JP2007197324A

JP2007197324A - ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体

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Publication number: JP2007197324A
Application number: JP2006014082A
Authority: JP
Inventors: Yoichiro Tanaka; 陽一郎田中; Yuji Sugawara; 雄二菅原; Katsuhiko Izeki; 克彦伊関
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2006-01-23
Filing date: 2006-01-23
Publication date: 2007-08-09

Abstract

【課題】強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を提供する。
【解決手段】式（I）

（式中、XはOまたはSなどを表し、Yは−CH＝CH−などを表し、R¹, R², R³, R⁴はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基などを表し、Aは原子価結合などを表し、Bはピラゾロン環などを表す。）
で表される２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体およびその医薬用途。
【選択図】なし

Description

本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体およびその医薬用途に関するものである。

アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼ（以下、COXと表記することがある。）の作用によりプロスタグランジンに代謝されることは広く知られている。このプロスタグランジンは炎症、発熱および疼痛の発生に関与していることが知られている。一般に非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）はアラキドン酸の代謝経路の中でシクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症に関与するプロスタグランジン（主にプロスタグランジンG₂、プロスタグランジンH₂、プロスタグランジンE₂）の生成を抑制することにより、消炎鎮痛作用に寄与し、炎症、発熱および疼痛の抑制のためにしばしば使用される。例えば、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、術後疼痛、歯痛、関節痛、腰痛症、筋肉痛、ねんざ痛、打撲痛、痛風による痛み、頭痛、月経痛、痛風発作など、種々の疾患に対する治療薬として用いられる。

本発明者らは、新たな消炎鎮痛剤を創出すべく種々検討した結果、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体を見出した。

本発明化合物に類似の化合物が、非特許文献１〜３および特許文献１〜３に開示されている。これらのなかで、特に非特許文献１および非特許文献２には本発明化合物に類似の式（Ih）

で表される化合物が開示されており、特に非特許文献１には鎮痛薬としての用途で開示されているが、シクロオキシゲナーゼ阻害作用については何ら開示されていない。さらに、実施例１９に示すように化合物（Ih）と本発明化合物のシクロオキシゲナーゼ阻害作用は著しく異なっており、本公知例は本発明を何ら示唆するものではない。また、非特許文献２は写真フィルム用途であり、本発明を何ら示唆するものではない。

特許文献２の請求の範囲に本発明に類似の化合物が含まれるが、シクロオキシゲナーゼ阻害作用に関する記述はない。
その他、本発明化合物と類似の化合物が開示されている特許文献１は呈色試薬および多層分析用途に関するものであり、非特許文献３および特許文献３は色素用途に関するものであり、本発明を何ら示唆するものではない。
Arch. Pharm. (1953), 286, 13-19 Veroffentl. Wiss. Photolab. AGFA (Wolfen) (1961), 9, 133-149 Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1982), 324(6), 873-881 特開昭６３−２５５６５９号公報米国特許第５３４２８５１号明細書ＤＤ１５０２０３（旧東ドイツ）

本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。

本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（I）

［式中、XはO、SまたはNR⁵（式中、R⁵はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）を表し、
Aは原子価結合、C₁〜C₆の二価非芳香族炭化水素基、C₄〜C₁₀の二価芳香族基またはC₁〜C₄のアルキレンオキシ−C₄〜C₁₀の二価芳香族基（ここで、二価芳香族基は一個または複数のフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよい。）を表し、Bは、下式（Ia）〜（Iee）のいずれか一つを表し、

R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基、−SO₂R⁶（式中、R⁶はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR⁷（式中、R⁷はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素原子となる化合物を除く。）、R⁸およびR¹³はそれぞれ、水素原子、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基またはC₄〜C₁₀の芳香族基を表し、R⁹およびR¹⁰はそれぞれ、水素原子、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆のアルキル基、−CH₂COOH、−CH₂OR¹⁴（式中、R¹⁴はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC₄〜C₁₀の芳香族基を表し、R¹¹およびR¹²はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆のアルキル基、−CH₂COOH、−COOR¹⁵（式中、R¹⁵はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC₄〜C₁₀の芳香族基を表し、YはO、S、−CH₂CH₂−または−CH＝CH−を表し、実線と破線からなる二重線は単結合または二重結合を表す。］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２）XがOまたはSを表す前記（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（３）Aが原子価結合、−(CH₂)_n−（n は1〜4の整数を表す。）、式(If)

または、式(Ig)

を表し、Bは、式（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Idd）または（Iee）を表す前記（２）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（４）R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、C₁〜C₆のパーフルオロアルキル基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基、C₁〜C₆のパーフルオロアルキルオキシ基、−SO₂R¹⁶（式中、R¹⁶はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR¹⁷（式中、R¹⁷はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表す（ただしXがSの時は、R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素原子となる化合物を除く。）前記（３）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（５）R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−SO₂CH₃、カルボキシル基、−SCH₃またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R¹、R²、R³、R⁴が同時に水素原子となる化合物を除く。）、R⁸およびR¹³がそれぞれ、水素原子、メチル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表し、R⁹およびR¹⁰がそれぞれ、水素原子、メチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、−CH₂COOH、−CH₂OMe、3-フリル基または4-ピリジル基を表し、R¹¹およびR¹²がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、−CH₂COOHまたは−COOR¹⁵（式中、R¹⁵はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）を表す前記（４）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（６）Yは−CH＝CH−を表し、実線と破線からなる二重線は二重結合を表す前記（５）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（７）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
（８）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
（９）前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛剤。

本発明の一般式（I）で表される２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体は、強力なシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、消炎鎮痛剤として有用である。

式（I）

（式中、各記号は前記と同意義を表す。）において、XはO、SまたはNR⁵（式中、R⁵は前記と同意義を表す。）を表すが、O、Sを表すのが好ましい。

Aで表される「C₁〜C₆の二価非芳香族炭化水素基」とは、直鎖、分枝状、環状の炭素数１〜６の飽和または不飽和の二価非芳香族炭化水素基であり、例えば、−(CH₂)_n−（nは1〜6の整数を表す。）、−CHMe(CH₂)_n−（nは0〜4の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、シクロへキシレン基等の直鎖、分枝状、環状のアルキレン基；−(CH＝CH)−(CH₂)_n−（nは0〜4の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、−(CMe＝CH)−(CH₂)_n−（nは0〜3の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、シクロへキセニレン基等の直鎖、分枝状、環状のアルケニレン基；−C≡C−(CH₂)_n−（nは0〜4の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）、−C≡C−(CH₂)_nCHMe−（nは0〜2の整数を表し、置換の向きはどちらでもよい。）等の直鎖、分枝状のアルキニレン基などが挙げられる。

Aで表される「C₄〜C₁₀の二価芳香族基」とは、ヘテロ原子を０〜１個含む炭素数４〜１０の二価芳香族基であり、例えば、フェニレン基、ナフタレンジイル基等のアリーレン基；ピリジンジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピロールジイル基等のヘテロアリーレン基などが挙げられる。

Aで表されるC₁〜C₄のアルキレンオキシ−C₄〜C₁₀の二価芳香族基とは、C₁〜C₄のアルキレンオキシ基とC₄〜C₁₀の二価芳香族基とが結合した二価の基である。該C₁〜C₄のアルキレンオキシ基におけるアルキレン基としては、好ましくは−(CH₂)_n−（nは1〜4の整数を表す。）が挙げられる。該二価芳香族基としては、一個または複数のフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよい、ヘテロ原子を０〜１個含む炭素数４〜１０の二価芳香族基であり、例えば、フェニレン基、フルオロフェニレン基、ナフタレンジイル基等のアリーレン基；ピリジンジイル基、フランジイル基、チオフェンジイル基、ピロールジイル基等のヘテロアリーレン基などが挙げられる。

Aとしては原子価結合、−(CH₂)_n−（nは1〜4の整数を表す。）、式（If）

で表される基（置換の向きはどちらでもよい。）または、式（Ig）

で表される基（置換の向きはどちらでもよい。）が好ましい。

Ｂは式（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Ic）、（Icc）、（Id）、（Idd）、（Ie）または（Iee）で表されるが、（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Idd）または（Iee）が好ましい。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²で表される「ハロゲン原子」、およびR⁶、R⁷、R¹¹、R¹²、R¹³で表されるハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基における「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子である。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷で表される「C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基」とは、直鎖、分枝状、環状の炭素数１〜６の飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基等の直鎖、分枝状のC₁〜C₆のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC₃〜C₆のシクロアルキル基；ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等の直鎖、分枝状のC₂〜C₆のアルケニル基；シクロヘキセニル基等のシクロアルケニル基；アセチレン基、プロピレン基等のC₂〜C₆のアルキニル基などが挙げられる。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R¹³で表される「１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基」とは、前記「C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基」の水素原子が１個または置換可能なかぎり任意の数だけ前記「ハロゲン原子」で置換されていてもよいことを表し、置換している前記「ハロゲン原子」は同一または異なっていてもよい。例えば、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基などが挙げられる。

