JP2001010974A - Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用 - Google Patents

Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用

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JP2001010974A JP2000126317A JP2000126317A JP2001010974A JP 2001010974 A JP2001010974 A JP 2001010974A JP 2000126317 A JP2000126317 A JP 2000126317A JP 2000126317 A JP2000126317 A JP 2000126317A JP 2001010974 A JP2001010974 A JP 2001010974A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解をCD
20+ 細胞に対して誘導する新規な抗体及びその利用の提
供。 【解決手段】 抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解
をCD20+ 細胞に対して誘導し且つATCC寄託番号69119 の
トランスフェクトーマにより生産されるキメラ抗体と実
質的に同じＢ−細胞涸渇活性を有するキメラ抗CD20抗
体、及びその利用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この文書を通して言及される
参考文献は、単にこの文書の出願日より前にその中に記
載された情報について説明するのであって、該参考文献
が「先行技術」であるということや、前に提出された出
願に基づいた優先権または先行発明者によって本発明者
らがそのような記載よりも日時が先行する権利を与えら
れないということの明白なまたは暗黙の認可であると解
釈してはならない。本発明は、Ｂ細胞表面抗原Bp35（"C
D20"）に対する放射能標識抗体およびキメラ抗体を使っ
たＢ細胞リンパ腫の治療に向けられる。
【０００２】
【発明の背景】脊椎動物（例えば霊長類、例えはヒト、
類人猿、サル等を含む）の免疫系は多数の器官および細
胞種から成り、これは脊椎動物宿主を侵略する外来微生
物（「抗原」）を正確且つ特異的に認識するもの；その
ような外来微生物に特異的に結合するもの；およびその
ような外来微生物を排除／破壊するものへと発展してい
った。中でもリンパ球は免疫系にとって重要である。リ
ンパ球は胸腺、脾臓および骨髄（成人）中で生産され、
そしてヒト（成人）の循環系中に存在する全白血球の約
30％を占める。リンパ球には２つの主な小集団、即ちＴ
細胞とＢ細胞がある。
【０００３】Ｔ細胞は細胞性免疫の原因であり、一方Ｂ
細胞は抗体産生（体液性免疫）を引き起こす。しかしな
がら、Ｔ細胞とＢ細胞は相互依存であると見なすことが
できる。典型的免疫応答では、抗原提示細胞の表面上の
主要組織適合複合体（「ＭＨＣ」）糖タンパク質に結合
している抗原の断片にＴ細胞レセプターが結合するとＴ
細胞が活性化される。そのような活性化が生物学的媒介
物質（「インターロイキン」）の放出を引き起こし、こ
れが本質的にＢ細胞を刺激して分化させそして該抗原に
対する抗体（「免疫グロブリン」）を生産させる。
【０００４】宿主中の各Ｂ細胞はその表面上に異なる抗
体を発現する。よって、或るＢ細胞は或る抗原に特異的
な抗体を発現し、別のＢ細胞は別の抗原に特異的な抗体
を発現するだろう。従って、Ｂ細胞は非常に多様であ
り、この多様性が免疫系にとって重要である。ヒトで
は、各Ｂ細胞が無数の抗体分子（即ち約107 〜108 ）を
生産することができる。そのような抗体産生は、最も典
型的には外来抗原が中和された時に停止する（または実
質的に減少する）。しかし、時に、特定のＢ細胞の増殖
が衰えずに続くことがある。そのような増殖は「Ｂ細胞
リンパ腫」と呼ばれる癌を引き起こし得る。
【０００５】Ｔ細胞とＢ細胞は共に、識別と同定のため
の「マーカー」として利用することができる細胞表面タ
ンパク質を含んで成る。１つのそのようなヒトＢ細胞マ
ーカーは、「CD20」と呼ばれるヒトＢリンパ球限定分化
抗原Bp35である。CD20は初期プレＢ細胞発達の間に発現
され、形質細胞分化まで残存する。特に、CD20分子は細
胞周期開始と分化に必要とされる賦活過程の中の一段階
を調節すると思われ、通常、新生物性（「腫瘍」）Ｂ細
胞上に非常に高レベルで発現される。CD20は、定義上、
「正常」Ｂ細胞と「悪性」Ｂ細胞（即ち衰えない増殖が
Ｂ細胞リンパ腫を引き起こし得るＢ細胞）の両方の上に
存在する。よって、CD20表面抗原はＢ細胞リンパ腫の
「ターゲティング（標的指向）」の候補者として働く可
能性を有する。
【０００６】本質的には、そのようなターゲティングは
次のようにして発生させることができる：Ｂ細胞のCD20
表面抗原に特異的な抗体を例えば患者に注射する。それ
らのCD20抗体は正常Ｂ細胞と悪性Ｂ細胞の両方（表向き
は）のCD20表面抗原に特異的に結合する。CD20表面抗原
に結合した抗CD20抗体は新生物性Ｂ細胞の破壊と涸渇を
引き起こすことができる。その上、腫瘍を破壊する可能
性を有する化学物質または放射能標識が例えば新生物性
Ｂ細胞に特異的に送達されるように、そのような物質を
抗CD20抗体に接合することができる。アプローチにかか
わりなく、主目標は腫瘍を破壊することである。特定の
アプローチは使用する特定の抗CD20抗体により決定され
得るので、従ってCD20抗原をターゲティングするための
利用可能なアプローチは異なり得る。
【０００７】例えば、CD20表面抗原のターゲティングの
試みが報告されている。報告によればネズミ（マウス）
モノクローナル抗体 1F5（抗CD20抗体）を連続点滴静注
によりＢ細胞リンパ腫患者に投与した。報告によれば循
環している腫瘍細胞を涸渇させるのに非常に高レベル
（＞２グラム）の1F5 が必要であり、結果は「一時的」
であると記載された。Press ら、"Monoclonal Antibody
1F5 (Anti-CD20) Sero-therapy of Human B-Cell Lymp
homas." Blood 69/2:584-591(1987)。
【０００８】このアプローチに伴う潜在的問題は、非ヒ
トモノクローナル抗体（例えばマウスモノクローナル抗
体）が典型的にはヒトエフェクター機能を欠くこと、即
ちそれらが特に補体依存性細胞溶解を媒介したり抗体依
存性細胞障害もしくはＦｃレセプター媒介性食作用を通
してヒト標的細胞を溶解したりできないことである。更
に、非ヒトモノクローナル抗体はヒト宿主により外来タ
ンパク質として認識され得る。従って、そのような外来
抗原の反復注入は、有害な過敏性反応となる免疫応答を
誘導し得る。マウス由来のモノクローナル抗体について
は、これはヒト抗マウス抗体応答または"HAMA"と呼ばれ
ている。その上、それらの「外来」抗体は宿主の免疫系
によって攻撃され、その結果それらが標的部位に到達す
る前に事実上中和されてしまうことがある。
【０００９】リンパ球およびリンパ腫細胞は、幾つかの
理由で放射線療法に対して本質的に感受性である。放射
能標識抗体のイオン化放射線の局所放出は、抗原に結合
した抗体の極めて近位に標的抗原（例えばCD20）を有す
るまたは有しない細胞を殺すことができ；透過性放射線
は嵩張ったまたは血管形成の乏しい腫瘍中の抗体への接
近の制限という問題を除去することができ；そして、必
要とされる抗体の総量を減らすことができる。放射性核
種は、細胞修復機構が細胞を生存させておくことができ
ない箇所に環状ＤＮＡに損傷を与えることができる放射
性粒子を発生する。従って、標的が腫瘍ならば、放射能
標識は腫瘍細胞を有利に殺傷する。放射能標識抗体は、
定義によれば、患者（即ち可能な骨髄移植）と健全な提
供者（即ち放射能で処理する時に高度の注意を払う必要
性）の両方に対して用心する必要性がある放射性物質の
使用を含む。
【００１０】従って、Ｂ細胞障害の治療に効果的である
マウスモノクローナル抗体の能力を改善するアプローチ
は、放射能標識または毒素が腫瘍部位に局在化されるよ
うに標識または毒素を抗体に接合させることであった。
例えば、上述のIF5 抗体はヨウ素131 （「131 Ｉ」）で
「標識」され、そして伝えられるところによれば２人の
患者で生体内分布について評価された。Eary, J.F.ら、
"Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma" J. Nuc.
Med. 31/8:1257-1268 (1990) を参照のこと。
【００１１】また Press, O.W.ら、"Treatment of Refr
actory Non-Hodgkin's Lymphoma with Radiolabeled MB
-1 (Anti-CD37) Antibody" J. Clin. Onc. 7/8:1027-10
38 (1989) (131Ｉ標識IF-5で治療した１人の患者が「部
分応答」を達成したことを指摘している）；Goldenber
g, D.M.ら、"Targeting, Dosi-metry and Radioimmunot
herapy of B-Cell Lymphomas with Iodine-131-Labeled
LL2 Monoclonal Antibody" J. Clin. Onc. 9/4:548-56
4 (1991) （複数回注射を受けた８人の患者のうちの３
人がHAMA応答を発生したことを報告している）；Appelb
aum, F.R. "Radiolabeled Monoclonal Antibodies in t
he Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma" Hem./Onc.
Clinics of N.A. 5/5:1013-1025 (1991)（総説文献）；
Press, O.W. ら、"Radiolabeled-Antibody Therapy of
B-Cell Lymphoma with AutologousBone Marrow Suppor
t." New England Journal of Medicine 329/17:1219-12
223(1993)（ヨウ素131-標識抗CD20抗体IF5 およびB1）
およびKaminski, M.G.ら "Radioimmunotherapy of B-Ce
ll Lymphoma with [131I] Anti-B1 (Anti-CD20) Antibo
dy" NEJM 329/7 (1993) （ヨウ素131-標識抗CD20抗体B
1；以後"Kaminski"と称する）も参照のこと。
【００１２】毒素（即ち、ドキソルビシンやミトマイシ
ンＣのような化学療法剤）も抗体に接合されている。例
えば、ＰＣＴ出願公開WO 92/07466 （1992年５月14日公
開）を参照のこと。「接合」抗体の代わりとして、「キ
メラ」抗体、即ち２以上の異なる種（例えばマウスとヒ
ト）からの部分を含んで成る抗体が開発されている。例
えば、Liu,A.Y. ら、"Production of a Mouse-Human Ch
imeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-
Dependent Biologic Activity" J. Immun. 139/10:3521
-3526 (1987) は、CD20抗原に対して向けられたマウス
／ヒトキメラ抗体を記載している。ＰＣＴ公報第WO 88/
04936 号も参照のこと。しかしながら、Ｂ細胞障害の治
療のためのそのようなキメラ抗体の能力、効力または実
用性に関する情報は該文献中に全く与えられていない。
【００１３】試験管内機能分析〔例えば補体依存性細胞
溶解("CDC") ；抗体依存性細胞障害("ADCC")等〕は、特
異抗原を発現している標的細胞を破壊または涸渇させる
キメラ抗体の生体内能力を本質的に予測することはでき
ないと言及されている。例えば、Robinson, R.D.ら、"C
himeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that
mediatedifferent anti-tumor cell biological activ
ities", Hum. Anti-bod. Hybridomas 2:84-93 (1991)
（検出不可能なADCC活性を有するキメラマウス−ヒト抗
体）を参照のこと。従って、キメラ抗体の治療効力は生
体内実験によってのみ正しく評価することができる。必
要とされ且つ大きな技術進歩になると思われるものは、
霊長類（ヒトを含むがそれに限定されない）におけるＢ
細胞リンパ腫の治療のためにCD20抗原をターゲティング
する治療法である。
【００１４】
【発明の要約】Ｂ細胞障害、特にＢ細胞リンパ腫の治療
用に考案された治療法が本明細書中に開示される。それ
らのプロトコールは、リンパ腫に関係するＢ細胞を含む
末梢血Ｂ細胞の涸渇のための免疫学的に活性なキメラ抗
CD20抗体の投与；局在化されそして末梢Ｂ細胞に関係づ
けられた腫瘍をターゲティングするための放射能標識抗
CD20抗体の投与；および協同的療法（組合せ療法）にお
けるキメラ抗CD20抗体と放射能標識抗CD20抗体の投与に
基づく。
【００１５】
【好ましい態様の詳細な説明】一般的に、抗体は２つの
軽鎖分子と２つの重鎖分子から構成される。それらの鎖
は通常「Ｙ」字形を形成し、軽鎖と重鎖の両方がＹのア
ーム部分を形成し、重鎖がＹのつけ根部分を形成してい
る。軽鎖と重鎖は構造的および機能的相同性の領域（ド
メイン）に分けられる。軽鎖の可変領域（「ＶL 」）と
重鎖の可変領域（「ＶH 」）は認識と特異性を決定す
る。軽鎖の定常領域（（「ＣL 」）と重鎖の定常領域
（「ＣH 」）は重要な生物学的性質、例えば抗体鎖会
合、分泌、経胎盤移動性、Fcレセプター結合補体結合等
を付与する。抗体産生細胞における免疫グロブリン遺伝
子発現をもたらす一連の現象は複雑である。
【００１６】可変領域遺伝子配列は、「ＶH 」，「Ｄ」
および「ＪH 」、または「ＶL 」および「ＪL 」と呼ば
れる別々の生殖細胞系列遺伝子セグメントの中に位置し
ている。それらの遺伝子セグメントがＤＮＡ再配列によ
り連結して、それぞれ重鎖および軽鎖中に現れる完全な
Ｖ領域を形成する。次いで、再配列され連結されたＶセ
グメント（ＶL −ＪL およびＶH −Ｄ−ＪH ）が、それ
ぞれ軽鎖および重鎖の完全な可変領域または抗原結合領
域をコードする。
【００１７】抗CD20マウスモノクローナル抗体（1F5 ）
を使ったヒトＢ細胞リンパ腫の血清療法はPress らによ
り記載されている（69 Blood 584, 1987, 前掲）。この
報告された療法応答は不運にも一時的であった。更に、
報告によれば、試験した患者の25％が該血清療法に対し
てヒト抗マウス抗体（HAMA）応答を発生した。Pressら
は、毒素または放射性同位体に接合したそれらの抗体が
未接合抗体よりも長く持続する臨床的利益を付与するか
もしれないことを示唆している。
【００１８】Ｂ細胞リンパ腫の消耗性作用と、この病気
に実行可能な治療法を提供するごく現実的な必要性のた
めに、我々はアプローチ間を共通に結び付けるものとし
て特定の抗体2B8 を有する様々なアプローチに着手し
た。１つのそのようなアプローチは、末梢血Ｂ細胞を容
易に且つ効率的に再生させる哺乳動物系の能力を有利に
活用する。このアプローチを使って、我々は本質的にＢ
細胞リンパ腫を除去する手段として末梢血およびリンパ
系組織中のＢ細胞を追放または涸渇させようと試みる。
特に免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の使用によりこ
れを達成する。別のアプローチでは、放射性標識による
破壊のため腫瘍細胞をターゲティング（標的指向）しよ
うと試みる。
【００１９】本明細書中で使用する時、用語「抗CD20抗
体」は、典型的にはヒトＢリンパ球限定分化抗原Bp35と
命名された、一般的にCD20と呼ばれる35,000ダルトンの
