HUT77526A

HUT77526A - Gyógyszerészeti nanoszuszpenzió gyógyszerhatóanyag adagolásra megnövelt telítési oldhatóságú és oldódási sebességű rendszerként

Info

Publication number: HUT77526A
Application number: HU9702018A
Authority: HU
Inventors: Robert Becker; Bernd Kruss; Rainer H. Müller; Katrin Peters
Original assignee: medac Gesellschaft für Klinische Spezialpräparate m.b.H.
Priority date: 1994-11-11
Filing date: 1995-11-09
Publication date: 1998-05-28
Also published as: JPH10508614A; EP0790821A1; HU228097B1; ATE278387T1; NO972142L; AU3982795A; CA2205046C; FI971986A; JP3977418B2; US5858410A; DE59510954D1; CA2205046A1; WO1996014830A1; DE19581305D2; CN1210018C; KR100480447B1; MX9703399A; CN1172428A; SK58497A3; NO972142D0

Description

A találmány tárgya tiszta hatóanyagot tartalmazó, nagy telítési oldhatósági! és nagy oldódási sebességű gyógyszerhordozó, ennek fizikai stabilizálása - különösen igen kis tenzid- és stabilizátorkoncentrációk alkalmazásával - , valamint eljárás ennek előállítására. A gyógyszerhordozók átlagos átmérője 10-1000 nm és olyan kevés mikrorészecskét tartalmaznak a részecskepopulációban, hogy más alkalmazási formák mellett intravénás injekciók formájában is beadhatók.

Nanoszuszpenzió alatt leírásunkban olyan diszperz rendszert értünk, amely szilárd anyagot tartalmaz, folyékony vagy félig szilárd közegben, mimellett a diszpergált fázis tiszta hatóanyagból vagy hatóanyagkeverékből áll. A diszpergált fázis átlagos átmérője 10 nm.és 1000 nm (fotonkorrelációs spektroszkópiával meghatározva) között van, mimellett a populáció megoszlása meglehetősen szűk tartományba esik, azaz a mikrorészecskék aránya a részecskepopulációban igen kicsi. A nanoszuszpenzió lehet tenzidmentes, de tartalmazhat tenzideket vagy stabilizátorokat vagy mindkettőt. A nanoszuszpenzió lehet liofilizált vagy porlasztva szárított is és egy nanoszuszpenzió nanorészecskéi be lehetnek építve egy szilárd hordozó mátrixba is.

Olyan gyógyszerrészecskék előállítása, amelyek nagysága a nanométeres tartományba esik, sok előnnyel rendelkezik, gyógyszertechnológiai, biogyógyszerészeti, farmakológiai és orvosi szempontból. Ezek közül néhányat a következőkben sorolunk fel:

1. Az oldódási sebesség a részecskék felszínének növekedésével nő Noyes-Whitney törvényének megfelelően. Ezáltal növekszik a hatóanyagok kiáramlási sebessége, a maximális plazmatükröt gyorsabban el lehet érni (például egy nanoszuszpenzió szájon kérész• · tül való vagy intravénás alkalmazásánál). A nanoszuszpenzíók elő állítása ezért minden olyan anyag esetében érdekes, amelyeknél a feloldódási sebesség a meghatározó tényezője a biológiai hozzáférhetőségnek .

2. Nehezen oldható hatóanyagok intravénás alkalmazását lehetővé tehetjük nanoszuszpenzíók alkalmazásával. Mind több újonnan kifejlesztett gyógyszerhatóanyag rendelkezik igen kis oldékonysággal vagy gyakorlatilag oldhatatlan, és méghozzá mind vízben, mind szerves oldószerekben. Az ilyen hatóanyagok farmakológiai vizsgálata szájon keresztül vagy izomba való beadásuk után nem lehetséges a kis oldhatóság miatt fellépő csekély biológiai hozzáférhetőség következtében. Az intravénás injekció megfelelő oldószerkeverék hiányában nem jön számításba. Nanoszuszpenzió alakjában a hatóanyag befecskendezhető a vérerek által képzett blokád nélkül. Az injekciós térfogathoz képest viszonylag nagy vértérfogatban (például 20 ml-től 6 1-ig) azután a hatóanyag feloldódása következik be, aminek során a vérfehérjéknek gyakran járulékos oldékonyságnövelő hatása van.

3. A nanoszuszpenzió alakjában való formulázással elérhetjük a gyógyszer injekciós térfogatának csökkenését. Csekély vízoldhatóság esetében egy hatóanyag oldatként való beadása viszonylag nagy beadandó térfogatot eredményez. Ennek alternatívája a hatóanyag nanoszuszpenzió alakjában való formulázása, amelynek során a gyógyszerrészecskéket a hatóanyag telített oldatában diszpergáljuk. így egy infúziót helyettesíthet egy bolusz injekció .

4. A nanoszuszpenzíók ellenőrzött gyógyszerhatóanyag alkalmazásra is megfelelőek. Szájon keresztül való beadás után a gyo• ·

- 4 mor-bélrendszer M sejtjeiben egy orális immunizálás léphet fel; bioadhezív anyagokon keresztül elérhető lenne egy szelektív feldúsulás a gyomor-bélrendszer abszorpciós ablakaiban.

5. A nanoszuszpenziók szállítórendszerek a célzott hatóanyag bejuttatáshoz. Intravénás injekció után a részecskék felületi tulajdonságaiktól függően különböző szervekben, például a májban, a lépben vagy csontvelőben [R.H. Müller, Colloidal Carriers fór Controlled Drug Delivery and Targeting, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, (1991)] célzottan feldúsulnak. Parenterális alkalmazás után feldúsulás érhető el a nyirokrendszerben. A gyógyszerhatóanyag célzott feldúsulása a hatás helyén csökkenti a mellékhatásokat, javítja a terápiás hatékonyságot és ezáltal a terápiás indexet.

A nanoszuszpenziók előnyeit idáig nem tudták kihasználni, mivel a szokásos őrlési technikákkal (száraz őrlés golyós malomban, légárammal való őrlés) ez a részecskenagyság tartomány csak igen korlátozottan érhető el. A légárammal való őrlésnél ugyan olyan port kapnak, amelynek részecskéi 100 %-ban kisebbek, mint körülbelül 25-50 gm, ezek a porok azonban mégiscsak néhány % mennyiségben tartalmaznak a nanométeres tartományban levő részecskéket. Példaképpen feltüntetjük a légsugárral őrölt RMKP 22 gyógyszerhatóanyag (4-[N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-etanol-amin]-2,7-bisz-(cisz-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-6-fenil-pteridin) lézer difraktomécerrel (LD) mért részecskenagyság eloszlását az 1. ábrán. Bár a részecskék 100 %-a kisebb 25 μπι-nél, mégis csak a ré szecskák 8 %-a esik az 1000 nm alatti tartományba, azaz 92 %-uk 1 gm-nél nagyobb. Elképzelhető, hogy a nanométeres frakciót elválasztva és a visszamaradt részecskéket egy újabb őrlési eljá-

rásnak alávetve további nanorészecskéket lehet előállítani. Ez azonban csak korlátozottan lehetséges, mert az őrlési, folyamat előrehaladásával, a növekvő aprítási fokkal mindig tökéletesebb kristályokat kapnak, amelyeket azután az elérhető legnagyobb őrlési erő sem tud tovább aprítani [P. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, (1976)] . Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy nanorészecskék előállíthatok a gyógyszerhatóanyagokból szokásos száraz őrlési technikával és azt követő frakcionálással, azonban ennek a módszernek van egy nagy hátránya: körülbelül több mint 90 % hatóanyagveszteség. A gazdaságosság tehát általában nem valósul meg.

További őrlési technikaként bevezették a nedves őrlést [Sandell, E., Grundriss dér Galenischen Pharmazie, Govi-Verlag GmbH, Frankfurt am Main, (1962)] például egy Premier Mill Mühle (Sandell, a fent megadott hivatkozás) alkalmazásával vagy egy golyós- illetve gyöngymalom [Hagers Handbuch dér pharmazeutischen Praxis, Springer - Verlag, Berlin, (1925)] alkalmazásával. Bár egy gyöngymalom alkalmazásával a részecskék fő populációja a nanométeres tartományba esik, a részecskéknek azonban egy jelentős része 1 μτη fölötti marad. A 2. ábra mutatja az LD-átmérőt (50 %, 90 %, 95 %, 99 %) az RMKP 22 gyógyszerhatóanyag részecskenagyság eloszlásából. Az RMKP 22-t (Dispermat) tenzid hozzáadása nélkül (2. ábra:A) illetve 3 % Tween 80 (2. ábra: A+Tenzid) hozzáadása után gyöngymalomban megőröltük. A tenzidmentes minta 50 %-ának átmérője körülbelül 2 gm, azaz a részecskék 50 %-a nagyobb 2 μιη-nél. Ezeknek a mikrométeres részecskéknek egy hányada agglomerációra vezethető vissza. Amint azt az irodalomban leírják [Sandell, fenti hivatkozás; P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissen···· ····

- 6 schaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1976); Sucker,

H., Speiser, P., Fuchs, P., Pharmazeutische Technologie, George Thieme Verlag Stuttgart, (1978); Münzel, K., Büchi, J., Schultz, O.-E., Galenisches Praktikum, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1959)] a szuszpenziőkban az aggregálódás tenzidek (Tween 80, Pluronic F 68) vagy általános stabilizátorok (például poli(vinil-pirrolidon) - PVP, Pluronic F 68) hozzáadásával meggátolható. Az aggregálódás meggátlására Tween 80-at hozzáadva a térfogat szerinti eloszlás átmérőiben csak csekély csökkenés következik be, ami a gyöngymalom kevésbé hatékony aprítási eljárását egymagában is megterheli (2. ábra). Az ilyen típusú malmoknál a részecskenagyság további csökkentése lehetséges akkor, ha a diszpergáló közeg viszkozitását megnövelik, miközben azonban a fordulatszámnak állandónak kell maradnia [W. Holley, Dissertation, Friedrichs Universitát Karlsruhe, (1984); W. Holley, Homogenisieren mit Hochdruck, Niederdruck, Ultraschall und anderen Techniken, Vortrag 35. JahreskongreS dér APV, StraSburg, (1989)]. Általában ezt a malmok előállítói is ajánlják (például Dyno-Mill, A. Bachoffen AG Maschinenfabrik). Tenziddel stabilizált mikrorészecskéket is leírtak már (5,246,707 számú USA-beli szabadalmi leírás) amelyek a mikrorészecskéken belül vas részecskéket is tartalmazhatnak, hogy a részecskék lokalizálását mágneses mezőben lehetővé tegyék.

Motoyama és munkatársai ismertetik nanoszuszpenziók előállítását nedves őrlési eljárással (4,540,602 számú USA-beli szabadalmi leírás) és Liversidge és munkatársai egy gyöngymalomban végzett nedves őrlést ismertetnek olyan anyagok hozzáadásával, mint PVP és Pluronic F 68 (5,145,684 számú USA-beli szabadalmi ·· ·· ·· ···· ···· ······· · • ···· ···· · • · · · · · ···· ·· ·· ·· · leírás). Ezeknek az eljárásoknak azonban a következő hátrányai vannak:

1. Csak sarzsban való előállítást tesznek lehetővé az ipari gyártáshoz túl kicsi adagokban.

2. Az alkalmazott őrlőgyöngyök (cirkónium-dioxid, üveg) kopása következik be. A cirkónium-dioxid- és az üvegrészecskék szájon keresztüli alkalmazás esetén ugyan még elviselhetőnek tűnnek, kevésbé elfogadhatók azonban parenterális és még kevésbé intravénás beadásra.

3. A részecskéknek még mindig viszonylag nagy része nagyobb 5 gm-nél. A 2. ábra szerinti Charge Multisizer II Coulter számlálóval végzett vizsgálata - mely számláló érzékenyebb mint egy lézerdiffraktométer - azt az eredményt adta, hogy egy 5 %-os gyógyszer szuszpenzió 1 mm-ében 52 671 000 részecske van, amelynek mérete nagyobb 5 /xm-nél.

Egy másik régen ismert előállítási eljárás a via humida paratum, ami a hatóanyag oldat kicsapása egy azt nem oldó oldószerbe öntve [Hagers Handbuch dér pharmazeutischen Praxis, Springer - Verlag, Berlin, (1925)]. A nem oldó oldószerbe öntve az anyag gyorsan átlépi az Ostwald Miersche területet és igen finom csapadék kicsapódására kerül sor. A kicsapódott részecskék jelentős része a mikrométeres tartományban van. A 3. ábra mutatja egy via humida paratum módszerrel előállított RMKP 22 szuszpenzió részecskenagyság eloszlását (lézerdiffraktométer, térfogat szerinti megoszlás). A gyógyszerhatóanyagot etanolban oldották (3 %, 20 ml) és egy vizes tenzidoldat (1,2 % Pluronic F 68) 100 ml-ébe öntötték. A mért tartomány felső határa 80 μτη, kimutat- 8 ·«·· ···· ható egy körülbelül 18 μσι és 80 μπι közötti nagyméretű frakció.

Leírták nanoszuszpenziók kicsapással végzett előállítását is (EP 0 275,796 és EP 0 418 151 Al szabadalmi leírások, vizsgálati gyógyszerhatóanyag: Amphotericin).

A kicsapásnak azonban a következő hátrányai vannak:

1. A termék oldószermaradványokat tartalmaz, ami csak igen nehezen vagy nem teljes egészében távolítható el.

2. A kicsapás késlelteti a gyógyszerhatóanyag kristályosodását.

3. A részecskék elég magas hányada a mikrométeres tartományban helyezkedik el az esetek egy részében.

Nanoszuszpenziók előállíthatok erős nyíróerők alkalmazásával folyadékokban, (jet stream) a részecskék egymásnak ütköztetésével összekötve; nagy sebességű folyadékáramok előállítására alkalmas készülékek (például 700 m/s) a mikrofluidizáló (Microfluidics Inc.) vagy a Nanojet (Nanojet Engineering GmbH), ami a mikrofluidizáló egy továbbfejlesztése.

Nanoszuszpenziók előállításánál a fő nehézségek közé tartozik a mikrométeres tartományban levő részecskék arányának csökkentése (különösen az 5 μπι-εεηέΐ nagyobb részecskék arányának csökkentése, intravénás alkalmazásra szánt szuszpenzióknál), valamint egy olyan eljárás alkalmazása, ami egyrészt lehetővé teszi az ipari méretekben való előállítást és egyidejűleg olyan terméket eredményez, amit az engedélyező hatóságok (Szövetségi Egészségügyi Hivatal az NSZK-ban, FDA az USA-ban) toxikológiai szempontból, mint gyógyszert engédelyezhetőnek tartanak. Parenterális táplálásra szolgáló zsíremulziók előállítása során az olajok diszpergálására ipari méretben sok év óta alkalmaznak kés·· · ·

kény nyílással ellátott dugattyús edénnyel rendelkező (úgynevezett Kolben-Spalt) nagynyomású homogenizátorokat. A diszpergálás kavitációs elven történik. Ennek során egy durván diszpergált előemulziót átnyomnak egy körülbelül 25 μιη széles nyíláson. Ennek során a Bernoulli-tételt figyelembevéve [Sucker, H., Speiser, P., Fuchs, P., Pharmazeutische Technologie, George Thieme Verlag Stuttgart, (1978)] a nagy áramlási sebesség miatt a folyadékra nehezedő statikus nyomás az oldószer gőznyomásánál (a megfelelő hőmérsékleten) alacsonyabb értékre csökken. Az oldószer forrni kezd, gázbuborékok képződnek, amelyek a nyíláson való kilépésnél az ott uralkodó normál nyomáson szétpukkannak (kavitáció). Az erős szétpukkanási erők az ólajcseppeket körülbelül 200 és 500 nm közötti nagyságúra szakítják szét. Úgy vélték, hogy ez a diszperziós rendszer szilárd anyagok aprítására, amelyeket durva szuszpenzió alakjában adagolnak be, nem alkalmas, mivel azt várták, hogy a nyílást az 50 μιτι-ig terjedő nagyságú porrészecskék vagy a kisebb részecskék aggregációjával képződött aggregátumok eltömik. Az is kérdéses volt, hogy a szétpukkanási erők feltudják-e aprítani az olyan kristályokat, amelyekben kevés hibahely van, azaz amelyek igen kemények.

Szuszpenziókat állítottuk elő légárammal őrölt gyógyszerhatóanyaggal vizes tenzid oldatban. A gyógyszerhatóanyag koncentráció 3 %, 9 % és 15 % volt. Vizsgálati hatóanyagként RMKP 22-t alkalmaztunk. A szuszpenziót Kolben-Spalt homogenizátorban 1500 bar-on három ciklusban homogenizáltuk. A kapott nanorészecskék átmérője az 1. ciklustól a 3-ig csökkent (1-3. példa).

Megvizsgáltuk a fő populáció átmérőjét és a mikrométeres tartományban levő részecskék arányát a ciklusszám függvényében.

···· ···· • ··· · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· · · ·

- 10 A fő populáció átmérője és a mikrométeres tartományban levő részecskék aránya a ciklusok számával csökken, aminek során erőteljes csökkenés következik be az első három illetve a 6. ciklusban, egy enyhébb csökkenés az 5. illetve a 7-10. ciklusban és a 10. ciklustól kezdve nem történt változás, mivel az 1500 bar-nál adódó teljesítménysűrűségnél elértük a határdiszperzitást (4 . és 5. példa).

A 10. ciklus után kapott nanoszuszpenzióban térfogategységre számítva többszörösen kisebb az 1 μιη-nél és 5 μιπ-nél nagyobb részecskék aránya, mint a kereskedelemben parenterális táplálásra kapható zsíremulziókban (6. példa). A zsíremulzióknál fellépő érblokád a zsíremulziók métábólizálásával megfordítható. Az alkalmazott zsíremulziót az endotéliumban jelenlevő lipázok körülbelül 4 óra alatt lebontják. A nanoszuszpenziónál fellépő blokád a nanorészecskék feloldásával megszüntethető. A megnövekedett telítési oldhatóság (7. példa) alapján a nanoszuszpenzió hígításánál a nanorészecskék gyors feloldódás! folyamata következik be (8. példa).

A mikrorészecskék átmérőjének 3,64 μιη-ről (Dm) a nanoszuszpenzió 800 nm-es (Dn) átmérőjére való lecsökkentésével a telítési oldhatóság erősen megnövekszik. Rázási kísérletekkel az RMKP 22 mikrorészecske-szuszpenzióra 1,98 mg/1 telítési koncentrációt, az RMKP 22 nanoszuszpenzióra egy lényegesen nagyobb, 3,29 mg/l-es telítési koncentrációt kaptunk (7. példa).

Bár a részecskenagyság csökkentésével várható volt a telítési oldhatóság növekedése, de nem ilyen mértékben. Az Ostwald-Freundlich egyenlet feltételezi a telítési oldhatóság növekedését a részecskenagyság csökkenésével, [Voigt, R., Lehrbuch dér ·· ··»· ··»· ·····*· · • ···· ···· · • · · · · · »·· · ·· ·· · · ·

- 11 pharmazeutischen Technologie, Verlag ehetnie Berlin, (1984)] ami azonban nem jut kifejezésre a μτη-es tartományban levő részecskék esetében (a telítési oldhatóság, mint az anyagra jellemző anyag csak a hőmérséklettől függ):

R T Csm 4 y

---- · In --- = ---- (1/Dn - 1/Dm)

M Csn σ

R általános gázállandó

M molekulatömeg

Dm mikrorészecske átmérő

Dn nanorészecske átmérő y a hatóanyag határfelületi feszültsége

T abszolút hőmérséklet

Csm mikrorészecske telítési oldhatósága

Csn nanoszuszpenzió telítési oldhatósága σ sűrűség

A telítési oldhatóság ilyen nagymértékű növekedését nehezen lehet megmagyarázni a viszonylag kicsi részecskenagyság eltéréssel. A fenti egyenlegben az egyetlen lehetséges változó az y határfelületi feszültség. Az Ostwald-Freundlich egyenlet szerint a telítési oldhatóság megfigyelt növekedése csak az y határfelület feszültség nem várt változásával magyarázható, ennek a homogenizálási eljárás következtében kell fellépnie. A homogenizálási el járás alatti energiabevitelnek kell y növekedéséhez és a telítési oldhatóság ezzel összefüggő növekedéséhez vezetnie. Ezáltal nyilvánvalóan lehetséges a mikrorészecskék nagy energiájú eljárással nanorészecskékké való átalakításával a határfelületi feszültséget olyan nagymértékben megnövelni, hogy ebből következőleg a telítési oldhatóság erősen megemelkedik.

«· ·» ·««« ···· • ··· · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· · · ·

- 12 Polimorfiát - ami egy lehetséges oka lehetne a nagyobb telítési oldhatóságnak - nem lehetett kimutatni. A röntgendiffraktogramban nem látszik különbség a mikrorészecskék és a nanoszuszpenzió között. Egy másik lehetséges ok a felületek hidrofóbizálódása ideális kristályok összetörése révén, amelyek szokásos őrlési technikával nem bonthatók meg. A törési felületek ekkor már nemcsak előnyösen a hibahelyeken képződnek [List, a fenti hivatkozás], hanem közvetlenül átmennek a kristályon. Ha egy ideális kristályból újonnan képződött törési felületek határfelületi feszültsége nagyobb, akkor ez egy nagyobb telítési oldhatóságot eredményez. Egy lehetséges, nem kizárható hatás a görbülési sugár megváltozása. A megváltozott geometriai viszonyok következtében ekkor már nem optimális a tenzidek elhelyezkedési sűrűsége a felületen, azaz vékonyabb rétegben helyezkednek el. Ez megnövekedett határfelületi feszültséget eredményez a nanorészecskék határfelületén.

Az eddigi több hetes tárolási adatok alapján egy nagy koncentrációjú telített oldat ilyen állapota stabil, a részecskék növekedése átkristályosodás révén nem megy végbe. A Noyes-Whitney egyenlet meghatározza a dc/dt oldódási sebességet [Stricker, H. (Hrsg), Physikalische Pharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart (1987)]:

de (Cs-Ct)

---- = D A · ------dt dx ·»·· ···· • ··· · ···· • » · · · · ···· ·· ·· ·* · dc/dt oldódási sebesség

A a részecskék felszíne

Ct koncentráció a t időben az oldóközegben dx távolság a részecskék felületén levő telített réteg és a Ct-vel rendelkező hely között

D diffúziós állandó

Cs telítési koncentráció

Elméleti megfontolások alapján a mikrorészecskék nanorészecskékké való átalakításával az oldhatósági sebesség növekedése csak az A felület megnövekedése miatt volt várható, ami egy 3,64 /xm-es részecskének 800 nm-es részecskékké való átalakításakor 4,55-ös növekedési tényezőnek felel meg. A telítési oldhatóság meglepő módon fellépő növekedése (az Y határfelületi feszültség nem várt lényeges változása alapján) hozzájárul az oldódási sebesség még további növekedéséhez. Ez még az olyan oldatokban is gyors részecskefeloldódást okoz, amelyek Csm koncentrációval rendelkeznek (8. példa). A nanoszuszpenziók intravénás beadása esetében ennek természetesen megvan az az előnye, hogy a nagy hígítás miatt (például 10 ml 6 literben) a vérben a befecskendezett anyag gyorsan feloldódik. Az oldódást segítőén hatnak továbbá a vérben jelenlevő proteinek a hatóanyag lehetséges szolubilizálásával.

Mint nagymértékben diszperz rendszereknél, a nanoszuszpenzióknál nem zárható ki bizonyos instabilitás a tárolás során. Megvizsgáltuk ezért a tárolási stabilitást PCS-sel és lézer diff raktometriával. Az optimális összetételű nanoszuszpenziókban ···· ···· ·· ·· ·«····· · • ·«· · · ·· · • · · · * · ···· ·· ·* · · ·

- 14 8 hétig 4-8°C-on való tárolás során nem mutattunk ki részecskenövekedést (9. példa).

Kísérleteket végeztünk a sterilizálhatóság meghatározására is autoklávozással és gammabesugárzással. Megállapítottuk, hogy a következő tényezők hatnak a stabilizálhatóságra.

a. A tenzid kémiai természete (például lecitin, különböző foszfolipidek, továbbá mint etoxilezett stabilizátorok Tween 80 és Pluronic).

b. Két vagy több tenzid keveréke

c. A tenzidek vagy stabilizátorok koncentrációja.

Elméleti megfontolások alapján a tenzid- vagy stabilizátorkoncentrációnak egyértelműen az adszorpciós izotermák platójának eléréséhez szükséges koncentráció fölött kell lennie, hogy a diszpergált részecskék felszínét sűrűn befedjék a stabilizáló molekulák. Ha a felület nincs megfelelően beborítva, aggregátum képződés léphet fel, hídképződés (bridging), összekapcsolódás (anchoring) vagy a hidrofób tenzid részecskék kölcsönhatása következtében fellépő pelyhesedés révén [B.W. Müller, P. List, Arzneiformenlehre, nyomdában]. Speciálisan a szférikus stabilizátorok esetében (például etoxilezett blokk-kopolimerek, úgymint Pluronic) fontos a platókoncentráció túllépése, mivel ezáltal érhető el a maximális adszorpciós rétegvastagság [Kayes, J.B. és Rawlins, D.A., Adsorption charakteristics of certain polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers on polystyrene latex, Coll. Polym. Sci. 1979, 257, 622-629)]. A szférikus stabilizálás a rétegvastagsággal növekszik és tökéletes szférikus stabilizáshoz 10 nm-nél nagyobb rétegvastagság szükséges [Buscall, R. és Ottewill, R.H., The stability of polymer latices in ·· **·· »··* ·#·«·«· · ·«· · « ··* « • » · · · · ·· k 4 ·« tfl « · «

Polymer Colloids, Elsevier Applied Science Publishers, London (1986), 141-217. oldal]. Gyakran előnyös a platókoncentráció erős túllépése, mert ekkor lehetséges a kiszorítás általi stabilizálás [B. W. Müller, P. List, Arzneiformenlehre, nyomdában].

Két részecske közeledése esetén a tenzid a közöttük levő térből kiszorul és a részecskék között tenzidmentes zóna jön létre. A tenzidmentes zóna és az azt körülvevő tenzidoldat között ekkor ozmotikus nyomáskülönbség lép fel, ennek a különbségnek az alapján a részecskék közé tenzidmolekulák nyomulnak, ismét eltolják őket egymástól és meggátolják az aggregálódást. Az eltoló hatás annál kifejezettebb, minél nagyobb az ozmotikus különbség, azaz minél nagyobb a tenzidkoncentráció a diszperzióban. A fenti megfontolások alapján ezért 1 %-tól néhány %-ig terjedő tartomány bán levő tenzidkoncentrációkat alkalmaznak. A parenterális táplálásra szolgáló olaj/víz emulziókban a sztenderd tenzidkoncentráció ezért 1,2 % lecitin (kereskddelmi termékek például Intralipid, Lipofundin, Endolipide, Lipovenös és más hasonlók).

Az irodalomban a nagyobb koncentrációkat úgy írják le, mint amelyek lényegesen jobban stabilizálnak 0,6 %-nál és amelyeket alkalmaznak is [Meyer, C.E., Fander, J.A., Schurr, P.E., Webster, H.D., Metabolismo 6, 591, (1957)]. A Pluronic (Poloxamer ) típusú etoxilezett tenzidek esetében az adszorpciós izotermák platójának eléréséhez a poloxamer-típustól függően szintén 0,05 % és 0,1 % közötti értékeket adnak meg [Kayes and Rawlins, a fenti hivatkozás; Wesemeyer, H., Disszertáció, Christian - Albrechts - Universitát Kiél, 1993], úgyhogy itt is általában stabilizálásra 1 % fölötti koncentrációkat alkalmaznak, méghozzá gyakran járulékosan egy vagy több más kotenzidből is, ami összességében ·· ·*·· ···· • 4 · · « 5 v * « · · ·< « • · « · · » ·«·.. ·» ·· * * · %-ig terjedő tenzidkoncentrációkhoz vezet [Schwarz, C.,

Mehnert, W., Lucks, J.S., Müller, R.H., Solid lipid nanoparticles fór controlled drug delivery, Journal of controlled release,

1994; Westesen, K., Siekmann, B., Submicron-sized parenteral carrier systems based on solid lipids, Pharmaceutical and Pharmacological Letters, Springer-Verlag 1992].

A különböző tenzidkoncentrációkkal stabilizált nanoszuszpenziók sterilizálása azonban meglepő módon csekély részecskenövekedést okozott 0,03 % és 0,1 % közötti Tween 80 koncentrációnál, azaz az adszorpciós izotermák platójának eléréséhez szükséges koncentrációtartományban illetve kevéssel azalatt (12. példa). Ez azt jelenti, hogy a nanoszuszpenziók igen csekély tenzid- és stabilizátorkoncentrációknál optimális kiindulási szuszpenziók autoklávozáshoz.

Mivel toxikológiai szempontból kívánatos a lehetőleg kis tenzidtartalom, tenzidmentes nanoszuszpenziókat is előállítottunk (13. példa). Az alkalmazott hatóanyag Carbamazepin, az ülepedés csökkentésére a homogenizátoron való keresztülszivattyúzás során viszkozitásnövelésre nátrium-karboxi-metil-cellulőzt adagoltunk.

Azt is megvizsgáltuk, hogy a jet stream diszpergálási elv alkalmazható-e, így is minőségileg nagyértékű nanoszuszpenziókat kaptunk (14. példa). Ennek az elvnek az a hátránya, hogy még viszonylag kevéssé terjedt el a gyógyszeripar termelő berendezéseiben .

A diszpergálásnál kapott részecskenagyság függvénye az alkalmazott teljesítménysűrűségnek, a gyógyszerhatóanyag keménységének, a diszpergáló közeg viszkozitásának (a teljesítménysű17 ···» __ ** ·»·· ·«» · **· · · ·-» · • * · 9 · rűség növekedése a viszkozitással, a diszpergáló fázis áramlási sebességének állandósága mellett), valamint a tenzid tulajdonságainak (például a tenzid vándorlási sebessége a diszpergálási eljárásban újonnan képződött felületekre, a tenzid stabilizáló hatása a felületen a diszpergálási eljárásban, azaz a szuszpenzió stressz-terhelése során a kinetikai energia nagy bevitele miatt) . A kapott részecskenagyság befolyásolható egyrészt az elő állítási paraméterek módosításával, másrészt a recept szerinti összetétellel. A 15. példa megadja egy igen kis átlagos átmérőjű nanoszuszpenzió előállítási paramétereit és recept szerinti összetételét.

A találmány szerinti gyógyszerhordozók alkalmazási területe széles. Használhatók például parenterális (különösen intravénás alkalmazás és limfatikus abszorpció), enterális (különösen mukoadhézis gyógyszerformák), pulmonális és topikális (nazális, dermális, intraokuláris) gyógyszerhatóanyag alkalmazásra és a testüregekben való felhasználásra.

Parenterális alkalmazás lehet például a következők valamelyike :

1. Intravénás beadás (célzott szervek a máj, lép, csontvelő, tüdő, vérsejtek, úgymint limfociták, monociták és granulociták; a vérben keringő részecskék előállítása, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag folytonos feloldódását a véráramban) .

2. Gyógyszerhordozók limfotikus felvétele injekció révén a nyirokerek közelében (citosztatikumok célzott eljuttatása a nyirokcsomókhoz).

• · • · · · · ·

3. Intramuszkuláris beadás (hatóanyagot tároló forma, hatóanyagok nyújtott vagy hosszantartó felszabadítására, például kortikoidok esetében. A szövetben levő csökkentett folyadékmennyiség következtében a feloldódási folyamat lelassul, mindenekelőtt a nehezen illetve gyakorlatilag egyáltalán nem oldható hatóanyagok esetében).

4. Intraartikuláris beadás (például antireumatikumok és immunszupresszánsok esetében arthritisnél).

5. Intrakavitális beadás (például citosztatikumok esetében a peritoneumban és a pleurális üregekben levő rákformáknál).

6. Szubkután és intradermális beadás (hatóanyagot tároló formák citosztatikumok számára bőrrák esetében).

Enterális beadási formákként különösen a következőket alkalmazhatjuk :

1. A reszorpció növelése mukoadhezív gyógyszerhordozók előállításával, amelyek fokozottabb mértékben tárolódnak a mukozában és ott hosszabb ideig meg is maradnak.

2. Orális immunizálás a gyógyszerhordozó kölcsönhatása révén például a Peyer-féle vezetékekben levő M sejtekkel.

3. Hatóanyag felvétele az M sejteken keresztül.

4. Lipofil hatóanyagok reszorpciójának növelése a mukozában való nem specifikus megkötődés révén, például lipofil vitaminok esetében.

5. Gyógyszerhordozók felvétele a limfotikus rendszerbe.

• · • · · ·

- 19 Pulmonális alkalmazási formákként különösen a következők jönnek számításba:

1. Aeroszolok, adagolós aeroszolok (a gyógyszerhordozó egy vizes diszperziójának permetezése).

2. Aeroszolok, adagolós aeroszolok (egy por permetezése, aminek során a nanométeres tartományban levő gyógyszerhordozókat hordozó részecskékre, úgymint laktózra permetezik rá, mely utóbbiak a mikrométeres tartományán vannak. A laktóz feloldódik a tüdőben és felszabadítja a gyógyszerhordozót, például makrofágok által való felvétel céljára, vagy például a tüdőfelületen maradnak és hatóanyagok oldódnak ki belőlük, amelyeknek célcsoportja az I vagy II peritoneális sejtek.

3. A diszperzió instillációja, melynek során esetenként a szétterülést elősegítő anyagokat, úgymint foszfolipidet vagy foszfolipidekkel társított proteineket adunk a hatóanyaghoz.

Topikális alkalmazás példái a következők:

1. Bőrgyógyászati gyógyszerkészítmények, például kortikoidok és antimikotikumok alkalmazására. A gyógyszerhordozók megnövekedett telítési oldhatósága révén nagyobb koncentrációgradiens keletkezik, mint a mikrométeres tartományban levő hatóanyag kristályok esetében, és a bőr általi felvétel kedvezőbbé válik. Ezen felül a gyógyszerhordozók kis mérete következében megvan annak a lehetősége, hogy a Stratum corneum sejtek köztiterébe kerüljenek (a liposzómákhoz hasonlóan) , ami szintén kedvez a bőr általi felvételnek.

2. A szem kezelésére szolgáló szuszpenziók, szemgélek vagy inplantátumok például polikarpin vagy béta-blokkolók szá-

mára. A részecskékből álló szerkezet következtében a tartózkodási idők meghosszabbodnak, amint azt már a polimerekből álló nanorészecskékkel kapcsolatban leírták. Az inplantátumok a lassú feloldódás következtében késleltetett hatóanyagfelszabadítást biztosítanak egy szabályozó membrán alkalmazása nélkül.

3. A liposzómát tartalmazó készítményekkel analóg kozmetikumok

4. Hatóanyagok részecskék formájában való alkalmazása az orrban nazális reszorpció céljából.

A nanoszuszpenzió formájában feldolgozható gyógyszerhatóanyag csoportok példái a következők (adott esetben kevésbé vízoldható alakjukban, például bázisként hidroklorid helyett) :

1. Analgetikumok/Antirheumatikumok

Például morfin, kodein, piritramid, fetanil, levo-metadon, tramadol, diclofenac, ibuprofen, indometacin, naproxen, piroxicam

2. Allergiaellenes szerek például pheníramin, dimetinden, terfenadin, astemizol, loratidin, doxylamin, meclozin

3. Antibiotikumok/kemoterapeutikumok például rifamicin, ethambutol, thiazetazon

4. Antiepileptikumok például karbamezepin, clonazepam, mesuximid, phenytoin, valproinsav

5. Antimikotikumok

a) belsőleg:

például natamycin, amphotericin B, miconazol .

b) külsőleg ezenkívül:

például clotrimazol, econazol, fenticonazol, bifonazol, ketoconazol, tolnaftat

Kortikoidok (belsőleg) például aldosteron, fludrocortison, betametason, dexametason, triamcinolon, fluocortolon, hidroxikortizon, prednizolon, prednyliden, cloprednol, metilprednizolon

Dermatikumok

a) antibiotikum:

például tetraciklin, eritromicin, framycetin, tyrothricin, fusidinsav

b) Vírusellenes vegyületek, úgymint a fentiek ezenkívül: például vidarabin

c) A fent megadott kortikoidok, ezenkívül:

például amcinonid, flupredniden, alclometason, clobetasol, diflorason, halcinonid, fluocinolon, clocortolon, flumetason, diflucortolon, fludroxycortid, halometason, desoximetason, fluocinolid, fluocortinbutyl, flupredniden, prednicarbat, desonid

Hipnotikumok, szedatívumok például cyclobarbial, pentobarbital, methaqualon, benzodiazepinek (flurazepam, midazolam, nitrazepam, lormetazepam, flunitrazepam, triazolam, brotizolam, temazepam, loprazolam) Immunterapeutikumok és citokinek például azathioprin, ciclosporin .

13. Helyi érzéstelenítők

a) belsőleg:

például butanilicain, mepivacain, bupivacain, etidocain, lidocain, articain

b) ezenkívül külsőleg:

például oxybuprocain, tetracain, benzocain

14. Migrénellenes szerek például lisurid, methysergid, dihidro-ergotamin, ergotamin

15. Narkózist kiváltó szerek például methohexital, propofol, etomidat, ketamin, thiopental, droperidol, fentanyl

16. Mellékpajzsmirigy hormonok, kalcium anyagcserét szabályozó anyagok például dihidrotachysterol

17. Szemészeti gyógyszerek például cyclodrin, cyclopentolat, homatropin, tropicamid, pholedrin, edoxudin, aciclovir, acetazolamid, diclofenamid, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, bupranolol, levobununol, carbachol

18. Pszichofarmakonok például benzodiazepinek (lorazepam, diazepam), clomethiazol

21. Nemi hormonok és azokat gátló anyagok például anabolikumok, androgének, antiandrogének, gesztagének, ösztrogének, antiösztrogének

22. Citosztatikumok és áttétek kialakulását gátló anyagok

a) Alkilezőszerek, úgymint melphalan, carmustin, lomustin cyclophosphamid, ifosfamid, trofosfamid, chlorambucil, busulfan, prednimustin, thiotepa •··· ····

b) Antimetabolitok, úgymint fluorouracikl, methotrexat, mercaptopurin, tioguanin

c) Alkaloidok, úgymint vinblastin, vincristin, vindesin

d) Antibiotikumok, úgymint dactinomycin

e) Taxol és azzal rokon illetve analóg vegyületek

f) dacarbazin, estramustin, etoposid

A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük közelebbről.

1. példa

RMKP 22 (4 -[N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-etanol-amin] - 2,7 -bisz(cisz-2,6-dimetil-4-morfolin-il)-6-fenil-pteridin) %-os nanoszuszpenziójának előállítása

Alaprecept: RMKP 22 3,0

Tween 80 0,1

Desztillált víz 100,0-ig

A porított gyógyszerhatóanyagot (légsugárral őrölt 25 μπι fölötti méretig terjedő részecskéket tartalmaz) egy koncentrált tenzidoldattal egy dörzscsészében eldörzsölve megnedvesítjük, majd a desztillált vízzel dörzsölés közben feltöltjük. Egy másik lehetőség a gyógyszerhatóanyag por bevitele a tenzid oldatba keverés közben. Ezt a durván diszperz szuszpenziót azután szobahőmérsékleten átvezetjük egy folytonosan működő Micron LÁB 40 berendezésen. Homogenizálási körülmények: 1500 bar, 1-4 ciklus. A törzsszuszpenzió (olyan szuszpenziő, amellyel 0 ciklust hajtottunk végre) átlagosrészecske átmérőjét lézer diffraktométerrel • ··· · • · ··

- 24 mérjük, a kapott nanoszuszpenziók PCS adatai a következők (PI= =polidiszperzitási index):

ciklusú szuszpenzió: 2 ciklusú szuszpenzió: 4 ciklusú szuszpenzió:

Átmérő	Pl
3250 nm
406 nm	0,244
208 nm	0,770

Alaprecept: RMKP 22

Tween 80

Desztillált víz

3,0

0,1

100,0-ig

Az előállítást a fent leírt módon végezzük, a kapott nano-

szuszpenziók PCS adatai a következők:	Pl
	Átmérő
0 ciklusú szuszpenzió:	3250 nm
2 ciklusú szuszpenzió:	34 5 nm	0,197
4 ciklusú szuszpenzió:	242 nm	0 , 188

2. példa

RMKP 22 9 %-os nanoszuszpenziójának előállítása

Alaprecept : RMKP 2 2 9,0

Tween 80 0,3

Mannit 16,7

Desztillált víz 100,0-ig

Az előállítást az 1. példában leírt módon végezzük, a kapott nanoszuszpenziók PCS adatai a következők:

·· ·· ·· ···· ··*· ······· · • ··· · ···· · • · · · · · ···· ·· ·· ·· ·

	- 25 -
			Átmérő	Pl
0	ciklusú	szuszpenzió:	3170 nm
1	ciklusú	szuszpenzió:	817 nm	0,288
2	ciklusú	szuszpenzió:	914 nm	0,425
3	ciklusú	szuszpenzió:	64 6 nm	0,395
4	ciklusú	szuszpenzió:	606 nm	0,276

3. példa

RMKP 22 15 %-os nanoszuszpenziójának előállítása:

Alaprecept : RMKP 2 2 15,0

Tween 80 0,5

Mannit 16,7

Desztillált víz 100,0-ig

Az előállítást az 1. példában leírt módon végezzük, a kapott nanoszuszpenzíók PCS adatai a következők:

Átmérő Pl ciklusú szuszpenzió: 2880 nm ciklusú szuszpenzió: 273 nm 0,154

4. példa

RMKP 22 9 %-os nanoszuszpenziójának előállítása Tween 80-nal

A nanoszuszpenzió részecske átmérője a ciklusszám függvényében :

Alaprecept: RMKP 22 9,0 %-os glicerin 16,7

Tween 80 0,3

Desztillált víz

100,0-ig « ···

A szuszpenzió előállítását és az azt követő homogenizálást az 1. példában leírt módon végezzük. Homogenizálási paraméterek:

1500 bar, 1-7 ciklus. A nanoszuszpenziót PCS módszerrel mérjük.

A 4. ábrán a PCS-átmérőt mutatjuk be a ciklusszám függvényében. Már körülbelül 3 ciklus után majdnem elértük a nanoszuszpenzió legkisebb, 610 nm-es átmérőjét.

A nanoszuszpenzió befecskendezhetőségének megítélésére Coulter-számlálóval meghatároztuk a szuszpenzió térfogategységére eső abszolút részecskeszámot (összehasonlítandó a 6. példával).

5. példa

RMKP 22 9 %-os nanoszuszpenziójának előállítása lecitinnel:

A nanoszuszpenzió átmérője a ciklusszám függvényében:

Alaprecept: RMKP 22 9,0 %-os glicerin 2,5

Phospholipon 90 0,6

Desztillált víz 100,0-ig

A szuszpenzió előállítását és az ezt követő homogenizálást az 1. példában leírt módon végezzük. Homogenizálási paraméterek: 1500 bar, 1-10 ciklus. Az átlagos PCS átmérők feltüntetése a ciklusszám függvényében az 5. ábrán azt mutatja, hogy 7 ciklus után majdnem elértük a nanoszuszpenzió minimális átmérőjét, 780 nm-t. Az 1 ^m-től több ^m-ig terjedő tartományba eső részecskék csökkenését a ciklusszám függvényében a minták lézerdiffraktométerrel való vizsgálatával követtük. A kiértékelést a 99 %-os átmérőt a ciklusszám függvényében feltüntetve végeztük (6. ábra). Itt is éppenúgy körülbelül 7 ciklus után értük el közelítőleg a nanoszuszpenzió minimális átmérőjét. A 99 %-os átmérő azt jelen- 27 ti, hogy a részecskék 99 %-a kisebb ennél az értéknél (térfogat szerinti eloszlás, nem pedig szám szerinti eloszlás).. Ez az átmérő érzékenyen mutatja a mikrométeres részecskék arányának csökkenését. 10 ciklus után itt is elérjük a határ diszperzitást, a részecskék 99 %-a kisebb mint 3,87 gm, 100 %-a kisebb mint 5,29 gm.

Az előállítás során fellépő diszpergálási és őrlési viselkedés és az ezáltal elérhető részecskenagyság hasonló Tween 80-nál és Phospholiponnál.

A lézerdiffraktométer csak viszonylagos eloszlásokat mutat be. A nanoszuszpenzió befecskendezhetőségének megítélésére ezért Coulter-számlálőval meghatároztuk a szuszpenzió térfogategységére eső abszolút részecskeszámot (lásd 6. példa).

6. példa

RMKP 22 9 %-os nanoszuszpenziójának előállítása Tween 80-nal:

A mikrométeres tartományban levő részecskék aránya és az intravénás befecskendezhetőség megállapítása

A lézerdiffraktométer csak relatív eloszlásokat mutat meg. A nanoszuszpenziók befecskendezhetőségének megítélésére ezért Coulter-számlálóval (Multisizer II) meghatároztuk a 4. példában előállított nanoszuszpenzió térfogategységére eső abszolút részecskeszámot. A jellemző paraméter a 5 gm-nél nagyobb részecskék száma 1 gl nanoszuszpenzióban. A 7. ábrán összehasonlítjuk az A nanoszuszpenzió (9 % RMKP 22, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannitol, víz 100 tömeg %-ig, 7. ábra A minta) eredeti mintája 1 gl-ében az 5 gm-nél nagyobb részecskék számát az ugyanilyen részecskék számával parenterális táplálásra szánt zsíremulziókban (Lipofundin 10 % és Intralipid 20 %; 7. ábra LipolO és Intra20). Olyan mintá- 28 kát is megvizsgáltunk, amelyekben az 5 gm-nél nagyobb részecskék számát egy centrifugálási lépéssel csökkentettük. A B nanoszuszpenziót 30 percig 1559 g, a C nanoszuszpenziót 30 percig 3056 g gyorsuláson centrifugáljuk (7. ábra: B és C minta).

A mikrométeres tartományban levő részecskék száma az intravénás infúzió céljára engedélyezett emulzióknál (infúzió térfogat >/=500 ml p.d.) és az A nanoszuszpenziónál (injekciós térfogat körülbelül 1-20 ml) 2,9-3,3 mg/ml között van. Az 5 μιη-nél nagyobb részecskék centrifugálással való célzott elválasztása azok számát a B és D nanoszuszpenziókban többszörösen kisebbre csökkentheti, mint az emulziók értékei: 1,5 mg/ml-re (7. ábra: B és C minta, az A mintát 1559 g illetve 3056 g gyorsulásnál centrifugáltuk 30 percig).

7. példa

Mikrorészecskék és nanoszuszpenziók telítési oldhatóságának összehasonlítása

A mikrorészecskék és a légárammal őrölt RMKP 22 hatóanyag (átmérő 3,64 μπι) telítési oldhatóság Csm értékének meghatározását vízbe illetve 0,3 %-os Tween/16,7 %-os vizes mannit oldatba 7 napon keresztül való kiáramlással határoztuk meg. 7 nap után egy oldékonysági platót értünk el. Mindkét közeg esetében azonos telítési oldhatóságot találtunk, ami kizárta a hatóanyaggal szembeni szolubilizációs hatásokat. A Csn telítési oldhatóság meghatározása két RMKP 22 nanoszuszpenzióban (átmérő 800 nm és 300 nm), diszperziós közegben (Tween 80/mannit oldat) történt a szilárd fázis lecentrifugálása után. A 8. ábrán szembeállítjuk a légárammal őrölt RMKP 22 mikrorészecskék (MP minta, átmérő 2,40 ··· ·

- 25 μιη) és RMKP 22 nanoszuszpenzió (NS minta 800 nm, NS minta 300 nm, átlagos átmérő 800 és 300 nm) telítési koncentrációját. A mikrorészecskék Csm telítési oldhatósága 1,97 mg/1 körül van és csak 3 napos kiáramlás után érhető el. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerhatóanyag igen lassan oldódik. Nem volt jelentős különbség a két por telítési oldhatósága között. A nanoszuszpenzió telítési oldhatóságát hasonlóképpen az előállítás után 7 nappal vizsgáltuk meg, 3,29 mg/1 és 3,52 mg/1 értékeket kaptunk. A telítési oldhatóság növekedését a csökkenő részecskenagysággal leírja az Ostwald-Freundlich egyenlet, a mért értékek azonban nemcsak a felület puszta megnövekedésére vezethetők vissza.

8. példa

Nanoszuszpenziók oldódási viselkedése mikrorészecskékkel összehasonlítva

A nanoszuszpenzió alapreceptje:

RMKP 22 9,0

Tween 80 0,3

Mannit 16,7

Desztillált víz 100,0-ig

A részecskék feloldódását egy Coulter-számlálóval határozzuk meg. Néhány μΐ részecskeszuszpenziónak a 100 ml-es mérőedénybe való bevitele után, oldható anyagnál három egymást követően megismételt mérés során a részecskék feloldódása következett be, a térfogati görbe az 1 méréstől a 3-ig csökken. A feloldódási folyamatok meggátlására az ilyen típusú anyagoknál egy az anyaggal telített nátrium-klorid oldatot alkalmazunk.

k«t · «»«· ^Ε9Υ gyógyszerhatóanyaggal telített oldat előállítására a 0,9 %-os nátrium-klorid oldatot elegyítjük feleslegben alkalmazott, légárammal őrölt gyógyszerhatóanyaggal és rázással elérjük a mikrorészecskék telítési oldhatóságát. A telített gyógyszerhatóanyag oldatot szándékosan nem durva kristályos, hanem gyógyszerhatóanyag mikrorészecskékkel állítottuk elő, hogy az Ostwald-Freundlich egyenlet szerint a nagyobb telítési koncentráció is hasson ezen a finom szemcsés rendszeren keresztül a telítési oldhatóság beállítására.

Az RMKP gyógyszerhatóanyag légárammal őrölt részecskéinek, azaz 3,64 μιη-es átmérőjű részecskéinek bevitele az ezzel a gyógyszerhatóanyaggal telített 0,9 %-os nátrium-klorid oldatba így a körülbelül 10 perces mérési időn belül (három mérés ismétlés, egyenként 150 másodperces időtartammal, 100 másodperces szünetek után) semmilyen feloldódási jelenséghez nem vezetett, a három egymás után kapott mérési görbe fedi egymást (9. ábra). Egy minta részecskéinek teljes térfogata az első mérés alatt 393 000 μητ³, a második mérés alatt 391 400 μπΡ és azután 386 500 μιτι³ (9. ábra) .

A részecskék teljes térfogata a mérési ciklusok ideje alatt állandó maradt.

A nanoszuszpenzió mérése, azaz a nanométeres nagyságú részecskéket tartalmazó szuszpenzió mérése, a gyógyszerhatóanyaggal telített 0,9 %-os nátrium-klorid oldat dacára a részecskék feloldódását mutatta a körülbelül 10 perces mérési időn belül, a részecskék 65 %-ának feloldásával. A nanoszuszpenzió Coulter-számlálóval mért térfogateloszlása három egymást követő mérés során (a mérések kezdete a következő időpontokban: T=0 s,

T=450 s, T=1100 s, egy mérés időtartama: 150 s) a következő ·- -- · «·<· • j · · - r · · *«· · · ···* « • · · · A · *··* ·· ·· · * ·

- 31 részecske össztérfogatokat adja: az első mérés során 121 000 μιτι³, a második mérés során 83 762 μπι³ és a harmadik mérés során

038 μητ³ (10. ábra). A csökkenő felület a térfogateloszlási görbe alatt mutatja a nanoszuszpenzió feloldódását.

Egy minta részecskéi össztérfogatának csökkenése, amit egy Coulter-számláló mérési ciklusának ideje alatt figyelhetünk meg, mutatja a nanorészecskék oldódási viselkedését a választott mérési közegben és mutatja a mikronizált részecskék állandó viselkedését, ugyanabban a mérési közegben.

9. példa

Nanoszuszpenzíók hosszútávú stabilitása

Alaprecept:

% RMKP 22,

100 %-ig % RMKP 22, 100 %-íg 9 % RMKP 22,

-ig

0,3 % Tween 80, 16,7 % mannit, desztillált víz % Tween 80, 16,7 % mannit, desztillált víz

0,6 % Phospholipon 90 %, desztillált víz 100 %Az előállítást az 1. példában leírt módon végezzük, homogenizálási paraméterek: 1500 bar, 10 ciklus. Az elemzést PCS-sel (főátmérő) és lézerdiffraktométerrel (99 %-os és 95 %-os átmérők) végezzük.

A tárolt nanoszuszpenzíók PCS átmérője és az ahhoz tartozó polidiszperzitás index a következő:

A	sarzs	740	nm	0,259
B	sarzs	719	nm	0,282
C	sarzs	286	nm	0,310

•' ·' ♦· ·»** ··« · • - · - » r _t ‘ -·· · · *·. ·

..· , a· :

- 32 Az átmérő és a polidiszperzitási index nem mutatja a részecskenagyság eloszlás jelentős változását a tárolási idő alatt Az A, B és C nanoszuszpenziók 99 %-os (11. ábra) és 95 %-os (12. ábra) lézerdiffraktométeres átmérői is állandóak maradnak egy 8 hetes tárolási idő (w8) során az előállítás napján mért átmérőkkel (dO) összehasonlítva.

10. példa

Nanoszuszpenziók stabilitása sterilizálásnál:

A121 autoklávozás

Az A törzsszuszpenzió összetétele:

% RMKP 22, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannit, desztillált víz

100 tömeg %-ig. Sterilizáláshoz az A törzsszuszpenziót gyógyszerhatóanyag alkalmazási koncentrációjára és ezáltal 1 % (13.

ábra: A 1 + 2) illetve 0,3% (13. ábra: A 1 + 9) tenzidkoncentrációra hígítjuk desztillált vízzel. A sterilizálást autoklávban végezzük megnövelt nyomású gőzzel a Német Gyógyszerkönyv 10. kiadása szerint (15 perc, 121 °C, 21 bar). A részecskék vizsgálatát Coulter-számlálóval és PCS módszerrel végezzük.

A 13. ábra mutatja az A törzsszuszpenzió (13. ábra: A törzs szuszpenzió) és az A 1+2 és A 1+9 nanoszuszpenziók Coulter-számlálóval kapott eredményeit sterilizálás előtt (13. ábra: A 1 + 2/9, sterilizálás előtt) és sterilizálás után (13. ábra: A 1 +

2/ + 9, autoklávozva) . Összehasonlításképpen feltüntetjük az 5 μτη-nél nagyobb részecskék számát 10 %-os lipofundin 1 μΐ-ében (13. ábra: 10 %-os lipofudin).

A PCS-adatok megadják az A törzsszuszpenzió részecskéinek fő átmérőjét, valamint az A 1+2 és A 1+9 nanoszuszpenziók fő átmérőjét autoklávozás után (14. ábra: A 1+ 2/+9 autoklávozva).

Az 5 μπι-nél nagyobb részecskék száma a nanoszuszpenziók hőmérsékleti terhelése és az ezáltal fellépő aggregátumképződés következtében nő. A két rész vízzel hígított A 1+2 nanoszuszpenzióban az 5 μπι-nél nagyobb részecskék száma a töményebb, nem sterilizált A törzsszuszpenzió értéke fölé emelkedett, azonban még mindig a zsíremulziók értéke alatt maradt. 9 rész vízzel való hígítás a részecskekoncentráció csökkenése következtében olyan nagymértékben csökkenti két részecske kolliziójának valószínűségét, hogy a részecskék számának jelentős növekedése a sterilizálás előtt és után már nem mutatható ki. Az átmérők az autoklávozás során 98 nm-rel illetve 91 nm-rel nőnek (A 1+2/ /A 1+9), ami az intravénás befecskendezhetőséget nem befolyásolja (14. ábra).

11. példa

Nanoszuszpenziók stabilitása sterilizálásnál:

gamma-sterilizálás

Az A és B nanoszuszpenzió összetétele:

A nanoszuszpenzió: 2 % RMKP, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannit, desztillált víz 100 tömeg %-ig.

B nanoszuszpenzió: 3 % RMKP, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannit, desztillált víz 100 tömeg %-ig.

Az A és B nanoszuszpenziókat egy kobalt-60 forrással 2,5

Mrad (25 kGray) dózissal sterilizáljuk. A vizsgálatot Coulter-számlálóval (Multisizer II) és PCS módszerrel végezzük.

• ·· · ···· ···· · • · · · · • · · · · * ·

- 34 Az 5 gm-nél nagyobb részecskék számát az A és B nanoszuszpenzió 1 μΐ-ében sterilizálás előtt és sterilizálás után (15. ábra: Ns A, Ns B / Ns A, gamma-sterilizálás, Ns B, gamma-sterilizálás) Coulter-számlálóval határozzuk meg (15. ábra). Összehasonlításként a 10 %-os Lipofundin és 20 %-os Intralipid részecskeszámai szolgálnak:

176 és 22 525 részecske > 5 gm-nél 1 μΐ emulzióban.

A PCS módszerrel meghatározott részecskeátmérőt az A és B nanoszuszpenzióban sterilizálás előtt (NS A / NS B) és sterilizálás után (NS A, gamma-sterilizálás, NS B, gamma-sterilizálás) a 16. ábrán mutatjuk be.

A sterilizálás során kissé megnőtt az 5 μηη-nél nagyobb részecskék száma az A nanoszuszpenziónál 890-ről 1222-re, a B nanoszuszpenziónál 60-ról 165-re, de a részecskeszámok sterilizálás után még mindig a zsíremulzió értékei alatt vannak. A PCS átmérő az A nanoszuszpenziónál nem növekszik (303 nm sterilizálás előtt, 299 sterilizálás után) a B nanoszuszpenziónál kissé növekszik (306-ról 365 nanométerre). A részecskeátmérő parenterális zsíremulzióknál körülbelül 200-400 nm tartományban mozog.

12. példa

Nanoszuszpenziók stabilitása sterilizálásnál a tenzid koncentráció függvényében

RMKP-ből készített nanoszuszpenziókat, melyeket különböző Tween 80 koncentrációkkal stabilizáltunk, A121-gyel sterilizálunk és a részecskenövekedést lézerdiffraktométerrel vizsgáljuk (17. ábra). A nanoszuszpenziók összetétele a következő:

- 35 9 % RMKP mannit 16,7 %

A

1,0 % Tween,

B.	0,30 % Tween, 9 %
C.	0,10 % Tween, 0,9
D.	0,03 % Tween, 0,9

RMKP, mannit 16,7 % % RMKP, mannit 16,7 % % RMKP, mannit 16,7 %

Mindegyik esetben a nanoszuszpenziók desztillált vizet tartalmaznak 100 tömeg %-ig a C és D nanoszuszpenziókat a B törzsszuszpenzióból felhasználási koncentrációra való hígítással állítjuk elő. A C nanoszuszpenziónál hígítás után Tween 80-at adagolunk, hogy annak mennyiségét 0,10 %-ra állítsuk be.

A részecskenövekedés jellemző adatai a különböző Tween 80 koncentrációjú nanoszuszpenziókban autoklávozás előtt és után (17. ábra: n. ak / ak) mért LD 99 % és 90 % átmérők. A B nanoszuszpenzió adatai (17. ábra: B, 0,3 % Tween 80 n.ak) a C és D szuszpenziók kiindulási értéke autoklávozás előtt (17. ábra).

Az 1 % Tween 80-at tartalmazó nanoszuszpenzió autoklávozás után már makroszkopikusan látható aggregátumokat tartalmaz és ezért már nem vizsgáljuk lézerdiffraktométerrel. Meglepő módon a nanoszuszpenziók stabilitása csökkenő tenzidkoncentrációval növekszik .

13, példa

Tenzidmentes nanoszuszpenzió carbamazepinnel

Alaprecept: Carbamazepin 1,0

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,1

Desztillált víz 100,0-ig

A nátrium-karboxi-metil-cellulózt vízben feloldjuk és a porított hatóanyagot eldörzsöljük vele egy dörzscsészében. A keveréket Ultraturrax-ban 2 percig diszpergáljuk. Ezt a durva elő» · • · · ·

- 36 diszperziót azután 1500 bar-on és 5 ciklussal homogenizáljuk. A nanoszuszpenzíó adatai: 436 nm nanométer átmérő

0,263 polidiszperzitási index

14. példa

Nyíló és ütköztetéssel diszpercrálással (jet stream) előállított tetracain nanoszuszpenzíó

Alaprecept: Tetracain bázis 1,0

Lecithin S 75 0,3

Pluronic F68 2,2

Glicerin 85 % 2,2

Desztillált víz 100,0-ig

A tetracain bázist eldörzsöljük a Pluronic oldattal és ezt követően 600 bar nyomáson és 5 ciklusban átvezetjük a Microfluidizer 110-Y modellen (Microtluidics Inc.). Ezzel a diszpergálási módszerrel szintén nanoszuszpenziót kapunk.

A nanoszuszpenzíó adatai: 379 nm nanométer átmérő

0,529 polidiszperzitási index

15. példa

100 nm-nél kisebb kavitációval előállított tetracain nanoszuszpenzíó

Alaprecept: Tetracain bázis 1,0

Pluronic F68 2,2

Lecithin S 75 0,3

Glicerin 85 % 2,2

Desztillált víz

100,0-ig • ·· · ····

Az előállítást az 1. példában leírt módon hajtjuk végre, homogenizálási paraméterek: 1500 bar és 10 ciklus. A vizsgálatot

PCS módszerrel végezzük.

A nanoszuszpenzió adatai: 91 nm átmérő

0,489 polidiszperzitási index

Ezzel a speciális recept összetétellel (a diszperz fázis kis koncentrációja) 100 nm alatti részecskenagyságú nanoszuszpenziókat kapunk, amelyek alkalmas rendszerek célzott eljuttatásra, például a véredények endotheliális sejtjeihez (a részecskefelvétel itt pinocitózissal történik, ami 150 nm-nél kisebb részecskékre korlátozódik).

16. példa

100 nm-nél kisebb kavitációval előállított prednizolon nanoszuszpenzió

Alaprecept: Prednizolon

1,0

2,2

0,3

2,2

100,0-ig

Pluronic F68

Lecithin S 75

Glicerin 85 %

Desztillált víz

Az előállítást az 1. példában leírt módon hajtjuk végre, homogenizálási paraméterek: 1500 bar és 10 ciklus. A vizsgálatot PCS módszerrel és lézerdifraktométerrel (LD) hajtjuk végre.

A nanoszuszpenzió adatai: 897 nm átmérő

0,040 polidiszperzitási index 3,80 95 %-os átmérő (LD)

4,74 μπι 99 %-os átmérő (LD)

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Gyógyszerhordozó, azzal jellemezve, hogy egy vízben, vizes közegben és/vagy szerves oldószerekben oldhatatlan, kismértékben oldható vagy közepesen oldható, tiszta hatóanyag - a 2-/4-(4-klór-fenil) -ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon kivételével - vagy két vagy több ilyen hatóanyag keverékének részecskéit tartalmazza, melyek szobahőmérsékleten szilárdak és fotonkorrelációs spektroszkópiával (PCS) meghatározott átlagos átmérőjük 10 nm és 1000 nm közötti, mimellett az 5 μπι-nél nagyobb részecskék száma a teljes populációban 0,1 % alatti (szám szerinti eloszlás Coulter-számlálóval meghatározva), és a hatóanyag vagy hatóanyagkeverék vízbe, vizes közegbe és/vagy szerves oldószerbe való bejuttatáskor a szokásos módon előállított hatóanyag/ hatóanyagkeverék porokkal összehasonlítva nagyobb telítési oldhatósággal és nagyobb oldódási sebességgel rendelkezik, mimellett a szilárd részecskéket előzetes olvadékká alakítás nélkül, kavitáció vagy nyíró- és ütközési erő alkalmazásával nagy energiabevitellel végzett aprítással nyertük.
2. Az 1. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a fő populáció részecskéinek átlagos átmérője 40 és 1000 nm, előnyösen 100 és. 800 nm, és az eljárási paraméterek és segédanyagok megfelelő megválasztása esetén 40 és 100 nm közötti.

• · · · • · · · • · « • · · ·

- 39
3. Az 1. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy kavitáció alkalmazásával, előnyösen Kolben-Spalt homogenizátorral állítottuk elő.
4. Az 1. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy nyíró és ütközési erők (például jet stream elv) alkalmazásával állítottuk elő.
5. Az 1. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy tenzidek kizárásával (tenzidmentesen) vagy szintetikus, félszintetikus vagy természetes tenzidek, előnyösen lecitin vagy természetes tisztított - frakcionált - lecitin alkalmazásával egymaguk bán vagy egymással képzett keverékeik formájában, a tenzideket 0,001-30 % koncentrációban, előnyösen igen kis koncentrációban (kisebb mint 1,0 %, előnyösen kisebb mint 0,5 %) vagy tenzideket egy vagy több más stabilizátorral összekevert formában alkalmazva állítottuk elő.
6. Az 1. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy szeves oldószerek kizárásával állítottuk elő.
7. Az 1. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy ultrahangos rudak, golyós- vagy gyöngymalom alkalmazásával állítottuk elő.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a belső- vagy gyógyszerhatóanyag fázis mennyisé• · ge a teljes összetételre vonatkoztatva 0,1-30 tömeg %, előnyösen

1-20 tömeg %.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhordozó egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmaz, amelyek vízben vagy vizes oldatokban kismértékben oldhatók vagy oldhatatlanok.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhordozó egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmaz, amelyek szerves oldószerben kismértékben oldhatók vagy oldhatatlanok.
11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhordozó egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmaz, amelyek vízben vagy vizes oldatokban és szerves oldószerekben kismértékben oldhatók vagy oldhatatlanok.
12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhordozó egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmaz, amelyek vízben vagy vizes oldatokban és/vagy szerves oldószerekben közepes oldhatóságnak.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy egy vagy több a diszperziót stabilizáló anyagot is tartalmaz.

··»· ···· • ···· ···· · • · · · · · ···♦ ·· ·· · · ·

- 41
14. A 13. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a teljes összetételre számítva 0,001-20 tömeg %, előnyösen 0,01-5 tömeg % a diszperziót stabilizáló anyagot tartalmaz.
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a stabilizáló anyag poloxamer, poloxamin, etoxilezett mono- vagy diglicerid, etoxilezett lipid vagy lipoid, etoxilezett zsíralkohol vagy alkil-fenol, etoxilezett zsírsav-észter, poliglicerin-éter vagy -észter, lecitin, cukor vagy cukoralkohol, zsírsavakkal vagy zsíralkoholokkal képzett észterek vagy éterek, poszfolipid vagy sphingolipid, szterin, ezek észterei vagy éterei vagy ezeknek a vegyületeknek a keverékei.
16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy stabilizáló anyagként tojás lecitint, szója lecitint vagy hidrogénezett lecitint, ezek keverékeit vagy egy vagy mindként lecitin egy vagy több foszfolipid alkotórésszel, koleszterinnel, koleszterin-palmitáttal, sztigmaszterinnel vagy más szterinekkel képzett keverékeit alkalmazzuk.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy töltésstabilizátort is tartalmaz.
18. A 17. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a teljes összetételre számítva 0,01-20 tömeg %, előnyösen 0,01-2 tömeg % töltésstabilizátort tartalmaz.

• · ··*· ··♦ ·
19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy töltésstabilizátorként dicetil-foszfátot, foszfatidil-glicerint, telített vagy telítetlen zsírsavakat, nátrium-kolátot, peptizátorokat vagy aminosavakat tartalmaz.
20. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy egy vagy több viszkozitásnövelő anyagot tartalmaz .
21. A 20. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a teljes összetételre számítva 0,1-20 tömeg %, előnyösen 0,5-5 tömeg % viszkozitásnövelő anyagot tartalmaz.
22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy viszkozitásnövelő anyagként cellulóz-étert vagy -észtert, polivinil-származékokat, poli(vinil-alkohol)-t, alginátot, xanthánt, pektint, poliakrilátot, poloxamereket vagy poloxaminokat tartalmaz.
23. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy cukrot vagy cukoralkoholt, előnyösen glukózt, mannózt, trehalózt, mannitot vagy szorbitot is tartalmaz.
24. A 20-23. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy töltéshordozót is tartalmaz.
25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a részecskéket desztillált vízben vagy vizes • ··*· ·»♦·

43 közegben vagy egy olyan vizes közegben, melyet elektrolitok, mono- és diszaccharidok, poliolok vagy ezek keverékeinek hozzáadásával képeztünk, diszpergáljuk.
26. A 25. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy adalékanyagként nátrium-kloridot, mannózt, glukózt, fruktózt, xilózt, mannitot, szorbitot, xilitet és/vagy glicerint tartalmaz.
27. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a részecskék liofilizáltak vagy porlasztva szárítottak .
28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy egy vagy több hatóanyagot tartalmaz.
29. A 28. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy több hatóanyag esetén egy hatóanyag vagy több hatóanyag egy másikban vagy több másikban feloldva (úgynevezett szilárd oldat) vagy diszpergálva (úgynevezett szilárd diszperzió) vagy azok felületén adszorbeálva vagy oldatként a részecskékben diszpergálva van jelen.
30. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy nem vizes közegben van diszpergálva.
31. A 30. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy folyékony, félszilárd vagy szilárd közegben van diszpergálva.

·*»* ·· w « · « · • · « ··* · • « · · ·

- 44
32. A 31. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy folyékony olajos közegben, így ricinusolajban, földimogyoróolajban, olívaolajban, semleges olajban (Miglyol 812), szezámolajban, kukoricaolajban, gyapotmagolajban, mandulaolajban, közepes szénláncú trigliceridekben vagy más olajokban van diszpergálva.
33. A 31. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a közeg lipidekből vagy lipoidokból vagy azok keverékeiből áll.
34. A 33. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a közeg mono-, di-, trigliceridekből (például Witepsole, Softisane), viaszokból, zsíralkoholokból és zsíralkohol-észterekből, méhviaszból, ólajsav-olein-észterből, izopropil-mirisztátból, gyapjúzsírból vagy ezek keverékéből áll.
35. A 31. igénypont szerinti hordozó, azzal jellemezve, hogy a közeg hosszú szénláncú molekulákból vagy polimerekből, folyékony, félszilárd vagy szilárd polietilénglikolokból, poloxamerekből, poloxaminokból vagy ezek keverékeiből áll.
36. Eljárás az 1-3. és 5-35. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerhordozó előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárást kavitáció alkalmazásával végezzük, minek során a gyógyszerhatóanyagot vagy a gyógyszerhatóanyag keveréket porrá őröljük, diszpergálószerben (víz, vizes közeg vagy szerves oldószer) diszpergáljuk és nyomással átpréseljük egy nyíláson, melynek során kavitáció lép fel.

* * r «
37. Eljárás az 1-2. és 4-35. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerhordozó előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítást nyíró és ütközési erők alkalmazásával végezzük, minek során a hatóanyagot vagy a hatóanyagkeveréket porrá őröljük, diszpergálószerben (víz, vizes közeg vagy szerves oldószer) diszpergáljuk, majd nedvesen őröljük, előnyösen egy jet stream rendszerben .
38. Az 1-37. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerhordozó alkalmazása beadható gyógyszerkészítmények előállítására.
39. Eljárás gyógyszerhatóanyagok telítési koncentrációjának és oldódási sebességének növelésére, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerhatóanyagot vagy a gyógyszerhatóanyag keveréket porrá őröljük, diszpergálószerben (víz, vizes közeg vagy szerves oldószer) diszpergáljuk, majd kavitáció vagy nyíró és ütközési erők alkalmazásával nagy energiabevitellel aprítjuk.