R¹、R²、R³、R⁴で表される「C₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基」とは、ヒドロキシル基の水素原子が前記「C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基」で置換された基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-へキシルオキシ基等の直鎖、分枝状のC₁〜C₆のアルキルオキシ基；シクロプロポキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等のC₃〜C₆のシクロアルキルオキシ基；ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基等の直鎖、分枝状のC₂〜C₆のアルケニルオキシ基；シクロヘキセニルオキシ基等のシクロアルケニルオキシ基などが挙げられる。

R¹、R²、R³、R⁴で表される「１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基」とは、前記「C₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基」の水素原子が１個または置換可能なかぎり任意の数だけ前記「ハロゲン原子」で置換されていてもよいことを表し、置換している前記「ハロゲン原子」は同一または異なっていてもよい。例えば、モノフルオロメトキシ基、モノクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロn-ブトキシ基、パーフルオロtert-ブチルオキシ基、パーフルオロシクロヘキシルオキシ基、トリクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロフルオロメトキシ基などが挙げられる。

R¹、R²、R³、R⁴で表される「C₁〜C₆のパーフルオロアルキル基」とは、前記の直鎖、分枝状の「C₁〜C₆のアルキル基」または「C₃〜C₆のシクロアルキル基」の水素原子が全てフッ素原子で置換されていることを表し、例えば、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基などが挙げられる。

R¹、R²、R³、R⁴で表される「C₁〜C₆のパーフルオロアルキルオキシ基」とは、前記の直鎖、分枝状の「C₁〜C₆のアルキルオキシ基」または「C₃〜C₆のシクロアルキルオキシ基」の水素原子が全てフッ素原子で置換されていることを表し、例えば、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロn-ブトキシ基、パーフルオロtert-ブチルオキシ基、パーフルオロシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。

R¹、R²、R³、R⁴としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−SO₂CH₃、カルボキシル基、−SCH₃またはニトリル基が好ましい。ただし、XがSの時は、少なくともいずれか一つは水素原子でない。

R⁶、R⁷としては、メチル基、トリフルオロメチル基が好ましく、とりわけメチル基が好ましい。

R⁵、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、シクロヘキシル基が好ましく、とりわけメチル基およびエチル基が好ましい。

R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³で表される「C₄〜C₁₀の芳香族基」とは、ヘテロ原子を０〜１個含む炭素数４〜１０の芳香族基であり、例えば、フェニル基、フリル基、ピリジル基、チエニル基、ピロリル基、ナフチル基などが挙げられる。

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²で表される「１個のハロゲン原子で置換されたメチル基」とは、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基である。

R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²で表される「２個以上のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆のアルキル基」とは、前記の直鎖、分枝状の「C₁〜C₆のアルキル基」または「C₃〜C₆のシクロアルキル基」の水素原子が前記「ハロゲン原子」で２個以上であればいくつ置換されていてもよく、置換している前記「ハロゲン原子」は同一または異なっていてもよい。例えば、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロシクロヘキシル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基などが挙げられる。

R⁸、R¹³としては、水素原子、メチル基、tert-ブチル基またはフェニル基が好ましい。
R⁹、R¹⁰としては、水素原子、メチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、−CH₂COOH、−CH₂OCH₃、3-フリル基または4-ピリジル基が好ましい。

R¹¹、R¹²としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、−CH₂COOH、−COOCH₃または−COOC₂H₅が好ましい。

YはO、S、−CH₂CH₂−または−CH＝CH−を表すが、S、−CH₂CH₂−または−CH＝CH−を表すのが好ましい。

実線と破線からなる二重線は単結合または二重結合を表す。
本発明化合物中、互変異性体がある場合には、それぞれの互変異性体および両互変異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
本明細書中でいう互変異性体とは、例えばＢが、式（IIa）

（式（IIa）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIIa）

（式（IIIa）中、各記号は前記と同意義を表す。）、
式（IIb）

（式（IIb）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIIb）

（式（IIIb）中、各記号は前記と同意義を表す。）、
式（IIc）

（式（IIc）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIIc）

（式（IIIc）中、各記号は前記と同意義を表す。）、または
式（IId）

（式（IId）中、各記号は前記と同意義を表す。）と、式（IIId）

（式（IIId）中、各記号は前記と同意義を表す。）のように、同一化合物であるが、化合物が置かれる環境により、エノールフォームであったり、ケトフォームであったりすることをいう。存在しうる互変異性体としてはこれら前記のものに限定されるものではない。

本発明化合物中、不斉炭素が存在する場合にはそれぞれの鏡像異性体および両鏡像異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。

本発明化合物中、立体異性体が存在する場合にはそれぞれの立体異性体および両立体異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。

薬学的に許容される塩は本発明の場合、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基塩およびメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。なかでも無機塩基塩が好ましく、とりわけナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。

ナトリウム塩などの無機塩基塩は、エノールフォームを形成した時、例えば式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）のような時、生じた水酸基と共に塩基塩を形成する。例えば（IIIa）のナトリウム塩の場合、式

で表されるように塩を形成する。

本発明の一般式（I）の化合物のうち、好ましい具体例を表１から表６に示す。これらは本発明を限定するものではない。

次に本発明化合物（I）またはその塩の製造法について述べる。以下の製法説明は本発明化合物（I）のみならず、その塩にも適用されるが、以下の説明では単に本発明化合物（I）と略称することもある。

式（I）においてBが（Iaa）を表す化合物の中で、具体的にはAが原子価結合を表し、実線と破線からなる二重線が二重結合を表し、Yが−CH＝CH−を表す化合物（I-Iaa）

の製造法を述べるが、式（I）においてBが（Iaa）を表す化合物は全て同様にして製造することができる。
化合物（I-Iaa）は、式（IVa）

（式（IVa）中R^XはC₁〜C₆のアルキル基を表し、なかでもメチル基またはエチル基を表すのが好ましい。他の各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物と、式（IVb）

（式（IVb）中、Xは前記と同意義を表す。）で表される化合物またはその塩と、式（IVd）

（式（IVd）中、Zはハロゲン原子を表し、他の各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物を反応させることにより製造できる。製造法を反応工程式１に示す。

［反応工程式１]

（式中、各記号は前記と同意義を表す。）

化合物（IVa）と化合物（IVb）またはその塩との反応は、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができ、中間体（IVc）を合成することができる。本反応において化合物（IVb）またはその塩に対して化合物（IVa）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は−１０から１００℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。反応時間は０．５から２４時間が好ましく、０．５から１２時間がより好ましい。

中間体（IVc）と化合物（IVd）との反応は、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができ、中間体（IVe）を合成することができる。化合物（IVd）において、Zはハロゲン原子を表すが、塩素原子、臭素原子が好ましい。本反応において中間体（IVc）に対して化合物（IVd）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。また、中間体（IVc）を合成する工程と同一溶媒でそのまま反応させてもよいし、異なる溶媒であってもよい。反応温度は−１０から１００℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。反応時間は０．５から２４時間が好ましく、０．５から１２時間がより好ましい。

中間体（IVe）の環化反応は、アンモニアの酸性塩存在下に酸溶媒中、もしくはアンモニアの酸性塩および酸存在下に反応を阻害しない溶媒中で行うことができ、化合物（I-Iaa）を合成することができる。本反応において中間体（IVe）に対してアンモニアの酸性塩を１から１００倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２０倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。アンモニア酸性塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩などが用いられる。酸溶媒としては、例えば、酢酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類などが用いられる。酸としては、塩酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。また、中間体（IVe）を合成する工程と同一溶媒でそのまま反応させてもよいし、異なる溶媒であってもよい。反応温度は−１０から２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は０．５から４８時間が好ましく、０．５から２４時間がより好ましい。

本反応の生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応における生成物である化合物（I-Iaa）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（I-Iaa）は当業者には既知の方法、例えばArch. Pharm. (1953), 286, 13-19頁、Veroffentl. Wiss. Photolab. AGFA (Wolfen) (1961), 9, 133-149頁またはJ. Indian. Chem. Soc., (1989), 66, 282頁およびJ. Indian. Chem. Soc., (1997), 74, 206頁に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法でも製造することができる。

化合物（IVd）は市販されているものはそれを用い、市販されていないものは、式（IVf）

（式（IVf）中、各記号は前記と同意義を表す。）から当業者には既知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc., 70巻、417-418頁 (1948) に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。

化合物（IVf）は市販されているものはそれを用い、市販されていないものは、式（IVg）

（式（IVg）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物と、式（IVh）

（式（IVh）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物とから当業者には既知の方法、例えばTetrahedron, 59巻、3283-3290頁 (2003) に記載されている方法、もしくはそれに準ずる方法で製造するか、または、式（IVi）

（式（IVi）中、Wはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物と、式（IVj）

（式（IVj）中、Vはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物とから当業者には既知の方法、例えばChem. Lett., 1135-1138頁 (1981) に記載の方法、もしくはそれに準ずる方法で製造することができる。W、Vはハロゲン原子を表すが、なかでも塩素原子、臭素原子が好ましく、WとVは同じであっても、異なっていてもよい。また、化合物（IVf）は前記以外に、Tetrahedron Lett, 40 (21), 4069-4072頁（1999）またはJ. Org. Chem., 69 (20) 6953-6956頁記載の方法でも製造することができる。

本反応工程式における化合物（IVa）、（IVb）はそれ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。

化合物（I-Iaa）においてXがOで表される化合物、すなわち式（I-Iaa-O）

（式（I-Iaa-O）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物は反応工程式２に記載の製造法でも製造できる。化合物（I-Iaa-O）の製造法を述べるが、式（I）においてBが（Iaa）を表し、Aが原子価結合を表し、XがOを表す化合物は全て同様にして製造することができる。

［反応工程式２］

（式中、各記号は前記と同意義を表す。）

化合物（IVk）とヒドラジン一水和物との反応は、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができ、中間体（IVl）を合成することができる。本反応において化合物（IVk）に対してヒドラジン一水和物を１から１０００倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から１００倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は０から１５０℃が好ましく、２５〜１００℃がより好ましい。反応時間は０．２５から２４時間が好ましく、０．２５から６時間がより好ましい。

化合物（IVl）と化合物（IVa）の反応は、有機酸のナトリウム塩存在下に酸溶媒中、もしくは有機酸のナトリウム塩および酸存在下に反応を阻害しない溶媒中で行うことができ、化合物（I-Iaa-O）を合成することができる。本反応において化合物（IVl）に対して化合物（IVa）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該有機酸のナトリウム塩は化合物（IVl）に対して１から１００倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２０倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。有機酸のナトリウム塩としては、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウムなどが用いられる。酸溶媒としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類などが用いられる。酸としては、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などが用いられる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は０から２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は０．５から２４時間が好ましく、０．５から１２時間がより好ましい。

本反応の生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応における生成物である化合物（I-Iaa-O）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（I-Iaa-O）は反応工程式３に示す方法でも合成することができる。

化合物（IVk）は当業者には既知の方法、例えばJ. Org. Chem. USSR(Engl Trasl), 9, 2206-2208 (1973)やHelv. Chim. Acta. 60, 342-347 (1977)およびChem. Ber.,92, 1928-1934 (1959)に記載の方法によって製造することができる。また、本反応工程式におけるヒドラジン一水和物および化合物（IVa）は、それ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。

次に、式（IVm）

（式（IVm）中、各記号は前記と同意義を表す。）、式（IVn）

（式（IVn）中、各記号は前記と同意義を表す。）および式（IVo）

（式（IVo）中、各記号は前記と同意義を表す。）
で表される化合物の製造法について述べる。化合物（IVm）、（IVn）、（IVo）は反応工程式３に記載の製造法で製造することができる。

［反応工程式３］

（式中、各記号は前記と同意義を表す。ただし、（IVn）、（IVo）の製造の際はR¹²は水素原子に限定され、（IVm）の製造の際はR¹³は水素原子に限定される。）

化合物（IVkk）と化合物（IVp）との反応は、塩基の存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができる。本反応において化合物（IVkk）に対して化合物（IVp）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などを用いることができ、とりわけ炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（IVkk）に対して、０．５から５倍量（モル比）が好ましく、０．９から２倍量（モル比）がより好ましい。化合物（IVkk）と化合物（IVp）との反応に用いられる反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度は０から１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましい。反応時間は０．２５から４８時間が好ましく、１から２４時間がより好ましい。

本反応における生成物である化合物（IVm）、（IVn）および（IVo）はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（IVm）および（IVo）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。

化合物（IVp）はそれ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。

式（IVq）

（式（IVq）中、各記号は前記と同意義を表す。）、式（IVr）

（式（IVr）中、各記号は前記と同意義を表す。）および式（IVs）

（式（IVs）中、各記号は前記と同意義を表す。）
で表される化合物の製造法を反応工程式４に記載した。

［反応工程式４］

（式中、Gは塩素原子、臭素原子、沃素原子またはヒドロキシル基を表し、他の各記号は前記と同意義を表す。ただし、（IVr）、（IVs）の製造の際はR¹²は水素原子に限定され、（IVq）の製造の際はR¹³は水素原子に限定される。）

化合物（IVt）と化合物（IVp）との反応は、Gが塩素原子、臭素原子または沃素原子の場合は、塩基の存在下または非存在下に、Gがヒドロキシル基の場合はトリフェニルホスフィン／ジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは無溶媒下で行うことができる。本反応において化合物（IVt）に対して化合物（IVp）を１から５倍量（モル比）反応させるのが好ましく、１から２倍量（モル比）反応させるのがより好ましい。該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などを用いることができ、とりわけ炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましく用いられる。塩基を存在させる場合の使用量は、化合物（IVp）に対して、０．５から１０倍量（モル比）が好ましく、０．９から５倍量（モル比）がより好ましい。化合物（IVt）と化合物（IVp）との反応に用いられる反応を阻害しない溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は一種のみを用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。反応温度はGが塩素原子、臭素原子または沃素原子の場合は、０から１５０℃が好ましく、５０〜１００℃がより好ましく、Gがヒドロキシル基の場合は−１０から１００℃が好ましく、−１０〜５０℃がより好ましい。反応時間は０．２５から２４時間が好ましく、１から１２時間がより好ましい。

本反応における生成物である化合物（IVq）、（IVr）および（IVs）はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、化合物（IVq）および（IVs）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。

化合物（IVt）は当業者には既知の方法、例えばJ. Org. Chem., 25, 1151, (1960)や J. Chem. Soc., 4823, (1952)に記載の方法またはこれに準ずる方法および／または他の当業者には既知の方法の組み合わせで製造することができる。

式（I）においてBが（Ia）、（Ic）、（Id）、（Ie）で表される化合物はBが（Iaa）、（Icc）、（Idd）、（Iee）で表される化合物をそれぞれ当業者には既知の方法により還元するか、もしくは中間体、例えば中間体（IVe）を当業者には既知の方法により還元後、環化することにより製造することができる。

式（IVu）

（式（IVu）中、各記号は前記と同意義を表す。）および
式（IVv）

（式（IVv）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物は反応工程式５に従って製造することができる。

［反応工程式５］

（式中、R_yはC₁〜C₆のアルキル基を表し、なかでもメチル基またはエチル基が好ましい。他の各記号は前記と同意義を表す。）

式（IVx）で表される化合物は、式（IVw）で表される化合物から当業者には既知の方法、すなわちアルドール反応それに続く脱水反応および水素添加による還元により合成できる。式（IVu）で表される化合物は、式（IVx）で表される化合物から種々のヒドラジン誘導体と当業者には既知の方法、例えばSynth Commun. 20, (20), 3213-3218 (1990)に記載の方法またはこれに準ずる方法により合成できる。

式（IVy）で表される化合物は、式（IVw）で表される化合物から当業者には既知の方法、すなわちアルドール反応および酸化反応により合成できる。式（IVu）、（IVv）で表される化合物は、それぞれ式（IVx）、（IVy）で表される化合物から種々のヒドラジン誘導体と当業者には既知の方法、例えばSynth Commun. 20, (20), 3213-3218 (1990)に記載の方法またはこれに準ずる方法により合成できる。

本反応工程式における生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応工程式における生成物である化合物（IVu）および（IVv）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。

化合物（IVw）で表される化合物は、当業者には既知の方法、例えばJ. Chem. Soc., 4823, (1952)に記載の方法またはそれに準ずる方法および／または他の当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。また、本反応工程式で用いる他の試薬は、それ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。

式（IVz）

（式（IVz）中、各記号は前記と同意義を表す。）および
式（Va）

（式（Va）中、各記号は前記と同意義を表す。）で表される化合物は、反応工程式６に従って製造することができる。

［反応工程式６］

（式中、Mは塩素原子、臭素原子または沃素原子を表し、なかでも臭素原子を表すのが好ましい。Pは保護基を表す。他の各記号は前記と同意義を表す。）

反応工程式６において、各反応とも当業者には既知の方法であり、保護基Pとしては、ベンジル基、アセチル基、tert-ブチルカーバメート基が挙げられるが、とりわけtert-ブチルカーバメート基が好ましい。

本反応工程式における生成物はそれぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。また、本反応工程式における生成物である化合物（IVz）および（Va）の互変異性体も同様の方法で製造され、それぞれ単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。

化合物（Vb）は当業者には既知の方法、例えば、J. Chem. Soc., 4823 (1952)およびJ. Org. Chem., 25, 1151 (1960) に記載の方法で得ることができる。また、本反応工程式で用いる他の試薬はそれ自体公知であるか当業者には既知の方法および／またはそれらの組み合わせにより製造することができる。

本発明化合物のうち、置換基R¹、R²、R³、R⁴、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²にカルボキシル基を含む化合物は、カルボン酸エステルとして、反応工程式１から６のいずれかの方法に従って合成され、最後に当業者には既知の方法により加水分解することによって得ることができる。

本発明化合物の塩は、当業者には既知の方法により塩化することによって得ることができる。

本明細書中の各反応において、反応生成物は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄などの手段を用いることによって、単離、精製することができる。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。

次に薬理試験法について述べる。
本発明化合物のCOX-1阻害活性の測定には、精製したCOX-1やCOX-1を含有する細胞、血液等を試験材料として用いる。試験材料として、例えば血小板を用いる場合は、アラキドン酸やイオノフォア等で刺激し、産生されたTXB2量をCOX-1活性の指標とすることができる。TXB2の定量には、RIA法もしくはEIA法を用いるが、これには限定されない。

本発明による化合物は医薬として使用することができる。例えば、本発明化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有しているため消炎鎮痛作用が期待でき、慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、頸肩腕症候群、関節周囲炎、結合織炎、急性中耳炎、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、術後疼痛、歯痛、症候性神経痛、関節痛、腰痛症、筋肉痛、ねんざ痛、打撲痛、痛風による痛み、頭痛、月経痛、痛風発作などに対する治療に使用することができる。

本発明の化合物は単独で投与することができるが、しかしながら一般的には薬剤の形、すなわち、有効物質と適当な医薬担体または希釈剤との混合物として投与される。化合物または薬剤は経口投与または非経口投与することができるが、経口投与の方が望ましい。

本明細書でいう、本発明化合物を有効成分とする薬剤とは、次のようなものがあるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明化合物に対して１当量または２当量のα-、β-、γ-シクロデキストリン、HP-β-シクロデキストリンまたはスルホニルブチルシクロデキストリンあるいはこれらの混合物を加えることによってシクロデキストリン包接化合物を得ることができる。これにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際、合理的である。

薬剤の種類および医薬担体あるいは希釈剤の種類は所望の投与方法によって変化する。経口剤は例えば錠剤またはカプセルとすることができ、例えば、シロップ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガントゴム、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えば乳糖、しょ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース、またはグリセリンのような充填剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは酸化ケイ素のような滑沢剤、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロースNaのような崩壊剤、例えばラウリン硫酸ナトリウムのような湿潤剤のような常用の賦形剤を含んでいることができる。経口液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルまたはスプレー等とすることができ、あるいはまたは乾燥粉剤として水またはその他の適当な担体で再溶解するようにすることもできる。このような液体製剤は常用の添加剤、例えば懸濁化剤、甘味剤、希釈剤または乳化剤を含んでいることもできる。非経口投与には溶液または懸濁液に常用の医薬担体を加えればよい。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる。通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、一回につき１００μｇから１００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与されるか、または、一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、前記投与量より少ない量で充分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されるカッコ内の溶媒は溶出溶媒を示し、割合は体積を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

400 MHz NMRスペクトルは、日本電子製JNM-AL400型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ppm）で表し、シグナルはそれぞれs（一重線）、d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、br（幅広）で表した。ESI-MSスペクトルは、Waters社製Micromass ZQ2Kを用い測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは、Merck社製Silica gel 60 1.090385.9025 (230-400 mesh)を用いた。

参考例１
1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン（57）

アルゴン雰囲気下、50mLの二口フラスコに亜鉛粉末653.7mg (10mmol)とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド175.5mg (0.25mmol)を入れ、エチレングリコールジメチルエーテル5mLを加えて懸濁させた。ここへ、30mLの二口フラスコに4-クロロベンゾイルクロリド0.636mL (5mmol)と4-メチルチオベンジルブロミド1085.7mg (5mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル5mLで溶解させた溶液を少しずつ加え、室温で30分攪拌した。生成物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=30/1）で精製し、1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン491.0mg（1.77mmol, 収率35%）を得た。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ: 7.93 (2H, d, J=8.3Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3Hz), 7.16 (2H, d, J=7.0Hz), 4.21 (2H, s), 2.46 (3H, s).
参考例１と同様の方法で表７記載の化合物57から73を合成した。

参考例２
2-(4-メトキシカルボニルベンゾイル)-フェニル酢酸メチル（74）

20 mLの二口フラスコに60%水素化ナトリウム267 mg (6.67 mmol)を量り取り、n-ヘキサンを加えて洗浄し、上澄みを除く操作を3回繰り返してミネラルオイルを除き、減圧乾燥してアルゴン置換した。テトラヒドロフラン5.0 mLおよびフェニル酢酸メチル0.8 mL (5.53 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。同時に別の50 mL二口フラスコにテレフタル酸モノメチルエステル1.00 g (5.55 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、テトラヒドロフラン5.0 mLを加えて溶解し、1,1-カルボニルジイミダゾール1.00 g (6.16 mmol)を加えて1時間撹拌した溶液に先の溶液をシリンジを用いて加えた。室温で2時間撹拌した後、1M-塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10）で精製し、2-(4-メトキシカルボニルベンゾイル)-フェニル酢酸メチル669 mg (2.14 mmol, 収率38 %)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.36-7.38 (5H, m), 5.61 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.77 (3H, s).

参考例３
4-フェニルアセチル安息香酸メチル（75）

アルゴン雰囲気下、50 mLのナスフラスコに2-(4-メトキシカルボニルベンゾイル)-フェニル酢酸メチル605 mg (1.94 mmol)を量り取り、ジメチルスルホキシド5.0 mL、蒸留水70 μLおよび食塩124 mgを加えて185℃まで昇温し、5時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水で4回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノールを加えて加熱し、不溶物をろ過して除き、ろ液を静置した。析出した結晶を採取し、4-フェニルアセチル安息香酸メチル222 mg (0.873 mmol, 収率44%)を白色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (2H, m), 8.05 (2H, m), 7.24-7.36 (5H, m), 4.31 (2H, s), 3.95 (3H, s).

参考例４
1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エタノン（76）

アルゴン雰囲気下、25 mLの二口フラスコに4-メチルスルホニルフェニル酢酸 214 mg (1.00 mmol)を量り取り、ジクロロメタン2 mL、オキサリルクロリド130 μL、DMF 5 μLを加えて室温で1時間撹拌し、反応液を濃縮して対応する酸クロリドを黄色固体として得た。残渣が溶解するまでアニソールを加え(ca. 1 mL)、ZnO 41 mgを加えて室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)エタノン 116 mg (0.381 mmol, 38%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.35 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.05 (3H, s).

