形成する。例示的な実施形態では、Ｔ_S1は２０秒とすることができ、Ｔ_S2は５秒とすることができる、従って、神経刺激が、刺激信号又はパルス列を２０秒、続いて停止間隔５秒で周期的又は準周期的に印加することを含む場合には、秒ベースの負荷サイクルは、以下のように定めることができ：
負荷サイクル_S＝２０／（２０＋５）＝０．８０、
これは、８０％の秒ベース負荷サイクルになり、２０％の秒ベース負荷サイクルの減少になる。

Ｔ_S2は、許容可能なレベルの臨床効力を考慮し、負荷サイクルを低減する目的を満たすＴ_Hの一部分又は画分とすることができる。一般的に、Ｔ_Sは、複数の「オン」時間及び１つ又はそれよりも多くの「オフ」時間（例えば、「オン」時間に対応するＴ_S3、「オフ」時間に対応するＴ_S4などを存在させることができる）で構成することができる。１つ又はそれよりも多くの「オフ」時間の期間は、所定の程度の臨床効力に対するターゲット負荷サイクルに従い、判断、確立、プログラマブルに指定及び／又は調節することができる。ある一定の実施形態では、Ｔ_S2及び／又は１つ又はそれよりも多くの他の「オフ」時間は、ランダム、準ランダム、又は非周期的に、場合によっては、Ｔ_S中のＴ_S1又は合計「オン」時間の最小期間に関して判断することができる。

図７Ｃは、サブ秒ベースの時間領域で刺激信号発生を例示的に中断、無効化、又は停止し、本発明の実施形態によりサブ秒ベース又は秒ベースの負荷サイクルの減少を達成することを示すグラフである。ある一定の実施形態では、サブ秒ベースの負荷サイクルは、サブ秒ベース又は秒ベースの時間間隔の間に、場合によっては周期的、非周期的、又は準ランダムに、パルス列内の１つ又はそれよりも多くのパルスを省略又は飛越すことによって低減することができる（図７Ｃでは斜交平行部により示される）。図７Ｃに示す実施形態では、周期的に４つのパルスが送出され、５番目のパルスが飛越される。すなわち、送出されるパルスＰ_Dの数は４に等しく、飛越されたパルスＰ_Sの数は１に等しい。それにより、サブ秒ベースの負荷サイクルは、以下のようになり：
負荷サイクル_SS＝４／（４＋１）＝０．８０、
又は８０％のサブ秒ベース負荷サイクルになり、それにより、２０％のサブ秒ベース負荷サイクルの減少になる。実施形態の詳細に応じて、所定のサブ秒ベース又は秒ベースの時間間隔内又はそれに対して飛越したパルスの数は、場合によっては、許容可能な程度の臨床効力を考慮し、ターゲットサブ秒ベースの負荷サイクルに基づいて、１よりも大きいものとすることができる。

ある一定の実施形態では、神経刺激負荷サイクルは、２つ又はそれよりも多くの時間領域で負荷サイクルを低減することによって更に低減することができる。全体又は有効負荷サイクルは、考慮中の時間領域の個々の負荷サイクルの積により得ることができる。例えば、図７Ａ〜図７Ｃに関して上述した例示的な負荷サイクルの減少を組み合わせると、有効負荷サイクルが以下のように上昇し：
負荷サイクル_EFF＝（ＤＣ_H）（ＤＣ_S）（ＤＣ_SS）＝（０．７５）（０．８０）（０．８０）＝０．４８、
又は４８％の有効負荷サイクルになり、それによって５２％の全負荷サイクルの減少になる。このような負荷サイクルの減少は、バッテリ寿命を著しく延長することができる。実施形態の詳細に応じて、本質的にあらゆる複数の時間領域（例えば、秒ベースの時間領域及びサブ秒ベースの時間領域、時間ベースの時間領域及び秒ベースの時間領域、又は時間ベースの時間領域及びサブ秒ベースの時間領域）に関する負荷サイクルの減少は、上述のものと同一か又は類似する方法で組み合わせることができる。

様々な他の種類の負荷サイクル変形又は修正は、実施形態の詳細、患者の神経性機能障害の性質、及び／又は短期又は長期の神経刺激に対する患者の応答に関連することができる。本態性振戦のような運動障害を経験している患者では、オフ時間中に患者が症状的利益を継続して経験する時間量は、最近のオン時間の累積又は総計としての期間に依存する可能性がある。刺激がより多くのオン時間の経過にわたって印加されるために、少なくとも一部の症状的恩典は、より長いオフ時間にわたって持続することができる。

代表的な例として、刺激は、最初は５分オン時間及び２分オフ時間に従って印加することができる。刺激を始めた後に各３０分間隔で、オフ時間が５分になるまでオフ時間を１分ずつ増大することができ、オン時間を５分に維持することができる。次に、オン／オフ負荷サイクルが５分／５分になった後に各１時間間隔で、オフ時間が１０分になるまでオフ時間を１分ずつ増大することができる。１つ又はそれよりも多くの先の時間間隔は、患者に固有の因子により長さが異なる場合がある。

他の代表的な例では、オン時間は、オフ時間の代わり又はそれに加えて変動させることができる。追加的又は代替的に、特定のオン及び／又はオフ時間は、振戦周波数（例えば、加速度計を用いる）のような患者に固有のパラメータの測定値に基づいて調節又は限定することができる。このような調節は、手動で、又は閉ループシステムを用いて自動的に行うことができる。

刺激周波数特性の修正
様々な実施形態では、電力消費を低減することができ、及び／又は神経刺激効力には、場合によっては考慮中の１つ又はそれよりも多くの時間領域に対して１つ又はそれよりも多くの種類の刺激周波数特性を調節又は修正することによって影響を及ぼすことができる。実施形態の詳細に応じて、刺激周波数特性を修正すると、負荷サイクルが修正されることになるか又はそれに対応することができる。その結果、上述の特定の考察は、以下に説明する１つ又はそれよりも多くの実施形態に同一に、類似して、又は同様に適用することができる。

ある一定の実施形態では、電力消費を低減することができ、及び／又は神経刺激効力には、１つ又はそれよりも多くの種類の自然又は内因的に生じる神経情報伝達パターンに一致することを特徴とする刺激信号を印加又は送出することによって１回又はそれよりも多くの回数で影響を及ぼすことができる。例えば、刺激信号のターゲット神経母集団への印加又は送出は、１つ又はそれよりも多くの公知の皮質母集団放電周波数の範囲又は帯域に基づいて、時間を調整するか又はほぼ調整することができる。皮質母集団放電周波数帯域は、一般的に、δ、θ、α、β、及びγ周波数帯域として分類される。一般的に、δ周波数帯域は、ほぼ４Ｈｚ未満の周波数に対応し、θ周波数帯域は、ほぼ４Ｈｚとほぼ８Ｈｚの間の周波数に対応し、α周波数帯域は、ほぼ８Ｈｚと１３Ｈｚの間の周波数に対応し、β周波数帯域は、ほぼ１３Ｈｚと３０Ｈｚの間の周波数に対応し、γ周波数帯域は、ほぼ３０Ｈｚよりも大きい周波数に対応する。上述の周波数帯域の説明は、概算であることを当業者は理解するであろう（例えば、α周波数は、その代わりにほぼ３．０又は３．５Ｈｚと、７．０、７．５、又は場合によっては１０．０Ｈｚとの間に含まれると定めることができる）。

様々な実施形態では、内因性の神経情報伝達行動に対応する方法で生成、印加、又は送出される刺激信号は、１組又は一連のパルスバースト又はパルスパケットを含むか又は備えることができる。１秒当たりに生成、印加、又は送出されたパルスバースト又はパルスパケットの実際の、平均の、又は推定の数は、δ、θ、α、β、又はγ周波数のような特定の種類の内因性神経情報伝達行動に対応するか又はほぼ対応する。

１秒当たりのパルスバーストの数は、インターバースト周波数であると定めることができる。いくつかの実施形態では、パルスバーストは、停止間隔により時間的に分離される。一部の実施形態では、１つ又はそれよりも多くのパルスバーストは、殆ど又はほぼ停止間隔により時間的に分離することができ、その間に１組の付加的で場合によっては振幅を低減し、及び／又は周波数の小さい刺激信号を所定、擬似ランダム、及び／又は非周期的な方法で印加することができる。

実施形態の詳細に応じて、個々のパルスバースト又はパケットは、実際の、平均の、又は推定イントラバースト又はイントラパケットパルス繰返し周波数、例えば、イントラバーストパルス繰返し周波数がほぼ５０Ｈｚと５００Ｈｚの間であることを特徴とする１組のパルスを含むことができる。一実施形態では、イントラバーストパルス繰返し周波数は、所定、準ランダム、又は非周期的な方法で時間及び／又はパケット数と共に変動させることができる。

本明細書では、１つ又はそれよりも多くの種類の内因性神経情報伝達行動に対応する方法で印加された１組のパルスバーストを含む神経刺激は、神経バースト刺激と定められる。従って、上述の皮質母集団放電周波数帯域に対して、本発明の様々な実施形態により与えられる神経バースト刺激は、δバースト、θバースト、αバースト、βバースト、及び／又はγバースト刺激を含むことができる。患者の神経プロフィール及び／又は実施形態の詳細に応じて、神経バースト刺激は、１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団に１回又はそれよりも多くの回数、連続的、準連続的、周期的、準ランダム、又は非周期的に、場合によっては他の種類の刺激信号と共に印加及び／又は送出することができる。

