FI119465B - Menetelmä lääkesuspension valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkesuspension valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI119465B FI119465B FI971986A FI971986A FI119465B FI 119465 B FI119465 B FI 119465B FI 971986 A FI971986 A FI 971986A FI 971986 A FI971986 A FI 971986A FI 119465 B FI119465 B FI 119465B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- att
- suspension
- förfarande enligt
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
119465
Menetelmä lääkesuspension valmistamiseksi - Förfarande för att framställa en läkemedelssuspension 5 1. Keksinnön alue
Keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan puhdasta vaikuttavaa ainetta sisältävää lääkesuspensiota, jonka liukoisuus ja liukenemisnopeus ovat hyvät, fysikaalista stabilointia, 10 erityisesti myös hyvin alhaisia tensidi- ja stabilisaatto-rikonsentraatioita käyttäen, jolloin saadaan lääkesuspensioi-ta, joiden hiukkasten keskimääräinen halkaisija on 10 - 1000 nm ja joiden mikropartikkelien osuus hiukkaspopulaatiossa on samanaikaisesti niin alhainen, että muiden antomuotojen ohella 15 myös lääkkeen ruiskuttaminen laskimoon on mahdollista. Keksinnön mukaisen menetelmän oleelliset tunnusmerkit ilmenevät oheisesta patenttivaatimuksesta 1.
2. Nanosuspensioiden etujen määritelmät 20 Nanosuspension määritelmät keksinnön merkityksessä: : Disperssi systeemi kiinteänä nestemäisessä tai kiinteänä puo- • · * likiinteässä, jolloin dispergoitunut faasi koostuu puhtaasta • · vaikuttavasta aineesta tai vaikutusaineseoksesta. Dispergoi-25 tuneen faasin keskimääräinen halkaisija on 10 nm -1000 nm • · (määritetty fotonikorrelaatiospektroskopialla), jolloin po- • · · pulaation jakautuminen on tosi tiivistä, toisin sanoen mikro- • · · • · « • partikkelien osuus hiukkaspopulaatiossa on hyvin pieni. Na-nosuspensio voi olla tensidivapaa, mutta voi myös sisältää • · · *·*.* 30 tensidejä tai stabilisaattoreita tai molempia. Nanosuspensio ·· · voi myös olla lyofilisoitu tai sumukuivattu, nanosuspension .*·*. nanopartikkelit voivat myös olla kiinteään kantajamatriksiin ..][· liitettyinä.
• · • · i 35 Nanosuspensiolden edut • ·
Kooltaan nanometriluokkaa olevien lääkeainepartikkelien val-mistusella on useita etuja farmaseuttis-teknologisesta, bio- 119465 2 farmaseuttisesta, farmakologisesta ja lääketieteellisestä näkökulmasta katsottuna. Näistä mainittakoon joitakin etuja: 1. Liukenemisnopeus kasvaa partikkelien pinnan suurentuessa 5 Noyes-Whitney-lain mukaisesti. Tällöin vaikuttavien aineiden virtausnopeus kasvaa, plasman maksimipitoisuus saavutetaan nopeammin (esim. kun nanosuspension annostelu tapahtuu suun kautta tai ruiskeena laskimoon). Nanosuspensioiden valmistus on täten mielenkiintoinen kaikkien niiden aineiden kohdalla, 10 joissa liukenemisnopeus on biologisen hyötyosuuden määräävänä tekijänä.
2. Vaikealiukoisten vaikuttavien aineiden annostelu ruiskeena laskimoon voi tulla mahdolliseksi nanosuspensioiden ansiosta.
15 Yhä useampien, uudelleen kehitettyjen lääkeaineiden liukoisuus on hyvin huono tai ne ovat melkein liukenemattomia, toisin sanoen samanaikaisesti veteen ja orgaanisiin liuottimiin. Farmakologinen testaus ei ole mahdollista oraalisen tai intramusku-laarisen annon jälkeen huonosta liukoisuudesta johtuvan vähäi-20 sen biologisen hyötyosuuden vuoksi. Intravenoosinen antotapa ei tule kysymykseen sopivan liuotinseoksen puuttuessa. Vaikut-tava aine voidaan injisoida nanosuspensiona salpaamatta hius- :***: suonia. Injektiotilavuuteen verrattuna suhteellisen suuressa • · ·*;*. veritilavuudessa (esim. 20 ml 6 litraan) tapahtuu sitten vai- 25 kuttavan aineen liukeneminen, jolloin seerumin proteiineilla ··. on usein lisäksi liukenemista välittävä vaikutus.
• Il • · · • · · • · · * 3. Formuloimalla nanosuspensiona voidaan saavuttaa lääkeai neiden injektiotilavuuden pieneneminen. Alhaisesta vesiliu- • ( · *·*.* 3 0 koisuudesta on tuloksena suhteellisen suuri antotilavuus • · · annosteltaessa vaikuttava aine liuoksena. Vaihtoehtoisesti .***. vaikuttava aine voidaan formuloida nanosuspensiona, jolloin • · f lääkeainepartikkelit ovat vaikuttavan aineen kyllästetyssä • · . liuoksessa dispergoituneena. Näin ollen infuusio voitaisiin • · · • · · ΜΦ · · 3 119465 korvata bolusinjektiolla.
4. Nanosuspensioita voidaan käyttää kontrolloituun lääkeaineen annosteluun. Suun kautta tapahtuneen annon jälkeen voisi M- 5 solujen kautta tapahtua gastrointestinaali-alueella oraalinen immunisointi, bioadhesiivien avulla voitaisiin saavuttaa selektiivinen rikastuminen gastrointestinaali-alueen absorp-tioikkunoihin.
5. Nanosuspensiot toimivat kuljetusjärjestelminä lääkeaineen 10 kohdentamiselle. Intravenoosisen injektion jälkeen partikkelit rikastuvat niiden pintaominaisuuksista riippuen tarkoituksellisesti määrättyihin elimiin, esimerkiksi maksaan, pernaan tai luuytimeen (R. H. Muller, Colloidal Carriers for controlled Drug Delivery and Targeting, Wissenschaftliche Ver-15 lagsgesellschaft, Stuttgart, 1991). Parenteraalisen annon jälkeen voidaan saavuttaa rikastuminen lymfaattiseen järjestelmään. Lääkeaineen vaikutuspaikkaan kohdistettu rikastuminen vähentää sivuvaikutuksia, parantaa terapeuttista tehokkuutta ja täten terapeuttista indeksiä.
20 3. Nanosuspensioita koskeva tietämys ja valmistusteknologia
Nanosuspensioiden etuja ei ole vielä tähän mennessä pystytty hyödyntämään, koska konventionaalisia jauhatustekniikoita käy-tettäessä (kuiva jauha tus kuulamyllyssä, ilmasuihku jauha tus) • · tämä hiukkaskokoalue voidaan saavuttaa ainoastaan hyvin ra joi-25 tetusti. Ilmasuihkumyllyssä tapahtuvalla hienontamisella saa- • · daan tosin jauheita, joiden hiukkaskoko on 100 prosenttisesti • ·· *... alle - 25 - 50 pm, mutta nämä jauheet sisältävät kuitenkin ai- • ♦ · • · * * noastaan muutaman prosentin osuuden partikkeleita, joiden koko on nanometrialueella. Esimerkkinä on esitetty laserdiffrakto- * · ♦ *·*.* 30 metrillä (LD) mitattu ilmasuihkumyllyssä hienonnetun lääkeai- ··♦ neen KMKP 22 (4- [N- (2-hydroksi-2-metyyli-propyyli) - Φ .*··. etanoliamiini] -2,7-bis (cis-2,6-dimetyyli-morfolin-4-yyli) -6- ··· fenyyli-pteridiinin) hiukkaskoko jakautuma kuviossa 1. 100 % • · . hiukkasista on tosin alle 25 pm, mutta ainoastaan 8 % partik- : 35 keleistä on kooltaan alle 1000 nm, toisin sanoen 92 % on > 1 pm. Nyt voitaisiin olettaa, että nanometrifraktio erotetaan ja loput partikkelit hienonnetaan uudelleen, jotta saataisiin uusia nanopartikkeleita. Tämä on kuitenkin vain rajoitetusti 119465 4 mahdollista, koska jatkuvassa jauhatusprosessissa hiennonnus-asteen kasvaessa saadaan yhä täydellisempiä kiteitä, joita ei saavutettavilla maksimijauhatusvoimi11a voida enää hienontaa enempää (P. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Ver-5 lagsgesellschaft Stuttgart, 1976). Tiivistäen on täten todet tava, että nanopartikkeleita voidaan valmistaa lääkeaineista konventionaalisella kuivajauhatustekniikalla ja tämän jälkeen fraktioimalla, mutta menetelmällä on kuitenkin suuri heikkous: Vaikuttavan aineen hävikki on yli -90 %. Se ei ole yleensä 10 enää taloudellista.
Edelleen käytettiin jauhatustekniikkana märkähienonnusta (San-dell, E., Grundriss der Galenischen Pharmazie, Govi-Verlag GmbH, Frankfurt am Main, 1962), esimerkiksi käyttäen Premier 15 Mill-myllyä (Sandell, a.a.O) tai kuula- tai helmimyllyä (Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, Berlin 1925). Helmimyllyä käytettäessä saadaan tulokseksi tosin pääpopulaatio partikkeleita nanometrialueella, mutta kuitenkin vielä selvä osa partikkeleista on suuruusluokkaa > 1 20 μπι. Kuvio 2 osoittaa LD - halkaisijat 50 %, 90 %, 95 %, 99 % lääkeaineen RMKP 22 partikkelikokojakautumasta. RMKP 22 hie- • tjt* nonnettiin helmimyllyssä (dispermaatti) ilman tensidilisäystä :Y: (kuvio 2: A) ja lisäten 3 % Tween 80:tä (kuvio 2: A + tensi- • * ·*;*. di) . 50 prosentilla tensidivapaasta näytteestä on jo hai- * 25 kaisi jana noin 2 μπι, toisin sanoen 50 prosenttia partikkeleis- • · ta on > 2 μπι. Osa näistä mikrometripartikkeleista voidaan joh- • ·· taa takaisin agglomeraatioon. Kuten kirjallisuudessa on kuvat- • t i ' tu (Sandell, a.a.O; P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaf tliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1976; Sucker, • · **·* 30 H. Speiser, P., Fuchs, P,, Pharmazeutische Technologie, Georg • · ·
Thieme Verlag Stuttgart, 1978; Miinzel, K., Buchi, J. , Schulz, .***. O.-E., Galenisches Praktikum, Wissenschaf tliche Verlagsgesel- • · · lschaft mbH Stuttgart, 1959) aggregaatio voidaan estää suspen- • · • sioissa lisäämällä tensidejä (Tween 80, Pluronic F 68) tai • · · !·! : 35 yleisesti stabilisaattoreita (esim. polyvinyylipyrrolidoni - *·**· PVP, Pluronic F 68). Sen jälkeen, kun oli lisätty Tween 80:tä aggregaation estämiseksi, tilavuusjakautuman halkaisijat pienenivät ainoastaan vähän, mikä sinänsä todistaa helmimyllyn 119465 5 vähemmän tehokkaan hienonnusprosessin (kuvio 2). Hiukkaskoon pieneneminen edelleen tällaisissa myllyissä on mahdollista, jos dispersioväliaineen viskositeettia kohotetaan, jolloin pyörimisluvun täytyy kuitenkin pysyä vakiona (W. Holley, Dis-5 sertation, Friedrichs Universität Karlsruhe, 1984; W. Holley, Homogenisieren mit Hochdruck, Niederdruck, Ultraschall und an-deren Techniken, Vortrag 35. Jahrkongress der AVP, StraiSfourg 1989). Yleensä tätä suosittelevat myös myllyjen valmistajat (esim. Dyno-Mill, A. Bachoffen AG Maschinenfabrik). Tensidillä 10 stabiloidut mikropartikkelit patentoitiin samoin (United States Patent No. 5,246,707), jolloin nämä voivat sisältää vielä myös rautapartikkeleita mikropartikkelien sisällä, jotta mahdollistettaisiin partikkelien paikantaminen magneettisten kenttien kautta.
15
Motoyama et ai. patentoi nanosuspensioiden valmistuksen märkä-hienonnusta käyttäen menetelmänä (U.S. patentti nro 4,540,602) ja Liversidge el ai. patentoi märkähienonnuksen helmimyllyssä lisäten aineita, kuten PVP:ta ja Pluronic F 68:aa (U.S. pa-20 tentti nro 5,145,684). Menetelmillä on kuitenkin seuraavat heikkoudet t • · · φ · i ··· ·1 2 3 4 5:1: 1. Ainoastaan eräkohtainen tuotanto on mahdollista, jolloin • · j1·1. seoskoko on teolliselle valmistukselle liian pieni.
25 2. Tällöin tapahtuu käytettyjen hienontavien kuulien kulumista • · j·. (sirkonidioksidi, lasi). Sirkonidioksidin ja lasin kuluminen
• M
*... voi vielä näyttää siedettävältä annostelun tapahtuessa suun • · · * kautta, mutta ei enää parenteraalisen tai jopa intravenoosisen annostelun ollessa kyseessä.
• · 1 *·1·1 30 3. Yhä vielä suhteellisen suuri osa partikkeleista on kooltaan • · · suuruusluokkaa > 5 pm. Kuvion 2 erän analyysi Coulter Counter Multisizer II:lla, joka on herkempi kuin laserdiffraktometri, ··1 antoi tulokseksi luvun 52.671.000 partikkelia/ml 5- • m prosenttista lääkeainesuspensiota, jotka olivat yli 5 pm.
2 • 1 3 • · 1 4 : 35 5
Eräs toinen kautta aikojen tunnettu valmistusmenetelmä on "via humida paratum", sakkauttaminen kaatamalla vaikutusaineliuos ei-liuottimeen (Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 119465 6
Springer - Verlag, Berlin, 1925). Kaatamalla ei-liuottimeen Ostwald Miersche-alue kulkee nopeasti läpi ja tapahtuu hyvin hienon sakan saostuminen. Saostuneilla partikkeleilla on samoin selvä osuus mikrometrialueella. Kuvio 3 osoittaa RMKP 22-5 suspension hiukkaskokojakautuman (laserdiffraktometri, tilavuus jakautuma ) , valmistettu via humida paratum-menetelmällä. Lääkeaine liuotettiin etanoliin (3 %, 20 ml) ja kaadettiin 100 ml:aan vesipitoista tensidiliuosta (1,2 % Pluronic F 68). Mittausalue päättyy 80 μιη:ϋη, suuri fraktio noin 18 pm:n - 80 10 μιη:η välillä ilmoitetaan.
Nanosuspensioiden valmistus sakkauttamalla patentoitiin samoin (EP 0 275,796 ja EP 0 418 151 AI (mallilääkeaine: amfo- terisiini)).
15
Sakkauttamisella on kuitenkin seuraavat haittapuolet: 1. Tuotteen jäännösliuotinpitoisuus, joka voidaan poistaa ainoastaan huonosti tai ei täydellisesti.