細胞表面非グリコシル化リンタンパク質を特異的に認識
する抗体である。本明細書中で使用する時、抗CD20抗体
に関して使用する時の用語「キメラ」は、最も好ましく
は組換えデオキシリボ核酸技術を使って誘導され、ヒト
（免疫学的「親類」種、例えばチンパンジーを含む）成
分と非ヒト成分の両方を含んで成る抗体を包含する。キ
メラ抗体の定常領域は、最も好ましくは天然ヒト抗体の
定常領域と実質的に同じであり；キメラ抗体の可変領域
は、最も好ましくは非ヒト源に由来し、CD20細胞表面抗
原に対する所望の抗原性と特異性を有する。
【００２０】非ヒト源は、ヒトCD20細胞表面抗原または
ヒトCD20細胞表面抗原を含んで成る物質に対する抗体を
産生させるのに使うことができる任意の脊椎動物源であ
ることができる。そのような非ヒト源としては、齧歯類
（例えばウサギ、ラット、マウス等）および非ヒト霊長
類（例えば類人猿、サル等）が挙げられるがそれらに限
定されない。最も好ましくは、非ヒト成分（可変領域）
はマウス源に由来する。本明細書中で使用する時、キメ
ラ抗CD20抗体に関して使用する時の「免疫学的に活性
な」という語は、ヒトC1q を結合し、ヒトＢリンパ系細
胞系の補体依存性細胞溶解("CDC") を媒介し、且つ抗体
依存性細胞障害("ADCC")を通してヒト標的細胞を溶解す
るキメラ抗体を意味する。
【００２１】本明細書中で使用する時、「間接標識」お
よび「間接標識アプローチ」という用語は共に、キレー
ト化剤が抗体に共有結合的に取り付けられ、そして該キ
レート化剤中に少なくとも１つの放射性核種が挿入され
ることを意味する。好ましいキレート化剤および放射性
核種はSrivagtava, S.C.およびMease, R.C., "Progress
in Research on Ligands, Nuclides and Techniques f
or Labeling Monoclonal Antibodies," Nucl. Med. Bi
o. 18/6: 589-603 (1991) ("Srivagtava") 中に記載さ
れている。
【００２２】これは参考として本明細書中に組み込まれ
る。特に好ましいキレート化剤は１−イソチオシアネー
トベンジル−３−メチルジエチレントリアミンペンタ酢
酸（"MX-DTPA" ）であり；間接標識に特に好ましい放射
性核種としてはインジウム[111] とイットリウム[90]が
挙げられる。本明細書中で使用する時、「直接標識」お
よび「直接標識アプローチ」という用語は、放射性各種
が抗体に共有結合的に直接取り付けられる（典型的には
アミノ酸残基によって）ことを意味する。好ましい放射
性核種は"Srivagtava"中に与えられている。直接標識に
特に好ましい放射性核種は、チロシン残基によって共有
結合的に取り付けられるヨウ素[131] である。間接標識
アプローチが特に好ましい。
【００２３】本明細書中に開示される治療方法は、末梢
血Ｂ細胞を迅速に回復または再生させる霊長類の免疫系
の能力に基づいている。その上、霊長類の主要な免疫応
答はＴ細胞により誘発されるので、免疫系が末梢血Ｂ細
胞欠損を有する時は、「特別な」用心（例えば患者の隔
離など）の必要はない。霊長類の免疫系のそれらおよび
他の繊細さの結果として、我々のＢ細胞障害の治療方法
は、免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体を使った末梢血
Ｂ細胞の浄化（purging ）を考慮に入れている。
【００２４】末梢血Ｂ細胞障害は、定義上、治療目的で
血液に接近する必要性があることを示し得るので、免疫
学的に活性な抗CD20抗体と放射能標識抗CD20抗体の投与
経路は好ましくは非経口である。本明細書中で使用する
時、「非経口」なる用語は静脈内、筋内、皮下、直腸、
膣内または腹腔内投与を包含する。それらのうち静脈内
投与が最も好ましい。
【００２５】免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体と放射
能標識抗CD20抗体は、典型的には、標準技術により、医
薬上許容される緩衝液、例えば無菌塩類溶液、無菌緩衝
化水、プロピレングリコール、前記のものの組合せ、等
の中に提供されるだろう。非経口投与可能な薬剤の調製
方法はPharmaceutical Carriers & Formulations, Mart
in, Remington's Pharmaceutical Sciences, 第15版
(Mack Pub. Co.,Easton, PA 1975)に記載されている。
これは参考として本明細書中に組み込まれる。任意の与
えられた患者において独特の治療効果を生じさせるのに
有用である免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の特定の
治療的有効量は、当業者に公知の標準技術により決定す
ることができる。
【００２６】免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の有効
量（即ち治療的有効量）は、約0.001 〜約30mg／kg体
重、より好ましくは約0.01〜約25mg／kg体重、最も好ま
しくは約0.4 〜約20.0mg／kg体重の範囲である。他の用
量も実行できる。用量に影響を及ぼす因子としては、病
気の重度；前の治療方法；患者の全体的健康；存在する
他の病気等が挙げられるがそれらに限定されない。当業
者は、特定の患者を評価しそして前記範囲内に入る適当
な用量、または必要ならば範囲の外側の用量を容易に決
定することができると思う。
【００２７】それらの用量範囲での免疫学的に活性な抗
CD20抗体の導入は、１回治療または一連の治療として行
うことができる。キメラ抗体に関しては、そのような導
入が一連の治療として実施されるのが好ましい。この好
ましいアプローチは、この病気に関係する治療方法論の
上に基づいている。何ら特定の理論に結び付けようとし
なくても、免疫学的に活性な抗CD20抗体は免疫学的に活
性であり且つCD20に結合するため、個体への免疫学的に
活性な抗CD20抗体の初回導入と同時に、末梢血Ｂ細胞涸
渇が始まるだろう。我々は、点滴注入治療後約24時間以
内にほぼ完全なＢ細胞涸渇を観察した。
【００２８】このため、患者への免疫学的に活性な抗CD
20抗体（または放射能標識抗CD20抗体）のその後の導入
は、ａ）残っている末梢血Ｂ細胞を浄化する；ｂ）リン
パ節からのＢ細胞涸渇を開始する；ｃ）他の組織源、例
えば骨髄、腫瘍等からのＢ細胞涸渇を開始すると推定さ
れる。繰り返し言うと、免疫学的に活性な抗CD20抗体の
反復導入を使うことにより、一連の現象が起こる。我々
は、これらの各現象を病気の有効治療に重要と見なし
た。第一の「現象」は、主に患者の末梢血Ｂ細胞を実質
的に涸渇させることを指令するものとして見なすことが
でき；次の現象は主に、同時にもしくは連続的に系から
残りのＢ細胞を浄化し、リンパ節Ｂ細胞を浄化しまたは
他の組織Ｂ細胞を浄化することを指令するものとして見
なすことができる。
【００２９】実際には、１回投薬は有利であって病気治
療／管理に効果的に利用することができるけれども、好
ましい治療過程は数段階に渡り起こり、約２〜10週間に
渡り、最も好ましくは約４週間に渡り、１週間に１回、
約0.4 〜約20mg／kg体重の免疫学的に活性なキメラ抗CD
20抗体が患者に投与される。
【００３０】放射能標識抗CD20抗体に関しては、該抗体
は非キメラであるのが好ましい。この好ましさは、マウ
ス抗体と比較するとキメラ抗体の循環半減期が有意に長
いことに基づいている（即ち、循環半減期が長ければ、
放射性核種が長期間に渡り患者内に存在する）。しかし
ながら、マウス抗体と比べてより低いミリキューリー
（"mCi" ）線量でキメラ抗体と組み合わせて使用するこ
とにより、放射性キメラ抗体を有利に使用することがで
きる。この筋書きは、治療的効用を維持しながら、許容
できるレベルへの骨髄毒性の減少を考慮に入れている。
【００３１】本発明には様々な放射性核種が適用でき、
当業者は様々な状況下でどの放射性核種が最も適当であ
るかを容易に決定する能力を有すると思われる。例え
ば、ヨウ素[131] は標的免疫療法に使われる公知の放射
性核種である。しかしながら、ヨウ素[131] の臨床的有
用性は次に挙げる幾つかの因子により制限され得る：８
日の物理的半減期；血液中と腫瘍部位の両方におけるヨ
ウ素化抗体の脱ハロゲン化；および腫瘍中への局在化さ
れた用量沈着にとって次善となり得る発光性質（例えば
多量のγ成分）。優れたキレート化剤の出現により、金
属キレート化基をタンパク質に取り付ける機会が、イン
ジウム[131] やイットリウム[90]といった他の放射性核
種を利用する機会を増加させた。
【００３２】イットリウム[90]は、放射性免疫療法応用
への利用に幾つかの利点を提供する。イットリウム[90]
の64時間という半減期は腫瘍による抗体蓄積を可能にす
るのに十分長く、そして例えばヨウ素[131] と異なり、
イットリウム[90]は100 〜1000細胞直径の組織の範囲
で、それの崩壊の間に全く付随のγ放射を伴わない高エ
ネルギーの純粋なβ発射体である。更に、透過する放射
線の最小線量はイットリウム[90]標識抗体の外来患者投
与を考慮に入れる。また、細胞致死に標識抗体の介在を
必要とせず、そしてイオン化放射線の局所放出が標的抗
原を欠く近隣の腫瘍細胞にも致死的であるだろう。
【００３３】イットリウム[90]に対する１つの非療法的
制限は、それを使った画像診断を難しくする有意なγ線
の欠如に基づく。この問題を回避するために、イットリ
ウム[90]標識抗CD20の治療線量の投与前に腫瘍の位置と
相対的大きさを決定するのに「画像診断用」放射性核
種、例えばインジウム[111] を使うことができる。イン
ジウム[111] は診断用放射性核種として特に好ましい。
何故なら、約１〜約10mCi の間は検出可能な毒性を伴わ
ずに安全に投与することができ；そして画像診断データ
は一般にその後のイットリウム[90]標識抗体の分布を予
測する。
【００３４】大部分の画像診断研究は5 mCi インジウム
[111] 標識抗体を利用する。というのは、この線量は安
全であり且つ低線量に比較して増大された画像診断効率
を有するからである。この場合、最適な画像診断は抗体
投与後３〜６日目に行う。例えば、Murray, J.L., 26
J. Nuc. Med. 3328 (1985) およびCarraguillo, J.A.
ら, 26 J. Nuc. Med. 67 (1985) を参照のこと。
【００３５】イットリウム[90]標識抗C20 抗体の１回治
療有効量（即ち治療的有効量）は約５〜約75 mCi、より
好ましくは約10〜約40 mCiの範囲である。ヨウ素[131]
標識抗C20 抗体の非骨髄剥離的１回治療有効量は約５〜
約70 mCi、より好ましくは約５〜約40 mCiの範囲であ
る。ヨウ素[131] 標識抗C20 抗体の剥離的１回治療有効
量（即ち、自系骨髄移植を必要とし得る）は約30〜約60
0 mCi 、より好ましくは約50〜約500 mCi 未満の範囲で
ある。キメラ抗C20 抗体と組み合わせた場合、マウス抗
体に比較してより長い循環半減期のため、ヨウ素[131]
標識キメラ抗C20抗体の非骨髄剥離的１回治療有効量
は、約５〜約40 mCi、より好ましくは約30 mCi未満の範
囲である。例えばインジウム[111] 標識の画像診断基準
は、典型的には約５mCi 未満である。
【００３６】放射能標識抗C20 抗体に関しては、それを
使った療法は１回療法処置または複数回処置を利用して
行うことができる。放射性核種成分のため、治療前に、
放射線から生じる潜在的に致死的な骨髄毒性を経験して
いる患者については末梢幹細胞("PSC") または骨髄("B
M")を「収穫」することが好ましい。標準技術を使ってB
Mおよび／またはPSC を収穫し、次いでパージし、そし
て可能な再注入のために凍結しておく。また、治療前に
診断用標識抗体（例えばインジウム[111] を使ったも
の）を使って患者に診断的線量計測研究を行うことが最
も好ましい。その目的は、治療用標識抗体（例えばイッ
トリウム[90]を使ったもの）がいずれかの正常な器官ま
たは組織において不必要に「濃縮」されたりしないこと
を保証することである。
【００３７】キメラマウス／ヒト抗体は記載されてい
る。例えば、Morrison, S.L.ら、PNAS11:6851-6854 （1
984年11月）；欧州特許公開第173494号；Boulianne, G.
L. ら、Nature 312:642（1984年12月）；Neubeiger, M.
S. ら、Nature 314:268（1985年３月）；欧州特許公開
第125023号；Tan ら、J. Immunol. 135:8564（1985年11
月）；Sun, L.K. ら、Hybridoma 5/1:517 (1986)；Saha
gan ら、J. Immunol. 137:1066-1074 (1986)を参照のこ
と。一般的には、Muron, Nature 312:597 （1984年12
月）；Dickson, Genetic Engineering News 5/3 （1985
年３月）；Marx, Science 229, 445（1985年８月）；お
よびMorrison, Science 229:1202-1207 （1985年９月）
を参照のこと。
【００３８】Robinsonらは、PCT 公開番号第WO 88/0493
6 号において、ヒト定常領域とマウス可変領域を有し、
CD20のエピトープに対して特異性を有するキメラ抗体を
記載している。Robinson参考文献のキメラ抗体のマウス
部分は2H7 マウスモノクローナル抗体に由来する（γ2
b，κ）。この参考文献は記載のキメラ抗体がＢ細胞障
害の治療に向けての「第一候補者」であることを記載し
ているが、特にこの参考文献は治療効能の断定を支持す
るデータを欠いており、また重要なことに、霊長類また
はヒトといったより高等の哺乳動物を使ったデータも欠
いているため、この記述は、この提言がこの特定抗体に
的確であるかどうかを決定するための当業者への提言に
過ぎないと見なすことができる。
【００３９】キメラ抗体を作製する方法論は当業者に利
用可能である。例えば、別々のプラスミド中の免疫グロ
ブリン軽鎖と免疫グロブリン重鎖を使って、軽鎖と重鎖
を別々に発現させることができる。次いでそれらを精製
し、試験管内で完全な抗体に構築することができる。そ
のような構築を達成するための方法論は記載されてい
る。例えば、Scharff, M., Harvey Lectures 69:125 (1
974)を参照のこと。
【００４０】還元され単離された軽鎖と重鎖からIgG 抗
体を形成させるための試験管内反応パラメーターも記載
されている。例えば、Beychok, S., Cells of Immunogl
oblin Synthesis, Academic Press, New York, p. 69,
1979を参照のこと。完全なH2L2 IgG抗体への重鎖と軽鎖
の細胞内会合および連鎖を達成するために同一細胞中で
の軽鎖と重鎖の同時発現も可能である。そのような同時
発現は、同一宿主細胞中で同一プラスミドまたは異なる
プラスミドのいずれかを使って達成することができる。
【００４１】別のアプローチ、即ちキメラ非ヒト／ヒト
抗CD20抗体を作製するための我々の最も好ましいアプロ
ーチであるものは、ヒト起源の重鎖および軽鎖定常領域
をコードするＤＮＡを最初から含有する発現ベクターの
利用に基づく。そのようなベクターは、様々な非ヒト抗
CD20抗体を生成し、分泌しそして種々の特性（例えば結
合特異性の型、エピトープ結合領域等）について分析す
ることができるように、非ヒト可変領域をコードするＤ
ＮＡの挿入を考慮に入れる。その後で、好ましいかまた
は所望の抗CD20抗体からの軽鎖および重鎖可変領域をコ
ードするｃＤＮＡを該ベクター中に組み込むことができ
る。本発明者らはそれらの型のベクターを縦列式キメラ
抗体発現（"TCAE"）ベクターと呼ぶ。
【００４２】リンパ腫の治療処置のための免疫学的に活
性なキメラ抗CD20抗体を生産するのに使用した最も好ま
しいTCAEベクターはTCAE 8である。TCAE 8は、本特許文
書の譲渡人が所有するベクター（TCAE 5.2と命名）の誘
導体であり、TCAE 5.2では優性選択可能マーカー（ネオ
マイシンホスホトランスフェラーゼ、"NEO" ）の翻訳開
始部位が共通Kozak 配列であり、TCAE 8ではこの領域が
部分的に損傷された共通Kozak 配列であるという点が異
なる。タンパク質発現に対するTCAEベクター（"ANEX ベ
クター" とも呼称される）の優性選択可能マーカーの開
始部位の影響に関する詳細は、本出願と一緒に出願され
た同時係属出願の中に詳細に開示されている。
【００４３】TCAE 8は４つの転写カセットを含んで成
り、それらは縦列に置かれ、即ち可変領域を欠くヒト免
疫グロブリン軽鎖；可変領域を欠くヒト免疫グロブリン
重鎖；DHFR；およびNEO の順に置かれる。各転写カセッ
トはそれ自身の真核プロモーターとポリアデニル化領域
を含有する（TCAE 8ベクターの略図である図１を参照の
こと）。詳しくは、 １）免疫グロブリン重鎖の前のＣＭＶプロモーター／エ
ンハンサーは、−350位の NheＩ部位から−16位の Sst
Ｉ部位まで、軽鎖の前のプロモーター／エンハンサーの
先端が切り取られた変形である（41 Cell, 521, 1985を
参照のこと）。
【００４４】２）ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域は、
ＰＣＲ反応によるｃＤＮＡの増幅によって誘導された。
TCAE 8では、これはヒト免疫グロブリン軽鎖κ定常領域
〔Kabat 番号付け法でアミノ酸108-214 、アロタイプKm
3（Kabat, E.A. "Sequencesof proteins of immunolog
ical interest," NIH Publication, 第５版，No.91-324
2, 1991を参照のこと）〕およびヒト免疫グロブリン重
鎖γ１定常領域〔Kabat 番号付け法でアミノ酸114-478
、アロタイプGmla, Gmlz〕であった。
【００４５】軽鎖は正常ヒト血液（IDEC Pharmaceutica
ls Corpora- tion, La Jolla, CA）から単離され；そこ
から得たＲＮＡを使ってｃＤＮＡを合成し、次いでＰＣ
Ｒ技術を使ってｃＤＮＡを増幅させた（Kabat からの共
通配列に関してプライマーを誘導した）。ヒトIgG1ベク
ター（3 Prot. Eng. 531, 1990；ベクターpNγ162 ）に
よりトランスフェクトされた細胞から誘導されたＲＮＡ
から調製したｃＤＮＡから重鎖を単離した（ＰＣＲ技術
を使って）。Kabat からの共通アミノ酸配列と一致させ
るために、単離されたヒトIgG1中の２つのアミノ酸が変
更され、即ち、アミノ酸225 がバリンからアラニンに
（GTT からGCA に）変更され、そしてアミノ酸287 がメ
チオニンからリジンに（ATG からAAG に）変更された。
【００４６】３）ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖カ
セットは、免疫グロブリン鎖の分泌のために合成シグナ
ル配列を含有する。 ４）ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖カセットは、転
写解読枠を維持し且つ免疫グロブリン鎖の中に通常見つ
かるアミノ酸を変更しないような軽鎖および重鎖免疫グ
ロブリン可変領域の挿入を考慮した特定のＤＮＡ制限部
位を含有する。
【００４７】５）DHFRカセットは、それ自身の真核プロ
モーター（マウスβ−グロビン主要プロモーター、"BET
A"）とポリアデニル化領域（ウシ成長ホルモンポリアデ
ニル化領域、"BGH" ）を含んだ。 ６）NEO カセットは、それ自身の真核プロモーター（BE
TA）とポリアデニル化領域（SV40初期ポリアデニル化領
域、"SV"）を含んだ。TCAE 8ベクターとNEO カセットに
関しては、Kozak 領域は部分的に損傷された共通Kozak
配列（上流の ClaＩ部位を含む）であった：
【００４８】
【化１】 （TCAE 5.2ベクターでは、Cla ＩとATG 領域の間に変更
がある、即ちccAcc ）。
【００４９】TCAE 8の完全な配列表（４つの転写カセッ
トの特定成分を含む）は図２〜図11に与えられる（配列
番号１）。当業者により認識されるように、TCAEベクタ
ーは、免疫学的に活性なキメラ抗C20 抗体を生産させる
上で実質的に時間を削減することを考慮に入れる。非ヒ
ト軽鎖および重鎖可変領域の調製と単離、次いでそれら
をヒト軽鎖定常転写カセットとヒト重鎖定常転写カセッ
ト中に組み込むことは、免疫学的に活性なキメラ抗C20
抗体の生産に備える。
【００５０】本発明者らは、マウス源とハイブリドーマ
技術を使って、CD20抗原に対する特異性を有する最も好
ましい非ヒト可変領域を誘導した。ポリメラーゼ連鎖反
応（「ＰＣＲ」）技術を使って、マウス軽鎖および重鎖
可変領域を直接TCAE 8ベクター中にクローニングした。
これはTCAEベクター中への非ヒト可変領域の組み込みの
ための最も好ましいルートである。この好ましさは主と
して、ＰＣＲ反応の効率と挿入の精度に基づいている。
しかしながら、この作業を達成する他の同等の手順も利
用可能である。例えば、TCAE 8（または同等のベクタ
ー）を使って、非ヒト抗CD20抗体の可変領域の配列を
得、次いで該配列の一部分、または適当ならば全配列の
オリゴヌクレオチド合成を行い、その後で、該部分また
は全合成配列をベクター中の適当な位置に挿入すること
ができる。当業者はこの作業を達成する能力を有すると
思う。
【００５１】我々の最も好ましい免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体は、CD20に対するモノクローナル抗体から
誘導したマウス可変領域を含むTCAE 8ベクターの使用に
より誘導した。この抗体（下記に詳細に記載する）は"2
B8" と称する。TCAE 8中の2B8 から得られた可変領域の
完全配列（"TCAE 8 中の抗CD20" ）は図12〜21に記載さ
れる（配列番号２）。
【００５２】タンパク質発現に使う宿主細胞系は、最も
好ましくは哺乳動物起源のものである。当業者はその中
で発現させようとする所望の遺伝子産物に最も適する特
定の宿主細胞系を優先的に決定する能力を有すると思わ
れる。典型的な宿主細胞系としては、DG44とDUXBII（チ
ャイニーズハムスター卵巣細胞系、DHFR- ）、HELA（ヒ
ト頸部癌）、CVI （サル腎臓系）、COS （SV40Ｔ抗原を
有するCVI の誘導体）、R1610 （チャイニーズハムスタ
ー繊維芽細胞）、BALBC/3T3 （マウス繊維芽細胞）、HA
K （ハムスター腎臓系）、SP2/0 （マウスミエロー
マ）、P3x63-Ag3.653 （マウスミエローマ）、BFA-lclB
PT（ウシ内皮細胞）、RAJI（ヒトリンパ球）および293
（ヒト腎臓）が挙げられるがそれらに限定されない。宿
主細胞系は典型的には商業施設から、the American Tis
sue Culture Collectionからまたは発表された文献から
入手することができる。
【００５３】好ましくは、宿主細胞系はDG44("CHO") か
SP2/O のいずれかである。Urland,G.ら、"Effect of ga
mma rays and the dihydroforate reductase locus: de
letions and inversions." Som. Cell & Mol.Gen. 12/
6:555-566 (1986)およびSchulman, M.ら、"A better ce
llline for making hybridomas secreting specificant
ibodies." Nature 276:269 (1987)をそれぞれ参照のこ
と。最も好ましくは、宿主細胞系はDG44である。
【００５４】宿主細胞中へのプラスミドのトランスフェ
クションは、当業界で利用可能な任意の技術を使って達
成することができる。それらとしては、トランスフェク
ション（電気泳動およびエレクトロポレーションを含
む）、エンベロープＤＮＡを使った細胞融合、マイクロ
インジェクション、およびそのままのウイルスによる感
染が挙げられるがそれに限定されない。Ridgway, A.A.
G., "Mammalian Expression Vectors." 第24.2章, 47
0-472 頁, Vectors, RodriguesおよびDenhardt編（Butt
erworths, Boston, MA1988）を参照のこと。最も好まし
いのは、エレクトロポレーションによる宿主中へのプラ
スミド導入である。
【００５５】
【実施例】次の実施例は、本発明を限定するつもりでは
なく、また本発明を限定すると解釈してはならない。そ
れらの実施例は、放射能標識抗CD20抗体（"I2B8"）；放
射能標識抗CD20抗体（"Y2B8"）；および特定ベクター
（"TCAE 8"）とマウス抗CD20モノクローナル抗体（"2B
8" ）由来の可変領域を使って誘導された免疫学的に活
性なキメラ抗CD20抗体（"C2B8"）、を使った用量イメー
ジングを証明するつもりである。
【００５６】Ｉ．放射能標識抗CD20抗体 2B8 Ａ．抗CD20モノクローナル抗体（マウス）産生（"2B8"
） BALB/Cマウスを３〜４カ月の期間に渡る毎週の注射によ
りヒトリンパ芽球様細胞系SB（Adams, R.A. ら、"Direc
t implantation and serial transplantationof human
acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2." C
an. Res. 28:1121-1125 (1968) を参照のこと；この細
胞系はATCC受入れ番号ATCC CCL 120のもとにthe Americ
an Tissue Culture Collection, Rockville, MD.から入
手可能である）で繰り返し免疫処置した。
【００５７】既知のCD20特異抗体の阻害により測定した
時に抗CD20抗体（使用した抗CD20抗体は、Leu 16, Beck
ton Dickinson, San Jose, CA, カタログNo.7670 ；お
よびB1, Coulter Corp., Hialeah, FL, カタログNo.660
2201であった）の高血清力価を証明するマウスを同定し
た。次いでそのようなマウスの脾臓を切除した。Einfel
d, D.A. ら (1988) EMBO 7:711に記載されたプロトコー
ルに従って脾臓細胞をマウスミエローマSP2/0 と融合さ
せた（SP2/0 はATCC受入れ番号ATCC CRL 8006を有す
る）。
【００５８】CD20特異性についてのアッセイはラジオイ
ムノアッセイにより行われた。簡単に言えば、Valentin
e, M.A. ら(1989) J. Biol. Chem. 264:11282 に記載さ
れたようなヨードビーズ法により、精製した抗CD20 B1
を125 Ｉで放射能標識した。（125 Ｉ−ヨウ化ナトリウ
ム，ICN, Irvine, CA, カタログNo.28665H ）。各々の
融合ウエルからの培地0.05mlを、1% BSA, PBS (pH 7.4)
中の125 Ｉ標識抗CD20B1 (10 ng) 0.05mlおよび100,000
個のSB細胞を含む同緩衝液 0.05 mlと一緒にインキュ
ベーションすることにより、ハイブリドーマをスクリー
ニングした。
【００５９】室温で１時間インキュベーションした後、
96ウエルのタイタープレート（V&PScientific, San Die
go, CA ）に移すことにより細胞を収集し、徹底的に洗
浄した。未標識抗CD20 B1 を含有する複製ウエルと阻害
抗体を全く含まないウエルを、それぞれ正の対照と負の
対照として使用した。50％阻害以上を含有するウエルを
増殖させ、クローニングした。クローニングした細胞系
から最大阻害を示す抗体が誘導され、これを"2B8" と命
名した。
【００６０】Ｂ．MX-DTPA 接合体の調製 ｉ．MX-DTPA 14 Ｃで標識された１−イソチオシアネートベンジル−３
−メチルジエチレントリアミンペンタ酢酸（" 14Ｃ標識
MX-DTPA"）を2B8 への放射能標識の接合のためのキレー
ト化剤として使用した。無金属条件を維持するためにMX
-DTPA の操作を行った。即ち、無金属試薬を使用し、そ
して可能な時には、Alconox で洗浄しMilli-Q 水で濯い
だポリプロピレン製プラスチック容器（フラスコ、ビー
カー、メスシリンダー、ピペットチップ）を同様に使用
した。MX-DTPA をOtto Gansow 博士（National Institu
te of Health, Bethesda, MD）から乾燥固体形態として
入手し、４℃で乾燥保存した（遮光下で）。Milli-Q 水
中に2 〜5 mMの濃度の原液を調製し、−70℃で保存し
た。MX-DTPA は水中の二ナトリウム塩としてCoulterImm
unology (Hialeah, Florida) からも得られ、これを−7
0℃で保存した。
【００６１】ii．2B8 の調製 CENTRICON 30TMスピンフィルター（30,000D, MWCO; Ami
con ）を使った繰り返し緩衝液交換を利用して、150mM
NaClを含む無金属の50mMバイシン−NaOH, pH 8.6中に2B
8 抗体を移すことにより、MX-DTPA との接合用の精製2B
8 を調製した。一般に、該フィルター装置に50〜200 μ
ｌのタンパク質（10mg/nｌ）を加え、次いで２mlのバイ
シン緩衝液を加えた。Sorval SS-34ローター中で４℃で
該フィルターを遠心した（6,000 rpm, 45 分）。滞留液
容量は約50〜100 μｌであった。同フィルターを使って
この工程を２回繰り返した。滞留液をポリプロピレン製
1.5 mlスクリューキャップ付試験管に移し、タンパク質
について分析し、10.0mg／mlに希釈し、使用まで４℃で
保存した。上述のプロトコールを使って同様に該タンパ
ク質を150mM NaClと0.05％アジ化ナトリウムを含む50mM
クエン酸ナトリウム, pH 5.5中に移した。
【００６２】iii ．2B8 とMX-DTPA の接合 2B8 とMX-DTPA の接合は、周囲温度でポリプロピレン試
験管中で実施した。凍結したMX-DTPA 原液を使用直前に
解凍した。10mg／mlのタンパク質50〜200 mlを、４：１
のMX-DTPA ：2B8 のモル比においてMX-DTPA と反応させ
た。MX-DTPA 原液を添加しそして穏やかに混合すること
により反応を開始した。接合は周囲温度で一晩（14〜20
時間）進行させておいた。実施例Ｉ. Ｂ. ii. において
上述したような0.05％アジ化ナトリウムを含む無金属生
理的食塩水（0.9 ％w/v ）中への透析または反復限外濾
過により、接合体から未反応のMX-DTPA を除去した。タ
ンパク質濃度を10mg／mlに調整し、放射能標識するまで
ポリプロピレン試験管中に４℃で保存した。
【００６３】iv．MX-DTPA 取り込みの測定 シンチレーションカウンティングしそして精製接合体を
使って得られた値を炭素[14]標識MX-DTPA の比活性と比
較することにより、MX-DTPA の取り込みを測定した。非
放射性MX-DTPA (Coulter Immunology)を使用した幾つか
の研究には、該接合体を既知濃度と既知比活性のイット
リウム[90]の過剰の放射性担体溶液と共にインキュベー
トすることにより、MX-DTPA 取り込みを評価した。
【００６４】既知濃度の塩化イットリウムの原液を無金
属の0.05 N HCl中に調製し、そこに無担体のイットリウ
ム[90]（塩化物塩）を加えた。この溶液のアリコートを
液体シンチレーションカウンティングにより分析し、こ
の試薬の正確な比活性を決定した。抗体に結合させよう
とするキレートのモル数の３倍に等しい塩化イットリウ
ム試薬の量（典型的には２モル／モル抗体）をポリプロ
ピレン試験管に加え、２Ｍ酢酸ナトリウムでpHを4.0-4.
5 に調整した。次いで接合抗体を加え、混合物を周囲温
度で15〜30分間インキュベートした。20mM EDTAを1 mM
の最終濃度に加えることにより反応を失活させ、そして
２Ｍ酢酸ナトリウムを使って溶液のpHを約pH 6に調整し
た。
【００６５】５分間のインキュベーション後、全容量を
高性能サイズ排除クロマトグラフィー（後述）により精
製した。溶出されたタンパク質含有画分を合わせ、タン
パク質濃度を測定し、そしてアリコートを放射能につい
てアッセイした。塩化イットリウム[90]調製物の比活性
とタンパク質濃度を使ってキレートの取り込みを算出し
た。
【００６６】ｖ．2B8-MX-DTPA の免疫反応性 全細胞ELISA を使って接合2B8 の免疫反応性を評価し
た。対数期中期のSB細胞を遠心により培養物から収得
し、１×HBSSで２回洗浄した。細胞をHBSS中１〜２×10
6 細胞／mlに希釈し、50,000〜100,000 細胞／ウエルに
なるように96ウエルのポリスチレンマイクロタイタープ
レート中にアリコートに分けた。プレートを40〜45℃に
て２時間真空乾燥して細胞をプラスチックに固定させ
た。使用するまで該プレートを−20℃で保存した。アッ
セイ用に、使用直前にプレートを周囲温度に温め、次い
で1% BSAを含有する 1×PBS, pH 7.2-7.4 でブロックし
た（２時間）。アッセイ用試料を 1×PBS ／1% BSA中に
希釈し、プレートに添加し、同緩衝液中に系列希釈
（１：２）した。
【００６７】プレートを周囲温度で１時間インキュベー
トした後、１×PBS で３回プレートを洗浄した。二次抗
体（ヤギ抗マウスIgG1特異的HRP 接合体、50μｌ）をウ
エルに添加し（１×PBS ／1% BSA中１：1500希釈液）、
そして周囲温度で１時間インキュベートした。プレート
を１×PBS で４回洗浄した後、ABTS基質溶液（0.01%ATB
Sと0.001% H2O2 を含有する50mMクエン酸ナトリウム、p
H 4.5）を加えた。15〜30分間インキュベーション後、
プレートを405 nmで読んだ。非特異的結合をモニタリン
グするために抗原陰性HSB 細胞をアッセイに含めた。吸
光度値を各希釈率に対してプロットし、そして同一プレ
ート上で試験した未変性抗体から得られた値（100 ％免
疫反応性を意味する）と比較することにより、該接合体
の免疫反応性を計算した。滴定プロフィールの直線部分
上にある数個の値を比較し、平均値を決定した。
【００６８】vi．インジウム[111] 標識2B8-MX-DTPA
("I2B8")の調製 無担体インジウム[111] を使って接合体を放射能標識し
た。0.05M HCl 中の同位体のアリコート（0.1 〜2 mCi
／mg抗体）をポリプロピレン試験管に移し、約1/10容の
無金属2M HClを加えた。５分間インキュベーション後、
無金属２Ｍ酢酸ナトリウムを加え、該溶液をpH 4.0-4.4
に調整した。生理的食塩水中、または0.05％アジ化ナト
リウムを含む50mMクエン酸ナトリウム／150mM NaCl中の
10.0mg／ml DTPA 原液から約0.5 mgの2B8-MX-DTPA を加
え、次いで該溶液を即座に穏やかに混合した。pH試験紙
で溶液のpHを調べ、4.0 〜4.5 の値であることを確認
し、該混合物を周囲温度で15〜30分間インキュベートし
た。次いで、20mM EDTA を1mMの最終濃度になるように
加えることにより反応を失活させ、２Ｍ酢酸ナトリウム
を使って反応混合物を約pH 6.0に調整した。
【００６９】５〜10分間のインキュベーション後、結合
しなかった放射性同位体をサイズ排除クロマトグラフィ
ーにより除去した。HPLC装置は、それぞれWaters U6Kま
たはRheodyne 700注入弁を備えた Waters Model 6000ま
たはTosoHaas Model TSK-6110 溶媒供給システムから成
った。クロマトグラフィー分離は、ゲル浸透カラム（Bi
oRad SEC-250；7.5 ×300 mmまたは同等のTosoHaasカラ
ム）とSEC-250 ガードカラム（7.5 ×100 mm）を使って
実施した。このシステムに、フラクションコレクター
（Pharmacia Frac200 ）および280 nmフィルターを取り
付けたＵＶモニター（Pharmacia model UV-1）を装備し
た。試料を適用し、１×PBS, pH 7.4 を使って1.0 ml／
分の流速で溶離させた。1/2 ml画分をガラス試験管中に
収集し、それらのアリコートをγカウンター中でカウン
トした。上下の窓をそれぞれ100 と500 KeV に設定し
た。
【００７０】溶出したタンパク質ピークに関連する放射
能を加算し、そしてこの数をカラムから溶出された全放
射能で割ることにより、放射能取り込みを算出した。次
いでこの値を百分率（％）として表した（データは示し
てない）。或る場合には、即席薄層クロマトグラフィー
（"ITLC"）を使って放射能取り込みを測定した。放射能
標識接合体を１×PBS 中または１×PBS ／1mM DTPA中に
1:10または1:20希釈し、次いで１μｌをITLC SG 紙の１
×５cm片の一端から1.5 cmのところにスポットした。こ
の紙をメタノール：水（1:1, v/v）中の10％酢酸アンモ
ニウムを使った上昇クロマトグラフィーにより展開し
た。紙片を乾燥し、横に半分に切り、γカウンティング
により各部分に結合した放射能を測定した。紙片の下半
分に結合した放射能（タンパク質結合放射能）を、上半
分と下半分の両方の値を加算することにより決定された
全放射能の百分率として表した（データは示してな
い）。
【００７１】放射能標識接合体の適当なアリコートの放
射能を測定することにより、比活性を決定した。この値
をカウンター効率（典型的には75％）について補正し、
280nmでの吸光度により前に決定された該接合体のタン
パク質濃度と関連させ、得られた値をmCi ／mgタンパク
質として表した。ある実験では、上述のものと同様であ
るがHPLCによる精製を実施しないプロトコールに従っ
て、2B8-MX-DTPA をインジウム[111] で放射能標識し
た。これを「ミックス＆シュート」プロトコールと名付
けた。
【００７２】vii ．イットリウム[90]標識2B8-MX-DTPA
("Y2B8")の調製 2 ng HClを使用しないこと以外、I2B8の調製について記
載したのと同じプロトコールに従ってイットリウム[90]
標識2B8-MX-DTPA ("Y2B8")を調製した。イットリウム標
識接合体の全調製物は上述のものと同じサイズ排除クロ
マトグラフィーにより精製した。
【００７３】Ｃ．非ヒト動物実験 ｉ．放射能標識2B8-MX-DTPA の生体内分布 I2B8を６〜８週齢のBALB/cマウスにおいて組織分布につ
いて評価した。上述の「ミックス＆シュート」プロトコ
ールに従って臨床用2B8-MX-DTPA を使って放射能標識接
合体を調製した。該接合体の比活性は 2.3 mCi／mgであ
り、該接合体を50mg／ml HSAを含むPBS, pH 7.4 中に配
合した。
【００７４】マウスに100 μｌのI2B8（約21μCi）を静
注し、３匹のマウスのグループを0,24, 48 および72時
間目に頸部脱臼により犠牲にした。犠牲後、尾、心臓、
肺、肝臓、腎臓、脾臓、筋肉および大腿を取り出し、洗
浄し、重さを量った。分析のため血液試料も採取した。
各標本に結合した放射能をガンマカウンティングにより
測定し、次いで組織１ｇあたりの％注入線量を決定し
た。個々の器官に付随する血液により与えられる活性寄
与を割り引く試みは行わなかった。
【００７５】別のプロトコールでは、４℃と30℃で10週
間インキュベートした2B8-MX-DTPAのアリコートを両調
製物について 2.1 mCi／mgの比活性になるようにインジ
ウム[111] で放射能標識した。次いでそれらの接合体を
上述と同じマウスでの生体内分布実験に使用した。線量
計測のため、2B8-MX-DTPA を2.3 mCi ／mgの比活性にな
るようにインジウム[111] で放射能標識し、そして約1.
1 μCiを20匹のBALB/cマウスの各々に注射した。次い
で、各々５匹のマウスから成るグループを1, 24, 48 お
よび72時間目に犠牲にし、それらの器官を取り出し、分
析用に調製した。加えて、皮膚、筋肉および骨の一部分
を取り出し、分析用に処理し、尿と糞便も収集し、24〜
74時間の時点で分析した。
【００７６】同様のアプローチを使って2B8-MX-DTPA を
イットリウム[90]でも放射能標識し、その生体内分布を
72時間に渡りBALB/cマウスにおいて評価した。HPLCサイ
ズ排除クロマトグラフィーによる精製の後、各々５匹の
マウスから成るグループに臨床用に配合した約１μCiの
接合体（比活性：12.2 mCi／mg）を静注し、次いで1,2
4, 48 および72時間目にマウスを犠牲にし、それらの器
官と組織を上述の如く分析した。γシンチレーションカ
ウンターを使って制動放射エネルギーを測定することに
より、各組織標本に結合した放射能を決定した。次いで
活性値を％注入線量／ｇ組織としてまたは％注入線量／
器官として表した。器官または他の組織を繰り返しすす
いで血液を除去したが、器官に灌流は行わなかった。よ
って、内部に付随した血液により与えられる活性寄与に
ついて器官活性値を割り引かなかった。
【００７７】ii．I2B8の腫瘍局在化 放射能標識2B8-MX-DTPA の局在化は、ラモスＢ細胞腫を
有する無胸腺症マウスにおいて測定した。６〜８週齢の
無胸腺症マウスに、無胸腺症マウス中での増殖用に前に
順応させておいた1.2 ×107 個のラモスＢ細胞腫を含む
0.1 mlのRPMI-1640 を皮下注射（左後方側腹部）した。
腫瘍は２週間以内に出現し、0.07〜1.1グラムの重さに
及んだ。マウスに100 μｌのインジウム[111] 標識2B8-
MX-DTPA（16.7μCi）を静注し、0, 24, 48 および72時
間目に頸部脱臼により３匹のマウスのグループを犠牲に
した。犠牲後、尾、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、筋
肉、大腿および腫瘍を取り出し、洗浄し、重さを量っ
た。分析用に血液試料も採取した。各標本に結合した放
射能をγカウンティングにより測定し、％注入線量／ｇ
組織を測定した。
【００７８】iii ．放射能標識2B8-MX-DTPA を使った生
体内分布および腫瘍局在化実験 上述した予備的生体内分布実験（実施例Ｉ. Ｂ. viii.
ａ. ）に従って、接合2B8 をインジウム[111] で2.3 mC
i ／mgの比活性に放射能標識し、およそ1.1 μCiを20匹
のBALB/cマウスの各々に注射して放射能標識物質の生体
内分布を調べた。続いて、各々５匹から成るグループを
1, 24, 48 および72時間目に犠牲にし、それらの器官と
皮膚、筋肉および骨の一部分を取り出し、分析用に処理
した。加えて、尿と糞便も収集し、24〜72時間の時点に
渡り分析した。
【００７９】血液中の放射能レベルは、１時間目の40.3
％の注入線量／ｇから72時間目には18.9％へと低下した
（データは示してない）。心臓、腎臓、筋肉および脾臓
の値は実験の間中0.7 〜9.8 ％の範囲にとどまった。肺
に検出される放射能のレベルは、１時間目の14.2％から
72時間目に7.6 ％に減少し；同様に、それぞれの肺の注
入線量／ｇの値は10.3％と9.9 ％であった。それらのデ
ータは、後述するI2B8の放射線吸収線量推定値を決定す
る際に使用した。
【００８０】12.2 mCi／mg抗体の比活性を有するイット
リウム[90]標識抗体の生体内分布をBALB/cマウスにおい
て評価した。＞90％の放射能取り込みが得られ、放射能
標識抗体をHPLCにより精製した。放射能の組織沈着を主
要器官並びに皮膚、骨および尿と糞便において72時間に
渡り評価し、そして％注入線量／ｇ組織として表した。
【００８１】結果（示してない）は、血液に関係する放
射能レベルが１時間目の約39.2％注入線量／ｇから72時
間後はほぼ15.4％に低下し、一方で尾、心臓、肝臓、筋
肉および脾臓に関係する放射能は実験の間中10.2％また
はそれ未満でまったく一定のままであった。重要なこと
には、骨に関係する放射能は１時間目の4.4 ％の注入線
量／ｇ骨から72時間目の3.2 ％までに及んだ。それらの
結果を合わせると、該接合体に結合した遊離のイットリ
ウムがほとんどなかったこと、そして遊離の放射性金属
がほとんど実験の間に放出されなかったことを示唆す
る。それらのデータは、後述するY2B8の放射線吸収線量
推定値を決定する際に使用した。
【００８２】腫瘍局在化実験のため、2B8-MX-DTPA を調
製し、インジウム[111] で2.7 mCi/mgの比活性に放射能
標識した。100 μｌの標識接合体（約24μCi）を、ラモ
スＢ細胞腫を有する12匹の無胸腺症マウスの各々に注射
した。腫瘍は0.1 〜1.0 グラムの範囲であった。注射後
0, 24, 48 および72時間目の時点で眼窩後方穿刺により
50μｌの血液を採取し、そして尾、心臓、肺、肝臓、腎
臓、脾臓、筋肉、大腿および腫瘍を取り出した。組織を
処理して重さを量った後、各組織標本に結合した放射能
をγカウンターにより測定し、ｇあたりの％注入線量と
して表した。
【００８３】結果（示してない）は、111In-2B8-MX-DTP
A の腫瘍濃度が実験の進行の間中一様に増加することを
証明した。注入線量の13％が72時間後に腫瘍に蓄積され
た。対比して、血液レベルは、０時での30％から72時間
目の13％へと実験の間に低下した。他の全ての組織（筋
肉を除く）は、実験の終了までに1.3 〜6.0 ％注入線量
／ｇ組織を含んだ。筋肉組織は約13％注入線量／ｇを含
んだ。
【００８４】Ｄ．ヒト実験 ｉ．2B8 と2B8-MX-DTPA ：ヒト組織を使った免疫組織学
的研究 アセトンで固定した32の異なるヒト組織のパネルを使っ
てマウスモノクローナル抗体 2B8の組織反応性を評価し
た。抗体2B8 は、非常に限定された組織分布パターンを
有した抗CD20抗原と反応する。該抗原は、造血起源のも
のを含むリンパ系組織中の細胞のサブセットにおいての
み観察される。
【００８５】リンパ節では、免疫反応性は皮質性成熟Ｂ
リンパ球集団と、胚中心の増殖細胞において観察され
た。末梢血、扁桃のＢ細胞領域、脾臓の白色脾髄、およ
び胸腺中に見つかる髄質リンパ球の40〜70％で陽性の反
応性が観察された。陽性の反応性は大腸の粘膜固有層の
リンパ小節（パイアー斑）においても認められた。最後
に、膀胱、乳房、頸、食道、肺、耳下腺、前立腺、小腸
および胃を含む種々の器官の支質中の集合または散在リ
ンパ系細胞も、抗体2B8 に陽性であった（データは示し
てない）。
【００８６】全ての単純な上皮細胞、並びに種々の器官
の重層上皮および上皮は、非反応性であることがわかっ
た。同様に、大脳、脊髄および末梢神経中のものを含む
神経外胚葉細胞では全く反応性が観察されなかった。間
葉要素、例えば骨格筋および平滑筋細胞、繊維芽細胞、
内皮細胞、並びに多形核炎症細胞も陰性であることがわ
かった（データは示してない）。
【００８７】アセトンで固定されている16のヒト組織の
パネルを使って2B8-MX-DTPA 接合体の組織反応性を評価
した。未接合抗体を使って前に証明されたように（デー
タは示してない）、2B8-MX-DTPA 接合体は、高度に限定
された分布パターンを示しリンパ系起源の細胞のサブセ
ットの上にのみ見つかるCD20抗原を認識する。リンパ節
では、Ｂ細胞集団に免疫反応性が観察された。脾臓の白
色脾髄と胸腺の髄質リンパ球において強い反応性が観察
された。膀胱、心臓、大腸、肝臓、肺および子宮中の散
在リンパ球においても免疫反応性が観察され、これはそ
れらの組織中にある炎症細胞の存在に起因するものであ
った。未接合抗体と同様に、神経外胚葉細胞または間葉
要素では全く反応性が観察されなかった（データは示し
てない）。
【００８８】ii．I2B8（画像診断）およびY2B8（治療）
の臨床分析 ａ．第Ｉ／II相臨床実験：単一線量療法研究 I2B8（画像診断）の第Ｉ／II相臨床分析に続くY2B8の単
一治療線量での処置を目下実施している。単一線量研究
では、次のスキームに従う： １．灌流による末梢幹細胞(PSC) または骨髄(BM)の収
得； ２．I2B8画像診断； ３．Y2B8治療（３つの線量レベル）；および ４．PSC または自己BM移植（必要なら、連続３日間の50
0 ／mm3 以下の絶体好中球数または20,000／mm3 以下の
血小板数に基づいて、骨髄検査に関する骨髄回収の証拠
なしで） Y2B8の線量レベルは次の通りである：
【００８９】
【表１】 最大耐容線量（"MTD" ）の決定のため上記線量レベルの
各々で３人の患者を処置する。
【００９０】画像診断（線量計測）実験を次の通り実施
する：各患者を、２通りのI2B8を使った生体内分布実験
に含める。第一の実験では、2 mgのI2B8 (5mCi) を１時
間に渡り点滴静注（i.v.）として投与し、１週間後に2B
8 （即ち未接合抗体）を250mg／時間を越えない速度で
i.v.により投与し、その後すぐに2 mgのI2B8 (5 mCi)を
１時間に渡りi.v.により投与した。両実験とも、I2B8点
滴静注後すぐに、各患者を画像診断し、画像診断をｔ＝
14〜18時間（指摘した場合）；ｔ＝24時間；ｔ＝72時
間；およびｔ＝92時間（指摘した場合）の時点で繰り返
した。インジウム[111] 標識についての全身平均保持時
間を測定した。そのような測定を識別可能な器官または
腫瘍病巣（「着目領域」）についてもおこなった。
【００９１】着目領域を該標識の全身濃度と比較する；
この比較に基づいて、標準プロトコールを使ってY2B8の
局在化と濃度の推定値を決定することができる。Y2B8の
推定蓄積線量が推定全身線量の８倍より大きければ、ま
たは肝臓の推定蓄積線量が1500 cGyを越えるならば、Y2
B8を使った治療は行うべきでない。画像診断実験が許容
できれば、0.0 または1.0 mg／kg患者体重の2B8 を点滴
静注により250 mg／時間を越えない速度で投与する。こ
の後、Y2B8 (10, 20または40 mCi) を20 mCi／時間の点
滴静注速度で投与する。
【００９２】ｂ．第Ｉ／II相臨床実験：複数線量療法実
験 Y2B8の第Ｉ／II相臨床分析を現在実施している。複数線
量研究の場合、次のスキームに従っている： １．PSC またはBMの収得； ２．I2B8画像診断 ３．４線量または80 mCiの全蓄積線量でのY2B8治療（３
線量レベル）；および４．PSC または自己BM移植（臨床
医の決定に基づく） Y2B8の線量レベルは次の通りである：
【００９３】
【表２】
【００９４】MTD の決定のため３人の患者を上記線量レ
ベルの各々で処置する。画像診断（線量計測）実験を次
の通り実施する：最初の２人の患者を使って未標識抗体
（即ち2B8 ）の好ましい画像診断線量を決定する。最初
の２人の患者に250 ccの生理的食塩水中の100 mgの未標
識2B8 を４時間に渡り投与し、次いで0.5 mCi のI2B8を
投与する--ｔ＝０、ｔ＝10分、ｔ＝120 分、ｔ＝24時間
およびｔ＝48時間の時点で生体内分布データ用に血液を
サンプリングする。ｔ＝２時間、ｔ＝24時間およびｔ＝
48時間の時点で患者を多領域γカメラ画像でスキャンす
る。ｔ＝48時間でスキャンした後、患者に上述と同様に
250 mgの2B8 に次いで4.5mCi のI2B8を投与する--- 次
いで上述と同様に採血とスキャンニングを行う。
【００９５】100 mgの2B8 が良好な画像を生成したら、
次の２人の患者に上述と同様に50mgの2B8 を投与し、そ
の後で0.5 mCi のIB28、その48時間後に100 mgの2B8 、
次いで4.5 mCi のI2B8を投与する。250 mgの2B8 が良好
な画像を生成したら、次の２人の患者に上述と同様に25
0 mgの2B8 を投与し、その後で0.5 mCi のIB28、その48
時間後に500 mgの2B8 、次いで4.5 mCi のI2B8を投与す
る。その次の患者は最適な画像を生成する2B8 の最小量
で処理する。最適な画像化は(1) 抗体が最も遅く消失す
る最も効率的な画像化；(2) 単一器官中の区画化を最小
にする最良分布；および(3) 病変の最良の対象分解能
（腫瘍／バックグラウンド対比）により定義されるだろ
う。
【００９６】最初の４人の患者には、最終線量のI2B8の
14日後に、第一の治療線量のY2B8を開始する。その後の
患者には、I2B8の２〜７日後に第一の治療線量のY2B8を
開始する。Y2B8での処置の前に、最初の４人を除く患者
には、上述と同様に2B8 を投与し、次いで5 〜10分間に
渡りY2B8を点滴静注により投与する。ｔ＝０、ｔ＝10
分、ｔ＝120 分、ｔ＝24時間およびｔ＝48時間の時点で
生体内分布用に血液をサンプリングする。患者にほぼ６
〜８週間毎にそれぞれの線量のYB28（第一の線量の場合
と同じ線量を投与する）を４線量の最大値または80 mCi
の全蓄積線量になるように投与する。患者のWBC が3,00
0 以上であり且つAGC が1000,000以上となるまで、患者
に次の線量のY2B8を投与しないことが最も好ましい。３
線量レベル実験の完了の後、MTD の範囲を限定する。次
いで追加の患者を実験に登録し、MTD を投与する。
【００９７】II．キメラ抗CD20抗体の産生（"C2B8"） Ａ．キメラ抗CD20免疫グロブリンＤＮＡ発現ベクターの
作製 2B8 マウスハイブリドーマ細胞からＲＮＡを単離し（Ch
omczynki, P.ら、"Single step method of RNA isolati
on by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chlorofo
rm extraction." Anal.Biochem. 162:156-159 (1987)に
記載された通りに）、そしてそれからｃＤＮＡを調製し
た。５′末端においてマウス軽鎖シグナル配列と相同性
を有するＤＮＡプライマーと３′末端においてマウス軽
鎖Ｊ領域と相同性を有するＤＮＡプライマーのセットを
使ったポリメラーゼ連鎖反応により、該ｃＤＮＡからマ
ウス免疫グロブリン軽鎖可変領域ＤＮＡを単離した。プ
ライマー配列は次の通りであった：
【００９８】１．ＶL センス（配列番号３） 5' ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG A
TT ATC AGC TTC 3'（下線を引いた部分はBgl II部位で
あり、上に線を引いた部分は開始コドンである） ２．ＶL アンチセンス（配列番号４） 5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3'（下
線を引いた部分はBsi WI部位である） TCAE 8中の対応するBgl II部位とBsi WI部位については
図１および図３を、そしてTCAE 8中の抗CD20中の対応す
る部位については図12〜21を参照のこと。
【００９９】生成したそれらのＤＮＡ断片を、TCAE 8ベ
クター中にヒトκ軽鎖定常領域の前のところに直接クロ
ーニングし、配列決定した。マウス可変領域軽鎖につい
て決定されたＤＮＡ配列を図22（配列番号５）に示す。
図13のヌクレオチド978 〜1362も参照のこと。図22は更
に、このマウス可変領域、ＣＤＲおよびフレームワーク
領域のアミノ酸配列も提供する。2B8 からのマウス軽鎖
可変領域はマウスκVIファミリーに属する。Kabat （前
掲）を参照のこと。
【０１００】同様にマウス重鎖可変領域を単離し、ヒト
IgG1定常領域の前にクローニングした。プライマーは次
の通りであった： １．ＶH センス（配列番号６） 5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3'（下線を引
いた部分はMlu Ｉ部位である） ２．ＶH アンチセンス（配列番号７） 5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/
A)GT GA 3'（下線を引いた部分はNhe Ｉ部位である）
【０１０１】TCAE 8中の対応する MluＩ部位と NheＩ部
位については図１および図４を、そしてTCAE 8中の抗CD
20中の対応する部位については図12〜21を参照のこと。
このマウス重鎖配列は図23（配列番号８）に示される。
図14〜15のヌクレオチド2401〜2820も参照のこと。図23
はこのマウス可変領域、ＣＤＲおよびフレームワーク領
域のアミノ酸配列も提供する。2B8 からのマウス重鎖可
変領域はマウスVH 2B ファミリーに属する。Kabat （前
掲）を参照のこと。
【０１０２】Ｂ．キメラ抗CD20産生CHO およびSP2/0 ト
ランスフェクトーマの作製 チャイニーズハムスター卵巣("CHO") 細胞DG44はヒポキ
サンチンとチミジンを欠くSSFM II 培地（Gibco, Grand
Island, NY, Form No.91-0456PK）中で増殖させ；SP2/
0 マウスミエローマ細胞は５％ウシ胎児血清と20ml／ｌ
のグルタミンが補足されたダルベッコ改良イーグル培地
（"DMEM"）（Irvine Scientific, SantaAna, Ca.,カタ
ログ No.9024）中で増殖させた。 0.4mlの使い捨てキュ
ベット中でBTX 600 エレクトロポレーション装置（BTX,
San Diego, CA）を使って、 NotＩで制限された25μg
のCHO または50μg のSP2/0 プラスミドＤＮＡを用いて
400 万個の細胞をエレクトロポレーションした。
【０１０３】条件は、CHO の場合は210 ボルトまたはSP
2/0 の場合は180 ボルト、400 マイクロファラデー、13
オームであった。各エレクトロポレーション物を６枚の
96ウエルプレート中に置いた（約7,000 細胞／ウエ
ル）。エレクトロポレーションの２日後とコロニーが形
成するまでそれから２または３日後に、CHO の場合は 4
00μg/ml活性化合物またはSP2/0 の場合は 800μg/mlに
おいてG418（GENETICIN,Gibco,カタログNo. 860-1811）
を含有する培地（培地は更に50μM ヒポキサンチンと8
μM チミジンを含有する）をプレートに供給した。
【０１０４】コロニーからの上清を、ヒト抗体に特異的
なELISA によりキメラ免疫グロブリンの存在についてア
ッセイした。最大量の免疫グロブリンを生産するコロニ
ーを増殖させ、メトトレキセート（SP2/0 の場合は25 n
M 、CHO の場合は5 nM）を含む培地を入れた96ウエルプ
レート中で平板培養し、２または３日毎に栄養補給し
た。上述の通り上清をアッセイし、最大量の免疫グロブ
リンを生産するコロニーを増殖させた。プロテインＡア
フィニティークロマトグラフィーを使って上清からキメ
ラ抗CD20抗体を精製した。
【０１０５】精製したキメラ抗CD20抗体をポリアクリル
アミドゲル中での電気泳動により分析し、約95％より高
い純度であると見積もった。2B8 を基準にしてキメラ抗
体の親和性と特異性を測定した。直接および競合結合ア
ッセイにおいて試験したキメラ抗CD20抗体は、マウス抗
CD20モノクローナル抗体2B8 と比較すると、多数のCD20
陽性Ｂ細胞系に対して同等の親和性と特異性を証明した
（データは示してない）。125 Ｉ放射能標識キメラ抗CD
20の直接結合により該キメラ抗体の見かけの親和定数
（"Kap" ）を決定し、Scatchard プロットにより放射能
標識2B8 と比較した。推定Kap はCHO で生産されたキメ
ラ抗CD20抗体については5.2 ×10-9Ｍであり、SP2/0 で
生産された抗体については7.4 ×10-9Ｍであった。
【０１０６】2B8 についての推定Kap は3.5 ×10-9Ｍで
あった。ラジオイムノアッセイによる直接競合分析を使
って、2B8 と効率的に競争する能力を比較することによ
り、該キメラ抗体の特異性と免疫反応性の保持の両方を
確かめた。Ｂ細胞上のCD20抗原への結合を50％阻害する
のに実質的に当量のキメラ抗CD20抗体と2B8 抗体が必要
であった（データは示してない）。即ち、おそらくキメ
ラ化によるのであろう抗CD20抗体の阻害活性の損失は最
少であった。実施例II. Ｂ. の結果は、特に、キメラ抗
CD20抗体がTCAE 8ベクターを使ってCHO およびSP2/0 ト
ランスフェクトーマから生産され、そしてそれらのキメ
ラ抗体がマウス抗CD20モノクローナル抗体2B8 と実質的
に同じ特異性と結合力を有したことを指摘している。
【０１０７】Ｃ．キメラ抗CD20抗体の免疫学的活性の測
定 ｉ．ヒトC1q 分析 CHO とSP2/0 の両細胞系により生産されたキメラ抗CD20
抗体を、フルオレセイン標識C1q （C1q はQuidel, Mira
Mesa, CA, Prod. No. A400 から得られ、そしてFITC標
識はSigma, St. Louis MO, Prod. No. F-7250 から得ら
れた）を使ったフローサイトメトリーアッセイにおいて
ヒトC1q 結合について評価した。C1q のFITC標識は、Se
lected Methods In Cellular Immunology, Michell & S
hiigi 編（W.H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1
980, p.292）に記載されたプロトコールに従って行っ
た。Becton Dickinson FACScanTMフローサイトメーター
を使って分析結果を誘導した（515 〜545 nmの領域に渡
ってフルオレセインを測定した）。
【０１０８】当量のキメラ抗CD20抗体、ヒトIgG1、κミ
エローマタンパク質（Binding Site, San Diego, Ca, P
rod. No. BP078）および2B8 を当量数のCD20陽性SB細胞
と共にインキュベートし、次いでFACS緩衝液（PBS 中
0.2% BSA,pH 7.4, 0.02% アジ化ナトリウム）での洗浄
段階により未結合抗体を除去し、次いでFITC標識C1q と
共にインキュベートした。30〜60分間のインキュベーシ
ョン後、細胞を再び洗浄した。対照としてFITC標識C1q
を含む３条件を、製造業者の取扱説明書に従ってFACSca
n TM上で分析した。結果を図24に与える。図24の結果と
して、キメラ抗CD20抗体条件についてのみ蛍光の有意な
増加が観察された。即ち、付着性キメラ抗CD20抗体を有
するSB細胞のみがC1q 陽性であり、一方他の条件は対照
と同じパターンを生じた。
【０１０９】ii．補体依存性細胞溶解 キメラ抗CD20抗体をヒト血清（補体源）の存在下でリン
パ腫細胞系を溶解する能力について分析した。100 μCi
の51Crと１×106 個のSB細胞を37℃で１時間混合するこ
とにより、CD20陽性SB細胞を51Crで標識した。次いで標
識SB細胞を、当量のヒト補体と当量（０〜50μg/ml）の
キメラ抗CD20抗体または2B8 のいずれかの存在下で37℃
にて４時間インキュベートした（Brunner, K.T. ら、"Q
uantitative assay of the lytic action of immune ly
mphoid cells on 51Cr-labeled allogeneic target cel
ls in vitro." Immunology 14:181-189 (1968)を参照の
こと）。結果を図25に与える。図25の結果は、特に、キ
メラ抗CD20抗体がそれらの条件下で有意な溶解（49％）
をもたらすことを示す。
【０１１０】iii ．抗体依存性細胞障害エフェクターア
ッセイ このアッセイには、CD20陽性細胞（SB）とCD20陰性細胞
〔Ｔ細胞白血病系HSB;Adams, Richard, "Formal Discus
sion," Can. Res. 27:2479-2482 (1967) を参照のこ
と；ATCC寄託番号ATCC CCL 120.1〕を使用した。両者を
51Crで標識した。Brunner, K.T. ら、"Quantitative as
say of the lytic action of immune lymphoid cells o
n 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro ;
inhibitionby isoantibody and drugs." Immunology 1
4:181-189 (1968)中に記載されたプロトコールに従って
分析を行った。
【０１１１】37℃で４時間のインキュベーションの終わ
りにCD20陽性SB標的細胞（51Cr標識したもの）の実質的
なキメラ抗CD20抗体依存性細胞媒介性溶解を観察し、そ
してこの作用をCHO とSP2/0 により生産された抗体の両
方について観察した（エフェクター細胞はヒト末梢リン
パ球であり；エフェクター細胞：標的の比は 100：１で
あった）。標的細胞の効率的溶解は3.9 μg/mlにおいて
観察された。これに対して、同一条件下で、マウス抗CD
20モノクローナル抗体2B8 は統計上有意でない作用を有
し、そしてCD20陰性HSB 細胞は溶解されなかった。結果
を図26に与える。実施例IIの結果は、特に、実施例Ｉの
キメラ抗CD20抗体が免疫学的に活性であったことを示
す。
【０１１２】III ．キメラ抗CD20を使った生体内Ｂ細胞
の涸渇 Ａ．非ヒト霊長類実験 ３種類の別々の非ヒト霊長類実験を実施した。便宜上、
それらを「キメラ抗CD20 : CHO & SP2/0」、「キメラ抗
CD20 : CHO」および「高用量キメラ抗CD20」と名付け
る。条件は次の通りであった。 キメラ抗CD20 : CHO & SP2/0
【０１１３】4.5 〜7 kgの体重を有する６匹のマカクザ
ル（White Sands Research Center,Alamogordo, NM ）
を各々２匹のサルの３グループに分けた。各グループの
両方のサルに同用量の免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗
体を投与した。各グループの一方のサルにはCHO トラン
スフェクトーマにより生産された精製抗体を投与し、他
方のサルにはSP2/0 により生産された抗体を投与した。
３つのグループには、連続４日間に渡りそれぞれ0.1 mg
／kg、0.4 mg／kgおよび1.6 mg／kgに相当する抗体量を
毎日投与した。免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体は、
生理的食塩水と混合して点滴静注により投与した。各点
滴静注の前に血液試料を採取した。最後の注入の24時間
後（Ｔ＝０）に始まり、その後第 1, 3, 7, 14および28
日にも追加の血液試料を採取した。血液試料はその後、
第90日に実験が終了するまで二週間間隔で採取した。
【０１１４】各動物からの約５mlの全血を2000 RPMで５
分間遠心分離した。可溶性キメラ抗CD20抗体レベルのア
ッセイ用に血漿を除去した。ペレット（末梢血白血球と
赤血球を含有する）は蛍光標識抗体分析用にウシ胎児血
清中に再懸濁した（下記の「リンパ系細胞集団の蛍光抗
体標識」を参照のこと）。 キメラ抗CD20 : CHO
【０１１５】4.5 〜6 kgの体重を有する６匹のマカクザ
ル（White Sands ）を各々２匹のサルの３グループに分
けた。全動物にCHO トランスフェクトーマにより生産さ
れた免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体（無菌の食塩水
中）を投与した。３つのグループを次の通りに分けた：
サブクループ１には４日間に渡り0.01mg／kgの抗体を毎
日静注し；サブクループ２には４日間に渡り0.04mg／kg
の抗体を毎日静注し；サブクループ３には6.4 mg／kgの
抗体を１回静注した。
【０１１６】３つのサブグループ全てについて、処置の
開始前に血液試料を得、更に、上述のような最後の注射
後のＴ＝0, 1, 3, 7, 14および28日目においても血液試
料を採取した。それらの試料を蛍光標識抗体分析用に処
理した（下記の「蛍光抗体標識」を参照のこと）。末梢
血Ｂ細胞の定量に加えて、最後の注射後7, 14 および28
日目にリンパ節生検試料を取り、そして単細胞集団をフ
ローサイトメトリーによるリンパ球集団の定量用に染色
した。
【０１１７】高用量キメラ抗CD20 ２匹のマカクザル（White Sands ）に、CHO トランスフ
ェクトーマから生産された16.8mg／kgの免疫学的に活性
なキメラ抗CD20抗体（無菌の食塩水中）を連続４週間の
期間に渡り毎週点滴注入した。処置の終わりに、骨髄切
除のために両動物を麻酔した。リンパ節生検試料も取っ
た。両方の組織セットを、Ling, N.R.ら、"B-cell and
plasma cell antigens." Leucocyte Typing III White
Cell Differentiation Antigens, A.J. McMichael 編
(Oxford University Press, Oxford UK, 1987), p.302
に記載されたプロトコールに従って、Ｂリンパ球の存在
下でフローサイトメトリーによりLeu 16で染色した。
【０１１８】リンパ系細胞集団の蛍光抗体標識 血漿の除去後、白血球をハンクス平衡塩類溶液（"HBS
S"）で２回洗浄し、血漿と同容量のウシ胎児血清（56℃
で30分間熱不活性化したもの）中に再懸濁する。この細
胞調製物の0.1 ml容量を６本の15ml遠心管の各々に分配
した。ＴおよびＢリンパ球集団を同定するために、ヒト
リンパ球表面マーカーCD2 (AMAC, Westbrook, ME) 、CD
20 (Becton Dickinson) およびヒトIgM (Binding Site,
San Diego, CA) に対して特異性を有する蛍光標識モノ
クローナル抗体を３本の試験管に加えた。全ての試薬は
対応するサルリンパ球抗原に陽性であることを前に試験
しておいた。
【０１１９】４本目の試験管において、フィコエリスリ
ンと接合させたポリクローナルヤギ抗ヒトIgＧ（AMAC）
を使って、サルＢ細胞表面CD20に結合したキメラ抗CD20
抗体を測定した。この試薬は、サルIgに対する交差反応
性を除去するためにサルIg−セファロースカラム上に予
備吸着させてあり、よって細胞に結合したキメラ抗CD20
抗体の特異的検出および定量が可能である。５本目の試
験管は、二重染色Ｂ細胞集団のために抗IgM と抗ヒトIg
G 試薬の両方を含んだ。６本目の試験管は自己蛍光の測
定のために全く試薬を含まなかった。
【０１２０】細胞を蛍光抗体と共に30分間インキュベー
トし、洗浄し、そして0.5 mlの固定緩衝液（0.15M NaC
l, １％パラホルムアルデヒド, pH 7.4）で固定し、そ
してBecton Dickinson FACScanTM装置上で分析した。未
標識の白血球を使ったドットプロットビット地図におい
て前方対直角光散乱器により最初にリンパ球集団が同定
された。次いで他の全ての現象をゲート制御することに
より、全リンパ球集団が単離された。その後の蛍光測定
は、ゲート制御されたリンパ球特異的現象のみを反映し
た。
【０１２１】末梢血Ｂリンパ球の涸渇 生体内のＢ細胞を涸渇させることにおいてCHO とSP2/0
により生産された抗体の効力の間には何ら観察できる差
は確認できなかったが、CHO トランスフェクトーマから
誘導されたキメラ抗CD20抗体を1.6 mg／kgと6.4 mg／kg
の用量レベルで注射したサルと、SP2/0 により生産され
た抗体を0.4 mg／kgの用量レベルで注射したサルについ
ては、第７日後に始まるＢ細胞再生のわずかな増加が観
察された。図27、図28および図29はキメラ抗CD20 : CHO
& SP2/0実験から得られた結果を与え；図27は0.4 mg／
kg用量レベルに向けられ；図28は1.6 mg／kg用量レベル
に向けられ；そして図29は6.4 mg／kg用量レベルに向け
られる。
【０１２２】図27〜29から明らかなように、全ての試験
用量範囲に渡って治療処置後に末梢血Ｂ細胞レベルの大
幅な減少（＞95％）が認められ、それらのレベルが注入
後７日間まで維持された。この期間の後でＢ細胞再生が
始まり、そして再生開始の時期は用量レベルに無関係で
あった。
【０１２３】キメラ抗C20:CHO 実験では、４回の毎日の
注射（合計0.04mg／kg）に渡り1/10の抗体用量濃度（0.
01mg／kg）を使用した。図30はこの実験の結果を与え
る。この用量は、抗表面IgM またはLeu 16抗体のいずれ
かを使って推定される正常レベルの約50％へ末梢血Ｂ細
胞集団を涸渇させた。この結果は、免疫学的に活性なキ
メラ抗CD20を使って非ヒト霊長類に対してこの期間に渡
りこの用量濃度でＢリンパ球集団上のCD20抗原の飽和が
達成されなかったことも示す。治療処置後最初の３日間
の間は血液試料中に該抗体で覆われたＢリンパ球が検出
された。しかしながら、７日目までには、抗体で覆われ
た細胞は検出できなくなった。
【０１２４】表３は、末梢血集団に対する免疫学的に活
性なキメラ抗CD20抗体の単一用量および複数用量の結果
を要約する。単一用量条件は6.4 mg／kgであり；複数用
量条件は連続４日間に渡る0.4 mg／kgであった（それら
の結果は上述のサルから誘導された）。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】表３に要約したデータは、抗体過剰の条件
下での末梢血中のＢ細胞の涸渇が単一または複数用量レ
ベルにかかわらず迅速且つ効率的に起こったことを示
す。更に、最後の注射後少なくとも７日間は涸渇が観察
され、21日目までに部分的なＢ細胞再生が観察された。
表４は、表３の治療方法を使ったリンパ節の細胞集団に
対する免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の効果を要約
する（0.4 mg／kgの４日分量；6.4 mg／kgの１回量）；
正常リンパ節（対照サル、腋窩およびそ径部）および正
常骨髄（２匹のサル）についての比較値も提供する。
【０１２７】
【表４】
【０１２８】表４の結果は、両治療方法についてＢリン
パ球の効率的涸渇を証明する。表４は更に、非ヒト霊長
類について免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体によるリ
ンパ系組織中のＢ細胞の完全な飽和が達成されなかった
ことも示す。その上、抗体で覆われた細胞が処置後７日
目に観察され、次いで14日目にはリンパ節Ｂ細胞の著し
い涸渇が観察された。
【０１２９】このデータに基づき、主に薬物学／毒物学
測定の方に目を向けながら、上記に言及した単一高用量
キメラ抗CD20実験を実施した。即ち、この実験はキメラ
抗体の投与に関連する何らかの毒性、並びに末梢血リン
パ節と骨髄からのＢ細胞涸渇の効力を評価するために実
施した。更に、表４のデータは、その実験で、処置後７
〜14日目にリンパ節Ｂ細胞の大部分が涸渇され、毎週投
薬法がより有効な結果を示すかもしれないことを指摘す
る。表５は高用量キメラ抗CD20実験の結果を要約する。
【０１３０】
【表５】
【０１３１】両動物とも、対照リンパ節の場合の40％
（上記表４参照）に比べて、治療停止後22日目に５％未
満のＢ細胞を含むことを証明した。同様に、キメラ抗CD
20抗体で治療した動物の骨髄では、正常動物の場合の11
〜15％（上記表４参照）に比べて、CD20陽性細胞のレベ
ルが３％未満であった。治療停止後36日目に評価した動
物では、そのうちの１匹（Ｈ）はリンパ節中に約12％の
Ｂ細胞と骨髄中に4.4 ％のＢ細胞を有しており、別の動
物（Ｈ）はリンパ節中に約５％のＢ細胞と骨髄中に0.8
％のＢ細胞を有していた。このデータは有意なＢ細胞涸
渇を示している。
【０１３２】実施例III.Ａ. の結果は、特に、免疫学的
に活性なキメラ抗CD20抗体が霊長類において長期の末梢
血Ｂ細胞涸渇を引き起こすことを指摘する。該データは
また、該抗体の高用量を反復投与した時、末梢リンパ節
と骨髄においてＢ細胞集団の有意な涸渇が達成されたこ
とも示す。試験動物に対して継続して行った追跡調査
は、治療の第一週の間にそのような末梢Ｂリンパ球の著
しい涸渇があってさえも、何ら健康に悪影響が観察され
なかったことも示した。更に、Ｂ細胞集団の再生が観察
されたため、この治療によってそれらの霊長類の多能性
幹細胞に悪影響はなかったという結論が引き出される。
【０１３３】Ｂ．C2B8の臨床分析 ｉ．C2B8の第Ｉ／II相臨床実験：単一用量療法研究 組織学的に実証されたＢ細胞リンパ腫を有する15人の患
者を第Ｉ／II相臨床実験においてC2B8で処置した。用量
増加実験において各患者に単一用量のC2B8を投与した；
次の用量：10mg／ｍ2 ；50mg／ｍ2 ；100 mg／ｍ2 ；25
0 mg／ｍ2 および500 mg／ｍ2 につき３人の患者を使用
した。処置は、生理的食塩水中250 ccの最終容量または
１mg／mlの最大濃度に希釈されたC2B8を、0.22ミクロン
の並列フィルターを通して点滴静注することにより行っ
た。初期速度は最初の１時間の間50cc／時であった。全
く毒性が観察されなければ、投与速度を最大200 cc／時
まで上げることが可能であった。
【０１３４】毒性（臨床医により指摘される）は「無
し」、「軽度」、「中程度」（２人の患者）そして「重
度」（１人の患者）に渡った。全患者が治療処置を完了
した。特にＴ細胞とＢ細胞に対するC2B8の効果を測定す
るために、末梢血リンパ球を分析した。全患者に一貫し
て、C2B8の点滴注入後に末梢血Ｂリンパ球が涸渇され、
そしてそのような涸渇は二週間を越えて維持された。
【０１３５】１人の患者（100 mg／ｍ2 のC2B8を投与）
は、C2B8処置に対して部分的応答（ＰＲ）（全ての測定
可能な指標病巣の垂直直径の積の和に、４週間以上持続
する50％以上の減少が観察され、その期間の間は全く新
たな病巣が出現せず、現存する病巣はいずれも拡大しな
いであろう）を証明した。また、少なくとも１人の患者
（500 mg／ｍ2 を投与）はC2B8処置に対してわずかな応
答（ＭＲ）（全ての測定可能な指標病巣の２つの最長垂
直直径の積の和に、少なくとも25％で且つ50％未満の減
少が観察される）を証明した。表示効率について、PBL
の結果を図34〜35に与える；ＰＲを示す患者のデータを
図34に与え；ＭＲを示す患者のデータを図35に与える。
図34〜35において次のものを適用する：
【０１３６】
【表６】
【０１３７】明らかなように、二週間以上の期間に渡り
Ｂ細胞マーカーCD20とCD19、カッパおよびラムダが涸渇
された。Ｔ細胞数のわずかな初期減少があったが、それ
らは比較的速い時間枠においてほぼ基準線レベルに戻っ
た。
【０１３８】ii．C2B8の第Ｉ／II相臨床実験：複数用量
療法研究 測定可能な進行性疾患を伴う組織学的に確証されたＢ細
胞リンパ腫を有する患者は、２部に分けられるこの実験
に適格である。第Ｉ相は、用量制限する毒性を特徴づけ
るための用量増加と生物学的に活性な耐容量レベルの決
定から成り、この段階では３人の患者から成るグループ
に合計４回の点滴静注による毎週の点滴静注を行う。３
レベルの各々における蓄積量は次の通りである：500 mg
／ｍ2 （125 mg／ｍ2 ／点滴注入）；1000mg／ｍ2 （25
0 mg／ｍ2 ／点滴注入）；1500mg／ｍ2 （375 mg／ｍ2
／点滴注入）。生物学的に活性な耐容用量は、耐容でき
る毒性と適度の活性の両方を有する最低用量として定義
され、決定されるだろう。第II相では、C2B8の４回量の
活性を決定することに重点をおいて、追加の患者に生物
学的に活性な耐容用量を投与する。
【０１３９】VI．組合せ療法：C2B8とY2B8 Ｂ細胞リンパ芽球腫（ラモス腫瘍細胞）を使用するマウ
ス異種移植モデル（nu/nu マウス、雌、約10週齢）にお
いて、C2B8とY2B8を使った組合せ療法アプローチを研究
した。比較目的で、別のマウスもC2B8とY2B8で処置し
た。
【０１４０】ラモス腫瘍細胞（ATCC, CRL 1596）を、10
％ウシ胎児血清とグルタミンが補足されたRPMI-1640 を
使って37℃および5% CO2にて培養することにより維持し
た。25 gの針が付けられた１ccの注射器を使って0.10ml
の容量（HBSS）で1.7 ×106個のラモス細胞を皮下注射
することにより、７〜10週齢の９匹の雌ヌードマウス中
に腫瘍を発生させた。全ての動物は層状フローフードの
中で処理し、そして籠、寝床、餌および水は全てオート
クレーブ処理した。腫瘍を切除しそして40メッシュ網を
通すことにより腫瘍細胞を濾過し、細胞を遠心分離（13
00 RPM）により１×HBSS（50ml）で洗浄し、１×HBSS中
に10×106 細胞／mlに再懸濁し、そして使用まで−70℃
で凍結保存した。
【０１４１】実験条件に向けて、幾つかの凍結ロットか
らの細胞を解凍し、遠心分離（1300RPM）によりペレッ
ト化し、そして１×HBSSで２回洗浄した。次いで細胞を
約2.0 ×106 細胞／mlに再懸濁した。約９〜12匹のマウ
スに、25 gの針が付けられた１ccの注射器を使って該細
胞懸濁液0.1 mlを注射（s.c.）した。注射は動物の左側
のほぼ中央領域に行った。腫瘍は約２週間で発達した。
腫瘍を切除し、上述の通り処理した。実験用マウスには
上述と同様にして0.10mlのHBSS中の1.67×106細胞を注
射した。
【０１４２】予備的用量決定実験に基づいて、200 mgの
C2B8と100 μCiのY2B8を実験に使用することを決定し
た。90匹の雌nu/nu マウス（約10週齢）に腫瘍細胞を注
射した。約10日後、各グループにおいて同等の腫瘍サイ
ズ分布（腫瘍の長さと幅の積として表される平均腫瘍サ
イズは約80 mm2であった）を維持することを試みなが
ら、24匹のマウスを４つの実験グループ（６匹のマウス
／グループ）に割り当てた。25 gの針が付けられた100
μｌハミルトン注射器を使った尾静脈注射により、次の
グループを指示の通り処置した：
【０１４３】Ａ．生理的食塩水 Ｂ．Y2B8 (100 μCi) Ｃ．C2B8 (200 μg) および Ｄ．Y2B8 (100 μCi) ＋ C2B8 (200μg) C2B8により試験したグループには、１回目の注射の７日
後に２回目のC2B8注射（200 μg/マウス）を与えた。腫
瘍測定はキャリパーを使って２または３日毎に行った。
処置材料の調製は次のプロトコールに従った：
【０１４４】Ａ．Y2B8の調製 塩化イットリウム[90]（60 mCi）をポリプロピレン試験
管に移し、無金属２Ｍ酢酸ナトリウムを使ってpH 4.1-
4.4に調整した。2B8-MX-DTPA （生理的食塩水中0.3 m
g；2B8-MX-DTPA の調製については上記を参照のこと）
を加え、渦動攪拌により穏やかに混合した。15分間のイ
ンキュベーション後、0.05×容の20mM EDTAと0.05×容
の２Ｍ酢酸ナトリウムを加えることにより反応を失活さ
せた。この反応混合物 5.0μｌを、75mg／ml HSAと1mM
DTPAを含む2.5 mlの１×PBS （「配合緩衝液」）中に希
釈することにより放射能濃度を測定した。
【０１４５】計測は10.0μｌを20mlのEcolume TMシンチ
レーションカクテルに添加することによって行った。反
応混合物の残りを3.0 mlの配合緩衝液に加え、滅菌濾過
し、使用まで２〜８℃で保存した。反応混合物に添加し
た抗体の量に基づいて算出されたタンパク質濃度と放射
能濃度とを使って比活性（注射の時点で14 mCi／mg）を
算出した。タンパク質に関係する放射能は即席薄層クロ
マトグラフィーを使って測定した。放射能取り込みは95
％であった。Y2B8は使用直前に配合緩衝液中に希釈し、
滅菌濾過した（最終放射能濃度は 1.0mCi ／mlであっ
た）。
【０１４６】Ｂ．C2B8の調製 上記と同様にしてC2B8を調製した。C2B8は生理的食塩水
中の無菌試薬として5.0 mg／mlで供給した。注射前に生
理的食塩水中に2.0 mg／mlに希釈し、次いで滅菌濾過し
た。 Ｃ．結果 処置後、腫瘍サイズを長さと幅の積として表し、そして
図31（Y2B8対食塩水）；図32（C2B8対食塩水）および図
34（Y2B8＋C2B8対食塩水）に指摘した日に測定値をとっ
た。標準誤差も決定した。図34に示されるように、Y2B8
とC2B8の組合せは、Y2B8またはC2B8のいずれかにより得
られる効果と同等の殺腫瘍性効果を示した。
【０１４７】Ｖ．別の治療方法 前の実施例を考慮して認められる別の治療方法は明らか
である。１つのそのような方策は、C2B8の治療用量の後
で約一週間以内に2B8 と放射能標識2B8 （例えばY2B
8）；または2B8, C2B8 およびY2B8；またはC2B8と例え
ばY2B8のいずれかの組合せを使用する。他の方策は放射
能標識C2B8の使用である--- そのような方策はC2B8の免
疫学的活性部分の利益に加えて放射能標識に関係する利
益の利用を考慮したものである。好ましい放射能標識と
しては、マウス抗体2B8 に比較して大きなC2B8の循環半
減期を仮定すればイットリウム90が挙げられる。
【０１４８】Ｂ細胞を涸渇させるC2B8の能力と、放射能
標識の使用から誘導されるであろう利益のため、好まし
い別の方策は、全部ではないにしても大部分のＢ細胞が
涸渇されてしまうように患者をC2B8で治療することであ
る（単一用量または複数用量のいずれかで）。次いでこ
の後で放射能標識2B8 を使用する。末梢Ｂ細胞の涸渇の
ため、放射能標識2B8 が腫瘍細胞をターゲッティングす
る見込みがかなりある。この標識に関して文献中に報告
された結果の型（Kaminski参照）を仮定すれば、ヨウ素
[131] 標識2B8 が好ましく使用される。別の選択は、腫
瘍の透過性を増加させようとして最初に放射能標識2B8
（またはC2B8）を使用し、次いでC2B8による１回または
複数回処置を行うことを含む。
【０１４９】この方策の意図は、腫瘍塊の内側と外側の
両方に届くC2B8の機会を増加させることである。他の方
策はC2B8と組み合わせた化学療法剤の使用を含む。それ
らの方策としては、いわゆる「互い違い」処置、即ち化
学療法剤での処置の後でC2B8での処置、次いでこのプロ
トコールの反復、が挙げられる。あるいは、単一用量ま
たは複数用量のC2B8での最初の処置、その後で化学療法
処置が有効である。好ましい化学療法剤としては、シク
ロホスファミド；ドキソルビシン；ビンクリスチン；お
よびプレドニソンが挙げられるがそれらに限定されな
い。Armitage, J.O.ら、Cancer 50:1695 (1982) を参照
のこと。これは本明細書中に参考として組み込まれる。
上記の別の治療方法は限定のつもりでなくむしろ例示と
して与えられる。
【０１５０】VI．寄託物情報 特許手続き上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタ
ペスト条約( 「ブタペスト条約」）の規定のもとに、TC
AE 8中の抗CD20（寄託の目的でＥ．コリ中に形質転換せ
しめたもの）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレ
クション（ATCC）, 12301 Parklawn Drive, Rockville,
Maryland, 20852に寄託した。該微生物は1992年11月９
日にATCCにより試験され、そしてその日に生存可能であ
ると決定された。ATCCはこの微生物に次のATCC寄託番号
を付与した：ATCC 69119（TCAE 8中の抗CD20）。ブタペ
スト条約の規定のもとに1993年６月22日にハイブリドー
マ2B8 をATCCに寄託した。該培養物の生存可能性は1993
年６月25日に決定され、ATCCはこのハイブリドーマに次
のATCC寄託番号を付与した：HB 11388。
【０１５１】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Darrell Anderson, Nabil Hanna, John Leonard, Roland Newman, Mitche ll Reff and William H. Rastetter <120> Therapeutic Application of Chimeric and Radiolabeled Antibadies to Human B Lymphocyte Restricted Rifferentiation Antigen for Treatmet of B Cell Lymphoma <130> <150> US 07/978,891 <151> 1992-11-13 <160> 8 <210> 1 <211> 8540 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gacgtcgcgg ccgctctagg cctccaaaaa agcctcctca ctacttctgg aatagctcag 60 aggccgaggc ggcctcggcc tctgcataaa taaaaaaaat tagtcagcca tgcatggggc 120 ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg gcggagttag gggcgggact 180 atggttgctg actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg ggagcctggg 240 gactttccac acctggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct 300 ggggagcctg gggactttcc acaccctaac tgacacacat tccacagaat taattcccct 360 agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc 420 gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg 480 acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa 540 tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca 600 agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac 660 atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc 720 atggtgatgc ggttttggca gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga 780 tttccaagtc tccaccccat tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg 840 gactttccaa aatgtcgtaa caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta 900 cggtgggagg tctatataag cagagctggg tacgtgaacc gtcagatcgc ctggagacgc 960 catcacagat ctctcaccat gagggtcccc gctcagctcc tggggctcct gctgctctgg 1020 ctcccaggtg cacgatgtga tggtaccaag gtggaaatca aacgtacggt ggctgcacca 1080 tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 1140 tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 1200 ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 1260 agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 1320 tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 1380 tgttgaattc agatccgtta acggttacca actacctaga ctggattcgt gacaacatgc 1440 ggccgtgata tctacgtatg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt 1500 gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc 1560 taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt 1620 ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggat 1680 gcggtgggct ctatggaacc agctggggct cgacagctat gccaagtacg ccccctattg 1740 acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact 1800 ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt 1860 ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc 1920 ccattgacgt caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc 1980 gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata 2040 taagcagagc tgggtacgtc ctcacattca gtgatcagca ctgaacacag acccgtcgac 2100 atgggttgga gcctcatctt gctcttcctt gtcgctgttg ctacgcgtgt cgctagcacc 2160 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 2220 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 2280 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc 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tcccaaaata tggggattgg caagaacgga 4020 gacctaccct ggcctccgct caggaacgag ttcaagtact tccaaagaat gaccacaacc 4080 tcttcagtgg aaggtaaaca gaatctggtg attatgggta ggaaaacctg gttctccatt 4140 cctgagaaga atcgaccttt aaaggacaga attaatatag ttctcagtag agaactcaaa 4200 gaaccaccac gaggagctca ttttcttgcc aaaagtttgg atgatgcctt aagacttatt 4260 gaacaaccgg aattggcaag taaagtagac atggtttgga tagtcggagg cagttctgtt 4320 taccaggaag ccatgaatca accaggccac cttagactct ttgtgacaag gatcatgcag 4380 gaatttgaaa gtgacacgtt tttcccagaa attgatttgg ggaaatataa acttctccca 4440 gaatacccag gcgtcctctc tgaggtccag gaggaaaaag gcatcaagta taagtttgaa 4500 gtctacgaga agaaagacta acaggaagat gctttcaagt tctctgctcc cctcctaaag 4560 ctatgcattt ttataagacc atgggacttt tgctggcttt agatcagcct cgactgtgcc 4620 ttctagttgc cagccatctg ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg 4680 tgccactccc actgtccttt cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag 4740 gtgtcattct attctggggg gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga 4800 caatagcagg catgctgggg atgcggtggg ctctatggaa ccagctgggg ctcgagctac 4860 tagctttgct tctcaatttc ttatttgcat aatgagaaaa aaaggaaaat taattttaac 4920 accaattcag tagttgattg agcaaatgcg ttgccaaaaa ggatgcttta gagacagtgt 4980 tctctgcaca gataaggaca aacattattc agagggagta cccagagctg agactcctaa 5040 gccagtgagt ggcacagcat tctagggaga aatatgcttg tcatcaccga agcctgattc 5100 cgtagagcca caccttggta agggccaatc tgctcacaca ggatagagag ggcaggagcc 5160 agggcagagc atataaggtg aggtaggatc agttgctcct cacatttgct tctgacatag 5220 ttgtgttggg agcttggatc gatcctctat ggttgaacaa gatggattgc acgcaggttc 5280 tccggccgct tgggtggaga ggctattcgg ctatgactgg gcacaacaga caatcggctg 5340 ctctgatgcc gccgtgttcc ggctgtcagc gcaggggcgc ccggttcttt ttgtcaagac 5400 cgacctgtcc ggtgccctga atgaactgca ggacgaggca gcgcggctat cgtggctggc 5460 cacgacgggc gttccttgcg cagctgtgct cgacgttgtc actgaagcgg gaagggactg 5520 gctgctattg ggcgaagtgc cggggcagga tctcctgtca tctcaccttg ctcctgccga 5580 gaaagtatcc atcatggctg atgcaatgcg gcggctgcat acgcttgatc cggctacctg 5640 cccattcgac caccaagcga aacatcgcat cgagcgagca cgtactcgga tggaagccgg 5700 tcttgtcgat caggatgatc tggacgaaga gcatcagggg ctcgcgccag ccgaactgtt 5760 cgccaggctc aaggcgcgca tgcccgacgg cgaggatctc gtcgtgaccc atggcgatgc 5820 ctgcttgccg aatatcatgg tggaaaatgg ccgcttttct ggattcatcg actgtggccg 5880 gctgggtgtg gcggaccgct atcaggacat agcgttggct acccgtgata ttgctgaaga 5940 gcttggcggc gaatgggctg accgcttcct cgtgctttac ggtatcgccg ctcccgattc 6000 gcagcgcatc gccttctatc gccttcttga cgagttcttc tgagcgggac tctggggttc 6060 gaaatgaccg accaagcgac gcccaacctg ccatcacgag atttcgattc caccgccgcc 6120 ttctatgaaa ggttgggctt cggaatcgtt ttccgggacg ccggctggat gatcctccag 6180 cgcggggatc tcatgctgga gttcttcgcc caccccaact tgtttattgc agcttataat 6240 ggttacaaat aaagcaatag catcacaaat ttcacaaata aagcattttt ttcactgcat 6300 tctagttgtg gtttgtccaa actcatcaat ctatcttatc atgtctggat cgcggccgcg 6360 atcccgtcga gagcttggcg taatcatggt catagctgtt tcctgtgtga aattgttatc 6420 cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa gtgtaaagcc tggggtgcct 6480 aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact gcccgctttc cagtcgggaa 6540 acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc ggggagaggc ggtttgcgta 6600 ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg ctcggtcgtt cggctgcggc 6660 gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc cacagaatca ggggataacg 6720 caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag gaaccgtaaa aaggccgcgt 6780 tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca tcacaaaaat cgacgctcaa 6840 gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca ggcgtttccc cctggaagct 6900 ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg atacctgtcc gcctttctcc 6960 cttcgggaag cgtggcgctt tctcaatgct cacgctgtag gtatctcagt tcggtgtagg 7020 tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt tcagcccgac cgctgcgcct 7080 tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca cgacttatcg ccactggcag 7140 cagccactgg taacaggatt tgcagagcga ggtatgtagg cggtgctaca gagttcttga 7200 agtggtggcc taactacggc tacactagaa ggacagtatt tggtatctgc gctctgctga 7260 agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc cggcaaacaa accaccgctg 7320 gtagcggtgg tttttttgtt tgcaagcagc agattacgcg cagaaaaaaa ggatctcaag 7380 aagatccttt gatcttttct acggggtctg acgctcagtg gaacgaaaac tcacgttaag 7440 ggattttggt catgagatta tcaaaaagga tcttcaccta gatcctttta aattaaaaat 7500 gaagttttaa atcaatctaa agtatatatg agtaaacttg gtctgacagt taccaatgct 7560 taatcagtga ggcacctatc tcagcgatct gtctatttcg ttcatccata gttgcctgac 7620 tccccgtcgt gtagataact acgatacggg agggcttacc atctggcccc agtgctgcaa 7680 tgataccgcg agacccacgc tcaccggctc cagatttatc agcaataaac cagccagccg 7740 gaagggccga gcgcagaagt ggtcctgcaa ctttatccgc ctccatccag tctattaatt 7800 gttgccggga agctagagta agtagttcgc cagttaatag tttgcgcaac gttgttgcca 7860 ttgctacagg catcgtggtg tcacgctcgt cgtttggtat ggcttcattc agctccggtt 7920 cccaacgatc aaggcgagtt acatgatccc ccatgttgtg caaaaaagcg gttagctcct 7980 tcggtcctcc gatcgttgtc agaagtaagt tggccgcagt gttatcactc atggttatgg 8040 cagcactgca taattctctt actgtcatgc catccgtaag atgcttttct gtgactggtg 8100 agtactcaac caagtcattc tgagaatagt gtatgcggcg accgagttgc tcttgcccgg 8160 cgtcaatacg ggataatacc gcgccacata gcagaacttt aaaagtgctc atcattggaa 8220 aacgttcttc ggggcgaaaa ctctcaagga tcttaccgct gttgagatcc agttcgatgt 8280 aacccactcg tgcacccaac tgatcttcag catcttttac tttcaccagc gtttctgggt 8340 gagcaaaaac aggaaggcaa aatgccgcaa aaaagggaat aagggcgaca cggaaatgtt 8400 gaatactcat actcttcctt tttcaatatt attgaagcat ttatcagggt tattgtctca 8460 tgagcggata catatttgaa tgtatttaga aaaataaaca aataggggtt ccgcgcacat 8520 ttccccgaaa agtgccacct 8540
【０１５２】 <210> 2 <211> 9209 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 gacgtcgcgg ccgctctagg cctccaaaaa agcctcctca ctacttctgg aatagctcag 60 aggccgaggc ggcctcggcc tctgcataaa taaaaaaaat tagtcagcca tgcatggggc 120 ggagaatggg cggaactggg cggagttagg ggcgggatgg gcggagttag gggcgggact 180 atggttgctg actaattgag atgcatgctt tgcatacttc tgcctgctgg ggagcctggg 240 gactttccac acctggttgc tgactaattg agatgcatgc tttgcatact tctgcctgct 300 ggggagcctg gggactttcc acaccctaac tgacacacat tccacagaat taattcccct 360 agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc 420 gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg 480 acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa 540 tgggtggact atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca 600 agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac 660 atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc 720 atggtgatgc ggttttggca gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga 780 tttccaagtc tccaccccat tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg 840 gactttccaa aatgtcgtaa caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta 900 cggtgggagg tctatataag cagagctggg tacgtgaacc gtcagatcgc ctggagacgc 960 catcacagat ctctcactat ggattttcag gtgcagatta tcagcttcct gctaatcagt 1020 gcttcagtca taatgtccag aggacaaatt gttctctccc agtctccagc aatcctgtct 1080 gcatctccag gggagaaggt cacaatgact tgcagggcca gctcaagtgt aagttacatc 1140 cactggttcc agcagaagcc aggatcctcc cccaaaccct ggatttatgc cacatccaac 1200 ctggcttctg gagtccctgt tcgcttcagt ggcagtgggt ctgggacttc ttactctctc 1260 acaatcagca gagtggaggc tgaagatgct gccacttatt actgccagca gtggactagt 1320 aacccaccca cgttcggagg ggggaccaag ctggaaatca aacgtacggt ggctgcacca 1380 tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 1440 tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 1500 ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc acagagcagg acagcaagga cagcacctac 1560 agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc 1620 tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag 1680 tgttgaattc agatccgtta acggttacca actacctaga ctggattcgt gacaacatgc 1740 ggccgtgata tctacgtatg atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt 1800 gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc 1860 taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt 1920 ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca tgctggggat 1980 gcggtgggct ctatggaacc agctggggct cgacagctat gccaagtacg ccccctattg 2040 acgtcaatga cggtaaatgg cccgcctggc attatgccca gtacatgacc ttatgggact 2100 ttcctacttg gcagtacatc tacgtattag tcatcgctat taccatggtg atgcggtttt 2160 ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc 2220 ccattgacgt caatgggagt ttgttttggc accaaaatca acgggacttt ccaaaatgtc 2280 gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata 2340 taagcagagc tgggtacgtc ctcacattca gtgatcagca ctgaacacag acccgtcgac 2400 atgggttgga gcctcatctt gctcttcctt gtcgctgttg ctacgcgtgt cctgtcccag 2460 gtacaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaagcctg gggcctcagt gaagatgtcc 2520 tgcaaggctt ctggctacac atttaccagt tacaatatgc actgggtaaa acagacacct 2580 ggtcggggcc tggaatggat tggagctatt tatcccggaa atggtgatac ttcctacaat 2640 cagaagttca aaggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 2700 cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag atcgacttac 2760 tacggcggtg actggtactt caatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctctgca 2820 gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 2880 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 2940 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 3000 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 3060 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agcagagccc 3120 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 3180 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 3240 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 3300 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 3360 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 3420 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 3480 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 3540 ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 3600 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 3660 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 3720 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 3780 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tgaggatccg ttaacggtta ccaactacct 3840 agactggatt cgtgacaaca tgcggccgtg atatctacgt atgatcagcc tcgactgtgc 3900 cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg accctggaag 3960 gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta 4020 ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag gattgggaag 4080 acaatagcag gcatgctggg gatgcggtgg gctctatgga accagctggg gctcgacagc 4140 gctggatctc ccgatcccca gctttgcttc tcaatttctt atttgcataa tgagaaaaaa 4200 aggaaaatta attttaacac caattcagta gttgattgag caaatgcgtt gccaaaaagg 4260 atgctttaga gacagtgttc tctgcacaga taaggacaaa cattattcag agggagtacc 4320 cagagctgag actcctaagc cagtgagtgg cacagcattc tagggagaaa tatgcttgtc 4380 atcaccgaag cctgattccg tagagccaca ccttggtaag ggccaatctg ctcacacagg 4440 atagagaggg caggagccag ggcagagcat ataaggtgag gtaggatcag ttgctcctca 4500 catttgcttc tgacatagtt gtgttgggag cttggatagc ttggacagct cagggctgcg 4560 atttcgcgcc aaacttgacg gcaatcctag cgtgaaggct ggtaggattt tatccccgct 4620 gccatcatgg ttcgaccatt gaactgcatc gtcgccgtgt cccaaaatat ggggattggc 4680 aagaacggag acctaccctg gcctccgctc aggaacgagt tcaagtactt ccaaagaatg 4740 accacaacct cttcagtgga aggtaaacag aatctggtga ttatgggtag gaaaacctgg 4800 ttctccattc ctgagaagaa tcgaccttta aaggacagaa ttaatatagt tctcagtaga 4860 gaactcaaag aaccaccacg aggagctcat tttcttgcca aaagtttgga tgatgcctta 4920 agacttattg aacaaccgga attggcaagt aaagtagaca tggtttggat agtcggaggc 4980 agttctgttt accaggaagc catgaatcaa ccaggccacc ttagactctt tgtgacaagg 5040 atcatgcagg aatttgaaag tgacacgttt ttcccagaaa ttgatttggg gaaatataaa 5100 cttctcccag aatacccagg cgtcctctct gaggtccagg aggaaaaagg catcaagtat 5160 aagtttgaag tctacgagaa gaaagactaa caggaagatg ctttcaagtt ctctgctccc 5220 ctcctaaagc tatgcatttt tataagacca tgggactttt gctggcttta gatcagcctc 5280 gactgtgcct tctagttgcc agccatctgt tgtttgcccc tcccccgtgc cttccttgac 5340 cctggaaggt gccactccca ctgtcctttc ctaataaaat gaggaaattg catcgcattg 5400 tctgagtagg tgtcattcta ttctgggggg tggggtgggg caggacagca agggggagga 5460 ttgggaagac aatagcaggc atgctgggga tgcggtgggc tctatggaac cagctggggc 5520 tcgagctact agctttgctt ctcaatttct tatttgcata atgagaaaaa aaggaaaatt 5580 aattttaaca ccaattcagt agttgattga gcaaatgcgt tgccaaaaag gatgctttag 5640 agacagtgtt ctctgcacag ataaggacaa acattattca gagggagtac ccagagctga 5700 gactcctaag ccagtgagtg gcacagcatt ctagggagaa atatgcttgt catcaccgaa 5760 gcctgattcc gtagagccac accttggtaa gggccaatct gctcacacag gatagagagg 5820 gcaggagcca gggcagagca tataaggtga ggtaggatca gttgctcctc acatttgctt 5880 ctgacatagt tgtgttggga gcttggatcg atcctctatg gttgaacaag atggattgca 5940 cgcaggttct ccggccgctt gggtggagag gctattcggc tatgactggg cacaacagac 6000 aatcggctgc tctgatgccg ccgtgttccg gctgtcagcg caggggcgcc cggttctttt 6060 tgtcaagacc gacctgtccg gtgccctgaa tgaactgcag gacgaggcag cgcggctatc 6120 gtggctggcc acgacgggcg ttccttgcgc agctgtgctc gacgttgtca ctgaagcggg 6180 aagggactgg ctgctattgg gcgaagtgcc ggggcaggat ctcctgtcat ctcaccttgc 6240 tcctgccgag aaagtatcca tcatggctga tgcaatgcgg cggctgcata cgcttgatcc 6300 ggctacctgc ccattcgacc accaagcgaa acatcgcatc gagcgagcac gtactcggat 6360 ggaagccggt cttgtcgatc aggatgatct ggacgaagag catcaggggc tcgcgccagc 6420 cgaactgttc gccaggctca aggcgcgcat gcccgacggc gaggatctcg tcgtgaccca 6480 tggcgatgcc tgcttgccga atatcatggt ggaaaatggc cgcttttctg gattcatcga 6540 ctgtggccgg ctgggtgtgg cggaccgcta tcaggacata gcgttggcta cccgtgatat 6600 tgctgaagag cttggcggcg aatgggctga ccgcttcctc gtgctttacg gtatcgccgc 6660 tcccgattcg cagcgcatcg ccttctatcg ccttcttgac gagttcttct gagcgggact 6720 ctggggttcg aaatgaccga ccaagcgacg cccaacctgc catcacgaga tttcgattcc 6780 accgccgcct tctatgaaag gttgggcttc ggaatcgttt tccgggacgc cggctggatg 6840 atcctccagc gcggggatct catgctggag ttcttcgccc accccaactt gtttattgca 6900 gcttataatg gttacaaata aagcaatagc atcacaaatt tcacaaataa agcatttttt 6960 tcactgcatt ctagttgtgg tttgtccaaa ctcatcaatc tatcttatca tgtctggatc 7020 gcggccgcga tcccgtcgag agcttggcgt aatcatggtc atagctgttt cctgtgtgaa 7080 attgttatcc gctcacaatt ccacacaaca tacgagccgg aagcataaag tgtaaagcct 7140 ggggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt gcgctcactg cccgctttcc 7200 agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg 7260 gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc tcggtcgttc 7320 ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc acagaatcag 7380 gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg aaccgtaaaa 7440 aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat cacaaaaatc 7500 gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag gcgtttcccc 7560 ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg 7620 cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcaatgctc acgctgtagg tatctcagtt 7680 cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc 7740 gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc 7800 cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag 7860 agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag gacagtattt ggtatctgcg 7920 ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa 7980 ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag 8040 gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact 8100 cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag atccttttaa 8160 attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt 8220 accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag 8280 ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga gggcttacca tctggcccca 8340 gtgctgcaat gataccgcga gacccacgct caccggctcc agatttatca gcaataaacc 8400 agccagccgg aagggccgag cgcagaagtg gtcctgcaac tttatccgcc tccatccagt 8460 ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc agttaatagt ttgcgcaacg 8520 ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt cacgctcgtc gtttggtatg gcttcattca 8580 gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc catgttgtgc aaaaaagcgg 8640 ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt ggccgcagtg ttatcactca 8700 tggttatggc agcactgcat aattctctta ctgtcatgcc atccgtaaga tgcttttctg 8760 tgactggtga gtactcaacc aagtcattct gagaatagtg tatgcggcga ccgagttgct 8820 cttgcccggc gtcaatacgg gataataccg cgccacatag cagaacttta aaagtgctca 8880 tcattggaaa acgttcttcg gggcgaaaac tctcaaggat cttaccgctg ttgagatcca 8940 gttcgatgta acccactcgt gcacccaact gatcttcagc atcttttact ttcaccagcg 9000 tttctgggtg agcaaaaaca ggaaggcaaa atgccgcaaa aaagggaata agggcgacac 9060 ggaaatgttg aatactcata ctcttccttt ttcaatatta ttgaagcatt tatcagggtt 9120 attgtctcat gagcggatac atatttgaat gtatttagaa aaataaacaa ataggggttc 9180 cgcgcacatt tccccgaaaa gtgccacct 9209
【０１５３】 <210> 3 <211> 47 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <400> 3 atcacagatc tctcaccatg gattttcagg tbcagattat cagcttc 47
【０１５４】 <210> 4 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <400> 4 tgcagcatcc gtacgtttga tttccagctt 30
【０１５５】 <210> 5 <211> 384 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <400> 5 atggattttc aggtgcagat tatcagcttc ctgctaatca gtgcttcagt cataatgtcc 60 agagggcaaa ttgttctctc ccagtctcca gcaatcctgt ctgcatctcc aggggagaag 120 gtcacaatga cttgcagggc cagctcaagt gtaagttaca tccactggtt ccagcagaag 180 ccaggatcct cccccaaacc ctggatttat gccacatcca acctggcttc tggagtccct 240 gttcgcttca gtggcagtgg gtctgggact tcttactctc tcacaatcag cagagtggag 300 gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtggacta gtaacccacc cacgttcgga 360 ggggggacca agctggaaat caaa 384
【０１５６】 <210> 6 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <400> 6 gcggctccca cgcgtgtcct gtcccag 27
【０１５７】 <210> 7 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <400> 7 ggstgttgtg ctagctgmrg agacrgtga 29
【０１５８】 <210> 8 <211> 420 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 atgggttgga gcctcatctt gctcttcctt gtcgctgttg ctacgcgtgt cctgtcccag 60 gtacaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaagcctg gggcctcagt gaagatgtcc 120 tgcaaggctt ctggctacac atttaccagt tacaatatgc actgggtaaa acagacacct 180 ggtcggggcc tggaatggat tggagctatt tatcccggaa atggtgatac ttcctacaat 240 cagaagttca aaggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300 cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag atcgacttac 360 tacggcggtg actggtactt caatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctctgca 420
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、免疫学的に活性なキメラ抗CD20抗体の
生産に有用な縦列式キメラ抗体発現ベクター ("TCAE
8") の略図である。
【図２】図２は、図１のベクターの核酸配列である。
【図３】図３は、図１のベクターの核酸配列である。
【図４】図４は、図１のベクターの核酸配列である。
【図５】図５は、図１のベクターの核酸配列である。
【図６】図６は、図１のベクターの核酸配列である。
【図７】図７は、図１のベクターの核酸配列である。
【図８】図８は、図１のベクターの核酸配列である。
【図９】図９は、図１のベクターの核酸配列である。
【図１０】図10は、図１のベクターの核酸配列である。
【図１１】図11は、図１のベクターの核酸配列である。
【図１２】図12は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20" )
の核酸配列である。
【図１３】図13は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20")の
核酸配列である。
【図１４】図14は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20" )
の核酸配列である。
【図１５】図15は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20")の
核酸配列である。
【図１６】図16は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20" )
の核酸配列である。
【図１７】図17は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20")の
核酸配列である。
【図１８】図18は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20" )
の核酸配列である。
【図１９】図19は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20")の
核酸配列である。
【図２０】図20は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20")の
核酸配列である。
【図２１】図21は、マウス軽鎖および重鎖可変領域を更
に含んで成る図１のベクター（"TCAE 8 中の抗CD20")の
核酸配列である。
【図２２】図22は、マウス抗CD20モノクローナル抗体2B
8 由来のマウス可変領域軽鎖の核酸配列とアミノ酸配列
(CDR とフレームワーク領域を含む) である。
【図２３】図23は、マウス抗CD20モノクローナル抗体2B
8 由来のマウス可変領域重鎖の核酸配列とアミノ酸配列
（CDR とフレームワーク領域を含む）である。
【図２４】図24は、対照として標識C1q ；標識C1q とマ
ウス抗CD20モノクローナル抗体2B8 ；および標識C1q と
ヒトIgG1,kを含む、キメラ抗CD20抗体への蛍光標識ヒト
C1q の結合を証明するフローサイトメトリー結果であ
る。
【図２５】図25は、キメラ抗CD20抗体とマウス抗CD20モ
ノクローナル抗体2B8 を比較する補体依存性連細胞溶解
の結果を示す。
【図２６】図26は、キメラ抗CD20抗体と2B8 を比較する
生体内ヒトエフェクター細胞による抗体媒介性細胞障害
の結果を示す。
【図２７】図27は、0.4 mg／kgの免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体の点滴注入後の非ヒト霊長類末梢血Ｂリン
パ球涸渇の結果を与える。
【図２８】図28は、1.6 mg／kgの免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体の点滴注入後の非ヒト霊長類末梢血Ｂリン
パ球涸渇の結果を与える。
【図２９】図29は、6.4 mg／kgの免疫学的に活性なキメ
ラ抗CD20抗体の点滴注入後の非ヒト霊長類末梢血Ｂリン
パ球涸渇の結果を与える。
【図３０】図30は、特に、0.01mg／kgの免疫学的に活性
なキメラ抗CD20抗体の点滴注入後の非ヒト霊長類末梢血
Ｂリンパ球涸渇の結果を与える。
【図３１】図31は、Ｂ細胞リンパ芽球腫を使ったマウス
異種移植モデルにおけるY2B8の殺腫瘍性攻撃の結果を与
える。
【図３２】図32は、Ｂ細胞リンパ芽球腫を使ったマウス
異種移植モデルにおけるC2B8の殺腫瘍性攻撃の結果を与
える。
【図３３】図33は、Ｂ細胞リンパ芽球腫を使ったマウス
異種移植モデルにおけるY2B8とC2B8の組合せの殺腫瘍性
攻撃の結果を与える。
【図３４】図34は、病気の部分緩解を証明する患者につ
いて或る期間に渡るＢ細胞集団涸渇の証拠となるC2B8の
第Ｉ／II相臨床分析からの結果を与える。
【図３５】図35は、病気の微緩解を証明する患者につい
て或る期間に渡るＢ細胞集団涸渇の証拠となるC2B8の第
Ｉ／II相臨床分析からの結果を与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 16/28 Ｃ０７Ｋ 16/28 16/46 16/46 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｋ // Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 15/09 ＺＮＡ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ 21/08 15/00 ＺＮＡＡ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 アンダーソン，ダレル アール. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92029, エスコンディドー，ナバト プレイス 1851 (72)発明者 ラステッター，ウィリアム エイチ. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92067, ランチョ サンタ フェ，ピュエルタ デ ル ソル，16067 (72)発明者 ハンナ，ネイビル アメリカ合衆国，カリフォルニア 92024, オリベンハイン，フォーチュナ ランチ ロード 3255 (72)発明者 レナード，ジョン イー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92024, エンシニタス，アベニダ ジョアキン 1960 (72)発明者 ニューマン，ローランド エー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92122, サンディエゴ，ロビンス ストリート 43111 (72)発明者 レフ，ミッチェル イー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 92122, サンディエゴ，コーム ウェイ 4166

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解
    をCD20+ 細胞に対して誘導し且つATCC寄託番号69119 の
    トランスフェクトーマにより生産されるキメラ抗体と実
    質的に同じＢ−細胞涸渇活性を有するキメラ抗CD20抗体
    の少なくとも１種の治療的有効量を含んで成るＢ細胞リ
    ンパ腫治療用組成物。
  2. 【請求項２】 ヒトに投与される前記抗体の量が、前記
    ヒトの体重１kgあたり抗体0.001 〜30mgである、請求項
    １に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ヒトに投与される前記抗体の量が、前記
    ヒトの体重１kgあたり抗体0.01〜25mgである、請求項１
    又は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ヒトに投与される前記抗体の量が、前記
    ヒトの体重１kgあたり抗体 0.4〜20mgである、請求項１
    〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 さらに、無菌塩水、無菌緩衝水、プロピ
    レングリコール及びこれらの組合せから成る群から選択
    された医薬として許容されるキャリヤー又は賦形剤を含
    んで成る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】 ２回投与される、請求項１〜５のいずれ
    か１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 １回目の投与と２回目の投与の間隔が７
    日間以内である請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 ３回投与される、請求項１〜６のいずれ
    か１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 １回目の投与と２回目の投与の間隔が７
    日間以内である、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 １回目の投与と３回目の投与の間隔が
    14日間以内である、請求項８又は９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 他の化学療法剤と組み合わせて投与さ
    れる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記他の化学療法剤の投与に先立って
    投与される請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記他の化学療法剤の投与の後に投与
    される、請求項11に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記他の化学療法剤がサイクロホスフ
    ァミド、ドキソルビニン、ビンクリスチン及びプレドニ
    ソンから成る群から選択されたものである、請求項11〜
    13のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶
    解をCD20+ 細胞に対して誘導し、且つATCC寄託番号6911
    9 のトランスフェクトーマから生産されるキメラ抗体と
    実質的に同じＢ−細胞涸渇活性を有するキメラ抗CD20抗
    体。
  16. 【請求項１６】 Ｂ細胞リンパ腫治療用キットであっ
    て、 (1) 抗−CD20抗体依存性細胞介在性細胞溶解活性をCD20
    + 細胞に対して誘導し、且つATCC寄託番号69119 のトラ
    ンスフェクタントから生産されるキメラ抗体と実質的に
    同じ涸渇活性を有するキメラ抗CD20抗体を含んで成る第
    一の組成物、及び (2) 放射能標識抗CD20抗体を含んで成る第二の組成物、
    を含んで成るキット。
  17. 【請求項１７】 第一の組成物又は第二の組成物が投与
    され、次に第二の組成物が投与される、請求項16に記載
    のキット。
  18. 【請求項１８】 第二の組成物が投与され、次に第一の
    組成物又は第二の組成物が投与される、請求項16に記載
    のキット。
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