神経バースト刺激は、閾値下レベル、閾値レベル、及び／又は閾値上レベルの刺激に対応する１つ又はそれよりも多くの振幅、レベル、又は強度で生成又は印加することができる。このような振幅は、一定のままとすることができ、又は所定のバーストから別のバーストに又は所定のバースト内で変動することができる。一部の実施形態では、１つ又はそれよりも多くのイントラバースト刺激パラメータ（例えば、イントラバーストパルス振幅、イントラバースト周波数、及び／又はイントラバースト第１相パルス幅）は、一連のパルスバーストにわたって変動することができる。このような変動は、所定、準ランダム、及び／又は非周期的（例えば、カオス的）方法で起こる場合がある。

１つ又はそれよりも多くの種類の神経バースト刺激を行うと、容易に神経刺激効力を改善し、及び／又は電力消費を低減することができる。例えば、θバースト刺激を行うと、脳卒中、ＴＢＩ、学習及び／又は記憶障害、アルツハイマー病、及び／又は他の病状に伴う神経性機能障害を経験している患者の機能的回復又は発達を容易に改善することができる。θバースト刺激すると、場合によってはＬＴＰ、脱長期増強、ＬＴＤ、及び／又はシナプス可塑性に対応するか又はそれに関する１つ又はそれよりも多くの機構で、新規に又は最近獲得された機能利得、学習スキル、及び／又は記憶を容易に神経性統合することができる。更に、θバースト及び／又は１つ又はそれよりも多くの他の種類の神経バースト刺激により、不適合な神経可塑性、例えば、耳鳴り、幻聴、幻肢痛、又は他の慢性疼痛症候群、及び／又は他の病状を含む神経性病状に伴う症状の緩和を容易に改善することができる。

θバースト刺激が神経性過程に影響を及ぼすことができる代表的な方法は、ａ）Ｓ．Ｂａｒｒ他著「低強度及び高強度θパターン刺激による長期増強の誘導及び逆転」、「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９５年７月、第７５巻、第７号、５４０２〜５４１０頁、ｂ）Ｊｏｈｎ Ｌａｒｓｏｎ他著「θ周波数刺激によるＬＥＰの逆転」、「Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」第６００巻（１９９３年）、９７〜１０２頁、及びｃ）Ｙｉｎｇ−Ｚｕ Ｈｕａｎｇ他著「ヒト運動野のθバースト刺激」、「Ｎｅｕｒｏｎ」、第４５巻、２０１〜２０６頁、２００５年１月２０日に説明されており、その各々は、本明細書において引用により組み込まれている。

１つ又はそれよりも多くの種類の神経バースト刺激（例えば、γバースト刺激）により、機能障害の又は望ましくない神経情報伝達行動（例えば、振動性行動及び／又は運動障害に伴う１つ又はそれよりも多くの種類の神経信号コヒーレンス）の中断、分裂、シフト、変調、脱同期化、及び／又は他の種類の変更（例えば、神経同調化パターンの確立又は変化）を容易にすることができる。このような神経バースト刺激は、閾値下レベル、ほぼ閾値レベル、閾値レベル、及び／又は閾値上レベル刺激信号を含むことができ、閾値レベル又は閾値上レベルの刺激に対応する個々のパルス又はパルスパケットは、閾値下レベルパルス又はパルスパケットに対して短期間、比較的短期間、ほぼまれ、及び／又は断続的とすることができる。

図８Ａは、本発明の実施形態により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすことができる例示的なθバースト刺激パターンを示すグラフである。一実施形態では、θバースト刺激パターンは、４パルスバースト又はパケット／秒を含むことができ、各パルスパケットは、イントラパケットパルス繰返し周波数が２００ヘルツであることを特徴とする１０パルスを含む。従って、各パルスパケットは、１０の２００Ｈｚパルスを含み、あらゆる所定のパルスパケットに対応する時間的な基準点は、次のパルスパケットに対応する同等の基準点から２００ｍｓ分離している。

付加的及び／又は代替的な種類の神経刺激周波数修正は、電力消費を低減し、及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすことができる。図８Ｂは、本発明の実施形態により、電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための時間ベースの時間領域Ｔ_Hに対する例示的な刺激周波数修正を示すグラフである。図８Ｂでは、第１の時間ベースの期間Ｔ_H1の間に、第１の組の刺激周波数ｆ₁を特徴とする神経刺激を患者に印加することができる。Ｔ_H1に続き、第２の時間ベースの期間Ｔ_H2の間に、第２の組の刺激周波数特性ｆ₂を特徴とする神経刺激を患者に印加することができる。ある一定の実施形態は、Ｔ_H1とＴ_H2の間及び／又はＴ_H2とＴ_H1の間に移行期間Ｔ_TRANSを含むことができ、この期間に神経刺激周波数特性は、ｆ₁とｆ₂の間を滑らかに、漸進的に、又はほぼ漸進的に変動する。移行期間は、移行周波数関数又は包絡線ｆ_TRANSに対応することができ、これは、例えば、周波数対時間に線形的又は多項式に基づく変化を含むことができる。

実施形態の詳細に応じて、第１の組の刺激周波数特性ｆ₁は、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療し、及び／又は１つ又はそれよりも多くの神経機能及び／又は患者の治療成績を促進するために最も有効、有効、又はほぼ有効であると確認されているか又は予想されている刺激信号周波数、周波数パターン、及び／又は周波数関数に対応することができる。例えば、ｆ₁には、３０Ｈｚ又は他のパルス繰返し周波数を指定することができる。第２の組の刺激周波数特性ｆ₂は、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療し、及び／又は特定の患者の治療成績を促進するために有効、ほぼ有効、又は適切とすることができる減少した刺激信号周波数、周波数パターン、及び／又は周波数関数に対応することができる。例えば、ｆ₂は、２０Ｈｚ又は他のパルス繰返し周波数に対応することができる。Ｔ_H1が１８時間に等しく、ｆ₁が３０Ｈｚに等しく、Ｔ_H2が６時間に等しく、ｆ₂が２０Ｈｚに等しい例示的な実施形態では、Ｔ_H2の間の電力消費は、Ｔ_H1の間に比較してほぼ３３％低減することができる。Ｔ_H2が、患者が就寝中又は安静中でありそうな時間に対応する場合には、患者の症状は、あまり重篤でない可能性があり、従って、低いパルス繰返し周波数が適切であろう。

代替的な実施形態では、ｆ₁及び／又はｆ₂は、１つ又はそれよりも多くの神経バースト刺激パターンを定義、指定、又は指示することができる。例示的な一実施形態では、ｆ₁は、１８時間のＴ_H1期間中に５０Ｈｚのパルス繰返し周波数に対応することができる。６時間のＴ_H2期間中に、ｆ₂は、θバーストパターン、例えば、５パルスパケット／秒に対応することができ、この場合、各パルスパケットは、５つの１００Ｈｚパルスを含む。このような実施形態では、Ｔ_H2の間の電力消費は、Ｔ_H1の間に比較して等振幅状態でほぼ５０％低減することができる。

時間ベースの時間領域は、修正された（例えば、減少、増大、及び／又は変動する）周波数刺激を特徴とする他の又は複数の期間を含むことができる。刺激周波数特性は、補助的又は相乗的療法に対応する１つ又はそれよりも多くの期間の前、その間、及び／又はその後に代替的又は付加的に修正することができる。補助療法には、例えば、薬物療法、神経栄養性及び／又は成長因子療法、及び／又は行動療法を含むことができる。実施形態の詳細に応じて、本発明による１つ又はそれよりも多くの種類の神経刺激に関する行動療法は、理学療法活動、運動及び／又は平衡訓練、強度鍛錬活動、日常生活作動（ＡＤＬ）、視覚訓練、読解タスク、発話タスク、記憶又は集中タスク、透視又は想像訓練、聴覚活動、臭覚活動、生体フィードバック活動、及び／又は患者の機能病状、発達及び／又は回復に関係することができる別の種類の行動、タスク、又は活動を含むことができる。

一実施形態では、１つ又はそれよりも多くの種類の神経バースト刺激は、行動療法セッションの間、その間、及び／又はその後に患者に印加することができる。例示的な実施形態では、ほぼ半時間と数時間（例えば、４時間）の間の範囲とすることができる行動療法期間Ｔ_BTの間に、上述したものと同一の、本質的に同一の、又は類似の、又は異なるθバースト及び／又は他の神経バースト刺激を特徴とする１つ又はそれよりも多くの期間又は間隔を患者に適用することができる。Ｔ_BTの外側では、神経刺激は、回避することができ、本明細書に説明する１つ又はそれよりも多くの方法を含む様々な方法で患者に印加することができる。

様々な実施形態では、刺激周波数特性は、秒ベース及び／又はサブ秒ベースの時間領域に対して、代替的に又は付加的に変動、修正、又は変調させることができる。図８Ｃは、秒ベースの時間領域Ｔ_Sに対して、本発明の実施形態による電力消費及び／又は神経刺激効力に対する例示的な刺激周波数修正を示すグラフである。一実施形態では、第１の秒ベースの期間Ｔ_S1（例えば、１５秒）の間に第１の組の刺激周波数特性ｆ₁（例えば、パルス繰返し周波数が３０Ｈｚ）を特徴とする神経刺激を患者に印加することができる。また、第２の秒ベースの期間Ｔ_S2（例えば、５秒）の間に、第２の組の刺激周波数特性ｆ₂（例えば、パルス繰返し周波数が２０Ｈｚ）を特徴とする神経刺激を患者に印加することができる。このような実施形態では、Ｔ_S2の間に消費される電力は、Ｔ_S1の間に消費される電力に比較して、ほぼ３３％低減することができ、それにより、全体的電力消費をほぼ８．３％低減することができる。

実施形態の詳細に応じて、第１の組の刺激周波数特性ｆ₁は、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療し、及び／又は１つ又はそれよりも多くの患者の治療効果を促進するために最も有効か又は有効であると確認されているか又は予想されている刺激信号周波数、周波数パターン、及び／又は周波数関数に対応することができる。第２の組の刺激周波数特性ｆ₂は、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療し、及び／又は特定の患者の治療成績を促進するのに有効、ほぼ有効、又は適切とすることができる低減した刺激信号周波数、周波数パターン、及び／又は周波数関数に対応することができる。ある一定の実施形態では、ｆ₁及び／又はｆ₂は、神経バースト刺激に対応することができる。所定の秒ベースの時間領域Ｔ_Sから別の時間領域まで、一部の実施形態では、可変的、準ランダム、又は非周期的に、場合によっては、最大及び／又は最小許容可能ｆ₂に対してｆ₂を確立することができる。

一般的に、Ｔ_S2の継続期間は、許容可能なレベルの臨床効力を考慮して電力消費ターゲットを満たすか又はほぼ満たすように確立又は判断することができる。ある一定の実施形態では、秒ベースの時間領域Ｔ_Sは、神経刺激の周波数が減少していることを特徴とする他の又は複数の期間を含むことができる。このような期間の合計継続期間は、場合によっては最小継続期間Ｔ_S1及び／又は最小レベルの臨床効力に関してランダム、準ランダム、又は非周期的に判断することができる。

一部の実施形態では、刺激周波数特性は、時間依存性関数ｆ（ｔ）、例えば、正弦曲線に対応して変動することができる。一実施形態では、最大周波数ｆ_maxは、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療するのに最も有効か又は有効な周波数と判断されるか又は予想される周波数に対応することができる。最小周波数ｆ_minは、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を適切に治療するのに適する最低周波数に対応することができる。一般的に、ｆ（ｔ）は、ｆ_max及びｆ_minにより境界を定められた関数を含むことができる。更に、ｆ（ｔ）は、患者の１組の症状を治療するのに有効、ほぼ有効、又は適切とすることができる平均又はＲＭＳ周波数を特徴とすることができる。

図８Ｄは、本発明の実施形態により電力消費の減少を達成するために秒ベースの時間領域に適用される例示的な刺激周波数関数を示すグラフである。一実施形態では、ｆ（ｔ）は、ｆ_maxパルス繰返し周波数である５０Ｈｚとｆ_minパルス繰返し周波数である２０Ｈｚとの間で変動する正弦周波数関数を含む。このような関数により刺激すると、平均パルス繰返し周波数が３５Ｈｚになる可能性があり、これは、神経刺激効力を維持又は改善し、及び／又は電力消費をほぼ３０％減少させることができる。他の実施形態では、ｆ（ｔ）は、別の種類の関数（例えば、方形波又は三角波）、及び／又は特定の周波数ターゲットに対して非対称にするか又は重みを付けた関数を含むことができる。

一部の実施形態では、刺激信号周波数は、離散化した線形又は非線形周波数チャープパターン又は関数に従い、サブ秒ベースの時間領域に対して修正することができる。図８Ｅは、本発明の実施形態による例示的な離散化周波数チャープパターンを示すグラフである。一実施形態では、周波数チャープパターンは、一連のパルスパケットに対応し、それにわたって及び／又はその内部の時間又はパルス数と共にパルス繰返し周波数が減少し、及び／又は増大する。例えば、各パルスパケットは、複数の２相性又は多相のパルスを含むことができ、この場合、対応するパルス相基準点に関して参照したような異なるパルス間で経過した時間量は、１つのパルスから次のパルスまで増大又は減少する。別の実施形態では、チャーピングの程度、範囲、又は規模は、所定のパルスパケットと別のパルスパケットで異なる可能性があり、及び／又はチャープパルスパケットは、非チャープパルスパケットによって分離又はそれと共に散在する場合がある。

刺激振幅特性の修正
様々な実施形態では、電力消費及び／又は神経刺激効力は、考慮中の１つ又はそれよりも多くの時間領域に対して１つ又はそれよりも多くの刺激振幅特性（例えば、ピーク電流及び／又はピーク電圧レベル）を修正することによって影響を及ぼすことができる。様々な実施形態では、刺激振幅特性は、時間ベースの時間領域、秒ベースの時間領域、サブ秒ベースの時間領域、及び／又は別の種類の時間領域に対して変動することができる。

一実施形態では、神経刺激効力は、閾値下刺激を主な特徴とする神経刺激手順の間に１つ又はそれよりも多くの閾値上又はほぼ閾値上パルス又はバーストを印加又は送出することによって維持又は改善することができる。このような閾値上パルス又はバーストは、所定、非周期的、又はランダムな方式で発生させることができる。例えば、運動、ＥＭＧ、又は感覚閾値の５０％に対応する電流レベルで刺激信号を印加する閾値下刺激手順の間に、３分毎に１回、又は最小及び最大許容可能継続期間の間に含まれるランダム又は非周期的な時間に、このような閾値の１００％、１０５％、又は１１０％に対応する電流レベルで閾値レベル又は閾値上レベルパルス又はパルスの組を印加することができる。

図９Ａは、本発明の実施形態により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための時間ベースの時間領域Ｔ_Hに対する例示的な刺激信号レベル、振幅、又は規模の調節を示すグラフである。一部の実施形態では、１回目の時間ベースの期間Ｔ_H1の間に、刺激信号は、最も有効、最も有効と期待される、又は有効な方式で１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療することができる振幅Ａ₁を有することができる。第２の時間ベースの期間Ｔ_H2の間に、刺激信号は、有効、ほぼ有効、又は適切な方式で１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療することができる減少した振幅Ａ₂を有することができる。ある一定の実施形態には、Ｔ_H1とＴ_H2の間及び／又はＴ_H2とＴ_H1の間の移行期間Ｔ_TRANSを含むことができ、この場合、神経刺激振幅特性は、Ａ₁とＡ₂の間を滑らかに、漸進的に、又はほぼ漸進的に変動する。移行期間は、移行振幅関数又は包絡線Ａ_TRANSに対応することができ、これは、例えば、時間に対する振幅の線形的又は多項式に基づく変化を含むことができる。

実施形態の詳細に応じて、Ａ₂は、Ａ₁のほぼ５％〜９５％の範囲とすることができる。ある一定の実施形態では、Ａ₂は、場合によっては所定、準ランダム、又は非周期的に変化する時間の関数とすることができる。例えば、患者が睡眠又は安静中であることが予想される時間中には、振幅を低減した刺激が適切である可能性がある。Ｔ₁がほぼ１８時間に等しく、Ｔ₂がほぼ６時間に等しく、Ａ₁がＡ₂のほぼ５０％である場合には、電力消費は、振幅Ａ₁を特徴とする現行の刺激に対してほぼ１２．５％低減することができる。

図９Ｂは、本発明の実施形態により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための秒ベースの時間領域Ｔ_Sに対する例示的な刺激信号振幅調節又は修正を示すグラフである。一部の実施形態では、第１の秒ベースの期間Ｔ_S1、例えば２０秒の間に、刺激信号は、最も有効、最も有効と期待される、又は有効な方式で１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療することができる振幅Ａ₁を有することができる。第２の期間Ｔ_S2、例えば１０秒の間に、刺激信号は、有効、ほぼ有効、又は適切な方式で１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療することができる低減した振幅Ａ₂を有することができる。実施形態の詳細に応じて、Ａ₂は、Ａ₁のほぼ５％〜９５％の範囲とすることができる。Ｔ_S1がほぼ２０秒に等しく、Ｔ_S2がほぼ１０秒に等しく、Ａ₂がＡ₁のほぼ２５％に等しい場合には、電力消費は、振幅Ａ₁を特徴とする現行の刺激に比較してほぼ７．５％低減することができる。ある一定の実施形態では、秒ベースの時間領域Ｔ_Sは、他の及び／又は複数の振幅を低減した期間を含むことができる。追加的又は代替的に、振幅の減少は、場合によっては最小及び／又は最大振幅の減少、及び／又は許容可能なレベルの臨床効力に対して可変、準ランダム、又は非周期的方式で確認することができる。

図９Ｃは、本発明の実施形態により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすためのサブ秒ベースの時間領域Ｔ_SSに対する例示的な刺激信号振幅調節又は修正を示すグラフである。一実施形態では、第１の数のパルスＰ₁は、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療するのに最も有効、有効、又はほぼ有効と確認されているか又は予想されている振幅又は平均振幅Ａ₁を有することができる。様々な実施形態では、振幅Ａ₁は、閾値下レベル刺激、例えば、運動又はＥＭＧ閾値の所定のパーセント（例えば、２５％と７５％の間）に対応する。第２の数のパルスＰ₂は、１つ又はそれよりも多くの患者の症状を治療するのに有効、ほぼ有効、又は適切であると確認されるか又は予想される１つ又はそれよりも多くの振幅Ａ_2A、Ａ_2Bを有することができる。Ｐ₁が６に等しく、Ｐ₂が２に等しく、Ａ_2AがＡ₁のほぼ５０％であり、Ａ_2BがＡ₁のほぼ２５％である例示的な実施形態では、電力消費は、ほぼ１５．６２５％低減することができる。一般的に、振幅を低減したパルスの数及び／又はそれに伴う振幅は、実施形態の詳細に依存し、かつ許容可能なレベルの臨床効力を考慮した電力消費減少ターゲットに依存する場合がある。

一実施形態では、神経刺激効力は、例えば、図９Ｃに示す方式で閾値下レベル刺激を含むか又はこれを主な特徴とする神経刺激手順と共に１つ又はそれよりも多くの閾値上レベル又は殆ど閾値上レベルのパルス又はバーストを印加又は送出することによって維持するか又は改善することができる。このような閾値上レベルパルス又はバーストは、所定、非周期的、又はランダムな方式で起こすことができる。例えば、運動、ＥＭＧ、又は感覚閾値の５０％に対応する電流レベルの刺激信号を印加する閾値下レベル刺激手順の間に、閾値上レベルパルス又はパルスの組は、このような閾値のほぼ１００％に対応する電流レベルでｊ秒毎に１回、ｋ分毎に２回、又は最小及び最大許容可能な期間の長さの間に含まれるランダムな時間に印加することができる。図９Ｃは、単一の閾値レベル又は閾値上レベルパルスを示しているが、様々な実施形態では、神経刺激は、付加的な閾値レベル及び／又は閾値上レベルのパルスを含むことができ、このようなパルスの少なくとも一部は、異なるピーク振幅を有することができる。
患者治療から見ると、振幅変動に伴う影響は、特定のパルス相又はパルスのサブ間隔の間に送出される電荷の量を考慮すると、負荷サイクル変動及び／又はパルス繰返し周波数の変動に伴う影響に同一、本質的に同一、類似する、同様、又はほぼ同様とすることができる。

刺激強度修正
神経刺激器は、１つ又はそれよりも多くの神経母集団に制御可能及び／又は治療的な方式でエネルギを付与することができる装置と見なすことができる。このようなエネルギは、神経膜電位に作用する、影響を及ぼす、又はそれを変化させることができる電気及び／又は磁気刺激信号を含むことができる。上述のように、刺激信号は、１組又は一連のパルス又はパルス列を含むことができる。ある一定の実施形態では、神経刺激が神経組織及び／又はそれに伴う膜電位に影響を及ぼす範囲又は平均範囲は、神経刺激強度として定めることができる。

神経刺激強度は、パルス振幅；パルス幅；パルス間隔、パルス繰返し、及び／又はパルス列繰返し周波数；パルス数；パルス極性；及び／又は１つ又はそれよりも多くの他のパラメータの関数とすることができる。ある一定の実施形態では、電力消費及び／又は神経刺激効力には、神経刺激強度を調節、修正、又は変調することによって影響を及ぼすことができる。このような強度に基づく変調は、上述の１つ又はそれよりも多くの時間領域、例えば、サブ秒ベース及び／又は秒ベースの時間領域に対して起こる場合がある。特定の神経刺激強度修正又は変調の例を以下に提供する。

図１０Ａは、本発明の実施形態により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼす例示的な神経刺激強度変調を示すグラフである。一実施形態では、神経刺激は、所定又は特定のパルスから別のパルスへの１つ又はそれよりも多くの種類のパルス幅変動を示す複数のパルスを含むことができる。例えば、第１のパルスパケット内のパルスは、第２のパルスパケット内のパルスの第１相のパルス幅の倍数又は分数（例えば、ほぼ１／２）である第１相のパルス幅を有することができる。第３のパルスパケットは、第１又は第２のパルスパケットと同一又は本質的に同一又は異なるものとすることができる。実施形態の詳細に応じて、パルス幅変動は、１組のパルスパケットにわたるか又はその内部で周期的、非周期的、又は擬似ランダムに起こる場合がある。図１０Ａに示すパルスは、一定の縮尺に従っていないことを当業者は理解するであろう。更に、第２のパルス相は、第２のパルス相に伴うピーク規模が限界又は境界に達する場合は期間内で変動することができることも当業者は理解するであろう。

患者治療から見ると、パルス幅変動及び振幅変動の両方が、特定のパルス相又はパルスのサブ間隔の間に患者に送出される電荷の量を変化させることができるために、パルス幅変動に伴う影響は、振幅又は他の種類の変動に伴う影響と同一、本質的に同一、類似する、又は同様とすることができる。

図１０Ｂは、本発明の別の実施形態により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための例示的な神経刺激強度変調を示すグラフである。一実施形態では、神経刺激は、神経刺激強度が１つのパルスパケットから別のパルスパケットへと異なる交互の一連のパルスパケットを含むことができる。例えば、第１のパルスパケット又は群は、第１のパルス繰返し周波数及び第１のピーク振幅を特徴とする第１の数のパルスを含むことができ、第２及び第３のパルスパケット又は群は、少なくとも１つのパルス繰返し周波数が減少し、少なくとも１つのピーク振幅が減少することを特徴とするそれぞれ第２及び第３の数のパルスを含むことができる。追加的又は代替的に、特定のパルスパケット内で１つ又はそれよりも多くのパルスを省略するか又は飛び越すことができ、及び／又は１つ又はそれよりも多くの第１相のパルス幅は、パルスパケット間又はその内部で異なる場合がある。

空間時間的な刺激特性の修正
一部の実施形態では、神経刺激は、電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための１つ又はそれよりも多くの空間時間的に変動する方式で印加することができる。実施形態の詳細に応じて、特定の電極アセンブリ及び／又は電気接点は、その種類、位置、及び／又は方向に応じて選択的に活性化することができる。このような選択的活性化は、所定、非周期的、又はランダムな方式で行うことができる。様々な空間時間的な活性化パターンは、場合によっては患者の神経性機能障害の性質、刺激部位位置、望ましい効力特性、及び／又は実施形態の詳細に応じたものとすることができる。

再び図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、同じ参照番号は、同じか又は類似する要素を示している。例示的な空間時間的活性化パターンでは、電極アセンブリ１５０により担持される電気接点１６０は、所定の又は擬似ランダム方式で、対で活性化することができる。図１１Ａは、本発明の実施形態による別の例示的な空間時間的活性化パターン３００を示している。左半球電極アセンブリ１５４、１５６により担持される第１の組の電気接点１６０ａは、第１の秒ベースの時間領域中に活性化することができ、その後、右半球電極アセンブリ１５０、１５２により担持される第１の組の電気接点１６０ｂは、第２の秒ベースの時間領域中に活性化することができ、その後、左半球電極アセンブリ１５４、１５６により担持される第２の組の電気接点１６０ｃは、第３の秒ベースの時間領域中に活性化することができ、その後、右半球電極アセンブリ１５０、１５２により担持される第２の組の電気接点１６０ｄは、第４の秒ベースの時間領域中に活性化することができる。このような変動する活性化パターンは、実施形態の詳細に応じて、所定、非周期的、又は準ランダムベースで継続させることができる。

刺激信号極性変動は、空間時間的特性との関連で考えることができる。図１１Ｂは、図１１Ａに示す時空的活性化パターンに対応する例示的な刺激信号極性変動を示している。より詳細には、図１１Ｂは、異なる双極性刺激構成（図の上部）、及びカソード単極及びアノード単極刺激構成（図の底部）を示しており、その各々は、図１１Ｂの底部に示されている極性に関して反対又は中性の極性に偏らせた遠隔の電極アセンブリを用いて回路を完成させる段階を含むことができる。様々な他の刺激信号極性変動が可能であることを当業者は理解するであろう。

複合手法
電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための上述の手法の２つ又はそれよりも多くを同時又は順番に組み合わせることができる。あらゆる所定の組合せは、神経刺激効力を保存又は増大させ、及び／又は電力消費を低減するのを助けることができる。例えば、図１１Ａ及び図１１Ｂを参照して上述したような時空的活性化パターン３００と併せて、１つ又はそれよりも多くの電気接点１６０は、場合によっては主に閾値下レベル刺激を含む治療プログラムの間に、１回又はそれよりも多くの回数、周期的、非周期的、又はランダムに１組の閾値レベル及び／又は閾値上レベルのパルスを印加又は送出することができる。追加的又は代替的に、左及び右半球刺激パルス繰返し周波数は、３０ヘルツと８０ヘルツで交互に切り換えることができ、左及び右半球刺激信号極性は、連続的、非周期的、又はランダムな方式で交互に切り換えて単極及び双極刺激を印加することができ、及び／又は第１、第２、第３、及び第４の秒ベースの時間領域の持続時間、従って、１組の左半球及び右半球の負荷サイクルは、等しくても等しくなくてもよく、及び／又は場合によっては変動することができる。

別の例として、治療プログラムは、変動する神経刺激強度を特徴とする連続的又はほぼ連続的な刺激期間と、１つ又はそれよりも多くの停止期間が上述の中断期間に対応することができる１組の停止又はほぼ停止期間とを含むことができる。このような例では、連続的刺激期間及び／又は１つ又はそれよりも多くの停止期間は、秒ベース、時間ベース、及び／又は他の種類の時間領域に対して定めることができる。更に、連続的刺激期間の特定の部分は、異なるピーク電流又は電圧振幅を示すことができる。

更に別の例では、治療プログラムは、１つ又はそれよりも多くのインターバースト及び／又はイントラバースト刺激パラメータが所定、擬似ランダム、及び／又は非周期的方式で変動することができる１組の神経バースト及び場合によっては他の種類の刺激期間を含むことができる。例えば、所定の神経バースト刺激期間の間に、インターバースト周波数は、考慮中の神経バースト刺激の種類に応じて下限及び上限内で変動することができる。追加的又は代替的に、１つ又はそれよりも多くのパルス又はバースト極性は、カソード単極、アノード単極、及び双極の極性構成に応じて変動することができる。また、一連のイントラバーストパルス繰返し周波数は、（例えば、周期的、非周期的、又はランダムに１００Ｈｚと２００Ｈｚの間を）時間と共に変動することができる。

本質的に、電力消費を低減し、及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための上の手法のいずれも、様々な方式で組み合わせることができる。得られる神経刺激は、有効、ほぼ有効、適切、又はほぼ適切な方式で１つ又はそれよりも多くの患者状態、病状、症状、及び／又は機能欠損に対処することができる。

予めプログラムされるか又はプログラマブルに選択可能なパラメータ変動モード
複数の種類の刺激信号パラメータ変動モードは、ＩＰＧのような刺激装置に予めプログラムすることができ、及び／又はプログラマブルに選択することができる。ある一定のモードでは、特定の刺激信号パラメータ変動は、患者に特異的とすることができる１組のベースライン又は先に確立したパラメータ値に基づくことができ、又はそれに対して起こる場合がある。

表１は、ＩＰＧプログラミングセッションに関連してプログラマブルに選択することができる代表的な種類の刺激信号パラメータ変動又は変調モードのリストである。表１に示すように、このようなモードにより、複数の種類のパルス幅変動、負荷サイクル変動、パルス繰返し周波数変動、及び／又は極性変動を生じさせることができる。更に、表１に示すものに加えて又は代替的に、場合によっては刺激装置機能に応じて、他の種類の刺激パラメータ変調モードも設けることができる。ある一定のモードは、上述したものと類似する方式で複数又は組み合わせた種類の刺激信号パラメータ変動を含むことができる。

付加的な神経刺激効力及び／又は電力消費の考察
神経刺激効力は、１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータ値に依存する場合がある。例えば、神経刺激効力は、パルス繰返し周波数依存性とすることができる。更に、患者の神経性機能障害の性質に応じて、神経刺激効力は、パルス繰返し周波数に依存する方式で長時間中には低下又は減衰する可能性がある。すなわち、第１のパルス繰返し周波数又はパルス繰返し周波数範囲は、症状的な恩典の急速又はほぼ急速な開始に関連する場合があるが、恩典の持続時間又は半減期は、短期間か又は比較的短いであろう。第２のパルス繰返し周波数又はパルス繰返し周波数範囲は、症状的な恩典のゆっくりした又は遅延した開始に関連する場合があるが、恩典の持続時間又は半減期は長いであろう。第１及び第２のパルス繰返し周波数に対応する神経刺激効力は、本質的に同一とすることも異なるものとすることもできる。

一例として、パーキンソン病の症状を示す患者では、パルス繰返し周波数がほぼ３０ヘルツであることを特徴とする神経刺激に応答して１つ又はそれよりも多くの症状をほぼ１．５〜２．５時間にわたって急速又は適度に急速に（例えば、神経刺激開始後ほぼ１０〜３０分）及び／又はかなり有効に緩和させることができる。３０ヘルツ刺激を継続すると、神経刺激効力は、徐々に減衰して消滅する可能性がある。３０ヘルツ神経刺激開始後ほぼ１．０時間で、パルス繰返し周波数がほぼ１０ヘルツ又はそれ未満になることを特徴とする神経刺激を印加すると、症状的恩典が長く継続するか又は良好に維持されることになるであろうが、状況によっては、このような恩典は、症状を緩和するマグニチュードに対してあまり有効でないことがある。１０ヘルツ刺激はまた、電力消費も低減することができる。

図１２は、電力消費を低減し、及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための様々な方法を示す流れ図である。一実施形態では、方法４００は、１組の神経刺激パラメータ（ＮＳＰ）を選択、識別、及び／又は読み取ることを含む第１の選択手順４０２と、現在考慮中の１組の神経刺激パラメータに対応する恩典発生時間（ＢＯＴ）及び／又は恩典持続時間（ＢＤ）を判断、測定、及び／又は評価する段階を含む第１の判断手順４０４とを含む。方法４００は、更に、１つ又はそれよりも多くの付加的な神経刺激パラメータの組が望ましい場合に、第１の選択手順４０２に戻る段階を含む第２の判断手順４０６を含むことができる。

一実施形態では、方法４００は、急速、適度に急速、又は許容可能な恩典発生時間及び許容可能なレベルの効力を生じるか、又は結果としてそうなることが予想される１組の神経刺激パラメータを選択する段階を含む第２の選択手順４０８を含む。方法４００は、このようなパラメータの組に伴う予想又は推定される恩典持続時間（ＥＢＤ）の一部分に対して考慮中の神経刺激パラメータの組に従って神経刺激信号を患者に印加する段階を含む第１の印加手順４１０を更に含むことができる。予想恩典持続時間は、例えば、予想恩典半減期に対応することができる。

方法４００はまた、延びた、良好な、又は許容可能な恩典持続時間及び許容可能なレベルの効力を生じるか又は結果としてそうなる１組の神経刺激パラメータを選択する段階を含む第３の選択手順４１２を含むこともできる。方法４００は、同様に、現在考慮中の刺激パラメータの組に従って神経刺激信号を患者に印加する第２の印加手順４１４を含むことができる。

一実施形態では、方法４００は、現在考慮中の神経刺激パラメータの組に関して良好、許容可能、又は適切なレベルの効力が維持又は持続するか否かを判断する段階を含む第１の評価手順４１６を含むことができる。そうでない場合、方法４００は、患者に印加する神経刺激信号を時間的に中断又は停止する段階を含む中断手順４２２と、神経刺激を再開するか又は終了するかを判断する段階を含む第２の評価手順４２４とを含むことができる。神経刺激を再開することが望ましい場合には、一実施形態では、方法４００は、第２の選択手順４０８に戻ることができ、そうでない場合、方法４００は、終了手順を含むことができる。

現在考慮中の神経刺激パラメータの組に鑑みて良好、許容可能、又は適切なレベルの効力を維持する場合には、方法４００は、予想恩典持続時間、例えば、予想又は推定恩典半減期に対応することができる時間を超えて神経刺激が印加されたか否かを判断する段階を含む第２の評価手順４１８を含むことができる。神経刺激がこのような時間を超えて印加される場合には、方法４００は、第２の印加手順４１４に戻ることができる。

神経刺激が、予想恩典持続時間に対応する時間を超えて印加又は送出される場合には、方法４００は、別の神経刺激パラメータの組を考慮することが望ましいか否かを判断する段階を含む第３の判断手順４２０を含むことができる。別の神経刺激パラメータの組を考慮することが望ましい場合には、方法４００は、第２の印加手順４１２に戻ることができ、そうでない場合、方法４００は、中断手順４２２に戻ることができる。

一般的に、神経刺激効力は、１つ又はそれよりも多くのターゲット神経母集団又は神経母集団の一部分が、印加された刺激信号を新しいか又はほぼ新しいものと認める時に維持又は改善することができる。神経刺激効力は、上述の１つ又はそれよりも多くの方式で変化する刺激信号を印加することによって維持又は改善することができる。ある一定の実施形態では、このような変動は、漸進的、周期的、及び／又は継続的な方式で起こすことができる。漸進的に増大する新しさ又は継続する変化は、予測不能又は複雑な方式で時間と共に連続的に変化する大きな数の刺激パラメータ及び／又は変動する１つ又はそれよりも多くの所定の刺激パラメータにより起こる場合がある。一部の実施形態では、所定の数の刺激パラメータが同時又は順次式に変動すると、変動パラメータの数が減少し、及び／又は変動の複雑さを単純化することができる。追加的又は代替的に、神経刺激は、ａ）神経刺激がないことは、神経母集団に対して新しい条件であること、及び／又はｂ）漸進的に増大する新しさを示す刺激信号を印加することにより、再び小さな数及び／又は簡単な種類の刺激信号パラメータ変動から開始して再開することができること、という可能性を増大させるために時間的に中断又は中止することができる。一部の実施形態では、刺激パラメータ変動は、長期間の間に症状的な恩典が減衰又は低下する範囲に基づくことができる。

図１３は、電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための様々な他の及び／又は付加的な方法を示す流れ図である。図１３に対応する特定の方法により、漸進的に増大する、増強する、及び／又は補足された新しさを特徴とすることができる方式で刺激信号を特定の神経母集団に印加することを容易にするか又は達成することができる。

一実施形態では、方法５００は、第１の又は次の神経刺激パラメータの組及び／又は第１の又は次の刺激パラメータ変調関数、手順、又は手法の選択、判断、識別、及び／又は読み取りを含む第１の選択手順５０２と、現在考慮中の神経刺激パラメータの組及び／又は変調手法に従って神経刺激信号を患者に印加又は送出する段階を含む第１の印加手順５０４とを含む。

方法５００は、変化、調節、変動、又は修正するように第１の、次の、最新の、付加的な、又は異なる部分集合の神経刺激パラメータを選択する段階及び／又は第１の、次の、最新の、付加的な、又は異なる刺激パラメータ変調手法を選択する段階を含む第２の選択手順５０６と、調節したパラメータ部分集合及び／又は変調手法に従い、神経刺激信号を患者に印加する段階を含む第２の印加手順５０８とを更に含むことができる。患者の神経性機能障害の性質及び／又は範囲、患者の病状、及び／又は実施形態の詳細に応じて、選択した刺激パラメータ部分集合を調節又は修正する段階には、上述の１つ又はそれよりも多くの種類の神経刺激パラメータを調節、修正、及び／又は変動させる段階を含むことができる。

一実施形態では、方法５００は、更に、ターゲット刺激信号印加時間（例えば、予想又は推定恩典持続時間に対応すると考えられる）及び／又は最小許容可能レベルの効力に達したか否かを判断する段階を含む第１の評価手順５１０を含むことができる。そうでない場合、方法５００は、第２の印加手順５０８に戻ることができる。ターゲット刺激信号印加時間及び／又は最小許容可能効力レベルに達した場合には、方法５００は、同じか又は異なる刺激パラメータ部分集合及び／又は変調手法の調節又は修正が望ましいか又は正当化されるか否かを判断する段階を含む判断手順５１２を含むことができる。そうである場合には、方法５００は、第２の選択手順５０６に戻ることができる。

ある一定の実施形態では、方法５００は、刺激信号を印加する段階及び／又は治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの他の部分を適用する段階を時間的に中断又は停止する段階を含む中断手順５１４を含むことができる。方法５００は、刺激信号を印加する段階及び／又は治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの部分を患者に適用する段階を再開するか否かを判断する段階を含む第２の評価手順５１６を更に含むことができる。そうである場合には、方法５００は、第１の選択手順５００に戻ることができ、そうでない場合、方法は、終了手順を含むことができる。

持続する神経機能変化に基づく刺激調節
本発明のある一定の実施形態に従って与えられる、印加される、又は送出される神経刺激は、１つ又はそれよりも多くの累積する、永続性、及び／又は半永続性神経機能効果を助ける及び／又は発生させることができ、及び／又は患者の脳内（例えば、１つ又はそれよりも多くの皮質領域内）に神経可塑性変化を促進し、及び／又は達成することができる。実施形態の詳細、及び／又は患者の神経性機能障害の性質、病状、及び／又は治療歴に応じて、１つ又はそれよりも多くのこのような効果及び／又は変化は、神経刺激がなくても永久的、本質的に永久的、永続的、ほぼ永続的、持続的、及び／又は幾分持続的とすることができる。追加的又は代替的に、１つ又はそれよりも多くのこのような効果及び／又は変化は、神経刺激を中断又は中止した後、限定範囲及び／又は限定時間間隔に存在し、場合によっては、治療プログラムの課程の間及び／又はその後に、存在する範囲及び／又は間隔が増大するようにする。神経刺激を中断又は停止した後に、限定又は増大する期間持続する神経機能効果により、その後に電力を低減するか又は周波数の小さい神経刺激を行うことで良好又は適切な症状的恩典をもたらすことができる可能性を増大させることができる。更に、ある一定の状況では、特に、持続的神経機能効果が発現する時に症状的恩典を小さい強度及び／又は小さい周波数の刺激で達成することができるために、持続的又はほぼ持続的な神経機能効果は、刺激信号に対する望ましくない神経適応又は神経適合を妨害するのを助けることができる。

一例として、皮質性刺激により、ほぼ永続的又は長期ベースで、場合によっては神経可塑性を変化させることを含む機構により、脳卒中、外傷性脳損傷、脳性麻痺、運動障害、及び／又は他の種類の神経性機能障害に伴う不足分を少なくとも部分的に機能回復させる段階を促進又は改善することができる。神経刺激は、１つ又はそれよりも多くの種類の付属的又は相乗的療法（例えば、１つ又はそれよりも多くの患者の状態、病状、及び／又は症状に関して神経機能に関連する行動療法）と同時に又はそれと併せて刺激を印加する場合に、永続的、持続的、及び／又は半持続的な神経機能の変化を促進又は達成するのに特に有効とすることができる。

１つ又はそれよりも多くの神経機能欠損を永続的又は長期に軽減することに関する神経刺激システム及び／又は方法は、「患者の神経機能に永続的変化を達成する方法及び器具」という名称の２００１年３月８日出願の米国特許出願第０９／８０２，８０８号に説明されており、これは、本明細書において引用により組み込まれている。１組の運動障害症状及び／又は１つ又はそれよりも多くの他の種類の神経性機能障害に対応する症状を治療することに関する皮質性刺激により、このような刺激がない場合でも、１つ又はそれよりも多くの症状の重症度又は規模を容易に軽減することができる。パーキンソン病及び／又は他の運動障害を治療するための皮質性刺激システム及び／又は方法は、「パーキンソン病及び他の運動障害を治療するためのシステム及び方法」という名称の２００３年１２月９日出願の米国特許出願第１０／７３１，７３１号、及び「パーキンソン病及び／又は他の神経性機能障害の症状を治療するための神経刺激療法を増強又は最適化するためのシステム及び方法」という名称の２００４年２月１９日出願の米国特許出願第１０／７８２，５２６号に詳細に説明されている。

患者の状態、病状、及び／又は機能の不足分が永続的、持続的、又は半持続的に変化するという事実により、１）１つ又はそれよりも多くの患者の状態、病状、及び／又は機能欠損に対する高度又は許容可能な程度の効力、及び／又は２）修正神経刺激が、更に、永続的、持続的、又は半持続的な変化を促進又は達成することができる可能性を維持しながら、治療プログラムに関連する治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの部分が、電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすように修正又は変動させることができることを示すことができる。ある一定の実施形態では、永続的に変化するという事実に基づく治療プログラムの修正には、１つ又はそれよりも多くの神経刺激手順及び／又は付属的療法手順（例えば、薬物関連手順及び／又は行動療法手順）を修正する段階を含むことができる。

患者の状態、病状、及び／又は機能不足の永続的変化は、患者状態情報を取得及び／又は分析することにより、１回又はそれよりも多くの回数で、場合によっては１つ又はそれよりも多くの神経刺激及び／又は付属的療法手順の中断又はこれに対応するパラメトリック修正に関連して、識別、モニタ、及び／又は測定することができる。このようなパラメトリック減少には、例えば、１つ又はそれよりも多くの時間領域にわたる神経刺激の適用量及び／又は薬物用量の減少を含むことができる。

患者状態情報の取得には、１つ又はそれよりも多くの患者モニタリングユニット２００及び／又はヒトによる観察を用いることができる。ある一定の実施形態では、患者状態情報は、ＥＭＧ、ＥＥＧ、ＥＣｏＧ、ＭＥＧ、誘発電位、神経電導潜在性、及び／又は他の信号のような１つ又はそれよりも多くの種類の電気生理学的信号を含み、及び／又はそれに基づくことができる。患者状態情報は、追加的又は代替的に、１つ又はそれよりも多くの種類の機能及び／又は行動関連信号及び／又は行動評価データを含み、及び／又はこれに基づくことができる。機能又は行動関連信号は、例えば、加速度計信号、電力及び／又は歪ゲージ信号、患者の達成機能又は機能の試験に対応するデータ及び／又は結果、及び／又は他の種類の信号を含むことができる。

一部の実施形態では、患者状態情報は、大脳−筋肉及び／又は大脳−大脳コヒーレンス情報；大脳−筋肉及び／又は大脳−大脳部分コヒーレンス情報；イベント関連脱同期化情報；電力及び／又は周波数スペクトル情報；沈黙時間（例えば、皮質性及び／又は末梢沈黙時間）情報；神経撮像（例えば、ＭＲＩ、ｆＭＲＩ、ＤＴＩ、及び／又はＰＥＴ走査）情報；及び／又は他の測定及び／又は計算情報又は信号を含むことができる。コヒーレンス関連情報を取得及び／又は解釈する特定の方式は、Ｌａｒｓ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ他著「パーキンソン症候群の安静時振戦の大脳発振ネットワーク」、Ｂｒａｉｎ（２００３年）、第１２６巻、１９９〜２１２頁に説明されている。

実施形態の詳細に応じて、患者状態情報の取得は、治療プログラムの開始前及び／又は開始時に；治療プログラム課程の間又はその後の１つ又はそれよりも多くの期間又は間隔で（例えば、３週間、３ヶ月、６ヶ月、又は１年、又はそれよりも多くで又はそれ毎に）；及び／又は患者が所定のレベルの機能達成機能又は改善に到達したことに応じて行うことができる。様々な実施形態では、機能達成機能は、１つ又はそれよりも多くの種類の標準試験、例えば、「統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）」に関して評価及び／又は採点することができる。

永続的に変化するという事実は、更に永続的又は場合によっては永続的な変化及び／又は改善、維持、又は変化させた神経刺激効力を１つ又はそれよりも多くの治療プログラムを修正することに関連して促進及び／又は達成することができることを示す場合がある。このような治療プログラム修正には、新しいか又は最新の初期刺激構成の判断；及び／又は上述の１つ又はそれよりも多くの種類の刺激パラメータ又は特性の調節又は変動及び／又は上述の１つ又はそれよりも多くの種類の手順を含むことができる１つ又はそれよりも多くの新しいか又は最新の調節した刺激構成の判断を含む手順を含むことができる。

図１４は、累積的、持続的、又は半持続的な神経機能効果があるという事実に基づいて、治療プログラムを調節、修正、又は更新するための様々な方法を示す流れ図である。一実施形態では、方法６００は、治療プログラムに伴う初期刺激構成に従って神経刺激を患者に印加する段階を含むことができる初期刺激手順６０２を含む。方法６００は、治療プログラムに伴う１つ又はそれよりも多くの調節刺激構成に従って神経刺激手順を患者に適用する段階を含む調節刺激手順６０４を更に含むことができる。方法６００は、更に、治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの部分を中断する段階を含む中断手順６０６を含むことができる。実施形態の詳細に応じて、中断手順６０６は、神経刺激の時間的中断、薬物関連手順の時間的中断、及び／又は別の種類の時間的な治療プログラムの中断とすることができる。

一実施形態では、方法６００はまた、累積的、持続的、又は半持続的神経機能効果の事実が存在するか否かを判断する段階を含むモニタリング手順６０８を含む。そうでない場合、方法６００は、治療プログラムを再開するか否かを判断する段階を含む再開判断手順６１０を含むことができる。治療プログラムの再開が望ましい場合には、方法６００は、ある一定の実施形態では、調節刺激手順６０４に戻ることができ、そうでなければ、方法６００は、終了手順を含むことができる。

累積的、持続的、又は半持続的な神経機能効果の事実が存在する場合には、方法６００は、治療プログラムの１つ又はそれよりも多くの部分を調節、修正、又は変動させるか否かを判断する段階を含む調節判断手順６１２を含むことができる。治療プログラム調節が望ましくないか又は正当化されない場合には、方法６００は、再開判断手順６１０に戻ることができる。

治療プログラム調節が望ましいか又は正当化される場合には、方法６００は、治療プログラムを１つ又はそれよりも多くの方式で調節、修正、又は変動させる段階を含む調節手順６１４を含むことができる。調節手順６１４は、例えば、神経刺激振幅、パルス繰返し周波数、及び／又は負荷サイクルを低減する段階、１つ又はそれよりも多くの神経刺激パラメータに対応する数学的関数又は演算の異なるか又は修正した組を特定、定義、又は識別する段階、あらゆる所定の時間に活性化することができる、異なるか又は修正した組の電極アセンブリ、電気接点、及び／又は信号転送要素を特定又は識別する段階、薬物用量を低減し、及び／又は異なる薬物を特定する段階、及び／又は行動療法セッションの数を減少又は増大させ、及び／又は別の及び／又は付加的な行動療法を特定する段階を含むことができる。調節手順６１４に引き続き、一実施形態では、方法６００は、初期刺激手順に戻る。

本発明により電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすために神経刺激を印加、変動、及び／又は調節するための１つ又はそれよりも多くの技術又は手順は、患者の薬物又は化学物質療法を考慮して開始又は実施することができる。一部の状況では、顕著な又は有意な症状的恩典に関連する薬物投与と薬物の発現時間中の遅延が存在する場合がある。更に、身体内の薬物レベルは、薬物投与後に薬物が代謝されて減少するために、患者の症状は、長期間の間には顕著又は許容不能になる。

図１５は、薬物及び／又は化学物質療法を考慮し、電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための様々な方法を示す流れ図である。一実施形態では、方法７００は、１つ又はそれよりも多くの関連物質の注射、経口摂取、及び／又は他の種類投与を行う段階を含む薬物及び／又は化学物質投与手順７０２を含む。このような手順には、例えば、レボドパ又はドーパミン作動薬を自己投与する段階を含むことができる。

方法７００は、予想薬物発現時間及び／又は薬物恩典の実際又は予想初期又はピークレベルを適合させるように神経刺激を患者に印加する段階を含む初期刺激手順７０４を更に含むことができる。初期刺激手順７０４は、時間規準か又は実際の又は近似の薬物投与時間とほぼ同時発生とすることができる。実施形態の詳細に応じて、初期刺激手順７０４は、電力消費を低減するか又は有意に低減することに関連することができる。考慮中の薬物により、神経刺激がなくても有意な症状的恩典が得られる。

方法７００はまた、ａ）実際又は予想薬物半減期に達するか又は超えているか否か；及び／又はｂ）１つ又はそれよりも多くの患者の症状が、望ましくない問題がある範囲で再び発生したか否かを判断する段階を含む第１の評価手順７０６を含むこともできる。第１の評価手順７０６の１つ又はそれよりも多くの部分は、例えば、時計又はタイマに基づいて、及び／又はＩＰＧ又は刺激信号発生装置と作動的に連結された患者モニタリング装置２００から受け取った１組の信号の受信及び／又は分析に応答して自動的に行うことができる。代表的な患者モニタリング装置２００には、例えば、運動センサ又は１つ又はそれよりも多くの加速度計を含むことができる。

薬物の半減期に達しもせず、それを超えもせず、及び／又は薬物の作用が望ましいか又は許容可能なレベルに維持されている場合には、方法７００は、１つ又はそれよりも多くの低電力刺激パラメータの組に従って神経刺激を印加する段階を含む第１の調節手順７０８を含むことができる。従って、患者の症状が患者の薬物により適切に制御又は管理されている間には、望ましくないか又は不必要な量の電力消費を避けることができる。

方法７００は、更に、１つ又はそれよりも多くの望ましくないか又は問題のある薬物関連副作用が存在するか否かを判断する段階を含む第２の評価手順７１０を含むことができる。第２の評価手順７１０の１つ又はそれよりも多くの部分は、上述したものと類似する方式で手動又は自動で行うことができる。望ましくないか又は問題のある副作用が存在する場合には、方法７００は、少なくとも部分的に副作用を阻止するように神経刺激を変動、調節、又は修正することに関する第２の調節手順７１２を含むことができる。

薬物の半減期に達するか又はそれを超えるか及び／又は薬物の作用が望ましくない範囲まで低下した場合には、方法７００は、場合によっては電力消費を二の次にして、主に強化又は最大効力を与えることに関する１つ又はそれよりも多くの刺激パラメータの組に従って神経刺激を印加する段階を含む第３の調節手順７１４を含むことができる。

様々な実施形態では、１つ又はそれよりも多くの調節手順７０８、７１２、７１４は、患者制御式入力装置（例えば、患者磁石又は低機能性外部プログラミング装置）から受け取った信号に応じて開始及び／又は終了することができる。調節手順７０８、７１２、７１４は、手動、半自動、又は自動で特定の刺激パラメータの組に切り換えるか、それを段階的に通過するか、又は他の方法で試験する段階を伴う場合がある。このようなパラメータの組の一部、例えば、患者の症状を治療するのに以前有効であった１つ又はそれよりも多くのパラメータの組は、プログラマブルコンピュータ媒体内又は上に予め記憶することができる。一部の実施形態では、以前有効であったパラメータの組は、症状的恩典を達成又は維持する確率を高めるために、場合によっては患者及び／又は患者モニタリングユニットの入力に関連して手動、半自動、又は自動的に更に修正することができる。

以上から、本発明の特定的な実施形態が説明のために本明細書に説明されたが、本発明から逸脱することなく様々な修正を行うことができることが認められるであろう。例えば、本発明のいくつかの態様は、皮質性の電磁気刺激装置に関して説明したものであり、他の実施形態では、刺激は、皮質内装置により与えることができる。特定的な実施形態に関連して説明した本発明の態様は、他の実施形態で組み合わせることも除外することもできる。例えば、特定の神経刺激装置に関して説明した方法は、他の実施形態の他の神経刺激装置に適用することができる。更に、本発明のある一定の実施形態に伴う利点は、これらの実施形態に関して説明したものであるが、他の実施形態もこのような利点を示すことができ、本発明の範囲に含めるために実施形態の全てがこのような利点を必ずしも示す必要はない。従って、本発明は、特許請求の範囲以外には限定されないものとする。

本発明の実施形態による神経刺激システムの概略図である。 本発明の実施形態による神経刺激システムの概略図である。 本発明の実施形態による神経刺激システムの概略図である。 本発明の実施形態による刺激信号発生装置又は植え込み可能なパルス発生装置（ＩＰＧ）の内部ブロック図である。 本発明の別の実施形態による刺激信号発生装置又はＩＰＧの内部ブロック図である。 本発明の実施形態により刺激信号又は波形を少なくとも部分的に説明、定義、又は特性付けすることができるいくつかの刺激信号パラメータを示すグラフである。 本発明の実施形態による刺激信号パラメータに対応することができる発生分布を示すグラフである。 本発明の実施形態による反復関数に基づいて生成された時間に対する１組のパルス繰返し周波数値を示すグラフである。 本発明の実施形態により特定の繰返し周波数及びパルス幅のパルスを発生するＬｏｒｅｎｚ型アトラクタに対応する方程式の値のマッピングを示す散乱プロットの図である。 本発明の別の実施形態により特定の繰返し周波数及びパルス幅のパルスを発生するＬｏｒｅｎｚ型アトラクタに対応する方程式の値のマッピングを示すグラフである。 本発明の実施形態による神経刺激システムでサポートすることができる特定の通信モードを示すブロック図である。 本発明の実施形態による時間ベースの時間領域に対する刺激信号の発生、送出、又は印加の中断、無効化、又は停止を示すグラフである。 本発明の実施形態による秒ベースの時間領域における刺激信号発生の中断、無効化、又は停止を示すグラフである。 本発明の実施形態によるサブ秒ベースの時間領域における刺激信号発生の中断、無効化、又は停止を示すグラフである。 本発明の実施形態によるθバースト刺激パターンを示すグラフである。 本発明の実施形態による時間ベースの時間領域に対する刺激周波数修正を示すグラフである。 本発明の実施形態による秒ベースの時間領域に対する刺激周波数修正を示すグラフである。 本発明の実施形態による秒ベースの時間領域に適用する刺激周波数関数を示すグラフである。 本発明の実施形態によるサブ秒ベースの時間領域に対する刺激周波数修正を示すグラフである。 本発明の実施形態による時間ベースの時間領域に対する刺激レベル、振幅、又はマグニチュードの修正を示すグラフである。 本発明の実施形態による秒ベースの時間領域に対する刺激レベル、振幅、又はマグニチュードの修正を示すグラフである。 本発明の実施形態によるサブ秒ベースの時間領域に対する刺激レベル、振幅、又はマグニチュードの修正を示すグラフである。 本発明の実施形態による神経刺激強度変調を示すグラフである。 本発明の別の実施形態による神経刺激強度変調を示すグラフである。 本発明の実施形態による１組の時空的電気接点活性化パターンに対応する概略図である。 本発明の別の実施形態による１組の時空的刺激信号極性変動に対応する概略図である。 電力消費を低減し、及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼすための様々な方法を示す流れ図である。 電力消費及び／又は神経刺激効力に影響を及ぼす様々な他の及び／又は付加的な方法を示す流れ図である。 累積的、持続的、又は半持続的な神経機能効果の事実に基づいて治療プログラムを調節、修正、又は更新するための様々な方法を示す流れ図である。 本発明の更に別の実施形態による電力消費を調節する方法を示す流れ図である。

符号の説明

１００ 植え込み可能パルス発生装置（ＩＰＧ）
１５０ 電極アセンブリ
１８０ プログラミングユニット
１０００ 神経刺激システム

Claims (44)

1. 患者の神経性病状を治療する方法であって、
   第１の組のパラメータを有する第１の波形で第１の時間領域にわたって電磁気刺激を患者の神経系に印加する段階と、
   少なくとも１つのパラメータが前記第１の組の対応するパラメータと異なる第２の組のパラメータを有する第２の波形で第２の時間領域にわたって電磁気刺激を患者の神経系に印加する段階と、
   を含むことを特徴とする方法。
2. 前記第１及び第２の時間領域の少なくとも一方にわたって電磁気刺激を前記印加する段階は、閾値下レベルで電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記第１及び第２の時間領域の少なくとも一方にわたって電磁気刺激を前記印加する段階は、閾値下、閾値、及び閾値上レベルの少なくとも２つで電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記第１及び第２の時間領域の間で電磁気刺激の前記印加を中断する段階と、
   前記第１の時間領域中の電気刺激による電力消費に比較して前記第２の時間領域中の電気刺激による電力消費を低下させるように該第２の組の前記少なくとも１つのパラメータを選択する段階と、
   を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 電磁気刺激の前記印加を中断する段階及び前記少なくとも１つのパラメータを選択する段階の少なくとも一方は、該電磁気刺激のための電力を供給する電源が有意に枯渇する前に行われることを特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 第２の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階は、前記第１の時間領域に続く第２の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. 前記第１の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階は、第１の位置で電磁気刺激を印加する段階を含み、
   前記第２の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階は、前記第１の位置と異なる第２の位置で電磁気刺激を印加する段階を含む、
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
8. 第２の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階は、前記第１の時間領域の開始後に開始されて該第１の時間領域の完了前に完了する第２の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. 電磁気刺激を印加する段階は、前記第１の時間領域内に入れ子になった複数の第２の時間領域にわたって電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
10. 前記第１の時間領域は、時間ベースであり、前記第２の時間領域は、時間より短い期間に基づいていることを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 前記時間領域の少なくとも一方の間に電磁気刺激を印加する段階は、非周期的に変動する方法で該電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
12. 電磁気刺激を印加する段階は、カオス的に変動する方法で電磁気刺激を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
13. 電磁気刺激を印加する段階は、反復関数に少なくともほぼ対応する方法で電磁気刺激信号を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
14. 電磁気刺激を印加する段階は、無限級数の部分和に少なくともほぼ対応する方法で電磁気刺激信号を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
15. 電磁気刺激を印加する段階は、準安定アトラクタに少なくともほぼ対応する方法で電磁気刺激信号を印加する段階を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
16. 前記少なくとも１つのパラメータを選択する段階は、前記第１の時間領域中の刺激からもたらされる恩典を再開するか、少なくともほぼ維持するか、又は再開して少なくともほぼ維持するように該少なくとも１つのパラメータを選択する段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
17. 患者の神経性病状を治療するための器具であって、
    患者の神経系の神経組織と信号通信して位置決めされるように構成された少なくとも１つの刺激器を有する刺激装置と、
    信号発生装置と、
    前記刺激装置と前記信号発生装置の間に作動的に連結された信号通信リンクと、
    第１の組のパラメータを有する第１の波形で第１の時間領域にわたって患者の神経系への電磁気刺激の印加を指示し、かつ
    少なくとも１つのパラメータが前記第１の組の対応するパラメータと異なる第２の組のパラメータを有する第２の波形で第２の時間領域にわたって患者の神経系への電磁気刺激の印加を指示する、
    命令を前記信号発生装置に与えるように構成され、該信号発生装置と作動的に連結されたコントローラと、
    を含むことを特徴とする器具。
18. 前記信号発生装置は、閾値下レベルで電磁気刺激の印加を指示するように構成されていることを特徴とする請求項１７に記載の器具。
19. 前記コントローラは、前記第１及び第２の時間領域にわたる電磁気刺激を指示する記憶された命令を含むことを特徴とする請求項１７に記載の器具。
20. 前記刺激装置は、電極装置を含み、
    前記少なくとも１つの刺激器は、少なくとも１つの電極を含む、
    ことを特徴とする請求項１７に記載の器具。
21. 前記信号発生装置は、患者に植え込まれるように構成された植え込み可能パルス発生装置を含むことを特徴とする請求項１７に記載の器具。
22. 前記信号発生装置は、患者に植え込まれるように構成された植え込み可能ハウジングを含み、
    前記ハウジングは、第１のパルス発生装置及び第２のパルス発生装置を担持している、
    ことを特徴とする請求項１７に記載の器具。
23. 前記第１のパルス発生装置は、前記第１の時間領域にわたって電磁気刺激を送出するように構成され、前記第２のパルス発生装置は、前記第２の時間領域にわたって電磁気刺激を送出するように構成されていることを特徴とする請求項２２に記載の器具。
24. 前記第１のパルス発生装置は、患者の身体の第１の位置に電磁気刺激を送出するように構成され、前記第２のパルス発生装置は、患者の身体の第２の位置に電磁気刺激を送出するように構成されていることを特徴とする請求項２２に記載の器具。
25. 前記コントローラは、前記第１の時間領域に続く第２の時間領域にわたる電磁気刺激の前記印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項１７に記載の器具。
26. 前記コントローラは、前記第１の時間領域内に入れ子になった複数の第２の時間領域にわたる電磁気刺激の前記印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項１７に記載の器具。
27. 前記コントローラは、
    前記第１及び第２の時間領域の間で電磁気刺激の前記印加を中断し、かつ
    前記第１の時間領域中の電気刺激による電力消費に比較して前記第２の時間領域中の電気刺激による電力消費を低減するように該第２の組の前記少なくとも１つのパラメータを選択する、
    命令を与えるように構成されている、
    ことを特徴とする請求項１７に記載の器具。
28. 前記信号発生装置に連結された電源を更に含み、
    前記中断命令及び前記選択命令の少なくとも一方は、前記電源が有意に枯渇する前に与えられる、
    ことを特徴とする請求項２７に記載の器具。
29. 患者の神経性病状を治療するための器具であって、
    患者の神経系の神経組織と信号通信して位置決めされるように構成された少なくとも１つの植え込み可能刺激器を有し、該患者に植え込まれるように構成された植え込み可能刺激装置と、
    植え込み可能信号発生装置と、
    前記刺激装置と前記信号発生装置の間に作動的に連結された信号通信リンクと、
    非周期的に変動する方法での電磁気刺激の患者への印加を指示する命令を前記信号発生装置に与えるように構成にされ、該信号発生装置と作動的に連結されたコントローラと、
    を含むことを特徴とする器具。
30. 前記信号発生装置は、閾値下レベルで電磁気刺激の印加を指示するように構成されていることを特徴とする請求項２９に記載の器具。
31. 前記信号発生装置は、閾値下、閾値、及び閾値上レベルの少なくとも２つで電磁気刺激の印加を指示するように構成されていることを特徴とする請求項２９に記載の器具。
32. 前記コントローラは、カオス的に変動する方法での電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項２９に記載の器具。
33. 前記コントローラは、反復関数に対応する方法での電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項２９に記載の器具。
34. 前記コントローラは、無限級数の部分和に対応する方法での電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項２９に記載の器具。
35. 前記コントローラは、準安定アトラクタに対応する方法での電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項２９に記載の器具。
36. 患者の神経性病状を治療するための器具であって、
    患者の神経系の神経組織と信号通信して位置決めされるように構成された少なくとも１つの植え込み可能刺激器を有し、該患者に植え込まれるように構成された植え込み可能刺激装置と、
    植え込み可能信号発生装置と、
    前記刺激装置と前記信号発生装置の間に作動的に連結された信号通信リンクと、
    自然に発生する脳波の変動と少なくともほぼ同様に変動する方法での電磁気刺激の患者への印加を指示する命令を前記信号発生装置に与えるように構成にされ、該信号発生装置と作動的に連結されたコントローラと、
    を含むことを特徴とする器具。
37. 前記信号発生装置は、閾値下レベルで電磁気刺激の印加を指示するように構成されていることを特徴とする請求項３６に記載の器具。
38. 前記コントローラは、バースト周波数と該バースト周波数よりも大きなイントラバースト周波数とを有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されていることを特徴とする請求項３６に記載の器具。
39. 前記コントローラは、バースト周波数と該バースト周波数よりも大きなイントラバースト周波数とを有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されており、
    前記イントラバースト刺激の特性は、バーストによって変動する、
    ことを特徴とする請求項３６に記載の器具。
40. 前記コントローラは、自然に発生するα脳波周波数とほぼ同様なインターバースト周波数を有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されており、
    前記インターバースト周波数の値は、約８Ｈｚ〜約１３Ｈｚである、
    ことを特徴とする請求項３６に記載の器具。
41. 前記コントローラは、自然に発生するβ脳波周波数とほぼ同様なインターバースト周波数を有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されており、
    前記インターバースト周波数の値は、約１３Ｈｚ〜約３０Ｈｚである、
    ことを特徴とする請求項３６に記載の器具。
42. 前記コントローラは、自然に発生するγ脳波周波数とほぼ同様なインターバースト周波数を有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されており、
    前記インターバースト周波数の値は、約３０Ｈｚよりも大きい、
    ことを特徴とする請求項３６に記載の器具。
43. 前記コントローラは、自然に発生するδ脳波周波数とほぼ同様なインターバースト周波数を有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されており、
    前記インターバースト周波数の値は、約４Ｈｚよりも小さい、
    ことを特徴とする請求項３６に記載の器具。
44. 前記コントローラは、自然に発生するθ脳波周波数とほぼ同様なインターバースト周波数を有する電磁気刺激の印加を指示する命令を与えるように構成されており、
    前記インターバースト周波数の値は、約４Ｈｚ〜約８Ｈｚである、
    ことを特徴とする請求項３６に記載の器具。

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