2. Saostettaessa lääkeaineen kiteytyminen lisääntyy.
20 3. Osittain hyvin suuri osuus partikkeleista mikrometriluok kaa .
• · · • · »·· ·*·'· Nanosuspensioita voidaan samoin valmistaa suurien leikkausvoi- • · mien vaikutuksesta nesteisiin (jet stream) , mihin liittyy par-25 tikkelien törmääminen toisiinsa: Laitteita, joita käytetään • · ··, nestevirtausten tuottamiseksi suurella nopeudella (esim. 700 • · · *... m/s) ovat Mikrofluidizer (Microfluidics Inc) tai Nanojet (Na- • · * • · · * nojet Engineering GmbH), Mikrofluidizer-laitteen edel- leenkehitys.
f · • · · ‘.V 30 ♦ ·· 3. Keksinnön kuvaus: .***. Suurin vaikeus nanosuspensioiden valmistuksessa on kooltaan ♦ ··* mikrometriluokkaa olevien partikkelien osuuden vähentäminen • · . (erityisesti yli 5 pm:n suuruisten partikkelien osuuden vä- • : 35 hentäminen intravenoosiseen antoon käytettävissä suspensi- ***** oissa) sekä menetelmän käyttäminen, joka mahdollistaa sekä suuren mittakaavan teollisen tuotannon että myös samanaikai sesti tuotteen, joka on toksikologisessa mielessä lääkeaineena 119465 7 viranomaisten (Bundesgesundheitsamt in der BRD, FDA in den USA) hyväksymä. Öljyjen dispergointiin parenteraaliseen ravitsemukseen käytettävien rasvaemulsioiden tuotannossa on jo useiden vuosien ajan käytetty suuren mittakaavan teollisessa 5 tuotannossa mäntä-rako-korkeapainehomogenisaattoreita. Disper-gointiperiaatteena on kavitaatio. Tällöin karkeadisperssi pre-emulsio painetaan noin 25 pm leveän raon läpi. Tällöin alenee Bemoullin mukaan (Sucker, H.Speiser, P. Fuchs, P., Pharma-zeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978) 10 nestettä rasittava staattinen paine alle höyrypaineen nesteen suuren virtausnopeuden vuoksi vallitsevassa lämpötilassa. Neste kiehuu, muodostuu kaasukuplia, jotka raosta poistuessaan painuvat kasaan nyt vallitsevassa normaalipaineessa (kavitaatio) . Voimakkaiden kasaanpainumisvoimien vaikutuksesta tapah-15 tuu öljypisaroiden repeytyminen noin 200 - 500 nm:n suuruisiksi tipoiksi. Tämän dispergointisysteemin soveltumista kiinteiden aineiden hienontamiseen - syötetty karkeana suspensiona -tarkasteltiin ei-olemassaolevana, koska odotettiin, että rako tukkeutuisi noin 50 pm:n suuruisten jauhepartikkelien vaiku-20 tuksesta tai myös aggregoimalla pienempiä partikkeleita. Oli myös kyseenalaista, riittaisivätkö kasaan painavat voimat hie- :nontamaan kiteitä, joissa oli vähän kidevirheitä, toisin sano-·« · ·*·*; en hyvin kovia kiteitä.
• · ··· • · · • t * 25 Valmistettiin suspensioita, jotka sisälsivät ilmasuihkumyl- • » lyssä hienonnettua lääkeainetta vesipitoisessa tensidiliuok- • ·· sessa. Lääkeainekonsentraatio oli 3 %, 9 % ja 15 %. Malli- • f · • * lääkeaineena käytettiin RMKP 22:ta. Suspensiota homogenoitiin mäntä-rako-homogenisaattorissa 1500 barin olosuhteissa kolmen * · * · * *.*.* 30 kierroksen ajan. Tulokseksi saatavien nanopartikkelien halkai- Φ · · sijat pienenivät yhdestä kolmanteen kierrokseen (esimerkit 1 -3).
• · ··· « · . Pääpopulaation halkaisijaa ja kooltaan mikrometrialueella ole- • · j 35 vien partikkelien osuutta tutkittiin kierrosten lukumäärän *ί**ί funktiona. Pääpopulaation halkaisija ja kooltaan mikrometri alueella olevien partikkelien osuus pienenivät kierrosmäärän kasvaessa, jolloin esiintyi voimakasta laskua ensimmäisten 119465 8 kolmen tai kuuden kierroksen aikana, lievää laskua viidennestä tai seitsemännestä kierroksesta - kymmenenteen kierrokseen, ja kymmenennestä kierroksesta lähtien ei enää tapahtunut muutosta, koska rajadispersiteetti oli saavutettu 1500 barissa tu-5 lokseksi saatavassa efektiivisessä tiheydessä (esimerkit 4 ja 5) .
10 kierroksen jälkeen saaduissa nanosuspensioissa oli useita kertoja pienempi osuus partikkeleita, jotka olivat kooltaan > 10 1 pm ja > 5 pm/tilavuusyksikkö kaupallisena rasvaemulsiona pa- renteraalista ravitsemusta varten (esimerkki 6) . Rasvaemul-sioissa esiintyvä hiussuonien salpaus on rasvaemulsion metabo-lisoitumisen vuoksi reversiibeli. Endoteelissa sijaitsevat li-paasit hajottavat noin 4 tunnissa annetun rasvaemulsion. Na~ 15 nosuspensiossa on salpaus nanohiukkasten liukenemisen vuoksi reversiibeli. Kohonneen liukoisuuden vuoksi (esimerkki 7) tapahtuu nanohiukkasten nopea liukenemisprosessi laimennettaessa nanosuspensio (esimerkki 8).
20 Pienennettäessä mikropartikkelien halkaisija 3,64 mikrometristä (Dm) nanosuspension halkaisijaksi, joka on 800 nm (Dn), pa- ί i : rani liukoisuus huomattavasti. Ravistelukokeilla määritettiin • · · :V; kyllästymiskonsentraatio RMKP 22:lie - mikropartikke- · ·*·*. lisuspensio Csm: 1,98 mg/1, RMKP 22: lie - nanosuspensio, sei- 25 västi korkeampi Csm: 3,29 mg/1 (esimerkki 7).
• * ·· • « • «·
Hiukkaskokoa pienennettäessä odotettiin tosin liukoisuuden ko- « · · * hoavan, mutta ei kuitenkaan näin paljon. Liukoisuuden kohoaminen hiukkaskokoa pienennettäessä oletetaan Ostwald- • · * *.*.* 30 Freundlich-yhtälössä (Voigt, R. , Lehrbuch der pharmazeu- tischen Technologie, Verlag Chemie Berlin, 1984) , jolloin tätä j‘‘*. ei kuitenkaan voida käyttää, kun kyseessä ovat mikrometri- ··· alueella olevat partikkelit (liuokoisuuden riippuvuus yksin- • · omaan lämpötilasta substanssispesifisenä suureena):
f · I
: 35 R T Csm 4 y _ In _ = _ (1/Dn -1/Dm) M Csn sigma 119465 9 R - yleinen kaasuvakio M - moolimassa
Dm - mikropartikkelin halkaisija 5 Dn - nanopartikkelin halkaisija y - rajapintajännitys vaikuttava aine T - absoluuttinen lämpötila
Csm - mikropartikkelien liukoisuus
Csn - nanosuspension liukoisuus 10 sigma - tiheys Tätä suuruusluokkaa oleva liukoisuuden kohoaminen on vaikeasti selitettävissä suhteellisen pienellä hiukkaskoon erotuksella. Ainoa mahdollinen vaihtuva parametri edellä olevassa yhtälössä 15 on rajapintajännitys y. Ostwald-Freundlichin mukaan havaittu liukoisuuden kohoaminen voidaan selittää ainoastaan rajapinta-jännityksen y odottamattomalla muutoksella, minkä täytyy olla homogenointiprosessin seurausta. Energiantuoton homo-genointiprosessin aikana täytyy olla johtanut y:n kohoamiseen 20 ja siihen liittyvään liukoisuuden kohoamiseen. Muuttamalla mikropartikkelit nanopartikkeleiksi korkeaenergisen prosessin *tjt· avulla on selvästi mahdollista lisätä rajapinta jännitystä niin voimakkaasti, että tämän seurauksena liukoisuus kohoaa huomat- • · ·1·2· tavasti.
»···! 25 • ··, Polymorfiaa voi voitu osoittaa paremman liukoisuuden mahdol- • ·» liseksi syyksi. Röntgendiffraktogrammista ei saada tulokseksi • · a * mitään eroja mikropartikkeleiden ja nanosuspension välille. Toisena mahdollisena syynä on pinnan hydrofobisortuminen rik- • · 1 *·2·1 3 0 komalla "ihanteelliset" kiteet, joita ei voida tuhota ·...2 konventionaalisella hienonnustekniikalla. Murtumakohdat eivät .3 4. enää edullisesti muodostu virhekohtiin (List. a.a.O.), vaan
• M
menevät suoraan kiteen läpi. Jos ihanteellisesta kiteestä uu- delleen muodostuneilla murtumapinnoilla on suurempi rajapinta- 2 t · · 3 ί·ί ϊ 35 jännitys, niin tuloksena on parempi liukoisuus. Toinen mahdol- 4 linen vaikutus, jota ei voida sulkea pois, on taipuma-as teen muuttuminen. Tensidien pakkautumistiheys pinnalla ei ole muuttuneiden geometristen suhteiden vuoksi enää optimaalinen, toi- 119465 10 sin sanoen vähemmän tiiviisti pakkautunut. Tästä on tuloksena korkeampi rajapintajännitys nanopartikkelien rajapinnassa.
Tähän mennessä saatujen, useamman viikon kestäneen säilytyksen 5 arvojen perusteella on tämä, kyllästetymmän liuoksen tila myös stabiili, partikkelien kasvua uudelleenkiteytymisen vuoksi ei tapahtunut. Noyes - Whitney-yhtälö kuvaa liukenemisnopeutta dc/dt (Strieker, H. (valmistaja), Physikalische Pharmazie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1987): 10 dc Cs - Ct _ = DA. _ dt dx 15 dc/dt - liukenemisnopeus A - partikkelien pinta
Ct - konsentraatio ajankohtana t liukenemista välittävässä aineessa dx - hiukkasten pinnan kyllästyneen kerroksen ja 20 Ct:n paikan välinen ero D - diffuusiovakio S £*: Cs - kyllästyrniskonsentraatio * · • · · • · · • a
Teoreettisten mietintöjen perusteella oli odotettu, että muu- « 25 tettaessa mikropartikkelit nanopartikkeleiksi liukenemisnopeus • · ··. kasvaa ainoastaan pinnan A suurentuessa, mikä aiheuttaa kohoa- • *· *.„ misen tekijällä 4,55 muutettaessa 3,64 mikrometrin partikkeli • ft * 800 nanometrin hiukkaseksi. Yllättäen esiintyvän Huokoisuuden kohoamisen vuoksi (rajapintajännityksen y odottamattoman sei- • · · *.V 30 vän muutoksen perusteella) paranee lisäksi liukenemisnopeus, ··· *.,.* Tämä aikaansaa jopa liuoksissa, joiden konsentraatio on Csm .*··. nopean partikkelien liukenemisen (esimerkki 8) . Nanosuspensi- *·· oiden intravenoosisessa annossa on tällä tietenkin se etu, et- • · . tä suuren laimennoksen vuoksi (esim. 10 ml 6 litrassa) veressä • · · 35 tapahtuu injisoidun aineen nopea liukeneminen. Edelleen liuke- ***** nemista edistäen vaikuttavat veressä esiintyvät proteiinit vaikuttavien aineiden mahdollisen solubilisoitumisen kautta.
119465 11
Korkeadisperssinä systeeminä ei nanosuspensioissa voida sulkea pois instabiiliutta säilytyksen aikana. Pitkän aikaa kestävää stabiiliutta tutkittiin tätnän vuoksi PCS:llä ja la-serdiffractometrillä. Nanosuspensioissa, joiden koostumus oli 5 optimoitu, ei voitu osoittaa 8 viikkoa kestäneen, 4-8 °C:ssa tapahtuneen säilytyksen aikana hiukkasten kasvua (esimerkki 9) .
Suoritettiin myös tutkimuksia aineiden steriloitavuudesta au-10 toklavoinnin ja myös gammasteriloinnin avulla. Tällöin määritettiin seuraavien parametrien vaikutus steriloitavuuteen: a. tensidin kemiallinen luonne (esim. lesitiinien, eri fosfo-lipidien sekä etoksiloitujen stabilisaattorien Tween 80:n ja 15 Pluronicin kemiallinen luonne), b. kahdesta tai useammasta tensidistä koostuvat seokset, c. tensidien tai stabilisaattorien konsentraatio.
20
Teoreettisten mietintöjen perusteella tulee tensidi- tai : stabilisaattorikonsentraation ylittää selvästi se konsentraa- ··» ;*·*; tio, joka tarvitaan adsorptioisotermien tason saavuttamiseen, • · jotta dispergoituneiden partikkelien pinnat peittyisivät tihe- • · · 25 asti stabiloivilla molekyyleillä. Jos pinnan peittyminen on • * .. riittämätöntä, voi esiintyä aggregaatin muodostumista silloit- • · · tumisen, lujasti kiinnittymisen tai hiutaleiden muodostumisen • · · ’·* * kautta hydrofobisten tensidihiukkasten vuorovaikutuksen vuoksi (B. W. Muller, P. List, Arzneiformenlehre, im Druck). Erityi- • · \V 30 sesti steerisille stabilisaattoreille (esim. etoksiloiduille • · · ϊ,.,ϊ möhkälekopolymeereille, esimerkkinä Pluronic) on tasokon- .···, sentraation ylittäminen tärkeätä, koska tällöin saavutetaan maksimi adsorptiokerrospaksuus (Kayes, J. B. and Rawlins, • · . D.A., Adsorption characteristics of certain polyoxyethylene- • · 35 poly-oxypropylene block copolymers on polystyrene latex, Coll. *!**! Polym. Sci. 1979,257, 622 - 629). Steerinen stabilointi kas vattaa kerrospaksuutta, jolloin täydelliseen eteeriseen stabilointiin tarvitaan > 10 nanometrin kerrospaksuus (Buscall, R.
119465 12 and Ottewill, R.H. The Stability of polymer latices in Polymer Colloids, Elsevier Applied Science Publischers, London, 1986, pp 141 - 217). Usein on edullista ylittää selvästi tasokon-sentraatiot, koska silloin on mahdollista suorittaa stabiloin-5 ti syrjäyttämällä (B. W. Muller, P.List, Arzneiformenlehre, im Druck). Lähestyttäessä toisia partikkeleita syrjäytyvät ten-sidit välitilasta ja partikkelien väliin muodostuu tensidiv-apaa vyöhyke. Tensidivapaan vyöhykkeen ja ympäröivän tensidi-liuoksen välillä vallitsee nyt osmoottinen paine-ero, tensidi-10 molekyylit tunkeutuvat tämän eron takia partikkelien väliin, työntävät ne jälleen erilleen ja estävät näin aggregaation. Työntäminen on sitä selvempää, mitä suurempi on osmoottinen ero, toisin sanoen mitä korkeampi on tensidikonsentraatio dispersiossa. Edellä esitettyjen mietintöjen perusteella käyte-15 tään tämän vuoksi tensidikonsentraatioita, jotka ovat yhden -useamman prosentin luokkaa. Standardi-tensidikonsentraatio pa-renteraaliseen ravitsemukseen tarkoitetuissa ö/v-emulsioissa on tämän vuoksi myös 1,2 % lesitiiniä (esimerkkinä kaupalliset valmisteet, kuten Intralipid, Lipofundin, Endolipid, Lipovenös 20 jne.). Korkeampia konsentraatioita kuvataan kirjallisuudessa myös oleellisesti stabiloivampina kuin 0,6 % ja niitä myös : käytetään (Meyer, C.E., Fander, J. A., Schurr, P. E., Webster.
• * · ·*;*: H.D., Metabolismo 6, 591, 1957). Pluronic-tyyppisille etoksi- • · loiduille tensideille (Poloxamer) ilmoitetaan adsorptioisoter- ...,· 25 mien tason saavuttamiseksi samoin - Poloxamer-tyypistä riippu- • · en - arvoja, jotka ovat alueella: 0,05 % - 0,1 % (Kayes and • ♦· *... Rawlins, a.a.O; Wesemeyer, H., Dissertation, Christian - Ai- • « i *** * brechts Universität Kiel, 1993) , joten tällöin voidaan samoin käyttää stabilointiin yleensä konsentraatioita, jotka ovat 1 *.V 30 prosentista alkaen, usein jopa lisäksi yhtä tai useampaa muuta ··· kotensidiä, mikä johtaa yhteensä korkeintaan 5 prosentin ten- .··*. sidikonsentraatioihin • « (Schwarz, C., Mehnert, W., Lucks, J.S., Muller, R.H. Solid • · . lipid nanoparticles for controlled drug delivery, Journal of • · j.:: 35 controlled release, 1994; Westesen, K., Siekmann, B., Sub- micron-sized parenteral carrier systems based on solid lipids, Pharmaceutical and Pharmacological Letters, Springer-Verlag 1992) .
119465 13
Nanosuspensioiden sterilointi eri tensidikonsentraatioilla stabiloiden antoi kuitenkin tulokseksi yllättäen mitä pienimmän hiukkasten kasvun Tween 80-konsentraation ollessa suu-5 ruusluokkaa 0,03 % - 0,1 %, mikä tarkoittaa adsorptioiso- termien tason saavuttamiseksi käytetyllä alueella tai myös vähän sen alle (esimerkki 12) . Tämä merkitsee, että nanosus-pensiot ovat hyvin alhaisilla tensidi- ja stabilisaattorikon-sentraatioilla optimaalisia lähtösuspensioita autokla-10 voinnille.
Koska toksikologisessa mielessä mahdollisimman alhainen ten-sidipitoisuus on toivottava, valmistettiin myös tensidivapaita nanosuspensioita (esimerkki 13) . Käytetty vaikuttava aine oli karbamatsepiini ja sedimentaation vähentämiseksi pumppaamalla 15 homogenisaattorin läpi lisättiin viskositeetin kohottamiseksi natriumkarboksimetyyliselluloosaa.
Suihkuvirtausta (jet stream) tutkittiin dispergointiperiaat-teena samoin sen soveltumisen suhteen. Saatiin samoin laadullisesti hyvin arvokkaita nanosuspensioita (esimerkki 14) . 20 Tämän periaatteen heikkoutena on sen tähän mennessä vielä suhteellisen vähäinen leviäminen farmaseuttisen teollisuuden tuo- : tantolaitoksissa.
*··
Dispergoinnissa saavutettu hiukkaskoko on käytetyn efektii- • · ·*!*· visen tiheyden, lääkeaineen kovuuden, dispersioväliaineen 25 viskositeetin (efektiivisen tiheyden ja viskositeetin samanai- • · ··. kainen kohoaminen dispergoivan faasin virtausnopeuden pysyessä • ·· samana) sekä tensidiominaisuuksien funktio (esim. tensidien • · * • · · ' dispergointiprosessissa uudelleen muodostuneille pinnoille kulkeutumisnopeus, tensidin stabiloiva vaikutus pinnalla dis- • · * *·'.· 30 pergointiprosessissa, toisin sanoen suspension ··· • · • · ··· ··· • · • · ··· • · • · • · · • * * ··« · «·«·· • · 119465 14 stressirasitus kineettisen energian suuren käytön vuoksi). Modifioimalla valmistusparametrejä toisaalta ja reseptuurin koostumusta toisaalta, voidaan vaikuttaa saatuun hiukkasko-koon. Valmistusparametrit ja reseptuurin koostumus nanosus-5 pensiolle, jonka halkaisija on hyvin pieni, ilmoitetaan esimerkissä 15.
Keksinnön mukaisten lääkeainesuspensioiden käyttöalueet ovat moninaiset. Esimerkiksi suspensiota voidaan käyttää parente-10 raaliseen (esityisesti intravenoosiseen antoon ja lymfaattisen absorptioon), enteraaliseen (esimerkiksi limaan kiinnittyvät lääkemuodot), keuhkojen kautta tapahtuvaan ja paikalliseen (nenän, ihon, silmän kautta tapahtuvaan) lääkeaineiden annosteluun sekä ruumiin eri onteloiden kautta tapahtuvaan an-15 nosteluun.
Parenteraalisessa annostelussa tulevat kyseeseen: 1. Intravenoosinen anto (kohdistaminen maksaan, pernaan, 20 luuytimeen, keuhkoihin, verisoluihin, kuten lymfosyytteihin, monosyytteihin ja granulosyytteihin, veressä kiertävien hiuk- ί^ί kasten tuottaminen ja vaikuttavan aineen jatkuva liukeneminen :V: eri komponentteihin veressä).
• · *·· • · • · · ·...: 25 2. Lääkeaineen lymfaattinen imeytyminen injisoimalla imusuoni- :·. en läheisyydessä (sytostaattien kohdistaminen imusolmukkei- * · · *·.. siin) .
• · * ' • · · 3. Antaminen ruiskeena lihakseen (depotmuoto vaikuttavien ai- • · · '*·* 30 neiden, esim. kortikosteroidien pidentyneelle tai kauan kestä- • · · välle vapautumiselle. Kudoksen alentuneen nestemäärän vuoksi φ .***. liukenemisprosessi hidastuu, ennen kaikkea vaikealiukoisten - • · » käytännössä liukenemattomien vaikuttavien aineiden kohdalla) .
• · · • · ί.: : 35 4. Nivelensisäinen anto (esim. reumalääkkeiden ja immuno- ***** suppressiivisten lääkeaineiden kohdalla artriitissa eli nivel tulehduksessa .
119465 15 5. Ontelonsisäinen anto (esim. sytostaattien anto vatsakalvossa ja pleuraontelossa eli keuhkopussin ontelossa esiintyvissä eri syöpämuodoissa).
5 6. Antaminen ruiskeena ihonalaiseen kudoksen tai ihonsisäi sesti (esim. depotmuodot sytostaattien antamiseksi ihosyövässä) .
Enteraalisia antomuotoja käytetään erityisesti: 10 1. Imeytymisen parantamiseksi valmistamalla limaan kiinnittyviä lääkeaineita, jotka varastoituvat enenevässä määrin limakalvoon ja jäävät sinne myös pitemmäksi aikaa.
15 2. Oraaliseen immunisointiin antamalla lääkeaineen olla vuoro vaikutuksessa esim. Peyerin levyjen pinnalla olevien M-solujen kanssa.
3. Vaikuttavien aineiden imeyttämiseksi M-solujen kautta.
20 4. Lipofiilisten vaikuttavien aineiden, esim. lipofiilisten !#j#: vitamiinien imeytymisen parantamiseksi varastoimalla ne epä- :1 2 3 4 5·1: spesifisesti limakalvoon, esim. lipofiilisiin vitamiineihin.
• · ·«1 • 1 · • 1 · * 25 5. Lääkeaineen imeyttämi seksi lymfaattiseen systeemiin.
• · *· • 1 • ··
Pulmonaalisina antomuotoina tulevat kyseeseen erityisesti: • · » 1. Aerosolit, annosaerosolit (lääkeaineen kantajien vesipi- • · · *·1·1 30 toisen dispersion suihkuttaminen) .
··· • ♦ * · ··· * .1·1. 2. Aerosolit, annosaerosolit (jauheen suihkuttaminen, jolloin ··· ....· nanome tri luokkaa olevat lääkeainehiukkaset suihkutetaan mikro- • · metriluokkaa oleviin kantajapartikkeleihin, kuten laktoosiin.
2 • · 3 • · · 4 : 35 Laktoosi liukenee keuhkoissa ja vapauttaa lääkeaineen, esimer- 5 kiksi makrofagien vaikutuksesta tapahtuvan hajoamisen vuoksi tai ne jäävät esimerkiksi keuhkojen pinnalle ja tällöin liuke- 119465 16 nevat ne vaikuttavat aineet, joiden kohderyhmänä ovat peri-toneaalisolut I tai II.
3. Dispersion tiputtaminen, jolloin tällöin lisätään mahdol-5 lisesti hajautumista edistäviä aineita, kuten fosfolipidejä tai fosfolipidin kaltaisia proteiineja.
Esimerkkejä paikallisesta käytöstä: 10 1. Dermatologiset lääkeaineet esim. kortikoidien ja sieni- lääkkeiden annostelemiseksi. Lääkeaineen kohonneen liukoisuuden vaikutuksesta muodostuu korkeampi konsentraatiogradientti kuin mikrometriluokkaa olevilla vaikutusainekiteillä, imeytyminen ihoon on suotuisampi. Lisäksi lääkeainesuspensioilla 15 on niiden pienemmän koon vuoksi mahdollisuus päästä sarveis-kerroksen solujen välitiloihin (vastaavasti liposomeihin), mikä samoin vaikuttaa edullisesti ihon kautta imeytymiseen.
2. Silmäsuspensiot, silmägeelit tai insertit, esim. pilokar-20 piini tai beeta-salpaajat. Erityisen rakenteen vuoksi viiveajat pitenevät, kuten jo kuvattiin polymeerien nanopartik-ϊ,ϊ,ϊ keleiden kohdalla. Insertit saavat aikaan hitaan liukenemisen iV: vuoksi hidastuneen vapautumisen ilman että käytetään säätely- ·*·*· kalvoa.
25 • · j*. 3. Liposomaalisten valmisteiden mukaiset kosmeettiset vai- • ·· *·.. misteet.
• · · • « · , t 4. Vaikuttavien aineiden osittainen annostelu nenään tarkoi- • · · *·*·’ 30 tuksena imyeytyä nenän kautta.
• '· • · «·· m ·“*· Esimerkkejä nanosuspensiona työstettävistä lääkeaineryhmistä
IM
ovat (mahdollisesti niiden vähän vesiliukoisena muotona, esim.
• « emäksenä hydrokloridin sijasta): • · · : 35 1. Analgeetit/reumalääkkeet esimerkiksi morfiini, kodeiini, piritramidi, fentanyyli, 119465 17 1evo-metadoni, tramadoli, diklofenaakki, ibuprofeeni, indo-metasiini, naprokseeni, piroksikaami, 2. Allergialääkkeet 5 esimerkiksi feniramiini, dimetindeeni, terfenadiini, aste-mitsoli, loratidiini, doksyyliamiini, meklotsiini, 3. Antibiootit/kemoterapeutit esimerkiksi rifainoisiini, etaamibutoli, tiatsetatsoni, 10 4. Antiepileptit eli epilepsialääkkeet esimerkiksi karbamatsepiini, klonatsepaami, mesuksimidi, feny-toiini, valproehappo, 15 5. Sienilääkket a) sisäisesti käytettävät: esim. natamysiini, amfoterisiini B, mikonatsoli, b) ulkoisesti käytettävät: esim. klotrimatsoli, ekonatsoli, fentikonatsoli, bifonatsoli, 20 ketokonatsoli, tolnaftaatti, :.j,J 6. Kortikoidit (sisäisesti käytettävät) ϊ esimerkiksi aldosteroni, fludrokortisoni, beetametasoni, dek- • · :*·*: sametasoni, triamsinoloni, fluokortoloni, hydrokortisoni, m 25 prednisoloni, prednylideeni, kloprednoli, metyyliprednisoloni, • · • «i ·.. 7. Ihotautilääkket • · · ♦ · · a) Antibiootit: , e esimerkiksi tetrasykliini, erytromysiini, framysetiini, tyrot- • ·*» ·[·’ 30 risiini, fusidiinihappo • · *·..* b) Virusten kasvua säätelevät aineet, kuten edellä, tämän li- « ;***· säksi: esimerkiksi vidarabiini, • 9 Λ· c) Kortikoidit, kuten edellä, tämän lisäksi: * •·ί ί 35 esimerkiksi amsinonidi, fluprednideeni, alklometasoni, klobe- * tasoli, diflorasoni, halsinonidi, fluosinoloni, klokortoloni, flumetasoni, diflukortoloni, fludroksikortidi, halometasoni, 119465 18 desoksimetasoni, fluosinolidi, fluokortiinibutyyli< flupredni-deeni, prednikarbaatti, desonidi, 10. Hypnootit eli unilääkkeet ja sedatiivit eli rauhoittavat 5 lääkeaineet esimerkiksi syklobarbitaali, pentobarbitaali, met-akvaloni, bentsodiatsepiinit (fluratsepaami, midatsolaami, nitratsepaami, lormetatsepaami, flunitratsepaami, triatsolaa-mi, brotitsolaami, tematsepaami, lopratsolaami), 10 12. Immunoterapeutit ja sytokiinit esimerkiksi atsatiopriini, siklosporiini, 13. Paikallispuudutteet a) sisäisesti käytettävät: 15 esim. butanilikaiini, mepivakaiini, bupivakaiini, etidokaiini, lidokaiini, artikaiini, b) ulkoisesti käytettävät, tämän lisäksi: esim. oksibuprokaiini, tetrakaiini, bentsokaiini, 20 14. Migreenilääkkeet esimerkiksi lisuridi, metysergidi, dihydroergotamiini, ergota- : :*ϊ miini, • * * • ♦ • t · •Il • · 15. Yleisanestesia-aineet • · · 25 esimerkiksi metoheksitaali, propofoli, etomidaatti, ketamiini, • · .·, tiopentaali, droperidoli, fentanyyli, • ·· ··· • · · * 16. Lisäkilpirauhashormonit, kalsiumaineenvaihduntaa säätelevät aineet, esimerkiksi dihydrotakysteroli * * ♦ 30 ··· 17. Silmälääkkeet .·**. esimerkiksi syklodriini, syklopentolaatti, hornatropiini, tro- ·♦· ....· pikamidi, foledriini, edoksudiini, asykloviiri, asetatso- • · • liamidi, diklofenamidi, karteololi, timololi, metipranololi, * * · : 35 betaksololi, pindololi, bupranololi, levobununoli, karbako- • · limi, 1
Psyyken lääkkeet 119465 19 esim. bentsodiatsepiinit (loratsepaami, diatsepaami), klome-tiatsoli, 21. Sukupuolihormonit ja niiden estoaineet 5 esim. anaboliset aineet, androgeenit, antiandrogeenit, ges-tageenit, estrogeenit, antiestrogeenit, 22. Sytostaatit ja etäpesäkkeitä estävät aineet a) Alkyloivat aineet, kuten melfalaani, karmustiini, lomus-10 tiini, syklofosfamidi, ifosfamidi, trofosfamidi, klorambu- siili, busulfaani, prednimustiini, tiotepa, b) antimetaboliitit, kuten fluorourasiili, metotreksaatti, merkaptopuriini, tioguaniini, c) alkaloidit, kuten vinblastiini, vinkristiini, vindesiini, 15 d) antibiootit, kuten daktinomysiini e) taksoli ja sen sukuiset tai analogiset yhdisteet f) dakarbatsiini, estramustiini, etoposidi 4. Esimerkit 20
Keksintöä selvennetään lähemmin seuraavissa esimerkeissä: • · · • · · ···
Esimerkki 1 • · RMKP 22:ta (4-[N-(2-hydroksi-2-metyyli-propyyli)-etanoli-25 amiini] -2,7-bis (cis-2,6-dimetyylimorfolin*-4-yyli)-6-fenyyli- • · ··, pteridiiniä) sisältävän 3-prosenttisen nanosuspension vai- »« mistus: • · · • · ·
Perusvalmistusohje: RMPK 22 3,0 V.: 30 Tween 80 0,1 ·*· tislattua vettä ad 100,0 • · * • · • · ···
Jauhettua lääkeainetta (ilmasuihkumyllyssä jauhettu, partik- · . kelit korkeintaan 25 pm) hierrettiin konsentroidun tensidi- • · • · « : 35 liuoksen kanssa kostutusta varten huhmareessa, sitten täy- **"! tettiin lopulla tislatulla vedellä hiertäen. Lääkeainejauhe voidaan vaihtoehtoisesti saattaa myös sekoittaen tensidiliu-okseen. Tämä karkea disperssi suspensio pantiin sitten huo- 119465 20 neenlämpötilassa jatkuvatoimiseen Micron LAB 40-laitteeseen. Homogenointiolosuhteet: 1500 bar, 1-4 kierrosta. Kantasus-pensioiden (= suspensio - 0 kierrosta) keskimääräinen hiuk-kaskoko mitattuna laserdiffraktometrillä, tulokseksi saatavat 5 nanosuspensiot mitattuna PCSrllä (PI = polydispersiteetti-indeksi):
Halkaisija Pl
Suspensio - 0 kierrosta 3250 nm 10 Suspensio - 2 kierrosta 406 nm 0,244
Suspensio - 4 kierrosta 208 nm 0,770
Perusvalmistusohje: RMPK 22 3,0
Tween 80 1,0 15 tislattua vettä ad 100,0
Valmistus, kuten esimerkissä 1. Tulokseksi saatavilla nanosu-spensioilla oli seuraavat PCS-tunnusmerkit:
20 Halkaisija PI
Suspensio - 0 kierrosta 3250 nm ί Suspensio - 2 kierrosta 345 nm 0,197 • Φ· ·*·*· Suspensio - 4 kierrosta 242 nm 0,188 • · • · * • · • · · 25 Esimerkki 2 t · ••a RMKP 22ita sisältävän 9-prosenttisen nanosuspension valmistus • ·· • ·· • t · *·* Perusvalmistusohjet RMPK 22 9,0
Tween 80 0,3 • · *·’.* 30 manni tolia 16,7 ··· tislattua vettä ad 100,0 ·· « · • · ···
Valmistus, kuten esimerkissä 1. Tulokseksi saatavilla nanosu- · . spensioilla oli seuraavat PCS-tunnusmerkit: : 35
Halkaisija PI
Suspensio - 0 kierrosta 3170 nm
Suspensio - 1 kierros 817 nm 0,288 21 1 1 9465
Suspensio - 2 kierrosta 914 nm 0,425
Suspensio - 3 kierrosta 646 nm 0,395
Suspensio - 4 kierrosta 606nm 0,276 5 Esimerkki 3 RMKPitä sisältävän 15-prosenttisen nanosuspension valmistus Perusvalmistusohje: RMPK 22 15,0
Tween 80 0,5 mannitolia 16,7 10 tislattua vettä ad 100,0
Valmistus, kuten esimerkissä 1. Tulokseksi saatavilla nanosu-spensioilla oli seuraavat PCS-tunnusmerkit:
15 Halkaisija PI
Suspensio - 0 kierrosta 2880 nm
Suspensio - 2 kierrosta 273 nm 0,154
Esimerkki 4 20 HMKP 22:ta/Tween 80:tä sisältävän 9-prosenttisen nanosuspension valmistus: Nanosuspension halkaisija kierrosluvun funkti-: :*: ona: ees a · • · · • · ♦ • a
Perusvalmistusohje: RMPK 22 9,0 25 glyserolia 85-prosenttista 16,7 • · ·· Tween 80 0,3 *... tislattua vettä ad 100,0 • ♦ a ♦ · ·
Suspension valmistus ja tämän jälkeen tapahtuva homogenointi, • a · *.*.* 30 kuten esimerkissä 1. Homogenointiparametrit: 1500 bar, 1-7 a·· kierrosta. Nanosuspensio mitattiin PCS:llä.
a a·· a a • ·
Kuviossa 4 esitetään PCS-halkaisijat kierrosluvun funktiona.
a a . Jo noin 3 kierroksen jälkeen saavutetaan melkein nanosuspen- a a : 35 sion minimihalkaisija 610 nm.
a a«aa« • a 119465 22
Nanosuspensioiden injisoitavuuden arvioimiseksi määritettiin absoluuttiset partikkelien lukumäärät/tilavuusyksikkö suspensiota Coulter Counterilia (vrt. esimerkki 6).
5 Esimerkki 5 RMKP 22 i ta/lesitiiniä sisältävän 9-prosenttisen nanosuspension valmistuet Nanosuspension halkaisija kierrosluvun £unktiona:
Perusvalmistusohje: RMPK 22 9,0 10 glyserolia 85-prosenttista 2,5 fosfoliponi 90 0,6 tislattua vettä ad 100,0
Suspension valmistus ja tämän jälkeen tapahtuva homogenointi, 15 kuten esimerkissä 1. Homogenointiparametrit: 1500 bar, 1-10 kierrosta. Keskimääräisen PCS-halkaisijan esitys verrattuna kierroslukuun kuviossa 5 antaa tulokseksi 7 kierroksen jälkeen melkein nanosuspension minimihalkaisijän 780 nm. Hiukkasten pienenemisen seuraamiseksi myös 1 pm:n - useamman mikrometrin 20 alueella kierrosluvun funktiona, tutkittiin näytteet LD:n avulla. Tulkinta tapahtui 99-prosenttisen halkaisijan rekiste- :röinnin kautta verrattuna kierroslukuun (kuvio 6) . Tällöin ··· ·*·*· saavutetaan samoin noin 7 kierroksen jälkeen melkein nanosus- • · ·*!*. pension minimihalkaisi ja. Halkaisija 99 % merkitsee, että 99 % 25 hiukkasista on alle tämän arvon (tilavuusjakautuma, ei luku- • · määrä jakautuma) . Tämä halkaisija on herkkä mitta mikro- * ·« metripartikkelien osuuden pienenemiselle. Myös tällöin on 10 • · « • · * kierroksen jälkeen saavutettu rajadispersiteetti, 99 % hiukkasista on < 3,87 um, 100 % < 5,29 μιη.
• · • · · *.*.· 30 ··· ·...· Dispergointi- ja jauhatusmenetelmät valmistuksen yhteydessä ja .***. tällöin saavutettavat hiukkaskoot ovat Tween 80:tä ja fosfoli- *ft· ponia käytettäessä vastaavat.
• · . Laserdiffraktometri tuottaa ainoastaan suhteelliset jakautu- i 35 mat. Nanosuspensioiden injisoitavuuden arvioimiseksi määri- "**! tettiin tämän vuoksi absoluuttiset partikkelien lukumäärät/ tilavuusyksikkö suspensiota Coulter Counterilla (vrt. esimerkki 6) .
119465 23
Esimerkki 6 RMKF 22:ta/Tween 80ttä sisältävän 9-prosenttisen nanosuspen-sion valmistus - Mikrometriluokkaa olevien partikkelien osuus 5 ja i.v. injisoitavuuden arviointi:
Laserdiffraktometri tuottaa ainoastaan suhteelliset jakautumat. Nanosuspensioiden injisoitavuuden arvioimiseksi määritettiin tämän vuoksi esimerkissä 4 valmistettujen nanosus-10 pensioiden absoluuttiset partikkelien lukumäärät/tilavuus-yksikkö suspensiota Coulter Counter Multisizer II:11a. Karak-terisointiparametrina on suuruusluokkaa > 5 μιη olevien partikkelien lukumäärä/μΐ nanosuspensiota. Kuviossa 7 on esitetty vertailevasti suuruusluokkaa > 5 pm olevien partikkelien luku-15 määrä/pl nanosuspension A alkuperäisnäytettä (9 % RMKP 22, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannitolia, tislattua vettä ad 100 painoprosenttia, kuvio 7, näyte A) ja suuruusluokkaa > 5 pm olevien partikkelien lukumäärä/pl parenteraaliseen ravitsemukseen käytettävien rasvaemulsioiden alkuperäisnäytettä (lipofundiini 10 20 % ja intralipidi 20 %, kuvio 7 lipo 10 ja intra 20). Edelleen tutkittiin näytteitä, joiden suuruusluokkaa > 5 pm olevien ; partikkelien lukumäärää vähennettiin yhdellä sentrifugointi- ·*·*♦ vaiheella. Nanosuspensiota B sentrifugoitiin 1559 x g nopeu- • « della 30 minuuttia, nanosuspensiota C sentrifugoitiin 3056 x g 25 nopeudella 30 minuuttia (kuvio 7: näyte B ja näyte C) .
• · ·* • ·
• M
Mikrometrialueella olevien partikkelien lukumäärä on i.v. in- • · « *’ * fuusioihin soveltuvissa emulsioissa (infuusiotilavuus > / = 500 ml p.d.) ja nanosuspensiossa A (injektiotilavuus noin 1 - • · *»V 30 20 ml) 2,9 - 3,3 mg/ml. Suuruusluokkaa > 5 pm olevien partik- *·· kelien tarkoituksenmukainen erottaminen sentrifugoimalla voi .*··. vähentää niiden lukumäärän nanosuspensioissa B ja C moninker- *···*
taisesti alle emulsioiden 1,5 mg/ml arvojen (kuvio 7: näyte B
• · . ja näyte C, näyte A sentrifugoitu 1559 x g nopeudella tai 3056 • · :.i : 35 x g nopeudella 30 minuuttia.) .
• ·
Esimerkki 7
Mikropartikkelien ja nanosuspensioiden liukoisuuden vertailu 119465 24
Ilmasuihkumyllyssä jauhetun lääkeaineen RMKP 22 mikropartik-kelien (halkaisija 3,64 pm) liukoisuuden Csm määritys tapahtui ravistelemalla sekä vedessä että myös 0,3-prosenttisessa 5 Tween/16,7-prosenttisessa vesipitoisessa mannitoliliuoksessa 7 päivän ajan. 7 päivän kuluttua oli saavutettu liukoisuustaso. Molempien väliaineiden kohdalla oli löydetty identtinen liukoisuus, mikä sulkee pois solubilisoitumisvaikutukset vaikuttavalle aineelle. Liukoisuuden Csn määritys kahdessa RMPK 10 22-nanosuspensiossa (halkaisija 800 nm ja 300 nm) tapahtui dispersioväliaineessa (Tween 80/mannitoliliuos) sen jälkeen, kun kiinteäainefaasi oli sentrifugoitu. Kuviossa 8 on verrattu ilmasuihkumyllyssä jauhetun lääkeaineen RMKP 22 mikropartik-kelien (näyte MP, halkaisija 2,40 pm) sekä kahden RMPK 22 -15 nanosuspensioiden (näyte NS 800 nm, näyte NS 300 nm, keskimääräinen halkaisija: 800 ja 300 nm) kyllästymiskonsentraatioita. Mikropartikkelien liukoisuus Csm on 1,97 mg/1 ja se saavutetaan vasta kolme päivää kestäneen ravistelun jälkeen. Tämä merkitsee, että lääkeaine liukenee hyvin hitaasti. Molempien 20 jauheiden liukoisuudessa ei havaittu merkitsevää eroa. Na-nosuspension liukoisuus määritettiin vastaavasti 7 päivän ku-!,·,ί luttua valmistuksesta ja se antoi tulokseksi arvot 3,29 mg/1 :Y: ja 3,52 mg/1. Liukoisuuden kohoaminen hiukkaskoon pienentyessä ·1·2· on kuvattu Ostwald-Freundlichin yhtälössä, jolloin mitatut ar- a 25 vot eivät kuitenkaan johdu ainoastaan puhtaasta pinnan suuren- j1. tumisesta.
• 2· ··· • 1 t
Esimerkki 8 . , Nanosuspensioiden liukoisuus mikropartikkeleihin verrattuna: • e e ••V 30 *·..2 Nanosuspensioiden perusvalmistusohje: * .3. RMPK 22 9,0 *··
Tween 80 0,3 • e manni tolia 16,7 2 e # ϊ·ϊ ! 35 tislattua vettä ad 100 3 • ·
Partikkelien liukeneminen voidaan määrittää Coulter Counte-rilla. Pantaessa muutama μΐ partikkelisuspensiota 100 ml:n 119465 25 mittaustilavuuteen, tapahtuu liukoisen aineen kohdalla kolmessa peräkkäisessä toistomittauksessa partikkelien liukenemista, mittauksen 1-3 tilavuuskäyrä laskee. Liukenemispro-sessien estämiseksi, mittaus tapahtuu tällaisten aineiden koh-5 dalla aineella kyllästetyssä NaCl-liuoksessa.
Lääkeaineella kyllästetyn liuoksen valmistamiseksi lisättiin 0,9-prosenttiseen NaCl-liuokseen ilmasuihkumyllyssä jauhettua lääkeainetta ylimääränä ja mikropartikkelien liukoisuus Csm 10 saavutettiin ravistelemalla. Kyllästetty lääkeaineliuos valmistettiin tarkoituksenmukaisesti käyttäen ei-karkeakiteisiä, vaan lääkeaine-mikropartikkeleita, jotta Ostwald-Freundlichin mukaan muodostuu myös korkeampi kyllästymiskonsentraatio eli liukoisuus tämän hienodisperssin järjestelmän kautta.
15
Panemalla ilmasuihkumyllyssä jauhetut RMPK 22 lääkeainepar-tikkelit, toisin sanoen partikkelit, joiden halkaisija on 3,64 μπι, tähän lääkeaineella kyllästettyyn 0,9-prosenttiseen NaCl-liuokseen, ei tämä johtanut tämän mukaisesti noin 10 minuutin 20 mittausajan sisällä (kolme uusintamittausta a 150 s, 100 sekunnin välein) minkäänlaisiin liukenemisilmiöihin, kolme pe-·4Γ» räkkäin saatua mittauskäyrää ovat samanlaisia (kuvio 9). Näyt- teen partikkelien kokonaistilavuus on ensimmäisen mittauksen « 9 .*!·. aikana 393.000μπι3, toisen mittauksen aikana 391.400μπι3 ja sit- ·* * 3 25 ten kolmannen mittauksen aikana 386.500μιη (kuvio 9). Partik- • · ··, kelien kokonaistilavuus pysyy mittausvaiheen aikana vakiona.
• ·· • ·· « · · • * * • Nanosuspension mittaus, toisin sanoen nanometrin suuruisten partikkelien mittaus, johti - huolimatta lääkeaineella kylläs- • · · *·*·’ 30 tetystä 0,9-prosenttisesta NaCl-liuoksesta - partikkelien liu- ··* *...: kenemiseen noin 10 minuutin pituisen mittausajan kuluessa, ·“*. noin 65 % partikkeleista liukeni. Nanosuspension Coulter Coun- • 9* ter-tilavuus jakautuma kolmessa peräkkäisessä mittauksessa • * (mittauksen aloittaminen ajankohtina: T = Os, T = 450 s, T = ί·ϊ ! 35 1100 s, mittauksen kesto: 150 s) antaa tulokseksi partikkelien ***** kokonaistilavuudeksi ensimmäisen mittauksen aikana 121.000 μπι3, kun taas toisen mittauksen tulos oli 83762 μπι3 ja kolmannen mittauksen arvo oli 42038 μπι3 (kuvio 10) . Pinta-alan pie 119465 26 neneminen tilavuusjakautumakäyrässä on nanosuspension liukenemisen mitta.
Coulter Counterilia suoritetun mittausvaiheen aikana havaittu 5 näytteen partikkelien kokonaistilavuuden pieneneminen osoittaa nanopartikkelien liukenemistavan valitussa mittausväliaineessa ja se osoittaa hienonnettujen partikkelien vakiokäyttäytyrnisen samassa mittausväliaineessa.
Esimerkki 9 10 Nanosuspensioiden pitkäaikaisstabiilius Perusvalmistusohjeet t A. 9 % RMPK 22, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannitolia, tislattua vettä ad 100 %, B. 9 % RMPK 22, 1 % Tween 80, 16,7 % mannitolia, tislattua 15 vettä ad 100 %, C. 9 % RMPK 22, 0,6 % fosfoliponia 90 %, tislattua vettä ad 100 %.
Valmistus tapahtui kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Homoge-20 nointiparametrit: 1500 bar, 10 kierrosta. Analysointi PCS:llä (päähalkaisija) ja laserdiffraktometrillä (halkaisija 99 % ja !.:*.· 95 %) .
i*:*· Säilytettyjen nanosuspensioiden PCS-halkaisijät ja niihin kuu- • · ·*·*. luvat polydispersiteetti-indeksit olivat: .··.! 25 Erä A 740 nm 0,259 • · ··, Erä B 719 nm 0,282 • ·· *... Erä A 286 nm 0,310.
• · · • · ♦
Polydispersiteetti-indeksien halkaisijat eivät osoittaneet • · · *·*·* 30 merkitsevää muutosta partikkelikoko jakautumassa säilytyksen aikana. Myös nanosuspensioiden A, B ja C LD - halkaisijat 99 ·***. % (kuvio 11) ja 95 % (kuvio 12) pysyvät 8 viikkoa (w8) kes- ··· tävän säilytyksen aikana vakiona verrattuna halkaisija- • · • arvoihin valmistuspäivänä (dO).
• I*· :.i i 35
Esimerkki 10
Nanosuspensioiden stabiilius steriloinnissa: Autoklavointi AI 21 119465 27
Kantasuepension A koostumus: 3 % RMPK 22, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannitolia, tislattua vettä ad 100 painoprosenttia. Sterilointia varten kantasuspensio A laimennettiin tislatulla vedellä lääkeaineen käyt-5 tökonsentraatioon ja siten 1 %:n tensidikonsentraatioon (kuvio 13: A 1 + 2) ja 0,3 %:n tensidikonsentraatioon (kuvio 13: A 1 + 9.). Sterilointi tapahtui höyryllä autoklaavissa julkaisun: "Deutsches Arzneibuch, 10. painos" mukaisesti (15 minuutia, 121 °C 2 bar). Partikkelien analysointi tapahtui Coulter Coun-10 terillä ja PCS:llä.
Kuvio 13 osoittaa Coulter Counterilia saadut tulokset kanta-suspensiosta A (kuvio 13: kantasuspensio A), nanosuspensioista Ä 1 + 2 ja A 1 + 9 ennen sterilointia (kuvio 13: A 1 + 2 / 9 15 ennen sterilointia) ja steriloinnin jälkeen (kuvio 13: A 1 + 2 / 9, autoklavoitu). Vertailuna käytettiin apuna suuruusluokkaa: > 5 pm/ μΐ olevien partikkelien lukumäärää lipofundiinis-sa 10 % (kuvio 13: lipofundiini 10 %).
20 PCS - arvot antavat tulokseksi kantasuspension A partikkelien päähalkaisijän sekä nanosuspensioiden A 1 + 2 ja A 1 + 9 päätti*; halkaisijat autoklavoinnin jälkeen (kuvio 14: A 1 + 2 / 9, au- j*;*; toklavoitu) .
* · ··· a · « • · * m ·...: 25 Yli 5 pm:n suuruisten partikkelien lukumäärä kasvoi nanosus- a a pensioiden lämpötilarasituksen ja sen vaikutuksesta tapahtuvan • aa aggregaatin muodostuksen vuoksi. 2 osalla vettä laimennetussa ·' * nanosuspensiossa A 1 + 2 kasvoi yli 5 pm:n suuruisten partik kelien lukumäärä suuremmaksi kuin mitä korkeammin konsent- a a a a a *·*·’ 30 roidun, ei-steriloidun kantasuspension A arvo oli, mutta jäi aaa *.«,· kuitenkin vielä selvästi alle rasvaemulsioiden arvojen. Lai- a .**·. mentaminen 9 osalla vettä vähensi toisten partikkelien yhteen- •a·* törmäyksen todennäköisyyttä partikkelikonsentraation pienene- a a • misen vuoksi niin suuresti, että merkitsevää partikkelien lu- a a% : 35 kumäärän kasvua ennen sterilointia ja steriloinnin jälkeen ei *·**Σ enää voitu havaita. Halkaisijat suurenivat autoklavoitaessa 98 nm:llä tai 91 nm:llä (A 1 + 2 /A 1 + 9) , mikä ei vaikuttanut haitallisesti i.v. injisoitavuuteen (kuvio 14).
119465 28
Esimerkki 11
Nanosuspensioiden stabiilius steriloinnissa: Gammasterilointi Nanosuspensioiden λ ja B koostumus: 5 Nanosuspensio As 2 % RMPK, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannitolia, tislattua vettä ad 100 painoprosenttia.
Nanosuspensio B: 3 % RMPK, 0,3 % Tween 80, 16,7 % mannitolia, tislattua vettä ad 100 painoprosenttia.
10 Nanosuspensiot A ja B steriloitiin koboltti-60 lähteellä ja annoksen ollessa 2,5 Mrad (25 kGray). Analysointi tapahtui Coulter Counter Multisizer II:11a ja PCS:llä.
Nanosuspensioiden A ja B yli 5 μπι:η/ μΐ suuruisten partikke-15 lien lukumäärä ennen sterilointia ja steriloinnin jälkeen (kuvio 15: Ns A, Ns B / Ns A, gamma-steriili, Ns B, gamma- steriili) määritetään Coulter Counterilla (kuvio 15). Vertailuna käytetään partikkelien lukumääriä lipofundiinissa 10 % ja intralipidissä 20 %: 20 12.176 ja 22.525 partikkelia > 5 μπι /μΐ emulsiota.
ϊβ;*: Nanosuspensioiden A ja B PCS-partikkelien halkaisijat ennen sVi sterilointia (Ns A / Ns B) ja steriloinnin jälkeen (Ns A, gam- • * **"· ma-steriili, Ns B, gamma-steriili) on esitetty kuviossa 16.
···.! 25 • ·
Yli 5 μιη:η suuruisten partikkelien lukumäärässä tapahtui hi- • «· dastunutta kasvua steriloitaessa, nanosuspensiossa A 890:sta : : : • 1222:teen, nanosuspensiossa B 60:sta 165:teen, jolloin luvut pysyvät myös steriloinnin jälkeen selvästi vielä rasva- » « « *·*·* 3 0 emulsioiden arvojen alapuolella. PCS-halkaisija ei kohoa na- • f· %,.· nosuspensiossa A (303 nm ennen sterilointia, 299 steriloinnin .···. jälkeen) , mutta nanosuspensiossa B kohoaa vähän (306 nano- ··· metristä 367 nanometriin) . Partikkelien halkaisijat parente- • · • raalisissa rasvaemulsioissa liikkuvat alueella: noin 200 - 400 e · : 35 nm.
• ·
Esimerkki 12 119465 29
Nanosuspensioiden stabiilius steriloinnissa tensidikonsent-raation funktiona RMKP:stä valmistetut nanosuspensiot, jotka oli stabiloitu 5 käyttäen eri Tween 80-konsentraatioita, steriloitiin A121:llä ja analysoitiin laserdiffraktometrillä hiukkasten kasvun suhteen (kuvio 17).
Nanosuspensioiden koostumus: A. 1,0 % Tween 80, 9 % RMPK, 16,7 % mannitolia, 10 B. 0,30 % Tween 80, 9 % RMPK, 16,7 % mannitolia, C. 0,10 % Tween 80, 0,9 % RMPK, 16,7 % mannitolia, D. 0,03 % Tween 80, 0,9 % RMPK, 16,7 % mannitolia.
Valmistusohjeet sisälsivät kulloinkin tislattua vettä ad 100 15 painoprosenttia, nanosuspensiot C ja D valmistettiin kanta-suspensiosta B laimentamalla käyttökonsentraatioon. Nanosus-pensiossa C lisättiin laimentamisen jälkeen Tween 80:tä, suspension saattamiseksi 0,10 prosenttiin.
20 Hiukkaskasvun karakterisointisuureina toimivat eri Tween 80-konsentraatioilla laimennettujen 99 %:n ja 90 %:n nanosuspe-\;.ϊ nsioiden LD - halkaisijat ennen autoklavointia ja autokla- :V; voinnin jälkeen (kuvio 17: n. ak/ak.). Nanosuspension B arvot
·*·*: (kuvio 17: B, 0,3 % Tween 80 n.ak) ovat suspensioiden C ja D
•j..j 25 lähtöarvoja ennen autoklavointia (kuvio 17) .
• t • *
* M
1 % Tween 80:tä sisältävässä nanosuspensiossa voitiin havaita • · · autoklavoinnin jälkeen jo makroskooppisesti näkyviä aggregaat- , . teja ja niitä ei tämän vuoksi enää tutkittu laser- • · · *·*·’ 30 di f fraktometrillä. Yllättäen havaittiin korkeampi stabiilius .···.
*·..* nanosuspensioilla, joiden tensidikonsentraatio oli pienenevä.
··· • · • · ·*·
Esimerkki 13 e e ( ·( Tensidivapaat nanosuspensiot, jotka sisältävät karbamatse- : 35 piiniä ***** Perus valmistusohje: Karbamatsepiiniä 1,0 natriumkarboksimetyyliselluloosaa 0,1 tislattua vettä ad 100,0 119465 30
Natriumkarboksimetyyliselluloosa liuotettiin veteen ja jauhettua vaikuttavaa ainetta hierrettiin sen kanssa huhmareessa. Seosta dispergoitiin 2 minuuttia Ultra-turrax-laitteessa. Tätä 5 karkeaa esidispersiota homogenoitiin sitten 1500 barin paineessa 5 kierroksen ajan.
Nanosuspension tunnusmerkit: 436 nm halkaisija 0,263 polydispersiteetti- 10 indeksi
Esimerkki 14
Tetrakaiini-nanosuspensio, valmistettu leikkaus- ja törmäys-dispergoinnilla (jet stream - suihkuvirtaus) 15 Perusvalmistusohje: tetrakaiini-emästä 1,0 lesitiini S 75:tä 0,3
Pluronic F 68:aa 2,2 glyserolia, 85 % 2,2 tislattua vettä ad 100,0 20
Tetrakaiini-emästä hierretään Pluronic-liuoksen kanssa ja tä- män jälkeen viedään 600 barin paineella 5 kierroksen ajaksi
Microfluidizer laitteen malli 110 - Y (Microfluidics Inc.) lä- :*·*: pi. Tällä dispergointiperiaatteella saatiin samoin nanosuspen- ····! 25 sio.
• · ee • e : ·· ,··♦. Nanosuspension tunnusmerkit: 379 nm halkaisija • e · 0,529 polydispersiteetti- . . indeksi • · · • * · ", Λ • · 30 ··· • · *··.* Esimerkki 15 e
Tetrakaiini-nanosuspensio < 100 nm, valmistettu kavitaatiota ♦ ·* käyttäen , Perusvalmistusohje: tetrakaiini-emästä 1,0 J*: : 35 Pluronic F 68:aa 2,2 * * lesitiini S 75:tä 0,3 glyserolia, 85 % 2,2 tislattua vettä ad 100,0 119465 31
Valmistus tapahtui, kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Homoge-nointiparametrit: 1500 bar ja 10 kierrosta. Analysointi suoritettiin PCS:llä.
5
Nanosuspension tunnusmerkit: 91 nm halkaisija 0,4899 polydispersiteetti- indeksi
Valmistusohjeen erityisen koostumuksen vuoksi (disperssin faa-10 sin alhainen konsentraatio) saatiin nanosuspensiot, joiden partikkelikoko oli alle 100 nm ja jotka ovat potentiaalinen systeemi lääkeaineen kohdentamiselle, esimerkiksi hiussuonien endoteelisoluihin (partikkelien hajoaminen tapahtuu tässä pi-nosytoosin vaikutuksesta, joka on rajoittunut suuruusluokkaa < 15 150 nm oleviin partikkeleihin).
Esimerkki 16
Prednisoloni-nanosuspensio < 100 nm, valmistettu kävitaatiota käyttäen 20 Perusvalmistusohjet prednisolonia 1,0
Pluronic F 68:aa 2,2 : lesitiini S 75:tä 0,3 ·»· glyserolia, 85 % 2,2 tislattua vettä ad 100,0 * · · 25 • » ,.t Valmistus tapahtui, kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Homoge- nointiparametrit: 1500 bar ja 10 kierrosta. Analysointi suori- • · · *·1 tettiin PCS:llä ja laserdiffraktometrillä (LD) .
• · V.: 30 Nanosuspension tunnusmerkit: 897 nm halkaisija ϊ,##ί 0,040 polydispersiteetti- .···. indeksi • · 3,80 nm halkaisija 95 % (LD) *, 1 4,74 μιη halkaisija 99 % (LD) • « • · 1 • · · ··· · ·
Claims (38)
1. Menetelmä lääkesuspension valmistamiseksi, joka suspensio sisältää veteen liukenematonta tai ainoastaan niukkallukoista 5 puhdasta vaikuttavaa ainetta tai kahden tai useamman tällaisen vaikuttavan aineen seosta olevia hiukkasia, jotka ovat huoneenlämpötilassa kiinteitä, tunnettu siitä, että suspensioon, joka muodostuu vaikuttavasta aineesta tai vaikuttavien aineiden seoksesta vedessä tai vesipitoisessa väliaineessa, kohdis-10 tetaan korkeapaineinen homogenointi mäntä-rako-homogenisaatto-rissa niin, että syntyy hiukkasia, joiden keskimääräinen halkaisija on fotonikorrelaatiospektroskopialla (PCS) määritettynä suuruusluokkaa 10 nm - 1000 nm, jolloin yli 5 μπ\:η suuruisten partikkelien osuus kokonaispopulaatiossa Coulter Coun-15 terillä määritetyn lukumääräjakautuman perusteella on alle 0,1 %.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att läke-medlet har stegrad saturationslöslighet och stegrad lösnings- 119465 hastighet i vatten eller i vattenhaltiga medier jämfört med läkemedelspulver.
2. Patentkrav : 1. Förfarande för att framställa en läkemedel s suspension, »·· •V. vilken suspension innehäller partiklar av vattenolösligt el- • i* ler endast svärlösligt rent verksamt medel eller en blandning ·.* * 25 tvä eller flera sädana verksamma medel, vilka partiklar är • · fasta vid rumstemperatur, kännetecknat av att en suspension, • ♦· som bildas av ett verksamt medel eller av en blandning av • · · • * verksamma medel i vatten eller i ett vattenhaltigt medium, utsätts för homogenisering under högt tryck i en kolv-spalt- *.V 30 homogenisator sä att det uppstär partiklar, vilkas genom- ··♦ snittliga dimension, bestämd med fotonkorrelationsspektrosko- ,···. pi (PCS) är av storleksordningen 10 nm - 1000 nm, varvid an- • · delen partiklar med en storlek över 5 μιη av totalpopulationen • · » är under 0,1 % pä basis av en antalsfördelning definierad med • t : 35 Coulter Counter. ····· • ·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeaineella on kasvanut kyllästysliukoisuus ja kasvanut 20 liukenemisnopeus veteen tai vesipitoisiin väliaineisiin lääkeaineen jauheisiin verrattuna. • · · · · ·· ·
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att hu-5 vudpopulationens partiklar har en genomsnittlig diameter mel- lan 40 - 1000 nm, särskilt 100 - 800 nm, och 40 - 100 nm dä lämpliga förfarandeparametrar och hjälpmedel väljs.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • * että pääpopulaation hiukkasten keskimääräinen halkaisija on 40 25 - 1000 nm, erityisesti 100 - 800 nm, ja sopivat menetelmä- • · .·φ parametrit ja apuaineet valittaessa 40 - 100 nm. • *♦ ··· • · ♦ • 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistus tapahtuu ilman tensidejä. • » ♦ ♦ · *.*.· 30 ·#·
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att fram-10 ställningen sker utan tensider.
5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att fram-ställningen utförs med användning av syntetiska, halvsynte-tiska eller naturliga tensider, säsom lecitin eller natur- 15 ligt, renat lecitin i koncentrationer mellan 0,001 - 30 %.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, .··*. että valmistus tapahtuu käyttäen synteettisiä, puolisynteetti- e·· siä tai luonnon tensidejä, kuten lesitiiniä tai luonnollista, • » • puhdistettua lesitiiniä, konsentraatioina 0,001 - 30 %. • ♦ • · · Ä ♦ · · K ··· J J *ί**ϊ 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tensidikonsentraatio on alle 1,0 %, edullisesti alle 0,5 %. 119465
6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av att ten-sidkoncentrationen är under 1,0 %, företrädesvis under 0,5 %. 20 7. Förfarande enligt patentkrav 1, 5 eller 6, kännetecknat av att framställningen utförs genom att använda tensider ! blandande med en eller flera andra stabilisatorer. »M • · • · · • · « • I ·*:*. 8. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att fram- 25 ställningen utförs utan att använda nägot organiskt lösnings- • · medel. • ti ··· • · · * 9. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att framställningen utförs utan att använda ultraljudsstavar, kul- • ·** *.*.* 30 eller pärlkvarnar. ··♦ : : «·· * .·*·, 10. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-9, känneteck- ··** nat av att den inre fasens eller läkemedelsfasens andel är . 0,1-30 viktprocent, särskilt 1-20 viktprocent av baskom- • · : 35 positionen. ···«· t ·
7. Patenttivaatimuksen 1, 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistus tapahtuu käyttäen tensidejä sekoitettuina yhteen tai useampaan muuhun stabilisaattoriin. 5
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistus tapahtuu käyttämättä orgaanista liuotinta.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että valmistus tapahtuu käyttämättä ultraäänisauvoja, kuula- tai helmimyllyjä.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sisäisen faasin tai lääkeainefaasin osuus 15 on 0,1 - 30 painoprosenttia, erityisesti 1-20 paino prosenttia peruskoostumuksesta.
11. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-10, kännetecknat av att läkemedelssuspensionen bestär av ett eller flera 119465 verksamma medel, vilka är svärlösliga eller olösliga i vatten eller i vattenhaltiga lösningar.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio koostuu vaikuttavasta 20 aineesta tai vaikuttavista aineista, jotka liukenevat veteen tai vesipitoisiin liuoksiin niukasti tai ovat niihin liukene-: mattomia. • M • · • · · • · · • ·
12. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-10, känneteck-5 nat av att läkemedelssuspensionen bestär av ett eller flera verksamma medel, vilka är svärlösliga eller olösliga i orga-niska lösningar.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio koostuu vaikuttavasta • 1 ;·, aineesta tai vaikuttavista aineista, jotka liukenevat orgaan- • M isiin liuottimiin niukasti tai ovat niihin liukenemattomia. • 1 t • · · *
13. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-10, känneteck-10 nat av att läkemedelssuspensionen bestär av ett eller flera verksamma medel, vilka är svärlösliga eller olösliga i vatten eller i vattenhaltiga lösningar och i organiska lösningsme-del. 15
14. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-10, känneteck- nat av att läkemedelssuspensionen bestär av ett eller flera verksamma medel, vilka löser sig mättligt i organiska lösningar . 20 15. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-14, känneteck- nat av att läkemedelssuspensionen dessutom innehäller ett el-ler flera dispersionsstabiliserande medel. • · I i · « « · • »
13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, • · · ***.· 30 tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio koostuu vaikuttavasta aineesta tai vaikuttavista aineista, jotka liukenevat veteen .···. tai vesipitoisiin liuoksiin ja orgaanisiin liuottimiin niukas- ·· t ti tai ovat niihin liukenemattomia. • · · I I t : 35 14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio koostuu vaikuttavasta aineesta tai vaikuttavista aineista, jotka liukenevat orgaanisiin liuottimiin kohtalaisesti. 119465
15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio sisältää lisäksi yhden tai useamman dispersiota stabiloivan aineen. 5
16. Förfarande enligt patentkrav 15, kännetecknat av att an-25 delen dispersionsstabiliserande medel är 0,001 - 20 viktpro- • t cent av baskompositionen, särskilt 0,01 - 5 viktprocent. • ·· *·· | · » • 17. Förfarande enligt patentkrav 15 eller 16, kännetecknat av att de stabiliserande medlen innehäller föreningar som • ·*· *»V 30 härstammar frän följande grupp: poloxamerer, poloxaminer, ··# etoxilerade mono- och diglycerider, etoxilerade lipider och .*··. lipoider, etoxilerade fettalkoholer och alkylfenoler, etoxi- ··· lerade fettsyraestrar, polyglyceroletrar och -estrar, leciti- • a • ner,estrar eller etrar av socker eller sockeralkoholer tili- : 35 sammans med fettsyror eller fettalkoholer, fosfolipider och *“*? sfingolipider, steriner, deras estrar eller etrar samt deras blandningar med dessa föreningar. 119465
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersiota stabiloivien aineiden osuus peruskoostu-muksesta on 0,001 - 20 painoprosenttia, erityisesti 0,01 - 5 painoprosenttia. 10
17. Patenttivaatimuksen 15 tai 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stabiloivat aineet sisältävät yhdisteitä, jotka ovat peräisin seuraavasta ryhmästä: poloksameerit, po-loksamiinit, etoksiloidut mono- ja diglyseridit, etoksiloidut 15 lipidit ja lipoidit, etoksiloidut rasva-alkoholit ja alkyyli-fenolit, etoksiloidut rasvahappoesterit, polyglyserolieetterit ja -esterit, lesitiinit, sokerien tai sokerialkoholien esterit ja eetterit rasvahappojen tai rasva-alkoholien kanssa, fosfo-lipidit ja sfingolipidit, steriinit,niiden esterit tai eette-20 rit sekä niiden seokset näiden yhdisteiden kanssa.
18. Förfarande enligt nägot av patentkraven 15-17, känne-tecknat av att det stabiliserande medlet innehäller äggleci-tin, sojalecitin eller hydrerat lecitin, deras blandningar eller blandningar bestäende av ett eller flera lecitin med en 5 eller flera fosfolipidkomponenter, kolesterol, kolesterolpal-mitat, stigmaserin eller andra steriner.
18. Jonkin patenttivaatimuksista 15 - 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stabiloiva aine käsittää munalesitiinin, • m :1·2. soi jalesitiinin tai hydratun lesitiinin, niiden seokset tai 25 yhdestä tai molemmista lesitiineistä koostuvat seokset yhden • · ··. tai useamman fosfolipidikomponentin, kolesterolin, ko- • · · lesterolipalmitaatin, stigmaseriinin tai muiden steriinien • · · * kanssa. • · • · · *·1·2 30 19. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen me- ·3 netelmä, tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio sisältää li- « ·3. saksi varausta stabiloivia aineita. • 1 • M « • i
19. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne-tecknat av att läkemedelssuspensionen dessutom innehäller 10 laddningsstabiliserande medel.
20. Förfarande enligt patentkrav 19, kännetecknat av att läkemedelssuspensionen innehäller 0,01 - 20 viktprocent laddningsstabiliserande medel, särskilt 0,01 - 2 viktprocent av 15 baskompositionen.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu sii- 2 • · 3 * » · ί·ί ί 35 tä, että lääkeainesuspensio sisältää varausta stabiloivia ai-’1"· neita 0,01 - 20 painoprosenttia, erityisesti 0,01 - 2 paino prosenttia peruskoostumuksesta. 119465
21. Förfarande enligt patentkrav 19 eller 20, kännetecknat av att de laddningsstabiliserande medlen innehäller diacetyl-fosfat, fosfatidylglycerol, mättade eller omättade fettsyror, 20 natriumkolat, peptisatorer eller aminosyror. ie£*r 22. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-14, känneteck- ·*·*· nat av att läkemedelssuspensionen innehäller ett eller flera • a viskositetsförhöjande medel. • O R • •e·· • ·
21. Patenttivaatimuksen 19 tai 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että varausta stabiloivat aineet käsittävät di-asetyylifosfaatin, fosfatidyyliglyserolin, tyydyttyneet tai tyydyttymättömät rasvahapot, natriumkolaatin, peptisaattorit 5 tai aminohapot.
22. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio sisältää yhtä tai useampaa viskositeettia kohottavaa ainetta. 10
23. Förfarande enligt patentkrav 22, kännetecknat av att de • ·· viskositetsförhöjande medlen utgör 0,1 - 20 viktprocent, sär- • a a a · a • skilt 0,5-5 viktprocent av baskompositionen. #a a *.V 30 24. Förfarande enligt patentkrav 22 eller 23, kännetecknat aaa av att de viskositetsförhöjande medlen innehäller en cellulo- a .··*. saeter och -ester, polyvinylderivat, po lyviny lal koho 1, algi- aaa nater, xantaner, pektiner, polyakry later, poloxamerer och a a • poloxaminer. a a a a a A aaa ^ c aaa a 0 3 a *ϊ**ί 25. Förfarande enligt nägot av patentkraven 22 - 24, känne tecknat av att läkemedelssuspensionen dessutom innehäller 41 119465 socker eller sockeralkoholer, särskilt glukos, mannos, treha-los, mannitol och sorbitol.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että viskositeettia kohottavat aineet muodostavat 0,1 - 20 painoprosenttia, erityisesti 0,5-5 painoprosenttia perus-koostumuksesta. 15
24. Patenttivaatimuksen 22 tai 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että viskositeettia kohottavat aineet käsittävät selluloosaeetterin ja -esterin, polyvinyylijohdannaiset, poly-vinyylialkoholin, alginaatit, ksantaanit, pektiinit, po- 20 lyakrylaatit, poloksameerit ja poloksamiinit.
* ·*· 25. Jonkin patenttivaatimuksista 22 - 24 mukainen menetelmä, (M tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio sisältää lisäksi soke- • · ria tai sokerialkoholeja, erityisesti glukoosia, mannoosia, • · t 25 trehaloosia, mannitolia ja sorbitolia. • · • · *,,,* 26. Jonkin patenttivaatimuksista 22 - 25 mukainen menetelmä, • · · *·* * tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio sisältää lisäksi vara uksen kantajaa. • · • * · AA ·.·.· 30 *·» ί,.,ί 27. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen me- ,···. netelmä, tunnettu siitä, että hiukkaset dispergoidaan tis- • · lattuun veteen tai vesipitoiseen väliaineeseen tai vesipi- • · . toiseen väliaineeseen, johon on lisätty elektrolyyttejä, mono- • e ·.· · 35 ja disakkarideja, polyoleja tai niiden seoksia. »·««« • ·
26. Förfarande enligt nägot av patentkraven 22 - 25, känne-5 tecknat av att läkemedelssuspensionen dessutom innehäller en laddningsbärare.
27. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, kanne-tecknat av att partiklarna dispergeras i destillerat vatten 10 eller i ett vattenhaltigt medium eller i ett vattenhaltigt medium tili vilket tillförts elektrolyter, mono- och disacka-rider, polyoler eller deras blandningar.
28. Förfarande enligt patentkrav 27, kännetecknat av att 15 tillsatserna innefattar natriumklorid, mannos, glukos, fruk- tos, xylos, mannitol, sorbitol, xylitol och glycerol.
28. Patenttivaatimuksen 27 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisäykset käsittävät natriumkloridin, mannoosin, glu 119465 koosin, fruktoosin, ksyloosin, mannitolin, sorbitolin, ksylitolin ja glyserolin.
29. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, kännetecknat av att partiklarna lyofiliseras eller sprejtorkas. 20
29. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen me-5 netelmä, tunnettu siitä, että hiukkaset lyofilisoidaan tai su- mukuivataan.
30. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne- Jj]: tecknat av att läkemedelssuspensionen bestär av ett eller •V: flera verksamma medel. • 4 «e# • · · • · ♦ 25 31. Förfarande enligt patentkrav 30, kännetecknat av att i • · fall av flera verksamma medel loses (s.k. fast lösning) ett • ·· eller flera verksamma medel eller dispergeras (s.k. fast dis- • e a • a · * persion) i ett eller flera andra verksamma medel, adsorberas pä deras yta eller dispergeras i partiklarna i form av en *·1.· 30 lösning. 444 • · 4 4 • 44 4 ,1··. 32. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-26, känneteck- 444 ,,,,· nat av att partiklarna dispergeras i icke-vattenhaltigt medi- 4 4 um. • · * m $ • 4 4 15 C 444 4 ^ O *“1ί 33. Förfarande enligt patentkrav 32, kännetecknat av att partiklarna dispergeras i ett flytande, halvfast eller fast medium. 119465
30. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkeainesuspensio koostuu yh- 10 destä tai useammasta vaikuttavasta aineesta.
31. Patenttivaatimuksen 30 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että useamman vaikuttavan aineen ollessa kyseessä vaikuttava aine tai useammat vaikuttavat aineet liuotetaan (niin 15 sanottu kiinteä liuos) tai dispergoidaan (niin sanottu kiinteä dispersio) johonkin toiseen tai useampaan muuhun vaikuttavaan aineeseen, adsorboidaan niiden pinnalle tai dispergoidaan liuoksena hiukkasiin.
32. Jonkin patenttivaatimuksista 1-26 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiukkaset dispergoidaan ei-vesipitoiseen : väliaineeseen. ··· • · • · « • · ♦ • ·
33. Patenttivaatimuksen 32 mukainen menetelmä, tunnettu sii- • e · 25 tä, että hiukkaset dispergoidaan nestemäiseen, puolikiinteään • · .< tai kiinteään väliaineeseen. t · • ·· ··· • · * *** 34. Patenttivaatimuksen 33 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että hiukkaset dispergoidaan nestemäiseen, öljymäiseen vä- • e V.* 30 liaineeseen, kuten risiiniöljyyn, maapähkinäöljyyn, oliiviöl- »•e ·...· jyyn, neutraaliöl jyyn (Miglyol 812), seesamöl jyyn, maissiöl- .···. jyyn, puuvillansiemenöljyyn, manteliöljyyn, keskimääräisen • · ketjunpituuden omaaviin triglyserideihin tai muihin öljyihin. • * m m · i 35 35. Patenttivaatimuksen 33 mukainen menetelmä, tunnettu sii- "**i tä, että väliaine koostuu lipideistä tai lipoideista tai niiden seoksista. 119465
34. Förfarande enligt patentkrav 33, kännetecknat av att partiklarna dispergeras i ett flytande, oljeaktigt medium sä-som ricinolja, jordnötsolja, olivolja, neutralolja (Miglyol 5 812), sesamolja, majsoija, bomullsfröolja, mandelolja, trig- lycerider med en genomsnittlig kedjelängd eller andra oljor.
35. Förfarande enligt patentkrav 33, kännetecknat av att me-diet bestär av lipider eller lipoider eller deras blandning- 10 ar.
36. Förfarande enligt patentkrav 35, kännetecknat av att me-diet bestär av mono-, di- ooh triglycerider (t.ex. Witepsol, Softisan), vaxer, fettalkoholer och fettalkoholestrar, bivax, 15 oljesyraoleylestrar, isopropylmyristat, ullvax eller deras blandningar.
36. Patenttivaatimuksen 35 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että väliaine koostuu mono-, di- ja triglyserideistä (esimerkkinä Witepsol, Softisan), vahoista, rasva-alkoholeista ja rasva-alkoholiestereistä, mehiläisvahasta, öljyhappo-ole- 5 yyliesteristä, isopropyylimyristaatista, villavahasta tai niiden seoksista.
37. Patenttivaatimuksen 33 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että väliaine koostuu pitempiketjuisista orgaanisista mo~ 10 lekyyleistä tai polymeereistä, nestemäisistä, puolikiinteistä tai kiinteistä polyetyleeniglykoleista, poloksameereistä, po-loksamiineista tai niiden seoksista.
38. Jonkin edellä olevista patenttivaatimuksista mukainen me-15 netelmä, tunnettu siitä, että lääkeaine tai lääkeaineseos hienonnetaan jauheeksi, dispergoidaan dispersioaineeseen, etenkin veteen tai vesipitoiseen väliaineeseen ja homogenoidaan korkealla paineella.
37. Förfarande enligt patentkrav 33, kännetecknat av att me-diet bestär av organiska molekyler eller polymerer med längre 20 kedjor, av flytande, halvfasta eller fasta polyetylenglyko-ler, poloxamerer, poloxaminer eller deras blandningar. • · · * · · • e·
·*:*· 38. Förfarande enligt nägot av föregäende patentkrav, känne- • ·*!’. tecknat av att läkemedlet eller läkemedelsblandningen malas 25 tili pulver, dispergeras i ett dispergeringsmedel, särskilt i t · vatten eller i ett vattenhaltigt medium och homogeniseras un- • ·· der högt tryck. • · · e · • · » • · · • · ··· • · * · ··· * • e· • · • · «·· l • · t • · * · · • · · • M · ·«··· • ·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4440337 | 1994-11-11 | ||
DE4440337A DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1994-11-11 | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
EP9504401 | 1995-11-09 | ||
PCT/EP1995/004401 WO1996014830A1 (de) | 1994-11-11 | 1995-11-09 | Pharmazeutische nanosuspensionen zur arzneistoffapplikation als systeme mit erhöhter sättigungslöslichkeit und lösungsgeschwindigkeit |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI971986A0 FI971986A0 (fi) | 1997-05-09 |
FI971986A FI971986A (fi) | 1997-07-08 |
FI119465B true FI119465B (fi) | 2008-11-28 |
Family
ID=6533079
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI971986A FI119465B (fi) | 1994-11-11 | 1997-05-09 | Menetelmä lääkesuspension valmistamiseksi |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5858410A (fi) |
EP (1) | EP0790821B1 (fi) |
JP (1) | JP3977418B2 (fi) |
KR (1) | KR100480447B1 (fi) |
CN (1) | CN1210018C (fi) |
AT (1) | ATE278387T1 (fi) |
AU (1) | AU714978B2 (fi) |
CA (1) | CA2205046C (fi) |
CZ (1) | CZ293253B6 (fi) |
DE (3) | DE4440337A1 (fi) |
EE (1) | EE9700217A (fi) |
ES (1) | ES2229242T3 (fi) |
FI (1) | FI119465B (fi) |
HU (1) | HU228097B1 (fi) |
MX (1) | MX9703399A (fi) |
NO (1) | NO323143B1 (fi) |
PL (1) | PL320085A1 (fi) |
SK (1) | SK284541B6 (fi) |
WO (1) | WO1996014830A1 (fi) |
Families Citing this family (210)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
GB9625589D0 (en) * | 1996-12-10 | 1997-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JP3821407B2 (ja) * | 1997-06-26 | 2006-09-13 | 富士写真フイルム株式会社 | 感光性画像形成媒体塗布液の製造方法および熱現像感光材料 |
US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
US6844004B2 (en) * | 1997-08-15 | 2005-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Topical formulations of natamycin/pimaricin |
US6045815A (en) * | 1997-08-15 | 2000-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections |
GB9718568D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-05 | Chauvin Pharmaceuticals Limite | Compositions |
JP4272811B2 (ja) * | 1997-09-05 | 2009-06-03 | マルホ株式会社 | 関節内疾患治療用のナノカプセル製剤 |
NZ503796A (en) * | 1997-10-20 | 2001-11-30 | Dainippon Pharmaceutical Co | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising micronised (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-4-spiro-3'-pyrrolidine-1,2',3,5'-tetrone (AS-3201) |
DE69825322T2 (de) * | 1997-12-19 | 2005-07-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Topische carbamazepin-formulierungen und deren verwendung |
US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
EP1067914B1 (en) | 1998-03-30 | 2006-02-22 | Jagotec Ag | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
US7381423B2 (en) * | 1998-05-11 | 2008-06-03 | Ciba Specialty Chemicals Corp. | Use of nanodispersions in cosmetic end formulations |
CA2333648C (en) * | 1998-05-29 | 2008-10-21 | Rtp Pharma Inc. | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof |
US7097849B2 (en) * | 1998-08-19 | 2006-08-29 | Jagotec Ag | Injectable aqueous dispersions of propofol |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
JP2002527367A (ja) * | 1998-10-14 | 2002-08-27 | コグニス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ナノスケールのステロールおよびステロールエステルの使用 |
US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
ID29270A (id) | 1998-11-20 | 2001-08-16 | Rtp Pharma Inc | Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar |
DE19856432A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
WO2000040219A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
CA2372461A1 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Pharmasol Gmbh | Medicament vehicle for the controlled administration of an active agent, produced from lipid matrix-medicament conjugates |
DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
AU7984200A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
WO2001070197A2 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Collaborative Technologies, Inc. | Method for preparing high pressure/high shear dispersions containing physiologically active ingredients |
US20040156792A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-08-12 | Nektar Therapeutics | Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent |
US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
WO2002017883A2 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Rtp Pharma Inc. | Milled particles |
DE10043509A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Asta Medica Ag | Feste Peptidzubereitungen für die Inhalation und deren Herstellung |
US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
US20040081627A1 (en) * | 2000-10-09 | 2004-04-29 | Jinks Phillip A | Medicinal aerosol formulations |
FR2817478A1 (fr) * | 2000-12-04 | 2002-06-07 | Oreal | Suspensions aqueuses de nanospheres de principes actifs lipophiles |
DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US20110301569A1 (en) | 2001-01-20 | 2011-12-08 | Gordon Wayne Dyer | Methods and apparatus for the CVCS |
FR2820320B1 (fr) * | 2001-02-02 | 2003-04-04 | Oreal | Suspension de nanospheres de principe actif lipophile stabilisee par des polymeres hydrodispersibles |
US8728445B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-05-20 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Sciences | Hydrogel Compositions |
US8541021B2 (en) * | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
RU2286801C2 (ru) * | 2001-05-01 | 2006-11-10 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Двухфазные биоадгезионные композиции, абсорбирующие воду |
US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
CA2446060A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Corium International | Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent |
US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
GB0114532D0 (en) * | 2001-06-14 | 2001-08-08 | Jagotec Ag | Novel compositions |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
US7758890B2 (en) | 2001-06-23 | 2010-07-20 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
US20080305173A1 (en) * | 2001-07-31 | 2008-12-11 | Beuford Arlie Bogue | Amorphous drug beads |
US7163700B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-16 | Capricorn Pharma, Inc. | Amorphous drug beads |
AU2002317409B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (MCT) |
GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
BR0212833A (pt) * | 2001-09-26 | 2004-10-13 | Baxter Int | Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
US7906102B2 (en) | 2001-10-03 | 2011-03-15 | Vanderbilt University | Ligands to radiation-induced molecules |
US6908626B2 (en) * | 2001-10-12 | 2005-06-21 | Elan Pharma International Ltd. | Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics |
CA2461556A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Crititech, Inc. | Compositions and methods for delivery of microparticles of poorly water soluble drugs and methods of treatment |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
KR100422763B1 (ko) * | 2002-01-17 | 2004-03-12 | 주식회사 태평양 | 경피흡수 촉진 능력이 우수한 식물성 나노입자의 제조 및이를 함유하는 화장료 및 의약용 외용제 조성물 |
EP1474144B1 (en) | 2002-02-01 | 2008-08-06 | Pfizer Products Inc. | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor |
AU2003216288B2 (en) | 2002-02-13 | 2009-09-24 | Duke University | Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides |
EP2572707A3 (en) * | 2002-02-20 | 2013-11-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
US7838034B2 (en) | 2002-07-30 | 2010-11-23 | Grunenthal Gmbh | Intravenous pharmaceutical form of administration |
DE10234784A1 (de) * | 2002-07-30 | 2004-02-19 | Günenthal GmbH | Intravenös applizierbare, pharmazeutische Darreichungsform |
AU2003279770A1 (en) * | 2002-10-01 | 2004-04-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Anti-cancer and anti-infectious disease compositions and methods for using same |
WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
JP2006511525A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ヤゴテック アーゲー | ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤 |
GB0230087D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0230088D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
MXPA05007156A (es) * | 2002-12-31 | 2005-09-21 | Nektar Therapeutics | Formulacion farmaceuticas aerosolizable para terapia para infecciones fungicas. |
GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
GB0302671D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
GB0302673D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
AU2004262507B2 (en) | 2003-03-04 | 2010-02-18 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
US7511079B2 (en) * | 2003-03-24 | 2009-03-31 | Baxter International Inc. | Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles |
EP1626742A1 (en) * | 2003-05-22 | 2006-02-22 | Elan Pharma International Limited | Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
CA2527033A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | 2-substitued 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulators |
GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
EP1701710A1 (en) * | 2004-01-09 | 2006-09-20 | Wyeth | Microemulsions for pharmaceutical compositions |
CA2554649C (en) | 2004-01-30 | 2015-10-27 | Corium International, Inc. | Rapidly dissolving film for delivery of an active agent |
JP2007533697A (ja) * | 2004-04-22 | 2007-11-22 | デュオコート エービー | グルココルチコイド救急治療用の医薬組成物 |
US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
US20060160823A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-07-20 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole |
ES2624585T3 (es) * | 2004-05-28 | 2017-07-17 | Imaginot Pty Ltd. | Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral |
US20060009469A1 (en) * | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole |
US8513204B2 (en) * | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
CN101442989B (zh) * | 2004-06-21 | 2013-04-03 | 诺瓦帝斯公司 | 包括两性霉素b的组合物 |
EP1781253A1 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-09 | Warner-Lambert Company LLC | Preparation of pharmaceutical compositions containing nanoparticles |
EP1791575B1 (en) * | 2004-08-05 | 2014-10-08 | Corium International, Inc. | Adhesive composition |
WO2006034147A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs |
CN101102740A (zh) * | 2005-01-07 | 2008-01-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 药用组合物以及其制备方法 |
ES2265262B1 (es) * | 2005-01-31 | 2008-03-01 | Activery Biotech, S.L.(Titular Al 50%) | Procedimiento para la obtencion de sistemas micro- y nanodispersos. |
BRPI0608087A2 (pt) * | 2005-02-15 | 2009-11-10 | Elan Pharma Int Ltd | formulações injetáveis e em aerossol de benzodiazepina em nanopartìculas |
DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
US9248101B2 (en) * | 2005-04-13 | 2016-02-02 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Method for the gentle production of ultrafine particle suspensions and ultrafine particles and the use thereof |
CA2603189A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pfizer Products Inc. | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles |
US20070042049A1 (en) * | 2005-06-03 | 2007-02-22 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate benidipine compositions |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
US20060280786A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Rabinow Barrett E | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
KR101242851B1 (ko) * | 2005-06-29 | 2013-03-12 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 아이소플라본 나노입자 및 그의 용도 |
JP5368793B2 (ja) * | 2005-07-18 | 2013-12-18 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ロウエル | ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法 |
US20070031482A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Ceramoptec Industries, Ind. | PDT treatment method for cellulites and cosmetic use |
DE102005053862A1 (de) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pharmasol Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung hochfeiner Partikel sowie zur Beschichtung solcher Partikel |
BRPI0618661A2 (pt) * | 2005-11-15 | 2011-09-06 | Baxter Int | composições de inibidores de lipoxigenase |
US9757455B2 (en) * | 2005-11-28 | 2017-09-12 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Oral therapeutic compound delivery system |
MX2008006750A (es) | 2005-12-01 | 2008-09-03 | Univ Massachusetts Lowell | Nanoemulsiones de botulinum. |
US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
US20080166411A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
US20080299210A1 (en) * | 2006-04-13 | 2008-12-04 | Min Wei | Stable nanosized amorphous drug |
WO2008002485A2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-01-03 | Alza Corporation | Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing |
US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
US9114077B2 (en) * | 2006-11-17 | 2015-08-25 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Nanocrystals for use in topical cosmetic formulations and method of production thereof |
EP2099429A2 (en) * | 2006-12-01 | 2009-09-16 | Anterios, Inc. | Micellar nanoparticles comprising botulinum toxin |
US20100172943A1 (en) | 2006-12-01 | 2010-07-08 | Anterios, Inc. | Peptide nanoparticles and uses therefor |
US20090152176A1 (en) * | 2006-12-23 | 2009-06-18 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
DE102007001473A1 (de) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Andreas Lemke | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck |
KR100907877B1 (ko) * | 2007-03-15 | 2009-07-14 | 윤의식 | 금속 나노입자 콜로이드 용액 제조 방법 및 이를 이용한 금속 나노입자 분말 제조 방법 |
US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
CA2688415C (en) | 2007-05-31 | 2015-11-10 | Anterios, Inc. | Nucleic acid nanoparticles and uses therefor |
WO2009029480A1 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Rba Pharma, Llc | Formulations of px compounds |
KR20100095587A (ko) * | 2007-12-13 | 2010-08-31 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
EP2095816A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-02 | Schlichthaar, Rainer, Dr. | Nanosuspension with antifungal medication to be administered via inhalation with improved impurity profile and safety |
HU230862B1 (hu) * | 2008-04-28 | 2018-10-29 | DARHOLDING Vagyonkezelő Kft | Berendezés és eljárás nanorészecskék folyamatos üzemű előállítására |
EP2285345A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-02-23 | Novartis AG | Pulmonary delivery of a fluoroquinolone |
US8609733B2 (en) * | 2008-05-19 | 2013-12-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Sensory-specific local anesthesia and prolonged duration local anesthesia |
EP2296628B1 (en) * | 2008-05-22 | 2014-05-14 | 3M Innovative Properties Company | Process for manufacturing flowable powder drug compositions |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
BRPI0914630A2 (pt) * | 2008-06-26 | 2019-09-24 | Anterios Inc | liberação dérmica |
DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
GB0818403D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Univ Leuven Kath | Aqueous electrophoretic deposition |
WO2010040648A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such |
WO2010042815A2 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Duke University | Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer |
US20110268775A1 (en) | 2009-01-06 | 2011-11-03 | Pharmanova, Inc. | Nanoparticle pharmaceutical formulations |
US8784879B2 (en) | 2009-01-14 | 2014-07-22 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
FR2945458B1 (fr) | 2009-05-13 | 2011-06-17 | Sanofi Aventis | Homogeneisation haute pression avec une valve en nitrure de silicium |
WO2010135731A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
US8299079B2 (en) | 2009-05-22 | 2012-10-30 | Kaufman Herbert E | Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia |
CN107412212B (zh) | 2009-05-29 | 2021-01-22 | 珍珠治疗公司 | 经肺递送长效毒蕈碱拮抗剂及长效β2肾上腺素能受体激动剂的组合物及相关方法与系统 |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
MX2011013080A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Pfizer | Formas de dosis de apixaban. |
US20110033545A1 (en) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Absize, Inc. | Topical pharmaceutical preparations having both a nanoparticle solution and a nanoparticle suspension and methods for the treatment of acute and chronic pain therewith |
US8518405B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-08-27 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibodies and uses therefor |
JP5816194B2 (ja) * | 2009-12-22 | 2015-11-18 | レオ ファーマ アクティーゼルスカブ | カルシポトリオール一水和物ナノクリスタル |
TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前-乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
CN102232932B (zh) * | 2010-04-27 | 2013-06-05 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 果胶-阿霉素轭合物的冻干制剂及制备方法 |
AP3552A (en) | 2010-05-03 | 2016-01-18 | Teikoku Pharma Usa Inc | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
WO2011151418A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Nanosusupension formulation comprising a polydimethylsiloxane hydrophobic phase |
BR112013015129B1 (pt) | 2010-12-14 | 2022-11-16 | National University Of Singapore | Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo e composição farmacêutica |
EP2583672A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-24 | PharmaSol GmbH | Nanocrystals and amorphous nanoparticles and method for production of the same by a low energy process |
GB201118181D0 (en) | 2011-10-21 | 2011-12-07 | Jagotec Ag | Pharmaceutical compositions |
US9452107B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-09-27 | New Jersey Institute Of Technology | Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents |
PL223346B1 (pl) * | 2012-09-28 | 2016-10-31 | E K A D Innotech Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób i urządzenie do sterylizacji i homogenizacji produktów płynnych |
JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
CA2905542C (en) | 2013-03-15 | 2022-05-03 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
SG11201509543YA (en) | 2013-05-22 | 2015-12-30 | Pearl Therapeutics Inc | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of three or more active agents |
US10792248B2 (en) * | 2013-11-08 | 2020-10-06 | Activus Pharma Co., Ltd. | Aqueous suspension preparation comprising nanoparticles of macrolide antibacterial agent |
WO2015183346A2 (en) | 2014-01-31 | 2015-12-03 | Washington University | Imaging and treatment of pathophysiologic conditions by cerenkov radiation |
US9974870B2 (en) | 2014-06-09 | 2018-05-22 | Washington University | Compositions and methods for treatment and imaging using nanoparticles |
AU2015292498B2 (en) | 2014-07-23 | 2020-11-05 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions related to antibody fragments that bind to tumor-associated glycoprotein 72 (TAG-72) |
US10449261B2 (en) | 2014-07-24 | 2019-10-22 | Washington University | Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof |
US20180022698A1 (en) | 2014-10-16 | 2018-01-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Novel methods, compounds, and compositions for anesthesia |
US10092553B2 (en) * | 2016-04-13 | 2018-10-09 | Nortic Holdings Inc. | Stable nimodipine parenteral formulation |
PT3442586T (pt) * | 2016-04-13 | 2022-09-28 | Acasti Pharma U S Inc | Formulação parentérica estável de nimodipina |
EP3541358A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-09-25 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
WO2018129555A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods and compositions for treatment of non-alcoholic steatohepatitis |
WO2018222583A1 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Rho Pharmaceuticals, Llc | In-vial deposition of a stable, sterile and crystalline o-acetyl salicylic acid (aspirin) |
WO2020121006A2 (en) | 2018-10-19 | 2020-06-18 | Innostudio Inc. | Method and apparatus to produce nanoparticles in an ostwald ripening flow device with tubes of variable path length |
US10973798B2 (en) * | 2018-12-23 | 2021-04-13 | SRM Institute of Science and Technology | Dispersion of formononetin solid lipid nanoparticles and process for its preparation |
US11788091B2 (en) | 2019-08-21 | 2023-10-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth |
EP3884930A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-29 | Bayer AG | Nano-dry-melting |
DK4175619T3 (da) | 2021-07-09 | 2024-05-06 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Sammensætninger, fremgangsmåder og systemer til indgivelse af medicin med aerosol |
WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
CN114099441A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-03-01 | 金河牧星(重庆)生物科技有限公司 | 一种盐酸金霉素干混悬剂及其制备方法和应用 |
WO2023212191A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma |
CN116270453B (zh) * | 2023-04-11 | 2024-03-12 | 江苏知原药业股份有限公司 | 一种联苯苄唑溶液剂及其制备工艺 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60150221A (ja) * | 1984-01-14 | 1985-08-07 | Sanee Denki Kk | 磁気ヘツド |
JPS60258110A (ja) * | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Daigo Eiyou Kagaku Kk | 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液 |
JPH0774145B2 (ja) * | 1986-12-15 | 1995-08-09 | 株式会社資生堂 | 結晶性薬物含有乳化組成物 |
NL194638C (nl) * | 1986-12-19 | 2002-10-04 | Novartis Ag | Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat. |
US4879308A (en) * | 1987-08-11 | 1989-11-07 | Lyphomed, Inc. | Aqueous nitroglycerin injection and manufacturing process |
ES2052016T3 (es) * | 1988-09-29 | 1994-07-01 | Shiseido Co Ltd | Composicion emulsionada. |
EP0449960B1 (en) * | 1988-12-20 | 1993-09-08 | Medicontrol Corporation | Heat-dehydrated emulsion compositions |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
DE4140195C2 (de) * | 1991-12-05 | 1994-10-27 | Alfatec Pharma Gmbh | Pharmazeutisch applizierbares Nanosol und Verfahren zu seiner Herstellung |
IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
DE4217842A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH06126143A (ja) * | 1992-10-14 | 1994-05-10 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 凝集体含有液状混合物の分散方法 |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
GB9226905D0 (en) * | 1992-12-24 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Pharmaceutical preparation |
CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
-
1994
- 1994-11-11 DE DE4440337A patent/DE4440337A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-11-09 US US08/836,305 patent/US5858410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 CZ CZ19971426A patent/CZ293253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 WO PCT/EP1995/004401 patent/WO1996014830A1/de active IP Right Grant
- 1995-11-09 CA CA002205046A patent/CA2205046C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 EE EE9700217A patent/EE9700217A/xx unknown
- 1995-11-09 KR KR1019970703160A patent/KR100480447B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 CN CNB951973010A patent/CN1210018C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 HU HU9702018A patent/HU228097B1/hu unknown
- 1995-11-09 EP EP95938439A patent/EP0790821B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 AT AT95938439T patent/ATE278387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 DE DE59510954T patent/DE59510954D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 DE DE19581305T patent/DE19581305D2/de not_active Ceased
- 1995-11-09 SK SK584-97A patent/SK284541B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 AU AU39827/95A patent/AU714978B2/en not_active Expired
- 1995-11-09 JP JP51571196A patent/JP3977418B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-09 PL PL95320085A patent/PL320085A1/xx unknown
- 1995-11-09 ES ES95938439T patent/ES2229242T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971986A patent/FI119465B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-05-09 NO NO19972142A patent/NO323143B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-09 MX MX9703399A patent/MX9703399A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10508614A (ja) | 1998-08-25 |
EP0790821A1 (de) | 1997-08-27 |
HU228097B1 (en) | 2012-10-29 |
ATE278387T1 (de) | 2004-10-15 |
NO972142L (no) | 1997-06-26 |
AU3982795A (en) | 1996-06-06 |
CA2205046C (en) | 2002-05-14 |
FI971986A (fi) | 1997-07-08 |
JP3977418B2 (ja) | 2007-09-19 |
US5858410A (en) | 1999-01-12 |
DE59510954D1 (de) | 2004-11-11 |
CA2205046A1 (en) | 1996-05-23 |
WO1996014830A1 (de) | 1996-05-23 |
DE19581305D2 (de) | 1998-11-05 |
CN1210018C (zh) | 2005-07-13 |
KR100480447B1 (ko) | 2005-09-20 |
MX9703399A (es) | 1998-07-31 |
CN1172428A (zh) | 1998-02-04 |
SK58497A3 (en) | 1997-11-05 |
NO972142D0 (no) | 1997-05-09 |
FI971986A0 (fi) | 1997-05-09 |
ES2229242T3 (es) | 2005-04-16 |
KR970706795A (ko) | 1997-12-01 |
EP0790821B1 (de) | 2004-10-06 |
NO323143B1 (no) | 2007-01-08 |
PL320085A1 (en) | 1997-09-15 |
SK284541B6 (sk) | 2005-06-02 |
CZ293253B6 (cs) | 2004-03-17 |
EE9700217A (et) | 1998-02-16 |
HUT77526A (hu) | 1998-05-28 |
AU714978B2 (en) | 2000-01-13 |
CZ142697A3 (en) | 1997-10-15 |
DE4440337A1 (de) | 1996-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI119465B (fi) | Menetelmä lääkesuspension valmistamiseksi | |
Chen et al. | Recent advances in non-ionic surfactant vesicles (niosomes): Fabrication, characterization, pharmaceutical and cosmetic applications | |
Khosa et al. | Nanostructured lipid carriers for site-specific drug delivery | |
Nasr et al. | Formulation and evaluation of cubosomes containing colchicine for transdermal delivery | |
Schwarz | Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery II. Drug incorporation and physicochemical characterization | |
Fang et al. | Nanostructured lipid carriers (NLCs) for drug delivery and targeting | |
Attama et al. | Lipid nanoparticulate drug delivery systems: a revolution in dosage form design and development | |
Müller-Goymann | Physicochemical characterization of colloidal drug delivery systems such as reverse micelles, vesicles, liquid crystals and nanoparticles for topical administration | |
US5785976A (en) | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof | |
CA2091152C (en) | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof | |
CA2623112C (en) | Method for producing ultrafine submicronic suspensions | |
EP3160444B1 (en) | A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion | |
US7060285B2 (en) | Dispersions for the formulation of slightly or poorly soluble agents | |
CN106794251A (zh) | 阿立哌唑前体药物组合物 | |
JP2007511545A (ja) | 安定リポソーム組成物 | |
Sipos et al. | Mucoadhesive meloxicam-loaded nanoemulsions: Development, characterization and nasal applicability studies | |
Gupta et al. | QbD-based optimization of raloxifene-loaded cubosomal formulation for transdemal delivery: ex vivo permeability and in vivo pharmacokinetic studies | |
WO2003045353A1 (en) | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions using supersonic fluid flow | |
Tzachev et al. | Lipid nanoparticles at the current stage and prospects—A review article | |
Reddy et al. | Formulation, Characterization and Applications on Solid Lipid Nanoparticles-A Review | |
Sahoo et al. | An Overview of Second-Generation Nanoparticles− Nano-structure Lipid Carrier Drug Delivery System | |
Eltawela | Preparation and characterization of (−)-epigallocatechin gallate lipid based nanoparticles for enhancing availability and physical properties | |
Kaushik et al. | Nanostructured Lipids as a Bioactive Compound Carrier | |
DRAIS et al. | Nanocarrier of Solid Lipid a Colloidal Disperse System for Drug Delivery. | |
AU2762700A (en) | Pharmaceutical nanosuspensions for medicament administration as systems of increased saturation solubility and rate of solution |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 119465 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |