FR2889190A1 - Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

Info

Publication number
FR2889190A1
FR2889190A1 FR0508211A FR0508211A FR2889190A1 FR 2889190 A1 FR2889190 A1 FR 2889190A1 FR 0508211 A FR0508211 A FR 0508211A FR 0508211 A FR0508211 A FR 0508211A FR 2889190 A1 FR2889190 A1 FR 2889190A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
aryl
chosen
groups chosen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR0508211A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Moinet
Gerard Botton
Annick Arbellot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
Merck Sante SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sante SAS filed Critical Merck Sante SAS
Priority to FR0508211A priority Critical patent/FR2889190A1/fr
Priority to BRPI0614496-9A priority patent/BRPI0614496A2/pt
Priority to US11/997,514 priority patent/US8362057B2/en
Priority to AU2006275172A priority patent/AU2006275172B2/en
Priority to DE602006007148T priority patent/DE602006007148D1/de
Priority to PCT/EP2006/006643 priority patent/WO2007014619A1/fr
Priority to ES06776141T priority patent/ES2326237T3/es
Priority to MX2008001489A priority patent/MX2008001489A/es
Priority to JP2008524380A priority patent/JP5026421B2/ja
Priority to CA2617282A priority patent/CA2617282C/fr
Priority to AT06776141T priority patent/ATE432925T1/de
Priority to EP06776141A priority patent/EP1910310B1/fr
Priority to CNA2006800281348A priority patent/CN101233114A/zh
Priority to KR1020087005113A priority patent/KR20080033489A/ko
Priority to ARP060103321A priority patent/AR055202A1/es
Publication of FR2889190A1 publication Critical patent/FR2889190A1/fr
Priority to ZA200801945A priority patent/ZA200801945B/xx
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne les composés de formule générale (I) : dans laquelle A, D, R, R<1> et X sont tels que définis dans la description, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.

Description

A-X- D- C-R o (1)
Domaine de l'invention [0001] La présente invention concerne des dérivés d'imidazolecarboxamide inhibiteurs de la fructose-1,6-bisphosphatase, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
io Arrière plan technologique [0002] Le diabetes mellitus (ou diabète) est aujourd'hui l'une des maladies des plus répandues dans le monde. Les sujets atteints de diabète ont été divisés en deux classes, à savoir le type I ou diabetes mellitus insulinodépendant et type II ou diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM). Le diabetes mellitus non insulinodépendant (NIDDM) représente approximativement 90 % de tous les sujets diabétiques, et l'on estime qu'il affecte de 12 à 14 millions d'adultes seulement aux Etats-Unis (6,6 % de la population).
3] Le NIDDM est caractérisé à la fois par une hyperglycémie à jeun et également par des augmentations post-prandiales exagérées des taux de glucose plasmatique. Le NIDDM est associé à un grand nombre de complications à long terme, comprenant les maladies microvasculaires telles que la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie, ainsi que les maladies macrovasculaires telles que la cardiopathie coronaire.
4] De nombreuses études chez le modèle animal montrent une relation causale entre les complications à long terme et l'hyperglycémie. Les résultats récents obtenus par le Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et le Stockholm Prospective Study ont mis pour la première fois en évidence cette relation chez l'homme en montrant que les sujets atteints de diabète insulinodépendant présentent un risque substantiellement moins élevé de développement et de progression de ces complications lorsqu'ils sont soumis à un contrôle glycémique plus rigoureux. On s'attend également à ce qu'un contrôle plus rigoureux soit en faveur des patients NIDDM.
5] Les thérapies actuelles utilisées pour traiter les patients NIDDM s impliquent à la fois un contrôle des facteurs de risque lié au style de vie et une intervention pharmaceutique. La thérapie première pour les patients NIDDM est habituellement un aliment de régime et des exercices strictement contrôlés puisqu'un nombre extraordinaire de patients NIDDM sont en surcharge pondérale ou obèses (z- 67 %) et puisqu'une perte de poids peut améliorer la io sécrétion d'insuline, la sensibilité à l'insuline et conduire à une normoglycémie.
6] La normalisation du glucose sanguin a lieu chez moins de 30 % de ces patients en raison d'une faible compatibilité et d'une faible réponse. Les patients atteints d'hyperglycémie non contrôlée seulement par un régime sont par la suite traités avec de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux.
Actuellement, les insulino-secréteurs (sulfonylurées, glinides), les biguanides (metformine), et les sensibilisateurs à l'insuline (glitazone) sont les seules classes d'agents hypoglycémiques oraux mis à la disposition des NIDDM. Le traitement par les sulfonylurées conduit à une réduction efficace du glucose sanguin chez seulement 70 % des patients et seulement 40 % après 10 années de thérapie. Les patients pour lesquels le régime et les sulfonylurées sont sans effet sont traités ensuite avec des injections quotidiennes d'insuline afin d'établir un contrôle adéquat de la glycémie.
7] Bien que les sulfonylurées représentent une thérapie majeure pour les patients NIDDM, quatre facteurs limitent leur succès général. En premier lieu, comme indiqué ci-dessus, une grande partie de la population NIDDM ne répond pas de manière adéquate à la thérapie aux sulfonylurées (c'est-à-dire défaillance première ou primary failures en langue anglaise) ou devient résistante (c'est-à-dire défaillance secondaire ou secondary failures en langue anglaise). Ceci est particulièrement vrai chez les patients NIDDM présentant une NIDDM avancée, en raison du fait que ces patients souffrent d'une sévère défaillance de sécrétion d'insuline. En second lieu, la thérapie aux sulfonylurées est associée à un risque élevé de graves périodes d'hypoglycémie. En troisième lieu, l'hyperinsulinémie chronique est associée à une augmentation des maladies cardiovasculaires bien que l'on considère cette relation comme controversée et non prouvée. Enfin, les sulfonylurées sont associées à un gain de poids, ce qui conduit à une aggravation de la sensibilité s périphérique à l'insuline et par conséquent peut accélérer la progression de la maladie.
8] De récents résultats du U.K. Diabetes prospective study montrent également que les patients soumis à une thérapie maximale d'une sulfonylurée, de metformine, ou d'une combinaison des deux, étaient incapables de maintenir io une glycémie normale à jeun pendant la période des six années de l'étude U.K. Prospective Diabetes study, 16. Diabetes, 44, 1249-158 (1995). Ces résultats illustrent en outre le grand besoin de thérapies alternatives. Trois stratégies thérapeutiques qui pourraient fournir des bénéfices supplémentaires sur le plan de la santé de patients NIDDM au-delà des thérapies disponibles actuellement, 1s comprennent des médicaments qui pourraient: (i) éviter l'apparition du NIDDM; (ii) éviter les complications diabétiques en bloquant les événements nuisibles occasionnés par l'hyperglycémie chronique; ou (iii) normaliser les niveaux de glucose ou au moins diminuer les niveaux de glucose en dessous du seuil déclaré pour les maladies microvasculaires et macrovasculaires.
9] L'hyperglycémie chez les NIDDM est associée avec deux anomalies biochimiques, à savoir une résistance à l'insuline et une insuffisance de sécrétion d'insuline. Les rôles relatifs de ces anomalies métaboliques dans la pathogenèse des NIDDM ont fait l'objet de nombreuses études durant les nombreuses dernières décennies. Des études réalisées parmi la descendance et la fratrie de patients NIDDM, parmi les jumeaux mono- et di-zygotes et les populations ethniques présentant une grande incidence sur le NIDDM (par exemple les indiens Pima), supportent très fortement la nature héréditaire de la maladie.
0] En dépit de la présence de résistance à l'insuline et d'une défaillance de sécrétion d'insuline, les niveaux de glucose à jeun (FBG, Fasted Blood Glucose levels en langue anglaise) restent normaux chez les patients pré-diabétiques en raison d'un état d'hyperinsulinémie compensatrice. Cependant, 4 la sécrétion d'insuline est finalement inadéquate et conduit à une hyperglycémie à jeun. Avec le temps, les niveaux d'insuline décroissent. La progression de la maladie est caractérisée par des niveaux croissants de FBG et des niveaux d'insuline en baisse.
s [0011] De nombreuses études cliniques ont tenté de définir le défaut primaire mis en jeu lors de l'augmentation progressive des FBG. Les résultats de ces études montrent qu'une production excessive de glucose hépatique (HGO) est la première raison de l'élévation des FBG, avec une corrélation significative trouvée pour HGO et FBG, dès lors que les FBG dépassent 140 io mg/dL. Kolterman et coll., J. Clin. lnvest., 68, 957, (1981) ; DeFronzo, Diabetes, 37, 667, (1988).
2] Le HGO comprend du glucose dérivé de la dégradation du glycogène hépatique (glycogénolyse) et du glucose synthétisé à partir de précurseurs carbone-3 (gluconéogenèse). Un grand nombre d'études radio- isotopiques, ainsi que plusieurs études utilisant la spectroscopie 13C- NMR montrent que la gluconéogenèse contribue pour 50% à 100 % du glucose produit par le foie dans l'état de post-absorption et que le flux de gluconéogenèse se trouve en excès (2 à 3 fois) chez les patients NIDDM. Magnusson et coll., J. Clin. lnvest., 90, 1323-1327, (1992) ; Rothmann et coll., Science, 254, 573-76, (1991) ; Consoli et coll., Diabetes, 38, 550- 557, (1989).
3] La gluconéogenèse à partir du pyruvate est une voie biosynthétique hautement régulée qui requiert onze enzymes. Sept enzymes catalysent des réactions réversibles et sont communes à la fois à la gluconéogenèse et à la glycolyse. Quatre enzymes catalysent des réactions spécifiques à la gluconéogenèse, à savoir la pyruvate carboxylase, la phosphoénolpyruvate carboxykinase, la fructose-1,6-bisphosphatase et la glucose-6-phosphatase. Le flux total est contrôlé tout au long de la voie biosynthétique par les activités spécifiques de ces enzymes, les enzymes qui catalysent les étapes correspondantes dans la direction glycolytique, et par la disponibilité du substrat. Les facteurs alimentaires (glucose, graisses) et des hormones (insuline, glucagon, glucocorticoïdes, épinéphrine) régulent de manière coordonnée les activités enzymatiques dans les processus de gluconéogenèse et de glycolyse au moyen d'expression de gènes et de mécanismes posttranslationnels.