参考例５
2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン（77）

アルゴン雰囲気下、50mLナスフラスコに1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノン2.39g(6.72mmol)を入れ、酢酸10mLに溶解させ、ピリジニウムトリブロミド2.579g(8.063mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム粉末と水を、発泡が消えるまでゆっくり加えたあとクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて1mol/l塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、減圧乾燥した。得られた2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-(4-(メチルチオ)フェニル)エタノンは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.92 (2H, d, J=8.5Hz), 7.44-7.40 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.6Hz), 6.28 (1H, s), 2.47 (3H, s).
参考例５と同様にして、表８記載の化合物77から103を合成した。

実施例１
1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（1）

アルゴン雰囲気下、100mlの二口フラスコにチオセミカルバジド563mg (6.18mmol)、3-オキソ-ブタン酸エチル 845mg (6.49mmol)、メタノール20ml を入れ、室温で4時間攪拌した。続いて反応溶液に2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-p-トリルエタノン 2.00g (6.18mmol) を加え、さらに室温で3時間攪拌した。その後、反応溶液を濃縮、減圧乾燥し、得られた濃縮乾固物を酢酸80mlに溶解し、ジムロート冷却管を備えた200mlのナスフラスコへ移液した。そこへ酢酸ナトリウム760mg (9.26mmol) を加え、90℃で14時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液に蒸留水60mlを加え、析出してきた固体をキリヤマロートを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を酢酸エチルで100mlナスフラスコへ流し込み濃縮後、アセトニトリルで共沸脱水をおこなった。最後に酢酸エチル15mlでスラリー洗浄をおこない、濾過、減圧乾燥して、1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン2.04g (5.34mmol, 収率86%) を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 12.49 (1H,s), 7.52 (2H, d, J=8.5Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 5.27 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.23(3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 2919, 1627, 1509, 1392, 1363, 1315, 1185, 1091, 1016, 993, 831, 813, 770, 698.
EI-MS m/e 382 (M+1).
実施例１と同様にして、表９記載の化合物を合成した。

実施例２
ナトリウム1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-オレート（107）

アルゴン雰囲気下、500mlのナスフラスコに1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン 1500mg (3.93mmol) 、メタノール 150mlを加え、そこへ0.1N 水酸化ナトリウム水溶液39.3ml (3.93mmol)を加え、室温で10分間ソニケーションした。反応溶液をメンブランフィルターを用いて濾過し、濾液を濃縮後、蒸留水40mlを加えてから凍結乾燥し、目的物1.52mg (3.76mmol, 収率96%) を淡黄色固体として得た。

表９記載の化合物（ただし、化合物104, 105, 106は除く）は同様にしてナトリウム塩とした。

実施例３
2-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)酢酸（21）

50 mLのナスフラスコに1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メトキシカルボニルメチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン 318 mg (0.723 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、THF 2.0 mL、蒸留水1.0 mLおよび1M-水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLを加えて室温下、4時間撹拌した後、1M-水酸化ナトリウム水溶液1.0 mLを追加して室温下、4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液した。分液した水層に1M-塩酸2.5 mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、目的物307 mg (0.721 mmol, 収率99%)を褐色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.73 (1H, br), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 5.42 (1H, br), 3.63 (2H, br), 2.33 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3457, 3169, 1698, 1522, 1486, 1384, 1238.

実施例４
4-(2-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル)-5-フェニルチアゾール-4-イル)安息香酸（19）

実施例３と同様の操作法によって、メチル 4-(2-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル)-5-フェニルチアゾール-4-イル)ベンゾエート（104）から目的物153mg（収率90%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.99 (1H, br), 12.54 (1H, br), 7.89 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.42-7.36 (5H, m), 5.29 (1H, br), 2.25 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3435, 1684, 1608, 1522, 1281.

実施例５
2-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸（24）

実施例３と同様の操作法によってエチル2-(1-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)アセテートから目的物290mg（収率94%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz), 3.41 (2H, s), 2.36 (3H, s), 2.19 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3410, 1713, 1644, 1634, 1504.

参考例６
エチル3-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)ヒドラジニル)ブタノエート（108）

アルゴン雰囲気下、25 mLの二口フラスコにチオセミカルバジド138 mg (1.51 mmol)を量り取り、メタノール5 mLおよび3-オキソブタン酸エチル 200 μL (1.54 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-2-p-トリルエタノン 485 mg (1.50 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷浴で冷却しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 113 mg (1.80 mmol)を加え、氷浴中で1時間、氷浴をはずして室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと蒸留水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、エチル 3-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)ヒドラジニル)ブタノエート580 mg (1.35 mmol, 収率90%)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 3.45 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J=7.3, 15.9 Hz), 2.44 (1H, dd, J=5.4, 15.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J= 7.1 Hz).

実施例６
2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-5-メチルピラゾリジン-3-オン（41）

50 mLナスフラスコにジムロート冷却管を装着し、エチル 3-(2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)ヒドラジニル)ブタノエート580 mg (1.35 mmol)、酢酸ナトリウム185 mg (2.20 mmol)を量り取りアルゴン置換した。酢酸5 mLを加え、90℃で8時間、100℃で14時間加熱し、室温まで冷却した。反応液に酢酸を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮、残渣にメタノール5 mLを加えて放置し、結晶を析出させた。結晶をろ取し、2-(4-(4-クロロフェニル)-5-p-トリルチアゾール-2-イル)-5-メチルピラゾリジン-3-オン230 mg (0.599 mmol, 収率44%)を黄色結晶として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.19 (1H, br), 3.99 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=7.1, 16.8 Hz), 2.57 (1H, dd, J=9.5, 16.8 Hz), 2.36 (3H, s), 1.44 (3H, d, J=6.3 Hz).
IR (KBr, cm^-1): 3261, 1698, 1513.

参考例７
4,5-ジフェニルオキサゾール-2(3H)-オン（109）

ジムロート冷却管を装着した100 mLのナスフラスコにベンゾイン5.31 g (25.0 mmol)、カルバミン酸メチル4.80 g (63.9 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、ピリジン2.0 mLを加えて150℃で22時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、蒸留水と1M-塩酸を加え沈殿をろ過した。得られた粉末に酢酸エチルを加えてスラリー洗浄した後、メタノールで再結晶し、4,5-ジフェニルオキサゾール-2(3H)-オン3.81 g (16.0 mmol, 収率64%)を淡褐色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.34 (1H, br), 7.48-7.44 (5H, m), 7.37-7.30 (5H, m).
IR (KBr, cm^-1): 3367, 1749.

参考例８
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2(3H)-オン（110）

参考例７と同様の操作法によって、p-アニソインから目的物4.67g（収率86%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).

参考例９
2-クロロ-4,5-ジフェニルオキサゾール（111）

ジムロート冷却管を装着した50 mLナスフラスコに4,5-ジフェニルオキサゾール-2(3H)-オン2.00 g (8.43 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、オキシ塩化リン7.0 mLを加え、100℃で22時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷の中に注いだ。酢酸エチルを加えて希釈し、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和後、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=20/1）で精製し、2-クロロ-4,5-ジフェニルオキサゾール958 mg (3.74 mmol, 収率44%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.64-7.61 (2H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 7.38-7.34 (5H, m).

参考例１０
2-クロロ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール（112）

参考例９と同様の操作法によって、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2(3H)-オンから目的物2.31g（収率48%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.91-6.88 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s).

実施例７
1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（44）

ジムロート冷却管を装着した25 mLの二口フラスコに2-クロロ-4,5-ジフェニルオキサゾール306 mg (1.19 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、エタノール6 mL、ヒドラジン1水和物1.5 mLを加え、80℃で30分加熱撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に酢酸エチルおよび蒸留水を加え、分液し、有機層を蒸留水で3度洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、50 mLナスフラスコで濃縮し、残渣294 mgを得た。容器内をアルゴン置換した後、メタノール5 mL、3-オキソブタン酸エチル 165 μL (1.31 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残渣に酢酸ナトリウム145 mg (1.72 mmol)、酢酸2.0 mLを加えて90℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル/n-ヘキサン=3/1）し、得られた固体を酢酸エチルでスラリー洗浄して、1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン36 mg (0.11 mmol, 収率9%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.01 (1H, br), 7.62 (2H, dd, J=1.7, 8.3 Hz), 7.57 (2H, dd, J=1.7 8.3 Hz), 7.50-7.38 (6H, m), 5.42 (1H, br), 2.15 (3H, s).

実施例８
1-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン（N-付加体）（46）
5-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルオキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール（O-付加体）（45）

ジムロート冷却管を装着した30 mLの二口フラスコに2-クロロ-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール315 mg (1.00 mmol)、3-メチル-5-オキサゾロン107 mg (1.09 mmol)および炭酸セシウム391 mg (1.20 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、DMF 3 mLを加えて80℃で14時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1M-塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥で乾燥、濃縮した。残渣をメタノールで再結晶し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=30/1）で精製し、1-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロピラゾール-3-オン（N-付加体）61 mg (0.16 mmol, 収率16%)を白色固体として得た。再結晶ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、5-(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルオキシ)-3-メチル-1H-ピラゾール（O-付加体）132 mg (0.350 mmol, 収率35%)を白色固体として得た。両化合物ともX線結晶構造解析により、構造決定した。X線結晶構造解析は下記装置を用いて行った。
装置：RAXIS RAPIDイメージングプレート単結晶自動X線構造解析装置「リガク電機」
X線源：CuKα線、結晶モノクロメータ（グラファイト）使用
出力：50kv/40mA

（N-付加体）
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94-6.90 (4H, m), 5.79 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.69 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3440, 1609, 1521, 1503, 1250.
結晶データ、R因子：
分子式：C₂₁H₁₉N₃O₄
結晶系：三斜晶系
空間群：P-1
Z値：2
格子定数：a=6.047 (1) Å
b=8.650 (2) Å
c=18.138 (3) Å
α=87.06 (1) °
β=88.97 (1) °
γ=80.04 (1) °
V=932.2 (3) Å³
密度（D_calc）：1.343 g/cm³
R因子：R1=0.063

（O-付加体）
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.62 (1H, br), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89-6.86 (4H, m), 6.18 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.94 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 1603, 1573, 1519, 1462, 1373, 1344, 1252, 1176.
結晶データ、R因子：
分子式：C₂₁H₁₉N₃O₄
結晶系：単斜晶系
空間群：P2₁/c
Z値：4
格子定数：a=11.3665 (9) Å
b=6.8046 (5) Å
c=23.564 (2) Å
β=95.427 (4) °
V=1814.4 (2) Å³
密度（D_calc）：1.381 g/cm³
R因子：R1=0.066

参考例１１
アセトキシ酢酸[1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] （113）

アルゴン雰囲気下、300 mlのナスフラスコにアニソイン5.56 g (20.4 mmol)、ジクロロメタン100 mlを加えた。氷冷下、トリエチルアミン5.67 ml (40.8 mmol)、アセトキシ酢酸クロリド2.93 g (21.4 mmol)を順次加え、室温に昇温して16.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g、10 : 1 → 5 : 1ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、アセトキシ酢酸[1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]7.60 g (20.4 mmol、収率100%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89-6.85 (5H, m), 4.80 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.74 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.78 (3H, s), 2.14 (3H, s).
IR (neat, cm^-1): 2940, 2841, 1751, 1686, 1601, 1511, 1421, 1389, 1172, 1082, 1032, 964, 834.
EI-MS m/e 395 (M+Na).

参考例１２
2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール（114）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた300 mlのナスフラスコにアセトキシ酢酸[1,2-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]7.60 g (20.4 mmol)、酢酸アンモニウム47.0 g (612 mmol)、酢酸100 mlを加え100 ℃で2時間加熱撹拌した後、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル150g、5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、得られた白色固体をヘキサン50mlでスラリー洗浄し、2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール2.90 g (8.21 mmol、収率40%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (4H, d, J=8.8 Hz), 5.22 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.17 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 2954, 2839, 1748, 1612, 1520, 1498, 1465, 1361, 1303, 1253, 1176, 1059, 1032, 964, 830.
EI-MS m/e 376 (M+Na).

参考例１３
(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール（115）

50 mLのナスフラスコに参考例１２で得た2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール258 mg (0.73 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、メタノール5 mL、炭酸カリウム123 mg (0.89 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に蒸留水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1）で精製し、(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール140 mg (0.45 mmol, 収率61%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88-6.91 (4H, m), 4.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.83 (6H, s), 3.00 (1H, t, J=6.6 Hz).
EI-MS m/e 312 (M+1).

実施例９
1-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（47）

20 mLの二口フラスコに(4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メタノール100 mg (0.32 mmol)、3-メチル-5-ピラゾロン34 mg (0.34 mmol)およびトリフェニルホスフィン129 mg (0.49 mmol)を量り取り、アルゴン置換した。THF 2.0 mLを加え、氷浴中で撹拌しながら1M-ジイソプロピルアゾジカルボキシラート/THF溶液0.5 mLを加え、浴をはずして室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで2度精製（ジクロロメタン/メタノール=30/1、酢酸エチル/n-ヘキサン=3/1）し、得られた固体を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1でスラリー洗浄し、1-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン34 mg (0.087 mmol, 収率27%)を白色結晶として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (1H, br), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87-6.91 (4H, m), 5.61 (1H, s), 5.31 (2H, s), 3.83 (6H, s), 2.25 (3H, s).
EI-MS m/e 392 (M+1).

参考例１４
2-(3-ブロモプロピル)-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール（116）

アルゴン雰囲気下、100 mlのナスフラスコにアニソイン2.72 g (10.0 mmol)、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド2.27 g (11.0 mmol)、ジクロロメタン30 mlを入れた。これに4-ブロモ酪酸1.84 g (11.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン122 mg (1.00 mmol)を加え、室温で17.5時間撹拌した後、4-ジメチルアミノピリジン244 mg (2.00 mmol)を加え、さらに5時間撹拌した。その後、ヘキサン10 mlを加え、析出した結晶を濾去した。濾液を濃縮して得られた4.21 g (10.0 mmol, 収率100%)の淡黄色油状物を酢酸50 ml に溶解し、ジムロート冷却管を備えた200 mlのナスフラスコに移液した。そこへ酢酸アンモニウム15.0 g (200 mmol)を加え100 ℃で4時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80g、5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製して、2-(3-ブロモプロピル)-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール1.30 g (3.23 mmol、収率32%)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.58 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.01 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.41 (2H, quin, J=6.8 Hz).
IR (KBr, cm^-1): 2958, 2836, 1611, 1599, 1587, 1571, 1518, 1500, 1297, 1249, 1178, 1029, 960, 832.
EI-MS m/e 404 (M+3), 402 (M+1).

実施例１０
2-{3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]プロピル}-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（48）

アルゴン雰囲気下、50 mlのナスフラスコに2-(3-ブロモプロピル)-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール200 mg (0.50 mmol)、3-メチル-5-ピラゾロン59 mg (0.60 mmol)、炭酸セシウム489 mg (1.50 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド5 mlを加え、60 ℃で2時間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を1N塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、5 : 1 → 2 : 1ヘキサン/酢酸エチル）および再結晶（1 : 2 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、2-{3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]プロピル}-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール96 mg (0.23 mmol、収率45%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.49 (1H, s), 4.26 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.83 (6H, s), 3.01 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.31 (2H, quin, J=7.2 Hz), 2.23 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3418, 3142, 2982, 1581, 1501, 1467, 1254, 1178, 1034, 829.
EI-MS m/e 442 (M+Na), 420 (M+1).

参考例１５
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド（117）

アルゴン雰囲気下、100 mlのナスフラスコに参考例１２で得た2-アセトキシメチル-4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール765 mg (2.17 mmol)、炭酸カリウム598 mg (4.33 mmol)、メタノール30 mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた676 mg (2.17 mmol、収率100%)の無色油状物をジクロロメタン10 mlに溶解し、50 mlのナスフラスコに移液した。そこへDess-Martin試薬1.18 g (2.77 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド671 mg (2.17 mmol、収率100%)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.77 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3436, 2959, 2840, 1691, 1611, 1520, 1492, 1256, 1175, 1031, 833, 784.
EI-MS m/e 310 (M+1).

参考例１６
2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル（118）

アルゴン雰囲気下、Dean-Stark還流装置を備えた100 mlのナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド905 mg (2.93 mmol)、アセト酢酸メチル373 mg (3.2 mmol)、ベンゼン30 mlを加えた。これにピペリジン2.5 mg (0.29 mmol)、酢酸17 mg (0.29 mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、5 : 1 → 3 : 1ヘキサン/酢酸エチル）で精製して得られた865 mg (2.12 mmol、収率72%)の黄色油状物をエタノール20 mlに溶解し、100 mlのナスフラスコに移液した。そこへ10%パラジウム炭素（50% wet）172 mg (0.08 mmol)を加え、水素雰囲気下、15時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50g、5 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製して2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル848 mg (2.07 mmol、収率71%)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.30 (1H, dd, J=8.4, 6.8 Hz), 3.83 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=17.2, 8.4 Hz), 3.32 (1H, dd, J=17.2, 6.8 Hz), 2.44 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3441, 2953, 2838, 1745, 1720, 1612, 1599, 1584, 1520, 1500, 1437, 1358, 1297, 1250, 1176, 1030, 835.
EI-MS m/e 432 (M+Na), 410 (M+1).

実施例１１
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（49）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた30 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル92 mg (0.224 mmol)、ヒドラジン一水和物22.5 mg (0.450 mmol)、メタノール2 ml、酢酸2 mlを加え、80 ℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え析出した結晶を濾過し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥して4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール71 mg (0.181 mmol、収率81%)を淡黄色固体としてを得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.78 (6H, s), 3.77 (3H, s), 2.13 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3127, 2935, 2839, 1609, 1519, 1500, 1466, 1296, 1252, 1176, 1032, 835.
EI-MS m/e 392 (M+1).

実施例１２
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-オール（50）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル102 mg (0.25 mmol)、メチルヒドラジン23 mg (0.50 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で4時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20g、酢酸エチル）で精製した後、エーテルでスラリー洗浄して、4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-オール53 mg (0.13 mmol、収率52%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 12.5 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.99 (2H, s), 3.85 (6H, s), 3.62 (3H, s), 2.17 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3405, 2938, 2836, 1599, 1520, 1500, 1462, 1297, 1252, 1176, 1031, 834.
EI-MS m/e 406 (M+1).

実施例１３
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-オール（51）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル102 mg (0.25 mmol)、フェニルヒドラジン54 mg (0.50 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で4時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30g、3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製した後、エーテルでスラリー洗浄して、4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-5-メチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-オール76 mg (0.16 mmol、収率65%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 13.0 (1H, brs), 7.79 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.91 (4H, d, J=8.8 Hz), 4.07 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.27 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3418, 2932, 2837, 1601, 1519, 1500, 1459, 1415, 1365, 1350, 1299, 1251, 1176, 1112, 1033, 833, 748, 688.
EI-MS m/e 468 (M+1).

実施例１４
4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2-tert-ブチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（52）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに2-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-3-オキソ酪酸メチル102 mg (0.25 mmol)、tert-ブチルヒドラジン62 mg (0.50 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で15時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル10g、1 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イルメチル]-2-tert-ブチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-オール97 mg (0.22 mmol、収率87%)を茶褐色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 12.2 (1H, brs), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.96 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.61 (9H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3409, 2975, 2837, 1715, 1598, 1520, 1500, 1366, 1298, 1252, 1176, 1031, 834.
EI-MS m/e 448 (M+1).

参考例１７
3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（119）

アルゴン雰囲気下、50 mlのナスフラスコにジイソプロピルアミン0.39 ml (2.77 mmol)、テトラヒドロフラン8 mlを加え、−78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム1.67 ml（2.65 mmol、1.58 Mヘキサン溶液）を加え−78 ℃ で20分攪拌した。これに酢酸エチル0.26 ml (2.65 mmol)を加えさらに1時間攪拌後、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-カルバルデヒド390 mg (1.26 mmol)のテトラヒドロフラン2 ml溶液を加えた。−78 ℃で1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30 g、2 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル276 mg (0.69 mmol、収率55%)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.27 (1H, q, J=6.0 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=6.0 z), 3.06 (1H, d, J=6.0 z), 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz).
IR (neat, cm^-1): 3449, 2980, 2838, 1736, 1611, 1521, 1500, 1464, 1373, 1247, 1174, 1107, 1032, 964, 835.
EI-MS m/e 398 (M+1).

参考例１８
3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル（120）

アルゴン雰囲気下、50 mlのナスフラスコに3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル262 mg (0.660 mmol)、Dess-Martin試薬308 mg (0.726 mmol)、ジクロロメタン10 mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30 g、3 : 1 ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル221 mg (0.56 mmol、収率85%)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz).
IR (KBr, cm^-1): 2980, 2939, 1740, 1691, 1605, 1521, 1489, 1301, 1258, 1178, 1029, 836.
EI-MS m/e 418 (M+Na), 396 (M+1).

実施例１５
5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2H-ピラゾール-3-オール（53）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル39 mg (0.10 mmol)、ヒドラジン一水和物27 mg (0.54 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2H-ピラゾール-3-オール34 mg (0.09 mmol、収率94%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 3121, 2934, 2836, 1612, 1520, 1499, 1463, 1367, 1250, 1176, 1109, 1031, 966, 833, 729.
EI-MS m/e 386 (M+Na).

実施例１６
5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール（54）

アルゴン雰囲気下、ジムロート冷却管を備えた10 mlのナスフラスコに3-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-3-オキソプロピオン酸エチル39 mg (0.10 mmol)、メチルヒドラジン15 mg (0.30 mmol)、酢酸1 mlを加え、80 ℃で3時間加熱撹拌した。反応終了後、水10 mlを加え析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して5-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-オール34 mg (0.09 mmol、収率90%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.85 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.47 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 2942, 2837, 1572, 1522, 1501, 1464, 1389, 1300, 1252, 1179, 1032, 835.
EI-MS m/e 400 (M+Na), 378 (M+1).

参考例１９
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルオキサゾール（121）

アルゴン雰囲気下、200 mL二口フラスコにアニソイン5.01 g (18.5 mmol)を量り取り、ジクロロメタン100 mLおよびトリエチルアミン3.8 mL (27.8 mmol)を加えた。氷浴中で撹拌しながらアセチルクロリド1.6 mL (ca. 22.5 mmol)を滴下し、浴をはずして室温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて分液し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣に酢酸アンモニウム14.5 mmol (188 mmol)および酢酸30 mLを加えて80℃で12時間加熱撹拌した。反応液を氷浴で冷却しながら1M-水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル=2/1）で精製し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-メチルオキサゾール2.98 g (10.1 mmol)を淡赤色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (4H, d, J=8.8 Hz), 3.83 (6H, s), 2.57 (3H, s)

参考例２０
4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール（122）

アルゴン雰囲気下、100 mLナスフラスコに4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-メチルオキサゾール2.98 g (10.1 mmol)を量り取り、四塩化炭素30 mLを加えて溶解し、N-ブロモコハク酸イミド1.80 g (10.1 mmol)および過酸化ベンゾイル243 mg (1.00 mmol)を加えて60℃で2時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製し、4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール1.50 g (4.01 mmol, 収率40%)を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (4H, d, J=8.8 Hz), 4.53 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s)

参考例２１
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-ニトロフェノキシ)メチル)オキサゾール（123）

30 mLの二口フラスコに60% 水素化ナトリウム75 mg (ca. 1.87 mmol)を量り取り、n-ヘキサンを加えて洗浄し、上澄みをパスツールピペットで除く操作を3回繰り返してミネラルオイルを除き、減圧乾燥してアルゴン置換した。THF 3 mL、m-ニトロフェノール135 mg (0.97 mmol)を加えて室温で30分撹拌した。気体の発生がおさまっていることを確認し、4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール375 mg (1.00 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に1M-塩酸と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3）で精製し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-ニトロフェノキシ)メチル)オキサゾール302 mg (0.70 mmol, 収率72%)を黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (1H, t, J=2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.2., 8.1 Hz), 6.89-6.92 (4H, m), 5.27 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.84 (3H, s).
EI-MS m/e 433 (M+1).

参考例２２
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-アミノフェノキシ)メチル)オキサゾール（124）

100 mLのナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-ニトロフェノキシ)メチル)オキサゾール294 mg (0.680 mmol)を量り取り、メタノール20 mL、1M-塩酸1 mL、10%Pd-C (50%wet) 44 mgを加えて水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリルを加え、スラリー洗浄し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-アミノフェノキシ)メチル)オキサゾール270 mg (0.615 mmol, 収率90%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.04-6.97 (5H, m), 6.88 (1H, m), 6.82 (1H, t, J=8.1 Hz), 5.29 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s).

実施例１７
1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチルオキシ)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（55）

25 mLのナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-アミノフェノキシ)メチル)オキサゾール124 mg (0.282 mmol)を量り取り、酢酸0.5 mL、濃塩酸0.67 mLを加えて溶解し、氷浴中で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム水溶液(21 mg/0.2 mL)を加え、20分撹拌した後、塩化スズの濃塩酸溶液(160 mg/0.25 mL)を加え、氷浴中で1時間撹拌した。反応液にアセトニトリルを加えて濃縮する操作を3回繰り返し、水を共沸して除いた。残渣に酢酸2 mL、酢酸ナトリウム55 mg (0.65 mmol)および3-オキソブタン酸エチル0.1 mLを加えて90℃で6時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、1M-塩酸、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで2度（ジクロロメタン/メタノール=50/1、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1-2/1）精製し、1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メチルオキシ)フェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン49 mg (0.101 mmol, 収率36%)を淡黄色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.66 (1H, s), 7.59-7.52 (5H, m), 7.32 (1H, t, J=8.3 Hz), 6.92-6.88 (5H, m), 5.21 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.20 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 1717, 1603, 1520, 1498, 1252.
EI-MS m/e 484 (M+1), 482 (M-1).

参考例２３
3-ベンジルオキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン（125）

30 mLの二口フラスコに3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-フルオロベンゼン283 mg (1.00 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、THF 3 mLを加えて-78℃まで冷却し、2.44M-n-BuLi 0.5 mL (ca. 1.22 mmol)を滴下し、-78℃で40分撹拌した。ジtert-ブチルジアザカルボキシラート/THF溶液( 257 mg (1.11 mmol)/2 mL)を滴下し、-78℃で2時間撹拌した後、浴をはずし、室温で1時間撹拌した。反応液に蒸留水と酢酸エチルを加えて分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5）で精製し、3-ベンジルオキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン202 mg (0.467 mmol, 収率47%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.42-7.30 (5H, m), 6.97 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.66 (1H, br), 6.48 (1H, m), 5.02 (2H, s), 1.51 (18H, m).
EI-MS m/e 231 (M+1).

参考例２４
3-ヒドロキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン（126）

50 mLのナスフラスコに3-ベンジルオキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン202 mg (0.467 mmol)、エタノール4 mL、20% Pd(OH)₂(50%wet) 21 mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液をろ過して触媒を除き、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3）で精製し、3-ヒドロキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン118 mg (0.344 mmol, 収率73%)を淡褐色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.82-6.74 (3H, m), 6.35 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.98 (1H, br), 1.50 (18H, m).
EI-MS m/e 343 (M+1).

参考例２５
4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-フルオロ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノフェノキシ)メチル)オキサゾール（127）

25 mLのナスフラスコに4,5-ビス（4-メトキシフェニル）-2-ブロモメチルオキサゾール118 mg (0.315 mmol)、3-ヒドロキシ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ-1-フルオロベンゼン106 mg (0.309 mmol)および炭酸カリウム58 mg (0.42 mmol)を量り取りアルゴン置換した後、アセトン3 mLを加えて、60℃で7時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮、残渣に蒸留水および酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/n-ヘキサン=2/5）で精製し4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-フルオロ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノフェノキシ)メチル)オキサゾール129 mg (0.203 mmol, 収率65%)を白色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, br), 6.92-6.88 (5H, m), 6.68 (1H, br), 6.60 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.15 (2H, s), 3.84 (6H, s), 1.58 (9H,s), 1.51 (9H, s).
EI-MS m/e 636 (M+1).

実施例１８
1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン（56）

10 mLナスフラスコに4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-((3-フルオロ-5-(1,2-ビスtert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノフェノキシ)メチル)オキサゾール129 mg (0.203 mmol)、酢酸ナトリウム57 mg (0.68 mmol)を量り取り、アルゴン置換した後、酢酸1.0 mL、3-オキソブタン酸エチル40 μL、トリフルオロ酢酸0.1 mLを加えて90℃で2.5時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、蒸留水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(3-((4,5-ビス(4-メトキシフェニル)オキサゾール-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5(4H)-オン61 mg (0.12 mmol, 収率59%)を橙色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.59-7.51 (5H, m), 7.39 (1H, td, J=2.0, 10.7 Hz), 6.92-6.88 (4H, m), 6.62 (1H, td, J=2.0, 10.7 Hz), 5.19 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.44 (2H, s), 2.20 (3H, s).
IR (KBr, cm^-1): 1718, 1614, 1520, 1252.
次に、本発明化合物の薬理活性について記載する。

実施例１９
COX-1阻害効果の測定
COX-1阻害活性は、ヒト洗浄血小板からのTXB2産生量を指標として評価した。健常人ボランティア肘静脈から1/10容量のacid citrate dextrose存在下で採血し、遠心分離後、多血小板血漿（PRP）を得た。さらにPRPを緩衝液にて洗浄し、HEPES buffer（10 mM HEPES、145 mM NaCl、5 mM KCl、10 mM D-glucose、0.1% BSA 、pHを7.4）にて2×10⁷個/mLの洗浄血小板懸濁液を調製し、終濃度が1mMとなるようMgCl₂とCaCl₂を添加した。次に、Ionomycinを加え、37℃、30分間インキュベーションした。終了後、氷冷下で反応を停止し、4℃で10分間、2500rpmの遠心分離後に上清を回収した。上清中のTXB2はELISA法（Thromboxane B2 EIA Kit、Cayman CHEMICAL）にて測定し、測定結果からPrism 4（Graph Pad Software, Inc.）を用いてIC50値を算出した。本発明の化合物はIonomycin添加前に37℃で15分間、洗浄血小板懸濁液とプレインキュベーションした。

表１０に示す通り、本発明化合物は非特許文献１および非特許文献２に記載の化合物（Ih）と比較して、強力なCOX-1阻害活性を有する。

Claims

一般式（I）

［式中、XはO、SまたはNR⁵（式中、R⁵はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）を表し、
Aは原子価結合、C₁〜C₆の二価非芳香族炭化水素基、C₄〜C₁₀の二価芳香族基またはC₁〜C₄のアルキレンオキシ−C₄〜C₁₀の二価芳香族基（ここで、二価芳香族基は一個または複数のフッ素原子または塩素原子で置換されていてもよい。）を表し、
Bは、下式（Ia）〜（Iee）のいずれか一つを表し、

R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基、−SO₂R⁶（式中、R⁶はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR⁷（式中、R⁷はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基または１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素原子となる化合物を除く。）、
R⁸およびR¹³はそれぞれ、水素原子、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個または複数のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基またはC₄〜C₁₀の芳香族基を表し、
R⁹およびR¹⁰はそれぞれ、水素原子、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆のアルキル基、−CH₂COOH、−CH₂OR¹⁴（式中、R¹⁴はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC₄〜C₁₀の芳香族基を表し、
R¹¹およびR¹²はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、１個のハロゲン原子で置換されたメチル基、２個以上のハロゲン原子で置換されたC₁〜C₆のアルキル基、−CH₂COOH、−COOR¹⁵（式中、R¹⁵はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはC₄〜C₁₀の芳香族基を表し、
YはO、S、−CH₂CH₂−または−CH＝CH−を表し、
実線と破線からなる二重線は単結合または二重結合を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
XがOまたはSを表す請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Aが原子価結合、−(CH₂)_n−（n は1〜4の整数を表す。）、式(If)

または、式(Ig)

を表し、
Bは、式（Ia）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Idd）または（Iee）を表す請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素基、C₁〜C₆のパーフルオロアルキル基、C₁〜C₆の非芳香族炭化水素−オキシ基、C₁〜C₆のパーフルオロアルキルオキシ基、−SO₂R¹⁶（式中、R¹⁶はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）、カルボキシル基、−SR¹⁷（式中、R¹⁷はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）またはニトリル基を表す（ただしXがSの時は、R¹、R²、R³およびR⁴が同時に水素原子となる化合物を除く。）請求項３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、−SO₂CH₃、カルボキシル基、−SCH₃またはニトリル基を表し（ただしXがSの時は、R¹、R²、R³、R⁴が同時に水素原子となる化合物を除く。）、
R⁸およびR¹³がそれぞれ、水素原子、メチル基、tert-ブチル基またはフェニル基を表し、
R⁹およびR¹⁰がそれぞれ、水素原子、メチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、モノクロロメチル基、トリフルオロメチル基、−CH₂COOH、−CH₂OMe、3-フリル基または4-ピリジル基を表し、
R¹¹およびR¹²がそれぞれ、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、−CH₂COOHまたは−COOR¹⁵（式中、R¹⁵はC₁〜C₆の非芳香族炭化水素基を表す。）を表す請求項４記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Yは−CH＝CH−を表し、
実線と破線からなる二重線は二重結合を表す請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するシクロオキシゲナーゼ阻害剤。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛剤。