JP2002528452A

JP2002528452A - Dihydropyridine compounds and methods of use

Info

Publication number: JP2002528452A
Application number: JP2000578311A
Authority: JP
Inventors: キヤロル，ウイリアム・エイ; アグリオス，コンスタンテイノス・エイ; バシヤ，フアテイマ・ゼツト; チエン，イーユワン; コート，マイクル・イー; キム，フイリツプ・アール; タン，レイ; ターナー，シヨーン・シー; イー，リン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-10-28
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2002-09-03
Also published as: HK1041878A1; CA2348165A1; EP1131322A2; AU1459500A; WO2000024741A2; WO2000024741A3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物は、カリウムチャンネル開放剤によって予防されるかまたは改善される疾患の治療に有用である。カリウムチャンネル開放組成物、および哺乳動物においてカリウムチャンネルを開放する方法も開示する。【化１】 (57) Summary The compounds of formula (I) are useful for treating diseases that are prevented or ameliorated by potassium channel openers. Also disclosed are potassium channel opening compositions and methods of opening potassium channels in mammals. Embedded image

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】（技術分野）新規なジヒドロピリジン化合物およびそれの誘導体はカリウムチャンネルを開
くことができ、各種医学的状態の治療に有用である。TECHNICAL FIELD Novel dihydropyridine compounds and derivatives thereof can open potassium channels and are useful for treating various medical conditions.

【０００２】（背景技術）カリウムチャンネルは、細胞膜興奮性を調節する上で重要な役割を果たす。カ
リウムチャンネルが開くときには、細胞膜前後での電位変化が起こり、より分極
した状態となる。カリウムチャンネルを開く治療薬を用いて多くの疾患または状
態を治療することができる（（K. Lawson, Pharmacol. Ther., v.70, pp.39-63
(1996)); (D. R. Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psyc
hiat., v.18, pp.1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al., Drug Devel
opment Research, v.28, pp.95-127 (1993)); (J. E. Freedman et al., The Ne
uroscientist, v.2, pp.145-152 (1996)); (D. E. Nurse et al., Br. J. Urol.
, v.68, pp.27-31 (1991)); (B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
v.274, pp.884-890 81995)); and (D. Spanswick et al., Nature, v.390, pp.5
21-25 (December 4, 1997))参照）。そのような疾患または状態には、喘息、癲
癇、高血圧、男性の性的機能不全、女性の性的機能不全、片頭痛、疼痛、尿失禁
、卒中、レイノルズ症候群、摂食障害、機能性腸疾患および神経変性などがある
。BACKGROUND ART Potassium channels play an important role in regulating cell membrane excitability. When the potassium channel opens, a potential change occurs before and after the cell membrane, resulting in a more polarized state. Many diseases or conditions can be treated with therapeutic agents that open potassium channels (see (K. Lawson, Pharmacol. Ther., V. 70, pp. 39-63).
(1996)); (DR Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psyc
hiat., v.18, pp.1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan et al., Drug Devel.
opment Research, v.28, pp.95-127 (1993)); (JE Freedman et al., The Ne
uroscientist, v.2, pp.145-152 (1996)); (DE Nurse et al., Br. J. Urol.
, v.68, pp.27-31 (1991)); (BB Howe et al., J. Pharmacol.Exp.Ther.,
v.274, pp.884-890 81995)); and (D. Spanswick et al., Nature, v.390, pp.5
21-25 (December 4, 1997)). Such diseases or conditions include asthma, epilepsy, hypertension, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, migraine, pain, urinary incontinence, stroke, Reynolds syndrome, eating disorders, functional bowel disease And neurodegeneration.

【０００３】カリウムチャンネル開放剤（opener）は平滑筋弛緩剤としても作用する。尿失
禁は膀胱平滑筋の自然な未制御の収縮によって生じ得ることから、カリウムチャ
ンネル開放剤は膀胱細胞を過分極化し、膀胱平滑筋を弛緩させることができるた
め、尿失禁を改善または予防する方法が提供される。[0003] Potassium channel openers also act as smooth muscle relaxants. Because urinary incontinence can be caused by the natural uncontrolled contraction of bladder smooth muscle, potassium channel openers can hyperpolarize bladder cells and relax bladder smooth muscle, so methods to improve or prevent urinary incontinence Is provided.

【０００４】ＷＯ９４０８９６６、ＥＰ０５３９１５３Ａ１およびＥＰ０５３９１５４Ａ１
にはアクリジンジオン化合物およびキノロン化合物の群が開示されており、それ
らはそれより大きいジヒドロピリジン類という化学分類に属するものである。[0004] WO 9408966, EP0539153A1 and EP0539154A1
Discloses a group of acridinedione compounds and quinolone compounds, which belong to the larger chemical class of dihydropyridines.

【０００５】各種化学構造のジヒドロピリジン類は多様な生理活性を有することができる。
ＤＥ３６０５７４２Ａ１およびＵＳ４２８４６３４には、カルシウムチャンネル
拮抗薬である化合物が開示されている。[0005] Dihydropyridines having various chemical structures can have various physiological activities.
DE 3605742 A1 and US Pat. No. 4,284,634 disclose compounds which are calcium channel antagonists.

【０００６】ＵＳ５０２５０１１には、カリウムチャンネルとβ−受容体の両方の遮断活性
を有するピリジン化合物が開示されており、ＥＰ２９９７２７には血小板活性化
因子（ＰＡＦ）拮抗薬として作用する化合物が開示されている。[0006] US Pat. No. 5,025,011 discloses pyridine compounds having both potassium channel and β-receptor blocking activities, and EP 299727 discloses compounds acting as platelet activating factor (PAF) antagonists. .

【０００７】本発明の化合物は新規であり、細胞膜を過分極化し、カリウムチャンネルを開
き、平滑筋細胞を弛緩させ、膀胱収縮を阻害し、カリウムチャンネルの開放によ
って改善することができる疾患の治療に有用である。The compounds of the present invention are novel and are useful in the treatment of diseases that can hyperpolarize cell membranes, open potassium channels, relax smooth muscle cells, inhibit bladder contractions, and improve by opening potassium channels. Useful.

【０００８】（発明の開示）主たる実施態様において本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物あるいは該
化合物の医薬的に許容される塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示す
る。DISCLOSURE OF THE INVENTION In a principal embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound.

【０００９】[0009]

【化７】式中、ｎおよびｎ’は独立に１〜３であり；ＡはＯ、−ＮＲ_２およびＳから選択され；Ａ’はＯ、−ＮＲ_２’、ＳおよびＣＲ_４’Ｒ_５’から選択され；ＤはＣＨ_２およびＣ（Ｏ）から選択され；Ｄ’はＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２から選択され；Ｒ_１はアリールおよび複素環から選択され；Ｒ_２およびＲ_２’は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリール
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環ア
ルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_１Ｚ_２）アル
キルから選択され；Ｚ_１およびＺ_２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボ
ニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され；Ｒ_４’およびＲ_５’は独立に水素およびアルキルから選択され；Ｒ_６’およびＲ_７’は独立に水素およびアルキルから選択され；ただし、ＤがＣＨ_２の場合、Ｄ’はＣＨ_２以外であり；ただし、Ｄ’がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２の場合、Ａ’はＣＲ_４’Ｒ_５’であ
り；ただし下記の化合物、８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−
２，６−ジプロパン酸；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−
２，６−エチルジプロパネート；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１
，７（３Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−
１，７−ジオン；２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジ
ピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ
［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３
，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３
，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４
−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３
Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ
−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３
Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオ
ン；６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，
４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオン；９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４
−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラ
ヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，
７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジ
オンおよび９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，
９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
は除外される。Embedded image Wherein n and n ′ are independently 1-3; A is selected from O, —NR ₂ and S; A ′ is selected from O, —NR _{2 ′} , S and CR _{4 ′} R _{5 ′} D is selected from CH ₂ and C (O); D ′ is selected from CH ₂ , C (O), S (O) and S (O) ₂ ; R ₁ is selected from aryl and heterocycle; R ₂ and R _{2 ′} are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ ₁ Z ₂ and (NZ ₁ Z ₂ ) It is selected from alkyl; Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, and formyl; Oyo hydrogen R 4 _'and R _5' are independently It is selected from alkyl; R _{6 'and} R _7' are independently selected from hydrogen and alkyl; provided that when D is CH _2, D 'is other than CH _2, provided that D' is S (O) or In the case of S (O) ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; however, the following compound, 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-dipropanoic acid; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-ethyldipropanate; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8
-Tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1
, 7 (3H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
1,6-dione; 2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 -Dione; 8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3 , 4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4
-E] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione; 6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,
4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b ] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4
-B] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline- 1,8 (3H, 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H , 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,
7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,
9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione is excluded.

【００１０】（発明を実施するための最良の形態）本明細書で引用されている全ての特許、特許出願および参考文献は、引用によ
ってその全内容が本明細書に含まれる。不一致がある場合には、定義を含めて本
開示が優先する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION All patents, patent applications and references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present disclosure, including definitions, will control.

【００１１】前記の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付
の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を制
限するものと解釈すべきでないことは明らかである。開示の実施態様に対する各
種の変更および修正は当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、
中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法など（これらに限定される
ものではないが）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲から
逸脱しない限りにおいて行うことができる。[0011] The foregoing detailed description and the accompanying examples are illustrative only and are intended to limit the scope of the invention, which is defined solely by the appended claims and equivalents thereof. Obviously you should not. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Chemical structure, substituents, derivatives,
Such changes and modifications, such as, but not limited to, intermediates, syntheses, formulations and / or methods of using the present invention, can be made without departing from the spirit and scope of the present invention. .

【００１２】主たる実施態様において本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物あるいは該
化合物の医薬的に許容される塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示す
る。In a main embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound.

【００１３】[0013]

【化８】式中、ｎおよびｎ’は独立に１〜３であり；ＡはＯ、−ＮＲ_２およびＳから選択され；Ａ’はＯ、−ＮＲ_２’、ＳおよびＣＲ_４’Ｒ_５’から選択され；ＤはＣＨ_２およびＣ（Ｏ）から選択され；Ｄ’はＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２から選択され；Ｒ_１はアリールおよび複素環から選択され；Ｒ_２およびＲ_２’は独立に、水素、アルコキシアルキル、アルキル、アリール
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環ア
ルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、−ＮＺ_１Ｚ_２および（ＮＺ_１Ｚ_２）アル
キルから選択され；Ｚ_１およびＺ_２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボ
ニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選択され；Ｒ_４’およびＲ_５’は独立に水素およびアルキルから選択され；Ｒ_６’およびＲ_７’は独立に水素およびアルキルから選択され；ただし、ＤがＣＨ_２の場合、Ｄ’はＣＨ_２以外であり；ただし、Ｄ’がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）_２の場合、Ａ’はＣＲ_４’Ｒ_５’であ
り；ただし下記の化合物、８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−
２，６−ジプロパン酸；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，７−ジオキソ−２，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−
２，６−エチルジプロパネート；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−４，５，６，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１
，７（３Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジメチル−２，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−
１，７−ジオン；２，６−ジメチル−８−フェニル−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジ
ピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン；８−（３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ
［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−メトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３
，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ヨードフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（３−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３
，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−フェニル−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４
−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−アミノフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３
Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ
−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３
Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（３−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；８−（２−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，
４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン；３，７−ジメチル−１０−フェニル−３，４，５，６，７，１０−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ，９Ｈ−ジピラノ［４，３−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，９−ジオ
ン；６，６−ジメチル−９−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，
４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオン；９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（３−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４
−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；９−（２−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−５，６，７，９−テトラ
ヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；６，６−ジメチル−９−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒ
ドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン；６，６−ジメチル−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，
７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジ
オンおよび９−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６，６−ジメチル−５，６，７，
９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
は除外される。Embedded image Wherein n and n ′ are independently 1-3; A is selected from O, —NR ₂ and S; A ′ is selected from O, —NR _{2 ′} , S and CR _{4 ′} R _{5 ′} D is selected from CH ₂ and C (O); D ′ is selected from CH ₂ , C (O), S (O) and S (O) ₂ ; R ₁ is selected from aryl and heterocycle; R ₂ and R _{2 ′} are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ ₁ Z ₂ and (NZ ₁ Z ₂ ) It is selected from alkyl; Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, and formyl; Oyo hydrogen R 4 _'and R _5' are independently It is selected from alkyl; R _{6 'and} R _7' are independently selected from hydrogen and alkyl; provided that when D is CH _2, D 'is other than CH _2, provided that D' is S (O) or In the case of S (O) ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; however, the following compound, 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-dipropanoic acid; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-ethyldipropanate; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8
-Tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1
, 7 (3H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
1,6-dione; 2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 -Dione; 8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3 , 4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4
-E] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione; 6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,
4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b ] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4
-B] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline- 1,8 (3H, 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H , 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,
7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,
9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione is excluded.

【００１４】別の実施態様において本発明は、下記式ＩＩの構造を有する化合物あるいは該
化合物の医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを開示す
る。In another embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of Formula II: or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug of the compound.

【００１５】[0015]

【化９】式中、ｎ、ｎ’、Ａ、Ａ’、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’は式Ｉで定義した通り
である。Embedded image Wherein n, n ′, A, A ′, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined in formula I.

【００１６】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＮＲ_２’ であり；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉ
で定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of the formula I
Has the structure of Formula II as defined in

【００１７】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＯであり
；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通り
である式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} Has the structure of formula II as defined in formula I.

【００１８】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＳであり
；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通り
である式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the invention, the compound is a compound wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′.} Has the structure of formula II as defined in formula I.

【００１９】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＣＲ_４’ Ｒ_５’であり；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およ
びＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{4 '} , R _5' , R _{6 '} and R _7' have the structure of Formula II, as defined in Formula I.

【００２０】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＮＲ_２’であ
り；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した
通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is a compound, wherein A is O; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1; n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 '} has the structure of Formula II as defined in Formula I.

【００２１】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＯであり；ｎ
’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O; A ′ is O;
'Is 1; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００２２】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＳであり；ｎ
’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O; A ′ is S; n
'Is 1; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００２３】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＣＲ_４’Ｒ_５ _’ であり；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’が
式Ｉで定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R ₅ _′ ; n ′ is 1; n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 '} , R _6' and R _{7 '} have the structure of formula II, as defined in formula I.

【００２４】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＮＲ_２’であ
り；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した
通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is that A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1; n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 '} has the structure of Formula II as defined in Formula I.

【００２５】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＯであり；ｎ
’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is S; A ′ is O;
'Is 1; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００２６】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＳであり；ｎ
’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S; A ′ is S; n
'Is 1; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００２７】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＣＲ_４’Ｒ_５ _’ であり；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’が
式Ｉで定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is that A is S; A ′ is CR _{4 ′} R ₅ _′ ; n ′ is 1; n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 '} , R _6' and R _{7 '} have the structure of formula II, as defined in formula I.

【００２８】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＮＲ_２’ であり；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉ
で定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2; n, R ₁ , R ₂ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of the formula I
Has the structure of Formula II as defined in

【００２９】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＯであり
；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通り
である式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; n ′ is 2; n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} Has the structure of formula II as defined in formula I.

【００３０】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＳであり
；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通り
である式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; n ′ is 2; n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} Has the structure of formula II as defined in formula I.

【００３１】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＣＲ_４’ Ｒ_５’であり；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７ _’ が式Ｉで定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is that A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2; n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R ₇ _′ have the structure of formula II, as defined in formula I.

【００３２】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＮＲ_２’であ
り；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した
通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is O; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2; n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 '} has the structure of Formula II as defined in Formula I.

【００３３】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＯであり；ｎ
’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O; A ′ is O;
'Is 2; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００３４】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＳであり；ｎ
’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O; A ′ is S; n
'Is 2; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００３５】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＯであり；Ａ’がＣＲ_４’Ｒ_５ _’ であり；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’が
式Ｉで定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R ₅ _′ ; n ′ is 2; n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 '} , R _6' and R _{7 '} have the structure of formula II, as defined in formula I.

【００３６】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＮＲ_２’であ
り；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した
通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is a compound, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2; n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 '} has the structure of Formula II as defined in Formula I.

【００３７】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＯであり；ｎ
’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is S; A ′ is O; n
'Is 2; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００３８】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＳであり；ｎ
’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式Ｉ
Ｉの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is S; A ′ is S; n
'Is 2; Formula I wherein n, R ₁ , R _6' and R _{7 '} are as defined in Formula I
It has the structure of I.

【００３９】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＳであり；Ａ’がＣＲ_４’Ｒ_５ _’ であり；ｎ’が２であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およびＲ_７’が
式Ｉで定義した通りである式ＩＩの構造を有する。In another embodiment of the invention, the compound is that A is S; A ′ is CR _{4 ′} R ₅ _′ ; n ′ is 2; n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 '} , R _6' and R _{7 '} have the structure of formula II, as defined in formula I.

【００４０】別の実施態様において本発明は、下記式ＩＩＩの構造を有する化合物あるいは
該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを開示
する。In another embodiment, the present invention discloses a compound having the structure of Formula III: embedded image or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug of the compound.

【００４１】[0041]

【化１０】式中、ｎ、ｎ’、Ａ、Ａ’、Ｒ_１、Ｒ_６’およびＲ_７’は式Ｉで定義した通り
である。Embedded image Wherein n, n ′, A, A ′, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined in formula I.

【００４２】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＮＲ_２’ であり；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉ
で定義した通りである式ＩＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of the formula I
Has the structure of Formula III as defined in

【００４３】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＮＲ_２’ であり；ｎ’が１であり；ｎが１であり；Ｒ_６’が水素であり；Ｒ_７’が水素で
あり；Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_２’が式Ｉで定義した通りである式ＩＩＩの構造を有
する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1; n is 1; R _{6 ′} is hydrogen R _{7 ′} is hydrogen; R ₁ , R ₂ and R _{2 ′} have the structure of formula III, as defined in formula I;

【００４４】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＯであり
；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通り
である式ＩＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} Has the structure of Formula III as defined in Formula I.

【００４５】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＯであり
；ｎ’が１であり；ｎが１であり；Ｒ_６’が水素であり；Ｒ_７’が水素であり；
Ｒ_１およびＲ_２が式Ｉで定義した通りである式ＩＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; n ′ is 1; n is 1; R _{6 ′} is hydrogen; _{7 '} is hydrogen;
R ₁ and R ₂ have the structure of Formula III, as defined in Formula I.

【００４６】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＳであり
；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_６’およびＲ_７’が式Ｉで定義した通り
である式ＩＩＩの構造を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} Has the structure of Formula III as defined in Formula I.

【００４７】本発明の別の実施態様において化合物は、ＡがＮＲ_２であり；Ａ’がＣＲ_４’ Ｒ_５’であり；ｎ’が１であり；ｎ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’およ
びＲ_７’が式Ｉで定義した通りである式ＩＩＩの構造を有する。（４５２６７／ＰＣＴ、英文原稿11頁1行からの翻訳文）In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1; n, R ₁ , R ₂ , R _{4 '} , R _5' , R _{6 '} and R _7' have the structure of formula III, as defined in formula I. (45267 / PCT, English manuscript translated from 11 pages, 1 line)

【００４８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が1、nが1、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'およびR_5'が式Iの場合
と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is such that A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 1, wherein n is 1, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} and R _{5 ′} are as defined for formula I.

【００４９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が1、nが2、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'およびR_5'が式Iの場合
と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 1, wherein n is 2, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} and R _{5 ′} are as defined for formula I.

【００５０】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がNR_2'、n'が1、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 1,
And n has the formula III wherein R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for the formula I.

【００５１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がO、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is O, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００５２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がO、n'が1、nが
1、R_6'が水素、R_7'が水素、およびR₁が式Iの場合と同意義である式IIIを有する
。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is O, n ′ is 1, and n is
1, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ has Formula III, which is as defined for Formula I.

【００５３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がS、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is S, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００５４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
1、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを
有する。In another embodiment of the present invention, the compound is such that A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
And n has the formula III wherein n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are the same as in formula I.

【００５５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
1、nが1、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意
義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is such that A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
1, n is 1, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R _{4 ′} and R _{5 ′} have the formula III as defined in formula I.

【００５６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
1、nが2、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意
義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is such that A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
1, n is 2, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R _{4 ′} and R _{5 ′} have the formula III as defined in formula I.

【００５７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がNR_2'、n'が1、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 1,
And n has the formula III wherein R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for the formula I.

【００５８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がO、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is O, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００５９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がS、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is S, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００６０】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がCR_4'R_5'、n'が
1、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを
有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
And n has the formula III wherein n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are the same as in formula I.

【００６１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がNR_2'、n'が2
、ならびにn、R₁、R₂、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有
する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2
And n has the formula III wherein R ₁ , R ₂ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【００６２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がNR_2'、n'が2
、nが2、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂およびR_2'が式Iの場合と同意義
である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2
, N is 2, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and Formula III, wherein R ₁ , R ₂ and R _{2 ′} are as defined for Formula I.

【００６３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がO、n'が2、
ならびにn、R₁、R₂、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is O, n ′ is 2,
And has formula III wherein n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【００６４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がS、n'が2、
ならびにn、R₁、R₂、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is S, n ′ is 2,
And has formula III wherein n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【００６５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が2、ならびにn、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である
式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 2, and n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the same meanings as in the formula I.

【００６６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が2、nが1、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'およびR_5'が式Iの場合
と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the invention, the compound is such that A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 2, wherein n is 1, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} and R _{5 ′} are as defined for formula I.

【００６７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が2、nが2、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'およびR_5'が式Iの場合
と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 3, wherein n is 2, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} and R _{5 ′} are as defined for formula I.

【００６８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がNR_2'、n'が2、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2,
And n has the formula III wherein R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for the formula I.

【００６９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がO、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is O, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００７０】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がS、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is S, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００７１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを
有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, and n has the formula III in which R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【００７２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、nが1、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意
義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, n is 1, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R _{4 ′} and R _{5 ′} have the formula III as defined in formula I.

【００７３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、nが1、R_4'が水素、R_5'が水素、R_6'が水素、R_7'が水素、およびR₁が式Iの場合
と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, n is 1, R _{4 ′} is hydrogen, R _{5 ′} is hydrogen, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ has the formula III as defined for formula I.

【００７４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、nが1、R_4'がメチル、R_5'がメチル、R_6'が水素、R_7'が水素、およびR₁が式Iの
場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, n is 1, R _{4 ′} is methyl, R _{5 ′} is methyl, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ has the formula III as defined for formula I.

【００７５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、nが2、R_6'が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意
義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, n is 2, R _{6 ′} is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen and R ₁ , R _{4 ′} and R _{5 ′} have the formula III as defined in formula I.

【００７６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がNR_2'、n'が2、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2,
And n has the formula III wherein R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for the formula I.

【００７７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がO、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is O, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００７８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がS、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is S, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I It has formula III, which is equivalent.

【００７９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IIIを
有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, and n has the formula III in which R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【００８０】もう1つの実施形態においては、本発明は、式IV：In another embodiment, the present invention provides compounds of formula IV:

【００８１】[0081]

【化１１】（式中、n、n'、A、R₁、R_4'およびR_5'、R_6'およびR_7'は式Iの場合と同意義を有
する）を有する化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしく
はプロドラッグを開示する。Embedded image Wherein n, n ′, A, R ₁ , R _{4 ′} and R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the same meaning as in formula I, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Disclose salts, esters, amides or prodrugs.

【００８２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が1、ならびに
n、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , n ′ is 1, and
n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula IV, which is as defined for the formula I.

【００８３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が1、nが1、R₆ _' が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意義であ
る式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , n ′ is 1, n is 1, R ₆ _′ is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} and R _{5 ′} have the formula IV, which is as defined for formula I.

【００８４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が1、nが2、R₆ _' が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'、R_5'が式Iの場合と同意義である式I
Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , n ′ is 1, n is 2, R ₆ _′ is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , Formula I wherein R _{4 ′} and R _{5 ′} are the same as in Formula I.
With V.

【００８５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、n'が1、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, n ′ is 1 and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula IV, which is equivalent to formula I.

【００８６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、n'が1、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, n ′ is 1, and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula IV, which is equivalent to formula I.

【００８７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が2、ならびに
n、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , n ′ is 2, and
n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula IV, which is as defined for the formula I.

【００８８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が2、nが1、R₆ _' が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R₂、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意義であ
る式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , n ′ is 2, n is 1, R ₆ _′ is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} and R _{5 ′} have the formula IV, which is as defined for formula I.

【００８９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、n'が2、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, n ′ is 2, and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula IV, which is equivalent to formula I.

【００９０】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、n'が2、nが1、R_6'
が水素、R_7'が水素、ならびにR₁、R_4'およびR_5'が式Iの場合と同意義である式IV
を有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, n ′ is 2, n is 1, R _{6 ′.}
Is hydrogen, R _{7 ′} is hydrogen, and R ₁ , R _{4 ′} and R _{5 ′} are of the formula IV
Having.

【００９１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、n'が2、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式IVを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, n ′ is 2, and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula IV, which is equivalent to formula I.

【００９２】もう1つの実施形態においては、本発明は、式V：In another embodiment, the present invention provides compounds of formula V:

【００９３】[0093]

【化１２】（式中、n、n'、A、A'、R₁、R_6'およびR_7'は式Iの場合と同意義を有する）を有
する化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラ
ッグを開示する。Embedded image Wherein n, n ′, A, A ′, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the same meanings as in formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide thereof. Alternatively, a prodrug is disclosed.

【００９４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がNR_2'、n'が1
、ならびにn、R₁、R₂、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有す
る。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 1
And n has the formula V wherein R ₁ , R ₂ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【００９５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がO、n'が1、
ならびにn、R₁、R₂、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is O, n ′ is 1,
And n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【００９６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がS、n'が1、
ならびにn、R₁、R₂、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is S, n ′ is 1,
And n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【００９７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が1、ならびにn、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である
式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 1 and n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the same meanings as in the formula I.

【００９８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がNR_2'、n'が1、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 1,
And n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【００９９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がO、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is O, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１００】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がS、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is S, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１０１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
1、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有
する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
And n has the formula V wherein n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are the same as in formula I.

【０１０２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がNR_2'、n'が1、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 1,
And n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【０１０３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がO、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is O, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I: Has the formula V, which is equivalent.

【０１０４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がS、n'が1、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is S, n ′ is 1, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１０５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がCR_4'R_5'、n'が
1、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有
する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
And n has the formula V wherein n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are the same as in formula I.

【０１０６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がNR_2'、n'が2
、ならびにn、R₁、R₂、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有す
る。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2
And n has the formula V wherein R ₁ , R ₂ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are as defined for formula I.

【０１０７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がO、n'が2、
ならびにn、R₁、R₂、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is O, n ′ is 2,
And n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【０１０８】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がS、n'が2、
ならびにn、R₁、R₂、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is S, n ′ is 2,
And n, R ₁ , R ₂ , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【０１０９】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、A'がCR_4'R_5'、n'
が2、ならびにn、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である
式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′
Has the formula 2 and n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the same meanings as in the formula I.

【０１１０】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がNR_2'、n'が2、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2,
And n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【０１１１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がO、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is O, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１１２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がS、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, A ′ is S, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１１３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有
する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, and has formula V wherein n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are the same as in formula I.

【０１１４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がNR_2'、n'が2、
ならびにn、R₁、R_2'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is NR _{2 ′} , n ′ is 2,
And n, R ₁ , R _{2 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula V, which is as defined for formula I.

【０１１５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がO、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is O, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１１６】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がS、n'が2、な
らびにn、R₁、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is S, A ′ is S, n ′ is 2, and n, R ₁ , R _{6 ′} and R _{7 ′} are of formula I Has the formula V, which is equivalent.

【０１１７】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、A'がCR_4'R_5'、n'が
2、ならびにn、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式Vを有
する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} , n ′ is
2, and has formula V wherein n, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} are the same as in formula I.

【０１１８】もう1つの実施形態においては、本発明は、式VI：In another embodiment, the present invention provides compounds of formula VI:

【０１１９】[0119]

【化１３】（式中、n、n'、A、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義を有する
）を有する化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプ
ロドラッグを開示する。Embedded image Wherein n, n ′, A, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the same meaning as in formula I, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Disclose salts, esters, amides or prodrugs.

【０１２０】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が1、ならびに
n、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式VIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is NR ₂ , n ′ is 1, and
n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula VI, as defined in formula I.

【０１２１】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、n'が1、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式VIを有する。In another embodiment of the present invention, the compounds are those wherein A is O, n ′ is 1, and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula VI as defined in formula I.

【０１２２】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、n'が1、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式VIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, n ′ is 1 and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula VI as defined in formula I.

【０１２３】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがNR₂、n'が2、ならびに
n、R₁、R₂、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式VIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is NR ₂ , n ′ is 2, and
n, R ₁ , R ₂ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula VI, as defined in formula I.

【０１２４】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがO、n'が2、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式VIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is O, n ′ is 2, and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula VI as defined in formula I.

【０１２５】本発明のもう1つの実施形態においては、化合物は、AがS、n'が2、ならびにn
、R₁、R_4'、R_5'、R_6'およびR_7'が式Iの場合と同意義である式VIを有する。In another embodiment of the present invention, the compound is wherein A is S, n ′ is 2, and n is
, R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , R _{6 ′} and R _{7 ′} have the formula VI as defined in formula I.

【０１２６】本発明のもう1つの実施形態は、治療的に有効な量の式I-VIの化合物またはそ
の医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグと医薬上許容さ
れる担体とを含んでなる医薬組成物に関する。Another embodiment of the present invention provides a method for treating a compound of formula I-VI or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof with a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition comprising the same.

【０１２７】本発明の更にもう1つの実施形態は、治療的に有効な量の式I-VIの化合物また
はその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する
ことを含んでなる、高血圧の治療方法に関する。Yet another embodiment of the present invention comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula I-VI or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof. And a method for treating hypertension.

【０１２８】本発明の更にもう1つの実施形態は、8-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,
7-ジオキソ-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロジピロロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-2,6-ジ
プロパン酸、(8-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,8
-ヘキサヒドロジピロロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-2,6-エチルジプロパン酸、8-[2-
(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-
b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、8-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニ
ル]-2,6-ジメチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロジピロロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1
,7-ジオン、2,6-ジメチル-8-フェニル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロジピロロ[3,4-
b:3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、8-(3-ニトロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジ
フロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(2,4-ジクロロフェニル)-5,8-
ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(4-メトキシ
フェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン
、8-(4-ヨードフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,
7(4H)-ジオン、8-(4-ブロモフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e
]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(3-ブロモフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ
[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(2-フルオロフェニル)-5,8-ジヒド
ロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-フェニル-5,8-ジヒ
ドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(2-アミノフェニ
ル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-[2-
(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリ
ジン-1,7(4H)-ジオン、8-(2-クロロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-
b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(2,3,4-トリメトキシフェニル)-5,8-ジヒ
ドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-[2-(トリフルオ
ロメチル)フェニル]-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H
)-ジオン、8-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:
3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(2-クロロ-3-ニトロフェニル)-5,8-ジヒド
ロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(4-ニトロフェニル
)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、8-(4-ク
ロロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジ
オン、8-(3-クロロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジ
ン-1,7(4H)-ジオン、8-(2-ニトロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:
3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、3,7-ジメチル-10-フェニル-3,4,5,6,7,10-ヘ
キサヒドロ-1H,9H-ジピラノ[4,3-b:3,4-e]ピリジン-1,9-ジオン、6,6-ジメチル-
9-フェニル-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、9-
(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、9-(3-メトキシフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b
]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、9-(2-メトキシフェニル)-6,6-ジメチル-5,6,7,9
-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、6,6-ジメチル-9-(2-ニ
トロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン
、6,6-ジメチル-9-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフ
ロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオンおよび9-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-
6,6-ジメチル-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオンを
含む式I-VIの化合物またはそれらの医薬上許容される塩、エステル、アミドもし
くはプロドラッグの治療的に有効な量を投与することを含んでなる、喘息、てん
かん、高血圧、レイノー症候群、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸障
害、神経変性、卒中、女性性機能不全（女性不感症、陰核勃起不全、膣充血、性
交疼痛および膣痙を含むがこれらに限定されるものではない）、男性性機能不全
（男性勃起機能不全および早漏を含むがこれらに限定されるものではない）の治
療方法に関する。Yet another embodiment of the present invention is directed to 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,
7-dioxo-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2,6-dipropanoic acid, (8- [2- (difluoro Methoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,4,5,6,8
-Hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-2,6-ethyldipropanoic acid, 8- [2-
(Difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-
b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8 -Hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1
, 7-dione, 2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-
b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione, 8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine -1,7 (4H) -dione, 8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-
Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H- Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4- b: 3,4-e] pyridine-1,
7 (4H) -dione, 8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e
] Pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro
[3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b : 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1, 7 (4H) -dione, 8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione , 8- [2-
(Difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (2-chlorophenyl)- 5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-
b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b : 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3 , 4-e] pyridine-1,7 (4H
) -Dione, 8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b:
3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3, 4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (4-nitrophenyl
) -5,8-Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro -1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro 3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b:
3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3 -b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione, 6,6-dimethyl-
9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9-
(1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b
] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9
-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3 , 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and 9- [3- (benzyloxy) phenyl]-
Compounds of the formula I-VI containing 6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione or their pharmaceutically acceptable Asthma, epilepsy, hypertension, Raynaud's syndrome, migraine, pain, eating disorders, urinary incontinence, functional bowel disorders comprising administering a therapeutically effective amount of a salt, ester, amide or prodrug that is administered , Neurodegeneration, stroke, female sexual dysfunction (including but not limited to female insensitivity, clitoral erectile dysfunction, vaginal hyperemia, dyspareunia and vaginal spasticity), male sexual dysfunction (male erectile dysfunction) And premature ejaculation, including, but not limited to).

【０１２９】用語の定義本発明で用いる「アルケニル」なる語は、2個の水素の除去により形成される
少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する炭素数2〜10の直鎖状または分枝
状炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、2-プロペニル、2-
メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニ
ル、2-メチル-1-ヘプテニル、3-デセニルなどが含まれるが、これらに限定され
るものではない。DEFINITION OF TERMS The term “alkenyl” as used in the present invention refers to a straight-chain or 2-10 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond formed by the removal of two hydrogens. A branched hydrocarbon is meant. Representative examples of alkenyl include ethenyl, 2-propenyl, 2-
Examples include, but are not limited to, methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-1-heptenyl, 3-decenyl, and the like.

【０１３０】本発明で用いる「アルコキシ」なる語は、本発明で定義されるオキシ部分を介
して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルキル基を意味する。アルコ
キシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ
、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるが、これら
に限定されるものではない。The term “alkoxy” as used in the present invention means an alkyl group as defined in the present invention appended to the parent molecular moiety through an oxy moiety as defined in the present invention. Representative examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and the like.

【０１３１】本発明で用いる「アルコキシアルコキシ」なる語は、本発明で定義されるアル
コキシ基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるもう1つのアルコ
キシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、tert-ブトキシメトキ
シ、2-エトキシエトキシ、2-メトキシエトキシ、メトキシメトキシなどが含まれ
るが、これらに限定されるものではない。The term “alkoxyalkoxy” as used in the present invention means another alkoxy group as defined in the present invention attached to the parent molecular moiety through an alkoxy group as defined in the present invention. Representative examples of alkoxyalkoxy include, but are not limited to, tert-butoxymethoxy, 2-ethoxyethoxy, 2-methoxyethoxy, methoxymethoxy, and the like.

【０１３２】本発明で用いる「アルコキシアルコキシアルキル」なる語は、本発明で定義さ
れるアルキル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルコキシ
アルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、tert-
ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチ
ル、2-(2-メトキシエトキシ)エチルなどが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。The term “alkoxyalkoxyalkyl” as used in the present invention means an alkoxyalkoxy group as defined in the present invention added to a parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of alkoxyalkoxyalkyl include tert-
Butoxymethoxymethyl, ethoxymethoxymethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, 2- (2-methoxyethoxy) ethyl and the like, but are not limited thereto.

【０１３３】本発明で用いる「アルコキシアルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキ
ル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルコキシ基を意味す
る。アルコキシアルキルの代表例には、tert-ブトキシメチル、2-エトキシエチ
ル、2-メトキシエチル、メトキシメチルなどが含まれるが、これらに限定される
ものではない。The term “alkoxyalkyl” as used in the present invention means an alkoxy group as defined in the present invention, which is added to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl, and the like.

【０１３４】本発明で用いる「アルコキシカルボニル」なる語は、本発明で定義されるカル
ボニル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルコキシ基を意
味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。The term “alkoxycarbonyl,” as used herein, refers to an alkoxy group, as defined in the present invention, that is appended to a parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined in the present invention. Representative examples of alkoxycarbonyl include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and the like.

【０１３５】本発明で用いる「アルコキシカルボニルアルキル」なる語は、本発明で定義さ
れるアルキル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルコキシ
カルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、3-メト
キシカルボニルプロピル、4-エトキシカルボニルブチル、2-tert-ブトキシカル
ボニルエチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “alkoxycarbonylalkyl” as used in the present invention means an alkoxycarbonyl group as defined in the present invention which is added to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of alkoxycarbonylalkyl include, but are not limited to, 3-methoxycarbonylpropyl, 4-ethoxycarbonylbutyl, 2-tert-butoxycarbonylethyl, and the like.

【０１３６】本発明で用いる「アルキル」なる語は、炭素数1〜10の直鎖状または分枝状炭
化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-
プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペン
チル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルな
どが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “alkyl” as used in the present invention means a linear or branched hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Representative examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, iso-
Propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like, but are not limited thereto.

【０１３７】本発明で用いる「アルキルカルボニル」なる語は、本発明で定義されるカルボ
ニル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルキル基を意味す
る。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメ
チル-1-オキソプロピル、1-オキソブチル、1-オキソペンチルなどが含まれるが
、これらに限定されるものではない。The term “alkylcarbonyl,” as used herein, refers to an alkyl group, as defined in the present invention, attached to a parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined in the present invention. Representative examples of alkylcarbonyl include, but are not limited to, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, 1-oxobutyl, 1-oxopentyl, and the like.

【０１３８】本発明で用いる「アルキルカルボニルアルキル」なる語は、本発明で定義され
るアルキル基を介して親分子に付加される本発明で定義されるアルキルカルボニ
ル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、2-オキソプロピル
、3,3-ジメチル-2-オキソプロピル、3-オキソブチル、3-オキソペンチルなどが
含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “alkylcarbonylalkyl” as used in the present invention means an alkylcarbonyl group as defined in the present invention which is added to a parent molecule through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of alkylcarbonylalkyl include, but are not limited to, 2-oxopropyl, 3,3-dimethyl-2-oxopropyl, 3-oxobutyl, 3-oxopentyl, and the like.

【０１３９】本発明で用いる「アルキルカルボニルオキシ」なる語は、本発明で定義される
オキシ部分を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルキルカルボ
ニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、
エチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシなどが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。The term “alkylcarbonyloxy,” as used herein, refers to an alkylcarbonyl group, as defined in the present invention, appended to a parent molecular moiety through an oxy moiety, as defined in the present invention. Representative examples of alkylcarbonyloxy include acetyloxy,
Examples include, but are not limited to, ethylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, and the like.

【０１４０】本発明で用いる「アルキルスルフィニル」なる語は、本発明で定義されるスル
フィニル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルキル基を意
味する。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “alkylsulfinyl” as used in the present invention means an alkyl group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through a sulfinyl group as defined in the present invention. Representative examples of alkylsulfinyl include, but are not limited to, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, and the like.

【０１４１】本発明で用いる「アルキルスルホニル」なる語は、本発明で定義されるスルホ
ニル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルキル基を意味す
る。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
どが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “alkylsulfonyl” as used in the present invention refers to an alkyl group as defined in the present invention appended to the parent molecular moiety through a sulfonyl group as defined in the present invention. Representative examples of alkylsulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and the like.

【０１４２】本発明で用いる「アルキルチオ」なる語は、本発明で定義されるチオ部分を介
して親分子部分に付加される本発明で定義されるアルキル基を意味する。アルキ
ルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、tert-ブチル
スルファニル、ヘキシルスルファニルが含まれるが、これらに限定されるもので
はない。The term “alkylthio” as used in the present invention means an alkyl group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through a thio moiety as defined in the present invention. Representative examples of alkylthio include, but are not limited to, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, tert-butylsulfanyl, hexylsulfanyl.

【０１４３】本発明で定義される「アルキニル」なる語は、少なくとも1個の炭素-炭素三重
結合を含有する炭素数2〜10の直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。アル
キニルの代表例には、アセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル
、2-ペンチニル、1-ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではな
い。The term “alkynyl” as defined in the present invention means a straight-chain or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 1-butynyl, and the like.

【０１４４】本発明で用いる「アリール」なる語は、1以上の芳香環を有する単環式炭素環
系または二環式炭素環式縮合環系を意味する。アリールの代表例には、アズレニ
ル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなど
が含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “aryl” as used herein refers to a monocyclic or bicyclic carbocyclic fused ring system having one or more aromatic rings. Representative examples of aryl include, but are not limited to, azulenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, phenyl, tetrahydronaphthyl, and the like.

【０１４５】本発明のアリール基は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコ
キシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリー
ルアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロ
アルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニ
トロ、スルホ、スルホナート、-NR₈₀R₈₁（式中、R₈₀およびR₈₁は、独立して水素
、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミル
から選ばれる）および-C(O)NR₈₂R₈₃（式中、R₈₂およびR₈₃は、独立して水素、ア
ルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる）から選ばれる1、2、3
、4または5個の置換基で置換されていてもよい。The aryl group of the present invention independently represents alkenyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkynyl, aryl, azido, aryl Alkoxy, arylalkyl, aryloxy, carboxy, cyano, formyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, sulfo, sulfonate, -NR ₈₀ R _{81 wherein} R ₈₀ and R ₈₁ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, during chosen) and -C arylalkyl and formyl (O) NR ₈₂ R ₈₃ (wherein, R ₈₂ and R ₈₃ are independently hydrogen, alkyl, a 1,2,3 selected from chosen) from Lumpur and arylalkyl
, 4 or 5 substituents.

【０１４６】本発明で用いる「アリールアルコキシ」なる語は、本発明で定義されるアルコ
キシ基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアリール基を意味す
る。アリールアルコキシの代表例には、2-フェニルエトキシ、3-ナフト-2-イル
プロポキシ、5-フェニルペンチルオキシなどが含まれるが、これらに限定される
ものではない。The term “arylalkoxy” as used in the present invention refers to an aryl group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through an alkoxy group as defined in the present invention. Representative examples of arylalkoxy include, but are not limited to, 2-phenylethoxy, 3-naphth-2-ylpropoxy, 5-phenylpentyloxy, and the like.

【０１４７】本発明で用いる「アリールアルコキシカルボニル」なる語は、本発明で定義さ
れるカルボニル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアリール
アルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表例には、ベンジ
ルオキシカルボニル、ナフト-2-イルメトキシカルボニルなどが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。The term “arylalkoxycarbonyl” as used in the present invention refers to an arylalkoxy group as defined in the present invention appended to the parent molecular moiety through a carbonyl group as defined in the present invention. Representative examples of arylalkoxycarbonyl include, but are not limited to, benzyloxycarbonyl, naphth-2-ylmethoxycarbonyl, and the like.

【０１４８】本発明で用いる「アリールアルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキル
基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアリール基を意味する。
アリールアルキルの代表例には、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロ
ピル、2-ナフト-2-イルエチルなどが含まれるが、これらに限定されるものでは
ない。The term “arylalkyl” as used in the present invention means an aryl group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention.
Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-naphth-2-ylethyl, and the like.

【０１４９】本発明で用いる「アリールカルボニル」なる語は、本発明で定義されるカルボ
ニル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアリール基を意味す
る。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれる
が、これらに限定されるものではない。The term “arylcarbonyl” as used in the present invention, means an aryl group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through a carbonyl group as defined in the present invention. Representative examples of arylcarbonyl include, but are not limited to, benzoyl, naphthoyl, and the like.

【０１５０】本発明で用いる「アリールオキシ」なる語は、本発明で定義されるオキシ部分
を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアリール基を意味する。ア
リールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、3-ブロモフェノキシ
、4-クロロフェノキシ、4-メチルフェノキシ、3,5-ジメトキシフェノキシなどが
含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “aryloxy” as used in the present invention refers to an aryl group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through an oxy moiety as defined in the present invention. Representative examples of aryloxy include, but are not limited to, phenoxy, naphthyloxy, 3-bromophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 3,5-dimethoxyphenoxy, and the like.

【０１５１】本発明で用いる「アリールオキシアルキル」なる語は、本発明で定義されるア
ルキル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるアリールオキシ基
を意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、2-フェノキシエチル、3-ナ
フト-2-イルオキシプロピル、3-ブロモフェノキシメチルなどが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。The term “aryloxyalkyl,” as used herein, refers to an aryloxy group, as defined in the present invention, that is appended to a parent molecular moiety through an alkyl group, as defined in the present invention. Representative examples of aryloxyalkyl include, but are not limited to, 2-phenoxyethyl, 3-naphth-2-yloxypropyl, 3-bromophenoxymethyl, and the like.

【０１５２】本発明で用いる「アジド」なる語は、-N₃基を意味する。The term “azido” as used in the present invention refers to a —N ₃ group.

【０１５３】本発明で用いる「カルボニル」なる語は、-C(O)-基を意味する。The term “carbonyl,” as used herein, refers to a —C (O) — group.

【０１５４】本発明で用いる「カルボキシ」なる語は、-CO₂H基を意味する。The term “carboxy,” as used herein, refers to a —CO ₂ H group.

【０１５５】本発明で用いる「カルボキシアルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキ
ル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるカルボキシ基を意味す
る。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル
、3-カルボキシプロピルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “carboxyalkyl” as used in the present invention means a carboxy group as defined in the present invention attached to a parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of carboxyalkyl include, but are not limited to, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, and the like.

【０１５６】本発明で用いる「シアノ」なる語は、-CN基を意味する。The term “cyano,” as used herein, refers to a —CN group.

【０１５７】本発明で用いる「シアノアルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキル基
を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるシアノ基を意味する。シア
ノアルキルの代表例には、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピルな
どが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “cyanoalkyl,” as used herein, refers to a cyano group, as defined in the present invention, appended to a parent molecular moiety through an alkyl group, as defined in the present invention. Representative examples of cyanoalkyl include, but are not limited to, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropyl, and the like.

【０１５８】本発明で用いる「シクロアルキル」なる語は、炭素数3〜8の飽和環状炭化水素
基を意味する。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含ま
れるが、これらに限定されるものではない。The term “cycloalkyl” used in the present invention means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. Representative examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl,
Examples include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.

【０１５９】本発明で用いる「シクロアルキルアルキル」なる語は、本発明で定義されるア
ルキル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるシクロアルキル基
を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、2-
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび4-シ
クロヘプチルブチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “cycloalkylalkyl” as used in the present invention refers to a cycloalkyl group as defined in the present invention appended to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of cycloalkylalkyl include cyclopropylmethyl, 2-
Examples include, but are not limited to, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 4-cycloheptylbutyl, and the like.

【０１６０】本発明で用いる「ホルミル」なる語は、-C(O)H基を意味する。The term “formyl” as used in the present invention refers to a —C (O) H group.

【０１６１】本発明で用いる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、-Cr、-Br、-Iまたは-F
を意味する。As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to —Cr, —Br, —I or —F
Means

【０１６２】本発明で用いる「ハロアルコキシ」なる語は、本発明で定義されるアルコキシ
基を介して親分子部分に付加される本発明で定義される少なくとも1つのハロゲ
ンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、2,2,2-トリフル
オロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる
が、これらに限定されるものではない。The term “haloalkoxy” as used in the present invention means at least one halogen as defined in the present invention appended to the parent molecular moiety through an alkoxy group as defined in the present invention. Representative examples of haloalkoxy include, but are not limited to, chloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, and the like.

【０１６３】本発明で用いる「ハロアルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキル基を
介して親分子部分に付加される本発明で定義される少なくとも1つのハロゲンを
意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリ
フルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2-クロロ-3-フルオロペンチルなどが
含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “haloalkyl” as used in the present invention means at least one halogen as defined in the present invention appended to the parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 2-chloro-3-fluoropentyl, and the like.

【０１６４】本発明で用いる「ヘテロ環」なる語は、単環式または二環式環系を意味する。
単環式環系としては、例えば、独立して酸素、窒素および硫黄から選ばれる1、2
、3または4個のヘテロ原子を含有する5または6員環が挙げられる。該5員環は0〜
2個の二重結合を有し、該6員環は0〜3個の二重結合を有する。単環式環系の代表
例には、アゼチジン、アゼピン、ジアゼピン、1,3-ジオキソラン、ジオキサン、
ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾ
ール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリ
ン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、
オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、
ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジア
ゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾ
リジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、
トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが含まれるが、これらに限定される
ものではない。二環式環系としては、例えば、本発明で定義されるアリール基、
本発明で定義されるシクロアルキル基または単環式環系に縮合したもう1つの前
記単環式環系のいずれかが挙げられる。二環式環系の代表例には、例えば、ベン
ゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン
、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン
、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、1,3-ベンゾジオキソール、シンノリン
、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソ
ベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソ
キノリン、フタラジン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン
、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノ
ピリジンなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。As used herein, the term “heterocycle” refers to a mono- or bicyclic ring system.
Monocyclic ring systems include, for example, 1, 2 independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur
And 5- or 6-membered rings containing 3 or 4 heteroatoms. The 5-membered ring is 0-
It has two double bonds, and the 6-membered ring has 0 to 3 double bonds. Representative examples of monocyclic ring systems include azetidine, azepine, diazepine, 1,3-dioxolan, dioxane,
Dithiane, furan, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isothiazoline, isothiazolidine, isoxazole, isoxazoline, isoxazolidine, morpholine, oxadiazole, oxadiazoline,
Oxadiazolidine, oxazole, oxazoline, oxazolidine, piperazine, piperidine, pyran, pyrazine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine,
Pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrazine, tetrazole, thiadiazole, thiadiazoline, thiadiazolidine, thiazole, thiazole, thiazolidine, thiophene, thiomorpholine, thiomorpholine sulfone, thiopyran,
Examples include, but are not limited to, triazine, triazole, trithiane, and the like. Bicyclic ring systems include, for example, an aryl group as defined in the present invention,
Examples include any of the foregoing monocyclic ring systems fused to a cycloalkyl group or a monocyclic ring system as defined herein. Representative examples of bicyclic ring systems include, for example, benzimidazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzothiophene, benzoxadiazole, benzoxazole, benzofuran, benzopyran, benzothiopyran, benzodioxin, 1,3-benzodioxole , Cinnoline, indazole, indole, indoline, indolizine, naphthyridine, isobenzofuran, isobenzothiophene, isoindole, isoindoline, isoquinoline, phthalazine, pyranopyridine, quinoline, quinolidine, quinoxaline, quinazoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroquinoline, thiopyrano Examples include, but are not limited to, pyridine and the like.

【０１６５】本発明のヘテロ環基は、独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコ
キシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル
、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アジド、アリールアルコキシ、アリー
ルアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールオキシ、カルボキシ、シ
アノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、スルホ、スルホナート、-NR₈₀R₈₁（式中
、R₈₀およびR₈₁は、独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、
アリールアルキルおよびホルミルから選ばれる）および-C(O)NR₈₂R₈₃（式中、R₈ ₂ およびR₈₃は、独立して水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから
選ばれる）から選ばれる1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。The heterocyclic group of the present invention is independently alkenyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkynyl, aryl, azide, Arylalkoxy, arylalkoxycarbonyl, arylalkyl, aryloxy, carboxy, cyano, formyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, sulfo, sulfonate, -NR ₈₀ R ₈₁ (wherein R ₈₀ And R ₈₁ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl,
1 during arylalkyl and chosen from formyl) and _{_{-C (O) NR 82 R 83}} ( wherein, R ₈ ₂ and R ₈₃ are selected independently hydrogen, alkyl, chosen) aryl and arylalkyl, It may be substituted with 2 or 3 substituents.

【０１６６】本発明で用いる「ヘテロ環アルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキル
基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるヘテロ環を意味する。ヘ
テロ環アルキルの代表例には、ピリド-3-イルメチル、2-ピリミジン-2-イルプロ
ピルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “heterocyclic alkyl” as used in the present invention means a heterocycle as defined in the present invention which is added to a parent molecular moiety through an alkyl group as defined in the present invention. Representative examples of heterocyclealkyl include, but are not limited to, pyrid-3-ylmethyl, 2-pyrimidin-2-ylpropyl, and the like.

【０１６７】本発明で用いる「ヒドロキシ」なる語は、-OH基を意味する。The term “hydroxy,” as used herein, refers to an —OH group.

【０１６８】本発明で用いる「ヒドロキシアルキル」なる語は、本発明で定義されるアルキ
ル基を介して親分子部分に付加される本発明で定義されるヒドロキシ基を意味す
る。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル
、3-ヒドロキシプロピル、2-エチル-4-ヒドロキシヘプチルなどが含まれるが、
これらに限定されるものではない。The term “hydroxyalkyl,” as used herein, refers to a hydroxy group, as defined in the present invention, appended to a parent molecular moiety through an alkyl group, as defined in the present invention. Representative examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl, and the like,
It is not limited to these.

【０１６９】本発明で用いる「低級アルキル」なる語は、炭素数1〜4の直鎖状または分枝状
炭化水素基を意味する。低級アルキルの代表例には、メチル、エチル、n-プロピ
ル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチルなどが含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。The term “lower alkyl” used in the present invention means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of lower alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and the like.

【０１７０】本発明で用いる「メルカプト」なる語は、-SH基を意味する。The term “mercapto” as used herein refers to a —SH group.

【０１７１】本発明で用いる「ニトロ」なる語は、-NO₂基を意味する。The term “nitro,” as used herein, refers to a —NO ₂ group.

【０１７２】本発明で用いる「N保護基」または「窒素保護基」なる語は、合成操作中の望
ましくない反応に対してアミノ基を保護すると意図される基を意味する。N保護
基は、カルバマート、アミド（ヘテロアリール基を含有するものを含む）、N-ア
ルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、N-ベンジル誘導体、イミン誘導体、エ
ナミン誘導体およびN-ヘテロ原子誘導体を含む。好ましいN保護基としては、ホ
ルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、
トリフェニルメチル（トリチル）、t-ブチルオキシカルボニル（Boc）、ベンジ
ルオキシカルボニル（Cbz）などが挙げられる。一般に用いられるN保護基は、参
照により本明細書に組み入れるT.H. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Gro
ups in Organic Synthesis, 第2版, John Wiley ＆ Sons, New York (1991)に開
示されている。As used herein, the term “N-protecting group” or “nitrogen-protecting group” refers to a group that is intended to protect an amino group against undesired reactions during synthetic procedures. N-protecting groups include carbamates, amides (including those containing heteroaryl groups), N-alkyl derivatives, aminoacetal derivatives, N-benzyl derivatives, imine derivatives, enamine derivatives and N-heteroatom derivatives. Preferred N protecting groups include formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, phenylsulfonyl, benzyl,
Triphenylmethyl (trityl), t-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz) and the like. Commonly used N protecting groups are TH Greene and PGM Wuts, Protective Gro, which are incorporated herein by reference.
ups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, New York (1991).

【０１７３】本発明で用いる「-NZ₁Z₂」なる語は、窒素原子を介して親分子部分に付加され
る2つの基Z₁およびZ₂を意味する。Z₁およびZ₂は、独立して水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アリール、アリールアルキルおよびホルミルから選ばれる。
-NZ₁Z₂の代表例には、アミノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ
、アセチルメチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。The term “-NZ ₁ Z ₂ ” as used herein refers to two groups, Z ₁ and Z _2, which are appended to the parent molecular moiety through a nitrogen atom. Z ₁ and Z ₂ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl.
Representative examples of -NZ ₁ Z _2, amino, benzylamino, methylamino, acetylamino, and the like acetylamino methylamino, but is not limited thereto.

【０１７４】本発明で用いる「オキソ」なる語は、=O部分を意味する。The term “oxo,” as used herein, refers to the = O moiety.

【０１７５】本発明で用いる「オキシ」なる語は、-O-部分を意味する。The term “oxy,” as used herein, refers to an —O— moiety.

【０１７６】本発明で用いる「スルフィニル」なる語は、-S(O)-基を意味する。The term “sulfinyl” as used in the present invention refers to a —S (O) — group.

【０１７７】本発明で用いる「スルホ」なる語は、-SO₃H基を意味する。The term “sulfo,” as used herein, refers to a —SO ₃ H group.

【０１７８】本発明で用いる「スルホナート」なる語は、-S(O)₂OR₉₆（R₉₆は、本発明で定
義されるアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選ばれる）を意味する
。The term “sulfonate” as used in the present invention means —S (O) ₂ OR ₉₆ (R ₉₆ is selected from alkyl, aryl and arylalkyl as defined in the present invention).

【０１７９】本発明で用いる「スルホニル」なる語は、-SO₂-基を意味する。The term “sulfonyl” as used in the present invention refers to a —SO ₂ — group.

【０１８０】本発明で用いる「チオ」なる語は、-S-部分を意味する。As used herein, the term “thio” refers to the moiety —S—.

【０１８１】本発明で用いる「医薬上許容されるプロドラッグ」なる語は、本発明化合物お
よび本発明化合物の可能な双性イオン形態のプロドラッグのうち、適切な医学的
判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー応答などを伴うことなく
ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／
リスク比に対応しており、それらの意図される用途に有効なものを意味する。本
発明のプロドラッグは、例えば血中の加水分解により、前記式の親化合物にイン
ビボで迅速に変換されうる。T. HiguchiおよびV. Stella, Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, V.14 of the A.C.S. Symposium SeriesならびにEdward B. R
oche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmacetiutical
Association and Pergamon Press (1987)に、十分な考察がなされている。As used herein, the term “pharmaceutically acceptable prodrug” refers to prodrugs of the compounds of the invention and of the possible zwitterionic forms of the compounds of the invention within the scope of sound medical judgment. Suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, etc.
Corresponds to the risk ratio and means what is valid for their intended use. Prodrugs of the invention can be rapidly transformed in vivo to the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel
Delivery Systems, V.14 of the ACS Symposium Series and Edward B. R
oche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmacetiutical
The Association and Pergamon Press (1987) has a thorough discussion.

【０１８２】本発明は、式I-VIの化合物のインビボ生物変換により生成する医薬上活性な代
謝産物を意図する。本発明で用いる医薬上活性な代謝産物なる語は、式I-VIの化
合物のインビボ生物変換により生成する化合物を意味する。生物変換の詳細な考
察は、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 第
7版になされている。The present invention contemplates pharmaceutically active metabolites formed by in vivo bioconversion of compounds of Formulas I-VI. The term pharmaceutically active metabolite as used in the present invention means a compound formed by in vivo bioconversion of a compound of formulas I-VI. A detailed discussion of biotransformations can be found in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1.
Seven editions have been made.

【０１８３】本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有する立体異性体として存在し
うる。これらの立体異性体は、そのキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に
応じて「R」または「S」である。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混
合物を意図する。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーなら
びにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合
物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な
出発物質から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造およびそれに続く分割（こ
れは当業者によく知られている）により、製造することができる。これらの分割
方法は、（1）エナンチオマー混合物をキラル補助基に結合させ、得られたジア
ステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、光学的に
純粋な生成物を該補助基から遊離させること、あるいは（2）キラルクロマトグ
ラフィーカラム上での光学的エナンチオマー混合物の直接的分離により例示され
る。The compounds of the present invention may exist as stereoisomers containing asymmetric or chiral centers. These stereoisomers are "R" or "S" depending on the configuration of the substituents around the chiral carbon atom. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers and mixtures of enantiomers or diastereomers. The individual stereoisomers of the compounds of the invention can be synthesized synthetically from commercially available starting materials containing asymmetric or chiral centers, or by preparing racemic mixtures and subsequent resolution, which are well known to those skilled in the art. ) Can be manufactured. These resolution methods involve (1) attaching the enantiomeric mixture to a chiral auxiliary, separating the resulting diastereomeric mixture by recrystallization or chromatography, and liberating the optically pure product from the auxiliary. Or (2) direct separation of the optical enantiomeric mixture on a chiral chromatography column.

【０１８４】式Iの好ましい化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。Preferred compounds of formula I include, but are not limited to:

【０１８５】 9-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[4-フルオロ-3-(2-フリル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キ
ノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b
]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3
,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3
,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[3-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3
,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[3-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3
,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[
3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3
,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-[3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3
,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]
キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 8-(3,4-ジブロモフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]フロ[3
,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(4-フルオロ-3-ヨードフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b
]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b
]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3,4-ジフルオロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]フロ
[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-[4-フルオロ-3-(2-フリル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペン
タ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロ
ペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-クロロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-[3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シ
クロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シ
クロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-[3-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シ
クロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-
シクロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シ
クロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 10-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,5,6,7,10-ヘキサヒドロ-1H,9H-ジピ
ラノ[4,3-b:3,4-e]ピリジン-1,9-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,9-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-b]ピ
ラノ[3,4-e]ピリジン-1,8(3H)-ジオン、 8-[3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シ
クロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオンおよび 8-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペ
ンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオンまたはそれらの医薬上許容される
塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。9- (4-chloro-3-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-methyl-4-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [4-fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b
] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-bromo-4-chlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [3-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (4-bromo-3-chlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-iodo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [3-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [3-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (5-bromo-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [
3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- [3-iodo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4- b]
Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 8- (3,4-dibromophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3
, 4-e] Pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (4-chloro-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (4-fluoro-3-iodophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b
] Flo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b
] Flo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3,4-difluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo
[3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (4-chloro-3-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3-methyl-4-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [4-fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [ b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3-bromo-4-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (2,1,3-benzoxadiazol-5-yl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H- Cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3-bromo-4-chlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b ]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [3-bromo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [ b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H- Cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (4-bromo-3-chlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b ]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (4-bromo-3-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3-iodo-4-methylphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [3-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [ b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (5-bromo-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-
Cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro- 1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,10- Hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,9-tetrahydro -1H-furo [3,4-b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8 (3H) -dione, 8- [3-iodo-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5 , 6,8-Tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione and 8- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -4 , 5,6,8-Tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.

【０１８６】式Iの、より好ましい化合物には、以下のものが含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。More preferred compounds of Formula I include, but are not limited to:

【０１８７】 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロジピロロ[3,4-b
:3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロ
ジピロロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロシク
ロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロシク
ロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]
ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b
]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-2,3,4,5,6,8-ヘキ
サヒドロシクロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-
ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-エチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-
ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリ
ン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4
-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-[2-(4-モルホリニル)エチル]-2,3,4,5,6
,8-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン塩酸塩、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2,3,4,5,6
,8-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン塩酸塩、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-2,3,5,6,7,9-ヘキ
サヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9R)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ
-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9R)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キ
ノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-ピロ
ロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キ
ノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ
-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-ピロ
ロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 9-(3-シアノフェニル)-2-メチル-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b
]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロ-7H-
ピロロ[3,4-b]チエノ[2,3-e]ピリジン-7-オン 1,1-ジオキシド、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 10-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,6,7,8,10-ヘキサヒドロベンゾ[b][1,
6]ナフチリジン-1,9(2H,5H)-ジオン、 (9S)-9-(4-フルオロ-3-ヨードフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キ
ノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 10-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,6,7,8,10-ヘキサヒドロピリド[4,3-b
][1,6]ナフチリジン-1,9(2H,5H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b]チオピラノ[2,3-e]ピリジン-8(2H)-オン 1,1-ジオキシド、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,6,9-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-b]チ
オピラノ[2,3-e]ピリジン-8(5H)-オン 1,1-ジオキシド、 (8R)-8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,6,9-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-
b]チオピラノ[2,3-e]ピリジン-8(5H)-オン 1,1-ジオキシド、 (8S)-8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-2,3,4,5,6,8-ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]ピロロ[3,4-e]ピリジン-1,7-ジオン、 (9R)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,6,9-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-
b]チオピラノ[2,3-e]ピリジン-8(5H)-オン 1,1-ジオキシド、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(2-エトキシエチル)-2,3,5,6,7,9-ヘキ
サヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9R)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(2-エトキシエチル)-2,3,5,6,7,9-
ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(2-エトキシエチル)-2,3,5,6,7,9-
ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-シクロプロピル-2,3,5,6,7,9-ヘキ
サヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-b][
1,6]ナフチリジン-8(4H)-オン 1,1-ジオキシド、 (9R)-9-(4-フルオロ-3-ヨードフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キ
ノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キ
ノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ
-1H-シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペン
タ[b][1,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1
,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1
H-シクロペンタ[b][1,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(3,4-ジブロモフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1
,6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(3-シアノフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1,6]
ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(5-クロロ-2-チエニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1,
6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(3-ニトロフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1,6]
ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(5-ニトロ-2-チエニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1,
6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-(5-ニトロ-3-チエニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b][1,
6]ナフチリジン-1,8(2H)-ジオン、 9-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒドロフロ
[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 9-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 8-[4-フルオロ-3-(2-フリル)フェニル]-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,
4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 (8S)-8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペ
ンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (8R)-8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペ
ンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフ
ロ[3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 (9S)-9-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒド
ロフロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,6,7,9-テトラヒド
ロフロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 8-(3,4-ジクロロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジ
ン-1,7(4H)-ジオン、 8-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピ
リジン-1,7(4H)-ジオン、 (9S)-9-(3,4-ジブロモフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(3,4-ジブロモフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 (9S)-9-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノ
リン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノ
リン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9S)-9-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(3,4-ジクロロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリン-
1,8(3H,4H)-ジオン、 (9S)-9-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノ
リン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノ
リン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9S)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリ
ン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(3,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノリ
ン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (8S)-8-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペン
タ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (8R)-8-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペン
タ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (8S)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (8R)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-シクロペンタ[b]
フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (8S)-8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒド
ロ-1H-シクロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (8R)-8-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5,6,8-テトラヒド
ロ-1H-シクロペンタ[b]フロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 (9S)-9-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノ
リン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (9R)-9-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-5,6,7,9-テトラヒドロフロ[3,4-b]キノ
リン-1,8(3H,4H)-ジオン、 8-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]
ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 8-(3,4-ジブロモフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピリジ
ン-1,7(4H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピ
リジン-1,7(4H)-ジオン、 8-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[
3,4-b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 8-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,8-テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-b]ピ
ロロ[3,4-e]ピリジン-1,7(3H)-ジオン、 2-(2-アミノエチル)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,5,6,7,9-ヘキサ
ヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 8-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピ
リジン-1,7(4H)-ジオン、 8-(4-フルオロ-3-イソプロペニルフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-
b:3,4-e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 (9S)-2-(2-アミノエチル)-9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2,3,5,6,7,9-ヘ
キサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1,8(4H)-ジオン、 8-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-e]ピ
リジン-1,7(4H)-ジオン、 (-)9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,9-テトラヒドロフ
ロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 (+)9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,9-テトラヒドロフ
ロ[3,4-b]キノリン-1,8(3H,4H)-ジオン、 8-[3-(2-フリル)-4-メチルフェニル]-5,8-ジヒドロ-1H,3H-ジフロ[3,4-b:3,4-
e]ピリジン-1,7(4H)-ジオン、 9-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロシクロペンタ[b
]ピラノ[3,4-e]ピリジン-1,8-ジオン、 10-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3,4,6,7,8,10-ヘキサヒドロ-1H-ピラノ[4
,3-b]キノリン-1,9(5H)-ジオン、 10-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,10-ヘキサヒド
ロ-1H-ピラノ[4,3-b]キノリン-1,9(5H)-ジオンおよび 9-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,5,6,7,9-ヘキサヒドロ
シクロペンタ[b]ピラノ[3,4-e]ピリジン-1,8-ジオンまたはそれらの医薬上許容
される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグ。8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b
: 3,4-e] pyridine-1,7-dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6-dimethyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5,6,8- Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,4,5,6, 8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [ 3,4-b: 3,4-e]
Pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b
] Flo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl) -2,3,4,5, 6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5, 6,7,9-Hexahydro-1H-
Pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro- 1H-
Pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline -1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4
-b] Quinoline-1,8 (4H) -dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -2,3,4,5,6
, 8-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione hydrochloride, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (dimethylamino) Ethyl] -2,3,4,5,6
, 8-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione hydrochloride, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl)- 2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl ) -2-Methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro
-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [ 3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro- 1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3 , 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9 -Hexahydro
-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9 -Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, 9- (3-cyanophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro -1H-pyrrolo [3,4-b
] Quinoline-1,8 (4H) -dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-
Pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridin-7-one 1,1-dioxide, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7, 9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10 -Hexahydrobenzo [b] [1,
6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H) -dione, (9S) -9- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline -1,8 (3H, 4H) -dione, 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydropyrido [4,3-b
] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H) -dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,7,9-hexahydro Pyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (2H) -one 1,1-dioxide, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9 -Tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one 1,1-dioxide, (8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl ) -2-Methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione, (9S) -9- (3- (Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-
b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one 1,1-dioxide, (8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4 , 5,6,8-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione, (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4 , 6,9-Tetrahydro-2H-furo [3,4-
b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (5H) -one 1,1-dioxide, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3, 5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-
Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2 , 3,5,6,7,9-
Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-cyclopropyl-2,3,5 , 6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6 , 7,9-Hexahydrothieno [3,2-b] [
1,6] Naphthyridin-8 (4H) -one 1,1-dioxide, (9R) -9- (4-fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4- b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline -1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro
-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro- 1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (3,4-dichlorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [ b] [1
, 6] Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1
H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (3,4-dibromophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1
, 6] Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (3-cyanophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6]
Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (5-chloro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,
6] Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (3-nitrophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6]
Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (5-nitro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,
6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- (5-nitro-3-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,
6] Naphthyridine-1,8 (2H) -dione, 9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9-tetrahydrofuro
[3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] Quinoline
1,8 (3H, 4H) -dione, 8- [4-fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,
4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, (8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [ 3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, (8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] Furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, (9S) -9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9- Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,9 -Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 8- (3,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b : 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3 , 4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, (9S) -9- (3 , 4-Dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, (9S) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9S) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-
1,8 (3H, 4H) -dione, (9S) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9S) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (8S) -8 -(4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, (8R) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 8S) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Fluoro [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, (8R) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]
Fluoro [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, (8S) -8- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6,8-tetrahydro- 1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, (8R) -8- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5, 6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, (9S) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5, 6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (9R) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7 , 9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro 3,4-b: 3,4-e]
Pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (3,4-dibromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1, 7 (4H) -dione, 8- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 ( 4H) -dione, 8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [
3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [ 3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione, 2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3 , 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, 8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro -1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro- 1H, 3H-difuro [3,4-
b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, (9S) -2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5 , 6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione, 8- (3-iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H , 3H-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione, (-) 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl- 5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, (+) 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7- Dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione, 8- [3- (2-furyl) -4-methylphenyl] -5 , 8-Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-
e] pyridine-1,7 (4H) -dione, 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b
] Pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione, 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4
, 3-b] Quinoline-1,9 (5H) -dione, 10- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,6,7,8,10-hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione and 9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclo Penta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8-dione or a pharmaceutically acceptable salt, ester, amide or prodrug thereof.

【０１８８】本発明の化合物の製造本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が製造されうる手段を例示する
以下の合成スキームおよび方法と関連させて、より深く理解されるであろう。Preparation of the Compounds of the Invention The compounds and methods of the present invention will be better understood in connection with the following synthetic schemes and methods that illustrate the means by which the compounds of the present invention can be prepared.

【０１８９】本発明の化合物は、種々の合成経路により製造することができる。代表的な方
法をスキーム1〜41に示す。The compounds of the present invention can be manufactured by various synthetic routes. Representative methods are shown in Schemes 1-41.

【０１９０】[0190]

【化１４】一般式（４）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_２＝Ｒ_２′、Ｒ_１及びＲ_２は式Ｉ
の定義と同義〕はスキーム１に記載の手順で製造できる。ハンチュ反応（Ｓｉｇ
ｎｅｒ，Ａ．ＡｎｄＭｃＥｌｖａｉｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃ
ｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＩ（１９４３）２１４）によって製造したジエステル（１）
をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理して二臭化ジヒドロピリジン（２
）とする。二臭化ジヒドロピリジン（２）をエチルアルコールまたはメチルアル
コールのようなプロトン性溶媒中で第一アミン（Ｒ_２ＮＨ_２）またはアンモニア
によって処理して、一般式（４）のジヒドロピリジンを得る。一般式（５）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１は式Ｉの定義と同義〕は、二臭
化物（２）を１８０℃に直接加熱することによって製造できる。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (4) wherein R ₂ = R _{2 ′} , R ₁ and R ₂ are of the formula I
Has the same meaning as defined in Scheme 1). Huntch reaction (Sig
ner, A .; And McElvain, S .; M. , Org. Synth. , C
all. Vol. II (1943) 214) Diester (1)
Is treated with N-bromosuccinimide (NBS) to give dihydropyridine dibromide (2
). Treatment of dibrominated dihydropyridine (2) with a primary amine (R ₂ NH ₂ ) or ammonia in a protic solvent such as ethyl alcohol or methyl alcohol gives a dihydropyridine of general formula (4). Dihydropyridines of the general formula (5) wherein R ₁ is as defined in formula I can be prepared by directly heating dibromide (2) to 180 ° C.

【０１９１】[0191]

【化１５】一般式（１３）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎ′は式Ｉの定義
と同義〕はスキーム２に記載の手順で製造できる。一般式（６）のβ−ケトエス
テル〔式中、Ｒは、低級アルキル〕と一般式（７）のアルデヒドと一般式（８）
の環状エナミンオンとをエタノール中で混合し加熱して、一般式（９）のジヒド
ロピリジンとする。一般式（９）のジヒドロピリジンは代替方法を使用して製造
することもできる。一般式（１０）の３−アミノクロトネート〔式中、Ｒは低級
アルキル〕と一般式（７）のアルデヒドと一般式（１１）の環状ジカルボニルと
をエタノール中で混合して加熱することによって一般式（９）のジヒドロピリジ
ンを得る。一般式（９）のジヒドロピリジンを、ピリジン／クロロホルム中のピ
リジニウムトリブロミドまたはメタノール、エタノール、イソプロパノールもし
くはクロロホルムなどの溶媒中のＮＢＳのような臭素化剤によって処理すること
によって、一般式（１２）のブロモメチルジヒドロピリジンを得る。一般式（１
２）のブロモメチルジヒドロピリジンをアルコール系溶媒中で一般式（３）の第
一アミンによって処理すると、一般式（１３）のジヒドロピリジンが得られる。一般式（１４）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１及びｎ′は式Ｉの定義と同義
〕は一般式（１２）のブロモメチルジヒドロピリジンを１８０℃に直接加熱する
ことによって製造できる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (13), wherein R ₁ , R ₂ and n ′ are as defined in the formula I, can be prepared by the procedure described in Scheme 2. A β-ketoester of the general formula (6) wherein R is lower alkyl, an aldehyde of the general formula (7) and a aldehyde of the general formula (8)
Is mixed in ethanol and heated to obtain a dihydropyridine of the general formula (9). The dihydropyridines of general formula (9) can also be prepared using alternative methods. A 3-aminocrotonate of the general formula (10) wherein R is lower alkyl, an aldehyde of the general formula (7) and a cyclic dicarbonyl of the general formula (11) are mixed in ethanol and heated. The dihydropyridine of the general formula (9) is obtained. Treatment of a dihydropyridine of general formula (9) with a brominating agent such as pyridinium tribromide in pyridine / chloroform or NBS in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol or chloroform provides a bromo compound of general formula (12). This gives methyldihydropyridine. General formula (1
When the bromomethyldihydropyridine of 2) is treated with a primary amine of the general formula (3) in an alcohol solvent, a dihydropyridine of the general formula (13) is obtained. The dihydropyridine of the general formula (14) [wherein R ₁ and n ′ have the same meaning as in the definition of the formula I] can be produced by directly heating the bromomethyldihydropyridine of the general formula (12) to 180 ° C.

【０１９２】[0192]

【化１６】一般式（１６）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ＝Ａ′、Ａは式Ｉの定義と同
義〕はスキーム３に記載の手順で製造できる。一般式（１５）のジカルボニル化
合物をアンモニア及びエタノール中で一般式（７）のアルデヒドによって処理す
ると、一般式（１６）のジヒドロピリジンが得られる。一般式（１５）のジカル
ボニル化合物の幾つかは、Ｎａｋａｇａｗａ，Ｓ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
１３（１９７９）４９９；Ｄ’Ａｎｇｅｌｏ，Ｊ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ３２（１９９１）３０６３に記載の手順で製造できる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (16) wherein A = A ′, A is as defined in the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 3. Treatment of a dicarbonyl compound of general formula (15) with an aldehyde of general formula (7) in ammonia and ethanol gives a dihydropyridine of general formula (16). Some of the dicarbonyl compounds of the general formula (15) are described in Nakagawa, S .; , Heterocycles
13 (1979) 499; D'Angelo, J. et al. , Tetrahedron
Letters 32 (1991) 3063.

【０１９３】[0193]

【化１７】一般式（１７）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ、Ｒ_１及びｎ′は式Ｉの定義と
同義〕はスキーム４に記載の手順で製造できる。一般式（１５）のジカルボニル
化合物と一般式（７）のアルデヒドと一般式（８）の環状エナミンオンとをエタ
ノール中で混合し加熱すると、一般式（１７）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (17) wherein A, R ₁ and n ′ have the same meaning as in the definition of the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 4. When a dicarbonyl compound of the general formula (15), an aldehyde of the general formula (7) and a cyclic enamine on of the general formula (8) are mixed and heated in ethanol, a dihydropyridine of the general formula (17) is obtained.

【０１９４】[0194]

【化１８】一般式（２２−２５）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎ′は式Ｉ
の定義と同義〕はスキーム５に記載の手順で製造できる。スキーム２で生成した
一般式（９）のジヒドロピリジンをメチレンクロリド中で三塩化ホウ素で処理し
て一般式（１８）のジヒドロピリジンとする。一般式（１８）のジヒドロピリジ
ンをチオニルクロリドで処理し、次いで（＋）または（−）のマンデル酸で処理
すると、一般式（１９）及び（２０）のジアステレオ異性体が得られる。一般式
（１９）及び（２０）のジアステレオ異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離する。分離したジアステレオ異性体エステルの各々をスキーム２に記
載の手順で処理すると、一般式（２２−２５）の鏡像異性体ジヒドロピリジンが
得られる。Embedded image Dihydropyridines of the general formula (22-25) wherein R ₁ , R ₂ and n ′ are of the formula I
Has the same meaning as defined in Scheme 5). The dihydropyridine of the general formula (9) produced in Scheme 2 is treated with boron trichloride in methylene chloride to obtain a dihydropyridine of the general formula (18). Treatment of the dihydropyridine of general formula (18) with thionyl chloride followed by (+) or (-) mandelic acid gives diastereoisomers of general formulas (19) and (20). The diastereoisomers of the general formulas (19) and (20) are separated by silica gel column chromatography. Treatment of each of the separated diastereoisomeric esters with the procedure described in Scheme 2 gives the enantiomeric dihydropyridines of general formula (22-25).

【０１９５】一般式（２２−２５）の鏡像異性体ジヒドロピリジンは代替方法で製造するこ
ともできる。一般式（１９）及び（２０）のジアステレオ異性体をＭｅＯＨ／Ｎ
ａＯＭｅで処理すると、エステル交換反応した化合物が得られる。メチルエステ
ルを次にスキーム２に記載の手順で処理すると、一般式（２２−２５）の鏡像異
性体ジヒドロピリジンが得られる。The enantiomer dihydropyridine of the general formula (22-25) can also be prepared in an alternative manner. The diastereoisomers of the general formulas (19) and (20) are converted to MeOH / N
Treatment with aOMe gives a transesterified compound. The methyl ester is then treated according to the procedure described in Scheme 2 to give the enantiomer dihydropyridine of general formula (22-25).

【０１９６】スキーム５に示した方法の使用以外に、キラルクロマトグラフィーによって本
発明の化合物を個別の鏡像異性体に分離してもよい。In addition to using the methods depicted in Scheme 5, compounds of the present invention may be separated into individual enantiomers by chiral chromatography.

【０１９７】本発明の単一鏡像異性体を得る上記方法はいずれも、別の化合物の製造に応用
できる。これらの化合物の製造方法をスキーム６−４１に示す。Any of the above methods for obtaining single enantiomers of the present invention can be applied to the preparation of other compounds. The methods for producing these compounds are shown in Scheme 6-41.

【０１９８】[0198]

【化１９】一般式（２９）及び（３０）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びｎ′
は式Ｉの定義と同義〕はスキーム６に記載の手順で製造できる。一般式（１０）
の３−アミノクロトネート〔式中、Ｒは低級アルキル〕と一般式（７）のアルデ
ヒドと一般式（２６）の環状β−ケトスルホンとをエタノール、メタノール、ア
セトニトリルまたはトルエンのような溶媒中で混合し加熱して、一般式（２７）
のジヒドロピリジンとする。ｎ′＝１の場合、反応を完了させるために、塩酸ま
たはパラ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下または非存在下で高温に加熱
する追加段階が必要である。一般式（２７）のジヒドロピリジンをＮＢＳ、ピリ
ジニウムトリブロミドまたは同様の臭素化剤のような試薬を使用してスキーム２
に記載の手順で処理すると、一般式（２８）のジヒドロピリジンが生成する。一
般式（２８）のジヒドロピリジンをスキーム２に記載の手順で処理すると、一般
式（２９）及び（３０）のジヒドロピリジンが得られる。また、一般式（２７）
のジヒドロピリジンをＳＯ_２Ｃｌ_２、ＰＣｌ_５またはＮＣＳのような塩素化試薬
で処理して同様のクロロメチル誘導体とし、これをスキーム２に記載の手順で処
理して一般式（２９）及び（３０）のジヒドロピリジンとしてもよい。Embedded image Dihydropyridines of the general formulas (29) and (30) wherein R ₁ , R ₂ and n ′
Has the same meaning as defined in formula I] can be produced by the procedure described in Scheme 6. General formula (10)
[Wherein R is lower alkyl], an aldehyde of the general formula (7) and a cyclic β-ketosulfone of the general formula (26) in a solvent such as ethanol, methanol, acetonitrile or toluene. And heat to obtain the general formula (27)
Of dihydropyridine. If n '= 1, an additional step of heating to an elevated temperature in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid or para-toluenesulfonic acid is required to complete the reaction. Scheme 2 using a dihydropyridine of general formula (27) using a reagent such as NBS, pyridinium tribromide or a similar brominating agent.
To produce a dihydropyridine of the general formula (28). When the dihydropyridine of the general formula (28) is treated according to the procedure described in Scheme 2, the dihydropyridines of the general formulas (29) and (30) are obtained. In addition, the general formula (27)
Is treated with a chlorinating reagent such as SO ₂ Cl ₂ , PCl ₅ or NCS to give a similar chloromethyl derivative, which is treated according to the procedure described in Scheme 2 to give the general formulas (29) and (30) May be used as the dihydropyridine.

【０１９９】[0199]

【化２０】一般式（３１）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ、Ｒ_１及びｎ′は式Ｉの定義と
同義〕はスキーム７に記載の手順で製造できる。一般式（１５）のジカルボニル
化合物を、ＮＨ_３、ＮＨ_４ＯＨまたはＮＨ_４ＯＡｃのような適当なアンモニア源
で処理し、次いで一般式（７）のアルデヒドと一般式（２６）の環状β−ケトス
ルホンとを添加し、反応混合物を加熱すると、一般式（３１）のジヒドロピリジ
ンが得られる。ｎ′＝１の場合、反応を完了するために、塩酸またはパラトルエ
ンスルホン酸のような酸の存在下または非存在下で高温に加熱する追加の段階が
必要であろう。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (31) wherein A, R ₁ and n ′ have the same meaning as in the definition of the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 7. Dicarbonyl compounds of the general formula _{_{(15), NH 3, NH}} 4 and treated with OH or _NH 4 suitable ammonia source such as OAc, followed annular aldehyde of the general formula (7) (26) β- When ketosulfone is added and the reaction mixture is heated, a dihydropyridine of the general formula (31) is obtained. If n '= 1, an additional step of heating to an elevated temperature in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid or paratoluenesulfonic acid will be required to complete the reaction.

【０２００】[0200]

【化２１】一般式（３５）及び（３６）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＡ′
は式Ｉの定義と同義〕はスキーム８に記載の手順で製造できる。一般式（１０）
の３−アミノクロトネート〔式中、Ｒは低級アルキル〕と一般式（７）のアルデ
ヒドと一般式（３２）の環状ジカルボニルとをエタノール、メタノール、アセト
ニトリルまたはトルエンのような溶媒中で混合して加熱し、一般式（３３）のジ
ヒドロピリジンとする。幾つかのジカルボニルの製造方法はＮａｋａｇａｗａ，
Ｓ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１３（１９７９）４７７；Ｄ’Ａｎｇｅｌｏ
，Ｊ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ３２（１９９１）３０６３
に記載されている。一般式（３３）のジヒドロピリジンをＮＢＳ、ピリジニウム
トリブロミドまたは同様の臭素化剤によってスキーム２に記載の手順で処理して
、一般式（３４）のジヒドロピリジンとする。一般式（３４）のジヒドロピリジ
ンをスキーム２に記載の手順で処理すると、一般式（３５）及び（３６）のジヒ
ドロピリジンが得られる。一般式（３５）及び（３６）の化合物はまた、（３４
）のクロロ類似体を介して製造できる。Embedded image Dihydropyridines of the general formulas (35) and (36) wherein R ₁ , R ₂ and A ′
Has the same meaning as defined in formula I] can be produced by the procedure described in Scheme 8. General formula (10)
[Wherein R is lower alkyl], an aldehyde of the general formula (7) and a cyclic dicarbonyl of the general formula (32) are mixed in a solvent such as ethanol, methanol, acetonitrile or toluene. To obtain a dihydropyridine of the general formula (33). Some methods for producing dicarbonyls are described in Nakagawa,
S. , Heterocycles 13 (1979) 477; D'Angelo.
, J. et al. , Tetrahedron Letters 32 (1991) 3063.
It is described in. The dihydropyridine of general formula (33) is treated with NBS, pyridinium tribromide or a similar brominating agent according to the procedure described in Scheme 2 to give the dihydropyridine of general formula (34). When the dihydropyridine of the general formula (34) is treated according to the procedure described in Scheme 2, the dihydropyridines of the general formulas (35) and (36) are obtained. Compounds of general formulas (35) and (36) also
)) Can be prepared via the chloro analog.

【０２０１】[0201]

【化２２】一般式（４２）及び（４３）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ及び
ｎは式Ｉの定義と同義〕はスキーム９に記載の手順で製造できる。一般式（３８
）のカルボニル化合物と一般式（７）のアルデヒドとをアルドール反応を使用し
て縮合させて、一般式（３９）のα，β−不飽和ケトンとする。好ましい反応で
は、モルホリン、ピロリジンまたはピペリジンのような第二アミンによって（３
８）のエナミン誘導体を先ず形成する。得られたエナミンを次に加熱条件下で（
７）によって直接処理して（３９）を形成する。一般式（３９）のα，β−不飽
和ケトンを一般式（１０）の３−アミノクロトネート〔式中、Ｒは低級アルキル
〕、例えばメチル３−アミノクロトネートで処理して、一般式（４０）のジヒド
ロピリジンとする。代替的な製造方法では、（３９）とアセト酢酸メチルとアン
モニアとを加熱することによって（４０）とする。一般式（４０）のジヒドロピ
リジンをスキーム２に記載の手順で処理して、一般式（４１）のブロモメチルジ
ヒドロピリジンとする。一般式（４１）のジヒドロピリジンをスキーム２に記載
の手順で更に処理すると、一般式（４２）及び（４３）のジヒドロピリジンが得
られる。Embedded image The dihydropyridines of the general formulas (42) and (43), wherein R ₁ , R ₂ , A and n are as defined in the formula I, can be prepared by the procedure described in Scheme 9. General formula (38
) Is condensed with an aldehyde of the general formula (7) using an aldol reaction to obtain an α, β-unsaturated ketone of the general formula (39). In a preferred reaction, a secondary amine such as morpholine, pyrrolidine or piperidine (3)
The enamine derivative of 8) is first formed. The enamine obtained is then heated under heating conditions (
Direct processing according to 7) to form (39). The α, β-unsaturated ketone of the general formula (39) is treated with a 3-aminocrotonate of the general formula (10) [where R is lower alkyl], for example, methyl 3-aminocrotonate, to give a compound of the general formula ( 40) Dihydropyridine. In an alternative manufacturing method, (40) is obtained by heating (39), methyl acetoacetate and ammonia. The dihydropyridine of the general formula (40) is treated according to the procedure described in Scheme 2 to give a bromomethyldihydropyridine of the general formula (41). Further treatment of the dihydropyridine of general formula (41) according to the procedure described in Scheme 2 gives dihydropyridines of general formulas (42) and (43).

【０２０２】[0202]

【化２３】一般式（４５）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ、ｎ及びｎ′は式Ｉの定
義と同義〕はスキーム１０に記載の手順で製造できる。スキーム９で生成した一
般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを一般式（８）の環状エナミンオンと共に
加熱処理すると一般式（４５）のジヒドロピリジンが得られる。代替方法では、
（３９）とアンモニアと一般式（１１）のジカルボニル化合物とを加熱処理して
（４５）を得る。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (45), wherein R ₁ , A, n and n ′ are as defined in the formula I, can be produced by the procedure described in Scheme 10. When the α, β-unsaturated ketone of the general formula (39) produced in Scheme 9 is heat-treated together with the cyclic enamine on of the general formula (8), a dihydropyridine of the general formula (45) is obtained. In the alternative,
Heat treatment of (39), ammonia and the dicarbonyl compound of the general formula (11) gives (45).

【０２０３】[0203]

【化２４】一般式（４６）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ、ｎ及びｎ′は式Ｉの定
義と同義〕はスキーム１１に記載の手順で製造できる。スキーム９で生成した一
般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを一般式（２６）の環状β−ケトスルホン
及び適当なアンモニア源（スキーム７参照）と共に加熱処理すると一般式（４６
）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (46) wherein R ₁ , A, n and n ′ have the same meaning as in the definition of the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 11. When the α, β-unsaturated ketone of the general formula (39) produced in the scheme 9 is heat-treated together with the cyclic β-ketosulfone of the general formula (26) and a suitable ammonia source (see scheme 7), the general formula (46)
) Is obtained.

【０２０４】[0204]

【化２５】一般式（４８）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ、Ａ′及びｎは式Ｉの定
義と同義〕はスキーム１２に記載の手順で製造できる。スキーム９で生成した一
般式（３９）のα，β−不飽和ケトンを一般式（３２）のジカルボニル化合物及
びアンモニアまたは適当なアンモニア源（スキーム７参照）と共に加熱処理する
と一般式（４８）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (48) wherein R ₁ , A, A ′ and n are as defined in the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 12. When the α, β-unsaturated ketone of the general formula (39) produced in the scheme 9 is heat-treated with a dicarbonyl compound of the general formula (32) and ammonia or a suitable ammonia source (see scheme 7), Dihydropyridine is obtained.

【０２０５】[0205]

【化２６】一般式（４５）のジヒドロピリジン〔式中、ＡはＮＲ_２、Ｒ_２及びｎ′は式Ｉ
の定義と同義〕の代替製造方法はスキーム１３に記載の手順で行うことができる
。スキーム２で得られた一般式（１３）のジヒドロピリジンを還元すると、一般
式（４５）のジヒドロピリジンが得られる。この変換は好ましくは、（１３）を
トリメチルまたはトルエチルオキソニウムテトラフルオロボレートでイミノエー
テルに転換し、ホウ水素化ナトリウムで還元することによって行う。あるいは、
Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬を用いてアミドをチオアミドに転換してもよい。チオア
ミドを脱硫するためには水素雰囲気下でラネーニッケルを使用するとよい。ある
いは脱硫が、ヨードメタンのようなアルキルハロゲン化物の添加によってスルホ
ニウム種に転換し次いでホウ水素化ナトリウムで還元することによって行われて
もよい。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (45) wherein A is NR ₂ , R ₂ and n ′ are of the formula I
Can be carried out according to the procedure described in Scheme 13. Reduction of the dihydropyridine of the general formula (13) obtained in Scheme 2 gives a dihydropyridine of the general formula (45). This transformation is preferably carried out by converting (13) to an imino ether with trimethyl or tolethyloxonium tetrafluoroborate and reducing with sodium borohydride. Or,
The amide may be converted to a thioamide using Lawesson's reagent. To desulfurize thioamide, Raney nickel may be used under a hydrogen atmosphere. Alternatively, desulfurization may be performed by conversion to a sulfonium species by addition of an alkyl halide such as iodomethane, followed by reduction with sodium borohydride.

【０２０６】[0206]

【化２７】一般式（４６）のジヒドロピリジン〔式中、ＡはＮＲ_２、Ｒ_２及びｎ′は式Ｉ
の定義と同義〕の代替製造方法はスキーム１４に記載の手順で行うことができる
。スキーム６で得られた一般式（３０）のジヒドロピリジンをスキーム１３に記
載の手順で還元して、一般式（４６）のジヒドロピリジンとする。この変換は好
ましくは、（３０）をトリメチルまたはトルエチルオキソニウムテトラフルオロ
ボレートでイミノエーテルに転換しホウ水素化ナトリウムで還元することによっ
て行う。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (46) wherein A is NR ₂ , R ₂ and n ′ are of the formula I
Can be carried out according to the procedure described in Scheme 14. The dihydropyridine of the general formula (30) obtained in the scheme 6 is reduced to the dihydropyridine of the general formula (46) by the procedure described in the scheme 13. This conversion is preferably carried out by converting (30) with trimethyl or tolethyloxonium tetrafluoroborate to the imino ether and reducing with sodium borohydride.

【０２０７】[0207]

【化２８】一般式（５３）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１及びＲ_２は式Ｉの定義と同義
〕はスキーム１５に記載の手順で製造できる。スキーム１と同様のジヒドロピリ
ジン（１）を一臭素化して（５０）とし、次いで１８０℃に加熱してジヒドロピ
リジン（５１）とする。ジヒドロピリジン（５１）を臭素化してジヒドロピリジ
ン（５２）を得る。次にジヒドロピリジン（５２）をスキーム２に記載のような
一般式（３）の第一アミンで処理すると、一般式（５３）のジヒドロピリジンが
得られる。あるいは、反応順序を並べ替え、ジヒドロピリジン（５０）を一般式
（３）の第一アミンで処理し、次いでスキーム２に記載のような臭素化剤で処理
し、次いで加熱して一般式（５３）のジヒドロピリジンとしてもよい。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (53), wherein R ₁ and R ₂ are as defined in the formula I, can be prepared by the procedure described in Scheme 15. The same dihydropyridine (1) as in Scheme 1 is monobrominated to (50) and then heated to 180 ° C. to dihydropyridine (51). Bromination of dihydropyridine (51) gives dihydropyridine (52). Next, treatment of dihydropyridine (52) with a primary amine of general formula (3) as described in Scheme 2 gives dihydropyridine of general formula (53). Alternatively, the reaction sequence is rearranged and the dihydropyridine (50) is treated with a primary amine of the general formula (3), then with a brominating agent as described in scheme 2, and then heated to give the general formula (53) May be used as the dihydropyridine.

【０２０８】[0208]

【化２９】一般式（５５）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ及びＡ′は式Ｉの定義と
同義〕はスキーム１６に記載の手順で製造できる。一般式（１５）のジカルボニ
ル化合物をアンモニアで処理し、次いで一般式（７）のアルデヒド及び一般式（
３２）のジカルボニル化合物と共に加熱処理すると、一般式（５５）のジヒドロ
ピリジンが得られる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (55), wherein R ₁ , A and A ′ are as defined in the formula I, can be produced by the procedure described in Scheme 16. The dicarbonyl compound of the general formula (15) is treated with ammonia, and then the aldehyde of the general formula (7) and the general formula (7)
When heat-treated with the dicarbonyl compound of 32), a dihydropyridine of the general formula (55) is obtained.

【０２０９】[0209]

【化３０】一般式（６２）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ及びｎ′は式Ｉの定義と
同義〕はスキーム１７に記載の手順で製造できる。一般式（５８）のカルボニル
化合物をモルホリン、ピロリジンまたはピペリジンのような第二アミンで処理し
てエナミン（５９）とする。エナミン（５９）を適当な有機溶媒中で一般式（７
）のアルデヒドで処理して一般式（６０）のスルフィドとする。スルフィドをメ
タ−クロロペルオキシ安息香酸のような酸化剤で酸化して一般式（６１）のスル
ホキシドとし、これをエチルアルコールまたは同様のアルコール系溶媒、アセト
ニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で一般式（１５）のジカル
ボニル化合物及びアンモニア、酢酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムのよ
うなアンモニア源と共に加熱処理すると一般式（６２）のジヒドロピリジンが得
られる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (62) wherein R ₁ , A and n ′ are as defined in the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 17. The carbonyl compound of the general formula (58) is treated with a secondary amine such as morpholine, pyrrolidine or piperidine to give an enamine (59). Enamine (59) is reacted with a compound of the general formula (7) in a suitable organic solvent.
) To give a sulfide of the general formula (60). The sulfide is oxidized with an oxidizing agent such as meta-chloroperoxybenzoic acid to give a sulfoxide of the general formula (61), which is converted to a sulfoxide of the general formula (61) in a solvent such as ethyl alcohol or a similar alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide. Heat treatment with the dicarbonyl compound of 15) and an ammonia source such as ammonia, ammonium acetate or ammonium hydroxide gives the dihydropyridine of general formula (62).

【０２１０】[0210]

【化３１】一般式（６５）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ及びｎ′は式Ｉの定義と
同義〕はスキーム１８に記載の手順で製造できる。一般式（１０）の３−アミノ
クロトネートとスキーム１７で生成した一般式（６１）のスルホキシドとをエチ
ルアルコールまたは同様のアルコール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で加熱処理して、一般式（６４）のジヒドロピリジン
スルホキシドとする。一般式（６４）のジヒドロピリジンスルホキシドをスキー
ム２に記載の手順で処理すると一般式（６５）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image The dihydropyridine of the general formula (65) wherein R ₁ , A and n ′ are as defined in the formula I can be produced by the procedure described in Scheme 18. Heat treating the 3-aminocrotonate of the general formula (10) and the sulfoxide of the general formula (61) produced in Scheme 17 in a solvent such as ethyl alcohol or a similar alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide, Dihydropyridine sulfoxide of the general formula (64) is used. Treatment of the dihydropyridine sulfoxide of the general formula (64) by the procedure described in Scheme 2 gives the dihydropyridine of the general formula (65).

【０２１１】[0211]

【化３２】一般式（７０）及び（７１）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ａ、ｎ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義〕はスキーム１９に記載の手順で製造できる。一般式（６
７）のラセミスルホンをテトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド（１当
量）で処理し、次いで（＋）または（−）の８−フェニルメンチルクロロホーメ
ートで処理すると、８−フェニルメンチルカーバメートのジアステレオ異性体（
６８）と（６９）の混合物が得られる。ジアステレオ異性体（６８）と（６９）
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、メタノール中でナトリウムメ
トキシドと反応させることによって８−フェニルメントール部分を除去すると、
一般式（７０）及び（７１）の鏡像異性体が個別に得られる。Embedded image Dihydropyridines of the general formulas (70) and (71) wherein R ₁ , A, n and n
Is the same as defined in formula I] can be prepared by the procedure described in Scheme 19. General formula (6
Treatment of the racemic sulfone of 7) with potassium t-butoxide (1 equivalent) in tetrahydrofuran followed by (+) or (-) of 8-phenylmenthyl chloroformate gives the diastereoisomer of 8-phenylmenthyl carbamate body(
A mixture of (68) and (69) is obtained. Diastereoisomers (68) and (69)
Is separated by silica gel column chromatography and the 8-phenylmenthol moiety is removed by reacting with sodium methoxide in methanol,
The enantiomers of general formulas (70) and (71) are obtained individually.

【０２１２】[0212]

【化３３】一般式（７７）及び（７８）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_４′、Ｒ_５ _′ 及びＡは式Ｉの定義と同義〕はスキーム２０に記載の手順で製造できる。一般
式（１０）の３−アミノクロトネートを一般式（７）のアルデヒド及び一般式（
７３）のアルキル置換シクロアルカンジオンと共にスキーム８に記載の手順で処
理して、一般式（７４）のジヒドロピリジンを得る。一般式（７４）のジヒドロ
ピリジンを、キラルクロマトグラフィーまたはスキーム５の方法を使用して個別
の鏡像異性体に分離し得る。鏡像異性体（７５）及び（７６）をスキーム２０の
手順で処理すると、一般式（７７）及び（７８）の鏡像異性体ジヒドロピリジン
が得られる。Embedded image The dihydropyridines of the general formulas (77) and (78), wherein R ₁ , R _{4 ′} , R ₅ _′ and A have the same meaning as in the definition of the formula I, can be prepared by the procedure described in Scheme 20. The 3-aminocrotonate of the general formula (10) is converted to an aldehyde of the general formula (7) and
Treatment with the alkyl-substituted cycloalkanedione of 73) according to the procedure described in Scheme 8 gives the dihydropyridine of general formula (74). The dihydropyridine of general formula (74) may be separated into the individual enantiomers using chiral chromatography or the method of Scheme 5. Treatment of enantiomers (75) and (76) with the procedure of Scheme 20 gives the enantiomers dihydropyridine of general formulas (77) and (78).

【０２１３】[0213]

【化３４】一般式（８１）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_４′、Ｒ_５′、Ａ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義〕はスキーム２１に記載の手順で製造できる。一般式（１
５）のジカルボニル化合物を一般式（７）のアルデヒド及び一般式（８０）のア
ルキル置換環状エナミンオンと共にエチルアルコールまたは同様のアルコール系
溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で加熱処理す
ると、一般式（８１）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (81) wherein R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , A and n
'Has the same meaning as defined in formula I] can be produced by the procedure described in Scheme 21. General formula (1
When the dicarbonyl compound of 5) is heat-treated with an aldehyde of the general formula (7) and an alkyl-substituted cyclic enamine of the general formula (80) in a solvent such as ethyl alcohol or a similar alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide, The dihydropyridine of the formula (81) is obtained.

【０２１４】[0214]

【化３５】一般式（８１）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_４′、Ｒ_５′、Ａ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義〕の代替製造方法はスキーム２２に記載の手順を使用でき
る。一般式（８２）の複素環式エナミンを一般式（７）のアルデヒド及び一般式
（８３）のアルキル置換環状ジオンと共にエチルアルコールまたは同様のアルコ
ール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で加熱
処理すると、一般式（８１）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (81) wherein R ₁ , R _{4 ′} , R _{5 ′} , A and n
'Has the same meaning as defined in formula I] can use the procedure described in Scheme 22. Heating a heterocyclic enamine of general formula (82) with an aldehyde of general formula (7) and an alkyl-substituted cyclic dione of general formula (83) in a solvent such as ethyl alcohol or a similar alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide. Upon treatment, a dihydropyridine of general formula (81) is obtained.

【０２１５】[0215]

【化３６】一般式（８６）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_６′、Ｒ_７′、Ａ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義〕はスキーム２３に記載の手順で製造できる。一般式（８
２）の複素環式ジカルボニル化合物を一般式（７）のアルデヒド及び一般式（８
５）のアルキル置換環状エナミンオンと共にエチルアルコールまたは同様のアル
コール系溶媒、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で加
熱処理すると、一般式（８６）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (86) wherein R ₁ , R _{6 ′} , R _{7 ′} , A and n
'Is the same as defined in formula I] can be produced by the procedure described in Scheme 23. General formula (8
The heterocyclic dicarbonyl compound of 2) is converted to an aldehyde of general formula (7)
Heat treatment in a solvent such as ethyl alcohol or a similar alcoholic solvent, acetonitrile or dimethylformamide together with the alkyl-substituted cyclic enamine on of 5) gives a dihydropyridine of general formula (86).

【０２１６】[0216]

【化３７】一般式（５３）及び（４）のジヒドロピリジン〔式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_２′ は式Ｉの定義と同義〕の代替製造方法はスキーム２４に記載の手順を使用できる
。一般式（８８）の２，４−ピロリジンジオンと一般式（７）のアルデヒドと一
般式（１０）の３−アミノクロトネート〔式中、Ｒは低級アルキル〕とを縮合さ
せて、一般式（８９）のジヒドロピリジンを得る。一般式（８９）のジヒドロピ
リジンをクロロホルムまたはメタノールのような溶媒中でピリジニウムブロミド
ペルブロミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドのような適当な臭素化剤で処理し
て一般式（９０）のジヒドロピリジンとする。一般式（９０）のジヒドロピリジ
ンを７０℃に加熱すると、一般式（５３）のジヒドロピリジンが得られる。また
、一般式（９０）のジヒドロピリジンを一般式（９１）の第一アミンの存在下で
加熱することによって一般式（４）のジヒドロピリジンが得られる。Embedded image An alternative method for preparing dihydropyridines of general formulas (53) and (4), wherein R ₁ , R ₂ and R _{2 ′} are as defined in formula I, can use the procedure described in Scheme 24. The 2,4-pyrrolidinedione of the general formula (88) is condensed with the aldehyde of the general formula (7) and the 3-aminocrotonate of the general formula (10), wherein R is a lower alkyl. 89) dihydropyridine is obtained. The dihydropyridine of the general formula (89) is treated with a suitable brominating agent such as pyridinium bromide perbromide or N-bromosuccinimide in a solvent such as chloroform or methanol to obtain a dihydropyridine of the general formula (90). When the dihydropyridine of the general formula (90) is heated to 70 ° C., the dihydropyridine of the general formula (53) is obtained. The dihydropyridine of the general formula (4) can be obtained by heating the dihydropyridine of the general formula (90) in the presence of the primary amine of the general formula (91).

【０２１７】前出のスキームに記載の方法を実施するために必要な出発材料の多くは、市販
ソースから購入すればよく、残りは化学文献で公知である。このような公知の物
質に関する適当な参考文献は次項または実施例の項に見出されるであろう。文献
にこれまで記載されたことのない出発材料については、それらの普遍的な製造方
法を以下のスキームで示す。Many of the starting materials required to perform the methods described in the preceding schemes can be purchased from commercial sources, the remainder are known in the chemical literature. Suitable references for such known materials will be found in the next section or in the Examples section. For starting materials which have not been described in the literature so far, their universal preparation is shown in the following scheme.

【０２１８】[0218]

【化３８】一般式（９４）のエナミン〔式中、ｎ′は１−３の整数、Ｒ_３′は存在しない
かまたはアルキルから独立に選択された１個もしくは２個の置換基である〕はス
キーム２５に示す普遍的な方法に従って製造できる。この方法では、一般式（９
２）の適当なシクロアルカンジオンとエタノールまたはメタノールのようなアル
コールとを硫酸もしくは塩酸のような酸または別の同様の酸の触媒作用によって
反応させて、一般式（９３）の中間エノールエーテルを形成する〔式中、Ｒはエ
チルまたはメチルのような低級アルキルである〕。エノールエーテル（９３）を
典型的にはメタノール、エタノールまたテトラヒドロフランのような溶媒中でア
ンモニアと反応させることによって一般式（９４）のエナミンに転換し得る。こ
の方法は、３−アミノ−４，４−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン及び
３−アミノ−６，６−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造に好まし
い。Embedded image The enamine of general formula (94) wherein n ′ is an integer of 1-3, R _{3 ′} is absent or one or two substituents independently selected from alkyl is depicted in Scheme 25 It can be manufactured according to the universal method shown. In this method, the general formula (9)
Reacting the appropriate cycloalkanedione of 2) with an alcohol such as ethanol or methanol catalyzed by an acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid or another similar acid to form an intermediate enol ether of general formula (93) Wherein R is lower alkyl such as ethyl or methyl. The enol ether (93) can be converted to the enamine of general formula (94) by reacting it with ammonia, typically in a solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran. This method is preferred for the production of 3-amino-4,4-dimethyl-2-cyclohexen-1-one and 3-amino-6,6-dimethyl-2-cyclohexen-1-one.

【０２１９】[0219]

【化３９】スキーム２６に示すように、一般式（９５）のエナミン〔式中、ｎ′は１−３
の整数、Ｒ_３′は存在しないかまたはアルキルから独立に選択された１個もしく
は２個の置換基である〕は、スキーム２５に記載の手順と全く同様の手順によっ
て製造できる。この手順では、一般式（９５）のカルボニル化合物を一般式（９
６）の中間エノールエーテル〔式中、Ｒは低級アルキル〕に転換し、次にエナミ
ン（９７）に転換できる。Embedded image As shown in Scheme 26, an enamine of the general formula (95) wherein n ′ is 1-3
Wherein R _{3 ′} is absent or one or two substituents independently selected from alkyl.] Can be prepared by procedures analogous to those described in Scheme 25. In this procedure, the carbonyl compound of the general formula (95) is
6) can be converted to an intermediate enol ether wherein R is lower alkyl and then to an enamine (97).

【０２２０】前出及び後出のスキームに記載の方法を実施するために必要な出発アリール及
びヘテロアリールアルデヒドの多くは、市販ソースから購入してもよくまたは化
学文献に記載された公知の手順で合成してもよい。アリール及びヘテロアリール
アルデヒドの製造に関する適当な参考文献は次項または実施例に見出されるであ
ろう。文献にこれまで記載されたことのない出発材料については、それらの普遍
的な製造方法を以下のスキームで示す。Many of the starting aryl and heteroaryl aldehydes required to perform the methods described in the schemes above and below may be purchased from commercial sources or may be obtained by known procedures described in the chemical literature. They may be synthesized. Suitable references for the preparation of aryl and heteroaryl aldehydes will be found in the following section or examples. For starting materials which have not been described in the literature so far, their universal preparation is shown in the following scheme.

【０２２１】多くの好ましい本発明の化合物を合成するために使用されるアルデヒドの製造
は以下の参考文献に記載されている：Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃ
ｏｌｌ．ＶｏｌＶ（１９７３），１１７；Ｎｗａｕｋｗａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔ．（１９８２），２３，３１３１；Ｂａｄｄｅｒ，Ｊ．Ｉｎｄ
ｉａｎＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９７６），５３，１０５３；Ｋｈａｎｎａ，Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，１６３４；Ｒｉｎｋｅｓ，Ｒｅｃｌ
．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９４５），６４，２０５；ｖａｎ
ｄｅｒＬｅｅ，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ（１９２
６），４５，６８７；Ｗｉｄｍａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１８８２），１５，
１６７；Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２７），２４２５；Ｃ
ｌａｒｋ，Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．（１９９０），５０，４１１；Ｈ
ｏｄｇｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９），１６３５；Ｄｕｆｆ，Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１），１５１２；Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．（１９５６），２１５５；Ｔａｎｏｕｃｈｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９８１），２４，１１４９；Ｂｅｒｇｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．（１９５９），８１，５６４１；Ｏｔｈｅｒ：Ｅｉｓｔｅｒｔ，Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．（１９６４），９７，１４７０；Ｓｅｋｉｋａｗａ，Ｂｕｌｌ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．（１９５９），３２，５５１。The preparation of aldehydes used to synthesize many preferred compounds of the present invention is described in the following references: Pearson, Org. Synth. C
all. Vol V (1973), 117; Nwaukwa, Tetrahed.
ron Lett. (1982), 23, 3131; Badder, J. et al. Ind
ian Chem. Soc. (1976), 53, 1053; Khanna, J.
. Med. Chem. (1997), 40, 1634; Rinkes, Recl.
. Trav. Chim. Pays-Bas (1945), 64, 205; van
der Lee, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (192
6), 45, 687; Widman, Chem. Ber. (1882), 15,
167; Hodgson, J .; Chem. Soc. (1927), 2425; C
lark, J .; Fluorine Chem. (1990), 50, 411; H
odgson, J.M. Chem. Soc. (1929), 1635; Duff, J
. Chem. Soc. (1951), 1512; Crawford, J .; Che
m. Soc. (1956), 2155; Tanouchi, J .; Med. Che
m. (1981), 24, 1149; Bergmann, J .; Am. Chem.
Soc. (1959), 81, 5641; Other: Eistert, Che.
m. Ber. (1964), 97, 1470; Sekikawa, Bull. C
hem. Soc. Jpn. (1959), 32, 551.

【０２２２】[0222]

【化４０】一般式（１００）のメタ、パラ−ジ置換アルデヒド〔式中、Ｒ_１０は、アルキ
ル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ _１Ｚ_２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、
水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミ
ルから選択され、Ｒ_１２は、ニトロ、ハロ及びアルキルカルボニルから選択され
る〕はスキーム２７に記載の方法に従って製造できる。一般式（９９）のパラ置
換アルデヒドまたは対応する一般式（１０１）のアセタール保護アルデヒド〔式
中、Ｒはアルキルから選択されるかまたは結合した酸素原子と共に５員環もしく
は６員環の環を形成し、好ましくは１，３−ジオキソランである〕を求電子芳香
核置換反応の条件で処理すると、一般式（１００）のアルデヒドまたは一般式（
１０２）の保護アルデヒドが得られる。一般式（１０１）及び（１０２）の化合
物の好ましい保護基は、ジメチルまたはジエチルアセタールまたは１，３−ジオ
キソランである。有機化学の当業者に公知の方法を使用して、これらの保護基を
最初に導入し最後に除去すると、一般式（１００）の置換アルデヒドが得られる
。Embedded image A meta- or para-disubstituted aldehyde of the general formula (100)₁₀Is an archi
, Haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NZ ₁ Z₂And -C (O) NZ₁Z₂And Z₁And Z₂Independently
Hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and holmi
Selected from R₁₂Is selected from nitro, halo and alkylcarbonyl
Can be produced according to the method described in Scheme 27. Paragraph of general formula (99)
Or a corresponding acetal-protected aldehyde of the general formula (101)
Wherein R is selected from alkyl or is a 5-membered ring with an attached oxygen atom
Forms a 6-membered ring, and is preferably 1,3-dioxolane].
When treated under the conditions of the nuclear substitution reaction, the aldehyde of the general formula (100) or the aldehyde of the general formula (100)
The protected aldehyde of 102) is obtained. Compound of general formulas (101) and (102)
Preferred protecting groups are dimethyl or diethyl acetal or 1,3-
Kisoran. These protecting groups are removed using methods known to those skilled in organic chemistry.
When introduced first and finally removed, a substituted aldehyde of general formula (100) is obtained.
.

【０２２３】[0223]

【化４１】一般式（１０６）のアルデヒド〔式中、Ｒ_１０は、アルキル、ハロアルキル、
ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ_１Ｚ_２及び−Ｃ（Ｏ
）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、Ｒ _１２は、ニトロ、ハロ及びアルキルカルボニルから選択される〕はスキーム２８
に記載の方法に従って製造できる。ライマー−ティーマン反応として公知の反応
に従って、メタ置換フェノール（１０４）を、水酸化ナトリウムのような塩基及
びトリクロロメタンもしくはトリブロモメタンのような試薬と反応させることに
よって、パラ置換サリチルアルデヒド（１０５）に転換する。反応条件の代替的
な組合せとしては、マグネシウムメトキシド及びパラホルムアルデヒドとの反応
がある（Ａｌｄｒｅｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１
（１９９４），１８２３）。アルデヒド（１０５）を求電子芳香核置換反応の条
件で処理すると、一般式（１０６）のメタ、パラ−ジ置換サリチルアルデヒドが
得られる。Embedded image An aldehyde of the general formula (106)₁₀Is alkyl, haloalkyl,
Halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NZ₁Z₂And -C (O
) NZ₁Z₂And Z₁And Z₂Are independently hydrogen, alkyl,
Selected from alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl; ₁₂ Is selected from nitro, halo and alkylcarbonyl.
Can be produced according to the method described in (1). Reaction known as the Reimer-Tiemann reaction
, The meta-substituted phenol (104) is converted to a base such as sodium hydroxide and
Reacting with reagents such as trichloromethane or tribromomethane
Therefore, it is converted to para-substituted salicylaldehyde (105). Alternative to reaction conditions
A suitable combination is the reaction with magnesium methoxide and paraformaldehyde.
(Aldred, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1)
(1994), 1823). Aldehyde (105) is converted to an electrophilic aromatic nucleus substitution reaction
The meta, para-substituted salicylaldehyde of the general formula (106)
can get.

【０２２４】[0224]

【化４２】一般式（１０６）のメタ、パラ−ジ置換サリチルアルデヒド〔式中、Ｒ_１０は
、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ
、−ＮＺ_１Ｚ_２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は
独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及
びホルミルから選択され、Ｒ_１２は、ニトロ、ハロ及びアルキルカルボニルから
選択される〕の代替製造方法はスキーム２９に記載の手順を使用できる。ライマ
ー−ティーマン反応として公知の反応に従って、一般式（１０７）のメタ、パラ
−ジ置換フェノールを水酸化ナトリウムのような塩基及びトリクロロメタンまた
トリブロモメタンのような試薬と反応させることによって一般式（１０６）のジ
置換サリチルアルデヒドが得られる。反応条件の代替的な組合せとしては、マグ
ネシウムメトキシド及びパラホルムアルデヒドとの反応がある（Ａｌｄｒｅｄ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１９９４），１８２３
）。Embedded image Meta, para-disubstituted salicylaldehyde of the general formula (106) wherein R ₁₀ is alkyl, haloalkyl, halo, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, —NZ ₁ Z ₂ and —C (O) NZ ₁ Z ₂ Wherein Z ₁ and Z ₂ are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl, and R ₁₂ is selected from nitro, halo and alkylcarbonyl. The method can use the procedure described in Scheme 29. The meta-, para-disubstituted phenol of general formula (107) is reacted with a base such as sodium hydroxide and a reagent such as trichloromethane or tribromomethane according to a reaction known as the Reimer-Tiemann reaction. The disubstituted salicylaldehyde of (106) is obtained. An alternative combination of reaction conditions includes reaction with magnesium methoxide and paraformaldehyde (Aldred,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1823
).

【０２２５】[0225]

【化４３】一般式（１００）のベンズアルデヒド〔式中、Ｒ_１２は、アルキル、ハロアル
キル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、−ＮＺ_１Ｚ_２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ _２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、アルキルカル
ボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、Ｒ_１０は、ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル及びホルミ
ルから選択される〕の代替製造方法はスキーム３０に記載されている。一般式（
１０８）の保護ベンズアルデヒド〔式中、Ｒはアルキルから選択されるかまたは
結合している酸素原子と共に５員環もしくは６員環の環、好ましくは１，３−ジ
オキソランを形成する〕を、ブロミドから中間リチオまたはマグネシオ誘導体へ
の転換を介して一般式（１０２）の３，４−ジ置換ベンズアルデヒドに転換し、
次にアルデヒド、ジアルキルスルフィド、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド、ジメチホルム
アミド、アルキルハロゲン化物またはその他の求電子試薬と反応させ、次いでア
セタールを脱保護することによって一般式（１００）のベンズアルデヒドを得る
。Embedded image A benzaldehyde of the general formula (100)₁₂Is alkyl, haloal
Kill, chlorine, fluorine, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, nitro,
Alkylcarbonyl, arylcarbonyl, -NZ₁Z₂And -C (O) NZ₁Z ₂ And Z₁And Z₂Is independently hydrogen, alkyl, alkyl
Selected from bonyl, aryl, arylalkyl and formyl;₁₀Is
Alkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkoxycarbonyl and holmi
Selected from the following formula: Scheme 30. The general formula (
108) wherein R is selected from alkyl or
A 5- or 6-membered ring, preferably 1,3-di
To form an oxolane) from bromide to an intermediate lithio or magnesium derivative.
To a 3,4-disubstituted benzaldehyde of the general formula (102)
Next, aldehyde, dialkyl sulfide, Weinreb amide, dimethiform
React with amide, alkyl halide or other electrophile, then
Deprotection of cetal gives benzaldehyde of general formula (100)
.

【０２２６】[0226]

【化４４】一般式（１００）のベンズアルデヒド〔式中、Ｒ_１０は、アルキル、ハロアル
キル、塩素、フッ素、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ_１Ｚ _２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素
、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルか
ら選択され、Ｒ_１２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル及びホルミルから選択される〕の代替製造方
法はスキーム３１に記載の手順を使用できる。一般式（１１０）の保護ベンズア
ルデヒド〔式中、Ｒはアルキルから選択されるかまたは結合している酸素原子と
共に５員環もしくは６員環の環、好ましくは１，３−ジオキソランを形成する〕
をスキーム３０に記載の方法で処理することによって一般式（１００）のベンズ
アルデヒドが得られる。Embedded image A benzaldehyde of the general formula (100)₁₀Is alkyl, haloal
Kill, chlorine, fluorine, haloalkoxy, alkoxy, alkylthio, -NZ₁Z ₂ And -C (O) NZ₁Z₂And Z₁And Z₂Is independently hydrogen
, Alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl
Selected from R₁₂Is alkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkyl
Selected from carbonyl, arylcarbonyl and formyl].
The method can use the procedure described in Scheme 31. Protected benzur of general formula (110)
Aldehyde [wherein R is selected from alkyl or bonded to an oxygen atom
Both form a 5- or 6-membered ring, preferably 1,3-dioxolane]
Is treated by the method described in Scheme 30 to obtain a benz of the general formula (100).
An aldehyde is obtained.

【０２２７】[0227]

【化４５】一般式（１１３）のベンズアルデヒド〔式中、Ｒ_１０は、水素、アルキル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、
ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ_１Ｚ_２及び−Ｃ（
Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、
アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、
Ｒ_１３は、水素、アルキル、アリールアルキル及びハロアルキルから選択され、
ここに好ましいハロアルキル基はジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル及びブロモジフルオロメチルから選択される〕はスキーム３２に記載の手
順で製造できる。一般式（１１２）の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、炭酸
カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドのような塩基の存在下でベンジルブロミド、ヨードメタン、２−ヨード−１，
１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモフルオロ
メタンのような適当なアルキル化剤で処理することによって、一般式（１１３）
のベンズアルデヒドが得られる。有用な一般式（１１２）の３−ヒドロキシベン
ズアルデヒドの合成は、以下の参考文献に記載されている：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．（１９２３），２８２０；Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．（１９８６），２９，１
９８２；Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９６３），９４，１２６２；Ｊｕｓｔ
ｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１８９７），２９４，３８１；Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１９９０），３１５；Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９９０），５４９５；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１９８１），２６７７。Embedded image A benzaldehyde of the general formula (113) wherein R ₁₀ is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo,
Haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, _-NZ 1 _{Z 2,} and -C (
O) selected from NZ ₁ Z ₂ , wherein Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl,
Selected from alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R ₁₃ is selected from hydrogen, alkyl, arylalkyl and haloalkyl;
Preferred haloalkyl groups here are selected from difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and bromodifluoromethyl.] Can be prepared by the procedure described in Scheme 32. The 3-hydroxybenzaldehyde of the general formula (112) is converted to benzyl bromide, iodomethane, 2-iodo-1,2 in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide.
By treatment with a suitable alkylating agent such as 1,1-trifluoroethane, chlorodifluoromethane or dibromofluoromethane, the compound of general formula (113)
Of benzaldehyde is obtained. The synthesis of useful 3-hydroxybenzaldehydes of the general formula (112) is described in the following references: Chem. So
c. (1923), 2820; Med Chem. (1986), 29, 1
982; Monatsh. Chem. (1963), 94, 1262; Just.
us Liebigs Ann. Chem. (1897), 294, 381; J
. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 315; T
etrahedron Lett. (1990), 5495; Chem. S
oc. Perkin Trans. 1 (1981), 2677.

【０２２８】[0228]

【化４６】一般式（１１５）のベンズアルデヒド〔式中、Ｒ_１２は、水素、アルキル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、
ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＺ_１Ｚ_２及び−Ｃ（
Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、
アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、
Ｒ_１３は、水素、アルキル、アリールアルキル及びハロアルキルから選択され、
ここに好ましいハロアルキル基はジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル及びブロモジフルオロメチルから選択される〕はスキーム３３に記載の手
順で製造できる。一般式（１１４）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、炭酸
カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドのような塩基の存在下でベンジルブロミド、ヨードメタン、２−ヨード−１，
１，１−トリフルオロエタン、クロロジフルオロメタンまたはジブロモフルオロ
メタンのような適当なアルキル化剤で処理することによって、一般式（１１５）
のベンズアルデヒドが得られる。有用な一般式（１１４）の４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドの合成は、以下の参考文献に記載されている：Ａｎｇｙａｌ，Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０），２１４１；Ｇｉｎｓｂｕｒｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５１），７３，７０２；Ｃｌａｉｓｅｎ，Ｊｕｓｔｕｓ
ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９１３），４０１，１０７；Ｎａｇ
ａｏ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９８０），２１，４９３１；Ｆ
ｅｒｇｕｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０），７２，４３２４
；Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５０），２８２４；Ｖｉｌｌａ
ｇｏｍｅｚ−Ｉｂａｒｒａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５），５１，９２
８５；Ｋｏｍｉｙａｍａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８３），１０５
，２０１８；ＤＥ８７２５５；Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９
２９），４６９；Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２９），１６
４１。Embedded image A benzaldehyde of the general formula (115) wherein R ₁₂ is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo,
Haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, _-NZ 1 _{Z 2,} and -C (
O) selected from NZ ₁ Z ₂ , wherein Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl,
Selected from alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;
R ₁₃ is selected from hydrogen, alkyl, arylalkyl and haloalkyl;
Preferred haloalkyl groups here are selected from difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and bromodifluoromethyl] can be prepared by the procedure described in Scheme 33. The 4-hydroxybenzaldehyde of the general formula (114) is converted to benzyl bromide, iodomethane, 2-iodo-1,2 in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium tert-butoxide or sodium tert-butoxide.
By treatment with a suitable alkylating agent such as 1,1-trifluoroethane, chlorodifluoromethane or dibromofluoromethane, the compound of general formula (115)
Of benzaldehyde is obtained. The synthesis of useful 4-hydroxybenzaldehydes of the general formula (114) is described in the following references: Angyal, J .;
Chem. Soc. (1950), 2141; Ginsburg, J .; Am. C
hem. Soc. (1951), 73, 702; Claisen, Justus.
Liebigs Ann. Chem. (1913), 401, 107; Nag
ao, Tetrahedron Lett. (1980), 21, 4931; F
erguson, J. et al. Am. Chem. Soc. (1950), 72, 4324
Barnes, J .; Chem. Soc. (1950), 2824; Villa
gomez-Ibarra, Tetrahedron (1995), 51, 92.
85; Komiyama, J .; Am. Chem. Soc. (1983), 105
DE 87255; Hodgson, J. et al. Chem. Soc. (19
29), 469; Hodgson, J. et al. Chem. Soc. (1929), 16
41.

【０２２９】[0229]

【化４７】一般式（１００）のベンズアルデヒド〔式中、Ｒ_１０は、水素、アルキル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、
ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボ
ニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択される〕の３位に置換
基を導入する代替方法はスキーム３４に記載の手順を使用できる。ザンドマイヤ
ー反応としても知られたこの方法では、一般式（１１６）の３−アミノベンズア
ルデヒドを亜硝酸ナトリウムで中間ジアゾニウム塩に転換する。ジアゾニウム塩
を臭素源またはヨウ素源で処理すると、臭化物またはヨウ化物が得られる。この
ザンドマイヤー反応及び変換を行う条件は有機化学の当業者に公知である。この
方法で導入できるＲ_１２置換基の種類には、シアノ、ヒドロキシまたはハロがあ
る。この変換を首尾よく行うために幾つかの状況では、保護されたアルデヒドの
ザンドマイヤー反応を惹起するのが有利であろう。得られたヨウ化物または臭化
物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のようなパラジウ
ム触媒の存在下で不飽和ハロゲン化物、硼酸またはスズ試薬によって処理すると
、一般式（１００）のベンズアルデヒドが得られる。また、ジアゾニウム塩を直
接に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のようなパラジ
ウム触媒の存在下で不飽和ハロゲン化物、硼酸またはスズ試薬によって処理して
一般式（１００）のベンズアルデヒドとしてもよい。Embedded image A benzaldehyde of the general formula (100) wherein R ₁₀ is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo,
Haloalkoxy, nitro, alkoxy is selected from alkylthio and _{_{-C (O) NZ 1 Z 2}} , wherein the the _{Z 1} and _{Z 2} are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, and formyl As an alternative method for introducing a substituent at the 3-position, the procedure described in Scheme 34 can be used. In this method, also known as the Zandmeyer reaction, the 3-aminobenzaldehyde of general formula (116) is converted to an intermediate diazonium salt with sodium nitrite. Treatment of the diazonium salt with a bromine or iodine source gives bromide or iodide. The conditions for carrying out this Sandmeyer reaction and conversion are well known to those skilled in organic chemistry. Types of R ₁₂ substituents that can be introduced in this way include cyano, hydroxy or halo. In some circumstances, it may be advantageous to initiate a Sandmeyer reaction of the protected aldehyde in order to successfully carry out this conversion. Treating the obtained iodide or bromide with an unsaturated halide, boric acid or tin reagent in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) gives a benzaldehyde of the general formula (100) . Alternatively, the diazonium salt may be directly treated with an unsaturated halide, boric acid or a tin reagent in the presence of a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) to give a benzaldehyde of the general formula (100). .

【０２３０】[0230]

【化４８】一般式（１００）のベンズアルデヒド〔式中、Ｒ_１２は、水素、アルキル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロ、
ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、アルキルカルボ
ニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択される〕の４位に置換
基を導入する代替方法はスキーム３５に記載の手順を使用できる。ザンドマイヤ
ー反応としても知られたこの方法では、一般式（１１７）の４−アミノベンズア
ルデヒドを亜硝酸ナトリウムで中間ジアゾニウム塩に転換し、次いでジアゾニウ
ム塩をスキーム３４と同様に処理する。この方法で導入できるＲ_１０置換基の種
類としては、シアノ、ヒドロキシまたはハロがある。ザンドマイヤー反応及び変
換を行う条件は有機化学の当業者に公知である。この変換を首尾よく行うために
幾つかの状況では、保護されたアルデヒドのザンドマイヤー反応を惹起するのが
有利であろう。Embedded image A benzaldehyde of the general formula (100) wherein R ₁₂ is hydrogen, alkyl, alkylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, halo,
Haloalkoxy, nitro, alkoxy is selected from alkylthio and _{_{-C (O) NZ 1 Z 2}} , wherein the the _{Z 1} and _{Z 2} are independently selected from hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl, and formyl As an alternative method for introducing a substituent at the 4-position, the procedure described in Scheme 35 can be used. In this method, also known as the Zandmeyer reaction, the 4-aminobenzaldehyde of general formula (117) is converted to an intermediate diazonium salt with sodium nitrite, and the diazonium salt is then treated as in Scheme 34. Types of R ₁₀ substituents that can be introduced by this method include cyano, hydroxy or halo. Conditions for carrying out the Zandmeyer reaction and conversion are known to those skilled in organic chemistry. In some circumstances, it may be advantageous to initiate a Sandmeyer reaction of the protected aldehyde in order to successfully carry out this conversion.

【０２３１】[0231]

【化４９】４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−クロ
ロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドはスキーム３６に記載の手
順で製造できる。市販の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンの
アミノ基を、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような有機化学の
当業者に公知の適当なＮ−保護基で保護する。次いで、臭素をリチオまたはマグ
ネシオ誘導体に転換し、ジメチルホルムアミドと直接反応させて、４−アミノ保
護された−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド誘導体とする。Ｎ−
保護基を除去し、次いでアミンをスキーム３５のザンドマイヤー法を介して臭化
物または塩化物に転換すると、４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベン
ズアルデヒドまたは４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ））ベンズアルデ
ヒドが得られる。Embedded image 4-Bromo-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde or 4-chloro-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde can be prepared by the procedure described in Scheme 36. The amino group of commercially available 4-bromo-2- (trifluoromethoxy) aniline is protected with a suitable N-protecting group known to those skilled in organic chemistry, such as acetyl or tert-butoxycarbonyl. The bromine is then converted to a lithio or magnesio derivative and reacted directly with dimethylformamide to give a 4-amino protected -3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde derivative. N-
Removal of the protecting group followed by conversion of the amine to the bromide or chloride via the Sandmeyer method of Scheme 35 gives 4-bromo-3- (trifluoromethoxy) benzaldehyde or 4-chloro-3- (trifluoromethoxy) ) Benzaldehyde is obtained.

【０２３２】[0232]

【化５０】一般式（１１９）の４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド〔式中、Ｘはシ
アノ、ニトロ及びハロから選択される〕はスキーム３７の手順で製造できる。４
−トリフルオロメチル安息香酸を、先ず硝酸と硫酸との混用のような文献に公知
の適当な条件を使用してニトロ化し、カルボン酸基をボランで還元して、３−ニ
トロ−４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを得る。このベンジルアルコ
ールを二酸化マンガンのような典型的な試薬で酸化することによって３−ニトロ
−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得る。ニトロベンジルアルコール
は、この変換を行う複数の異なる条件のいずれかを使用してアニリンに還元し得
る。特に好ましい方法はパラジウム触媒を用いる水素化である。スキーム３４に
記載のザンドマイヤー反応を使用してアニリンをハロまたはシアノに転換し得る
。一般式（１１８）のベンジルアルコールを二酸化マンガンまたはｓｗｅｒｎ条
件のような当業者に公知の条件を使用して酸化させると、一般式（１１９）のベ
ンズアルデヒドが得られる。Embedded image 4-trifluoromethylbenzaldehyde of the general formula (119) wherein X is selected from cyano, nitro and halo can be prepared by the procedure of Scheme 37. 4
-Trifluoromethylbenzoic acid is first nitrated using suitable conditions known in the literature, such as a mixture of nitric and sulfuric acids, and the carboxylic acid group is reduced with borane to give 3-nitro-4-trifluoro Obtain methylbenzyl alcohol. Oxidation of the benzyl alcohol with a typical reagent such as manganese dioxide gives 3-nitro-4-trifluoromethylbenzaldehyde. Nitrobenzyl alcohol can be reduced to aniline using any of a number of different conditions that effect this transformation. A particularly preferred method is hydrogenation using a palladium catalyst. The aniline can be converted to halo or cyano using the Sandmeyer reaction described in Scheme 34. Oxidation of benzyl alcohol of general formula (118) using conditions known to those skilled in the art, such as manganese dioxide or swern conditions, provides benzaldehyde of general formula (119).

【０２３３】本発明の化合物のＲ_１を芳香環で置換する幾つかの場合には、本発明のコア構
造にアルデヒドを組込んだ後で芳香環で置換する変換を行うのが好ましい。本発
明の化合物自体が明らかに異なる本発明の化合物に変換されてもよい。これらの
変換には、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｓｕｚｕｋｉ及びＨｅｃｋのカップリング反応があり
、これらの反応は有機化学の当業者に公知である。本発明の化合物を別の本発明
の化合物に変換する幾つかの代表的な方法を以下に示す。In some cases where R ₁ of the compounds of the present invention is substituted with an aromatic ring, it is preferred to incorporate the aldehyde into the core structure of the present invention and then perform the substitution with the aromatic ring. The compounds of the invention themselves may be converted to clearly different compounds of the invention. These transformations include Stille, Suzuki and Heck coupling reactions, which are known to those skilled in organic chemistry. Some representative methods for converting a compound of the present invention to another compound of the present invention are set forth below.

【０２３４】[0234]

【化５１】一般式（１２１）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義、Ｒ_３′は水素またはアルキルから独立に選択された１個
または２個の置換基を表し、Ｒ_１０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、
フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルチオ、及び−Ｃ（Ｏ
）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、Ｒ _１１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアリールアルコキシ
から選択され、Ｒ_１２はアルキル、ビニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ
などから選択される〕はスキーム３８に記載の手順で製造できる。一般式（１２
０）の化合物〔式中、Ｘは臭素、ヨウ素及びトリフラートから選択される〕を標
準手順を使用してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護する。芳香
族臭化物、ヨウ化物またはトリフラートをジメチルホルムアミドのような溶媒中
で加熱しながらパラジウム触媒の存在下で適当なスズ、硼酸または不飽和ハロゲ
ン化物試薬で処理すると、カップリング反応が生じて一般式（１２１）のジヒド
ロピリジンが得られる。この変換条件でＢｏｃ保護基も除去される。Embedded image Dihydropyridine of the general formula (121) wherein A, A ', D, D', n and n
′ Is as defined in formula I, R_{3 '}Is one independently selected from hydrogen or alkyl
Or two substituents; R₁₀Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, a
Rukylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine,
Fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy and alkylthio, and -C (O
) NZ₁Z₂And Z₁And Z₂Are independently hydrogen, alkyl,
Selected from alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl; ₁₁ Is hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy
Selected from R₁₂Is alkyl, vinyl, aryl, heteroaryl, cyano
Etc.] can be produced by the procedure described in Scheme 38. The general formula (12
0) wherein X is selected from bromine, iodine and triflate.
Protection with the tert-butoxycarbonyl (Boc) group using sub-procedures. Aroma
Group bromide, iodide or triflate in a solvent such as dimethylformamide
The appropriate tin, boric acid or unsaturated halogeno in the presence of a palladium catalyst while heating at
When the compound is treated with a chloride reagent, a coupling reaction occurs and the dihydric compound of the general formula (121)
L-pyridine is obtained. Under these conversion conditions, the Boc protecting group is also removed.

【０２３５】[0235]

【化５２】一般式（１２３）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義、Ｒ_３′は水素またはアルキルから独立に選択された１個
または２個の置換基を表し、Ｒ_１２は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、
フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルチオ、及び−Ｃ（Ｏ
）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、Ｒ _１１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアリールアルコキシ
から選択され、Ｒ_１０はアルキル、ビニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ
などから選択される〕はスキーム３９に記載の手順で製造できる。一般式（１２
２）のジヒドロピリジン〔式中、Ｘは臭素、ヨウ素及びトリフラートから選択さ
れる〕を標準手順を使用してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護
する。芳香族臭化物、ヨウ化物またはトリフラートをジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で加熱しながらパラジウム触媒の存在下で適当なスズ、硼酸または不
飽和ハロゲン化物試薬で処理すると、カップリング反応が生じて一般式（１２３
）のジヒドロピリジンが得られる。この変換条件でＢｏｃ保護基も除去される。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (123) wherein A, A ′, D, D ′, n and n
′ Is as defined in formula I, R_{3 '}Is one independently selected from hydrogen or alkyl
Or two substituents; R₁₂Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, a
Rukylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine,
Fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy and alkylthio, and -C (O
) NZ₁Z₂And Z₁And Z₂Are independently hydrogen, alkyl,
Selected from alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl; ₁₁ Is hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy
Selected from R₁₀Is alkyl, vinyl, aryl, heteroaryl, cyano
Etc.] can be produced by the procedure described in Scheme 39. The general formula (12
2) a dihydropyridine wherein X is selected from bromine, iodine and triflate;
Is protected with a tert-butoxycarbonyl (Boc) group using standard procedures.
I do. Replace aromatic bromide, iodide or triflate with dimethylformamide
The appropriate tin, boric acid or non-aqueous
When treated with a saturated halide reagent, a coupling reaction occurs and the compound represented by the general formula (123)
) Is obtained. Under these conversion conditions, the Boc protecting group is also removed.

【０２３６】[0236]

【化５３】一般式（１２６）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義、Ｒ_３′は水素またはアルキルから独立に選択された１個
または２個の置換基を表し、Ｒ_１０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、
フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、及び、−Ｃ（Ｏ
）ＮＺ_１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、ア
ルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、Ｒ _１１は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアリールアルコキシ
から選択される〕はスキーム４０に記載の手順で製造できる。一般式（１２５）
のジヒドロピリジン〔式中、Ｘは臭素、ヨウ素及びトリフラートから選択される
〕を標準手順を使用してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護する
。芳香族臭化物、ヨウ化物またはトリフラートをジメチルホルムアミドのような
溶媒中で加熱しながらパラジウム触媒の存在下で適当なハロ亜鉛試薬で加熱を伴
って処理すると、カップリング反応が生じて一般式（１２６）のジヒドロピリジ
ンが得られる。この変換条件でＢｏｃ保護基も除去される。この方法で導入でき
るメタ置換基の種類はトリハロプロペニル、より特定的にはトリフルオロプロペ
ニル基である。Embedded image Dihydropyridine of the general formula (126) wherein A, A ′, D, D ′, n and n
′ Is as defined in formula I, R_{3 '}Is one independently selected from hydrogen or alkyl
Or two substituents; R₁₀Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, a
Rukylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine,
Fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, and -C (O
) NZ₁Z₂And Z₁And Z₂Are independently hydrogen, alkyl,
Selected from alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl; ₁₁ Is hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy
Is selected according to the procedure described in Scheme 40. General formula (125)
Wherein X is selected from bromine, iodine and triflate
Is protected with a tert-butoxycarbonyl (Boc) group using standard procedures.
. Aromatic bromide, iodide or triflate such as dimethylformamide
In a solvent, heat with an appropriate halozinc reagent in the presence of a palladium catalyst while heating.
In this case, a coupling reaction occurs, and the dihydropyridi
Is obtained. Under these conversion conditions, the Boc protecting group is also removed. Can be introduced this way
The type of meta substituent is trihalopropenyl, more specifically trifluoropropene.
Nyl group.

【０２３７】[0237]

【化５４】一般式（１２８）のジヒドロピリジン〔式中、Ａ、Ａ′、Ｄ、Ｄ′、ｎ及びｎ
′は式Ｉの定義と同義、Ｒ_３′は水素またはアルキルから独立に選択された１個
または２個の置換基を表し、Ｒ_１０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、ア
ルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、塩素、
フッ素、ハロアルコキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ _１Ｚ_２から選択され、ここにＺ_１及びＺ_２は独立に、水素、アルキル、アルキル
カルボニル、アリール、アリールアルキル及びホルミルから選択され、Ｒ_１１は
水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアリールアルコキシから選
択される〕はスキーム４１に記載の手順で製造できる。一般式（１２７）のジヒ
ドロピリジン〔式中、Ｘは臭素、ヨウ素及びトリフラートから選択される〕を標
準手順を使用してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護する。芳香
族臭化物、ヨウ化物またはトリフラートをジメチルホルムアミドのような溶媒中
で加熱しながらパラジウム触媒の存在下で適当なハロ亜鉛試薬で処理すると、カ
ップリング反応が生じて一般式（１２８）のジヒドロピリジンが得られる。この
変換条件でＢｏｃ保護基も除去される。この方法で導入できるパラ置換基の種類
はトリハロプロペニル、より特定的にはトリフルオロプロペニル基である。以下の方法は本発明の実施を示したものであり、特許請求の範囲に定義された
本発明の範囲は以下の記載に限定されない。更に、本文中のすべての引用文献の
記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。Embedded image A dihydropyridine of the general formula (128) wherein A, A ', D, D', n and n
′ Is as defined in formula I, R_{3 '}Is one independently selected from hydrogen or alkyl
Or two substituents; R₁₀Is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, a
Rukylsulfonyl, aryl, heteroaryl, cyano, haloalkyl, chlorine,
Fluorine, haloalkoxy, nitro, alkoxy, alkylthio, -C (O) NZ ₁ Z₂And Z₁And Z₂Is independently hydrogen, alkyl, alkyl
Selected from carbonyl, aryl, arylalkyl and formyl;₁₁Is
Select from hydrogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy and arylalkoxy
Is selected by the procedure described in Scheme 41. Jihi of the general formula (127)
Dropyridine, wherein X is selected from bromine, iodine and triflate
Protection with the tert-butoxycarbonyl (Boc) group using sub-procedures. Aroma
Group bromide, iodide or triflate in a solvent such as dimethylformamide
Treatment with an appropriate halozinc reagent in the presence of a palladium catalyst while heating at
A coupling reaction occurs to obtain a dihydropyridine of the general formula (128). this
The conversion conditions also remove the Boc protecting group. Types of para substituents that can be introduced by this method
Is a trihalopropenyl group, more particularly a trifluoropropenyl group. The following method illustrates the practice of the present invention and is defined in the claims.
The scope of the present invention is not limited to the following description. In addition, all cited references in the text
The description is included in the present invention by reference.

【０２３８】実施例１８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ〔３，４−ｂ：３，４−ｅ〕ピリジン−１，７−ジオン実施例１Ａ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（６．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ
）およびアセト酢酸エチル（７．８１ｇ、６０ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（
１５ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、濃水酸化アンモニウム（６
．２ｍＬ）を２回に分けて添加し、２日間加熱還流させて処理した。反応物を周
囲温度に冷却した。溶媒を留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１
：３−酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として表題化合物１
１．３ｇを得た。[0238]Example 1 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hex Sahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7-dione Example 1A 4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-di
Methyl-3,5-pyridinedicarboxylate 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (6.00 g, 29.6 mmol
) And ethyl acetoacetate (7.81 g, 60 mmol) in ethyl alcohol (
15 mL) and methylene chloride (15 mL) solution, concentrated ammonium hydroxide (6 mL).
. (2 mL) was added in two portions and heated at reflux for 2 days for treatment. Around the reactants
Cool to ambient temperature. The solvent was distilled off and the crude product was purified by flash chromatography (1
: 3-ethyl acetate: hexane) to give the title compound 1 as a pale yellow solid.
1.3 g were obtained.

【０２３９】[0239]

【化５５】 Embedded image

【０２４０】実施例１Ｂ２，６−ビス−（ブロモメチル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル
）−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル実施例１Ａで得られた生成物（１．２７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のメチルアル
コール（６０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（１．０６８ｇ、６．００
ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間攪拌した。反応物を水に注ぎ入れ、
得られた沈殿物を収集した。沈殿物をアセトン／ヘキサンから結晶化し、黄色固
体として表題化合物６８５ｍｇを得た。Example 1B Diethyl 2,6-bis- (bromomethyl) -4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate Obtained in Example 1A A solution of the product (1.27 g, 3.00 mmol) in methyl alcohol (60 mL) was added to N-bromosuccinimide (1.068 g, 6.00).
mmol) and stirred at ambient temperature for 1.5 hours. Pour the reaction into water,
The resulting precipitate was collected. The precipitate was crystallized from acetone / hexane to give 685 mg of the title compound as a yellow solid.

【０２４１】[0241]

【化５６】 Embedded image

【０２４２】実施例１Ｃ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５，６，８−ヘキ
サヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン実施例１Ｂで得られた生成物（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を高圧ボンベ
内でエチルアルコール（２５ｍＬ）中周囲温度で２日間液体アンモニウム（２５
ｍＬ）で処理した。溶媒を留去し、得られた固体を熱エチルアルコール／酢酸エ
チルで摩砕した。この固体を水、続いてジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、
黄色固体として表題化合物２６ｍｇを得た。Example 1C 8- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine- 1,7-dione The product obtained in Example 1B (0.29 g, 0.50 mmol) was charged in liquid alcohol (25 mL) in ethyl alcohol (25 mL) at ambient temperature in a high pressure bomb for 2 days.
mL). The solvent was distilled off and the resulting solid was triturated with hot ethyl alcohol / ethyl acetate. The solid is washed with water followed by diethyl ether, dried and
26 mg of the title compound were obtained as a yellow solid.

【０２４３】[0243]

【化５７】 Embedded image

【０２４４】実施例２８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−２，３，４
，５，６，８−ヘキサヒドロジピロロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１
，７−ジオン実施例１Ｂで得られた生成物（０．８１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２．０Ｍメ
チルアミン／メチルアルコール（７．０ｍＬ）で３時間処理した。反応混合物を
濃縮し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル／塩化メチレン／メチルアルコ
ールで摩砕した。固体を水で洗浄し、乾燥して、表題化合物１８３ｍｇを得た。Example 2 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6-dimethyl-2,3,4
, 5,6,8-Hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1
, 7-dione The product obtained in Example 1B (0.812 g, 1.4 mmol) was treated with 2.0 M methylamine / methyl alcohol (7.0 mL) for 3 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting white precipitate was triturated with diethyl ether / methylene chloride / methyl alcohol. The solid was washed with water and dried to give 183mg of the title compound.

【０２４５】[0245]

【化５８】 Embedded image

【０２４６】実施例３８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，
６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，
７−ジオン実施例３Ａ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボン
酸メチル３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．０４５ｇ，１５ｍｍｏｌ）
、アセト酢酸メチル（２．０９ｇ、１８ｍｍｏｌ）および３−アミノシクロペン
ト−２−エノン（１．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール中５日間６５
℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、白色沈殿物を収集し、メチルアルコ
ールで洗浄し、乾燥して、表題化合物２．２９ｇを得た。濾過ケーキをフラッシ
ュクロマトグラフィ（５％メチルアルコール／塩化メチレン）にかけ、表題化合
物をさらに１．４６ｇ得た。Example 3 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5
6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,
7-dione Example 3A Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-1H-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (3.045 g, 15 mmol)
, Methyl acetoacetate (2.09 g, 18 mmol) and 3-aminocyclopent-2-enone (1.45 g, 15 mmol) in methyl alcohol for 5 days in 65.
Heated to ° C. The reaction was cooled to ambient temperature and the white precipitate was collected, washed with methyl alcohol and dried to give 2.29 g of the title compound. The filter cake was subjected to flash chromatography (5% methyl alcohol / methylene chloride) to give an additional 1.46 g of the title compound.

【０２４７】[0247]

【化５９】 Embedded image

【０２４８】実施例３Ｂ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（ブロモメチル）−４，５
，６，７−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸メチル実施例３Ａで得られた生成物（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のイソプロピルア
ルコール（３０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（８９０ｍｇ、５．０ｍ
ｍｏｌ）で処理し、周囲温度で４５分間攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィにかけ、表題化合物１．１９ｇを得た。Example 3B 4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (bromomethyl) -4,5
, 6,7-Tetrahydro-5-oxo-1H-cyclopenta [b] pyridine-3
-Methyl carboxylate A solution of the product obtained in Example 3A (1.9 g, 5.0 mmol) in isopropyl alcohol (30 mL) was treated with N-bromosuccinimide (890 mg, 5.0 m).
mol) and stirred at ambient temperature for 45 minutes. The solvent was distilled off, and the crude product was subjected to flash chromatography to obtain 1.19 g of the title compound.

【０２４９】[0249]

【化６０】 Embedded image

【０２５０】実施例３Ｃ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５，
６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，
７−ジオン実施例３Ｂで得られた生成物（０．１１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメチルア
ルコール（１．５ｍＬ）溶液を２Ｍメチルアミン／メチルアルコール（１ｍＬ）
で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（１０％メチルアルコール／塩化メチレン）にかけた。生成
物をジエチルエーテルで摩砕し、白色粉体として表題化合物５１．６ｍｇを得た
。Example 3C 8- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5
6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,
7-dione A solution of the product obtained in Example 3B (0.110 g, 0.24 mmol) in methyl alcohol (1.5 mL) was treated with 2 M methylamine / methyl alcohol (1 mL).
And stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated and the crude product was subjected to flash chromatography (10% methyl alcohol / methylene chloride). The product was triturated with diethyl ether to give 51.6 mg of the title compound as a white powder.

【０２５１】[0251]

【化６１】 Embedded image

【０２５２】実施例４８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，４，５，
６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，
７−ジオン実施例３Ｂで得られた生成物（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメチルアル
コール（２ｍＬ）溶液を２Ｍエチルアミン／メチルアルコール（２．５ｍＬ）で
処理し、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィ（７．５％メチルアルコール／塩化メチレン）にかけ、褐色
固体として表題化合物１００ｍｇを得た。Example 4 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,4,5
6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,
7-dione A solution of the product obtained in Example 3B (0.30 g, 0.52 mmol) in methyl alcohol (2 mL) was treated with 2M ethylamine / methyl alcohol (2.5 mL) and stirred at ambient temperature for 1 hour. . The reaction mixture was concentrated and the crude product was subjected to flash chromatography (7.5% methyl alcohol / methylene chloride) to give 100 mg of the title compound as a brown solid.

【０２５３】[0253]

【化６２】 Embedded image

【０２５４】実施例５８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ
−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン実施例１Ｂで得られた生成物（９０ｍｇ）を油浴中１８０℃で１時間加熱し、
周囲温度に冷却した。残留物をアセトンで摩砕し、固体を収集し、アセトンで洗
浄し、乾燥して、淡黄色固体として表題化合物３２ｍｇを得た。融点＞２６０℃；Example 5 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione The product obtained in Example 1B (90 mg) was heated in an oil bath at 180 ° C. for 1 hour,
Cooled to ambient temperature. The residue was triturated with acetone and the solid was collected, washed with acetone and dried to give 32 mg of the title compound as a pale yellow solid. Melting point> 260 ° C;

【０２５５】[0255]

【化６３】 Embedded image

【０２５６】実施例６８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジ
オン実施例３Ｂで得られた生成物（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を油浴中１８０
℃で１時間加熱し、周囲温度に冷却した。残留物をアセトンで摩砕し、固体を収
集し、アセトンで洗浄し、乾燥して、オレンジ色固体として表題化合物３０ｍｇ
を得た。融点＞２６０℃；Example 6 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H ) -Dione The product obtained in Example 3B (85 mg, 0.19 mmol) was added in an oil bath to 180
Heated at 0 ° C. for 1 hour and cooled to ambient temperature. The residue was triturated with acetone and the solid was collected, washed with acetone and dried to give 30 mg of the title compound as an orange solid
I got Melting point> 260 ° C;

【０２５７】[0257]

【化６４】 Embedded image

【０２５８】実施例７８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−
２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ
］ピリジン−１，７−ジオン実施例３Ｂで得られた生成物（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール
溶液を２−メトキシエチルアミン（４８８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）で周囲温度で
終夜処理した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィ（１０％メタノール／塩化メチレン）にかけた。生成物をエーテルで摩砕し
、収集し、乾燥して、黄色固体として表題化合物９３ｍｇを得た。融点１００℃（分解）；Example 7 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl)-
2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e
Pyridine-1,7-dione A methanol solution of the product obtained in Example 3B (300 mg, 0.65 mmol) was treated with 2-methoxyethylamine (488 mg, 6.5 mmol) at ambient temperature overnight. The solvent was distilled off and the residue was subjected to flash chromatography on silica gel (10% methanol / methylene chloride). The product was triturated with ether, collected and dried to give 93 mg of the title compound as a yellow solid. Melting point 100 ° C (decomposition);

【０２５９】[0259]

【化６５】 Embedded image

【０２６０】実施例８９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，
７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）
−ジオン実施例８Ａ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．０５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、
３−アミノクロトン酸メチル（１．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１，３−シク
ロヘキサンジオン（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール中２時間加熱還流
させ、周囲温度に冷却した。沈殿物を収集し、乾燥して、表題化合物４．８９ｇ
を得た。Example 8 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6
7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)
-Dione Example 8A 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,
Methyl 4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (3.05 g, 15 mmol),
Methyl 3-aminocrotonate (1.73 g, 15 mmol) and 1,3-cyclohexanedione (1.68 g, 15 mmol) were heated to reflux in methanol for 2 hours and cooled to ambient temperature. The precipitate was collected and dried, 4.89 g of the title compound
I got

【０２６１】[0261]

【化６６】 Embedded image

【０２６２】実施例８Ｂ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（ブロモメチル）−５−オ
キソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル実施例８Ａで得られた生成物（３．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（
２５ｍＬ）およびピリジン（０．９７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液を９０％ピリジ
ニウムトリブロミド（４．２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）で−１０℃で処理した。反応
混合物を３．５時間攪拌し、水で反応を停止させ、クロロホルムで３回抽出した
。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を留去して、黄色発泡体として
表題化合物５．５ｇを得た。Example 8B Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (bromomethyl) -5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxylate The chloroform (3.94 g, 10 mmol) of the product obtained in Example 8A
25 mL) and pyridine (0.97 mL, 12 mmol) solution were treated with 90% pyridinium tribromide (4.26 g, 12 mmol) at -10 <0> C. The reaction mixture was stirred for 3.5 hours, quenched with water and extracted three times with chloroform. The organic phase was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated, yielding 5.5 g of the title compound as a yellow foam.

【０２６３】[0263]

【化６７】 Embedded image

【０２６４】実施例８Ｃ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，
７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）
−ジオン実施例８Ｂで得られた生成物（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を２
．０Ｍメチルアミンのメタノール溶液（０．７５ｍＬ）で処理し、終夜攪拌した
。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（１０％
メタノール／塩化メチレン）により精製し、白色固体として表題化合物４１ｍｇ
を得た。融点＞２６０℃；Example 8C 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,
7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)
-Dione A solution of the product obtained in Example 8B (100 mg) in methanol (2 mL) was added to 2
. Treated with 0M methylamine in methanol (0.75 mL) and stirred overnight. The solvent was distilled off and the crude product was flash chromatographed on silica gel (10%
(Methanol / methylene chloride), 41 mg of the title compound as a white solid.
I got Melting point> 260 ° C;

【０２６５】[0265]

【化６８】 Embedded image

【０２６６】実施例９９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−エチル−２，３，５，６，
７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）
−ジオン実施例８Ｂで得られた生成物（０．３５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を２
．０Ｍエチルアミンのメタノール溶液（２．３５ｍＬ）で処理し、終夜攪拌した
。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（１０％
メタノール／塩化メチレン）により精製した。生成物をエーテル／メタノール／
塩化メチレンで摩砕し、白色固体として表題化合物１３８ｍｇを得た。融点２４１〜２４７℃；Example 9 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,5,6
7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)
-Dione A solution of the product obtained in Example 8B (0.35 g) in methanol (2 mL) was added to 2
. It was treated with a 0 M solution of ethylamine in methanol (2.35 mL) and stirred overnight. The solvent was distilled off and the crude product was flash chromatographed on silica gel (10%
(Methanol / methylene chloride). The product is ether / methanol /
Trituration with methylene chloride gave 138 mg of the title compound as a white solid. Melting point 241-247 ° C;

【０２６７】[0267]

【化６９】 Embedded image

【０２６８】実施例１０９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ
フロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例８Ｂで得られた生成物（１００ｍｇ）を油浴中１８０℃で１時間加熱し
、周囲温度に冷却した。残留物をアセトンで摩砕し、収集し、アセトンで洗浄し
、乾燥して、ピンク色固体として表題化合物４０ｍｇを得た。融点＞２６０℃；Example 10 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione Example The product obtained in 8B (100 mg) was heated at 180 ° C. in an oil bath for 1 hour and cooled to ambient temperature. The residue was triturated with acetone, collected, washed with acetone and dried to give 40 mg of the title compound as a pink solid. Melting point> 260 ° C;

【０２６９】[0269]

【化７０】 Embedded image

【０２７０】実施例１１９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン実施例８Ｂで得られた生成物（０．４０ｇ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液を
、高圧ボンベ中周囲温度で２０時間アンモニア（３５ｍＬ）で処理した。溶媒を
留去し、沈殿物を収集し、１０％メタノール／塩化メチレンおよび水で洗浄し、
９０℃で真空下終夜乾燥し、灰色粉体として表題化合物９３ｍｇを得た。融点＞２６０℃；Example 11 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H ) -Dione A solution of the product from Example 8B (0.40 g) in methanol (35 mL) was treated with ammonia (35 mL) in a high pressure cylinder at ambient temperature for 20 hours. The solvent was distilled off and the precipitate was collected and washed with 10% methanol / methylene chloride and water,
Drying at 90 ° C. under vacuum overnight gave 93 mg of the title compound as a gray powder. Melting point> 260 ° C;

【０２７１】[0271]

【化７１】 Embedded image

【０２７２】実施例１２８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−モルホリニル
）エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ
［３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩メチルアミンの代わりに２−（４−モルホリノ）エチルアミンを用いた以外は
実施例３Ｃに記載の方法を実施し、白色固体として表題化合物を得た。遊離アミ
ン（８０ｍｇ）をメチルアルコールに溶解し、塩酸（１Ｍジエチルエーテル溶液
、１０当量）で処理した。反応混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。揮発物を
除去後、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、褐色固体として表題化合物（８２
ｍｇ）を得た。Example 12 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b ] Pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione hydrochloride The method described in Example 3C was followed except that 2- (4-morpholino) ethylamine was used instead of methylamine to give a white solid. The title compound was obtained. The free amine (80 mg) was dissolved in methyl alcohol and treated with hydrochloric acid (1 M solution in diethyl ether, 10 equivalents). The reaction mixture was stirred for 30 minutes at ambient temperature. After removal of volatiles, the residue was triturated with diethyl ether to afford the title compound (82
mg).

【０２７３】[0273]

【化７２】 Embedded image

【０２７４】実施例１３８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−２，３，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［
３，４−ｅ］ピリジン−１，７−ジオン塩酸塩メチルアミンの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミンを用いた以外は実施
例３Ｃに記載の方法を実施し、白色固体として表題化合物を得た。遊離アミンを
メチルアルコールに溶解し、塩酸（１Ｍジエチルエーテル溶液、１０当量）で処
理した。反応混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。揮発物を除去後、残留物を
ジエチルエーテルで摩砕し、褐色固体として表題化合物（７５ｍｇ）を得た。Example 13 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (dimethylamino)
Ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [
3,4-e] Pyridine-1,7-dione hydrochloride The procedure described in Example 3C was followed except that 2-dimethylaminoethylamine was used instead of methylamine, to give the title compound as a white solid. The free amine was dissolved in methyl alcohol and treated with hydrochloric acid (1M solution in diethyl ether, 10 equivalents). The reaction mixture was stirred for 30 minutes at ambient temperature. After removal of volatiles, the residue was triturated with diethyl ether to give the title compound (75mg) as a brown solid.

【０２７５】[0275]

【化７３】 Embedded image

【０２７６】実施例１４９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−
２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン
−１，８（４Ｈ）−ジオンメチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを用いた以外は実施例８Ｃ
に記載の方法を実施し、白色固体として表題化合物を得た。融点２０６〜２０８℃；Example 14 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl)-
2,3,5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione Example 2 except that 2-methoxyethylamine was used instead of methylamine 8C
The title compound was obtained as a white solid. Melting point 206-208 ° C;

【０２７７】[0277]

【化７４】 Embedded image

【０２７８】実施例１５（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３
，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，
８（４Ｈ）−ジオン実施例１５Ａ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液、２００ｍＬ）を、氷浴中で冷却した実
施例８Ａで得られた生成物（１９．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍ
Ｌ溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌し、氷水１０００ｍＬおよ
び酢酸エチル７５０ｍＬで希釈した。酢酸エチル添加後、微細な固体が生成し、
収集し、さらに酢酸エチルで洗浄し、９０℃で真空下に乾燥し、白色粉体として
表題化合物（１６．９ｇ、８９％）を得た。融点２２５〜２２８℃；Example 15 (9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,
8 (4H) -dione Example 15A 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,
4,5,6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid Boron trichloride (1 M solution in methylene chloride, 200 mL) was cooled in an ice bath and the product obtained in Example 8A (19.7 g, 50 mmol) methylene chloride 50 m
L solution. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and diluted with 1000 mL of ice water and 750 mL of ethyl acetate. After the addition of ethyl acetate, a fine solid is formed,
Collected, further washed with ethyl acetate and dried under vacuum at 90 ° C. to give the title compound (16.9 g, 89%) as a white powder. 225-228 ° C;

【０２７９】[0279]

【化７５】 Embedded image

【０２８０】実施例１５Ｂ（２Ｒ）−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−
５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリニル］カルボ
ニル｝オキシ）（フェニル）エタン酸実施例１５Ａ（１６．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で塩化チオニル（５．２９ｇ、４４．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で１．５時間攪拌した。（Ｒ）−マ
ンデル酸（６．７７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン
（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃でさらに２
時間、かつ周囲温度で１時間保持し、その後酢酸エチル：ジエチルエーテル（１
：２）および水で反応を停止させた。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製
のジアステレオ異性体混合物（２０ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（
シリカ、メチルアルコール：塩化メチレン：酢酸１０：９０：０．５）を行って
より極性の高いジアステレオマーとして表題化合物を黄色固体として単離した。Example 15B (2R)-({[4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-
5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinyl] carbonyldioxy) (phenyl) ethanic acid N, N-dimethylformamide of Example 15A (16.9 g, 44.5 mmol) (150 mL) solution at −10 ° C. with thionyl chloride (5.29 g, 44.5 m)
mol) was added. The reaction mixture was stirred at -10 C for 1.5 hours. (R) -Mandelic acid (6.77 g, 44.5 mmol) was added, followed by triethylamine (4.5 g, 44.5 mmol). The reaction mixture is further treated at −10 ° C. for two more
For 1 hour and at ambient temperature, then ethyl acetate: diethyl ether (1
: 2) and water. The organic layer was dried, filtered and concentrated to give a crude mixture of diastereoisomers (20 g). Flash chromatography (
Silica, methyl alcohol: methylene chloride: acetic acid 10: 90: 0.5) to isolate the title compound as a more polar diastereomer as a yellow solid.

【０２８１】[0281]

【化７６】 Embedded image

【０２８２】実施例１５Ｃ（４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オ
キソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチル実施例１５Ｂで得られた生成物（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメチルアル
コール（５０ｍＬ）に溶解した。金属ナトリウム（０．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物を終夜還流した。濃縮後、残留物を塩酸（２Ｍ）で処理し
てｐＨ７とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。冷却後、混合物を塩化メチレンで数
回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、
白色発泡性固体として表題化合物（１５３ｍｇ、８４％）を得た。Example 15C (4R) -4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid Methyl The product obtained in Example 15B (257 mg, 0.5 mmol) was dissolved in methyl alcohol (50 mL). Metallic sodium (0.58 g, 25 mmol)
Was added and the reaction mixture was refluxed overnight. After concentration, the residue was treated with hydrochloric acid (2M) to pH 7 and diluted with water (50 mL). After cooling, the mixture was extracted several times with methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated,
The title compound (153 mg, 84%) was obtained as a white foaming solid.

【０２８３】実施例１５Ｄ（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３
，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，
８（４Ｈ）−ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物を実施例８Ｃに記載した方法で処理し、白色固
体として表題化合物を得た。Example 15D (9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,
8 (4H) -dione The product obtained in Example 15C was treated in the manner described in Example 8C to give the title compound as a white solid.

【０２８４】[0284]

【化７７】 Embedded image

【０２８５】実施例１６（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物を実施例１０に記載した方法で処理し、褐色固
体として表題化合物を得た。Example 16 (9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione The product obtained in Example 15C was treated in the manner described in Example 10 to give the title compound as a brown solid.

【０２８６】[0286]

【化７８】 Embedded image

【０２８７】実施例１７（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７
，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−
ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物を実施例１１に記載した方法で処理し、黄色粉
体として表題化合物を得た。Example 17 (9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7
, 9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)-
Dione The product obtained in Example 15C was treated as described in Example 11 to give the title compound as a yellow powder.

【０２８８】[0288]

【化７９】 Embedded image

【０２８９】実施例１８（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例１８Ａ４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸三塩化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液、２００ｍＬ）を、氷浴中で冷却した実
施例８Ａで得られた生成物（１９．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍ
Ｌ溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌し、氷水１０００ｍＬおよ
び酢酸エチル７５０ｍＬで希釈した。酢酸エチル添加後、微細な固体が生成し、
収集し、さらに酢酸エチルで洗浄し、９０℃で真空下に乾燥し、白色粉体として
表題化合物（１６．９ｇ、８９％）を得た。融点２２５〜２２８℃；Example 18 (9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione Example 18A 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,
4,5,6,7,8-Hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid Boron trichloride (1 M solution in methylene chloride, 200 mL) was cooled in an ice bath and the product obtained in Example 8A (19.7 g, 50 mmol) methylene chloride 50 m
L solution. The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature and diluted with 1000 mL of ice water and 750 mL of ethyl acetate. After the addition of ethyl acetate, a fine solid is formed,
Collected, further washed with ethyl acetate and dried under vacuum at 90 ° C. to give the title compound (16.9 g, 89%) as a white powder. 225-228 ° C;

【０２９０】[0290]

【化８０】 Embedded image

【０２９１】実施例１８Ｂ（２Ｒ）−（｛［４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−
５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリニル］カルボ
ニル｝オキシ）（フェニル）エタン酸実施例１８Ａ（１６．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で塩化チオニル（５．２９ｇ、４４．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で１．５時間攪拌した。（Ｒ）−マ
ンデル酸（６．７７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン
（４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃でさらに２
時間、かつ周囲温度で１時間保持し、その後酢酸エチル：ジエチルエーテル（１
：２）および水で反応を停止させた。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製
のジアステレオ異性体混合物（２０ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィ（
シリカ、メチルアルコール：塩化メチレン：酢酸、１０：９０：０．５）を行っ
てより極性の低いジアステレオマーとして表題化合物を黄色固体として単離した
。Example 18B (2R)-({[4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-
5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinyl] carbonyldioxy) (phenyl) ethanic acid N, N-dimethylformamide of Example 18A (16.9 g, 44.5 mmol) (150 mL) solution at −10 ° C. with thionyl chloride (5.29 g, 44.5 m)
mol) was added. The reaction mixture was stirred at -10 C for 1.5 hours. (R) -Mandelic acid (6.77 g, 44.5 mmol) was added, followed by triethylamine (4.5 g, 44.5 mmol). The reaction mixture is further treated at −10 ° C. for two more
For 1 hour and at ambient temperature, then ethyl acetate: diethyl ether (1
: 2) and water. The organic layer was dried, filtered and concentrated to give a crude mixture of diastereoisomers (20 g). Flash chromatography (
Silica, methyl alcohol: methylene chloride: acetic acid, 10: 90: 0.5) to isolate the title compound as a less polar diastereomer as a yellow solid.

【０２９２】[0292]

【化８１】 Embedded image

【０２９３】実施例１８Ｃ（４Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オ
キソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチル実施例１８Ｂで得られた生成物（２５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメチルアル
コール（５０ｍＬ）に溶解した。金属ナトリウム（０．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物を終夜還流した。濃縮後、残留物を塩酸（２Ｍ）で処理し
てｐＨ７とし、水（５０ｍＬ）で希釈した。冷却後、混合物を塩化メチレンで数
回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、
白色発泡性固体として表題化合物（１５３ｍｇ、８４％）を得た。絶対立体化学
はＸ線結晶解析により決定した。Example 18C (4S) -4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylic acid Methyl The product obtained in Example 18B (257 mg, 0.5 mmol) was dissolved in methyl alcohol (50 mL). Metallic sodium (0.58 g, 25 mmol)
Was added and the reaction mixture was refluxed overnight. After concentration, the residue was treated with hydrochloric acid (2M) to pH 7 and diluted with water (50 mL). After cooling, the mixture was extracted several times with methylene chloride. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated,
The title compound (153 mg, 84%) was obtained as a white foaming solid. Absolute stereochemistry was determined by X-ray crystallography.

【０２９４】実施例１８Ｄ（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例１８Ｃで得られた生成物を実施例１０に記載した方法で処理し、淡いピ
ンク色粉体として表題化合物を得た。Example 18D (9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione The product obtained in Example 18C was treated in the manner described in Example 10 to give the title compound as a pale pink powder.

【０２９５】[0295]

【化８２】 Embedded image

【０２９６】実施例１９（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３
，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，
８（４Ｈ）−ジオン実施例１８Ｃで得られた生成物を実施例８Ｃに記載した方法で処理し、淡黄色
固体として表題化合物を得た。Example 19 (9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,
8 (4H) -dione The product obtained in Example 18C was treated by the method described in Example 8C to obtain the title compound as a pale yellow solid.

【０２９７】[0297]

【化８３】 Embedded image

【０２９８】実施例２０（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７
，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−
ジオン実施例１８Ｃで得られた生成物を実施例１１に記載した方法で処理し、ベージ
ュ色固体として表題化合物を得た。Example 20 (9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7
, 9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)-
Dione The product obtained in Example 18C was treated as described in Example 11 to give the title compound as a beige solid.

【０２９９】[0299]

【化８４】 Embedded image

【０３００】実施例２１９−（３−シアノフェニル）−２−メチル−２，３，５，６，７，９−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアル
デヒドを用いた以外は実施例８Ｃに記載の方法を実施し、黄色固体として表題化
合物を得た。Example 21 9- (3-Cyanophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H ) -Dione The procedure described in Example 8C was followed except that 3-cyanobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to give the title compound as a yellow solid.

【０３０１】[0301]

【化８５】 Embedded image

【０３０２】実施例２２８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，４，５，
６，８−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリ
ジン−７−オン１，１−ジオキシド実施例２２Ａ７−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３，４，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル１，１−
ジオキシド３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、
３−アミノクロトン酸（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７巻、１４５３頁、１９９０年に記載されている方法に
より調製したテトラヒドロチオフェン−３−オキソ−１，１−ジオキシド（１．
２９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３０ｍＬ）に懸濁させた。反応
混合物を密封管中６５℃で終夜攪拌した。生成した白色沈殿物（ヘミアミナール
中間体）を濾過し、アセトンで洗浄した。この中間体を再びメチルアルコールに
懸濁させ、塩酸（１Ｍジエチルエーテル溶液、１０ｍＬ）で処理した。反応混合
物を２時間還流した。濃縮後、白色残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し
て、白色固体として表題化合物（２．８８ｇ、７２％）を得た。融点２３２〜２３４℃；Example 22 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5
6,8-Hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridin-7-one 1,1-dioxide Example 22A 7- (3-bromo-4-fluorophenyl)- 5-methyl-2,3,4,7-
Methyl tetrahydrothieno [3,2-b] pyridine-6-carboxylate 1,1-
Dioxide 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.03 g, 10 mmol),
3-Aminocrotonic acid (1.15 g, 10 mmol) and Heteroc
ycl. Chem. , 27, p. 1453, 1990, prepared by the method described in tetrahydrothiophene-3-oxo-1,1-dioxide (1.
29 g, 9.6 mmol) were suspended in methyl alcohol (30 mL). The reaction mixture was stirred overnight at 65 ° C. in a sealed tube. The resulting white precipitate (hemiaminal intermediate) was filtered and washed with acetone. This intermediate was suspended again in methyl alcohol and treated with hydrochloric acid (1 M solution in diethyl ether, 10 mL). The reaction mixture was refluxed for 2 hours. After concentration, the white residue was triturated with diethyl ether and filtered to give the title compound as a white solid (2.88 g, 72%). Melting point 232-234 ° C;

【０３０３】[0303]

【化８６】 Embedded image

【０３０４】実施例２２Ｂ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，３，４，５，
６，８−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリ
ジン−７−オン１，１−ジオキシド実施例２２Ａで得られた生成物（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をクロロホ
ルム（２ｍＬ）に溶解し、−１０℃にてピリジニウムトリブロミド（５８ｍｇ、
０．２７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり周囲温度に加温し、２
時間攪拌した。メチルアミン（２．０Ｍメチルアルコール溶液、１．４ｍＬ）を
反応混合物に添加した。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、残留物を
フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、７．５％メチルアルコール−塩化
メチレン）により精製して、淡黄色粉体として表題化合物（２６ｍｇ、２５％）
を得た。Example 22B 8- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5
6,8-Hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2,3-e] pyridin-7-one 1,1-dioxide The product obtained in Example 22A (104 mg, 0.25 mmol) Was dissolved in chloroform (2 mL), and pyridinium tribromide (58 mg,
0.275 mmol). The reaction mixture is slowly warmed to ambient temperature and
Stirred for hours. Methylamine (2.0 M solution in methyl alcohol, 1.4 mL) was added to the reaction mixture. After stirring overnight at ambient temperature, the reaction mixture is concentrated and the residue is purified by flash column chromatography (silica, 7.5% methyl alcohol-methylene chloride) to give the title compound (26 mg, 25%) as a pale yellow powder
I got

【０３０５】[0305]

【化８７】 Embedded image

【０３０６】実施例２３９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）
−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）、Ｌ
ｏｗｅ，ＧおよびＹｅｕｎｇ，Ｈ．Ｗ．のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ、２９０７−２９１０頁、１９７３年に記載されている方法と同様の方法を
用いてβ−アラニンエチルエステル塩酸塩およびエチルマロニルクロリドから調
製したピペリジン−２，４−ジオン（１ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）および３−アミ
ノ−２−シクロペンテン−１−オン（１ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）をエチルアルコー
ル（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を密封管中８０℃で４８時間加熱した。
生成した沈殿物を濾取し、冷エチルアルコールで洗浄し、真空下に乾燥して、表
題化合物（１２２ｍｇ、３２％）を得た。Example 23 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 ( 2H)
-Dione 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1 mmol, 203 mg), L
Owe, G and Yeung, H .; W. J. Chem. Soc. Piperidine-2,4-dione (1 mmol, 113 mg) prepared from β-alanine ethyl ester hydrochloride and ethyl malonyl chloride using a method similar to that described in Perkin I, 2907-2910, 1973; 3-Amino-2-cyclopenten-1-one (1 mmol, 97 mg) was suspended in ethyl alcohol (5 mL). The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 48 hours in a sealed tube.
The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold ethyl alcohol, and dried under vacuum to give the title compound (122 mg, 32%).

【０３０７】[0307]

【化８８】 Embedded image

【０３０８】実施例２４１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−
ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）、ピ
ペリジン−２，４−ジオン（１ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）および３−アミノ−２−
シクロヘキセン−１−オン（１ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）をエチルアルコール（５
ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を密封管中５０℃で７２時間加熱した。生成し
た沈殿物を濾取し、冷エチルアルコールで洗浄し、真空下に乾燥して、表題化合
物（２１８ｍｇ、５６％）を得た。Example 24 10- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-
Hexahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5H) -dione 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1 mmol, 203 mg), piperidine-2,4-dione (1 mmol, 113 mg) and 3-amino-2-
Cyclohexen-1-one (1 mmol, 111 mg) was added to ethyl alcohol (5
mL). The reaction mixture was heated at 50 ° C. for 72 hours in a sealed tube. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold ethyl alcohol, and dried under vacuum to give the title compound (218mg, 56%).

【０３０９】[0309]

【化８９】 Embedded image

【０３１０】実施例２５（９Ｓ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例２５Ａ（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メタノール３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液を０℃にて１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体（５０ｍＬ）で
処理し、室温下終夜攪拌し、さらに１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体１
３０ｍＬで処理し、１０時間攪拌し、さらにメタノールで反応を停止させ、室温
で３時間攪拌し、濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液／塩化メチレンで分液した
。塩化メチレン層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。残留物をシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に
より精製し、表題化合物７．０ｇを得た。Example 25 (9S) -9- (4-Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione Example 25A (3-Amino-4-fluorophenyl) methanol A solution of 3-amino-4-fluorobenzoic acid (15 g, 97 mmol) in tetrahydrofuran was treated at 0 ° C. with 1.0 M borane-tetrahydrofuran complex (50 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight, and further mixed with 1.0M borane-tetrahydrofuran complex 1.
The mixture was treated with 30 mL, stirred for 10 hours, quenched with methanol, stirred at room temperature for 3 hours, concentrated, and separated with aqueous sodium hydrogen carbonate solution / methylene chloride. The methylene chloride layer was dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1: 1) to give 7.0 g of the title compound.

【０３１１】[0311]

【化９０】 Embedded image

【０３１２】実施例２５Ｂ（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノール実施例２５Ａで得られた生成物（７．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ
）溶液を０℃にて、温度を１０℃未満に維持するようにゆっくりした速度で濃硫
酸（３０ｍＬ）を用いて処理し、亜硝酸ナトリウム（３．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ
）水溶液で滴下処理した。この溶液をヨウ化カリウム（８．１３ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）水（１５ｍＬ）溶液に添加し、６０℃で２時間加熱し、冷却し、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、１Ｍチオ硫
酸ナトリウムで洗浄し、１０％塩酸で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン７：３）により精製して、
表題化合物６．４ｇを得た。Example 25B (4-Fluoro-3-iodophenyl) methanol The product of Example 25A (7.0 g, 50 mmol) in water (100 mL)
)) Treat the solution at 0 ° C. with concentrated sulfuric acid (30 mL) at a slow rate to maintain the temperature below 10 ° C. and add sodium nitrite (3.45 g, 50 mmol).
) Drop treatment with aqueous solution. This solution was treated with potassium iodide (8.13 g, 50 mmol
1) Added to water (15 mL) solution, heated at 60 ° C. for 2 hours, cooled, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with 10% sodium hydroxide, washed with 1M sodium thiosulfate, washed with 10% hydrochloric acid, washed with aqueous sodium bicarbonate, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 7: 3),
6.4 g of the title compound were obtained.

【０３１３】[0313]

【化９１】 Embedded image

【０３１４】実施例２５Ｃ４−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド実施例２５Ｂで得られた生成物（６．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（
３００ｍＬ）溶液を二酸化マンガン（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜
攪拌し、さらに二酸化マンガン（２．２５ｇ）で処理し、終夜攪拌し、濾過し、
濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル
／ヘキサン１：４）により精製して、表題化合物１．９ｇを得た。Example 25C 4-Fluoro-3-iodobenzaldehyde The product of Example 25B (6.4 g, 26 mmol) in chloroform (
(300 mL) solution was treated with manganese dioxide (4.5 g, 50 mmol), stirred overnight, and further treated with manganese dioxide (2.25 g), stirred overnight, filtered,
Concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / hexane 1: 4) to give 1.9 g of the title compound.

【０３１５】[0315]

【化９２】 Embedded image

【０３１６】実施例２５Ｄ（９Ｓ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−３−ヨ
ードベンズアルデヒドを用いた以外は実施例１８Ｃに記載の方法を実施し、白色
粉体として表題化合物を得た。Example 25D (9S) -9- (4-Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione The procedure of Example 18C was followed, except that 4-fluoro-3-iodobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde, to give the title compound as a white powder.

【０３１７】[0317]

【化９３】 Embedded image

【０３１８】実施例２６１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−
ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，９（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２０３ｍｇ）およ
びピペリジン−２，４−ジオン（２ｍｍｏｌ、２２６ｍｇ）のエチルアルコール
（５ｍＬ）中混合物をアンモニア（２Ｍエチルアルコール溶液、１ｍｍｏｌ、０
．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を密封管中７０℃で４８時間加熱した。生成
した沈殿物を濾取し、冷エチルアルコールで洗浄し、真空下に乾燥して、表題化
合物（１５０ｍｇ、３８％）を得た。Example 26 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-
Hexahydropyrido [4,3-b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5
H) -dione A mixture of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1 mmol, 203 mg) and piperidine-2,4-dione (2 mmol, 226 mg) in ethyl alcohol (5 mL) was treated with ammonia (2 M solution in ethyl alcohol, 1 mmol, 0 mmol).
. 5 mL). The reaction mixture was heated at 70 ° C. for 48 hours in a sealed tube. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with cold ethyl alcohol, and dried under vacuum to give the title compound (150 mg, 38%).

【０３１９】[0319]

【化９４】 Embedded image

【０３２０】実施例２７９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３，４，５，６，
７，９−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン
−８（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド実施例２７Ａ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−３，４，５，８−
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチ
ル１，１−ジオキシド３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、
３−アミノクロトン酸（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２７巻、１４５３頁、１９９０年に記載されている方法によ
り調製したテトラヒドロチオピラン−３−オン−１，１−ジオキシド（１．４８
ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物
を密封管中６５℃で終夜攪拌した。生成した沈殿物を収集し、アセトンで洗浄し
て、白色粉体として所望の生成物（３．１１ｇ、７２％）を得た。融点２５５℃；Example 27 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6
7,9-Hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (2H) -one 1,1-dioxide Example 27A 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-3,4,5,8-
Methyl tetrahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] pyridine-7-carboxylate 1,1-dioxide 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.03 g, 10 mmol),
3-Aminocrotonic acid (1.15 g, 10 mmol) and Heteroc
ycl. Chem. 27, p. 1453, tetrahydrothiopyran-3-one-1,1-dioxide (1.48) prepared by the method described in 1990.
g, 10 mmol) were suspended in methyl alcohol (30 mL). The reaction mixture was stirred overnight at 65 ° C. in a sealed tube. The resulting precipitate was collected and washed with acetone to give the desired product (3.11 g, 72%) as a white powder. Melting point 255 ° C;

【０３２１】[0321]

【化９５】 Embedded image

【０３２２】実施例２７Ｂ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−３，４，５，６，
７，９−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン
−８（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド実施例２７Ａで得られた生成物（１０７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をクロ
ロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応
混合物を−１０℃に冷却し、ピリジニウムトリブロミド（９８ｍｇ、０．２７５
ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃で１時間、かつ周囲温度でさらに１時間攪拌後
、反応混合物を塩酸（１Ｍ、２ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３ｍＬで３回）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の発
泡性固体を得た。この固体をメチルアルコール（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミ
ン（２Ｍメチルアルコール溶液、１．２５ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲
温度で終夜攪拌した。濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲ
ル、１０％メチルアルコール−塩化メチレン）にかけ、淡黄色粉体として表題化
合物（４９ｍｇ、４６％）を得た。Example 27B 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,
7,9-Hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridin-8 (2H) -one 1,1-dioxide The product obtained in Example 27A (107.5 mg, 0 .25 mmol) was dissolved in chloroform (2 mL) and treated with pyridine (0.30 mmol). The reaction mixture was cooled to −10 ° C. and pyridinium tribromide (98 mg, 0.275
mmol) was added. After stirring at −10 ° C. for 1 h and at ambient temperature for another 1 h, the reaction mixture was treated with hydrochloric acid (1 M, 2 mL) and chloroform (3 × 3 mL)
Extracted. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a white foamy solid. This solid was dissolved in methyl alcohol (2 mL) and treated with methylamine (2 M solution in methyl alcohol, 1.25 mL). The reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. After concentration, the residue was subjected to flash chromatography (silica gel, 10% methyl alcohol-methylene chloride) to give the title compound (49 mg, 46%) as a pale yellow powder.

【０３２３】[0323]

【化９６】 Embedded image

【０３２４】実施例２８９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ
−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−
オン１，１−ジオキシド実施例２７Ａで得られた生成物（８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（
１５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を−
１０℃に冷却し、ピリジニウムトリブロミド（７８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を
添加した。−１０℃で１時間、かつ周囲温度でさらに１時間攪拌後、反応混合物
を塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）で処理し、クロロホルム（１５ｍＬで３回）で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の発泡性固体
を得た。この固体を１４０℃で１時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィ（
シリカゲル、１０％メチルアルコール−塩化メチレン）により、白色固体として
表題化合物（３４５ｍｇ、６３％）を得た。Example 28 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H)-
On 1,1-dioxide The product obtained in Example 27A (860 mg, 2 mmol) was converted into chloroform (
15 mL) and treated with pyridine (2.4 mmol). The reaction mixture
Cooled to 10 ° C. and added pyridinium tribromide (782 mg, 2.2 mmol). After stirring at −10 ° C. for 1 hour and at ambient temperature for another hour, the reaction mixture was treated with hydrochloric acid (1M, 15 mL) and extracted with chloroform (3 × 15 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give a white foamy solid. The solid was heated at 140 ° C. for 1 hour. Flash chromatography (
Silica gel, 10% methyl alcohol-methylene chloride) provided the title compound (345 mg, 63%) as a white solid.

【０３２５】[0325]

【化９７】 Embedded image

【０３２６】実施例２９（８Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３
，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリ
ジン−１，７−ジオン実施例３Ｃに記載した方法により調製した相当するラセミ体をキラルＨＰＬＣ
分割（キラルセルＯＤ、４．６×２５０ｍｍ、ヘキサン：エタノール、９０：１
０）することにより、鏡像異性的に純粋な表題化合物を得た。淡黄色結晶性固体：Example 29 (8R) -8- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 4,5,6,8-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione The corresponding racemate prepared by the method described in Example 3C was purified by chiral HPLC.
Separation (Chiral cell OD, 4.6 × 250 mm, hexane: ethanol, 90: 1)
0) gave the enantiomerically pure title compound. Pale yellow crystalline solid:

【０３２７】[0327]

【化９８】 Embedded image

【０３２８】実施例３０９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ
−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−
オン１，１−ジオキシド実施例３０Ａ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−８−オキソ−２，３，４，６，
８，９−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピ
リジン−５−カルボン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル
−１−フェニルエチル）シクロヘキシル１，１−ジオキシド実施例２８で得られた生成物（１．０２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下０℃でカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍテ
トラヒドロフラン溶液、２．４６ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を１０
分かけて周囲温度に加温し、再び０℃に冷却した。そして参照：Ｙａｍａｍｏｔ
ｏ，Ｙ．のＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４巻、１２１−１２５頁、
１９９２年に記載されている方法と同様に（−）−８−フェニルメントールから
調製した８−フェニルメントールクロロホルメートのテトラヒドロフラン（２５
ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を再び周囲温度に加温し、さらに２時間攪拌
した。そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルと酢
酸エチルとの混合物（４：１、２５ｍＬで３回）で抽出した。層を分離し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィ（シリカ、ジエチルエーテル：ヘキサン、８５：１５）にかけ
て、より極性の低いジアステレオマー（７５０ｍｇ）およびより極性の高いジア
ステレオマー（６５５ｍｇ）を得た。Example 30 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H)-
On 1,1-dioxide Example 30A 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -8-oxo-2,3,4,6
8,9-Hexahydro-5H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-5-carboxylic acid (1R, 2S, 5R) -5-methyl-2- (1-methyl-1 -Phenylethyl) cyclohexyl 1,1-dioxide To a suspension of the product obtained in Example 28 (1.02 g, 2.46 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C. under nitrogen was added potassium t-butoxide (1M tetrahydrofuran). Solution, 2.46 mL) was added slowly. Add 10 reaction mixtures
Warmed to ambient temperature over a minute and cooled again to 0 ° C. And reference: Yamamot
o, Y. J. Amer. Chem. Soc. 114, 121-125,
8-phenylmenthol chloroformate prepared from (-)-8-phenylmenthol in the same manner as described in 1992 in tetrahydrofuran (25
mL) solution was added. The reaction mixture was again warmed to ambient temperature and stirred for another 2 hours. Then, the mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with a mixture of diethyl ether and ethyl acetate (4: 1, 3 times with 25 mL). The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was subjected to flash column chromatography (silica, diethyl ether: hexane, 85:15) to give the less polar diastereomer (750 mg) and the more polar diastereomer (655 mg).

【０３２９】実施例３０Ｂ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ
−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−
オン１，１−ジオキシド実施例３０Ａにおいて得られたより極性の低いジアステレオマー（６３９ｍｇ
）のメチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、窒素下２５％ナトリウムメトキシド
のメチルアルコール溶液（３滴）で処理した。溶液はゆっくり懸濁液へと変化し
た。反応完結（ＴＬＣにより検出）後、数滴の酢酸を添加し、その結果沈殿物が
生成し、これを濾過により単離し、空気乾燥し、白色固体として表題化合物（２
１０ｍｇ、５３％収率）を得た。Example 30B 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H)-
On 1,1-dioxide The less polar diastereomer obtained in Example 30A (639 mg
) In methyl alcohol (10 mL) was treated with a 25% solution of sodium methoxide in methyl alcohol (3 drops) under nitrogen. The solution slowly turned into a suspension. After completion of the reaction (detected by TLC), a few drops of acetic acid were added, resulting in the formation of a precipitate, which was isolated by filtration, air-dried and the title compound (2
10 mg, 53% yield).

【０３３０】[0330]

【化９９】 Embedded image

【０３３１】実施例３１（８Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３
，４，５，６，８−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリ
ジン−１，７−ジオン実施例３Ｃに記載した方法により調製した相当するラセミ体をキラルＨＰＬＣ
分割（キラルセルＯＤ、４．６×２５０ｍｍ、ヘキサン：エタノール、９０：１
０）することにより、鏡像異性的に純粋な表題化合物を得た。絶対立体化学はＸ
線結晶解析により決定した。淡黄色結晶性固体：Example 31 (8S) -8- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 4,5,6,8-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione The corresponding racemate prepared by the method described in Example 3C was purified by chiral HPLC.
Separation (Chiral cell OD, 4.6 × 250 mm, hexane: ethanol, 90: 1)
0) gave the enantiomerically pure title compound. X is absolute stereochemistry
Determined by line crystal analysis. Pale yellow crystalline solid:

【０３３２】[0332]

【化１００】 Embedded image

【０３３３】実施例３２９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，９−テトラヒドロ
−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］チオピラノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（５Ｈ）−
オン１，１−ジオキシド実施例３０Ａにおいて得られたより極性の高いジアステレオマー（６５５ｍｇ
）を実施例３０Ｂに記載した方法で処理し、白色固体として表題化合物（２９０
ｍｇ、７２％）を得た。Example 32 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 (5H)-
On 1,1-dioxide The more polar diastereomer obtained in Example 30A (655 mg
) Was treated as described in Example 30B to give the title compound (290) as a white solid.
mg, 72%).

【０３３４】[0334]

【化１０１】 Embedded image

【０３３５】実施例３３９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシエチル）−
２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン
−１，８（４Ｈ）−ジオンメチルアミンの代わりに２−エトキシエチルアミンを用いた以外は実施例８Ｃ
に記載の方法を実施し、表題化合物を得た。Example 33 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl)-
2,3,5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione Example except that 2-ethoxyethylamine was used instead of methylamine. 8C
The title compound was obtained by the method described in

【０３３６】[0336]

【化１０２】 Embedded image

【０３３７】実施例３４（９Ｒ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシ
エチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ
］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン実施例１８Ｃで得られた生成物を用い、メチルアミンの代わりに２−エトキシ
エチルアミンを用いた以外は実施例８Ｃに記載の方法を実施し、鏡像異性的に純
粋な表題化合物を得た。Example 34 (9R) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [ 3,4-b
Quinoline-1,8 (4H) -dione The procedure described in Example 8C was followed except that the product obtained in Example 18C was used and 2-ethoxyethylamine was used in place of methylamine. The pure title compound was obtained.

【０３３８】[0338]

【化１０３】 Embedded image

【０３３９】実施例３５（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（２−エトキシ
エチル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ
］キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物を用い、メチルアミンの代わりに２−エトキシ
エチルアミンを用いた以外は実施例８Ｃに記載の方法を実施し、鏡像異性的に純
粋な表題化合物を得た。黄色固体：Example 35 (9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [ 3,4-b
Quinoline-1,8 (4H) -dione The procedure described in Example 8C was followed except that the product obtained in Example 15C was used and 2-ethoxyethylamine was used instead of methylamine. The pure title compound was obtained. Yellow solid:

【０３４０】[0340]

【化１０４】 Embedded image

【０３４１】実施例３６（９Ｓ）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル
−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリ
ン−１，８（４Ｈ）−ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物を用い、メチルアミンの代わりにシクロプロピ
ルアミンを用いた以外は実施例８Ｃに記載の方法を実施し、鏡像異性的に純粋な
表題化合物を得た。Example 36 (9S) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-cyclopropyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4- b] Quinoline-1,8 (4H) -dione The product obtained in Example 15C was used, except that cyclopropylamine was used instead of methylamine, and the method described in Example 8C was carried out to obtain an enantiomer. The pure title compound was obtained.

【０３４２】[0342]

【化１０５】 Embedded image

【０３４３】実施例３７９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロチエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン−８（４Ｈ）−オン１
，１−ジオキシド３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．１９ｍｍｏｌ、４４４ｍｇ
）、ピペリジン−２，４−ジオン（２．１９ｍｍｏｌ、２４７ｍｇ）およびテト
ラヒドロチオフェン−３−オキソ−１，１−ジオキシド（２．１９ｍｍｏｌ、２
９３ｍｇ）のエチルアルコール（１０ｍＬ）懸濁液を酢酸アンモニウム（１．５
当量、３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、密封管中８０℃で７２時間加熱した。生成
した白色沈殿物を濾取した。この沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（
シリカゲル、塩化メチレン：メチルアルコール、１０：１から５：１）にかけて
、表題化合物（８０ｍｇ、９％収率）を得た。Example 37 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine-8 ( 4H) -On 1
, 1-dioxide 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2.19 mmol, 444 mg
), Piperidine-2,4-dione (2.19 mmol, 247 mg) and tetrahydrothiophen-3-oxo-1,1-dioxide (2.19 mmol, 2
93 mg) in ethyl alcohol (10 mL).
(Equivalent, 3.29 mmol) and heated in a sealed tube at 80 ° C. for 72 hours. The formed white precipitate was collected by filtration. This precipitate is purified by flash column chromatography (
Silica gel, methylene chloride: methyl alcohol, 10: 1 to 5: 1) gave the title compound (80 mg, 9% yield).

【０３４４】[0344]

【化１０６】 Embedded image

【０３４５】実施例３８（９Ｒ）−９−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物および実施例２５Ｃにおいて得られた４−フル
オロ−３−ヨードベンズアルデヒドを実施例１６に記載した方法で処理し、ピン
ク色粉体として表題化合物を得た。Example 38 (9R) -9- (4-Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione The product obtained in Example 15C and the 4-fluoro-3-iodobenzaldehyde obtained in Example 25C were treated as described in Example 16 to give the title compound as a pink powder.

【０３４６】[0346]

【化１０７】 Embedded image

【０３４７】実施例３９（９Ｒ）−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テ
トラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン実施例１５Ｃで得られた生成物および３−クロロ−４−フルオロベンズアルデ
ヒドを実施例１６に記載した方法で処理し、褐色固体として表題化合物を得た。Example 39 (9R) -9- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -Dione The product obtained in Example 15C and 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde were treated as described in Example 16 to give the title compound as a brown solid.

【０３４８】[0348]

【化１０８】 Embedded image

【０３４９】実施例４０９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）
−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−４−フル
オロベンズアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、表題化
合物を得た。Example 40 9- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 ( 2H)
-Dione The procedure of Example 23 was followed except that 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to give the title compound.

【０３５０】[0350]

【化１０９】 Embedded image

【０３５１】実施例４１９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，
６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロ−３−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実
施し、表題化合物を得た。Example 41 9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5
6,7,9-Hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde The title compound was obtained according to the procedure described in Example 23 except that was used.

【０３５２】[0352]

【化１１０】 Embedded image

【０３５３】実施例４２９−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）
−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−フル
オロベンズアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、表題化
合物を得た。Example 42 9- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 ( 2H)
-Dione The procedure of Example 23 was followed except that 4-chloro-3-fluorobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to give the title compound.

【０３５４】[0354]

【化１１１】 Embedded image

【０３５５】実施例４３９−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジクロロベン
ズアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、表題化合物を得
た。Example 43 9- (3,4-Dichlorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H)- The procedure described in Example 23 was followed except that 3,4-dichlorobenzaldehyde was used instead of dione 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to give the title compound.

【０３５６】[0356]

【化１１２】 Embedded image

【０３５７】実施例４４９−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，６
，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−
１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施
し、表題化合物を得た。Example 44 9- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6
, 7,9-Hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-
1,8 (2H) -dione The procedure described in Example 23 was followed except that 4-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to give the title compound. .

【０３５８】[0358]

【化１１３】 Embedded image

【０３５９】実施例４５９−（３，４−ジブロモフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジブロモベン
ズアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、表題化合物を得
た。Example 45 9- (3,4-Dibromophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -Dione The procedure of Example 23 was followed except that 3,4-dibromobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde to give the title compound.

【０３６０】[0360]

【化１１４】 Embedded image

【０３６１】実施例４６９−（３−シアノフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−シアノベンズアル
デヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、表題化合物を得た。Example 46 9- (3-cyanophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H
-Cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione The procedure described in Example 23 was followed except that 3-cyanobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde. To give the title compound.

【０３６２】[0362]

【化１１５】 Embedded image

【０３６３】実施例４７９−（５−クロロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ−２−チオ
フェンカルボキシアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、
表題化合物を得た。Example 47 9- (5-Chloro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H ) -Dione The procedure described in Example 23 was followed except that 5-chloro-2-thiophenecarboxaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde,
The title compound was obtained.

【０３６４】[0364]

【化１１６】 Embedded image

【０３６５】実施例４８９−（３−ニトロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアル
デヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、表題化合物を得た。Example 48 9- (3-nitrophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H
-Cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione The procedure described in Example 23 was followed except that 3-nitrobenzaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde. To give the title compound.

【０３６６】[0366]

【化１１７】 Embedded image

【０３６７】実施例４９９−（５−ニトロ−２−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに５−ニトロ−２−チオ
フェンカルボキシアルデヒドを用いた以外は実施例２３に記載の方法を実施し、
表題化合物を得た。Example 49 9- (5-Nitro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H ) -Dione The procedure described in Example 23 was followed except that 5-nitro-2-thiophenecarboxaldehyde was used instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde.
The title compound was obtained.

【０３６８】[0368]

【化１１８】 Embedded image

【０３６９】実施例５０９−（５−ニトロ−３−チエニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１，８（２Ｈ）−ジオン５−ニトロ−３−チオフェンカルボキシアルデヒドを、３−ブロモ−４−フル
オロベンズアルデヒドの代わりに用い、実施例２３に述べたように加工して、標
題化合物を得た。Example 50 9- (5-Nitro-3-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H ) -Dione 5-nitro-3-thiophencarboxaldehyde was used in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde and processed as described in Example 23 to give the title compound.

【０３７０】[0370]

【化１１９】 Embedded image

【０３７１】実施例５１９−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，
９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用い、実施例１０に述べたように加工し
て、標題化合物を白色固体として得た。Example 51 9-[(4-Fluoro-3-trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,
9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione 4-Fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde was converted to 3-bromo-4
-Substituted for fluorobenzaldehyde and worked up as described in Example 10 to give the title compound as a white solid.

【０３７２】[0372]

【化１２０】 Embedded image

【０３７３】実施例５２９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４−フルオロベン
ズアルデヒドの代わりに用い、実施例１０に述べたように加工して、標題化合物
を黄色固体として得た。Example 52 9- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione 4-chloro- Work-up as described in Example 10 using 3-nitrobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde gave the title compound as a yellow solid.

【０３７４】[0374]

【化１２１】 Embedded image

【０３７５】実施例５３８−［４−フルオロ−３−（２−フリル）フェニル］−５，８―ジヒドロ−１
Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオ
ン実施例５からの標題化合物を実施例９１に述べたように加工して標題化合物を
得た。Example 53 8- [4-Fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1
H, 3H-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione The title compound from Example 5 was processed as described in Example 91 to give the title compound. Obtained.

【０３７６】[0376]

【化１２２】 Embedded image

【０３７７】実施例５４８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジ
オンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、実施例６に述べたように調製され
た対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝２２．５分）として、ＨＰ
ＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，
Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分
、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））後に得た
。黄色固体。Example 54 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H The title compound pure as a) -dione enantiomer was converted to the corresponding racemic, less polar enantiomer prepared as described in Example 6 (retention time = 22.5 minutes) by HP
LC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R,
R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained after hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50:33:17). Yellow solid.

【０３７８】[0378]

【化１２３】 Embedded image

【０３７９】実施例５５８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジ
オンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、実施例６に述べたように調製され
た対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝２８分）として、ＨＰＬＣ
キラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）
−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘ
キサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７））後に得た。黄
色固体。Example 55 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H The title compound pure as a))-dione enantiomer was converted to the corresponding racemic, highly polar enantiomer (retention time = 28 minutes) prepared as described in Example 6 by HPLC.
Chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R)
-Whelk-O1 column (2.1 cm x 25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained after hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50:33:17). Yellow solid.

【０３８０】[0380]

【化１２４】 Embedded image

【０３８１】実施例５６８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒ
ドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ
）−ジオン４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して
、標題化合物を白色固体として得た。Example 56 8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1 , 7 (4H
) -Dione 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde was converted to 3-bromo-4.
-Substituted for fluorobenzaldehyde and worked up as described in Example 5 to give the title compound as a white solid.

【０３８２】[0382]

【化１２５】 Embedded image

【０３８３】実施例５７９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，
９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換
えて実施例１０に述べたように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー
（滞留時間＝６５分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化
液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ
×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレ
ン（７５：１６．５：８．５））後に得た。Example 57 9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,
9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The pure title compound as enantiomer was converted to 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde and 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde. HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1) as the corresponding less racemic low polar enantiomer (retention time = 65 min) prepared as described in Example 10 Column (2.1cm
× 25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained after hexane: methyl alcohol: methylene chloride (75: 16.5: 8.5)).

【０３８４】[0384]

【化１２６】 Embedded image

【０３８５】実施例５８９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，
９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換
えて実施例１０に述べたように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー
（滞留時間＝７７分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化
液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ
×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレ
ン（７５：１６．５：８．５））後に得た。Example 58 9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,
9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The pure title compound as enantiomer was converted to 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde and 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde. HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1) as the highly polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 77 min) prepared as described in Example 10 Column (2.1cm
× 25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained after hexane: methyl alcohol: methylene chloride (75: 16.5: 8.5)).

【０３８６】[0386]

【化１２７】 Embedded image

【０３８７】実施例５９８−（３，４−ジクロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ
［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン３，４−ジクロロベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４−フルオロベンズアル
デヒドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して、標題化合物を白色固
体として得た。Example 59 8- (3,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione Processing as described in Example 5 using 3,4-dichlorobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde provided the title compound as a white solid.

【０３８８】[0388]

【化１２８】 Embedded image

【０３８９】実施例６０８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン４−メチル−３−ニトロベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４−フルオロベン
ズアルデヒドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して、標題化合物を
黄色固体として得た。Example 60 8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Example 5 difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde was used in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde. Work-up as described under afforded the title compound as a yellow solid.

【０３９０】[0390]

【化１２９】 Embedded image

【０３９１】実施例６１９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３
，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジブロモベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０に述べ
たように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝２３．５
分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／
ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流
速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：
１３））後に得た。Example 61 9- (3,4-Dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The title compound pure as the enantiomer was replaced by 3,4-dibromobenzaldehyde replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde as described in Example 10. Less polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 23.5)
Min) as HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler /
HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:
13)) Obtained later.

【０３９２】[0392]

【化１３０】 Embedded image

【０３９３】実施例６２９−（３，４−ジブロモフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３
，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジブロモベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０に述べ
たように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝３２．５
分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／
ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流
速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：
１３））後に得た。Example 62 9- (3,4-Dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The title compound pure as the enantiomer was replaced by 3,4-dibromobenzaldehyde replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde as described in Example 10. Highly polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 32.5
Min) as HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler /
HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:
13)) Obtained later.

【０３９４】[0394]

【化１３１】 Embedded image

【０３９５】実施例６３９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−メチルー３ニトロ−ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０
に述べたように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝３
２分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー
／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、
流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６
：１３））後に得た。Example 63 9- (4-Methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione as enantiomer Example 10 replacing the pure title compound by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 4-methyl-3nitro-benzaldehyde
The less polar enantiomer of the corresponding racemate, prepared as described in (Retention time = 3
2 min), HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm),
Flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26
: 13)) obtained later.

【０３９６】[0396]

【化１３２】 Embedded image

【０３９７】実施例６４９−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−メチルー３−ニトロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０
に述べたように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝３
７分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー
／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、
流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６
：１３））後に得た。Example 64 9- (4-Methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione as enantiomer Example 10 replacing the pure title compound by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 4-methyl-3-nitrobenzaldehyde
Highly polar enantiomers of the corresponding racemates prepared as described in
7 min), HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1 column (2.1 cm × 25 cm),
Flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26
: 13)) obtained later.

【０３９８】[0398]

【化１３３】 Embedded image

【０３９９】実施例６５９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３
，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０に述べ
たように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝２８．５
分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／
ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流
速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：
１３））後に得た。Example 65 9- (3,4-Dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The title compound pure as an enantiomer was replaced as described in Example 10 by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-dichlorobenzaldehyde. Low polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 28.5)
Min) as HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler /
HPLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:
13)) Obtained later.

【０４００】[0400]

【化１３４】 Embedded image

【０４０１】実施例６６９−（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［３
，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０に述べ
たように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝３９分）
として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰ
ＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝
１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３
））後に得た。Example 66 9- (3,4-Dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3
, 4-b] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The title compound pure as an enantiomer was replaced as described in Example 10 by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-dichlorobenzaldehyde. Highly polar enantiomer of the corresponding racemate prepared in (retention time = 39 min)
HPLC chiral separation (Gilson 215 automated liquid handler / HP
LC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate =
10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:13
)) Obtained later.

【０４０２】[0402]

【化１３５】 Embedded image

【０４０３】実施例６７９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、実施例５２からの対応ラセミ体の
低極性エナンチオマー（滞留時間＝３３分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉ
ｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ
１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルア
ルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））後に得た。白色固体。Example 67 9- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione as enantiomer The pure title compound was prepared as the corresponding racemic, less polar enantiomer from Example 52 (retention time = 33 minutes) by HPLC chiral separation (Gi
lson215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O
Obtained after one column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:13). White solid.

【０４０４】[0404]

【化１３６】 Embedded image

【０４０５】実施例６８９−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、実施例５２からの対応ラセミ体の
高極性エナンチオマー（滞留時間＝４５分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉ
ｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ
１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルア
ルコール：塩化メチレン（６０：２６：１３））後に得た。白色固体。Example 68 9- (4-Chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione as enantiomer The pure title compound was obtained as the corresponding racemic, highly polar enantiomer from Example 52 (retention time = 45 minutes) by HPLC chiral separation (Gi
lson215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O
Obtained after one column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26:13). White solid.

【０４０６】[0406]

【化１３７】 Embedded image

【０４０７】実施例６９９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［
３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０に述
べたように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝２２．
５分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー
／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、
流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６
：１３））後に得た。白色固体。Example 69 9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [
3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The title compound pure as the enantiomer was described in Example 10 by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-difluorobenzaldehyde. Less polar enantiomer of the corresponding racemate (residence time = 22.
5 min), HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1 column (2.1 cm × 25 cm),
Flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26
: 13)) obtained later. White solid.

【０４０８】[0408]

【化１３８】 Embedded image

【０４０９】実施例７０９−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフロ［
３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジフルオロベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０に述
べたように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝２７分
）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／Ｈ
ＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速
＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６：１
３））後に得た。白色固体。Example 70 9- (3,4-Difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [
3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione The title compound pure as the enantiomer was described in Example 10 by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-difluorobenzaldehyde. Chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / H) as the highly polar enantiomer of the corresponding racemate prepared as described above (retention time = 27 min)
PLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60: 26: 1)
3)) Obtained later. White solid.

【０４１０】[0410]

【化１３９】 Embedded image

【０４１１】実施例７１８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオ
ンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−メチルー３ニトロベンズアルデヒドに置き換えて実施例６に述
べたように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝３０分
）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／Ｈ
ＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速
＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１
７））後に得た。白色固体。Example 71 8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-
1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione The enantiomerically pure title compound is obtained by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 4-methyl-3nitrobenzaldehyde. HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / H) as the less polar enantiomer of the corresponding racemate prepared as described in Example 6 (retention time = 30 minutes).
PLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50: 33: 1)
7)) obtained later. White solid.

【０４１２】[0412]

【化１４０】 Embedded image

【０４１３】実施例７２８−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオ
ンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−メチルー３ニトロベンズアルデヒドに置き換えて実施例６に述
べたように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝３６分
）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／Ｈ
ＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速
＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１
７））後に得た。黄色固体。Example 72 8- (4-Methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-
1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione The enantiomerically pure title compound is obtained by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 4-methyl-3nitrobenzaldehyde. HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / H) as the highly polar enantiomer of the corresponding racemate prepared as described in Example 6 (retention time = 36 minutes).
PLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50: 33: 1)
7)) obtained later. Yellow solid.

【０４１４】[0414]

【化１４１】 Embedded image

【０４１５】実施例７３８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて実施例６に述べた
ように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝２３分）と
して、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰＬ
Ｃ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝１
０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１７）
）後に得た。Example 73 8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-
Cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione The title compound pure as an enantiomer was replaced by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-dichlorobenzaldehyde. HPLC chiral resolution (Gilson 215 Automated Liquid Handler / HPL) as the less polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 23 minutes) prepared as described in 6.
C, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 1
0 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50:33:17)
) Obtained later.

【０４１６】[0416]

【化１４２】 Embedded image

【０４１７】実施例７４８−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−
シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（３Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３，４−ジクロロベンズアルデヒドに置き換えて実施例６に述べた
ように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝３０．５分
）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／Ｈ
ＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速
＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（５０：３３：１
７））後に得た。Example 74 8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-
Cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione The title compound pure as an enantiomer was replaced by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3,4-dichlorobenzaldehyde. HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / H) as the highly polar enantiomer of the corresponding racemate (retention time = 30.5 minutes) prepared as described in 6.
PLC, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (50: 33: 1)
7)) obtained later.

【０４１８】[0418]

【化１４３】 Embedded image

【０４１９】実施例７５８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，
８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１
，７（３Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換
えて実施例６に述べたように調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（
滞留時間＝６２．５分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動
化液体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃ
ｍ×２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチ
レン（７５：１６．５：８．５））後に得た。Example 75 8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6
8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1
, 7 (3H) -dione The enantiomerically pure title compound was replaced with the corresponding racemic compound prepared as described in Example 6 by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde. Low polarity enantiomers of the body (
HPLC chiral separation (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1 column (2.1 c
m × 25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained after hexane: methyl alcohol: methylene chloride (75: 16.5: 8.5)).

【０４２０】[0420]

【化１４４】 Embedded image

【０４２１】実施例７６８−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，
８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フロ［３，４−ｅ］ピリジン−１
，７（３Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドに置き換
えて実施例６に述べたように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（
滞留時間＝７１分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液
体ハンドラー／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×
２５ｃｍ）、流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン
（７５：１６．５：８．５））後に得た。Example 76 8- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5,6
8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1
, 7 (3H) -dione The enantiomerically pure title compound was replaced with the corresponding racemic compound prepared as described in Example 6 by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde. Highly polar enantiomers of the body (
HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1 column (2.1 cm ×
25 cm), flow rate = 10 mL / min, obtained after hexane: methyl alcohol: methylene chloride (75: 16.5: 8.5)).

【０４２２】[0422]

【化１４５】 Embedded image

【０４２３】実施例７７９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（参照：Pearson et al.
, J. Org. Chem. (1958), 23, 1412-1416）に置き換えて実施例１０に述べたよ
うに調製された対応ラセミ体の低極性エナンチオマー（滞留時間＝２３分）とし
て、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー／ＨＰＬＣ
、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、流速＝１０
ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６．５：１３
．５））後に得た。Example 77 9- (3-Bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione as enantiomer The pure title compound was replaced by 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde and 3-bromo-4-methylbenzaldehyde (see Pearson et al.
, J. Org. Chem. (1958), 23, 1412-1416) as the corresponding less racemic, less polar enantiomer (retention time = 23 minutes) prepared as described in Example 10 by HPLC chiral separation. (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC
, (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 cm), flow rate = 10
mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60: 26.5: 13
. 5)) Obtained later.

【０４２４】[0424]

【化１４６】 Embedded image

【０４２５】実施例７８９−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロフ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ、４Ｈ）−ジオンエナンチオマーとして純粋な標題化合物を、３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒドを３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０
に述べたように調製された対応ラセミ体の高極性エナンチオマー（滞留時間＝２
８分）として、ＨＰＬＣキラル分割（Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動化液体ハンドラー
／ＨＰＬＣ、（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）、
流速＝１０ｍＬ／分、ヘキサン：メチルアルコール：塩化メチレン（６０：２６
．５：１３．５））後に得た。Example 78 9- (3-Bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione as enantiomer Example 10 replacing the pure title compound by replacing 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde with 3-bromo-4-methylbenzaldehyde.
Highly polar enantiomer of the corresponding racemate prepared as described in
8 min), HPLC chiral resolution (Gilson 215 automated liquid handler / HPLC, (R, R) -Whelk-O1 column (2.1 cm × 25 cm),
Flow rate = 10 mL / min, hexane: methyl alcohol: methylene chloride (60:26
. 5: 13.5)).

【０４２６】[0426]

【化１４７】 Embedded image

【０４２７】実施例７９８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ
−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４−フルオロベ
ンズアルデヒドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して、標題化合物
を白色固体として得た。Example 79 8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
Example 1 -Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione Using 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Work-up as described in 5 provided the title compound as a white solid.

【０４２８】[0428]

【化１４８】 Embedded image

【０４２９】実施例８０８−（３，４−ジブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ
［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン３，４−ジブロモベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４−フルオロベンズアル
デヒドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して、標題化合物を白色固
体として得た。Example 80 8- (3,4-dibromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)- Processing as described in Example 5 using dione 3,4-dibromobenzaldehyde instead of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde provided the title compound as a white solid.

【０４３０】[0430]

【化１４９】 Embedded image

【０４３１】実施例８１８−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（参照：Pearson et al., J. Org.
Chem. (1958), 23, 1412-1416）を、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒ
ドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して、標題化合物を得た。Example 81 8- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione 3-bromo-4-methylbenzaldehyde (see Pearson et al., J. Org.
Chem. (1958), 23, 1412-1416) was used in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde and processed as described in Example 5 to give the title compound.

【０４３２】[0432]

【化１５０】 Embedded image

【０４３３】実施例８２８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジヒド
ロ−１Ｈ，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）
−ジオン４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４−
フルオロベンズアルデヒドの代わりに用い、実施例５に述べたように加工して、
標題化合物を白色固体として得た。Example 82 8- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1 , 7 (4H)
-Dione 4-chloro-3-trifluoromethylbenzaldehyde was converted to 3-bromo-4-
Used in place of fluorobenzaldehyde and processed as described in Example 5,
The title compound was obtained as a white solid.

【０４３４】[0434]

【化１５１】 Embedded image

【０４３５】実施例８３８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−
ジオン実施例８３Ａメチル４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−
カルボキシレートピロリジン−２，４−ジオン（参照：G. Lowe, H. W. Yeung, J. Chem. Soc.
Perkin Trans. I, (1973), 2907-2910）（２ｍｍｏｌ、１９８ｍｇ）、３−ブロ
モ−４−フルオロベンズアルデヒド（２ｍｍｏｌ、４０６ｍｇ）およびメチル３
−アミノクロトネート（２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（７ｍＬ）中混合物を
密封管中８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィにかけて（シリカゲル、塩化メチレン：エチルアセテート：メ
チルアルコール、４：２：０．５）、標題化合物を黄色固体として得た（１６５
ｍｇ、収率２２％）。Example 83 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1 , 7 (4H)-
Dione Example 83A Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine-3-
Carboxylate pyrrolidine-2,4-dione (see: G. Lowe, HW Yeung, J. Chem. Soc.
Perkin Trans. I, (1973), 2907-2910) (2 mmol, 198 mg), 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (2 mmol, 406 mg) and methyl 3
A mixture of -aminocrotonate (2 mmol) in ethyl alcohol (7 mL) was heated in a sealed tube at 80 C for 48 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was subjected to flash chromatography (silica gel, methylene chloride: ethyl acetate: methyl alcohol, 4: 2: 0.5) to give the title compound as a yellow solid (165).
mg, 22% yield).

【０４３６】実施例８３Ｂ８−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピロロ［３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−
ジオン実施例８３Ａからの産物（０．４２ｍｍｏｌ、１５９ｍｇ）のクロロホルム（
４ｍＬ）中懸濁液を０℃にてピリジン（１．２当量、０．０４ｍＬ）およびピリ
ジニウムトリブロマイド（１．１当量、１４７ｍｇ）で０℃にて処理した。反応
混合物を１時間の間周囲温度に暖め、同温度にてさらに１時間撹拌した。均一溶
液を希塩酸水性溶液中に注ぎ、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウムにて乾
燥し、濾過し、濃縮した。固体残留物をクロロホルム（２ｍＬ）中に溶解し、７
５℃にて一夜加熱した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、塩
化メチレン：エチルアセテート：メチルアルコール、４：２：０．７から４：２
：１．７）にて標題化合物を得た（４２ｍｇ、収率２８％）。Example 83B 8- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1 , 7 (4H)-
Dione The product from Example 83A (0.42 mmol, 159 mg) in chloroform (
(4 mL) at 0 ° C. was treated at 0 ° C. with pyridine (1.2 eq, 0.04 mL) and pyridinium tribromide (1.1 eq, 147 mg). The reaction mixture was warmed to ambient temperature for 1 hour and stirred at that temperature for another hour. The homogeneous solution was poured into dilute aqueous hydrochloric acid and the layers were separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Dissolve the solid residue in chloroform (2 mL) and add 7
Heated at 5 ° C. overnight. After concentration, flash chromatography (silica gel, methylene chloride: ethyl acetate: methyl alcohol, 4: 2: 0.7 to 4: 2
: 1.7) to give the title compound (42 mg, yield 28%).

【０４３７】[0437]

【化１５２】 Embedded image

【０４３８】実施例８４２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２
，３，５，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１，
８（４Ｈ）−ジオンメチルアミンの代わりにエチレンジアミンを用いて実施例８Ｃに述べたように
して加工して、標題化合物を黄色固体として得た。Example 84 2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2
, 3,5,7,9-Tetrahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,
Processing as described in Example 8C using ethylenediamine instead of 8 (4H) -dione methylamine afforded the title compound as a yellow solid.

【０４３９】[0439]

【化１５３】 Embedded image

【０４４０】実施例８５８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ、３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン実施例８５ａ４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド２，５−ジブロモトルエン（５．００ｇ、２．７５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）
のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中溶液を窒素下−７８℃にて撹拌した。Ｎ−ブ
チルリチウム（１０ｍＬ、２．０Ｍ、２０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下
し、さらに一時間撹拌を続けた。無水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（２．１９
ｇ、２．３２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、溶液を４時間
かけて−４０℃になるようにした。反応混合物に水性飽和炭酸水素ナトリウムを
添加して反応停止した。溶媒を真空下に除き、残留物をエチルアセテート（１０
０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブ
ラインにて洗い、硫酸ソーダにて乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油（収率５５
％）を４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドと４−ブロモ−２−メチルベン
ズアルデヒドの７：３の混合物として得た。Example 85 8- (4-Bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione Example 85a 4-bromo-3-methylbenzaldehyde 2,5-dibromotoluene (5.00 g, 2.75 mL, 20.0 mmol)
A solution of in diethyl ether (50 mL) was stirred at -78 C under nitrogen. N-Butyllithium (10 mL, 2.0 M, 20.0 mmol) was added dropwise over 10 minutes, and stirring was continued for another hour. Anhydrous N, N-dimethylformamide (2.19
g, 2.32 mL, 30.0 mmol) was added dropwise over 15 minutes and the solution was allowed to reach -40 ° C over 4 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of aqueous saturated sodium bicarbonate. The solvent was removed under vacuum and the residue was ethyl acetate (10%).
(0 mL) and water (100 mL). The organic phase was washed with water (2 × 50 mL), brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a colorless oil (55% yield).
%) As a 7: 3 mixture of 4-bromo-3-methylbenzaldehyde and 4-bromo-2-methylbenzaldehyde.

【０４４１】実施例８５ｂ８−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ、３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒド（１．４３当量）を実施例５に述べ
たようにして加工して標題化合物を白色固体として得た。Example 85b 8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione 4-bromo-3-methylbenzaldehyde (1.43 eq) was processed as described in Example 5. The title compound was obtained as a white solid.

【０４４２】[0442]

【化１５４】 Embedded image

【０４４３】実施例８６８−（４−フルオロ−３−イソプロペニルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１
Ｈ、３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオ
ン実施例８６ａトリブチル（イソプロペニル）スタナン塩化トリブチルスズ（５．００ｇ、４．１７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン中臭化イロプロぺニルマグネシ
ウム（３０．７ｍＬ、０．５Ｍ、１５．３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した
。この溶液を５０℃に暖め、周囲温度に冷やし、１８時間撹拌した。この溶液を
ヘキサン（２００ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、無色油（
４．４４ｇ、収率８７％）を得た。Example 86 8- (4-Fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1
H, 3H-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione Example 86a Tributyl (isopropenyl) stanane Tributyltin chloride (5.00 g, 4.17 mL, 15. 3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and ilopropenylmagnesium bromide in hexane (30.7 mL, 0.5 M, 15.3 mmol) was added dropwise over 10 minutes. The solution was warmed to 50 ° C., cooled to ambient temperature and stirred for 18 hours. The solution was poured into hexane (200 mL), filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to a colorless oil (
4.44 g, 87% yield).

【０４４４】[0444]

【化１５５】 Embedded image

【０４４５】実施例８６ｂ８−（４−フルオロ−３−イソプロペニルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１
Ｈ、３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオ
ン実施例５からの産物を、トリブチル（２−フリル）スタナンを実施例８６Ａか
らの産物に置き換えて、実施例９１に述べられているようにして加工して、標記
化合物を白色固体として得た。Example 86b 8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1
H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione The product from Example 5 was replaced by the product from Example 86A using tributyl (2-furyl) stanane. And processed as described in Example 91 to give the title compound as a white solid.

【０４４６】[0446]

【化１５６】 Embedded image

【０４４７】実施例８７（９Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−９−（３−ブロモ−４−フルオロフェ
ニル）−２，３，５，６，７，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］
キノリン−１，８（４Ｈ）−ジオン実施例１８Ｃからの産物をエチレンジアミンにて処理し、実施例８Ｃに述べた
ようにして加工して、標題化合物を黄色粉末として得た。Example 87 (9S) -2- (2-Aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [ 3,4-b]
Quinoline-1,8 (4H) -dione The product from Example 18C was treated with ethylenediamine and processed as described in Example 8C to give the title compound as a yellow powder.

【０４４８】[0448]

【化１５７】 Embedded image

【０４４９】実施例８８８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン実施例８８ａ３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド１００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中３−ヨード−４−メチル安息香酸（５
．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のスラリーに、ボラン−メチルスルフィド複合体（
２．３ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０分間還流し、次
いで室温に冷却した。濃縮後暗褐色油が得られた。この油を３２ｍＬの塩化メチ
レンに溶解し、溶液をピリジニウムクロロクロメート（４．５５ｇ、２１ｍｍｏ
ｌ）にて処理した。この混合物を６０分間還流し、周囲温度に冷却し、濃縮した
。得られた暗赤色油をエチルアセテートにて希釈し、引き続き水、１Ｎ塩酸水性
溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインにて洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥
し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン−エチルアセテート（２０：１）を
溶出溶媒として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、
標題アルデヒドを淡黄色固体として得た（１．７ｇ、収率３６％）。Example 88 8- (3-Iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione Example 88a 3-Iodo-4-methylbenzaldehyde 3-Iodo-4-methylbenzoic acid in 100 mL of dry tetrahydrofuran ( 5
. 0 g, 19.1 mmol) of the slurry was added to the borane-methyl sulfide complex (
(2.3 mL, 22.9 mmol). The mixture was refluxed for 60 minutes and then cooled to room temperature. After concentration a dark brown oil was obtained. This oil was dissolved in 32 mL of methylene chloride and the solution was treated with pyridinium chlorochromate (4.55 g, 21 mmol).
1). The mixture was refluxed for 60 minutes, cooled to ambient temperature and concentrated. The resulting dark red oil was diluted with ethyl acetate and subsequently washed with water, 1N aqueous hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using hexane-ethyl acetate (20: 1) as eluent,
The title aldehyde was obtained as a pale yellow solid (1.7 g, 36% yield).

【０４５０】実施例８８ｂ８−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−
ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−ヨード−４−メチ
ルベンズアルデヒドを用い、実施例５に述べたようにして加工して、標題化合物
を白色固体として得た。Example 88b 8- (3-Iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione 3-Iodo-4-methylbenzaldehyde was used in place of 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde. Work-up as described afforded the title compound as a white solid.

【０４５１】[0451]

【化１５８】 Embedded image

【０４５２】実施例８９（−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，
６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）
−ジオン実施例８９Ａメチル４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２，６，６−トリメチル
−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキ
シレート３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．８０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ
）、４，４−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１．２４ｇ、８．８７
ｍｍｏｌおよびメチル３−アミノクロトネート（１．０２ｍｇ、８．８７ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しつつ無水アンモニウムアセテート
（９５７ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）にて処理し、この混合物を還流下に３６時間
加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した白色固体を濾過により分離
した。この固体を引き続き冷メタノール次いでジエチルエーテルで磨砕し、標題
化合物を白色固体として１．５４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ、４１％）得た。エナンチオマーを（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（２．１ｃｍ×２５ｃ
ｍ）、２５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、流速＝１０ｍＬ／分のキラルＨＰＬＣを用い
て分割した。低極性イソマー、滞留時間＝２９分Example 89 (-) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,
6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)
-Dione Example 89A Methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6,6-trimethyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxylate 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (1.80 g, 8.87 mmol
), 4,4-dimethyl-1,3-cyclohexanedione (1.24 g, 8.87)
mmol and methyl 3-aminocrotonate (1.02 mg, 8.87 mmol)
A solution of l) in methanol (50 mL) was treated with stirring with anhydrous ammonium acetate (957 mg, 12.4 mmol) and the mixture was heated at reflux for 36 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the precipitated white solid was separated by filtration. The solid was subsequently triturated with cold methanol and then with diethyl ether to give 1.54 g (3.64 mmol, 41%) of the title compound as a white solid. The enantiomer was converted to a (R, R) -Welk-O1 column (2.1 cm × 25 c
m), 25% EtOH / hexane, flow rate = 10 mL / min. Low polarity isomer, residence time = 29 minutes

【０４５３】[0453]

【化１５９】 Embedded image

【０４５４】高極性イソマー、滞留時間＝３６分Highly polar isomer, residence time = 36 minutes

【０４５５】[0455]

【化１６０】 Embedded image

【０４５６】実施例８９Ｂ（−）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７，７−ジメチル−５，
６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）
−ジオン実施例８９Ａからの高極性エナンチオマー（２７２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ
）をクロロホルム（６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１５ｍ
ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を２３℃にて加えた。２３℃にて３時間撹拌した後、
反応混合物エチルアセテート（２０ｍＬ）と水（８ｍＬ）の間に分配した。有機
部分をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ソーダ）、濾過し、濃
縮して、黄味がかった固状物を得た。粗固状物を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、
予め加熱（１３０℃）しておいた油浴中に、窒素気流下１．５時間置いた。得ら
れた残留物を塩化メチレンの最小量に溶解し、フラッシュクロマトグラフィ（シ
リカ、１０％エチルアセテート／塩化メチレンによる溶出）により精製して、標
題化合物を灰色固状物として得た（１９４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、７４％）
。Example 89B (-) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5
6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)
-Dione The highly polar enantiomer from Example 89A (272 mg, 0.644 mmol
) Was dissolved in chloroform (6 mL) and N-bromosuccinimide (115 m
g, 0.644 mmol) at 23 ° C. After stirring at 23 ° C. for 3 hours,
The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (20mL) and water (8mL). The organic portion was washed with brine (5 mL), then dried (sodium sulfate), filtered, and concentrated to give a yellowish solid. Put the crude solid in a 25 mL round bottom flask,
It was placed in a preheated (130 ° C.) oil bath under a stream of nitrogen for 1.5 hours. The resulting residue was dissolved in a minimum amount of methylene chloride and purified by flash chromatography (silica, eluting with 10% ethyl acetate / methylene chloride) to give the title compound as a gray solid (194 mg, 0.1%). (478 mmol, 74%)
.

【０４５７】[0457]

【化１６１】 Embedded image

【０４５８】実施例９０（＋）９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７．７−ジメチル−５，
６，７，９−テトラヒドロフロ［３，４−ｂ］キノリン−１，８（３Ｈ，４Ｈ）
−ジオン実施例８９Ａからの低極性イソマーを実施例８９Ｂに述べたブロム化／ラクト
ン化に付し、標題化合物を得た。Example 90 (+) 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -7.7-dimethyl-5,
6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)
-Dione The less polar isomer from Example 89A was subjected to bromination / lactonization as described in Example 89B to give the title compound.

【０４５９】[0459]

【化１６２】 Embedded image

【０４６０】実施例９１８−［３−（２−フリル）−４−メチルフェニル］−５，８−ジヒドロ−１Ｈ
，３Ｈ−ジフロ［３，４−ｂ：３，４−ｅ］ピリジン−１，７（４Ｈ）−ジオン実施例８１からの産物（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の５ｍＬＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中スラリーに、トリブチル（２−フリル）スタナン（０．１
４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）ジ−ｔ−ブチルカーボネート（７５ｍｇ、０．３６
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（
４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封高圧管中１２０℃に
て一晩加熱した。次いでこれを周囲温度に冷却し、エチルアセテートにて希釈し
た。この溶液をブライン、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラ
インにて次々と洗浄し、硫酸ソーダにて乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を塩
化メチレン−メチルアルコール（２０：１）を溶出溶媒として用いるシリカゲル
のフラシュクロマトグラフィにより精製して、淡黄色固体として標題化合物を得
た。この標題化合物を塩化メチレン−メチルアルコール−ジエチルエーテル（１
：１：２０）から再結晶化した（６２ｍｇ、４９％）。Example 91 8- [3- (2-furyl) -4-methylphenyl] -5,8-dihydro-1H
, 3H-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione A slurry of the product from Example 81 (130 mg, 0.36 mmol) in 5 mL N, N-dimethylformamide , Tributyl (2-furyl) stannane (0.1
4 mL, 0.43 mmol) di-t-butyl carbonate (75 mg, 0.36
mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (
46 mg, 0.04 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 120 ° C. in a sealed high-pressure tube overnight. It was then cooled to ambient temperature and diluted with ethyl acetate. The solution was washed successively with brine, 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using methylene chloride-methyl alcohol (20: 1) as the eluting solvent to give the title compound as a pale yellow solid. The title compound was treated with methylene chloride-methyl alcohol-diethyl ether (1
1:20) (62 mg, 49%).

【０４６１】[0461]

【化１６３】 Embedded image

【０４６２】実施例９２９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−１，８−ジオン実施例９２Ａ４−（１−エトキシエトキシ）−１−ブチン３−ブチン−１−オール（４６．３３ｇ、０．６６１モル）を塩化メチレン（
７００ｍＬ）中に溶解し、エチルビニルエーテル（０．６６１モル、６３．２ｍ
Ｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．０３３、８．３１ｇ）
にて処理した（注：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの添加により発熱反
応が起こった）。２時間の間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルパッド（
エチルアセテート：ヘキサン、１：１）に通して濾過し、標題化合物を無色液体
として得た（８０．２９ｇ、収率８５．５％）。Example 92 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1, 8-Dione Example 92A 4- (1-Ethoxyethoxy) -1-butyne 3-butyn-1-ol (46.33 g, 0.661 mol) was converted to methylene chloride (
700 mL) and ethyl vinyl ether (0.661 mol, 63.2 m).
L) and pyridinium p-toluenesulfonate (0.033, 8.31 g)
(Note: the addition of pyridinium p-toluenesulfonate caused an exothermic reaction). After stirring for 2 hours, the reaction mixture was concentrated and a silica gel pad (
Filtration through ethyl acetate: hexane, 1: 1) gave the title compound as a colorless liquid (80.29 g, 85.5% yield).

【０４６３】実施例９２Ｂベンジル５−（１−エトキシエトキシ）−２−ペンチノエート実施例９２Ａからの産物（７９．９９ｇ、０．５６３モル）のテトラヒドロフ
ラン（１Ｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６３モ
ル、２２５ｍＬ）にて滴下しつつ−７８℃で処理した。この反応混合物を−７８
℃にて半時間撹拌し、次いでベンジルクロロホルメート（０．５６３モル、８０
．４ｍＬ）を滴下しつつ加えた。この反応混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、
周囲温度に暖め、一晩撹拌した。水にて反応を停止後、エチルアセテートを加え
、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留
物のフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサンからヘキサン：エチルアセ
テート、３０：１から４：１）により標題化合物を得た（１５５．５ｇ、収率７
８％）。Example 92B Benzyl 5- (1-ethoxyethoxy) -2-pentinoate A solution of the product from Example 92A (79.99 g, 0.563 mol) in tetrahydrofuran (1 L) is n-butyllithium (in hexane). (2.5M, 0.563 mol, 225 mL) at -78 ° C. The reaction mixture was added to -78
C. for half an hour and then benzyl chloroformate (0.563 mol, 80
. 4 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours,
Warmed to ambient temperature and stirred overnight. After stopping the reaction with water, ethyl acetate was added and the layers were separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Flash chromatography of the residue (silica, hexane to hexane: ethyl acetate, 30: 1 to 4: 1) gave the title compound (155.5 g, 7 yield).
8%).

【０４６４】実施例９２Ｃベンジル５−ヒドロキシ−２−ペンチノエート実施例９２Ｂからの産物（１２２．１ｇ、０．４４２モル）のアセトン（４０
ｍＬ）中溶液を室温にて塩酸水性溶液（０．５Ｎ、２００ｍＬ）にて処理した。
この反応混合物を６時間撹拌し、次いで水およびエチルアセテートで希釈した。
層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化
合物を無色油として得た（９０．１７ｇ、収率１００％）。Example 92C Benzyl 5-hydroxy-2-pentinoate The product from Example 92B (122.1 g, 0.442 mol) in acetone (40
The resulting solution was treated with an aqueous solution of hydrochloric acid (0.5 N, 200 mL) at room temperature.
The reaction mixture was stirred for 6 hours, then diluted with water and ethyl acetate.
The layers were separated and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to give the title compound as a colorless oil (90.17 g, 100% yield).

【０４６５】[0465]

【化１６４】 Embedded image

【０４６６】実施例９２Ｄ４−（ベンジルオキシ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンベンジルアルコール（２．６５モル、２７４．４ｍＬ）、酸化水銀（ＩＩ）（
赤色）（１３．２６ｍｍｏｌ、２．８７ｇ）およびボロントリフルオリドジエチ
ルエテレート（０．１３３モル、１６．３ｍＬ）の不均一混合物を６０℃にて３
時間加熱した（最終的に均一になった）。次いで、実施例９２Ｃからの産物（９
０．１７ｇ、０．４４２モル）のベンジルアルコール（９１．５ｍＬ）中溶液を
周囲温度にて加え、この反応混合物を７０℃で４時間さらに周囲温度で一晩撹拌
した。これを飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、エチルアセテート
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサンからヘキサン：エチルアセテート、３
０：１から１：２）により標題化合物を白色固体として得た（４９．６ｇ、収率
５５％）。Example 92D 4- (benzyloxy) -5,6-dihydro-2H-pyran-2-one benzyl alcohol (2.65 mol, 274.4 mL), mercury (II) oxide (
Red) (13.26 mmol, 2.87 g) and boron trifluoride diethyl etherate (0.133 mol, 16.3 mL) at 60 ° C.
Heated (finally homogeneous) for hours. The product from Example 92C (9
(0.17 g, 0.442 mol) in benzyl alcohol (91.5 mL) was added at ambient temperature and the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours and further at ambient temperature overnight. This was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Flash chromatography (silica, hexane to hexane: ethyl acetate, 3
0: 1 to 1: 2) to give the title compound as a white solid (49.6 g, 55% yield).

【０４６７】[0467]

【化１６５】 Embedded image

【０４６８】実施例９２Ｅジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４（３Ｈ）−ジオン実施例９２Ｄからの産物（９．１７ｇ、０．４４５モル）をイソプロパノール
（５００ｍＬ）中に溶解し、水酸化白金（白金２０重量％、乾物として、炭素上
）（４ｇ）にて窒素雰囲気下で処理した。この反応混合物を水素雰囲気下大気圧
下で一晩撹拌した。これをシリカゲルのパッドを通して濾過した（溶出はエチル
アセテート）。濾液を濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４．２８ｇ、
８４％）。Example 92E Dihydro-2H-pyran-2,4 (3H) -dione The product from Example 92D (9.17 g, 0.445 mol) was dissolved in isopropanol (500 mL) and platinum hydroxide ( This was treated under a nitrogen atmosphere with platinum (20% by weight, dry matter, on carbon) (4 g). The reaction mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere under atmospheric pressure. This was filtered through a pad of silica gel (elution was ethyl acetate). The filtrate was concentrated to give the title compound as a white solid (4.28 g,
84%).

【０４６９】[0469]

【化１６６】 Embedded image

【０４７０】実施例９２Ｆ９−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６，７，９−ヘキ
サヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン実施例９２Ｅからの産物（１．５ｍｍｏｌ、１７１ｍｇ）、３−ブロモ−４−
フルオロベンズアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ、３０５ｍｇ）および３−アミノ−
２−シクロペンテン−１−オン（１．５ｍｍｏｌ、１４６ｍｇ）の混合物をエチ
ルアルコール（５ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合物を密封管中８０℃にて７
２時間の間加熱した。生成した沈殿を濾過により集め、乾燥して標題化合物を得
た（２４６ｍｇ、収率４３％）。Example 92F 9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine Example 92E (1.5 mmol, 171 mg), 3-bromo-4-
Fluorobenzaldehyde (1.5 mmol, 305 mg) and 3-amino-
A mixture of 2-cyclopenten-1-one (1.5 mmol, 146 mg) was suspended in ethyl alcohol (5 mL). The reaction mixture is placed in a sealed tube at 80 ° C. for 7
Heat for 2 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (246mg, 43% yield).

【０４７１】[0471]

【化１６７】 Embedded image

【０４７２】実施例９３１０−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，６，７，８，１０−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５Ｈ）−ジオン実施例９２Ｅからの産物（１．５ｍｍｏｌ、１７１ｍｇ）、３−ブロモ−４−
フルオロベンズアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ、３０５ｍｇ）および３−アミノ−
２−シクロヘキセン−１−オン（１．５ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）の混合物をエチ
ルアルコール（５ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合物を密封管中８０℃にて７
２時間の間加熱した。生成した沈殿を濾過により集め、乾燥して標題化合物を得
た（２６５ｍｇ、収率４５％）。Example 93 10- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-
Hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione Product from Example 92E (1.5 mmol, 171 mg), 3-bromo-4-
Fluorobenzaldehyde (1.5 mmol, 305 mg) and 3-amino-
A mixture of 2-cyclohexen-1-one (1.5 mmol, 167 mg) was suspended in ethyl alcohol (5 mL). The reaction mixture is placed in a sealed tube at 80 ° C. for 7
Heat for 2 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (265mg, 45% yield).

【０４７３】[0473]

【化１６８】 Embedded image

【０４７４】実施例９４１０−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，７
，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］キノリン−１，９（５
Ｈ）−ジオン４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて、実施例９３に述べたように加工
して、標題化合物を得た。Example 94 10- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,7
, 8,10-Hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5
H) -dione 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde is converted to 3-bromo-4
-Substituted for fluorobenzaldehyde and processed as described in Example 93 to give the title compound.

【０４７５】[0475]

【化１６９】 Embedded image

【０４７６】実施例９５９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４，５，
６，７，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラノ［３，４−ｅ］ピリジン−
１，８−ジオン４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを、３−ブロモ−４
−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて、実施例９２に述べたように加工
して、標題化合物を得た。Example 95 9- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5
6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-
1,8-dione 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzaldehyde is converted to 3-bromo-4
-Substituted for fluorobenzaldehyde and processed as described in Example 92 to give the title compound.

【０４７７】[0477]

【化１７０】 Embedded image

【０４７８】カリウムチャンネル開放活性の測定膜過分極アッセイ化合物をカリウムチャンネル開放活性について初代培養モルモット膀胱（ＧＰ
Ｂ）細胞を用いて評価した。Measurement of Potassium Channel Opening Activity Membrane Hyperpolarization Assay Compounds were tested for potassium channel opening activity in primary guinea pig bladder (GP
B) Evaluation was performed using cells.

【０４７９】膀胱平滑筋細胞を調製するために、膀胱を３００から４００ｇのオスモルモッ
ト（Hartley, Charles River, Wilmington, MA）から取り出し、氷冷したＣａ^２ ^＋フリークレブス溶液（組成、ｍＭ：ＫＣｌ、２．７；ＫＨ_２ＰＯ_４、１．５；
ＮａＣｌ、７５；Ｎａ_２ＨＰＯ_４、９．６；Ｎａ_２ＨＰＯ_４・７Ｈ_２Ｏ、８；Ｍ
ｇＳＯ_４、２；グルコース、５；ＨＥＰＥＳ、１０；ｐＨ７．４）に入れた。細
胞は酵素解離法（Klockner, U. & Isenberg G., Pflugers Arch. (1985), 405,
329-339）により単離した。膀胱を、小さな切片にし、１ｍｇ／ｍＬのコラゲナ
ーゼ（Sigma, St. Lois, MO）および０．２ｍｇ／ｍＬのプロナーゼ（Calbioche
m, La Jolla, CA）含有クレブス溶液の５ｍＬ中にて、セルインキュベータ中連
続的に撹拌しつつ３０分間保持した。この混合物を１３００×ｇにて５分間遠心
し、ペレットをＤｕｌｂｅｃｃｏの燐酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（GIBCO, G
aithersburg, MD）に再懸濁し、残留酵素を除くために再遠心した。この細胞ペ
レットを５ｍＬの増殖培地（組成：１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬペニ
シリン、１００単位／ｍＬストレプトマイシンおよび０．２５ｍｇ／ｍＬアンホ
テリシンＢが補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏ変形Ｅａｇｌｅ培地）に懸濁し、炎仕
上げパスツールピペットによる懸濁液のピペッティングおよびポリプロピレンメ
ッシュメンブラン（Spectrum, Houston, TX）の通過によりさらに解離させた。
細胞密度を増殖培地への再懸濁により１００，０００細胞／ｍＬにした。膜電位
を調べるために、細胞を、透明底黒色９６ウエルプレート（Packard）に２０，
０００細胞／ウエルの密度で撒き、９０％空気：１０％ＣＯ_２のセルインキュベ
ータ中に集密になるまで保持した。細胞は、マウス抗ヒト−α−平滑筋アクチン
モノクロナル抗体（Biomeda, Foster City, CA）を用いる細胞骨格染色により、
平滑筋タイプのものであることが確認された。To prepare bladder smooth muscle cells, bladders were removed from 300 to 400 g of osmotic guinea pigs (Hartley, Charles River, Wilmington, Mass.) And ice-cooled Ca ² ⁺ free Krebs solution (composition, mM: KCl, _{_{2.7; KH 2 PO 4, 1.5}} ;
_{_{_{NaCl, 75; Na 2 HPO 4}}} , 9.6; Na 2 HPO 4 · 7H 2 O, 8; M
gSO ₄ , 2; glucose, 5; HEPES, 10; pH 7.4). Cells were enzymatically dissociated (Klockner, U. & Isenberg G., Pflugers Arch. (1985), 405,
329-339). The bladder was cut into small sections, 1 mg / mL collagenase (Sigma, St. Lois, MO) and 0.2 mg / mL pronase (Calbioche).
(m, La Jolla, CA) in 5 mL of a Krebs solution containing the Krebs solution and kept for 30 minutes in a cell incubator with continuous stirring. The mixture was centrifuged at 1300 × g for 5 minutes and the pellet was washed with Dulbecco's phosphate buffered saline (PBS) (GIBCO, G
aithersburg, MD) and re-centrifuged to remove residual enzyme. This cell pellet was suspended in 5 mL of growth medium (composition: Dulbecco modified Eagle's medium supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units / mL penicillin, 100 units / mL streptomycin and 0.25 mg / mL amphotericin B). Further dissociation was achieved by pipetting the suspension with a finished Pasteur pipette and passing through a polypropylene mesh membrane (Spectrum, Houston, TX).
Cell density was brought to 100,000 cells / mL by resuspension in growth medium. To determine the membrane potential, cells were plated in clear bottom black 96-well plates (Packard) for 20,
2,000 cells / well and kept until confluence in a 90% air: 10% CO ₂ cell incubator. Cells were stained by cytoskeleton staining using a mouse anti-human-α-smooth muscle actin monoclonal antibody (Biomeda, Foster City, CA).
It was confirmed that it was of the smooth muscle type.

【０４８０】カリウムチャンネルにおける機能の活性は、蛍光イメージプレートリーダー（
ＦＬＩＰＲ）（K. S. Schroeder et al., J. Biomed. Screen., v. 1, pp. 75-8
1 (1996)）を用いる、９６ウエル細胞依拠動的アッセイにおけるビスーオキソノ
ル染料ＤｉＢＡＣ（４）_３（Molecular Probes）を用いる膜電位の変化を測定す
ることによって測った。ＤｉＢＡＣ（４）_３は、細胞と細胞外溶液の間を膜電位
に依存して仕切るアニオン電位差計プローブである。膜電位の増加により（例え
ば、Ｋ^＋脱分極）、このプローブは細胞内にさらに仕切る。これは、この染料と
細胞内脂質およびタンパク質との相互作用による蛍光の増加として測定される。
これとは反対に、膜電位の減少（カリウムチャンネル開放剤による過分極）は、
蛍光の減少を誘発する。The activity of the function in the potassium channel is determined by the fluorescence image plate reader (
FLIPR) (KS Schroeder et al., J. Biomed. Screen., V. 1, pp. 75-8)
1 (1996)) using a bis-oxonor dye DiBAC (4) ₃ (Molecular Probes) in a 96-well cell-based kinetic assay. DiBAC (4) ₃ is an anion potentiometer probe that partitions between cells and extracellular solution depending on the membrane potential. Due to the increase in membrane potential (eg, K ⁺ depolarization), the probe further partitions into the cell. This is measured as an increase in fluorescence due to the interaction of this dye with intracellular lipids and proteins.
Conversely, a decrease in membrane potential (hyperpolarization by potassium channel openers)
Induces a decrease in fluorescence.

【０４８１】透明底黒色９６ウエルプレート中にて培養した集密モルモット膀胱細胞を、５
μＭＤｉＢＡＣ（４）_３を含有する２００ｍＬのアッセイ緩衝液（組成、ｍＭ：
ＨＥＰＥＳ、２０；ＮａＣｌ、１２０；ＫＣｌ、２；ＣａＣｌ_２、２；ＭｇＣｌ _２、１；グルコース、５；２５℃におけるｐＨ７．４）で２回すすぎ洗し、この
緩衝液１８０ｍＬと共に細胞培養器に３７℃で３０分間保持して、膜を横切る染
料の分散を確実にした。蛍光ベースラインを５分間にわたって記録した後、アッ
セイ緩衝液中に１０倍の濃度で調製した対照または試験化合物を、ウェルに直接
添加した。蛍光の変化をさらに２５分間にわたって監視した。過分極応答を、バ
ックグラウンドノイズに対し補正し、１０μＭの対照化合物Ｐ１０７５（１００
％とする）（平滑筋Ｋ_ＡＴＰチャンネルの強力開放剤（Quest et al., Mol. Pha
rmacol., v. 43, pp. 474-481 (1993)）を用いて観察される応答に標準化した
。[0481] Confluent guinea pig bladder cells cultured in clear bottom black 96-well plates were
μMDiBAC (4)₃200 mL of assay buffer (composition, mM:
HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl₂, 2; MgCl ₂ , 1; glucose, 5; pH 7.4 at 25 ° C) twice,
Hold in a cell incubator for 30 minutes at 37 ° C. with 180 mL of buffer to stain across the membrane.
Dispersion of the ingredients was ensured. After recording the fluorescence baseline for 5 minutes,
A control or test compound prepared at 10-fold concentration in Say buffer was added directly to the wells.
Was added. The change in fluorescence was monitored for an additional 25 minutes. Hyperpolarization response
10 μM of the control compound P1075 (100
%) (Smooth muscle K_ATPChannel opener (Quest et al., Mol. Pha
rmacol., v. 43, pp. 474-481 (1993)).
.

【０４８２】定型的にＰ１０７５または試験化合物の５種類の濃度（対数または半対数希釈
）を測定し、定常状態最大過分極値（Ｐ１０７５に対する相対％として表される
）を、濃度の関数としてプロットした。ＥＣ_５０（試験サンプルについて、最大
応答の５０％を引き出す濃度）を、４変数シグモイド方程式を使用する非線形回
帰分析によって算出した。各化合物の最大応答（Ｐ１０７５に対する相対％とし
て表される）を記載する。化合物の原液を、１００％ＤＭＳＯにおいて調製し、
さらなる希釈を、アッセイ緩衝液において行い、９６ウエルプレートに添加した
。Typically, five concentrations (log or semi-log dilution) of P1075 or test compound were measured, and the steady state maximum hyperpolarization value (expressed as% relative to P1075) was plotted as a function of concentration. . The EC ₅₀ (the concentration that elicits 50% of the maximum response for the test sample) was calculated by non-linear regression analysis using the four-variable sigmoid equation. The maximum response for each compound (expressed as% relative to P1075) is described. Stock solutions of compounds are prepared in 100% DMSO
Further dilutions were made in assay buffer and added to 96 well plates.

【０４８３】[0483]

【表１】 [Table 1]

【０４８４】生体外機能モデル化合物を、Ｌａｎｄｒａｃｅブタ膀胱から得られる組織片を使用して、機能的
カリウムチャンネル開放活性について評価した。Ｌａｎｄｒａｃｅブタ膀胱は、９〜３０ｋｇのメスＬａｎｄｒａｃｅブタから
得た。ペントパルビタール溶液（Somlethal（登録商標）, J. A. Webster Inc.,
Sterling MA）を腹膜内注射して、Ｌａｎｄｒａｃｅブタを安楽死させた。全膀
胱を摘出し、クレブスリンガー炭酸水素塩溶液（組成、ｍＭ：ＮａＣｌ、１２０
；ＮａＨＣＯ_３、２０；デキストロース、１１；ＫＣｌ、４．７；ＣａＣｌ_２、
２．５；ＭｇＳＯ_４、１．５；ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２；Ｋ_２ＥＤＴＡ、０．０１
；５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２により平衡化；３７℃におけるｐＨ７．４）に直ちに
入れた。すべてのアッセイにプロプラノロール（０．００４ｍＭ）を含有させて
、β−アドレナリン受容体をブロックした。三角形および半球形部分を捨てた。
残りの組織から幅３〜５ｍｍ長さ２０ｍｍの片を環状に調製した。粘膜層を除去
した。一方の端を静止ガラスロッドに固定し、他方の端を、１．０ｇの基礎予備
装填でガラスＦＴ０３トランスデューサーに固定した。２つの平行白金電極を固
定ガラスロッドに取り付けて、２０ボルトにおいて、０．０５Ｈｚ、０．５ミリ
セカンドの場刺激を与えた。この低周波数刺激により、１００〜５００センチグ
ラムの持続性痙攣反応を生じた。組織を少なくとも６０分間にわたって平衡させ
、８０ｍＭＫＣｌで満たした。対照アゴニストとしてのカリウムチャンネル開放
剤Ｐ１０７５を使用して、各組織の対照濃度応答曲線（累積）を生成させた。Ｐ
１０７５は、用量依存的に、半対数増加量を使用する１０^−９〜１０^−５Ｍの濃
度範囲にわたって、刺激された痙攣を充分に除去した。６０分すすぎ洗い期間後
、対照アゴニストＰ１０７５に使用したのと同様の方法で、試験化合物の濃度応
答曲線（累積）を生成させた。各化合物の最大有効値（Ｐ１０７５に対する％と
して示す）を記録する。薬剤の最大応答の５０％を生じさせるのに必要な薬剤の
量（ＥＤ_５０）を、「ＡＬＬＦＩＴ」（DeLean et al., Am. J. Physiol., 235,
E97 (1980)）を使用して算出し、アゴニスト有効性を、ｐＤ_２（負対数）とし
て示した。アゴニスト有効性を、Ｐ１０７５に対する指数としても示した。指数
を、所定組織における試験アゴニストのＥＤ_５０によってＰ１０７５のＥＤ_５０を割ることによって、算出した。各組織は一つの試験アゴニストについてのみ使
用し、各組織から得られる指数を平均して、平均有効性指数を得た。これらのデ
ータを表２に示す。[0484]In vitro function model Compounds were functionalized using tissue pieces obtained from Landrace porcine bladder.
The potassium channel opening activity was evaluated. Landrace pig bladder is from a 9-30 kg female Landrace pig
Obtained. Pentoparbital solution (Somlethal®, J. A. Webster Inc.,
Sterling MA) was injected intraperitoneally to euthanize Landrace pigs. Whole bladder
The bladder was excised and the Krebslinger bicarbonate solution (composition, mM: NaCl, 120
; NaHCO₃, 20; dextrose, 11; KCl, 4.7; CaCl₂,
2.5; MgSO₄, 1.5; KH₂PO₄, 1.2; K₂EDTA, 0.01
5% CO₂/ 95% O₂Immediately at 37 ° C., pH 7.4)
I put it. Include propranolol (0.004 mM) in all assays
, Blocked the β-adrenergic receptor. Triangles and hemispheres were discarded.
A piece having a width of 3 to 5 mm and a length of 20 mm was prepared in an annular shape from the remaining tissue. Remove mucosal layer
did. One end is fixed to a stationary glass rod and the other end is
Loaded and secured to a glass FT03 transducer. Fix two parallel platinum electrodes
Attach to a constant glass rod, at 20 volts, 0.05 Hz, 0.5 mm
A second field stimulus was given. With this low frequency stimulation, 100-500 centigrams
A persistent convulsive response of the ram occurred. Allow the tissue to equilibrate for at least 60 minutes
, 80 mM KCl. Potassium channel opening as control agonist
Agent P1075 was used to generate a control concentration response curve (cumulative) for each tissue. P
1075 uses a semi-log increment in a dose dependent manner.^-9-10^-5M thick
The stimulated convulsions were well removed over a range of degrees. After 60 minutes rinsing period
In the same manner as used for the control agonist P1075, the concentration of the test compound
A response curve (cumulative) was generated. Maximum effective value of each compound (% with respect to P1075
Is recorded). Of the drug required to produce 50% of the maximum response of the drug
Amount (ED₅₀) With “ALLFIT” (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235,
E97 (1980)) and the agonist efficacy was calculated using pD₂(Negative logarithm)
Shown. Agonist efficacy was also shown as an index to P1075. index
Is the ED of the test agonist in a given tissue₅₀ED of P1075₅₀ Was calculated by dividing. Each tissue should be used for only one test agonist.
The index obtained from each tissue was averaged to obtain an average effectiveness index. These de
Table 2 shows the data.

【０４８５】[0485]

【表２】 [Table 2]

【０４８６】表１および表２のデータによって示されるように、本発明の化合物は、カリウ
ムチャンネルを開放によって膀胱の刺激された収縮を減少させ、従って、カリウ
ムチャンネル開放剤によって予防または改善される疾患の治療に有効であろう。ここにおいて使用される「医薬的に許容される担体」は、すべてのタイプの、
非毒性の、不活性の、固体、半固体または液体の、充填剤、希釈剤、カプセル化
材料、または調合補助剤を意味する。医薬的に許容される担体として適う材料の
例は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびシュクロース）、澱粉（例え
ば、コーン澱粉およびポテト澱粉）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセ
テート）、粉末トラガカント、マルト、ジェラチン、タルク、賦形剤（例えば、
ココアバターおよび坐薬ワックス）、油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマ
ワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油）、グリコール（例えば
プロピレングリコール）、エステル（例えば、エチルオレエートおよびエチルラ
ウレート）、寒天、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニ
ウム）、アルギン酸、無パイロジェン水、等張食塩水、リンガー液、エチルアル
コール、および燐酸緩衝液、ならびに、非毒性和合潤滑剤（例えば、ラウリル硫
酸ナトリウム、マグネシウムステアレート）である。また、着色剤、放出剤、被
覆剤、甘味剤、風味剤、香料、保存剤および抗酸化剤も、調合者の判断によりこ
の組成物中に存在せしめることができる。As shown by the data in Tables 1 and 2, the compounds of the present invention reduce stimulated contraction of the bladder by opening potassium channels and, therefore, diseases prevented or ameliorated by potassium channel openers Would be effective in the treatment of As used herein, "pharmaceutically acceptable carrier" refers to all types of carriers.
A non-toxic, inert, solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material, or compounding aid. Examples of materials that are suitable as pharmaceutically acceptable carriers are sugars (eg, lactose, glucose and sucrose), starches (eg, corn starch and potato starch), cellulose and its derivatives (eg, sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and Cellulose acetate), powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, excipients (eg,
Cocoa butter and suppository waxes), oils (eg, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil), glycols (eg, propylene glycol), esters (eg, ethyl oleate and ethyl laurate), Agar, buffers (eg, magnesium hydroxide and aluminum hydroxide), alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, and phosphate buffers, and non-toxic compatible lubricants (eg, lauryl sulfate) Sodium, magnesium stearate). Coloring agents, release agents, coatings, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, preservatives and antioxidants can also be present in the composition at the discretion of the formulator.

【０４８７】本発明は、非毒性の、医薬的に許容される、一種またはそれ以上の担体と共に
配合される、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。この医薬組成物は、
固体状または液状の経口投与用、非経口注射用、または直腸投与用のために配合
することができる。The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention, formulated with one or more non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers. This pharmaceutical composition comprises
It can be formulated for solid or liquid oral administration, parenteral injection or rectal administration.

【０４８８】さらに、非毒性の、医薬的に許容される、一種またはそれ以上の担体と共に調
製され配合される、一種またはそれ以上の式Ｉ−ＶＩの化合物を含む医薬組成物
も、本発明の範囲内に含まれる。この医薬組成物は、固体状または液状の経口投
与用、非経口注射用、または直腸投与用のために配合することができる。Further, pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of Formula I-VI, prepared and formulated with one or more non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, are also provided by the present invention. Included in the range. The pharmaceutical composition can be formulated for oral administration in solid or liquid form, for parenteral injection, or for rectal administration.

【０４８９】本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、槽
内、膣内、腹膜内、局所（散剤、軟膏剤、または滴剤として）、口内投与するこ
とができ、あるいは、口腔または鼻腔スプレーとして投与することができる。こ
こで使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹膜、胸骨、皮下、およ
び関節注射および注入を包含する投与形式を意味する。The pharmaceutical compositions of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, topically (as a powder, ointment, or drops) to humans and other mammals, buccally Or it can be administered as an oral or nasal spray. The term “parenteral” as used herein refers to modes of administration that include intravenous, intramuscular, peritoneal, sternum, subcutaneous, and joint injection and infusion.

【０４９０】非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性溶液
または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに、滅菌注射可能溶
液または分散液に再組成するための滅菌粉末を含む。好適な、水性および非水性
の、担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これらの
適切な混合物。植物油（例えば、オリーブ油）、および注射可能有機エステル（
例えば、オレイン酸エチル）を包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンの
ような被覆物質の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、および界面活性剤
の使用によって、維持することができる。The pharmaceutical compositions of the invention for parenteral injection may comprise sterile pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, as well as sterile injectable solutions or Contains a sterile powder for reconstitution into a dispersion. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyol (
Propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), and suitable mixtures thereof. Vegetable oils (eg, olive oil), and injectable organic esters (
For example, ethyl oleate). Proper fluidity can be maintained, for example, by use of a coating material such as lecithin, maintenance of the required particle size in the case of dispersion, and use of surfactants.

【０４９１】これら組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤も含有
してもよい。微生物作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗菌剤（パラベン、ク
ロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）によって、確実に行うことができ
る。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含有させることも望ましい。注射可能医薬
形態の長時間吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸
収を遅らせる薬剤の含有によって得ることができる。These compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antibacterial agents (such as parabens, chlorobutanol, phenol, and sorbic acid). It may also be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be brought about by the inclusion of agents which delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

【０４９２】ある場合には、薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉注射からの薬
剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質または
非晶質物質の懸濁液の使用によって得ることができる。薬剤の吸収速度は、薬剤
の溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存する
。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬剤を溶解させ
るかまたは懸濁させることによって得られる。In some cases, in order to prolong the effect of the drug, it is desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be obtained by using a suspension of crystalline or amorphous material with low water solubility. The rate of drug absorption depends on the rate of dissolution of the drug, which rate depends on the size and morphology of the crystals. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

【０４９３】懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、
微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラ
ガカント、およびそれらの混合物を含有することができる。Suspensions may contain, in addition to the active compounds, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters,
It can contain microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth, and mixtures thereof.

【０４９４】望まれる場合には、およびより効果的な分布を得るために、この発明の化合物
は、ポリマーマトリクス、リポソームおよび微小球のような緩慢放出または標的
送達システム中に組み入れることができる。これらは、例えば、細菌保持フィル
ターによる濾過によって、または、滅菌水または他の滅菌の注射可能媒体中に使
用の直前に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むこ
とによって、滅菌することができる。If desired and to obtain a more effective distribution, the compounds of this invention can be incorporated into slow release or targeted delivery systems such as polymer matrices, liposomes and microspheres. These can be prepared, for example, by filtration through a bacterial retention filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use. Can be sterilized.

【０４９５】この活性化合物は、適切ならば上述の一種またはそれ以上の賦形剤を用いる、
微小カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒
剤の固形投与形態は、医薬調合分野においてよく知られている、腸溶性被覆、放
出調節被覆および他の被覆のような被覆または外皮により調製することができる
。このような固形投与形態はにおいて、この活性化合物は、シュクロース、ラク
トースまたは澱粉のような不活性希釈剤の少なくとも一つと混合することができ
る。このような投与形態は、通常の手段のように、不活性希釈剤以外の追加物質
、例えば錠剤潤滑剤および他の錠剤助剤（例えばマグネシウムステアレートおよ
び微晶質セルロース）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合
、この投与形態は緩衝剤を含んでもよい。これらは、場合にとっては不透明化剤
を含有することができ、また腸管の所定部位において、ゆっくりと、活性成分だ
けを、または活性成分を優先的に、放出するような組成物であってもよい。使用
しうる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。The active compound is used, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients.
It can be in microencapsulated form. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules may be prepared with coatings or shells well known in the pharmaceutical formulating art, such as enteric coatings, modified release coatings and other coatings. Can be. In such solid dosage forms, the active compound can be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may contain, as is normal practice, additional substances other than inert diluents, such as tablet lubricants and other tableting aids such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. . In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also contain buffering agents. These may optionally contain opacifying agents and may be of such composition that they slowly release the active ingredient only, or preferentially, the active ingredient at certain sites in the intestinal tract. . Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

【０４９６】注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポ
リマー中の、薬剤の微小カプセル化マトリクスを形成することによって、作成さ
れる。薬剤のポリマーに対する比および使用された特定のポリマーの性質に依存
して、薬剤放出速度を調節することができる。生分解性ポリマーの例は、ポリ（
オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注射可能デポー調合物は、この
薬剤を体組織に和合性のリポソーム中または微小乳化物中に封入することにより
調製することができる。Injectable depot forms are made by forming microencapsulated matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be adjusted. An example of a biodegradable polymer is poly (
Orthoester) and poly (anhydride). Injectable depot preparations can be prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

【０４９７】この注射可能製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは滅菌
水または他の注射可能滅菌媒体に溶解させるか分散させることができる滅菌固体
組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。The injectable preparation may be sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium. can do.

【０４９８】例えば注射可能滅菌水性または油性懸濁剤のような注射可能調製物は、適切な
分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する知られている技術によって調合するこ
とができる。この注射可能調製物は、１，３−ブタンジオール中溶液のような非
毒性の非経口的に受容される希釈剤または溶剤中の、注射可能な滅菌の溶液、懸
濁液、または乳化液であり得る。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶剤には
、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩溶液が含まれる。さらに、滅菌
した不揮発性油が好都合に溶媒または懸濁媒体として使用できる。加えて、オレ
イン酸のような脂肪酸が注射可能剤に使用される。Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be formulated according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The injectable preparation is a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. possible. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, USP and isotonic sodium chloride solution. S. P. And isotonic saline solution. In addition, sterile fixed oils may conveniently be employed as a solvent or suspending medium. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the injectables.

【０４９９】経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒
剤を含む。そのような固体投与形態においては、活性化合物は、少なくとも一種
類の不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウ
ムまたは燐酸二カルシウム）、および／または、ａ）充填剤または増量剤（例え
ば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸
）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば
、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたは
タピオカスターチ、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、
ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アン
モニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリ
ン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレー
）、ならびにｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びそれらの混合物）、と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、この投
与形態は緩衝剤も含むことができる。[0499] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound may comprise at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier (eg, sodium citrate or dicalcium phosphate) and / or Agents or bulking agents (eg, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid), b) binders (eg, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia), c) humectants (eg, Glycerol), d) disintegrants (eg agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate),
e) dissolution retardants (eg, paraffin), f) absorption enhancers (eg, quaternary ammonium compounds), g) wetting agents (eg, cetyl alcohol and glycerol monostearate), h) absorbents (eg, kaolin) And bentonite clay), and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also comprise a buffer.

【０５００】同様のタイプの固体組成物を、ラクロースまたはミルク糖ならびに高分子量ポ
リエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチ
ンカプセルにおける充填剤として、使用することもできる。[0500] Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as sucrose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like.

【０５０１】錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶性被
膜および医薬製剤分野においてよく知られている他の被膜のような被膜および外
皮を使用して製造することができる。それらは、任意に不透明剤を含有すること
ができ、また、腸管の所定部位において、ゆっくりと、活性成分だけを、または
活性成分を優先的に、放出するような組成物であってもよい。使用しうる埋封組
成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules are prepared using coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulating art. be able to. They can optionally contain opacifying agents and can also be of such composition that they release the active ingredient only slowly or preferentially at certain sites in the intestinal tract. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

【０５０２】直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐薬であり、この坐薬は、この
発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸ま
たは膣内腔において溶融して活性化合物を放出する非刺激性賦形剤または担体（
例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス）と混合する
ことにより製造することができる。Compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories, which are compounds that dissolve the compound of the invention while being solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore in the rectum or vaginal cavity. A non-irritating excipient or carrier which releases the active compound
For example, cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax).

【０５０３】経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳化液、微小乳化液、
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。液体投与形態は、活性化合物
の他に、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶剤、
可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、
炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン
グリコール、１，３−ブチレングルコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、
綿実油、グラウンドナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および
胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレング
リコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含
有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸
濁化剤、甘味剤、風味剤、および香料のような補助剤も含有することができる。Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions,
Includes solutions, suspensions, syrups and elixirs. Liquid dosage forms contain, in addition to the active compound, inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents,
Solubilizers and emulsifiers (eg, ethyl alcohol, isopropyl alcohol,
Ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (particularly,
Cottonseed oil, groundnut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof). In addition to inert diluents, the oral compositions can also contain adjuvants such as wetting, emulsifying, suspending, sweetening, flavoring, and flavoring agents.

【０５０４】本発明の化合物の局所または経皮投与の投与形態は、軟膏、ペースト、クリー
ム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、噴霧剤、吸入剤およびパッチ剤を含む
。この活性化合物は、滅菌条件下、医薬的に許容される担体および必要により必
要とされる保存剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、耳ドロップ、眼用軟膏、
散剤および水剤も、本発明の範囲に含まれるものと意図される。Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants and patches. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives or buffers as may be required. Ophthalmic preparations, ear drops, ointments,
Powders and solutions are also intended to be within the scope of this invention.

【０５０５】軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、この発明の化合物に加えて、賦形剤
（例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカン
ト、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪
酸、タルク、および酸化亜鉛）、またはこれらの混合物を含み得る。Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the compounds of this invention, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonite. , Silicic acid, talc, and zinc oxide), or mixtures thereof.

【０５０６】パウダーおよびスプレーは、この発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラ
クトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポ
リアミド粉末）、またはこれらの混合物を含むことができる。スプレーは、クロ
ロフルオロ炭化水素のように噴射剤を含む。The powders and sprays may contain, in addition to the compound of the invention, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures thereof. Sprays contain a propellant, such as a chlorofluorohydrocarbon.

【０５０７】経皮パッチ剤は、化合物の体内への調節された送達を与える追加の利益を有す
る。このような投与形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させること
により作成できる。吸収増強剤を皮膚を通る流れを増加するために用いることが
できる。この速度は、速度調節膜を使用するか、またはポリマーマトリクスまた
はゲル中にこの化合物を分散させることにより調節することができる。Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of a compound to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the compound in the proper medium. Absorption enhancers can be used to increase the flow through the skin. The rate can be controlled by using a rate controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

【０５０８】本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与することができる。当分野で既
知であるように、リポソームは、一般に燐脂質または他の脂質物質から誘導され
る。リポソームは、水性媒体に分散される単一または多層状水和液晶によって形
成される。リポソームを形成し得る、非毒性の生理学的に許容される代謝可能な
脂質を、使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の
化合物の他に、安定剤、保存剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂
質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成燐脂質およびホスファチジ
ルコリン（レシチン）である。The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are generally derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multilamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Non-toxic, physiologically acceptable, metabolizable lipids capable of forming liposomes can be used. Liposomal compositions of the present invention can contain, in addition to the compounds of the present invention, stabilizers, preservatives, excipients, and the like. Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids used separately or together and phosphatidylcholine (lecithin).

【０５０９】リポソームを形成する方法は、当分野において既知である。例えば,Prescott,
Ed., Method in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press New York, N.Y.,
(1976), p.33等を参照。[0509] Methods for forming liposomes are known in the art. For example, Prescott,
Ed., Method in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press New York, NY,
(1976), p.33 and the like.

【０５１０】ここで用いる用語「医薬的に許容されるカチオン」は、ヒトが消費するのにさ
しつかえないと一般に考えられている陽性荷電の無機または有機イオンを指す。
医薬的に許容されるカチオンの例は、水素、アルカリ金属（リチウム、ナトリウ
ム、カリウム）、マグネシウム、カルシウム、２価鉄、３価鉄、アンモニウム、
アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、
テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、およびコリンである
。カチオンは、イオン交換のようなこの分野で知られているように入れ替えるこ
とができる。The term “pharmaceutically acceptable cation,” as used herein, refers to a positively charged inorganic or organic ion that is generally considered insignificant for human consumption.
Examples of pharmaceutically acceptable cations are hydrogen, alkali metals (lithium, sodium, potassium), magnesium, calcium, divalent iron, trivalent iron, ammonium,
Alkyl ammonium, dialkyl ammonium, trialkyl ammonium,
Tetraalkylammonium, diethanolammonium, and choline. The cations can be exchanged as is known in the art, such as ion exchange.

【０５１１】ここで用いる用語「医薬的に許容される塩、エステルおよびアミド」は、式Ｉ
−ＶＩの化合物の、カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、双性イオン、エステルおよ
びアミドであり、これらは、正しい医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺
激、アレルギー反応およびその他を伴うことなく、ヒトまたは下等の動物と接触
して使用するのに適っていて、妥当な利益／リスクの比に相応し、および意図さ
れた使用において効果があるものである。The term “pharmaceutically acceptable salts, esters and amides” as used herein refers to compounds of formula I
-Carboxylates, amino acid addition salts, zwitterions, esters and amides of the compounds of VI, which, within the scope of sound medical judgment, without undue toxicity, irritation, allergic reactions and the like. It is suitable for use in contact with humans or lower animals, corresponds to a reasonable benefit / risk ratio, and is effective in the intended use.

【０５１２】ここで用いる用語「医薬的に許容される塩」は、当分野においてよく知られて
いる塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、J. Pharmaceutical Science
s, 66: 1-19 (1977)に、医薬的に許容される塩を詳細に記載している。医薬的に
許容される非毒性付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）と形成されたアミノ基の塩、または。イ
オン交換のようなこの分野で使用される方法により形成された塩である。他の医
薬的に許容される塩は、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレ
イン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、乳酸塩、フマール
酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、カンファースルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、グリ
セロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩等、金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩）、またはアミノ塩（ア
ンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）である。これらは常套的方法によ
り調製できる。The term “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to salts that are well known in the art. For example, M. Berge et al., J. Pharmaceutical Science
s, 66: 1-19 (1977) describes pharmaceutically acceptable salts in detail. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic addition salts are inorganic acids (eg, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, and perchloric) or organic acids (eg, acetic, oxalic, maleic, tartaric,
A salt of an amino group formed with citric acid, succinic acid, or malonic acid), or. Salts formed by methods used in this field, such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include nitrate, bisulfate, borate, formate, butyrate, valerate, 3-phenylpropionate, camphorate, adipate, benzoate, Oleate, palmitate, stearate, laurate, lactate, fumarate, ascorbate, aspartate, nicotinate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, methanesulfonic acid Metal salts such as salts, 2-hydroxyethanesulfonate, gluconate, glucoheptonate, lactobionate, glycerophosphate, pectate, lauryl sulfate, etc. (for example, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, or Calcium salt) or amino salt (ammonium salt, triethylammonium salt, etc.). These can be prepared according to conventional methods.

【０５１３】ここで使用される用語「医薬的に許容されるエステル」は、生体内で加水分解
される、本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内において容易に分解して親
化合物またはその塩を残すエステルを含む。本発明の医薬的に許容される非毒性
エステルの例は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルエステルおよびＣ_５〜Ｃ_７シクロアルキル
エステルが含まれるが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルエステルが好ましい。式Ｉ−ＶＩの
化合物のエステルは常套的方法により調製できる。As used herein, the term “pharmaceutically acceptable ester” refers to an ester of a compound of the present invention that is hydrolyzed in vivo and readily decomposes in the human body to produce the parent compound or a salt thereof. Including esters that leave Examples of pharmaceutically acceptable, nontoxic esters of the present invention _include, but are C 1 -C ₆ alkyl esters and _C 5 -C ₇ cycloalkyl _esters, C 1 -C ₄ alkyl esters are preferred. Esters of the compounds of formulas I-VI can be prepared by conventional methods.

【０５１４】ここで使用される用語「医薬的に許容されるアミド」は、アンモニア、一級Ｃ _１〜Ｃ_６アルキルアミンおよび二級Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミンから誘導された
、非毒性の、本発明のアミドを指す。二級アミンの場合に、このアミンは一個の
窒素原子を有する５〜６員の複素環の形態であり得る。アンモニア、一級Ｃ_１〜
Ｃ_３アルキルアミンおよび二級Ｃ_１〜Ｃ_２ジアルキルアミンから誘導されたアミ
ドが好ましい。式Ｉ−ＶＩの化合物のアミドは常套的方法により調製できる。こ
の発明のアミドとして式Ｉ−ＶＩの化合物のアミノ酸またはペプチド誘導体も含
まれることが意図されている。As used herein, the term “pharmaceutically acceptable amide” refers to ammonia, primary C ₁ ~ C₆Alkylamine and secondary C₁~ C₆Derived from dialkylamine
, Non-toxic, amides of the invention. In the case of secondary amines, this
It may be in the form of a 5-6 membered heterocycle having a nitrogen atom. Ammonia, primary C₁~
C₃Alkylamine and secondary C₁~ C₂Amines derived from dialkylamines
Is preferred. Amides of the compounds of formulas I-VI can be prepared by conventional methods. This
The amides of the invention also include amino acid or peptide derivatives of the compounds of formulas I-VI.
It is intended to be included.

【０５１５】ここで使用される用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラ
ッグ」は、本発明の化合物のプロドラッグを表し、これらは、正しい医学的判断
の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応およびその他を伴うことな
く、ヒトまたは下等の動物と接触して使用するのに適っていて、妥当な利益／リ
スク比に相応し、および意図された使用において効果があるものである。本発明
のプロドラッグは、例えば血中における加水分解によって、生体内において急速
に前記式の親化合物に変換されよう。詳細な説明が、T. Higuchi & V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14, A. C. S. Symposium Seriesお
よびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carrier in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)に記載されている。As used herein, the term “pharmaceutically acceptable prodrug” or “prodrug” refers to a prodrug of a compound of the present invention, which, within the scope of sound medical judgment, is subject to undue toxicity. Suitable for use in contact with humans or lower animals without irritation, allergic reactions and the like, corresponding to a reasonable benefit / risk ratio and effective in the intended use It is. Prodrugs of the invention will be rapidly transformed in vivo to the parent compound of the above formula, for example, by hydrolysis in blood. A detailed description can be found in T. Higuchi & V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14, ACS Symposium Series and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carrier in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).

【０５１６】ここで使用される用語「プロドラッグエステル基」は、生理的条件下で加水分
解されるいくつかのエステル形成基のすべてを言う。プロドラッグエステル基の
例は、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよ
びメトキシメチル、ならびにこの分野で知られているような基を含む。プロドラ
ッグエステル基の他の例は上述のＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａによるPro-
drug as Novel Delivdery Systems中に見いだすことができる。The term “prodrug ester group” as used herein refers to all of the several ester forming groups that are hydrolyzed under physiological conditions. Examples of prodrug ester groups include pivoyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl, and groups as known in the art. Other examples of prodrug ester groups are those described above by Higuchi and Stella.
Can be found in drug as Novel Delivdery Systems.

【０５１７】本発明の化合物の局所投与用の形態は、散剤、噴霧剤、軟膏剤および吸入剤を
包含する。活性化合物は、滅菌条件下に、医薬的に許容される担体および必要と
されるいずれかの保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用製剤、眼用軟膏
、散剤および水剤も、本発明の範囲に含まれると意図されている。[0517] Forms for topical administration of a compound of the present invention include powders, sprays, ointments and inhalants. The active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives, buffers or propellants. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders, and solutions are also intended to be within the scope of the present invention.

【０５１８】本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物
および投与法に関して、所望される治療反応を得るのに有効な活性化合物量を得
るように、変化させることができる。選択される投与レベルは、特定化合物の活
性、投与経路、治療される症状の重さ、ならびに、治療される患者の健康状態お
よび病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るために必要とされるより低
いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増
加させることは、当分野における技能の範囲である。[0518] The actual dosage level of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention may be adjusted so as to provide an effective amount of the active compound to achieve the desired therapeutic response with respect to the particular patient, composition and mode of administration. Can be changed. The dosage level chosen will depend on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated, and the condition and medical history of the patient being treated. However, it is within the skill in the art to start administering a compound at a lower level than required to achieve the desired therapeutic effect and to gradually increase the dosage until the desired effect is obtained. .

【０５１９】この発明は、式Ｉ−ＶＩの化合物の生体内生物学的変換により形成される医薬
的に活性な代謝産物も意図する。ここで使用する用語医薬的に活性な代謝産物は
、式Ｉ−ＶＩの化合物の生体内生物学的変換により形成される化合物を指す。こ
の発明は、式Ｉ−ＶＩの化合物およびその代謝産物も意図する。生物学的変換の
詳細な記述が、ここに引用により取り込まれるＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａ
ｎのThe Pharmacological Basis of Therapeutics第７版にある。This invention also contemplates pharmaceutically active metabolites formed by in vivo biotransformation of compounds of Formulas I-VI. As used herein, the term pharmaceutically active metabolite refers to a compound formed by the biotransformation of a compound of Formulas I-VI. This invention also contemplates compounds of formula I-VI and metabolites thereof. A detailed description of biological transformations can be found in Goodman and Gilma, incorporated herein by reference.
n The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Edition.

【０５２０】本発明の化合物は、それらに限定されないが、実施例に記載したものを含み、
哺乳動物（特にヒト）において、カリウムチャンネル開放活性を有する。本発明
の化合物は、カリウムチャンネル開放剤として、喘息、テンカン、高血圧、レイ
ノー症候群、インポテンツ、偏頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神
経変性および卒中のような疾患の治療および予防に有効である。Compounds of the invention include, but are not limited to, those described in the Examples,
It has potassium channel opening activity in mammals (especially humans). The compounds of the present invention may be used as potassium channel openers to treat diseases such as asthma, tencan, hypertension, Raynaud's syndrome, impotence, migraine, pain, eating disorders, urinary incontinence, intestinal dysfunction, neurodegeneration and stroke. Effective for prevention.

【０５２１】喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、男性性的障害、女性性的障害、偏
頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経変性および卒中を治療する本
発明の化合物の能力を、D. E. Nurse et al., Br. J. Urol., V. 68, pp. 27-31
(1991)、B. B. Howe et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274, pp. 884-89
0 (1995)、K. Lawson, Pharmacol Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996)、D. R. Geh
lert et al., Neuro-Psychophamacol & Biol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-110
2 (1994)、M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, pp
. 95-127 (1993)、J. E. Freedman et al., The Neuroscientist v. 2, pp. 145
-152 (1996)、D. Spanswick et al., Nature, v. 390, pp. 521-25 (December 4
, 1997)に記載されている方法によって示すことができる。The compounds of the invention for treating asthma, tencan, hypertension, Raynaud's syndrome, male sexual disorder, female sexual disorder, migraine, pain, eating disorder, urinary incontinence, bowel dysfunction, neurodegeneration and stroke Ability was determined by DE Nurse et al., Br. J. Urol., V. 68, pp. 27-31.
(1991), BB Howe et al., J. Pharmacol.Exp.Ther., V. 274, pp. 884-89
0 (1995), K. Lawson, Pharmacol Ther., V. 70, pp. 39-63 (1996), DR Geh
lert et al., Neuro-Psychophamacol & Biol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-110
2 (1994), M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, pp.
95-127 (1993), JE Freedman et al., The Neuroscientist v. 2, pp. 145.
-152 (1996), D. Spanswick et al., Nature, v. 390, pp. 521-25 (December 4
, 1997).

【０５２２】本発明の水性液体組成物は、喘息、テンカン、高血圧、レイノー症候群、男性
性的障害、女性性的障害、偏頭痛、痛み、摂食障害、尿失禁、腸機能障害、神経
変性および卒中の治療および予防に特に有効である。The aqueous liquid compositions of the present invention may be useful in treating asthma, tenkan, hypertension, Raynaud's syndrome, male sexual disorder, female sexual disorder, migraine, pain, eating disorder, urinary incontinence, intestinal dysfunction, neurodegeneration, It is particularly effective in treating and preventing stroke.

【０５２３】前記の治療または他の治療に使用されるとき、治療的に有効な量の１種類の本
発明の化合物は、純粋形態にて、またはそのような形態が存在する場合、医薬的
に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形態にて、使用するこ
とができる。あるいは、１種類またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と組
み合わせた、目的とする化合物を含有する医薬組成物として、この化合物を投与
することができる。本発明の化合物の「治療的に有効な量」という語句は、医学
治療に適用できる妥当な利益／リスク比において、疾患を治療する化合物の充分
な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の合計一日用量は、正し
い医学的判断の範囲において担当医師によって決められると理解されるものとす
る。特定患者のための、治療的に有効な特定投与レベルは、治療される疾患およ
び疾患の重さ；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年
齢、体重、一般的健康状態、性および食餌；投与時刻、投与経路、使用される特
定化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定化合物と組わせてまたは同時に
使用される薬剤；および医学分野においてよく知られている要因；を包含する種
々の要因に依存している。例えば、所望の治療効果を得るために必要とされるよ
り低いレベルにおいて化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量
を徐々に増加させることは、当分野における技能の範囲である。When used in the above or other treatments, a therapeutically effective amount of one compound of the invention may be in pure form or, if such forms are present, pharmaceutically acceptable. It can be used in the form of an acceptable salt, ester, amide or prodrug. Alternatively, the compound can be administered as a pharmaceutical composition containing the compound of interest in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The phrase "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention means a sufficient amount of the compound to treat the disease, at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment. However, it will be understood that the total daily dose of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. Specific dosage levels that are therapeutically effective for a particular patient include the disease to be treated and the severity of the disease; the activity of the particular compound used; the particular composition used; the age, weight, and general health of the patient Condition, sex and diet; time of administration, route of administration, rate of excretion of the particular compound used; treatment period; drugs used in combination with or concurrent with the particular compound used; and factors well known in the medical arts. A variety of factors, including: For example, it is within the skill in the art to start administering a compound at a lower level than required to achieve the desired therapeutic effect and to gradually increase the dosage until the desired effect is obtained. .

【０５２４】ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計一日用量は、約０．０
０３〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与に関しては、より好ましい用量は
、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。必要であれば、有効一日用量を、投
与のために多数用量に分けることができ、従って、単一の用量組成物は、一日用
量を構成する、そのような量またはそれの約数を含有し得る。The total daily dose of a compound of the present invention administered to a human or lower animal is about 0.0
03 to about 10 mg / kg / day. For oral administration, a more preferred dose is from about 0.01 to about 5 mg / kg / day. If necessary, the effective daily dose can be divided into multiple doses for administration; thus, a single dose composition may consist of such amounts or submultiples thereof to make up the daily dose. May be included.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/10 9/10 11/06 11/06 13/00 13/00 15/00 15/00 15/10 15/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｈ１１３１１３ 491/052 491/052 491/153 491/153 495/14 495/14 ＤＦ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アグリオス，コンスタンテイノス・エイアメリカ合衆国、イリノイ・60610、シカゴ、ノース・デイアボーン・1260、アパートメント・516 (72)発明者バシヤ，フアテイマ・ゼツトアメリカ合衆国、イリノイ・60045、レイク・フオレスト、ヘロン・ロード・41 (72)発明者チエン，イーユワンアメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオーキーガン、レイクハースト・ドライブ・ 1012、アパートメント・207 (72)発明者コート，マイクル・イーアメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイク・ブラフ、ノース・グリーン・アベニユー・507 (72)発明者キム，フイリツプ・アールアメリカ合衆国、イリノイ・60630、グレイズレイク、ヒルサイド・アベニユー・ 141 (72)発明者タン，レイアメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガーニー、ブキヤナン・ドライブ・7227 (72)発明者ターナー，シヨーン・シーアメリカ合衆国、イリノイ・60201、エバンストン、セントラル・ストリート・ナンバー・デイ・デイ・３・1514 (72)発明者イー，リンアメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガーニー、ヒルサイド・コート・1738 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 DD02 EE03 FF05 GG03 HH01 4C065 AA04 BB04 CC09 DD02 EE02 HH02 JJ01 KK01 LL04 PP01 4C071 AA01 BB02 CC02 CC21 DD15 EE13 FF06 GG01 HH04 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 CB26 CB31 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA08 ZA59 ZA66 ZA81 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (reference) A61P 1/00 A61P 1/00 9/10 9/10 11/06 11/06 13/00 13/00 15 / 00 15/00 15/10 15/10 25/00 101 25/00 101 25/04 25/04 25/06 25/06 43/00 111 43/00 111 C07D 471/04 104 C07D 471/04 104H 113 113 491/052 491/052 491/153 491/153 495/14 495/14 DF (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, U , ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH , CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE , SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Agrios, Constantinos A. United States, Illinois 60610 , Chicago, North Dayborn 1260, Apartment 516 (72) Inventor Basya, Huateima Zetto United States, Illinois 60045, Lake Forrest, Heron Road 41 (72) Inventor Chien, Eillewan United States, Illinois 60085, Walkiegan, Lakehurst Drive 1012, Apartment 207 (72) Inventor Court, Mikle E. United States, Illinois 60044, Lake Bluff, North Green Avenille 507 (72) Inventor Kim, Philippe Earl United States, Illinois 60630 , Gladeslake, Hillside Avenue 141 (72) Inventor Tan, Ray United States of America, Illinois 60031, Gurney, Bukiyanan Drive 7227 (72) Inventor Turner, Cyon Sea United States of America, Illinois 60201, Evanston, Central Street Number De Lee Day 3.1514 (72) Inventor E. Lin United States, Illinois 60031, Gurney, Hillside Court 1738 F-term (reference) 4C050 AA01 BB04 CC04 DD02 EE03 FF05 GG03 HH01 4C065 AA04 BB04 CC09 DD02 EE02 HH02 JJ01 KK01 LL04 PP01 4C071 AA01 BB02 CC02 CC21 DD15 EE13 FF06 GG01 HH04 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 CB26 CB31 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA08 ZA59 ZA66 ZA81

Claims

[Claims]

1. Disclosed is a compound having the structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound. Embedded image Wherein, n and n 'are independently a 1 to 3; A is selected from the group consisting of O, -NR ₂ and S; A' is O, -NR _{2 ',} S and CR _4' R _{5 'is} selected from the group consisting of; D is selected from the group consisting of CH ₂ and C (O); D' is selected from _CH 2, C (O), the group consisting of S (O), and S _{(O) 2} R ₁ is selected from the group consisting of aryl and heterocycle; R ₂ and R _{2 ′} are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclealkyl, hydroxyl , hydroxyalkyl, selected from _-NZ 1 _{Z 2} and _(NZ 1 _{Z 2)} group consisting of alkyl; _{Z 1} and _{Z 2} are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl Is selected from the group consisting of and formyl; R 4 _'and R _5' are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; R 6 _'and R _7' is selected from the group consisting of hydrogen independently and alkyl; provided that , D is CH ₂ , D ′ is other than CH ₂ ; provided that when D ′ is S (O) or S (O) ₂ , A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; The compound, 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-dipropanoic acid; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-ethyldipropanate; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8
-Tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1
, 7 (3H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
1,6-dione; 2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 -Dione; 8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3 , 4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4
-E] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione; 6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,
4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b ] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4
-B] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline- 1,8 (3H, 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H , 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,
7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,
9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione is excluded. ]

2. A compound according to claim 1 having the structure of formula II: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound. Embedded image Wherein, n and n 'are independently a 1 to 3; A is selected from the group consisting of O, -NR ₂ and S; A' is O, -NR _{2 ',} S and CR _4' R _{5 'is} selected from the group consisting of; R ₁ is selected from the group consisting of aryl and heterocycle; R ₂ and R _2' are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl , Heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -NZ ₁ Z ₂ and (NZ ₁ Z ₂ ) alkyl; Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and it is selected from the group consisting of formyl; R 4 _'and R _5' are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; R 6 _'and R _7' It is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
]

3. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

4. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; and n ′ is 1.

5. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; and n ′ is 1.

6. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

7. The compound according to claim 2, wherein A is O; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

8. The compound according to claim 2, wherein A is O; A 'is O; and n' is 1.

9. The compound according to claim 2, wherein A is O; A 'is S; and n' is 1.

10. The compound according to claim 2, wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

11. The compound according to claim 2, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

12. The compound according to claim 2, wherein A is S; A 'is O; and n' is 1.

13. The compound according to claim 2, wherein A is S; A 'is S; and n' is 1.

14. The compound according to claim 2, wherein A is S; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

15. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

16. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; and n ′ is 2.

17. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; and n ′ is 2.

18. The compound according to claim ₂ , wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

19. The compound according to claim 2, wherein A is O; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

20. The compound according to claim 2, wherein A is O; A 'is O; and n' is 2.

21. The compound according to claim 2, wherein A is O; A 'is S; and n' is 2.

22. The compound according to claim 2, wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

23. The compound according to claim 2, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

24. The compound according to claim 2, wherein A is S; A 'is O; and n' is 2.

25. The compound according to claim 2, wherein A is S; A 'is S; and n' is 2.

26. The compound according to claim 2, wherein A is S; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

27. The compound of claim 1, having the structure of formula III: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound. Embedded image Wherein, n and n 'are independently a 1 to 3; A is selected from the group consisting of O, -NR ₂ and S; A' is O, -NR _{2 ',} S and CR _4' R _{5 'is} selected from the group consisting of; R ₁ is selected from the group consisting of aryl and heterocycle; R ₂ and R _2' are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl , Heterocyclic alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, -NZ ₁ Z ₂ and (NZ ₁ Z ₂ ) alkyl; Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and it is selected from the group consisting of formyl; R 4 _'and R _5' are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; R 6 _'and R _7' It is independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
]

28. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

29. A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; R _{6 ′} is hydrogen; R _{7 ′} is hydrogen; n is 1; n ′ is 1 Item 28. The compound according to item 27.

30. 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1 , 7-dione; and 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,6-dimethyl-2,3,4
, 5,6,8-Hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1
30. The compound according to claim 29, selected from the group consisting of: 7-dione.

31. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; and n ′ is 1.

32. A is NR ₂ ; A 'is O; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1; n' is 1; The compound according to the above.

33. 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6
33. The compound of claim 32 which is, 8-tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione.

34. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; and n ′ is 1.

35. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

36. A is NR ₂ ; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1; 28. The compound according to claim 27, which is

37. 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,4,5
6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,
7-dione; 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,4,5
6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,
7-dione; 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl)-
2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e
Pyridine-1,7-dione; 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclo Penta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione hydrochloride; 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- [2- (dimethylamino)
Ethyl] -2,3,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [
3,4-e] pyridine-1,7-dione hydrochloride; (8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 4,5,6,8-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1,7-dione; and (8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl)- 2-methyl-2,3
37. The compound of claim 36, selected from the group consisting of: 4,4,5,6,8-hexahydrocyclopenta [b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-l, 7-dione.

A is NR ₂ ; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 2; 28. The compound according to claim 27, which is

39. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H )
-Dione; 9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H)
-Dione; 9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5
6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; 9- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3,4,5,6 , 7,9-Hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H)
9- (3,4-dichlorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; 9 -[4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5,6
, 7,9-Hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-
1,8 (2H) -dione; 9- (3,4-dibromophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; 9- (3-cyanophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H
-Cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; 9- (5-chloro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [B] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; 9- (3-nitrophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H
-Cyclopenta [b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; 9- (5-nitro-2-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [B] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione; and 9- (5-nitro-3-thienyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydro-1H-cyclopenta [ 39. The compound of claim 38, wherein the compound is selected from the group consisting of: b] [1,6] naphthyridine-1,8 (2H) -dione.

40. The compound according to claim 27, wherein A is O; A 'is NR _2' ; n 'is 1.

41. The compound according to claim 27, wherein A is O; A 'is O; and n' is 1.

42. A is O; A 'is O; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1; n' is 1; A compound as described.

43. 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [4-fluoro-3- (2-furyl) phenyl] -5,8-dihydro-1
H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8- Dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H
8- (3,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; -(4-methyl-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3,4-dibromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3 , 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H)
-Dione; 8- (4-bromo-3-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-fluoro-3-isopropenylphenyl) -5,8-dihydro-1
H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-iodo-4-methylphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; and 8- [3- (2-furyl) -4-methylphenyl] -5,8-dihydro-1H
43. The compound of claim 42, wherein the compound is selected from the group consisting of, 3H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione.

44. The compound according to claim 27, wherein A is O; A 'is S; and n' is 1.

45. The compound according to claim 27, wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

A is O; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1; 28. The compound of claim 27.

47. 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -Dione; (8S) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (
(8H) -dione; (8R) -8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1, 7 (
3H) -dione; (8S) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1, 7 (3
H) -dione; (8R) -8- (4-methyl-3-nitrophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1, 7 (3
H) -dione; (8S) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H )-
Dione; (8R) -8- (3,4-dichlorophenyl) -4,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H)-
Dione; (8S) -8- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4
, 5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione; and (8R) -8- [4-fluoro-3- (tri Fluoromethyl) phenyl] -4
47. The compound according to claim 46, wherein the compound is selected from the group consisting of: 5,5,6,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] furo [3,4-e] pyridine-1,7 (3H) -dione.

48. A is O; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 2; 28. The compound of claim 27.

49. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,5,6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-1,8 -Zeon;
And 9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,5
6,7,9-hexahydrocyclopenta [b] pyrano [3,4-e] pyridine-
49. The compound according to claim 48, selected from the group consisting of 1,8-dione.

50. The compound according to claim 27, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

51. The compound according to claim 27, wherein A is S; A 'is O; and n' is 1.

52. The compound according to claim 27, wherein A is S; A 'is S; and n' is 1.

53. The compound according to claim 27, wherein A is S; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

54. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

55. A is NR ₂ ; A 'is NR _2' ; R _{6 '} is hydrogen; R _7' is hydrogen; n is 2; n 'is 2 Item 28. The compound according to item 27.

56. 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-
Hexahydropyrido [4,3-b] [1,6] naphthyridine-1,9 (2H, 5
56. The compound according to claim 55, which is H) -dione.

57. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; and n ′ is 2.

58. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; and n ′ is 2.

59. The compound according to claim 27, wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

A is NR ₂ ; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1; 28. The compound according to claim 27, which is

61. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3,5,6
7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)
-Dione; 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-ethyl-2,3,5,6,
7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)
9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-methoxyethyl)-
2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione; (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl ) -2-Methyl-2,3
, 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,
8 (4H) -dione; (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7
, 9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)-
Dione; (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-methyl-2,3
, 5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,
8 (4H) -dione; (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7
, 9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H)-
9- (3-cyanophenyl) -2-methyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione; 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl)-
2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione; (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl ) -2- (2-Ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b
Quinoline-1,8 (4H) -dione; (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-ethoxyethyl) -2,3,5,6,7,9- Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b
] Quinoline-1,8 (4H) -dione; (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2-cyclopropyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro-1H- Pyrrolo [3,4-b] quinoline-1,8 (4H) -dione; 2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2
, 3,5,6,7,9-Hexahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] quinoline-
1,8 (4H) -dione; and (9S) -2- (2-aminoethyl) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5,6,7,9-hexahydro- 1H-pyrrolo [3,4-b]
61. The compound of claim 60, wherein the compound is selected from the group consisting of quinoline- 1,8 (4H) -dione.

63. 10- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,
6,7,8,10-hexahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine-1,9
63. The compound according to claim 62, which is (2H, 5H) -dione.

64. A is O; A 'is located in NR _2; n' is A compound according to claim 27 which is 2.

65. The compound according to claim 27, wherein A is O; A 'is O; and n' is 2.

66. The compound according to claim 27, wherein A is O; A 'is S; and n' is 2.

67. The compound according to claim 27, wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

68. A is O; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1; n' is 2 28. The compound of claim 27.

A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _4' is hydrogen; R _{5 '} is hydrogen; R _6' is hydrogen; R _{7 '} Is hydrogen; n is 1; n 'is 2. 28. The compound of claim 27, wherein n is 1;

70. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; ) -9- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9 -(3-bromo-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9- (4 -Fluoro-3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9R) -9- (4-fluoro- 3-iodophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline 1,8 (3H, 4H) -dione; (9R) -9- (3-chloro-4-fluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,
9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3, 4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5
, 6,7,9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H
) -Dione; (9R) -9- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5
, 6,7,9-Tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H
(9) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9R) -9- (3,4-dibromophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9- (4-methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9R) -9- (4- Methyl-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9- (3,4-dichlorophenyl ) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H (9R) -9- (3,4-dichlorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9R) -9- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9S) -9- (3, (4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; (9R) -9- (3,4-difluorophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4 ) -Dione; (9S) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione And (9R) -9- (3-bromo-4-methylphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione 70. The compound according to claim 69, selected from the group.

A is O; A 'is CR _4' R _{5 '} ; R _4' is methyl; R _{5 '} is methyl; R _6' is hydrogen; R _{7 '} Is hydrogen; n is 1; n 'is 2. 28. The compound of claim 27, wherein n is 1;

72. (-) 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5
6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)
-Dione; and (+) 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7,7-dimethyl-5,
6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H)
72. The compound of claim 71 selected from the group consisting of -dione.

73 A is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; R _{6 ′} is hydrogen; R _{7 ′} is hydrogen; n is 2; n ′ is 2 28. The compound of claim 27.

74. 10- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,7,8,10-
Hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9 (5H) -dione; and 10- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4,6
, 7,8,10-Hexahydro-1H-pyrano [4,3-b] quinoline-1,9
74. The compound of claim 73 selected from the group consisting of: (5H) -dione.

75. The compound according to claim 27, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

76. The compound according to claim 27, wherein A is S; A 'is O; and n' is 2.

77. The compound according to claim 27, wherein A is S; A 'is S; and n' is 2.

78. The compound according to claim 27, wherein A is S; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

79. The compound of claim 1, having the structure of Formula IV: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound. Embedded image Wherein, n and n 'are independently a 1 to 3; A is selected from O, the group consisting of -NR ₂ and S; _{R 1} is selected from the group consisting of aryl and heterocycle; _{R 2} is hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclealkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, selected from _-NZ 1 _{Z 2} and _(NZ 1 _{Z 2)} group consisting of alkyl; _{Z 1} And Z ₂ is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl; R _{4 ′} and R _{5 ′} are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; R _{6 ′} And R _{7 ′} are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
]

80. The compound of claim 79, wherein A is NR _{2 '} ; n' is 1.

81. The compound of claim 79, wherein A is NR _{2 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 1;

82. 8- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-methyl-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-pyrrolo [3,4-b] thieno [2, 83. The compound according to claim 81, which is 3-e] pyridin-7-one 1,1-dioxide.

83. The compound of claim 79, wherein A is NR _{2 '} ; R _6' is hydrogen; R _{7 '} is hydrogen; n is 2;

84. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2,3,5
, 6,7,9-Hexahydrothieno [3,2-b] [1,6] naphthyridine-8
84. The compound of claim 83, which is (4H) -one 1,1-dioxide.

85. The compound according to clause 79, wherein A is O; and n 'is 1.

86. The compound according to clause 79, wherein A is S; and n 'is 1.

87. The compound according to claim 79, wherein A is NR ₂ ; and n ′ is 2.

88. The compound of claim 79, wherein A is NR ₂ ; R _{6 ′} is hydrogen; R _{7 ′} is hydrogen; n is 1;

89. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -7-methyl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrrolo [3,4-b] thiopyrano [2
89,3-e] pyridin-8 (2H) -one 1,1-dioxide.
The compound according to the above.

90. The compound of claim 79, wherein A is O; and n 'is 2.

91. The compound according to claim 79, wherein A is O; R _{6 ′} is hydrogen; R _{7 ′} is hydrogen; n is 1;

92. 9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3-e] pyridine-8 ( 5H)-
On 1,1-dioxide; (9S) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b] thiopyrano [2,3 -E] pyridine-8
(5H) -one 1,1-dioxide; and (9R) -9- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3,4,6,9-tetrahydro-2H-furo [3,4-b]. Thiopyrano [2,3-e] pyridine-8
92. The compound of claim 91, wherein the compound is selected from the group consisting of: (5H) -one 1,1-dioxide.

93. The compound according to claim 79, wherein A is S; and n 'is 2.

94. The compound of claim 1, having the structure of Formula V: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound. Embedded image Wherein n and n ′ are independently 1-3; A is selected from the group consisting of O, —NR ₂ and S; A ′ is O, —NR ₂ , S and CR _{4 ′} R _{5 ′} R ₁ is selected from the group consisting of aryl and heterocycle; R ₂ and R _{2 ′} are independently hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, hetero Ring alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, —NZ ₁ Z ₂ and (NZ ₁ Z ₂ ) alkyl; Z ₁ and Z ₂ are independently hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl It is selected from the group consisting of; R 4 _'and R _5' is selected from the group consisting of hydrogen independently and alkyl; R 6 _'and R _7' is It is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl standing.
]

95. The compound according to claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

96. The compound according to claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; and n ′ is 1.

97. The compound according to claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; and n ′ is 1.

98. The compound according to claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

99. The compound according to claim 94, wherein A is O; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

100. The compound according to claim 94, wherein A is O; A 'is O; and n' is 1.

101. The compound according to claim 94, wherein A is O; A 'is S; and n' is 1.

102. The compound according to claim 94, wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

103. The compound according to claim 94, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 1.

104. The compound of claim 94, wherein A is S; A 'is O; and n' is 1.

105. The compound according to claim 94, wherein A is S; A 'is S; and n' is 1.

106. The compound according to claim 94, wherein A is S; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 1.

107. The compound according to claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

108. The compound of claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is O; and n ′ is 2.

109. The compound of claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is S; and n ′ is 2.

110. The compound according to claim 94, wherein A is NR ₂ ; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

111. The compound according to claim 94, wherein A is O; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

112. The compound according to claim 94, wherein A is O; A 'is O; and n' is 2.

113. The compound according to claim 94, wherein A is O; A 'is S; and n' is 2.

114. The compound according to claim 94, wherein A is O; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

115. The compound according to claim 94, wherein A is S; A ′ is NR _{2 ′} ; n ′ is 2.

116. The compound according to claim 94, wherein A is S; A 'is O; and n' is 2.

117. The compound according to claim 94, wherein A is S; A 'is S; and n' is 2.

118. The compound according to claim 94, wherein A is S; A ′ is CR _{4 ′} R _{5 ′} ; n ′ is 2.

119. The compound of claim 1, having the structure of formula VI: or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug of said compound. Embedded image Wherein, n and n 'are independently a 1 to 3; A is selected from O, the group consisting of -NR ₂ and S; _{R 1} is selected from the group consisting of aryl and heterocycle; _{R 2} is hydrogen, alkoxyalkyl, alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclealkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, selected from _-NZ 1 _{Z 2} and _(NZ 1 _{Z 2)} group consisting of alkyl; _{Z 1} And Z ₂ is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aryl, arylalkyl and formyl; R _{4 ′} and R _{5 ′} are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; R _{6 ′} And R _{7 ′} are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
]

120. The compound according to claim 119, wherein A is NR ₂ ; and n ′ is 1.

121. The compound of claim 119, wherein A is O; n 'is 1.

122. The compound of claim 119, wherein A is S; and n 'is 1.

123. The compound of claim 119, wherein A is NR ₂ ; and n ′ is 2.

124. The compound of para 119, wherein A is O; and n 'is 2.

125. The compound of claim 119, wherein A is S; and n 'is 2.

126. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

127. 8- [2- (Difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-dipropanoic acid; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -1,7-dioxo-2,3,
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
2,6-ethyldipropanate; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -6-methyl-4,5,6,8
-Tetrahydro-1H-furo [3,4-b] pyrrolo [3,4-e] pyridine-1
, 7 (3H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -2,6-dimethyl-2,3
4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-
1,6-dione; 2,6-dimethyl-8-phenyl-2,3,4,5,6,8-hexahydrodipyrrolo [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 -Dione; 8- (3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,4-dichlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3 , 4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-methoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-iodophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-bromophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-fluorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
, 4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8-phenyl-5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,4-b: 3,4
-E] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-aminophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (difluoromethoxy) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H
-Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,8-dihydro-1H, 3
H-difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-chloro-3-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-
Difuro [3,4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (3-chlorophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 8- (2-nitrophenyl) -5,8-dihydro-1H, 3H-difuro [3,
4-b: 3,4-e] pyridine-1,7 (4H) -dione; 3,7-dimethyl-10-phenyl-3,4,5,6,7,10-hexahydro-1H, 9H-dipyrano [4,3-b: 3,4-e] pyridine-1,9-dione; 6,6-dimethyl-9-phenyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,
4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b ] Quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (3-methoxyphenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4
-B] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione; 9- (2-methoxyphenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline- 1,8 (3H, 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- (2-nitrophenyl) -5,6,7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H , 4H) -dione; 6,6-dimethyl-9- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,
7,9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione and 9- [3- (benzyloxy) phenyl] -6,6-dimethyl-5,6,7,
Asthma, epilepsy, by administering a compound according to claim 1, comprising a compound selected from the group consisting of 9-tetrahydrofuro [3,4-b] quinoline-1,8 (3H, 4H) -dione. A method for treating Reynolds syndrome, migraine, pain, eating disorders, functional bowel disease, neurodegeneration and stroke.

128. The method of claim 128 for treating urinary incontinence.

129. The method of claim 128 for treating erectile dysfunction and premature ejaculation in a male.

130. The method of claim 128 for treating anorgasmia, clitoral erectile dysfunction, vaginal hyperemia, dyspareunia and vaginal spasm in a woman.