4] Parmi les quatre enzymes spécifiques à la gluconéogenèse, la fructose-1,6-bisphosphatase (notée par la suite FBPase ) est une cible très appropriée pour un inhibiteur de gluconéogenèse du point de vue de l'efficacité et de la sécurité. Des études montrent que la nature utilise le cycle FBPase/PFK en tant que point de contrôle principal (interrupteur métabolique) permettant de déterminer si le flux métabolique se déroule dans la direction de la glycolyse ou dans la direction de la gluconéogenèse. Claus et coll., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. Editor, pp. 305-321, Elsevier Science, (1992) ; Regen et coll., J. Theor. Bio., 635-658, (1984) ; Pilkis et coll., Annu. Rev. Biochem., 57, 755783, (1988). La FBPase est inhibée par le fructose-2,6-bisphosphate dans la cellule. Le fructose-2,6-bisphosphate se lie au site de substrat de l'enzyme. L'AMP se lie à un site allostérique sur l'enzyme.
5] On a également présenté des inhibiteurs synthétiques de la FBPase. Maryanoff a signalé que des analogues de fructose-2,6-bisphosphate inhibent la FBPase en se liant au substrat. J. Med. Chem., 106, 7851, (1984) ; Brevet U.S. n 4 968 790, (1984). Cependant, ces composés présentent une activité relativement faible et n'inhibent pas la production de glucose dans les hépatocytes, sans doute en raison d'une faible pénétration cellulaire.
6] On a signalé de nombreux inhibiteurs de fructose-1,6bisphosphatase utiles dans le traitement du diabète: - Gruber indique que certains nucléosides peuvent réduire le glucose 25 sanguin au niveau de l'animal tout entier par inhibition de la FBPase (EP 0 427 799 B1).
Ces composés exercent leur activité tout d'abord en opérant une phosphorylation du monophosphate correspondant; Gruber et coll. (brevet U. S. n 5 658 889) ont décrit l'utilisation 30 d'inhibiteurs du site de VAMP de la FBPase pour traiter le diabète; Dan et coll. (WO 98/39344, WO 00/014095) ont décrit de nouvelles purines et des composés hétéroaromatiques en tant qu'inhibiteurs de la FBPase; Kasibhatla et coll. (WO 98/39343) ont décrit de nouveaux 5 benzimidazolylphosphonates comme inhibiteurs de la FBPase; Reddy et coll. (WO 98/39342) ont décrit de nouveaux indoles et aza- indoles comme inhibiteurs de la FBPase; Jaing et coll. (WO 01/047935) ont décrit des bisamidate-phosphonates en tant qu'inhibiteurs spécifiques de la FBPase pour traiter le diabète; Bookser et coll. (WO 01/066553) ont décrit des phosphates d'hétérocycles en tant qu'inhibiteurs spécifiques de la FBPase pour traiter le diabète.
7] Des dérivés d'imidazoles carboxamides ont précédemment été décrits comme intermédiaires de synthèse ou comme anti-inflammatoires (cf. EP 1092718, FR 2208667, FR 2149329, FR 2181728).
Descriptif de l'invention [0018] La présente invention concerne des nouveaux dérivés d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de la fructose-1,6-bisphosphatase utilisables dans le traitement du diabète et des pathologies associées.
9] Plus particulièrement l'invention se rapporte à des dérivés d'imidazole de formule générale (I) suivante: A X D C R HN N 0 I H R, (I) dans laquelle: R représente un groupe choisi parmi: -OH, -ORe et NRaRb; -7 Ra et Rb, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical Z, ou encore peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle saturé ou non saturé pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ou des cycles fusionnés ou non, pontés ou non pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ledit ou lesdits cycle(s) pouvant être substitué(s) par 1 à 3 groupes choisis parmi Y; Re représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cyclo- lo alkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; - alcényle(C2-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; - alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6C14) ; cycloalkyle(C3-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8) et alkoxy(C1C8) ; hétérocycloalkyle (C3-C8) comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8) et alkoxy(C1C8) ; - aryle(C6-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6- C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; aryl(C6C14)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-C8) , alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; hétéroaryle(C6-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1- C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; et hétéroaryl(C6-C14) alkyle(C1-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-C8) , alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; RI représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et l'un des groupes suivants: R2H i0 O O R2 représente un radical Z; -A-X-D- représente un groupe dans lequel, de façon indépendante entre A, X et D: É A représente indifféremment une liaison ou un groupe divalent obtenu 15 après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des 20 groupes choisis indifféremment parmi Y; alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcoxy(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylthio(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylthio(C1-C20)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylamino(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et alkylamino(Ci-C20)alkyle(C1C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; s É D représente indifféremment une liaison ou un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmiÉ alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; lo alcényle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; - alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylthio(C1-C20)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylamino(C1-C20) alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; oxyalkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; oxyalcényle(C,-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; oxyalcynyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs 25 des groupes choisis indifféremment parmi Y; thioalkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; thioalcényle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et thioalcényle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; É X représente indifféremment une liaison ou un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: aryle(C6-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C5-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; io cycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; cycloalcényle(C4-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétérocycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; ou encore, É -A-X-D- représente une liaison simple; Y représente un radical choisi parmi hydroxy, thio, halogène, cyano, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1C8)amino, aryle(C6-C14), aryle(C6-C14)sulfonylalkyle(C1-C8), aryl(C6-C14) oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), amino, azido, nitro, guanidino, amidino, phosphono, oxo, carbamoyle, alkyl(C1- C8)sulfonyle, alkyl(C1-C8)sulfinyle, alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)sulfonyle, deux groupes Y portés chacun par deux atomes vicinaux pouvant également former avec ces atomes un groupe méthylènedioxy; et Z représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1- C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes 30 choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; 1 1 alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), aryl(C6-C14)oxyalkyle(C1-C20), aryle(C6-C14) alkoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), aryl(C6-C14)thioalkyle(C1-C20), aryle(C6C14)alkyl(C1-C20)thioalkyle(C1-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), hétéroaryl(C6- C14)oxyalkyle(C1-C20), hétéroaryl(C6-C14)alkoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), so hétéroaryl(C6-C14) thioalkyle(C1-C20), hétéroaryl(C6-C14)alkyl(C1-C20)thioalkyle(C1-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; cycloalkyle(C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3-C8) oxyalkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3-C8)alkoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3-C8)thioalkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3-C8)alkylthio(C1-C20) alkyle(C1-C20), le groupe cycloalkyle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétérocycloalkyle(C3-C8), hétérocycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C20), hétéro-cycloalkyl(C3-C8) oxyalkyle(C,-C20), hétérocycloalkyl(C3-C8)alkoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), hétérocycloalkyl(C3-C8)thioalkyle(C1-C20), hétérocycloalkyl(C3-C8) alkylthio(C1-C20)alkyle(C1-C20), le groupe hétérocycloalkyle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; aryl(C6-C14)alcényle(C2-C20), aryl(C6-C14) alcynyle(C2-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant luimême être éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et 12 hétéroaryl(C6-C14)alcényle(C2C20), hétéroaryl(C6-C14)alcynyle(C2-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S. [0020] L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I), ainsi qu'aux formes cristallines, y compris polymorphismes, de ceux-ci et des composés de formule (I).
1] L'invention englobe aussi bien les isomères et/ou diastéréoisomères, sous formes pures ou en mélange en toutes proportions de deux ou plusieurs d'entre eux, y compris les mélanges racémiques.
2] Les composés de formule (I) tel que définis précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral et/ou de base organique ou minérale, acceptables du point de vue pharmaceutique.
3] Les sels d'acide sont par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les hydrogénosulfates, les dihydrogénophosphates, les citrates, les maléates, les fumarates, les trifluoroacétates, les 2-naphtalènesulfonates et les paratoluènesulfonates.
4] Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule (I) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3aminobutanol et le 2-aminoéthanol).
5] L'invention se rapporte également aux sels chiraux utilisés pour la séparation des racémates.
6] À titre d'exemple, les acides chiraux suivants sont utilisés: acide (+)-D-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, acide (-)-L-di-O,O'-p- s toluyl-L-tartrique, acide (+)-D-di-0,0'-p-toluylL-tartrique, acide (R)-(+)-malique, acide (S)-(-)-malique, acide (+)camphanique, acide (-)-camphanique, acide R-(-)-1,1'-binaphtalén-2,2'diyl-hydrogénophosphonique, acide (+)-camphorique, acide (-)-camphorique, acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, acide (R)-(+)-2-phénylpropionique, acide D-(-)-mandélique, acide L-(+)-mandélique, acide D- io tartrique, acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux.
7] On peut également éventuellement utiliser des amines chirales, et par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (III), la (-)-éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1, 3-oxazolidine, la (R)-1-phényl-2-p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-N-méthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2diphényl-2-butanol, le (S)-phénylglycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles.
8] Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également les 20 pro-drogues de ces composés.
9] Par pro-drogues on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont transformés chimiquement et/ou biologiquement dans l'organisme vivant, en composés de formule (I).
0] Dans la présente description, les termes utilisés ont les significations suivantes, sauf indication contraire: - le terme alkyl(e) désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié. De façon non limitative, parmi les radicaux alkyle(CI-C20), on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle et hexyle, octyle, décyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle; le terme alcényl(e) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison.
De façon non limitative, on peut citer comme radical alcényle(C2-C20) les radicaux, éthényle, prop-2-ényle, but-2-ényle, but-3-ényle, pent-2-ényle, pent-3-ényle, pent-4-ényle; - le terme alcynyl(e) désigne un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié, comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison, pouvant éventuellement comprendre également une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison. De façon non limitative, on peut citer à titre de radical alcényle(C2-C20) les radicaux, éthynyle, prop-2-ynyle, but-2-ynyle, but-3ynyle, pent-2-ynyle, pent-3-ynyle, pent-4-ynyle; io -le terme alkoxy se réfère au terme alkyl-oxy ; - parmi les halogènes , on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome; - le terme cycloalkyle désigne un radical hydrocarboné cyclique saturé, éventuellement substitué, et comprend les composés mono-, bi- et tri-cycliques, possédant de 3 à 10 atomes de carbone. Parmi les cycloalkyles , on peut notamment citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle, adamantyle, et autres, tous étant éventuellement substitués; - le terme cycloalcényle désigne un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tri-cyclique, éventuellement substitué, comprenant au moins une insaturation sous forme de double liaison, ayant de 3 à 10 atomes de carbone. Parmi les cycloalcényles , on peut notamment citer les radicaux cyclopentényle, cyclopentadiényle, cyclohexényle, camphényle, norbornényle; - dans la présente invention, le terme hétérocycloalkyle désigne à la fois les hétérocycloalkyles et les hétérocycloalcényles. Ces radicaux sont éventuellement substitués et peuvent être mono-, bi- ou tri-cycliques et comprennent un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence choisis parmi O, S and N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N), ainsi qu'éventuellement une ou deux doubles liaisons. De préférence, au moins un des cycles comprend de 1 à 4hétéroatomes endocycliques, plus préférentiellement de 1 à 3 hétéroatomes. Avantageusement, un radical hétérocycloalkyle comprend un ou plusieurs cycles, chacun comportant de 5 à 15 8 sommets. Des exemples de radicaux hétérocycloalkyles sont: morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, thiazolidinyle, oxazolidinyle, tétrahydrothiényle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, pirazolidinyle, 1,3-dioxolanyle, pyrrolidinyle, pyranyle, dihydropyranyle, isoxazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle ou pyrazolidinyle; - le terme aryle désigne des radicaux aromatiques, mono ou ploycycliques comprenant de 5 à 14 atomes cycliques, et au moins un cycle présente un système d'électrons pi (Tr) conjugués, y compris les groupes biaryle, chacun d'entre eux pouvant être éventuellement substitué. Parmi les io aryles on peut notamment citer les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, anthryle, phénanthryle, indényle; - le terme hétéroaryle désigne un radical hétérocyclique aromatique comprenant de 5 à 14 atomes endocycliques, parmi lesquels de 1 à 4 atomes sont des hétéroatomes, de préférence choisi parmi oxygène, soufre, azote.
Parmi les hétéroaryles , on peut notamment citer les radicaux furanyle, benzofuranyle, thiényle, pyridyle, pyridyl-N-oxyde, pyrimidinyle, pyrazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, quinolinyle, triazolyle, pyridazinyle, pyrrolyle, imidazolyle, indazolyle, isothiazolyle, indolyle, oxadiazolyle.
1] Dans les composés de formule (I) telle que définie précédemment, lorsque Ra et Rb forment ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle, ledit cycle est, à titre d'exemple et de façon non exhaustive, une morpholine, une pipéridine, une pipérazine ou une pyrrolidine.
2] Selon un premier mode de réalisation préféré de la présente invention, celle-ci concerne des dérivés d'imidazole de formule générale (I), telle que définie précédemment, dans laquelle R représente le radical hydroxy ou un radical Re, Re représentant dans ce cas de préférence un radical alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14), les autres substituants étant tels que définis précédemment, leurs éventuelles formes tautomères, leurs éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que leurs pro-drogues .
3] Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, celleci concerne de préférence les composés de formule (I) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combinaison de deux ou plusieurs d'entre elles: R représente un groupe choisi parmi: -OH, -OR' et -NRaRb; Ra et Rb, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical Z, ou encore peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non saturé, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi Y; Re représente un radical alkyle(CI-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C 14) ; RI représente un des groupes suivants:
H 2 R2
O O
R2 représente un radical aryle substitué ou non; -A-X-D- représente un groupe dans lequel, de façon indépendante entre A, X et D É A représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), 25 éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; É D représente une liaison; É X représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: aryle(C6-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C5-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S; cycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; cycloalcényle(C4-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué io par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétérocycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; Y représente un radical choisi parmi hydroxy, thio, halogène, cyano, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6- C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), amino, oxo et carbamoyle; et Z représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), de préférence alcényle(C2-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, leurs éventuelles formes tautomères, leurs éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que leurs pro-drogues .
4] Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, celleci concerne de préférence les composés de formule (I) possédant les caractéristiques suivantes: R représente un groupe choisi parmi: -OH, ORe et -NRaRb; et Ra et Rb, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre io parmi l'atome d'hydrogène et un radical Z, ou encore peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non saturé, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi Y; et Re représente un radical alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; et R1 représente un des groupes suivants: R2N R2 O, et R2 représente un radical aryle; et -A-X-D- représente un groupe dans lequel, de façon indépendante entre A, X et D: É A représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et É D représente une liaison; et É X représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: 19 aryle(C6-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C5-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; cycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; cycloalcényle(C4- C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétérocycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; et Y représente un radical choisi parmi hydroxy, thio, halogène, cyano, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1- C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), amino, oxo et carbamoyle; et Z représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), de préférence alcényle(C2-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétéroaryle(C6- C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, leurs éventuelles formes tautomères, leurs éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que leurs pro-drogues .
5] Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention concerne des dérivés d'imidazoles carboxamides choisis parmi: É l'acide 5[5-(4-tert-butylbenzoylamino)-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl]furan-2carboxylique; É l'acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-propylbenzoylamino)-1 Himidazol-2-ylméthyl]- io furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{4-carbamoyl-5[3-(4-pentylphényl)u réido]-1 H-imidazol-2-ylméthyl}furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(2,6-diisopropylphényl)uréido]-1 H-imidazol2-ylméthyl}furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{5-[3-(4-butylphényl)uréido]4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl}-furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{4carbamoyl-5-[3-(3-phénoxyphényl)uréido]-1 H-imidazol-2-ylméthyl}furan-2carboxylique; É l'acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-propylbenzoylamino)-1 Himidazol-2-ylméthyl]-thiophène-2-carboxylique; et É le 5-(4-tertbutylbenzoylamino)-2-[5-(pyrrolidine-1-carbonyl)furan-2-ylméthyl]-1 Himidazole-4-carboxamide, leurs éventuelles formes tautomères, leurs éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que leurs pro-drogues .
6] Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon le procédé suivant. Les intermédiaires de synthèse conduisant aux composés de formule générale (1) tels que décrits précédemment sont soit disponibles dans le commerce, soit peuvent être préparés directement selon des procédés connus (ou après adaptations de procédés connus) et disponibles dans la 2889190 -21 littérature scientifique ou les brevets et demandes de brevets, à partir des Chemical Abstracts, des bases de données en ligne ou à partir de l'Internet. [0037] Ainsi, un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie supra, selon la méthode générale décrite ci-dessous: Étape 1 N=C A X D COR' NH SjLA X D COR' HCI A2 Al io Étape 2 H NN SPA-X-D-COR' CN A4 2 I >-A-X-D-COR' A2 HCI
NH NH2
O
8] La synthèse du composé A2, dans lequel A, X et D sont tels que décrits précédemment, R' possédant la même définition que R précédemment défini, le radical hydroxy excepté, peut être réalisée par action d'un dérivé mercaptan, de préférence le benzylmercaptan sur un dérivé nitrile choisi Al, dans lequel A, X, D et R' sont tels que décrits précédemment, dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'acide chlorhydrique introduit sous forme gazeuse dans le milieu réactionnel.
9] La réaction peut être conduite à une température allant de -10 C à 25 C, de préférence de 0 à 10 C, sur une période pouvant aller de 1 h à 72 h. [0040] Le composé A3, dans lequel A, X, D et R' sont tels que décrits précédemment, est obtenu en faisant réagir le thio-iminoéther A2 avec l'aminocyanoacétamide A4, dans un solvant tel que l'éthanol ou le méthanol, en présence d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de sodium. La réaction peut être conduite à une température allant de la température ambiante à la température d'ébullition du solvant considéré.
1] Le composé A3 peut être éventuellement soumis à une réaction de déprotection, dans des conditions classiques, connues de l'homme du métier, 5 selon le schéma suivant: O N N} A X D COR' O N-A X D 000H H2N H2N
N
H2N H A5 H2N H A3 déprotection [0042] pour conduire au composé A5, dans lequel A, D et X sont tels que définis précédemment, Io [0043] les composés de formules A3 et A5 formant l'ensemble des composés de formule (I) dans lesquels R' représente l'atome d'hydrogène.
Étape 3 O
N
N H A3
N --A X D COR' N
H BI
O
déprotection
H NN
2} A X D 000H
HN
O B2
4] Le composé B1, dans lequel A, D, X, R' et R2, sont tels que décrits précédemment, peut être obtenu par action d'un halogénure d'acide de formule Hal-CO-R2, où R2 est tel que défini précédemment, sur le composé A3, en présence d'une base organique telle que, et ce, de façon non limitative, la triéthylamine, la pyridine, la di-isopropyléthyleamine, dans un solvant tel que l'acétonitrile, le toluène, le dichlorométhane ou bien encore le tétrahydrofurane.
2889190 -23 [0045] On peut également utiliser une base minérale telle que, et ce, de façon non limitative, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de césium. Ces dérivés de type amide peuvent également être obtenus par les méthodes connues d'activation des acides, en utilisant des agents de couplages tels que s carbonyldi-imidazole ou bien encore, et ce, de façon non limitative le HOBt ou le PyBOP.
6] Le composé B2 est obtenu en utilisant les méthodes connues de déprotection, et à ce titre, on peut citer notamment l'utilisation d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en présence ou non de solvants additionnels io tels que l'éthanol, le méthanol, le tétrahydrofurane.
7] Dans le cas d'un ester tertiobutylique, on peut utiliser l'acide trifluoroacétique.
8] Les composés de formules B1 et B2 forment l'ensemble des composés de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle RI représente le groupe: R2
O
9] Les composés de formule (I) dans laquelle R' représente le groupe N-R2
O
peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel suivant: O
N
R2 N=C=O H2N \}-A-X-D COR'
HN Cl
R\N A 0 H
O
H2N N}-A-X-D-000H HN HN NA-X-D COR' N A3 R2
N H C2
2889190 -24 [0050] Le composé Cl, dans lequel A, D, X, R' et R2 sont tels que définis précédemment, peut être obtenu par action de l'isocyanate de formule R2-N=C=O, sur le composé A3 défini supra, dans un solvant tel que l'acétonitrile, le toluène, le dichlorométhane ou bien encore le tétrahydrofurane.
1] La réaction peut être conduite à une température allant de 0 C à la température d'ébullition du solvant employé.
2] Le composé C2, dans lequel A, D, X et R2 sont tels que définis précédemment, est obtenu en utilisant les méthodes connues de déprotection, notamment en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en présence ou non de solvants additionnels tels que l'éthanol, le méthanol, le THF.
3] Les composés de formules Cl et C2 forment l'ensemble des composés de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle R' 15 représente le groupe: [0054] Selon une variante, les composés de formule (I) pour lesquels R représente le groupe -NRaRb peuvent avantageusement être obtenus à partir des composés B2 et C2 tels que définis précédemment, selon les schémas réactionnels suivants:
O
H2N N} A X D 000H
HN N H Ra
Rb H2N N NA X D (
HN O H C2
N N
H H R2 R2 D2
O
HZN N
HNN B2 Ra N NRb
N} A X D { H O E2
O
5] Les dérivés amides D2 et E2 peuvent notamment être obtenus à partir des acides C2 et B2 respectivement, en utilisant des moyens s conventionnels. À titre d'exemple, on peut faire réagir le chlorure de l'acide considéré avec une amine. On peut obtenir les amides souhaités en utilisant les techniques d'anhydride mixte; on peut également utiliser des agents de couplage tels que, et ce, de façon non limitative, le carbonyldi-imidazole, les carbodi-imides, tels que le dicyclohexylcarbodiimide. On peut également io utiliser des agents de couplage tels que l'HOBt [1-hydroxybenzotriazole], le PyBOP [hexafluorophosphate de (benzotriazol-1-yloxy)-tris(pyrrolidino)-phosphonium].
6] Les composés de l'invention tels que définis ci-dessus présentent une activité hypoglycémiante, et à ce titre sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
7] En effet, l'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale , (1997), 26(14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non insulinodépendant (diabète de type II ou NIDDM), la dyslipidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies.
8] À ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications 12, (1998), 110-119 ou Horm. Res., 38, (1992), 28-32.
9] La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'invention.
0] Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
1] Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus io ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
2] Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les excipients acceptables sur le plan pharmaceutique, comme par exemple les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
3] Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
4] Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.
5] Par exemple, si les composés selon la présente invention sont administrés par voie orale, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets ou de poudres, la posologie peut varier entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg, de préférence encore entre 1 mg/kg et 10 mg/kg, de manière tout à fait préférée entre environ 2 mg/kg et environ 5 mg/kg.
6] Si l'on considère que le poids du patient à traiter peut varier entre 10 kg et 100 kg, et selon la posologie mentionnée ci-dessus, les prises journalières peuvent être comprises entre environ 1 à 10 mg/jour et environ 1000 à 10000 mg/jour, de préférence entre environ 5 à 50 mg/jour et environ 500 à 5000 mg/jour, de préférence encore entre environ 10 à 100 mg/jour et environ 100 à 1,000 mg/jour et de manière tout à fait préférée entre environ 20 à 200 mg/jour et environ 50 à 500 mg/jour.
7] Comme indiqué ci-dessus, les formulations de la présente invention convenable pour une administration orale peuvent se présenter sous forme de doses individuelles, telles que des comprimés, cachets ou dragées, chacune d'elles contenant une quantité prédéterminée de matière active; les formulations peuvent également se présenter sous forme de poudre ou de granulés, sous forme de solution ou de suspension dans un milieu aqueux ou non-aqueux, ou encore sous forme d'émulsion liquide de type huile-dans-eau ou sous forme d'émulsion liquide de type eau-dans-huile. La matière active peut également être administrée sous forme de bol alimentaire, de pâte ou d'électuaire.
8] Dans le diabète non insulinodépendant, chez l'homme, l'hyperglycémie est la résultante de deux défauts majeurs: une altération de la sécrétion d'insuline et une diminution de l'efficacité de l'insuline au niveau de trois sites à savoir le foie, les muscles et le tissu adipeux.
9] Les composés de la présente invention, en inhibant la gluconéogenèse par inhibition de l'enzyme clé fructose-1,6-bisphosphatase, sont donc susceptibles d'améliorer la glycémie des patients diabétiques non insu linodépendants.
0] Ainsi, et selon un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I), ses éventuelles formes tautomères, ses éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que ses pro-drogues , pour le traitement ou la prévention de pathologies liées à un stockage excessif de glycogène ou encore des maladies telles que les maladies cardiovasculaires, y compris l'athérosclérose, l'accident ischémique du myocarde, pour le traitement ou la prévention du diabète de type Il et des maladies associées aux troubles du métabolisme, telles que l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie, qui sont exacerbées par l'hyperinsulinémie et l'hyperglycémie.
1] Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. 5 Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
2] Les pourcentages sont exprimés en poids sauf mention contraire.
3] Les composés ont été caractérisés notamment par les techniques analytiques suivantes: io [0074] Les spectres RMN ont été effectués à l'aide d'un spectromètre RMN Brücker Avance DPX 200 MHz ou d'un spectromètre RMN Brücker Avance DPX 500 MHz.
5] Les masses ont été déterminées par H.P.L.C., couplée à un détecteur de masse Agilent Série 1100.
6] Les points de fusion (pf) ont été mesurés sur un banc de type Kôfler Leica VMBH.
Obtention des imidazole carboxamides intermédiaires de synthèse Exemple 1: 5-Chlorométhylfuran-2-carboxylate d'éthyle [0077] À une solution de 100 g (0,71 M) de 2-furoate d'éthyle dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 30,6 g (1,02 M) de paraformaldéhyde et 25,4 g (0,19 M) de chlorure de zinc. On fait passer de l'acide chlorhydrique gazeux dans le milieu réactionnel. On observe une réaction exothermique, la température atteint 35 C. On maintient le dégagement gazeux jusqu'à fin de la réaction que l'on contrôle par Chromatographie Couche Mince (CCM). Le produit obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant pour obtenir 134,6 g d'ester éthylique de l'acide 5-chlorométhylfuran-2-carboxylique sous forme d'une huile incolore. Rendement: 98%.
RMN 1H (200 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 1,28 (t, 3H) ; 4,27 (d, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 6,39 (d, 1H) ; 7,02 (d, 1H).
Exemple 2:
s 5-Cyanométhylfuran-2-carboxylate d'éthyle [0078] À une solution de 131, 3 g (0,7 M) d'ester éthylique de l'acide 5-chlorométhylfuran-2carboxylique dans 280 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 68 g de cyanure de potassium (1,04 M) et 13,7 g (0,15 M) de CuCN dans so 140 ml d'eau déminéralisée. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C sous agitation pendant 18 h. À nouveau, 68 g de cyanure de potassium (1,04 M) et 13,7 g (0,15 M) de CuCN dans 140 ml d'eau déminéralisée sont ajoutés au milieu réactionnel qui est porté à 40 C sous agitation pendant 18 h supplémentaires.
zs [0079] On ajoute ensuite de l'eau et on extrait la phase aqueuse 3 fois avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant pour obtenir 94,6 g d'ester éthylique de l'acide 5- cyanométhylfuran-2-carboxylique sous forme d'une huile incolore. Rendement: 76%.
RMN 1H (200 MHz / DMSO-d6) 6 (ppm) : 1,36 (t, 3H) ; 4,36 (q, 2H) ; 4,41 (s, 2H) ; 6,68 (d, 1H) ; 7,36 (d, 1H).
Exemple 3:
Chlorhydrate de 5-benzylsulfanylcarbonimidoylméthylfuran-2-carboxylate d'éthyle [0080] De l'acide chlorhydrique gazeux est passé pendant 30 min à 10 C à travers une solution de 94,5 g (0,53 M) d'ester éthylique de l'acide 5-cyanométhylfuran-2-carboxylique et 61,9 ml (0,53 M) de benzylmercaptan dans 2000 ml d'éther diéthylique.
1] Après évaporation sous vide, le résidu est repris à nouveau dans de l'éther diéthylique frais, un solide cristallise, et on isole par filtration 30,5 g d'ester éthylique de l'acide 5benzylsulfanylcarbonimidoylméthylfuran-2-carboxylique sous forme d'un solide utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Obtention des composés selon l'invention
Exemple 4:
5-(5-Amino-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl)furan-2-carboxylate d'éthyle i0 [0082] On porte au reflux sous agitation pendant 5 h, 30,5 g (0,09 M) d'ester éthylique de l'acide 5benzylsulfanylcarbonimidoylméthylfuran-2-carboxylique, 8,9 g (0,09 M) d'aminocyanoacétamide et 7,5 g (0,09 M) d'hydrogénocarbonate de sodium dans 180 ml de méthanol. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10) comme éluant pour donner 17 g d'ester éthylique de l'acide 5-(5-amino-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl)furan2-carboxylique sous forme d'un solide brun vitreux.
RMN 1H (200 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 1,29 (t, 3H) ; 4,03 (s, 2H) ; 4,30 (q, 2H) ; 5,58 (s, 2H) ; 6,46 (s, 1 H) ; 6,72 (s, 2H) ; 7,26 (s, 1 H) ; 11,47 (s, 1H).
3] À titre d'exemple, les composés suivants sont préparés, éventuellement avec des modifications mineures, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4:
Exemple 4.2:
[4-(5-Amino-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-yl)phényl]acétate d'éthyle Formule brute: C14H16N4O3 = 288,3; 30 Spectre Masse: 289,1 (M+).
Exemple 4.3:
4-(5-Amino-4-carbamoyl-IH-imidazol-2-yl)benzoate de méthyle Formule brute: C12H12N403 = 260,49; Spectre Masse: 261 (M+). s
Exemple 4.4:
[4-(5-Amino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthoxy)phényl]acétate de méthyle Formule brute: C14H16N404 = 304,29; lo Spectre Masse: 305,1 (M+).
Exemple 4.5: 5-(5-Amino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-yl)thiophène-2carboxylate d'éthyle Formule brute: C11H12N403S = 280,3; 15 Spectre Masse: 279 (M-).
Exemple 4.6:
5-(5-Amino-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl)thiophène-2-carboxylate d'éthyle Formule brute: C12H14N403S = 294,33 Spectre Masse: 293 (M-).
Exemple 4.7: 5-(5-Amino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-yl)furan-2-carboxylatede méthyle Exemple 4.8: 4-(5-Amino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthyl) benzoate de méthyle
Exemple 4.9:
[4-(5-Amino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthyl)phénoxy]acétate d'éthyle
Exemple 4.10:
[4-(5-Amino-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-yl)phénoxy]acétate d'éthyle Obtention des dérivés de type acylamino
Exemple 5:
5-[4-Carbamoyl-5-(4-propylbenzoylamino)-1 H-imidazol-2-yl-méthyl]furan-2carboxylate d'éthyle [0084] Du chlorure de l'acide 4-propylbenzoïque (2 ml; 11,9 mM) sont ajoutés goutte à goutte à 3 g (10,8 mM) d'ester éthylique de l'acide 5-(5-amino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthyl)furan2-carboxylique et 1,8 g d'hydrogénocarbonate de sodium (21,6 mM) dans 15 ml de THF. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu sous agitation pendant 20 h à 20 C. Après addition d'eau, un solide précipite, ce solide est isolé et purifié par chromatographie sur silice en utilisant d'abord un mélange dichlorométhane/acétone (90/10) comme éluant, puis un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10) pour donner 2,9 g de l'ester éthylique de l'acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-propylbenzoylamino)-1 H-imidazol-2ylméthyl]-furan-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc.
Rendement: 57%.
RMN 1H (200 MHz / DMSO-d6) S (ppm) : 0,77 (t, 3H) ; 1,13 (t, 3H) ; 1,51 (m, 2H) ; 2,55 (m, 2H) ; 4,14 (s+m, 4H) ; 6,30 (s, 1H) ; 7,08 (m, 3H) ; 7, 31 (d, 2H) ; 7,71 (d, 2H) ; 11,08 (s, 1 H) ; 12,74 (s, 1H).
pf: 184-186 C.
Exemple 6:
Acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-propyl-benzoylamino)-1H-imidazol-2-ylméthyl] furan-2-carboxylique [0085] On ajoute 1,8 g (4,24 mM) de 5-[4-carbamoyl-5(4-propylbenzoylamino)-1 H-imidazol-2-ylméthyl]furan-2-carboxylate d'éthyle à 10 ml d'un mélange éthanol/THF (50/50). On ajoute ensuite 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3N et on maintient le milieu réactionnel à 40 C sous s agitation pendant 2 h.On laisse refroidir, et le milieu réactionnel est acidifié avec de l'acide acétique; un solide cristallise. Le solide est filtré et lavé avec de l'eau déminéralisée pour donner après séchage 1,7 g d'acide 5-[4-carbamoyl-5-(4propylbenzoylamino)-1 H-imidazol-2-ylméthyl]furan-2-carboxylique.
Rendement: 95%. i0
RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 1,39 (t, 3H) ; 1,66 (m, 2H) ; 2,78 (t, 2H) ; 6,55 (s, 1 H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,93 (d, 2H) ; 11, 22 (s, 1H) ; 12,85 (s, 1H).
6] À titre d'exemple, les composés suivants sont préparés, éventuellement avec des modifications mineures, selon les modes opératoires décrits dans les exemples 5 et 6:
Exemple 6.2:
Acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-chlorobenzoylamino)-1H-imidazol-2-yl] furan-2carboxylique RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 6,64 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,96 (d, 2H).
Exemple 6.3:
Acide {4-[4-carbamoyl-5-(4-pentylbenzoylamino)-1H-imidazol-2-ylméthyl] phénoxy} acétiq ue RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 0,87 (t, 3H) ; 1, 31 (m, 4H) ; 1,67 (m, 2H) ; 2,63 (t, 2H) ; 4,26 (s, 2H) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,34 (d, 2H) ; 7,43 30 (d, 2H) ; 7,94 (d, 2H).
Exemple 6.4:
Acide {4-[4-carbamoyl-5-(4-éthylbenzoylamino)-1H-imidazol-2-yl]phényl} acétique RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 1,25 (t, 3H) ; 2,74 (q, 2H) ; 3,75 (s, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,55 (d, 2H) ; 8,00 (d, 2H) ; 8,08 (d, 2H) .
Exemple 6.5:
Acide 4-(4-aminométhyl-5-isobutyrylamino-1H-imidazol-2-ylméthyl)benzoïque RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 1,12 (s, 3H) ; 1,15 (s, 3H) ; 2,67 (m, 1H) ; 4,07 (s, 2H) ; 7,14 (m, 2H) ; 7,32 (d, 2H) ; 7,87 (d, 2H) ; 10, 18 (s, 1H) ; 12,55 (s, 1H).
Exemple 6.8:
Acide 5-[5-(4-tert butylbenzoylamino)-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthyl] furan-2-carboxylique
Exemple 6.9:
Acide 5-[5-(4-butylbenzoylamino)-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-20 ylméthyl] thiophène-2-carboxylique
Exemple 6.10:
Acide {4-[4-carbamoyl-5-(2-méthylbenzoylamino)-1H-imidazol-2-yl]phényl} acétique
Exemple 6.11:
Acide {4-[4-carbamoyl-5-(4-fluorobenzoylamino)-1H-imidazol-2-yl]phényl} acétique
Exemple 6.12:
Acide [4-(5-benzoylamino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-yl)phénoxy]acétique
Exemple 6.13:
Acide {4-[4-carbamoyl-5-(4-méthylbenzoylamino)-1H-imidazol-2-ylméthoxy] phényl} acétique
Exemple 6.14:
Acide 5-(5-benzoylamino-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-yl)furan-2-carboxylique
Exemple 6.15:
Acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-fluorobenzoylamino)-1H-imidazol-2-ylméthyl] thiophène-2-carboxylique
Exemple 6.16:
Acide {4-[5-(4-butylbenzoylamino)-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthyl] phénoxy} acétique Obtention des dérivés de type urée
Exemple 7:
Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(4-méthylbenzyl)uréido]-1H-imidazol-2-ylméthyl} furan-2-carboxylique [0087] On ajoute 116,3 mg (0,79 mM) de 4méthylbenzylisocyanate à 200 mg (0,72 mM) de 5-(5-amino-4-carbamoyl-1 Himidazol-2-ylméthyl)furan-2- carboxylate d'éthyle dans 2 ml de THF. Le milieu réactionnel est ensuite placé sous agitation à 20 C pendant 20 h. Après addition d'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Obtient une huile après évaporation sous vide. L'ester ainsi obtenu est traité par une solution aqueuse IN d'hydroxyde de sodium dans 2 ml d'un mélange THF/éthanol (50/50) à 20 C pendant 16 h. Après addition d'eau, un solide précipite.
8] On filtre le solide qu'on lave à l'eau pour obtenir 131,7 mg d'acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(4-méthylbenzyl)uréido]-1 H-imidazol-2ylméthyl}furan-2-carboxylique.
Rendement: 46%.
RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6 + TFA) b (ppm) : 2,3 (s, 3H) ; 4,31 (s, 2H) ; 4, 57 (s, 2H) ; 6,59 (d, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 7,22 (d, 3H).
9] À titre d'exemple, les composés suivants sont préparés, éventuellement avec des modifications mineures, selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 7:
Exemple 7.2:
[4-(4-Carbamoyl-5-{3-[2-(2,3-d iméthoxyphényl)éthyl]u réido}-1 H-imidazol2-15 ylméthoxy)phényl]acétate de méthyle RMN 1H (200 MHz / DMSO-d6) i5 (ppm) : 2,73 (m, 2H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,58 (m, 5H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 5,95 (s,2H) ; 6,98 (m, 9H) ; 7,75 (s,1 H) ; 9,24 (s,1 H) ; 12, 44 (s,1 H).
Exemple 7.3:
(4-{4-Carbamoyl-5-[3-(3,4-diméthylphényl)uréido]-1 H-imidazol-2-ylméthoxy} phényl)acétate de méthyle Formule brute: C23H25N505 = 451,47; Spectre Masse: 450 (M+).
Exemple 7.4:
5-{4-Carbamoyl-5-[3-(4-pentylphényl)uréido]-1 H-imidazol-2-ylméthyl}furan2-carboxylate d'éthyle Formule brute: C24H29N505 = 467,52; Spectre Masse: 466 (M-).
Exemple 7.5:
Acide 4-{4-carbamoyl-5-[3-(4-trifluorométhylphényl)uréido]-1H-imidazol-2yl} benzoïque RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6 après échange) b (ppm) : 7,70 (d, 2H) ; 7,80 (d, s 2H) ; 8,12 (d, 2H) ; 8,20 (d, 2H).
Exemple 7.6:
Acide 4-{4-carbamoyl-5-[3-(3,4-diméthoxyphényl)uréido]-1H-imidazol-2ylméthyl} benzoïque io RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 3,75 (s, 3H) ; 3,8 (s, 3H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,97 (d, 2H) ; 9,80 (s, 1H) ; 12,30 (s, 1H).
Exemple 7.7:
Acide (4-{4-carbamoyl-5-[3-(4-chlorophényl)uréido]-1H-imidazol-2-15 yl} phényl)acétique RMN 1H (500 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 3,70 (s, 2H) ; 7,07 (s, 1 H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,52 (d, 2H) ; 7,60 (d, 2H) ; 8,10 (d, 2H) ; 9, 1 (s, 2H) ; 11,4 (s, 1H).
Exemple 7.8:
Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(4-pentylphényl)uréido]-1H-imidazol-2-ylméthyl} furan-2-carboxylique
Exemple 7.9:
Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(2,6-di-isopropylphényl)uréido]-1H-imidazol-225 ylméthyl}furan-2-carboxylique
Exemple 7.10:
Acide 5-{5-[3-(4-butylphényl)uréido]-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-ylméthyl} furan-2-carboxylique
Exemple 7.11:
Acide 5-{5-[3-(4-butylphényl)uréido]-4-carbamoyl-1H-imidazol-2-yl} furan2-carboxylique
Exemple 7.12:
Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(3-phénoxyphényl)uréido]-1H-imidazol-2-ylméthyl} furan-2-carboxylique
Exemple 7.13:
lo Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(4-trifluorométhylphényl)uréido] -1Himidazol-2-ylméthyl}furan-2-carboxylique
Exemple 7.14:
Acide {4-[4-carbamoyl-5-(3-hexyluréido)-1H-imidazol-2-15 ylméthoxy]phényl} acétique
Exemple 7.15:
Acide 5-[4-carbamoyl-5-(3-cyclohexyluréido)-1H-imidazol-2-yl] furan-2carboxylique
Exemple 7.16:
Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(2-fluorobenzyl)uréido]-1H-imidazol-2-ylméthyl} furan-2-carboxylique
Exemple 7.17:
Acide [4-(4-carbamoyl-5-{3-[2-(2,3-diméthoxyphényl)éthyl]uréido}-1 Himidazol-2-ylméthoxy)phényl]acétique
Exemple 7.18:
Acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(4-trifluorométhylphényl)uréido] -1H-imidazol-2ylméthyl}thiophène-2-carboxylique Exemple 8: 5-(4-tert-Butylbenzoylamino)2-(5-cyclopropylcarbamoylfuran-2-ylméthyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide s À une solution de 150 mg (0,36 mM) d'acide {4-[4-carbamoyl-5-(4-tertbutylbenzoylamino)-1H-imidazol-2-yl]phénoxy} acétique dansl,5 ml de DMF, on ajoute 22,9 mg (0,40 M) de cyclopropylamine et 210 mg (0,40 mM) de PyBOP. [0090] On ajoute enfin 0,2 ml (1,18 mM) de N-éthyldiisopropylamine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 20 C pendant 16 h. On ajoute ensuite de l'eau déminéralisée et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau déminéralisée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans l'éther diisopropylique. Le solide est filtré et lavé à l'éther di-isopropylique pour donner 108,3 mg de 5-(4-tertbutylbenzoylamino)-2-(5-cyclopropylcarbamoylfuran-2- ylmethyl)-1 Himidazole-4-carboxamide.
Rendement: 66%.
RMN 1H (200 MHz / DMSO-d6) b (ppm) : 0,36 (m, 2H) ; 0,48 (m, 2H) ; 1,12 (s, 9H) ; 2,54 (m, 1H) ; 3,97 (s, 2H) ; 6,13 (d, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 7, 15 (d, 2H) ; 7,43 20 (2H,d) ; 7,65 (d, 2H) ; 8,06 (s, 1 H) ; 1 1, 0 1 (s, 1 H) ; 12,64 (s, 1H).
1] À titre d'exemple, les composés suivants sont préparés, éventuellement avec des modifications mineures, selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8.
Exemple 8.2:
2-(4-Diéthylcarbamoylméthoxyphényl)-5-(4-pentylbenzoylamino)-1 Himidazole-4-carboxamide Formule brute: C28H35N5O4 = 505,61; Spectre Masse: 504,5 (M-).
Exemple 8.3: 2-[5-(Morpholine-4-carbonyl)furan-2-ylméthyl]-5-(4propylbenzoylamino)-1 H-imidazole-4-carboxamide Formule brute: C24H27N505 = 465,5; Spectre Masse: 464,1 (M-).
Exemple 8.4: 5-(4-Propylbenzoylamino)-2-[5-(pyrrolidine-1-carbonyl)furan2-ylméthyl]-1 H-imidazole-4-carboxamide lo Formule brute: C24H27N504 = 449,5; Spectre Masse: 448,1 (M-).
Exemple 8.5:
5-(4-tert-Butylbenzoylamino)-2-[5-(pyrrolidine-1-carbonyl)furan-2-15 ylméthyl]-1 H-imidazole-4-carboxamide Formule brute: C23H29N504 = 463,53; Spectre Masse: 462,2 (M-).
Exemple 8.6:
5-[3-(4-Butylphényl)uréido]-2-[5-(pipéridine-1-carbonyl)furan-2-ylméthyl] -1 H-imidazole-4-carboxamide Formule brute: C26H32N604 = 492,57; Spectre Masse: 493,1 (M+).
Exemple 8.7: 2-[4-(2-Morpholin-4-yl-2-oxo-éthoxy)phényl]-5-(4pentylbenzoylamino)-1 H-imidazole-4-carboxamide
Exemple 8.8:
2-(5-Isobutylcarbamoyl-furan-2-ylméthyl)-5-(4-propyl-benzoylamino)-1 Himidazole-4-carboxamide
Exemple 8.9:
2-(5-Diéthylca rba moylfu ra n -2-yl méthyl)-5-(4-p ropyl benzoylam i n o) -1 H-imidazole-4-carboxamide s Exemple 8.10: 5-[3-(4-Butylphényl)uréido]2-(5-diéthylcarbamoylfuran-2-ylméthyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide i0 EXEMPLES D'ACTIVITÉ BIOLOGIQUE Méthode de mesure de l'inhibition de la fructose-1,6-bisphosphatase recombinante humaine de foie [0092] La mesure d'activité enzymatique est réalisée par utilisation d'une is méthode spectrophotométrique à l'aide de réactions couplant la formation du produit (Fructose-6-Phosphate) à la réduction du NADP+ via la phosphoglucoisomérase (PGI) et la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PDH).
3] Les mélanges réactionnels (250 NI) sont réalisés en plaques 96 puits et sont composés de triéthanolamine 20 mM, pH 7,5, MgCl2 2 mM, EDTA 0,1 mM, sulfate d'ammonium 40 mM, NADP 0,5 mM, G6PDH 1 U/ml, PGI 1 U/mI et 0,167 mM de substrat (Fructose-1,6-bisphosphate).
4] Les inhibiteurs sont préparés à 10-2 M dans le DMSO 100% et testés à 10.5 M (DMSO 0,1% final) [0095] Les réactions sont déclenchées par addition de l'enzyme recombinante humaine de foie, Fructose-1-6, Bisphosphatase (hFBPase) et suivies pendant 30 min à 340 nm, à température ambiante, dans un lecteur de plaques Tecan.
Inhibition de la Fructose-1,6-bisphosphatase recombinante humaine de foie Exemple Structure ICso (NM) (hFBPase) 6.8 HN H2NN JN" \,--0 I / COOH 23
O H tBu fof
HZN/ N 6 NIZ) 28 / COOH
HNH
H3C O H2N N 7.8 H3C H O 24 ( / COOH
I HN
NO
H o H2N1
8.5 HN 36
H H3C H3C H3C
43 Exemple Structure I C50 (pM) (hFBPase)
O
6.9 H3C H2N/N HNH NS 36 1/ COOH
O
7.9 iPr O I N O 42 H2N H / COOH iPr HN O
N
H

Claims (10)

-44 REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) : 0 dans laquelle: R représente un groupe choisi parmi: -OH, -ORe et -NRaRb; Ra et Rb, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre so parmi l'atome d'hydrogène et un radical Z, ou encore peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle saturé ou non saturé pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ou des cycles fusionnés ou non, pontés ou non pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ledit ou lesdits cycle(s) pouvant être substitué(s) par 1 à 3 groupes choisis parmi Y; Re représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(CI-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C3) et aryle(C6- C14) ; - alcényle(C2-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 20 choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(CI-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; - alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(CI-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; - cycloalkyle(C3-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8) et alkoxy(C1-C8) ; A X D C R I l HN \ 0 R1 H (1) hétérocycloalkyle (C3-C8) comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8) et alkoxy(C1-C8) ; aryle(C6-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis s indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(CI-Ca), alkyl(C1-C8) thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14) alkoxy(C1-C8) ; aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-Ca)thio, alkyl(C1-C8) amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; hétéroaryle(C6-C14), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-C8) , alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; et hétéroaryl(C6-C14) alkyle(C1-C20), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle(C1-Ca) , alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)thio, alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy et aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8) ; R1 représente un groupe choisi parmi l'atome d'hydrogène et l'un des groupes suivants: R2 O 0 R2 représente un radical Z; -A-X-D- représente un groupe dans lequel, de façon indépendante entre A, X et
D
É A représente indifféremment une liaison ou un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: 46 alkyle(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; - alcényle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcoxy(C1-C20) , éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcoxy(C1-C20)alkyle(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou io plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylthio(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylthio(C1-C20) alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylamino(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et alkylamino(C1-C20)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; É D représente indifféremment une liaison ou un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: alkyle(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcynyle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcoxy(C1-C20)alkyle(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; -alkylthio(C1-C20) alkyle(CI-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alkylamino(C1-C20)alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; oxyalkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; s oxyalcényle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; oxyalcynyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; thioalkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs io des groupes choisis indifféremment parmi Y; thioalcényle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et thioalcényle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; É X représente indifféremment une liaison ou un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi aryle(C6-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C5-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; cycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; cycloalcényle(C4C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétérocycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; ou encore, É -A-X-D- représente une liaison simple; Y représente un radical choisi parmi hydroxy, thio, halogène, cyano, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6C14), aryle(C6- C14)sulfonylalkyle(C1-C8), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14) alkoxy(C1-C8), amino, azido, nitro, guanidino, amidino, phosphono, oxo, carbamoyle, alkyl(C1-C8)sulfonyle, alkyl(C1-C8)sulfinyle, alkyl(C1-C8) thio, alkyl(C1-C8)sulfonyle, deux groupes Y portés chacun par deux atomes vicinaux pouvant également former avec ces atomes un groupe méthylènedioxy; et io Z représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcynyle(C2C20), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C2o), aryl(C6-C14)oxyalkyle(C1-C20), aryle(C6-C14)alkoxy(C1-C20)alkyle(C1-C20), aryl(C6-C14)thioalkyle(C1-C20), aryle(C6-C14)alkyl(C1-C20)thioalkyle(C1C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1C20), hétéroaryl(C6- C14)oxyalkyle(C1-C20), hétéroaryl(C6-C14)alkoxy(C1C20)alkyle(C1-C20), hétéroaryl(C6-C14)thioalkyle(C1-C20), hétéroaryl(C6C14)alkyl(C1-C20)thio-alkyle(C1-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; cycloalkyle(C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1- C20), cycloalkyl(C3-C8)oxy-alkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3-C8)alkoxy(C1-C20) alkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3- C8)thioalkyle(C1-C20), cycloalkyl(C3-C8) alkylthio(C1-C20)alkyle(C1-C20), le groupe cycloalkyle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétérocycloalkyle(C3-C8), hétérocycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C20), hétéro-cycloalkyl(C3-C8) oxyalkyle(C1-C20), hétérocycloalkyl(C3-C8)alkoxy(C1- s C20)alkyle(C1-C20), hétérocycloalkyl(C3-C8)thioalkyle(C1-C20), hétérocycloalkyl(C3-C8) alkylthio(C1-C20)alkyle(C1-C20), le groupe hétérocycloalkyle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs io hétéroatomes choisis parmi N, O et S; aryl(C6-C14)alcényle(C2-C20), aryl(C6-C14)alcynyle(C2-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétéroaryl(C6-C14)alcényle(C2- C20), hétéroaryl(C6-C14)alcynyle(C2-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ses éventuelles formes tautomères, ses éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que ses pro-drogues .
2. Composé selon la revendication 1, pour lequel R représente le radical hydroxy ou un radical Re, Re représentant dans ce cas de préférence un radical alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14), les autres substituants étant tels que définis dans la revendication 1, ses éventuelles formes tautomères, ses éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que ses pro-drogues .
3. Composé selon la revendication 1 possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou en combinaison de deux ou plusieurs d'entre elles: R représente un groupe choisi parmi: -OH, -OR' et -NRaRb; s Ra et Rb, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical Z, ou encore peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non saturé, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi Y; io Re représente un radical alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; R1 représente un des groupes suivants:
H
O O
R2 représente un radical aryle substitué ou non; -A-X-D-représente un groupe dans lequel, de façon indépendante entre A, X et D: É A représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; É D représente une liaison; É X représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: - aryle(C6-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C5-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; cycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; cycloalcényle(C4-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétérocycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut io comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; Y représente un radical choisi parmi hydroxy, thio, halogène, cyano, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6- C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), amino, oxo et carbamoyle; et Z représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), de préférence alcényle(C2-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ses éventuelles formes tautomères, ses éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que ses 30 pro-drogues .
4. Composé selon la revendication 1 possédant les caractéristiques suivantes: R représente un groupe choisi parmi: -OH, -ORe et -NRaRb; et Ra et Rb, identiques ou différents, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical Z, ou encore peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote qui les porte un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non saturé, pouvant contenir de 1 à 3 hétéroatomes, ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi Y; et Re représente un radical alkyle(C1-C8), éventuellement substitué par un ou 10 plusieurs groupes choisis indépendamment parmi halogène, alkyle(C1C8), alkoxy(C1-05), cycloalkyle(C3-C8) et aryle(C6-C14) ; et RI représente un des groupes suivants:
O O
R2 représente un radical aryle substitué ou non; et -A-X-D-représente un groupe dans lequel, de façon indépendante entre A, X et D: É A représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et É D représente une liaison; et É X représente un groupe divalent obtenu après arrachage d'un atome d'hydrogène d'un radical monovalent choisi parmi: aryle(C6-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; hétéroaryle(C5-C14), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S; et cycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; cycloalcényle(C4-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétérocycloalkyle(C3-C8), pouvant lui-même être éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétérocycloalkyle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S; et Y représente un radical choisi parmi hydroxy, thio, halogène, cyano, io trifluorométhoxy, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, alkyle(C1-C8), alkoxy(C1-C8), alkyl(C1-C8)amino, aryle(C6C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)alkoxy(C1-C8), amino, oxo et carbamoyle; et Z représente un groupe choisi parmi: alkyle(C1-C20), de préférence alkyle(C1-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; alcényle(C2-C20), de préférence alcényle(C2-C6), éventuellement substitué parmi un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe aryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y; et hétéroaryle(C6-C14), hétéroaryl(C6-C14)alkyle(C1-C20), le groupe hétéroaryle de chacun de ces groupes pouvant lui-même être éventuellement substitué un ou plusieurs des groupes choisis indifféremment parmi Y, étant entendu que ce groupe hétéroaryle peut comprendre un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ses éventuelles formes tautomères, ses éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que ses pro-drogues .
5. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É l'acide 5-[5-(4-tertbutylbenzoylamino)-4-carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl]furan-2carboxylique; É l'acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-propylbenzoylamino)-1 Himidazol-2-ylméthyl]-furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{4-carbamoyl-5-[3(4-pentylphényl)uréido]-1 H-imidazol-2-ylméthyl}furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{4-carbamoyl-5-[3-(2,6-diisopropylphényl)uréido]-1 H-imidazol-2ylméthyl}furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{5-[3-(4-butylphényl)uréido]-4carbamoyl-1 H-imidazol-2-ylméthyl}-furan-2-carboxylique; É l'acide 5-{4carbamoyl-5-[3-(3-phénoxyphényl)uréido]-1 H-imidazol-2- so ylméthyl}furan2-carboxylique; É É l'acide 5-[4-carbamoyl-5-(4-propylbenzoylamino)-1 Himidazol-2-ylméthyl]-thiophène-2-carboxylique; et É le 5-(4-tertbutylbenzoylamino)-2-[5-(pyrrolidine-1-carbonyl)furan-2-ylméthyl]-1 Himidazole-4-carboxamide, et les éventuelles formes tautomères, les éventuels énantiomères, diastéréoisomères, épimères et sels organiques ou minéraux, ainsi que les pro-drogues de ces composés.
6. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'un composé A2 est préparé selon le schéma: NC A X D COR' HCI Al A2 dans lequel A, X et D sont tels que décrits dans la revendication 1, R' possédant la même définition que R précédemment défini, le radical hydroxy 25 excepté, par action d'un dérivé mercaptan sur un dérivé nitrile choisi Al, dans lequel A, X, D et R' sont tels que décrits précédemment, dans un solvant en présence d'acide chlorhydrique introduit sous forme gazeuse dans le milieu réactionnel, à une température allant de -10 C à 25 C, pendant 1 h à 72 h, composé de formule A2 qui est transformé en composé de formule A3 selon le schéma: S^A X D COR'
NH
O
H2N I NA X D COR' H2Nr.-H A3
HCI A2
dans lequel A, X, D et R' sont tels que décrits précédemment, en faisant réagir le thio-iminoéther A2 avec l'aminocyanoacétamide A4, io dans un solvant, en présence d'une base, à une température allant de la température ambiante à la température d'ébullition du solvant considéré, puis le composé A3 peut être soit: - éventuellement soumis à une réaction de déprotection, dans des conditions classiques, connues de l'homme du métier, selon le schéma suivant:
O
H2N N A X D COR H2N'H A3 déprotection O H2NN H2N'H A5 pour conduire au composé A5, dans lequel A, D et X sont tels que définis 20 précédemment, les composés de formules A3 et A5 formant l'ensemble des composés de formule (I) dans lesquels R' représente l'atome d'hydrogène.
- ou bien transformé en composé de formule B1, selon le schéma suivant:
O
H2N N-A X D COR' H2N H A3 O N} A X D COOH N H B2
N
N
H BI
déprotection
O
dans lequel A, D, X et R' sont tels que décrits précédemment et R2 est tel que défini dans la revendication 1, par action d'un halogénure d'acide de formule Hal-CO-R2, où R2 est tel que défini précédemment, en présence d'une base organique ou minérale, dans un solvant, ou encore par les méthodes d'activation des acides, en utilisant des agents de couplages, Io le composé B1 étant ensuite éventuellement déprotégé en composé B2 selon des méthodes connues de déprotection, les composés de formules BI et B2 formant l'ensemble des composés de formule (I), dans laquelle RI représente le groupe: R2
O
- soit encore transformé en composé de formule Cl, selon le schéma suivant: N A X D COR' N H A3
O
O
O
R2 N=C=O H2N N C2 N} A X D 000H N
H C1
dans lequel A, D, X, R' et R2 sont tels que définis précédemment, par action de l'isocyanate de formule R2-N=C=O, dans un solvant, à une température allant de 0 C à la température d'ébullition du solvant employé, le composé Cl étant ensuite éventuellement déprotégé en composé C2 selon des méthodes connues de déprotection, les composés de formules Cl et C2 formant l'ensemble des composés de formule (I), dans laquelle R' représente le groupe:
H
2 10 O
7. Procédé selon la revendication 6 de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 et pour lesquels R représente le groupe -NRaRb, à partir des composés B2 et C2 tels que définis précédemment, selon les schémas réactionnels suivants:
O
O Ra Rb H2N N
HN N N O
N
H2N NIA-X D 000H
HN H 2 2
RNO C2 RN
H H D2
O
O
H2N N} A X D COOH HN HN R2/'\O B2 Ra Rb N' H2N N
HN N O H R0 E2
par action du chlorure de l'acide considéré avec une amine, ou en utilisant les techniques d'anhydride mixte, ou encore par action d'agents de couplage.
8. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace sur le plan pharmaceutique d'au moins un compose de formule (I) tel que défini io dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou obtenu selon le procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, et un ou plusieurs excipients acceptables sur le plan pharmaceutique.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou obtenu selon le procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, en tant qu'inhibiteur de la fructose-1,6bisphosphatase pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
10. Utilisation selon la revendication 9 pour le traitement ou la prévention de pathologies liées à un stockage excessif de glycogène ou encore des maladies telles que les maladies cardiovasculaires, y compris l'athérosclérose, l'accident ischémique du myocarde, pour le traitement ou la prévention du diabète de type II et des maladies associées aux troubles du métabolisme, telles que l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie, qui sont exacerbées par l'hyperinsulinémie et l'hyperglycémie.
FR0508211A 2005-08-01 2005-08-01 Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant Pending FR2889190A1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508211A FR2889190A1 (fr) 2005-08-01 2005-08-01 Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
MX2008001489A MX2008001489A (es) 2005-08-01 2006-07-07 Nuevos derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa-1,6-bifosfatasa y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AT06776141T ATE432925T1 (de) 2005-08-01 2006-07-07 Neue imidazolcarboxamid-derivate als fructose-1,6-bisphosphatase-hemmer und pharmazeutische zusammensetzungen damit
AU2006275172A AU2006275172B2 (en) 2005-08-01 2006-07-07 Novelimidazolecarboxamide derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors, and pharmaceutical compositions comprising same
DE602006007148T DE602006007148D1 (de) 2005-08-01 2006-07-07 Neue imidazolcarboxamid-derivate als fructose-1,6-bisphosphatase-hemmer und pharmazeutische zusammensetzungen damit
PCT/EP2006/006643 WO2007014619A1 (fr) 2005-08-01 2006-07-07 Nouveaux dérivés d’imidazole carboxamide comme inhibiteurs de la fructose-1,6-bisphosphatase, et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ES06776141T ES2326237T3 (es) 2005-08-01 2006-07-07 Nuevos derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, y composiciones farmaceuticas que los contienen.
BRPI0614496-9A BRPI0614496A2 (pt) 2005-08-01 2006-07-07 derivados de imidazolcarboxamida como inibidores de frutose-1, 6-bisfosfatase, e composições farmacêuticas incluindo este
JP2008524380A JP5026421B2 (ja) 2005-08-01 2006-07-07 フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤としての新規イミダゾールカルボキサミド誘導体、およびそれを含む医薬組成物
CA2617282A CA2617282C (fr) 2005-08-01 2006-07-07 Nouveaux derives d'imidazole carboxamide comme inhibiteurs de la fructose-1,6-bisphosphatase, et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US11/997,514 US8362057B2 (en) 2005-08-01 2006-07-07 Imidazolecarboxamide derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors, and pharmaceutical compositions comprising same
EP06776141A EP1910310B1 (fr) 2005-08-01 2006-07-07 Nouveaux derives d'imidazole carboxamide comme inhibiteurs de la fructose-1,6-bisphosphatase, et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CNA2006800281348A CN101233114A (zh) 2005-08-01 2006-07-07 作为果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂的新的咪唑酰胺衍生物和包含它们的药物组合物
KR1020087005113A KR20080033489A (ko) 2005-08-01 2006-07-07 프럭토오스-１,６-비스포스파타아제 저해제로서의 신규한이미다졸카르복사미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적조성물
ARP060103321A AR055202A1 (es) 2005-08-01 2006-07-31 Derivados de imidazolcarboxamida como inhibidores de fructosa -1,6- biofosfatasa y composiciones farmaceuticas que los contienen
ZA200801945A ZA200801945B (en) 2005-08-01 2008-02-29 Novelimidazolecarboxamide derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors, and pharmaceutical compositions comprising same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508211A FR2889190A1 (fr) 2005-08-01 2005-08-01 Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2889190A1 true FR2889190A1 (fr) 2007-02-02

Family

ID=36168401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0508211A Pending FR2889190A1 (fr) 2005-08-01 2005-08-01 Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8362057B2 (fr)
EP (1) EP1910310B1 (fr)
JP (1) JP5026421B2 (fr)
KR (1) KR20080033489A (fr)
CN (1) CN101233114A (fr)
AR (1) AR055202A1 (fr)
AT (1) ATE432925T1 (fr)
AU (1) AU2006275172B2 (fr)
BR (1) BRPI0614496A2 (fr)
CA (1) CA2617282C (fr)
DE (1) DE602006007148D1 (fr)
ES (1) ES2326237T3 (fr)
FR (1) FR2889190A1 (fr)
MX (1) MX2008001489A (fr)
WO (1) WO2007014619A1 (fr)
ZA (1) ZA200801945B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2889190A1 (fr) 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
CA2666193A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Imidazolidin-2,4-dione arylaminoaryl-alkyl-substituee, son procede de fabrication, medicament contenant ce compose et son utilisation
UA96964C2 (ru) * 2006-12-04 2011-12-26 Астразенека Аб Соединения полициклической мочевины с антибактериальными свойствами
EP2025674A1 (fr) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Tetrahydronaphthaline substituée, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
MX2010004880A (es) * 2007-10-29 2010-07-28 Schering Corp Derivados heterociclicos de urea y tiourea, y metodos de uso de los mismos.
JP2011504898A (ja) * 2007-11-30 2011-02-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリジン化合物
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (fr) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis Hydrate de fluoroglycoside hétéroaromatique cristallin, ses procédés de fabrication, ses procédés d'utilisation et compositions pharmaceutiques le contenant
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
WO2011107494A1 (fr) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Nouveaux dérivés aromatiques de glycoside, médicaments contenants ces composés, et leur utilisation
EP2582709B1 (fr) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Dérivés d'azolopyridin-3-one en tant qu'inhibiteurs de lipases et de phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120053A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine ramifiés, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agents pharmaceutiques contenant ces dérivés et leur utilisation
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (fr) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Dérivés oxathiazine di- et tri-substitués, procédé pour leur préparation, utilisation en tant que médicament, agent pharmaceutique contenant ces dérivés et utilisation
EP2766349B1 (fr) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Dérivés d'oxathiazine substitués par des carbocycles ou des hétérocycles, leur procédé de préparation, médicaments contenant ces composés et leur utilisation
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
AU2012259335B2 (en) * 2011-05-23 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives
WO2013037390A1 (fr) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi Dérivés amides d'acide 6-(4-hydroxyphényl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique en tant qu'inhibiteurs de kinase
EP2760862B1 (fr) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi Dérivés d'amide d'acide 6-(4-hydroxyphényl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylique utilisés comme inhibiteurs de kinase
CN105338812A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 怀特黑德生物医学研究院 苯并咪唑衍生物及其用途
EP4197596A1 (fr) 2021-12-15 2023-06-21 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Dérivés de l'imidazole pour le traitement et la prophylaxie de maladies infectieuses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
WO1997031900A1 (fr) * 1996-02-29 1997-09-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5628889A (en) * 1994-09-06 1997-05-13 International Business Machines Corporation High power capacity magnetron cathode
JPH11147823A (ja) * 1997-11-17 1999-06-02 Kissei Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害剤
DE69910045T2 (de) * 1998-09-09 2004-04-22 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
DE60137405D1 (de) 2000-02-18 2009-03-05 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Isoxazol- und thiazolverbindungen und ihre verwendung als medikamente
FR2889190A1 (fr) 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1752450A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Dérives d'imidazole comme inhibiteurs de la fructose-1,6-bisphosphatase et composés pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
WO1997031900A1 (fr) * 1996-02-29 1997-09-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VOET, A. B. ET AL: "Prebiotic adenine synthesis from hydrocyanic acid - evidence for a newly discovered major pathway", BIOORGANIC CHEMISTRY , 12(1), 8-17 CODEN: BOCMBM; ISSN: 0045-2068, 1983, XP009065660 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080033489A (ko) 2008-04-16
CA2617282C (fr) 2014-09-09
JP2009502992A (ja) 2009-01-29
DE602006007148D1 (de) 2009-07-16
AU2006275172B2 (en) 2011-11-24
ES2326237T3 (es) 2009-10-05
JP5026421B2 (ja) 2012-09-12
AU2006275172A1 (en) 2007-02-08
BRPI0614496A2 (pt) 2011-03-29
EP1910310A1 (fr) 2008-04-16
CA2617282A1 (fr) 2007-02-08
AR055202A1 (es) 2007-08-08
CN101233114A (zh) 2008-07-30
WO2007014619A1 (fr) 2007-02-08
US20080207720A1 (en) 2008-08-28
ZA200801945B (en) 2009-08-26
WO2007014619A8 (fr) 2007-11-29
ATE432925T1 (de) 2009-06-15
US8362057B2 (en) 2013-01-29
MX2008001489A (es) 2008-02-15
EP1910310B1 (fr) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2889190A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1675836B1 (fr) Derives du 4-phenylthiazole et leur utilisation comme medicaments pour le traitement de maladies neurodegeneratives, la douleur et l&#39;epilepsie
DE602004009582T2 (de) Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer
EP2058308A1 (fr) Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5225426A (en) Thiazolidine-2,4-dione compound and method of treatment of diabetic complications
FR2896157A1 (fr) Combinaison de derives de triazine et d&#39;agents de stimulation de secretion d&#39;insuline.
FR2491467A1 (fr) Nouveaux n-alkyl inferieur)-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides possedant notamment une activite sur le systeme nerveux central, et leur procede de preparation
JP6644814B2 (ja) Ｃ，ｏ−スピロアリールグリコシド系化合物およびその製造と使用
EP1814879B1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
JPS6261960A (ja) 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
EP0110224A2 (fr) Composés benzoylthio, leur préparation et emploi comme médicaments
KR101676889B1 (ko) 페닐이미다졸 화합물
EP1446402A1 (fr) Derives de 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
EP0262395A2 (fr) Composés sulfonamido-éthyliques, médicaments les contenant et leur procédé de préparation
JPH0615553B2 (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
WO2002009686A2 (fr) Inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2766819A1 (fr) Nouvelles sulfonamides derivees d&#39;anilines substituees utiles comme medicaments
FR2528844A1 (fr) Nouvelles thiazolyl-2 hydrazones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1998006386A2 (fr) Derives d&#39;acide tetracarboxylique de bisaryle
CN113402414A (zh) 一种苯甲酸衍生物及其制法和药物用途
FR2896160A1 (fr) Combinaison de derives de triazine et d&#39;agonistes du ppar alpha.
DE19711617A1 (de) Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
RU2380362C2 (ru) Производные пятичленных гетероциклов, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
BE875365A (fr) Acides 4-thiazolidine-carboxyliques a activite antihypertensive
WO2003011856A1 (fr) Derives d&#39;aminoalkylimidazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique