JP2004277415A

JP2004277415A - Pharmaceutical composition containing stabilized imidazole derivative and method of stabilizing the imidazole derivative

Info

Publication number: JP2004277415A
Application number: JP2004051766A
Authority: JP
Inventors: Naoki Hirashima; 直樹平嶋
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-02-26
Filing date: 2004-02-26
Publication date: 2004-10-07
Anticipated expiration: 2024-02-26
Also published as: JP4745616B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method of improving the stability of a compound having biological activity in a pharmaceutical composition, and to provide a stabilized pharmaceutical composition. <P>SOLUTION: This pharmaceutical composition contains a compound expressed by formula (Ar is an aromatic ring which may be substituted; position indicated by * is a chiral center; and n is an integer of 1-3), its salt or its prodrug, and a sugar alcohol. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、およびイミダゾール誘導体の安定化方法に関する。 The present invention relates to a stabilized imidazole derivative-containing pharmaceutical composition and a method for stabilizing an imidazole derivative.

医薬組成物、特に医薬固形組成物は一般に種々の賦形剤と生理活性を有する化合物よりなるが、その賦形剤の配合が生理活性を有する化合物を不安定化する場合があることが広く知られており、様々な安定化対策が実施される。例えば医薬組成物に使用される賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいはその賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示す場合がある。このような弱酸性を示す賦形剤を使用した場合に生理活性を有する化合物の安定性が損なわれる場合がある。医薬組成物において生理活性を有する化合物が分解し類縁物質等が生成あるいは増加することはその類縁物質等の安全性が確認されたものであっても、医薬という性質から類縁物質の生成あるいは増加を抑制することは極めて重要である。 Pharmaceutical compositions, especially solid pharmaceutical compositions, generally comprise various excipients and a compound having a biological activity, and it is widely known that the combination of the excipients may destabilize a compound having a biological activity. And various stabilization measures are implemented. For example, depending on the excipient used in the pharmaceutical composition, an acidic substance is generated by the atmosphere indicated by the excipient or the decomposition of the excipient, and the decomposed product may show weak acidity. When such a weakly acidic excipient is used, the stability of the compound having biological activity may be impaired. Decomposition of a compound having a physiological activity in a pharmaceutical composition and generation or increase of related substances, etc., even if the safety of the related substances has been confirmed, the production or increase of related substances due to the properties of medicine. It is extremely important to control.

酸に対して不安定な生理活性を有する化合物を安定な医薬組成物とする最も一般的な方法は腸溶性基材でコーティングを施すことである。さらに腸溶性基材が酸性物質であるから、生理活性を有する化合物との相互作用を考慮して、塩基性塩等を配合して、さらに安定性を向上させることがある。いずれにしても、ここでいう酸に対して不安定な化合物とは、生理活性を有する化合物の顕著な含量低下を示すような化合物であって、顕著な含量低下を認めない化合物にあってはこの一般的な安定化法を施すことなく、安定な医薬品組成物として認められ、安定化の必要性もないと考えられていた。つまり、化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加を問題とは認識していなかった。近年、不純物の許容基準及びその不純物の毒性試験の必要性などに関して、国際調和が進み一定の基準での不純物の取り扱いが必要となり、化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加も問題にする必要がでてきた。例えば、従来技術の適用が不必要な酸に対して顕著な含量低下を示さない化合物の医薬組成物においても、それに使用した賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいはその賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示すものがあり、医薬組成物自身も弱酸性を示すことによって生理活性を有する化合物への影響を無視できないことが多くなった。
一方、ステロイドC_17,20リアーゼ阻害活性を有し、前立腺癌、乳癌等の腫瘍の予防・治療剤として有用な縮合イミダゾール誘導体の光学活性体である後述の式（I）で表される化合物が開示されている（特許文献１参照）。 The most common method for converting a compound having an acid-labile bioactivity into a stable pharmaceutical composition is to apply a coating with an enteric base material. Further, since the enteric substrate is an acidic substance, stability may be further improved by blending a basic salt or the like in consideration of interaction with a compound having a physiological activity. In any case, the term "acid-labile compound" as used herein means a compound which shows a remarkable decrease in the content of a compound having a physiological activity, and a compound which does not show a remarkable decrease in the content. It was recognized as a stable pharmaceutical composition without performing this general stabilization method, and it was considered that there was no need for stabilization. That is, the generation or increase of related substances due to the slight decomposition of the compound was not recognized as a problem. In recent years, international harmonization has progressed with regard to the acceptance criteria for impurities and the necessity of toxicity tests for those impurities, and it has become necessary to handle impurities with certain standards. I need to do it. For example, even in a pharmaceutical composition of a compound in which the application of the prior art does not show a remarkable reduction in the content of unnecessary acids, depending on the excipient used therein, the atmosphere indicated by the excipient or the excipient of the excipient may be used. In some cases, acidic substances are generated by the decomposition, and the decomposed products thereof show a weak acidity. In many cases, the pharmaceutical composition itself also shows a weak acidity, so that the influence on the compound having a physiological activity cannot be ignored.
On the other hand, a compound represented by the following formula (I), which is an optically active condensed imidazole derivative, which has steroid C _17,20 lyase inhibitory activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for tumors such as prostate cancer and breast cancer, It is disclosed (see Patent Document 1).

国際公開第０２／０４０４８４号パンフレットWO 02/040484 pamphlet

酸に対して不安定であるが、顕著な含量低下を認めない化合物は、安定化技術を施す必要はないと考えられていた。しかし賦形剤によっては化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加がある。従って、その化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加を問題にし、それを抑制する必要がでてきた。
したがって、本発明の目的は、医薬組成物中の生理活性を有する化合物の安定性を向上させる方法を提供すること、及び安定化した医薬組成物を提供することである。 Compounds that are unstable to acids but do not show a significant decrease in content were considered not to require stabilization techniques. However, depending on the excipient, the generation or increase of related substances may be accompanied by the slight decomposition of the compound. Therefore, the generation or increase of related substances due to the very slight decomposition of the compound has become a problem, and it has been necessary to suppress it.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for improving the stability of a compound having a biological activity in a pharmaceutical composition, and to provide a stabilized pharmaceutical composition.

本発明者らは、医薬組成物に使用される賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいは賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示すことにより不安定化される医薬組成物の安定性を向上させる方法について検討した結果、本発明を完成するにいたった。 The present inventors have found that, depending on the excipient used in the pharmaceutical composition, an acidic substance is generated by the atmosphere indicated by the excipient or by the decomposition of the excipient, and the decomposed product is weakly acidic and thus unstable. As a result of studying a method for improving the stability of a pharmaceutical composition to be converted, the present invention was completed.

すなわち、本発明は、
〔１〕式：

（式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと、糖アルコールとを含有する安定化された医薬組成物；
〔２〕糖アルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される1または2以上である、前記〔１〕記載の医薬組成物；
〔３〕さらにpH調整剤を含有する前記〔１〕記載の医薬組成物；
〔４〕医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔３〕記載の医薬組成物；
〔５〕医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔３〕記載の医薬組成物；
〔６〕式：

（式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと、pH調整剤とを含有する安定化された医薬組成物；
〔７〕医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔６〕記載の医薬組成物；
〔８〕医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔６〕記載の医薬組成物；
〔９〕医薬固形組成物である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１０〕Arが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１１〕Arが置換されていてもよく、環構成原子として0ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１２〕Arが式：

（式中、m1は1ないし4の整数を、m2は0ないし3の整数を示し、R¹およびR²は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：

（式中、m3は1ないし5の整数を、m4は0ないし4の整数を示し、R³およびR⁴は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：

（式中、m5は1ないし4の整数を示し、R⁵は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１３〕Arが式：

（式中、R⁶およびR⁷は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基または、式：

（式中、m4は0ないし4の整数を示し、R³およびR⁴は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１４〕Arが式：

（式中、R⁶およびR⁷は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１５〕式(I)で表される化合物が、以下の化合物からなる群より選択されるものである、前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物：
7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミドおよび6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド；
〔１６〕式：

（式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに、糖アルコールを添加する、式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの安定化方法；
〔１７〕糖アルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される1または2以上である前記〔１６〕記載の安定化方法；
〔１８〕さらにpH調整剤を添加する前記〔１６〕記載の安定化方法；
〔１９〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する、前記〔１８〕記載の安定化方法；
〔２０〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する、前記〔１８〕記載の安定化方法；
〔２１〕式：

（式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに、pH調整剤を添加する、式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの安定化方法；
〔２２〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する、前記〔２１〕記載の安定化方法；
〔２３〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する、前記〔２１〕記載の安定化方法などに関する。 That is, the present invention
[1] Formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. And a stabilized pharmaceutical composition comprising: a sugar alcohol;
[2] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [1], wherein the sugar alcohol is one or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol and lactitol;
[3] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [1], further comprising a pH adjuster;
[4] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [3], comprising a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-10.5;
[5] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [3], comprising an amount of a pH adjuster for controlling the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-9.5;
[6] Formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. And a stabilized pharmaceutical composition containing a pH adjuster;
[7] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [6], comprising a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-10.5;
[8] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [6], comprising an amount of a pH adjuster for controlling the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-9.5;
[9] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [1] or [6], which is a pharmaceutical solid composition;
[10] the pharmaceutical composition of the above-mentioned [1] or [6], wherein Ar is a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring which may have a substituent;
[11] The above-mentioned [1] or [6], wherein Ar is optionally substituted and is an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms including 0 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms and bonded by a carbon atom. ] The pharmaceutical composition described above;
[12] Ar is the formula:

(In the formula, m1 represents an integer of 1 to 4, m2 represents an integer of 0 to 3, R ¹ and R ² are the same or different and are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group which may have a substituent. A thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). Group, formula:

(In the formula, m3 represents an integer of 1 to 5, m4 represents an integer of 0 to 4, R ³ and R ⁴ are the same or different and are each independently a hydrogen atom or a hydroxyl group which may have a substituent. A thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). Group or formula:

(Wherein, m5 is an integer of 1 to 4, R ⁵ is a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent group, thiol group that may have a substituent, have a substituent A pharmaceutical group according to the above [1] or [6], which is an amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent).
[13] Ar is the formula:

Wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group represented by the formula:

(In the formula, m4 represents an integer of 0 to 4, R ³ and R ⁴ are the same or different and are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, or a group which may have a substituent. A) a thiol group, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). 6] The pharmaceutical composition described above;
[14] Ar is the formula:

(Wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group). The pharmaceutical composition according to the above [1] or [6], wherein
[15] The pharmaceutical composition of the above-mentioned [1] or [6], wherein the compound represented by the formula (I) is selected from the group consisting of the following compounds:
7- (5-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (5-methoxybenzo [ b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1 , 2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c ] Imidazole-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S)- Oar, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, 6- (7 (S) -hydroxy -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7- Dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2 -c] Imidazol-7-yl) -2-naphthamide, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl 2-naphthamide, 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide and 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H -Pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide;
[16] Formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. A method of stabilizing a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof by adding a sugar alcohol to
[17] the method of the above-mentioned [16], wherein the sugar alcohol is one or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol and lactitol;
[18] the method of the above-mentioned [16], wherein a pH adjuster is further added;
[19] the method of the above-mentioned [18], wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 10.5;
[20] the method of the above-mentioned [18], wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 9.5;
[21] Formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. A method for stabilizing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or a prodrug thereof, by adding a pH adjuster to the mixture;
[22] the method of the above-mentioned [21], wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 10.5;
[23] The present invention relates to the stabilization method described in [21], wherein the pH of a pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled to 6.0 to 9.5.

化合物は、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤に製され医薬となるが、その安定性は化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用の存在により悪化傾向を示し、製造時および経日的な含量低下、着色変化等の現象として品質への影響が見られることがある。本発明で示すような医薬組成物の示す酸性雰囲気によって不安定化される化合物においては極わずかな化合物の分解とそれに伴う類縁物質の生成または増加の問題が特に医薬とするために配合される賦形剤、たとえば増量剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、フィルムコーティング基材、色素、隠蔽剤等により影響を受けることが多く、その原因は使用された賦形剤によって、その賦形剤の示す酸性雰囲気あるいはその賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示すことにより医薬組成物自身も弱酸性を示すことによって生理活性を有する化合物が不安定化される。本発明では、（１）医薬組成物の示す雰囲気が弱酸性とならない、例えばマンニトール等のような糖アルコールを主とした組成とするなど賦形剤を選定することにより、安定性が改善できる。一方、医薬組成物の製造性等の物理化学的特性を満足させるため、例えば錠剤の場合は、崩壊性、硬度などの適正化のために、さらには他の安定化、例えば光安定性等を確保する必要があるために、使用を避けて通ることのできない他の賦形剤がある場合のように、上記（１）にいう賦形剤の選定ができない場合には、（２）賦形剤の選定に依らず、第3物質の添加、具体的にはpH調整剤を医薬組成物に配合することによって安定性が改善できる。さらに、（３）賦形剤の選定とpH調整剤の添加の組み合わせによって、生理活性を有する化合物を含有する医薬組成物の安定性が改善できる。 Compounds are made into pharmaceuticals, i.e., tablets, powders, fine granules, granules, capsules, and become pharmaceuticals, but their stability tends to worsen due to the presence of interactions with other components in the pharmaceutical formulation more than the compound alone. In some cases, the quality may be affected as a phenomenon such as a decrease in the content during production or over time, or a color change. In a compound destabilized by an acidic atmosphere of a pharmaceutical composition as shown in the present invention, the problem of decomposition of a very small amount of the compound and accompanying formation or increase of related substances is particularly problematic for pharmaceuticals. Excipients, such as bulking agents, binders, lubricants, disintegrants, film-coated substrates, pigments, concealing agents, and the like, are often affected by the excipient used, An acidic substance is generated by the decomposition of an acidic atmosphere or an excipient thereof, and the decomposed product shows weak acidity, so that the pharmaceutical composition itself also shows weak acidity, thereby destabilizing a compound having biological activity. . In the present invention, (1) stability can be improved by selecting an excipient such that the atmosphere of the pharmaceutical composition does not become weakly acidic, for example, a composition mainly containing a sugar alcohol such as mannitol or the like. On the other hand, in order to satisfy physicochemical properties such as manufacturability of the pharmaceutical composition, for example, in the case of tablets, disintegration, for optimization of hardness, etc., and further stabilization, such as light stability. When excipients cannot be selected as described in (1) above, such as when there are other excipients that cannot be avoided because they need to be secured, (2) excipients Regardless of the selection of the agent, the stability can be improved by adding a third substance, specifically, adding a pH adjuster to the pharmaceutical composition. Furthermore, (3) stability of a pharmaceutical composition containing a compound having a physiological activity can be improved by a combination of selection of an excipient and addition of a pH adjuster.

本発明において、生理活性を有する化合物は、式：

（式中、各記号は前記の定義と同義である。）で表される光学活性部位を有する化合物であり、酸性条件下において光学活性部位のコンバージョンや光学活性部位の水酸基の脱離を伴う脱水反応（脱水体の生成）などにより、類縁物質の生成や増加を引き起こす構造を有する。 In the present invention, the compound having a physiological activity has the formula:

(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), which is a compound having an optically active site represented by the formula: under acidic conditions, dehydration accompanied by conversion of the optically active site or elimination of a hydroxyl group of the optically active site. It has a structure that causes the production and increase of related substances by a reaction (production of a dehydrated body).

本明細書中、各式中の各記号の定義は次の通りである。
nは1ないし3の整数であるが、1が好ましい。
m1は1ないし4の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。
m2は0ないし3の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
m3は1ないし5の整数であるが、1ないし3が好ましく、特に1が好ましい。
m4は0ないし4の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
m5は1ないし4の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。 In the present specification, the definition of each symbol in each formula is as follows.
n is an integer of 1 to 3, preferably 1.
m1 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
m2 is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
m3 is an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and particularly preferably 1.
m4 is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, and particularly preferably 0.
m5 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.

R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他、たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のC_1-4アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のC_1-4アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他、たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ等の1または2個のC_1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）等が挙げられる。
R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示される置換基を有していてもよいチオール基としては、無置換のチオール基の他、たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のC_1-4アルキルチオ）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ等のC_1-4アルカノイルチオ）等が挙げられる。
R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他、たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC_1-4アルキルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジC_1-4アルキルアミノ）、C_1-4アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）等が挙げられる。
R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示されるアシル基としては、たとえばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のC_1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC_1-4アルキルスルホニル）、アロイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のモノ-またはジ-C_1-10アルキルカルバモイル基；フェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等のモノ-またはジ-C_6-14アリールカルバモイル基；ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等のモノ-またはジ-C_7-16アラルキルカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のモノ-またはジ-C_1-10アルキルスルファモイル基；フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等のモノ-またはジ-C_6-14アリールスルファモイル基；ベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等のモノ-またはジ-C_7-16アラルキルスルファモイル基等）等が挙げられる。
R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。 Examples of the optionally substituted hydroxyl group represented by R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include, in addition to an unsubstituted hydroxyl group, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy and the like) C _1-4 alkoxy group), lower alkanoyloxy (eg, C _1-4 alkanoyloxy such as acetyloxy, propionyloxy), carbamoyloxy optionally having a substituent (eg, unsubstituted carbamoyloxy) Examples thereof include carbamoyloxy substituted with one or two C _1-4 alkyl groups such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, and ethylmethylcarbamoyloxy.
Examples of the optionally substituted thiol group represented by R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include, in addition to unsubstituted thiol groups, lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio) C _1-4 alkylthio) etc., lower alkanoylthio (e.g., acetylthio, C _1-4 alkanoylthio) such as propionylthio the like.
Examples of the optionally substituted amino group represented by R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include, in addition to an unsubstituted amino group, a lower alkylamino (eg, methylamino, ethyl C _1-4 alkylamino such as amino, propylamino, etc., di-lower alkylamino (eg, di C _1-4 alkylamino such as dimethylamino, diethylamino), C _1-4 alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino) Etc.).
Examples of the acyl group represented by R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include, for example, an alkanoyl group (eg, C _1-6 alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl), an alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl) , A C _1-4 alkylsulfonyl such as ethylsulfonyl), an aroyl group (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.), a carbamoyl group which may have a substituent (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethyl) Mono- or di-C _1-10 alkylcarbamoyl groups such as carbamoyl; mono- or di-C _6-14 arylcarbamoyl groups such as phenylcarbamoyl and diphenylcarbamoyl; mono- or di-C such as benzylcarbamoyl and dibenzylcarbamoyl _7-16 aralkylcarbamoyl group, etc.), _optionally substituted sulfo Amomoyl group (eg, mono- or di-C _1-10 alkylsulfamoyl group such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, etc .; phenylsulfamoyl, diphenylsulfamoyl) Mono- or di-C _6-14 arylsulfamoyl group; mono- or di-C _7-16 aralkylsulfamoyl group such as benzylsulfamoyl, dibenzylsulfamoyl and the like).
Examples of the halogen atom represented by R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ include, for example, a chain hydrocarbon group or a cyclic hydrocarbon group. And a hydrogen group.

該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基等が挙げられる。これらの中で特にアルキル基が好ましい。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等のC_1-10アルキル基等が挙げられるが、C_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等）が好ましい。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のC_2-10アルケニル基等が挙げられるがC_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル基」としては、例えばエチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のC_2-10アルキニル基等が挙げられるが、C_2-6アルキニル基（例えば、エチニル等）が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数3ないし18の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば3ないし10個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびこれらとC_6-14アリール基（例えば、ベンゼン等）等との2または3環式縮合環等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC_3-6シクロアルキル基等が、該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のC_3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば6ないし18個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、2-アンスリル等のC_6-14アリール基が挙げられ、C_6-10アリール基（例えば、フェニル等）等が好ましい。 Examples of the chain hydrocarbon group include a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include an alkyl group and an alkenyl group. Of these, an alkyl group is particularly preferred. Examples of the “alkyl group” include C _1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, and isohexyl. However, a C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) is preferable. Examples of the `` alkenyl group '' include C _2-10 alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like. C _2-6 alkenyl groups (eg, vinyl, 1-propenyl, allyl, etc.) are preferred. Examples of the “alkynyl group” include a C _2-10 alkynyl group such as ethynyl, 1-propynyl, and propargyl, and a C _2-6 alkynyl group (eg, ethynyl) is preferable.
Examples of the cyclic hydrocarbon group include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, and specific examples include an alicyclic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group.
As the "alicyclic hydrocarbon group", for example, a monocyclic or condensed polycyclic group composed of 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and And a bicyclic or tricyclic fused ring with a _6-14 aryl group (eg, benzene and the like). Examples of the “cycloalkyl group” include C _3-6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.Examples of the “cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl. And C _3-6 cycloalkenyl groups.
Examples of the `` aromatic hydrocarbon group '' include, for example, a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like. , phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, include C _6-14 aryl groups such as a 2-anthryl, C _6-10 aryl group (e.g., phenyl etc.) and the like are preferable.

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「鎖式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「鎖式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ただし、置換基の数が2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。 The substituent which the “chain hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having” may have is not particularly limited, and is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Examples include an acyloxy group, an alkylthio group, an acylamino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group, an alkylcarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group. These substituents are substituted on the “chain hydrocarbon group” within the range chemically permitted, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「環式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ-またはジ-アルキルアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「環式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ただし、置換基の数が2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。 The substituent that the “cyclic hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having” may have is not particularly limited, and is, for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Acyloxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, mono- or di-alkylamino group, acylamino group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkynylcarbonyl group, alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, etc. No. These substituents are substituted on the “cyclic hydrocarbon group” within the range chemically permitted, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.

該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。該「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のC_1-10アルコキシ基等が挙げられる。該「アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ、C_1-10アルキル-カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）等が挙げられる。該「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のC_1-10アルキルチオ基等が挙げられる。該「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のC_1-10アルキルスルホニル基等が挙げられる。該「アシルアミノ基」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ-またはジ-C_1-10アルキル-カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等）等が挙げられる。該「モノ-またはジ-アルキルアミノ基」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のC_1-10アルコキシカルボニル基等が挙げられる。該「アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のC_1-10アルキルカルボニル基等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル基」としては、例えばエチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等のC_3-10アルキニルカルボニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC_3-10シクロアルキル基等が挙げられる。該「アリール基」としては、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等のC_6-14アリール基等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を1または2種、好ましくは1ないし4個含む1ないし3環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル等のC_1-10アルキル基等が挙げられる。 Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of the “alkoxy group” include C _1-10 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy and hexyloxy. Examples of the “acyloxy group” include formyloxy, C _1-10 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.). Examples of the "alkylthio group", for example, methylthio, ethylthio, propylthio, etc. C _1-10 alkylthio group such as isopropylthio and the like. Examples of the “alkylsulfonyl group” include C _1-10 alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and propylsulfonyl. Examples of the “acylamino group” include formylamino, diformylamino, mono- or di-C _1-10 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, diacetylamino, etc.). Examples of the “mono- or di-alkylamino group” include those similar to the above-mentioned lower alkylamino and di-lower alkylamino. Examples of the “alkoxycarbonyl group” include C _1-10 alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, and butoxycarbonyl. Examples of the “alkylcarbonyl group” include C _1-10 alkylcarbonyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl and valeryl. Examples of the “alkynylcarbonyl group” include C _3-10 alkynylcarbonyl groups such as ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl and 2-propynylcarbonyl. Examples of the “cycloalkyl group” include C _3-10 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Examples of the “aryl group” include C _6-14 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. As the "aromatic heterocyclic group", for example, other than carbon atoms, one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, preferably 1 to 3 cyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 And the like. Specific examples include thienyl, pyridyl, furylpyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, tetrazolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl and the like. Examples of the “alkyl group” include C _1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl.

前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置換基を、化学的に許容される範囲において1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。このような置換基としては例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、水酸基、C_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。 The substituent which the `` hydrocarbon group '' may have further has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents as shown below in a chemically acceptable range. Is also good. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine), a hydroxyl group, and a C _1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.).

R⁶およびR⁷で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数1ないし4の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を示し、具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。 Examples of the lower alkyl group represented by R ⁶ and R ⁷ include, for example, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like.

Arで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、1またはそれ以上の置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。また、置換されていてもよく、環構成原子として0ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10個の原子から構成される芳香環（ここで該芳香環はヘテロ原子ではなく炭素原子で式(I)中の縮合イミダゾール環と結合している）も、Arとして好適に例示される。
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、置換基を有していもよい水酸基、置換基を有していもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい水酸基」、該「置換基を有していもよいチオール基」、該「置換基を有していてもよいアミノ基」、該「アシル基」、該「ハロゲン原子」および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、それぞれ上記R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で例示されたものが挙げられる。 The optionally substituted aromatic ring represented by Ar is exemplified by a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring optionally having one or more substituents. In addition, an aromatic ring which may be substituted and is composed of 5 to 10 atoms including 0 to 4 heteroatoms as a ring-constituting atom (where the aromatic ring is not a heteroatom but a carbon atom and has the formula ( Bonded to the fused imidazole ring in I)) is also suitably exemplified as Ar.
As the substituent in the optionally substituted aromatic ring represented by Ar, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, and a group which may have a substituent Examples include a good amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. The "optionally substituted hydroxyl group", the "optionally substituted thiol group", the "optionally substituted amino group", the "acyl group", Examples of the “halogen atom” and the “optionally substituted hydrocarbon group” include those exemplified for R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ above.

式(I)中、Arとしては式(1)で表される基および式(2)で表される基が好ましく、式(1)で表される基が特に好ましい。式(1)で表される基のなかでは式(1-1)で表される基がより好ましく、また式(1-1)で表される基中、R⁶およびR⁷の双方がいずれも水素原子であるもの、一方が水素で他方がメチル基またはエチル基であるものが特に好ましい。
式(2)で表される基のなかでは式(2-1)で表される基がより好ましく、式(2-1)で表される基の中では、m4が0でR³がハロゲン原子であるものが特に好ましい。 In the formula (I), Ar is preferably a group represented by the formula (1) and a group represented by the formula (2), and particularly preferably a group represented by the formula (1). Among the groups represented by the formula (1), a group represented by the formula (1-1) is more preferable, and in the group represented by the formula (1-1), both of R ⁶ and R ⁷ are Is particularly preferably a hydrogen atom, one of which is hydrogen and the other is a methyl group or an ethyl group.
More preferably a group represented by the formula (2-1) is among the groups represented by the formula (2), among the groups represented by the formula (2-1), halogen R ³ in m4 is 0 Those which are atoms are particularly preferred.

式(I)で表される化合物の好ましい具体例としては次の化合物が挙げられる。
7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-(S)-オール、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、N-シクロプロピル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-シクロプロピル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-シクロブチル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-シクロブチル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、および6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド。 Preferred specific examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
7- (5-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (5-methoxybenzo [ b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1 , 2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c ] Imidazole-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 -(R) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7- (S ) -All 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, 6- (7 (S) -hydroxy -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, N-cyclopropyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7 -Dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-cyclopropyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1 , 2-c] Imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7- Yl) -2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N- Cyclobutyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-cyclobutyl-6- (7 (S) -Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naph Tamide, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide, 6- (7 (S) -Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide and 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole- 7-yl) -2-naphthamide.

式(I)で表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
尚、式(I)で表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。以下、塩、水和物も含め化合物(I)と称する。 The compound represented by the formula (I) may form a salt, and the salt may be an acid addition salt such as an inorganic acid salt (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate) Etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonic acid) Salt, p-toluenesulfonate, etc.).
Incidentally, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be a hydrate, and both are within the scope of the present invention. Hereinafter, the compounds including salts and hydrates are referred to as compound (I).

化合物(I)のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドC_17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物(I)に変換する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物等）；化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物(I)のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物(I)のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩が挙げられる。 The prodrug of the compound (I) refers to a compound that is converted into a compound (I) having a steroid C _17,20 lyase inhibitory action by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
As a prodrug of the compound (I), a compound in which the imidazole nitrogen of the compound (I) is acylated or alkylated (eg, dimethylaminosulfonylation, acetoxymethylation, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methoxycarbonylmethylated, pivaloyloxymethylated, benzyloxymethylated compounds, etc.); the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated, sulfated, and borated. (E.g., compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.). These compounds can be produced by a method known per se.
The prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt. As such salts, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc, Transition metals such as iron and copper), organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, arginine , Lysine, or basic amino acids such as ornithine, etc.).

化合物(I)のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物(I)は、水酸基が結合したキラル中心の他に、分子内に1ないしそれより多いキラル中心を有する場合があるが、これらキラル中心に関しR配置、S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物(I)としては、好ましくは、下式： When the prodrug of compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacid Acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), salts with acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. Is mentioned.
Further, the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
Compound (I) may have one or more chiral centers in the molecule in addition to the chiral center to which a hydroxyl group is bonded, and both R configuration and S configuration with respect to these chiral centers are included in the present invention. You.
As the compound (I), preferably, the following formula:

（式中、各記号は前記の定義と同義である。）で表される光学活性体である。
あるいは、本発明の医薬組成物中に含有される生理活性を有する化合物は、化合物(I)の光学異性体の混合物であってもよく、ラセミ体も本発明に含まれる。 (Wherein each symbol has the same meaning as defined above).
Alternatively, the physiologically active compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a mixture of optical isomers of compound (I), and a racemic form is also included in the present invention.

化合物(I)は、従来公知の方法、例えば国際公開第02/040484号パンフレットに示される方法等によって製造することができる。 Compound (I) can be produced by a conventionally known method, for example, the method described in WO02 / 040484 pamphlet and the like.

化合物(I)またはそのプロドラッグの配合割合は、特に限定されないが、一般的に含有する割合が低いほど不安定化することが知られており、安定化の効果が顕著に確認できるのは、医薬組成物重量に対して、通常0.01％〜40％重量、好ましくは0.01％〜30％重量、さらに好ましくは0.01％〜10％重量である。 The compounding ratio of the compound (I) or a prodrug thereof is not particularly limited, but it is generally known that the lower the ratio of the compound, the more destabilized the stabilizing effect is. It is usually 0.01% to 40% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.01% to 10% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.

本発明で使用する糖アルコールとしては、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット等が挙げられ、とりわけマンニトールが好ましいがこれらに限定されない。
糖アルコールの配合割合は、医薬組成物重量に対して、通常10％〜90％重量、好ましくは20％〜85％重量、さらに好ましくは30％〜80％重量である。 Examples of the sugar alcohol used in the present invention include mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol, lactitol, palatinit and the like, and mannitol is particularly preferred, but is not limited thereto.
The mixing ratio of the sugar alcohol is usually 10% to 90% by weight, preferably 20% to 85% by weight, more preferably 30% to 80% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.

化合物（I）は酸性条件下において光学活性部位の光学転移や光学活性部位の水酸基の脱離を伴う脱水反応（脱水体の生成）などにより、類縁物質の生成や増加を引き起こす構造を有する化合物であることから、賦形剤の選定に拘らず、適切なpH調整剤を医薬組成物に添加して、医薬組成物自身が示す雰囲気をアルカリ側へシフトさせ、化合物の安定性を改善する。
この発明において、使用するpH調整剤としてはアルカリ化剤または塩基性アミノ酸から選ばれる1種または2種以上を配合することにより、十分な安定性が得られる。アルカリ化剤としては、特に限定されず塩基性を示す物質であればよいが、とりわけ、アルカリ金属のリン酸水素2塩（例えばリン酸水素2ナトリウム、リン酸水素2カリウム等）；アルカリ金属の炭酸2塩（例えば炭酸2ナトリウム等）；金属酸化物（例えば酸化マグネシウム等）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム等）；アルカリ金属のエデト酸2塩（例えばエデト酸2ナトリウム等）；メグルミン、トロメタモール［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］等が挙げられる。好ましくは、リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウムを用いる。より好ましくはリン酸水素2ナトリウムを用いる。アミノ酸としては、例えばアルギニン、アスパラギン等が挙げられる。なお、これらの溶媒和物（例えば、水和物、エタノール溶媒和物）でもよい。
pH調整剤は、医薬組成物のpHを、通常6.0〜10.5、好ましくは6.0〜9.5、より好ましくは6.2〜9.5、さらに好ましくは6.5〜9.0、特に好ましくは7.0〜9.0に制御する量を配合する。本明細書において医薬組成物のpHとは液状組成物については該組成物のpHをいい、固形組成物については該組成物1錠（裸錠として285 mg）を精製水3 mLに懸濁した状態で示すpHをいう。具体的にはアルカリ化剤、アミノ酸の添加総量として、医薬組成物重量に対して、0.01％〜50％重量、好ましくは0.01％〜30％重量、より好ましくは0.05％〜20％重量である。 Compound (I) is a compound that has a structure that causes the generation or increase of related substances under acidic conditions by the optical transition of the optically active site or the dehydration reaction (elimination of the hydroxyl group) of the optically active site (formation of a dehydrated product). For this reason, irrespective of the choice of excipient, an appropriate pH adjuster is added to the pharmaceutical composition to shift the atmosphere exhibited by the pharmaceutical composition itself to the alkaline side, thereby improving the stability of the compound.
In the present invention, sufficient stability can be obtained by blending one or two or more selected from an alkalizing agent and a basic amino acid as a pH adjuster to be used. The alkalizing agent is not particularly limited as long as it is a substance exhibiting basicity. Particularly, alkali metal hydrogen phosphate disalts (eg, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc.); Dicarbonate (eg, disodium carbonate); metal oxide (eg, magnesium oxide); alkaline earth metal hydroxide (eg, calcium hydroxide), alkali metal hydroxide (eg, sodium hydroxide); alkali Metal edetic acid disalts (eg, disodium edetate); meglumine, tromethamol [tris (hydroxymethyl) aminomethane] and the like. Preferably, disodium hydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate are used. More preferably, disodium hydrogen phosphate is used. Examples of the amino acid include arginine and asparagine. In addition, these solvates (for example, hydrates and ethanol solvates) may be used.
The pH adjuster is blended with an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to usually 6.0 to 10.5, preferably 6.0 to 9.5, more preferably 6.2 to 9.5, still more preferably 6.5 to 9.0, and particularly preferably 7.0 to 9.0. . As used herein, the pH of a pharmaceutical composition refers to the pH of a liquid composition, and one tablet (285 mg as a naked tablet) of a solid composition is suspended in 3 mL of purified water. Refers to the pH indicated in the state. Specifically, the total amount of the alkalinizing agent and amino acid added is 0.01% to 50% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.05% to 20% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.

さらに本発明において、医薬組成物の成分である賦形剤の選定とpH調整剤の組み合わせ、すなわち、糖アルコールおよびpH調整剤を配合することによって、より高い安定化効果が得られる。糖アルコール、pH調整剤は前記と同様のものを用いることができる。
糖アルコールの配合割合は、医薬組成物重量に対して、通常10％〜90％重量、好ましくは20％〜85％重量、さらに好ましくは30％〜80％重量である。
pH調整剤は、医薬組成物のpHを、通常6.0〜10.5、好ましくは6.0〜9.5、より好ましくは6.2〜9.5、さらに好ましくは6.5〜9.0、特に好ましくは7.0〜9.0に制御する量を配合する。具体的にはアルカリ化剤、アミノ酸の添加総量として、医薬組成物重量に対して、0.01％〜50％重量、好ましくは0.01％〜30％重量、より好ましくは0.05％〜20％重量である。 Further, in the present invention, a higher stabilizing effect can be obtained by selecting an excipient as a component of the pharmaceutical composition and combining a pH adjuster, that is, blending a sugar alcohol and a pH adjuster. The same sugar alcohol and pH adjuster as described above can be used.
The mixing ratio of the sugar alcohol is usually 10% to 90% by weight, preferably 20% to 85% by weight, more preferably 30% to 80% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.
The pH adjuster is blended with an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to usually 6.0 to 10.5, preferably 6.0 to 9.5, more preferably 6.2 to 9.5, still more preferably 6.5 to 9.0, and particularly preferably 7.0 to 9.0. . Specifically, the total amount of the alkalinizing agent and amino acid added is 0.01% to 50% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.05% to 20% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition.

本発明においては、上記糖アルコール、pH調整剤の他、本発明の効果を阻害しない限り、医薬的に許容される担体を配合することができる。医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いることもできる。
ここでいう結合剤において、結合剤の選定は特に限定せず、ゼラチン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース（MC）、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、マクロゴール、アラビアゴム、デキストラン、ポリビニルアルコール（PVA）、でんぷん糊などが使用することができる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが望ましく、さらに、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが望ましい。
崩壊剤としては、選定は特に限定せず、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、陽イオン交換樹脂、部分α化でんぷん、トウモロコシデンプンなどを用いることができる。医薬組成物の物理化学的特性を満足するため、たとえば製造性、錠剤の場合は、崩壊性、硬度などの適正化するため、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの使用が望ましい。その配合割合は好ましくは医薬組成物中に3％〜15％重量である。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ワックス類、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、エアロジル（帯電防止剤としても可能）などを使用できるが、好ましくはステアリン酸マグネシウムが望ましい。
着色剤としては、医薬品に適用可能な合成着色剤（例えば、サンセットイエロー等及びそれらのアルミニウムレーキなど）、黄色三二酸化鉄（黄ベンガラ）、三二酸化鉄（赤ベンガラ）、リボフラビン、リボフラビン有機酸エステル（例えば、リボフラビン酪酸エステル）、リン酸リボフラビンあるいはそのアルカリ金属、アルカリ土類金属塩、フェノールフタレイン、酸化チタンなどが挙げられる。遮光剤としては酸化チタンなどが挙げられる。
酸化防止剤としては、BHT、トコフェロール、トコフェロールエステル（例えば、酢酸トコフェロール）、アスコルビン酸あるいはそれらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などが挙げられる。
還元剤としては、シスチン、システインなどが挙げられる。
キレート剤としては、EDTA、EDTAのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、クエン酸、酒石酸などのアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
なお、本発明の実施形態としては、上記の賦形剤に規定されるものではない。賦形剤としては、上記糖アルコールの他、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、麦芽糖、トウモロコシデンプン、小麦粉デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ゼラチン、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等が挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）(例えばTween 80、Tween 60、Tween 20)、HCO（例えばHCO60、HCO50）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸及びそれらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられる。 In the present invention, a pharmaceutically acceptable carrier can be blended in addition to the sugar alcohol and the pH adjuster as long as the effects of the present invention are not inhibited. As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; solvents in liquid preparations It is appropriately compounded as a dispersing agent, a solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffer, a soothing agent and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can also be used according to a conventional method.
In the binder used herein, the binder is not particularly limited, and gelatin, pullulan, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MC), crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), macro Gall, gum arabic, dextran, polyvinyl alcohol (PVA), starch paste, etc. can be used. Preferably, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and hydroxypropylmethylcellulose are desirable, and more preferably, hydroxypropylcellulose is desirable.
As the disintegrant, selection is not particularly limited, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, cation exchange resin, partially Pregelatinized starch, corn starch and the like can be used. In order to satisfy the physicochemical properties of the pharmaceutical composition, for example, in order to optimize the productivity and, in the case of tablets, the disintegration and hardness, it is desirable to use low-substituted hydroxypropylcellulose. The mixing ratio is preferably 3% to 15% by weight in the pharmaceutical composition.
As a lubricant, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, waxes, DL-leucine, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, macrogol, aerosil (also possible as an antistatic agent) can be used. , Preferably magnesium stearate.
Examples of the coloring agent include synthetic coloring agents applicable to pharmaceuticals (for example, Sunset Yellow and the like and aluminum lakes thereof), yellow iron sesquioxide (yellow red iron oxide), iron sesquioxide (red red iron oxide), riboflavin, riboflavin organic acid Examples thereof include esters (for example, riboflavin butyrate), riboflavin phosphate or its alkali metal and alkaline earth metal salts, phenolphthalein, and titanium oxide. Examples of the light shielding agent include titanium oxide.
Examples of the antioxidant include BHT, tocopherol, tocopherol ester (for example, tocopherol acetate), ascorbic acid or an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt thereof.
Examples of the reducing agent include cystine and cysteine.
Examples of the chelating agent include EDTA, alkali metal salts of EDTA, alkaline earth metal salts, alkali metal salts such as citric acid and tartaric acid, and alkaline earth metal salts.
The embodiments of the present invention are not limited to the above-mentioned excipients. As an excipient, in addition to the above sugar alcohols, for example, lactose, sucrose, glucose, maltose, corn starch, flour starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, dextrin, carboxymethyl starch, gelatin, synthetic aluminum silicate, metasilicate Examples include magnesium aluminate, magnesium oxide, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium sulfate and the like.
Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like. Suitable examples of the solvent include, for example, water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Suitable examples of the dispersant include, for example, Tween (for example, Tween 80, Tween 60, Tween 20), HCO (for example, HCO60, HCO50), polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Preferable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin and the like. Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate. Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Preferred examples of the preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and alkali metal salts and alkaline earth metal salts thereof.

本発明の医薬組成物は、固形、半固形、液状等のいずれの形態であってもよいが、医薬固形組成物が好ましい。本発明の安定化方法を適用する医薬組成物は、自体公知の手段に従い、たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与または注射剤、坐剤などの非経口投与に適した剤形に製剤化することができるが、これらに限定するものではない。錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては、味のマスキングあるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングしてもよい。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール(例えばポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000)、ツイーン80、および酸化チタン、ベンガラ（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）等の色素が用いられる。また、フィルムコーティングする場合、隠蔽剤などを添加し光安定性などを向上させることが可能であるが、このとき酸化チタンなどの隠蔽剤を配合する場合は、あらかじめ、それらを含まないフィルムコーティングを施した後にさらにそれらを含むフィルムコーティングを施すとよりよい結果が得られる。これらのフィルムコーティング処方中には、さらに必要に応じてタルクやその他医薬品に適用可能な賦形剤を含有させてもよい。フィルムコーティング剤としては、味の隠蔽や光安定性の向上あるいは外観を向上させるためのもの以外にも、腸溶性や放出制御を付与する基剤を用いても良い。フィルムコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー類（例えば、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Eudragit L100 or S100、Rohm社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Eudragit L100-55,L30D-55)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Eudragit FS30D、Rohm社製））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55, HP-50、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC、フロイント産業(株)製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。これらは単独で、あるいは少なくとも2種以上のポリマーを組み合わせて、または少なくとも2種以上のポリマーを順次コーティングしてもよい。
このうち、活性成分の放出をpH依存的に制御するためのコーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55, HP-50、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Eudragit L100, S100、Rohm社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Eudragit L100-55, L30D-55)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Eudragit FS30D、Rohm社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。
コーティング物質は単独であるいは必要により組み合わせて用いてもよい。さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be in any form such as solid, semi-solid, liquid, etc., but a pharmaceutical solid composition is preferred. Pharmaceutical compositions to which the stabilizing method of the present invention is applied may be administered, for example, for oral administration such as tablets, capsules, powders, granules and fine granules or parenteral administration such as injections and suppositories, according to means known per se. It can be formulated into suitable dosage forms, but is not limited thereto. Tablets, granules and fine granules may be coated by a method known per se for the purpose of taste masking or sustaining. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol (eg, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000), Tween 80, and titanium oxide, red iron oxide (eg, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide). And the like. In addition, in the case of film coating, it is possible to add a concealing agent and the like to improve light stability and the like.However, in the case where a concealing agent such as titanium oxide is blended at this time, a film coating not containing them is used in advance. Better results are obtained by applying a film coating containing them after application. These film coating formulations may further contain talc or other excipients applicable to pharmaceuticals, if necessary. As the film coating agent, a base that imparts enteric properties or controlled release may be used in addition to a substance for masking taste, improving light stability or improving appearance. Examples of the film coating base include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), ethylcellulose, polyvinylacetal diethylaminoacetate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymers (eg, methyl methacrylate)・ Methacrylic acid copolymer (Eudragit L100 or S100, manufactured by Rohm), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, L30D-55), methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit FS30D, manufactured by Rohm)), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethylethylcellulose (CMEC, manufactured by Freund Corporation), hydroxypropylcellulose acetate sac Nate (HPMCAS Chemical Co.), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like are used. These may be used alone, in combination of at least two or more polymers, or sequentially coated with at least two or more polymers.
Among them, as a coating substance for controlling the release of the active ingredient in a pH-dependent manner, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose ( CMEC, manufactured by Freund Corporation), methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (Eudragit L100, S100, manufactured by Rohm), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, L30D-55), Methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit FS30D, manufactured by Rohm), hydroxypropylcellulose acetate succinate (HPMCAS Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like are used.
The coating substances may be used alone or in combination as needed. Further, a plasticizer such as polyethylene glycol, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triacetin, and triethyl citrate, a stabilizer, and the like may be used as needed for the coating.

本発明の医薬組成物は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドC_17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の医薬組成物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ｉｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌等）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質等）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群等のような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
本明細書において、アンドロゲンあるいはエストロゲンの低下薬とは、アンドロゲンの生成の抑制およびそれに続くエストロゲンの生成を抑制する（エストロゲンはアンドロゲンを基質として合成される）作用を有する医薬を意味する。 The pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect as a medicine, and particularly has an excellent inhibitory activity on steroid C _17,20 lyase. Since the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and few side effects, it is useful for mammals (for example, humans, cows, horses, pigs, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., and particularly humans). A) androgen or estrogen-lowering drugs, (ii) diseases associated with androgen or estrogen, such as (1) primary cancer, metastasis or recurrence of malignant tumors (eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.); Various symptoms associated with those cancers (eg, pain, cachexia, etc.), (3) benign prostatic hyperplasia, masculosis, hirsutism, male pattern baldness, precocious boyhood, endometriosis, uterine fibroids, It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for various diseases such as uterine adenomyosis, mastopathy, and polycystic ovary syndrome.
In the present specification, an androgen or estrogen lowering drug means a drug having an effect of suppressing the production of androgen and the subsequent production of estrogen (estrogens are synthesized using androgen as a substrate).

本発明の医薬組成物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数等により変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬組成物を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の医薬組成物に含有される化合物の有効量として、通常、約0.001ないし約500 mg/kg体重、好ましくは、約0.1ないし約40 mg/kg体重、さらに好ましくは、約0.5ないし約20 mg/kg体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される医薬組成物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔等の状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
本発明の医薬組成物の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内等への投与を含む。
本発明の医薬組成物の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与等の方法がある。例えば、経口投与の場合は、1日1ないし数回（特に1日2ないし3回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。 The used amount of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the compound selected, the animal species selected for the administration subject, the number of times of administration, and the like, but exerts efficacy over a wide range. For example, when the pharmaceutical composition of the present invention is orally administered to an adult solid tumor patient (for example, a prostate cancer patient), the daily dose is determined by the effective amount of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention. The amount is usually about 0.001 to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight, but for parenteral administration. And when used in combination with other anticancer agents, the dose will generally be lower than these dosages. However, the amount of the pharmaceutical composition to be actually administered is determined by the conditions such as the selection of the compound, various preparation forms, the age, weight, sex, degree of the disease, the degree of the disease, the route of administration, the period and interval of the administration. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
The administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited by various circumstances, but for example, it can be administered by an oral or parenteral route. As used herein, "parenteral" includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intraocular, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal administration.
The administration period and interval of the pharmaceutical composition of the present invention are subject to change depending on various situations, and are determined at any time by the judgment of a physician, but divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term administration, There are methods such as administration and repeated administration. For example, in the case of oral administration, it is preferable to administer it in divided doses once or several times a day (particularly two or three times a day). In addition, it can be administered as a sustained-release preparation or intravenously infused over a long period of time.

以下に実施例、試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明はこれに限定するものではない。
以下の比較例、参考例、実施例で用いられるD-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、トウモロコシデンプン、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、マクロゴール6000としては、第十四改正日本薬局方適合品を、リン酸水素2ナトリウム、三二酸化鉄は、医薬品添加物規格1998適合品を用いた。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but these are not intended to limit the present invention.
The following Comparative Examples, Reference Examples, D-mannitol used in Examples, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, lactose, corn starch, titanium oxide, hydroxypropylmethylcellulose 2910, Macrogol 6000 as The products conforming to the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia were used. Disodium hydrogen phosphate and iron sesquioxide used products conforming to the 1998 Pharmaceutical Excipients Standard.

比較例
国際公開第02/040484号パンフレットに記載の方法で製造した6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド（(+)−体）（以下化合物Aという）4.0 g、乳糖 816.0 g、トウモロコシデンプン 114.0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Comparative Example 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl)-produced by the method described in WO 02/040484 pamphlet 4.0 g of N-methyl-2-naphthamide ((+)-form) (hereinafter referred to as compound A), 816.0 g of lactose, 114.0 g of corn starch and 72.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were prepared using a fluidized granulating dryer (Powrex Co., Ltd.). ), Preheated and mixed, and sprayed with 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved to obtain a granulated powder. The entire amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 928.8 g of the obtained sized powder, 86.4 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 10.8 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 1026 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例１
化合物A 4.0 g、D-マンニトール 930.0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 1
Compound A (4.0 g), D-mannitol (930.0 g), and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) were placed in a fluidized-bed granulator (made by Powrex), mixed by preheating, and sprayed with 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. The entire amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 928.8 g of the obtained sized powder, 86.4 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 10.8 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 1026 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例２
化合物A 4.0 g、乳糖 814.8 g、トウモロコシデンプン 114.0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、リン酸水素2ナトリウム 1.2 gを溶解した水溶液120.0 gをスプレーし、続けて、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 2
Compound A (4.0 g), lactose (814.8 g), corn starch (114.0 g), and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex Corporation), preheated and mixed to dissolve 1.2 g of disodium hydrogen phosphate. An aqueous solution (120.0 g) was sprayed, and subsequently, an aqueous solution (433.3 g) in which 26 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The entire amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 928.8 g of the obtained sized powder, 86.4 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 10.8 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 1026 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例３
化合物A 4.0 g、D-マンニトール 928.8 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、リン酸水素2ナトリウム 1.2 gを溶解した水溶液120.0 gをスプレーし、続けて、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 3
Compound A (4.0 g), D-mannitol (928.8 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (Powrex), preheated and mixed, and an aqueous solution in which disodium hydrogen phosphate (1.2 g) was dissolved was dissolved in 120.0 g. Was sprayed, followed by spraying 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropylcellulose was dissolved to obtain a granulated powder. The entire amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 928.8 g of the obtained sized powder, 86.4 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 10.8 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 1026 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

参考例１
精製水1260 gに、酸化チタン42 g、三二酸化鉄2.52 gを分散させ、精製水2520 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5、信越化学工業（株））312.48 gおよびマクロゴール6000 63 gを溶解し、それらを混合して、被覆剤を製した。 Reference Example 1
In 1260 g of purified water, 42 g of titanium oxide and 2.52 g of iron sesquioxide were dispersed, and in 2520 g of purified water, 312.48 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 63 g of Macrogol 6000 were added. Dissolve and mix them to make the coating.

実施例４
化合物A 18 g、D-マンニトール 4185 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース324 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース117 gを溶解した水溶液1950 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4386 gをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末4128.0 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース384 gおよびステアリン酸マグネシウム48 gをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とした。この混合末3990 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 4
Compound A (18 g), D-mannitol (4185 g), and low-substituted hydroxypropylcellulose (324 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (Powrex), preheated and mixed, and sprayed with 1950 g of an aqueous solution in which 117 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. 4386 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). 4128.0 g of the obtained sized powder, 384 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, and 48 g of magnesium stearate were mixed using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 3990 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例５
化合物A 1800 g、D-マンニトール 2403 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース324 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース117 gを溶解した水溶液1950 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4386 gをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末4128.0 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース384 gおよびステアリン酸マグネシウム48 gをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とした。この混合末3990 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 5
Compound A (1800 g), D-mannitol (2403 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (324 g) were placed in a fluidized-bed granulator (Powrex), preheated and mixed, and sprayed with 1950 g of an aqueous solution in which 117 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. 4386 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). 4128.0 g of the obtained sized powder, 384 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, and 48 g of magnesium stearate were mixed using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 3990 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例６
実施例４で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例１で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 6
The coating obtained in Reference Example 1 was sprayed onto the naked tablet obtained in Example 4 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. .

実施例７
実施例５で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例１で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 7
The coating obtained in Reference Example 1 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 5 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. .

実施例８
化合物A 30 g、D-マンニトール246 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース21.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末25 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 8
Compound A (30 g), D-mannitol (246 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (21.6 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (Powrex), preheat-mixed, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. The whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 258 g of the obtained sized powder, 24 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 3 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 25 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例９
化合物A 30 g、D-マンニトール234 gおよび結晶セルロース33.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末285 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 9
Compound A (30 g), D-mannitol (234 g) and microcrystalline cellulose (33.6 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheat-mixed, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved to form a compound. Grain powder was obtained. The whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 258 g of the obtained sized powder, 24 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 3 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 285 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例１０
化合物A 120 g、D-マンニトール156 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース21.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末285 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 10
Compound A (120 g), D-mannitol (156 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (21.6 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (Powrex), preheated and mixed, and 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed. Thus, a granulated powder was obtained. The whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 258 g of the obtained sized powder, 24 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 3 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 285 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

実施例１１
化合物A 120 g、D-マンニトール144 gおよび結晶セルロース33.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末285 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 11
Compound A (120 g), D-mannitol (144 g) and crystalline cellulose (33.6 g) were placed in a fluidized-granulation dryer (manufactured by Powrex), preheated and mixed, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Grain powder was obtained. The whole amount of the obtained granulated powder was passed through a No. 20 sieve to give a sized powder. 258 g of the obtained sized powder, 24 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 3 g of magnesium stearate were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 285 g of the mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain uncoated tablets.

参考例２
精製水600 gに酸化チタン14 g、三二酸化鉄0.84 gを分散させ、精製水660 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5、信越化学工業（株））104.2 gおよびマクロゴール6000 21 gを溶解し、それらを混合して、被覆剤を製した。 Reference Example 2
14 g of titanium oxide and 0.84 g of iron sesquioxide are dispersed in 600 g of purified water, and 104.2 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 21 g of Macrogol 6000 are dissolved in 660 g of purified water Then, they were mixed to prepare a coating agent.

実施例１２
実施例８で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た Example 12
The coating obtained in Reference Example 2 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 8 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. Was

実施例１３
実施例９で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 13
The coating obtained in Reference Example 2 was sprayed on the naked tablet obtained in Example 9 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. Was.

実施例１４
実施例１０で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 14
The coating obtained in Reference Example 2 was sprayed onto the naked tablet obtained in Example 10 in a film coating machine (manufactured by Freund), and coated at 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. Was.

実施例１５
実施例１１で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 15
The coating obtained in Reference Example 2 was sprayed onto the naked tablet obtained in Example 11 in a film coating machine (manufactured by Freund) to coat 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. Was.

試験例１
実施例１で製造したD-マンニトールを主たる賦形剤とした1 mg製剤及び比較例で製造した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で40℃/75%RH、約1ヵ月間保存した後、類縁物質量及び光学異性体量（エナンチオマー）を液体クロマトグラフィーで測定し、イニシャルから変化及び両製剤の安定性の比較を行った。その結果、〔表１〕に示すように、D-マンニトールを主たる賦形剤とした製剤とすることで、酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及びエナンチオマーの増加が顕著な比較例に対して、それらの増加を顕著に抑制した。また、それら以外の分解を示すその他の類縁物質（合計）でも顕著に抑制した。 Test example 1
The 1 mg preparation containing D-mannitol as a main excipient prepared in Example 1 and the lmg preparation containing lactose / corn starch as a main excipient prepared in Comparative Example were placed in a glass bottle and opened at 40 ° C. After storage at / 75% RH for about one month, the amount of related substances and the amount of optical isomers (enantiomers) were measured by liquid chromatography, and the change from the initial and the stability of both preparations were compared. As a result, as shown in [Table 1], the preparation using D-mannitol as the main excipient produced a dehydrated product due to decomposition under an acidic atmosphere and increased enantiomers in a comparative example. In contrast, their increase was significantly suppressed. In addition, other related substances (total) showing decomposition other than these were also significantly suppressed.

試験例２
実施例２で製造したpH調整剤を添加した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で40℃/75%RH、2ヵ月間保存した後、類縁物質量及び光学異性体量を測定し、イニシャルからの類縁物質量または光学異性体量の変化を評価した。比較例で製造した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤の4週間保存後の結果と比較すると〔表２〕に示すように、製剤中にpH調整剤を配合することによって、酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及びエナンチオマーの増加が顕著な比較例に対して、それらの増加を顕著に抑制した。また、それら以外の分解を示すその他の類縁物質（合計）でも抑制した。 Test example 2
A 1 mg formulation containing lactose / corn starch as a main excipient to which the pH adjuster prepared in Example 2 was added was placed in a glass bottle, stored in an opened state at 40 ° C./75% RH for 2 months, and then related. The amount of the substance and the amount of the optical isomer were measured, and the change in the amount of the related substance or the amount of the optical isomer from the initial was evaluated. By comparing the results after storage for 4 weeks of a 1 mg preparation containing lactose / corn starch as a main excipient produced in Comparative Example, as shown in Table 2, by adding a pH adjuster to the preparation, In Comparative Examples in which the formation of dehydrated bodies and the increase in enantiomers due to decomposition under an acidic atmosphere were remarkable, those increases were significantly suppressed. In addition, other related substances (total) showing decomposition other than these were also suppressed.

試験例３
実施例３で製造したpH調整剤を添加したD-マンニトールを主たる賦形剤とした1 mg製剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で40℃/75%RH、2ヵ月間保存した後、類縁物質量及び光学異性体量を測定し、イニシャルからの類縁物質量または光学異性体量の変化を評価した。比較例で製造した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤の4週間保存後の結果と比較すると〔表３〕に示すように、D-マンニトールを主たる賦形剤とした製剤とし、さらに製剤中にpH調整剤を配合することによって、酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及びエナンチオマーの増加が顕著な比較例に対して、それらの増加を顕著に抑制した。また、それら以外の分解を示すその他の類縁物質（合計）でも抑制した。 Test example 3
A 1 mg preparation containing D-mannitol as a main excipient to which a pH adjuster prepared in Example 3 was added was placed in a glass bottle, and stored in an opened state at 40 ° C./75% RH for 2 months. The amount and the amount of the optical isomer were measured, and the change in the amount of the related substance or the amount of the optical isomer from the initial was evaluated. Compared to the results after storage for 4 weeks of the 1 mg formulation containing lactose / corn starch as the main excipient produced in Comparative Example, as shown in Table 3, the formulation containing D-mannitol as the main excipient was used. Further, by adding a pH adjuster to the preparation, the increase in the formation of the dehydrated body and the increase in the enantiomer due to the decomposition under the acidic atmosphere were markedly suppressed, as compared with Comparative Examples. In addition, other related substances (total) showing decomposition other than these were also suppressed.

試験例４
実施例６で製造したD-マンニトールを主たる賦形剤とした1 mg製剤及び実施例７で製造したD-マンニトールを主たる賦形剤とした100 mg製剤をガラス瓶に入れ、キャップをし、密栓状態でそれぞれ40℃、2ヶ月保存した後に、含量及び類縁物質を測定した。その結果、〔表４〕に示すように保存後の含量及び類縁物質の変化はほとんどなく安定であることが確認された。 Test example 4
The 1 mg preparation containing D-mannitol as the main excipient prepared in Example 6 and the 100 mg preparation containing D-mannitol as the main excipient prepared in Example 7 were placed in a glass bottle, capped, and sealed. After storage at 40 ° C. for 2 months, the content and related substances were measured. As a result, as shown in [Table 4], it was confirmed that there was almost no change in the content and related substances after storage, and it was stable.

本発明によって、酸性条件下において光学活性部位の光学転移や光学活性部位の水酸基の脱離を伴う脱水反応（脱水体の生成）などにより、類縁物質の生成や増加を引き起こす構造を有する生理活性を有する化合物を含有する医薬組成物を安定化する方法及び安定化された医薬を得ることができる。
According to the present invention, a physiological activity having a structure that causes the production or increase of related substances by an optical transition of an optically active site or a dehydration reaction accompanied by elimination of a hydroxyl group of an optically active site (formation of a dehydrated body) under acidic conditions. A method for stabilizing a pharmaceutical composition containing a compound having the compound and a stabilized drug can be obtained.

Claims

formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. And a sugar alcohol.

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the sugar alcohol is one or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and lactitol.

The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising a pH adjuster.

4. The pharmaceutical composition according to claim 3, which contains a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-10.5.

4. The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the pharmaceutical composition contains an amount of a pH adjuster for controlling the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-9.5.

formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. And a pH adjusting agent.

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, which contains an amount of a pH adjuster for controlling the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-10.5.

7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the pharmaceutical composition comprises an amount of a pH adjuster for controlling the pH of the pharmaceutical composition to 6.0 to 9.5.

The pharmaceutical composition according to claim 1 or 6, which is a pharmaceutical solid composition.

Ar is the formula:

7. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein R ⁶ and R ⁷ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.

The pharmaceutical composition according to claim 1 or 6, wherein the compound represented by the formula (I) is selected from the group consisting of the following compounds:
7- (5-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol,
7- (5-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol,
7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol,
7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol,
7- (4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol,
7- (4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol,
7- (4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol,
7- (4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S) -ol,
6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide,
6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide,
N-ethyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide;
N-ethyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide;
6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide,
6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide,
6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide and
6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide.

formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. A method of stabilizing a compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof, which comprises adding a sugar alcohol to the mixture.

13. The method according to claim 12, wherein the sugar alcohol is one or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and lactitol.

13. The method according to claim 12, further comprising adding a pH adjuster.

The stabilization method according to claim 14, wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 10.5.

The stabilizing method according to claim 14, wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 9.5.

formula:

(Wherein, n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof. A method for stabilizing a compound represented by the formula (I), a salt thereof, or a prodrug thereof, which comprises adding a pH adjuster to the mixture.

18. The method according to claim 17, wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 10.5.

18. The method according to claim 17, wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled at 6.0 to 9.5.