JP2011504898A - ピリジン化合物 - Google Patents

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Abstract

医薬組成物の形で使用することができる、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル（ここで残基は、請求項１に与えられた意味を有する）。

Description

本発明は、ＦＢＰａｓｅ阻害剤として有用な新規な化合物に関する。
本発明は、詳しくは式（Ｉ）：
Figure 2011504898
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であるか、
（ii）フェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているか、あるいは
Ｎ、Ｓ及びＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい５員又は６員飽和環と縮合している（ここで、この縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及び／又はＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている））であり、
ただし、
フェニル環の３位及び／又は４位には、水素と異なる少なくとも１個の置換基が存在し（ここで、フェニル環の結合原子が１位と定義される）、
ただし更には、
フェニル環の４位の置換基が、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ−メチル、クロロ又はフルオロであり；かつフェニル環の３位の置換基が水素であるとき、ピリジン環の置換基Ｒ３は、ブロモ又はクロロであるか、
（iii）チオフェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、
ただし、水素、Ｃ２−Ｃ３−ハロ−アルキル及びＣ２−Ｃ３−ハロ−アルケニルとは異なる少なくとも１個の置換基が存在するか、
（iv）フリル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２及びＲ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−Ｒ８、−ＣＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＲ８、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ９−ＳＯ−Ｒ８、−Ｒ９−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−Ｒ９−ＣＯ（ＮＲ８）２、−Ｒ９−ＮＲ８−ＣＯＲ８、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ６−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＳ−ＳＯ２−Ｒ８又は−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから独立に選択され；
Ｒ３及びＲ５は、独立に水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及び−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８から独立に選択され；
Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素あるいは２０個以下の炭素原子を持つ飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の非環状又は環状有機残基（Ｎ、Ｓ及び／又はＯから選択される５個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシアミド及びカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択され；そして
Ｒ９は、アルキレン、アリーレン、アラルキレン又はアルカリーレンから選択される］で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
本発明は、ＡＭＰによりアロステリックに調節され、そしてフルクトース６−リン酸へのフルクトース−１，６−二リン酸の加水分解を担う、糖新生の律速酵素であるフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤である新しい化合物に関する。本発明の化合物は、新規なＦＢＰａｓｅ ＡＭＰ部位阻害剤に相当し、人間の医学及び獣医学の両方に適した有用な薬理学的特性を有する。
ＦＢＰａｓｅの阻害剤として、そしてグルコース−６−リン酸（グルコース、グリコーゲン、ＡＴＰ、アミノ酸、ヌクレオチド、ＮＡＤＰＨなどを生成する、様々な必須代謝経路の共通の前駆体に相当する代謝物）に可逆的に変換されるフルクトース−６−リン酸の産生の阻害剤として、本発明の化合物は、身体の恒常性の調整及び代謝機能不全の予防に関連する多種多様な適応症を有する。
ＦＢＰａｓｅの阻害剤として、及び肝臓における、又は腎臓若しくは腸のようなグルコースを産生することができる他の臓器における糖新生の阻害剤として、本発明の化合物は、血糖降下剤であり、そして糖尿病、特にII型及びＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ及びＩＤＤＭ）、空腹時血糖異常（Impaired Fasting Glucose）（ＩＦＧ）、耐糖能異常（Impaired Glucose Tolerance）（ＩＧＴ）のようなグルコース恒常性の障害の処置及び／又は予防に、並びにメタボリック症候群（Metabolic Syndrome）（ＭｅｔＳ、Ｘ症候群又はインスリン抵抗性症候群とも記載される）（ここで最も重要な構成要素は、インスリン抵抗性（ＩＧＴを伴うか又は伴わない）、肥満、脂質代謝異常症、高血圧、血栓誘発及び炎症誘発状態である）の障害の進行の予防に適応となる。このように、本発明の化合物はまた、心筋症、大血管アテローム動脈硬化症（冠状動脈、脳血管及び末梢動脈疾患を包含する）、微小血管疾患（網膜症、白内障、失明及び腎症を包含する）、ニューロパシー（末梢ニューロパシー及び交感神経障害）、糖尿病性壊死、感染症又は鬱病などのような、糖尿病合併症又は糖尿病関連疾患の予防及び／又は処置に適応となる。
更に、解糖系のＡＴＰ産生を増大させることができるフルクトース−１，６−二リン酸の蓄積を引き起こすＦＢＰａｓｅの阻害剤として、本発明の化合物は、抗虚血剤として細胞保護効果を有しており、そして虚血誘発性組織損傷を予防するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、手術による外傷、心筋梗塞、鬱血性心不全、卒中、鎌状赤血球症などのような、組織傷害の急性の対応に有益であろう、種々の虚血及び炎症症状において使用することができ、そして心臓保護において、心臓機能及び運動耐容能の改善において、赤血球及び肺内皮機能の改善において、移植における臓器保存などにおいて更なる有用性を有する。このように、本発明の化合物はまた、喘息発作、高血圧、アテローム動脈硬化などを処置するために、及びMcArdle病（ＧＳＤ−Ｖ型）などのようなある種の過剰糖原貯蔵症の管理において使用することができる。
またＦＢＰａｓｅの阻害剤として、ひいては糖新生経路からのフルクトース−６−リン酸及びグルコース−６−リン酸［これらは、ヘキソース代謝の他の経路（例えば、糖タンパク質、スフィンゴ糖脂質又はグリコサミノグリカンの生合成に利用されるアミノ糖／ヘキソサミンの合成、並びにプロテオグリカン及び抱合グルクロニドの前駆体であるグルクロン酸に至るウロン酸経路など）、又はありふれた芳香族生合成経路（ヌクレオチド及びアミノ酸合成）の炭素源を与え、そして還元的生合成（脂質生成、ステロイド生成）のためのＮＡＤＰＨを生成させる、ペントースリン酸経路（ＰＰＰ、ホスホグルコン酸経路とも呼ばれる）の前駆体として役立つ］の産生の阻害剤として、本発明の化合物は、肥満症、アテローム動脈硬化、炎症、アルツハイマー病、癌又は呼吸器障害（過剰粘液産生及びアレルギー性喘息、過剰サーファクタント合成、嚢胞性線維症など）を包含する、大きな一連の疾患の予防及び／又は管理において更なる有用性を有することができる。
更に、本発明の化合物は、いずれかのＦＢＰａｓｅアイソホームの発現及び／又は活性の増大に関連して見い出される、任意の疾患、症候群、症状又は臓器機能不全において使用することができる［ただし、ＦＢＰａｓｅのアップレギュレーションが、正常な身体機能を確保するのに有益であるような、ある種の欠損症、例えば、ＧＳＤ−０型（グリコーゲンシンターゼ欠損症）のようなある種の糖原貯蔵症を明らかな例外とする］。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、新規であり、かつ有用な薬理学的特性を有する。詳しくは、これらはＦＢＰａｓｅ阻害剤であり、Ｉ型、II型及びIII型糖尿病のような糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、肥満症、高血圧、アテローム動脈硬化、糖尿病合併症、炎症、呼吸器疾患又は虚血の予防及び／又は処置において使用することができる。好ましいものは、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、メタボリック症候群、糖尿病合併症及び虚血の予防及び／又は進行の防止及び／又は処置である。特に好ましいものは、II型糖尿病及びＩ型糖尿病の予防及び／又は処置である。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその上述の塩及びエステルそれ自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、その薬学的に許容しうる塩及びエステルを含有する医薬、病気の予防及び／又は治療のための、特に、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血、とりわけII型糖尿病及びＩ型糖尿病の処置及び／又は予防における、該化合物、エステル及び塩の使用である。
本発明の化合物は、ヒト及び動物の恒常性の管理に適応となる１種以上の追加の活性物質と任意の適切な比で併用することができる。このような物質は、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体モジュレーター（ＰＰＡＲα、γ、δアゴニスト、特にロシグリタゾン及びピオグリタゾンのようなチアゾリンジオン類）のようなインスリン増感剤、インスリン分泌促進剤（グリブリド、グリメピリド及びグリピジドのようなスルホニル尿素、並びにメグリチニド、レパグリニド及びナテグリニドのような非スルホニル尿素の分泌促進剤）、インスリン、メトホルミン、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）類似体（例えば、エクセナチド）、ジペプチジルペプチダーゼ−IV（ＤＰＰ−IV）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、アデノシン（Ａ２Ｂ）受容体アゴニスト、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、又は代謝機能不全の処置及び／若しくは予防に有用な優れた薬理学的特性を提示する、任意の他の合成若しくは天然物質であってよい。
本発明において、「アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜２０個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして特に好ましくは１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そして更に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐のＣ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル、エチル及びプロピルであり、そして最も好ましくはメチルである。
「飽和単環式炭化水素環」という用語は、単独で又は組合せで、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環、そして更に好ましくは５個又は６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「不飽和単環式炭化水素環」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも１個の不飽和結合を含む、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子、そして更に好ましくは５個又は６個の炭素原子を持つ炭化水素環を意味する。この用語はまた、芳香環系を包含する。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環の例は、フェニル環である。
「飽和又は不飽和の多環式炭化水素環」という用語は、単独で又は組合せで、少なくとも２個の縮合環を有する環系を意味する。
「二環式炭化水素環」という用語は、単独で又は組合せで、６〜１０個の炭素原子、好ましくは６〜９個の炭素原子を持つ、２個の縮合飽和環又は２個の不飽和環又は少なくとも１個の環が飽和されている２個の環を有するビシクロアルキル環を意味する。好ましい二環式環の例は、ベンゾ縮合フェニル環である。
「アルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシのような、好ましくはメトキシ及びエトキシのような、そして最も好ましくはメトキシのような、式：アルキル−Ｏ−（ここで、「アルキル」という用語は、前述の意味を有する）の基を意味する。
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜５個の水素原子がハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。好ましい例は、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、式：ハロアルキル−Ｏ−（ここで、「ハロアルキル」という用語は、前記と同義である）の基を意味する。特に好ましいものは、フルオロメトキシ、そして更に好ましいものは、ジフルオロメトキシである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシブチルである。
「アリール」という用語は、単独で又は組合せで、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ２−、アミノ−ＳＯ２−、シクロアルキルなどからそれぞれ独立に選択される、１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を持つ、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味する。例には、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキレン−シアノから独立に選択される１〜３個、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチル、特にフェニルがある。好ましい例は、フェニル又は置換フェニル（メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、メトキシエトキシ、クロロ及び−ＣＨ２−シアノから独立に選択される１〜３個、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている）である。
「アリールオキシ」という用語は、単独で又は組合せで、アリール−Ｏ−基（ここで、「アリール」という用語は、前述の意味を有する）を意味する。
「アルコキシアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、前記と同義のアルコキシ基により置換されている、前記と同義のアルキル基を意味する。アルコキシアルキルの例は、メトキシメチル及びメトキシエチルである。
「アルコキシカルボニル」という用語は、単独で又は組合せで、アルコキシ−ＣＯ−基（ここで、「アルコキシ」という用語は、前述の意味を有する）を意味する。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、前記と同義のアルコキシ基により置換されている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの例は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシである。
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、前記と同義のアルコキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシの一例は、ヒドロキシエトキシである。
「４個以下のヘテロ原子を含む単環式又は多環式炭化水素環」という用語は、単独で又は組合せで、ヘテロシクリル、即ち、窒素、酸素及び硫黄（好ましくは窒素及び酸素）から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式又は二環式の５員〜１０員複素環を意味する。単環式環は、好ましくは３〜８個の炭素原子、更に好ましくは３〜６個の炭素原子、そして更に好ましくは５個又は６個の炭素原子を有する。二環式環は、６〜１６個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子、更に好ましくは６〜１０個又は６〜９個の炭素原子を含む、２個の飽和環若しくは２個の不飽和環又は少なくとも１個の環が飽和である２個の環を有する。必要に応じて、このヘテロシクリルは、１個以上の炭素原子で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソなどにより、かつ／又は第２級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルにより、又は第３級窒素原子（即ち、Ｎ−）でオキシドにより置換されていてもよい（ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい）。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、ジヒドロキノリル、３，４−ジヒドロイソキノリル及びキノキサリニルである。好ましいものは、モルホリニル、オキサジアゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ピリジニル、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル及びピロリジニルであるが、ここで、オキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル及びピロリジニルは、場合により、アルキル、ハロゲン及びシクロアルキル（特にシクロヘキシル）から独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている。最も好ましい単環式環は、ピリジニル、フリル、チオフェニル及びオキサジアゾリル環である。最も好ましい二環式環は、ベンゾ縮合チオフェニル、フリル及びピロリル環である。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、ヘテロシクリル−アルキル基（ここで、「ヘテロシクリル」及び「アルキル」という用語は、前記と同義である）を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で又は組合せで、窒素原子を介して結合している第１級、第２級又は第３級アミノ基を意味するが、ここで第２級アミノ基は、少なくとも１個の水素とアルキル又はシクロアルキル置換基を持ち、そして第３級アミノ基は、２個の類似の若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を持つか、又は２個の窒素置換基が、一緒になって環を形成し、これらの基には、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどがあり、好ましくは第１級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノがあり、そして特にジメチルアミノがある。
「ハロゲン」という用語は、単独で又は組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、そして好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
「アルカリール」という用語は、単独で又は組合せで、アルキル−アリール基（ここで、「アルキル」及び「アリール」という用語は、前記と同義である）を意味する。好ましいものは、メチルフェニルである。
「アラルキル」という用語は、単独で又は組合せで、アリール−アルキル基（ここで、「アリール」及び「アルキル」という用語は、前記と同義である）を意味する。好ましいものは、ベンジルである。
「オキシ」という用語は、単独で又は組合せで、−Ｏ−基を意味する。
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組合せで、−ＯＨ基を意味する。
「ニトロ」という用語は、単独で又は組合せで、−ＮＯ２基を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で又は組合せで、−ＣＮ基を意味する。
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸（好ましくは塩酸）と、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更に、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアンモニウム、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩、トリエチルアンモニウム及び／又はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造過程で達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こってもよい（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しうるものであって、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。更には、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似した一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物が、本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。
好ましいものは、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩、特に式（Ｉ）の化合物である。
更なる好ましいものは、式（Ｉ）：
Figure 2011504898
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であるか、
（ii）フェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、ハロゲン及び−Ｒ９−シアノから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているか、あるいは
Ｎ、Ｓ及びＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい５員又は６員飽和環と縮合している）であり、
ただし、
フェニル環の３位及び／又は４位には、水素と異なる少なくとも１個の置換基が存在し（ここで、フェニル環の結合原子が１位と定義される）、
ただし更には、
フェニル環の４位の置換基が、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ−メチル、クロロ又はフルオロであり；かつフェニル環の３位の置換基が水素であるとき、ピリジン環の置換基Ｒ３は、ブロモ又はクロロであるか、
（iii）チオフェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８及びハロゲンから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり、ただし、水素、ハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル及びハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルケニルとは異なる少なくとも１個の置換基が存在するか、
（iv）フリル環（−Ｒ８及び−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯ２−Ｒ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ６−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２及び−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから選択され；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−ＳＯ−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ２−Ｒ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２及び−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから選択され；
Ｒ３及びＲ５は、独立に水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素、アルキル及び−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８から選択され；
Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素、あるいはＮ又はＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい、１２個以下の環原子を持つ、飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の非環状又は環状有機残基（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、カルボキシアミド及びカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択され；そして
Ｒ９は、アルキレン又はアラルキレンである］で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルである。
更なる好ましいものは、Ｒ１が、ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ１が、（ｉ）中と同義である、式（Ｉ）の化合物である。更に特に好ましいものは、Ｒ１が、ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−Ｒ９−カルボキシアミド、アルコキシアルコキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１が、ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、メチル、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミド、メトキシエトキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
Ｒ１が、ベンゾ縮合フェニルであるとき、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８及び−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で、好ましくは−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で、更に好ましくはアルキル、アルコキシ、−Ｏ−Ｒ９−カルボキシアミド、アルコキシアルコキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で、そして最も好ましくはメチル、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミド、メトキシエトキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている。
Ｒ１が、ベンゾ縮合チオフェニル環であるとき、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８及び−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で、好ましくは−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で、更に好ましくはアルキル、アルコキシ、−Ｏ−Ｒ９−カルボキシアミド、アルコキシアルコキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で、そして最も好ましくはメチル、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミド、メトキシエトキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている。
特に好ましいものは、クロロ、メトキシ及びメチルから独立に選択される１個の置換基で、そして最も好ましくはクロロで置換されている、ベンゾ縮合チオフェニル環である。
Ｒ１が、ベンゾ縮合フリル環であるとき、このベンゾ縮合環は、好ましくは、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８及び−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で、好ましくは−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で、更に好ましくはアルキル、アルコキシ、−Ｏ−Ｒ９−カルボキシアミド、アルコキシアルコキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で、そして最も好ましくはメチル、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミド、メトキシエトキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている。特に好ましくは、このベンゾ縮合フリル環は、非置換であるか、又はブロモ若しくはクロロから独立に選択される１個の置換基で置換されている。
Ｒ１が、ベンゾ縮合ピロリル環であるとき、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８及び−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で、好ましくは−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で、更に好ましくはアルキル、アルコキシ、−Ｏ−Ｒ９−カルボキシアミド、アルコキシアルコキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で、そして最も好ましくはメチル、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミド、メトキシエトキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている。特に好ましくは、このベンゾ縮合ピロリル環は、Ｎ−メチル、メトキシ、メトキシエトキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミドから独立に選択される１個の置換基で置換されている。
更なる好ましい実施態様において、フリル環は、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８及び−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で、好ましくはアルキル及びアルコキシアルキルで、そして更に好ましくはメチル及びメトキシメチルで置換されている。
更には、好ましいものは、Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯ２−Ｒ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ６−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２及び−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから選択される、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいものは、Ｒ２が、ブロモ；クロロ；シアノ；ヒドロキシ；水素；Ｏ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の６個の環原子を含む単環式炭化水素環又は１０個の環原子を含む二環式炭化水素環；Ｏ及びＮから選択される３個のヘテロ原子を含む、５個の環原子を含む不飽和単環式炭化水素環；−Ｎ（Ｒ８）２［ここで、Ｒ８は、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル（アミノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ又はカルボキシエステルで置換されていてもよい）であり、そしてここで、少なくとも１個のＲ８は、水素である］；−ＣＯ２−アルキル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨ（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はアルキルである）；及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、ハロアルコキシで置換されているフェニルである）から選択される、化合物である。
更なる好ましいものは、Ｒ２が、ブロモ；クロロ；シアノ；ヒドロキシ；水素；モルホリニル；トリフルオロメチルで置換されているフェニル；テトラヒドロナフタレン；ジヒドロイソキノリン；メチル−１，２，４−オキサジアゾール；−Ｎ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素、メチル、２−メチルプロパ−２−エン、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ、ジメトキシフェニルで置換されているメチル；モノ−、ジフルオロ若しくはヒドロキシで置換されているエチル；カルボキシメチルエステル、トリフルオロ、ヒドロキシで置換されているプロピル；又はヒドロキシで置換されている３−ヒドロキシブチルである）；−ＣＯ２−メチル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨ（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はメチルである）；及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、ジフルオロメトキシで置換されているフェニルである）から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
他に好ましいものは、Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−ＳＯ−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ２−Ｒ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２及び−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから、更に好ましくは、ハロゲン；シアノ；水素；アルキル；ハロアルキル；Ｏ及びＮから選択される３個以下のヘテロ原子を含む、５個又は６個の環原子を持つ不飽和環状有機残基；アルコキシ；アルキルチオ；−ＳＯ−アルキル；−ＳＯ２−アルキル；−ＣＯ２−アルキル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はアルキルである）；及び−ＣＮ（Ｈ）２＝ＮＯＨから、更になお好ましくは、ブロモ；シアノ；水素；メチル；トリフルオロメチル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；メトキシ；エトキシ；メチルチオ；エチルチオ；−ＳＯ−メチル；−ＳＯ２−メチル；−ＣＯ２−エチル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はメチルである）；及び−ＣＮ（Ｈ）２＝ＮＯＨから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ４が、ブロモ；シアノ；水素；メチル；トリフルオロメチル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；メトキシ；エトキシ；メチルチオ；エチルチオ；−ＳＯ−メチル；−ＳＯ２−メチル；−ＣＯ２−エチル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はメチルである）；及び−ＣＮ（Ｈ）２＝ＮＯＨから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
更なる好ましいものは、Ｒ３及びＲ５が、独立に水素である、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
更なる好ましいものは、Ｒ７が、水素、アルキル及び−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８から、更に好ましくは水素、メチル及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−tert−ブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ８が、それぞれの場合に独立に、水素、あるいはＮ又はＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい、１２個以下の環原子を持つ、飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の非環状又は環状有機残基（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、カルボキシアミド及びカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ８が、それぞれの場合に独立に、水素、非環状の直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｎ又はＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の５個若しくは６個の環原子を持つ単環式有機残基又は９個若しくは１０個の環原子を持つ二環式有機残基（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、カルボキシアミド又はカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の例は、以下である：
１． ５−クロロ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
２． Ｎ−｛［４−ブロモ−６−（カルバモイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
３． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
４． Ｎ−｛［４−ブロモ−６−（カルバモイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５． ５−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
６． ５−イソブチル−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７． Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
８． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９． Ｎ−［［［４−メトキシ−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］カルボニル］−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
１０． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
１１． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１２． ６−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１３． ５−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
１４． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１５． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１６． ５−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド；
１７． Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
１８． ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−６−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
１９． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２０． ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２１． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２２． Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
２３． Ｎ−（｛４−シアノ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２４． Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２５． Ｎ−｛［６−ブロモ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２６． ７−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
２７． Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
２８． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
２９． ５−（メトキシメチル）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド；
３０． Ｎ−［（６−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
３１． Ｎ−［（４−ブロモ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
３２． Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
３３． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
３４． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
３５． Ｎ−（｛４−エトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
３６． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
３７． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
３８． ５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
３９． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４０． Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−エトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
４１． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
４２． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
４３． Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
４４． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
４５． Ｎ−（｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
４６． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
４７． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
４８． Ｎ−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
４９． ７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
５０． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
５１． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
５２． Ｎ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
５３． Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
５４． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５５． Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
５６． Ｎ−｛［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５７． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
５８． Ｎ−［（６−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５９． Ｎ−（｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−メトキシピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６０． Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
６１． メチル−｛４−メトキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバマート；
６２． Ｎ−［（６−アミノ−４−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６３． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
６４． Ｎ−［（６−アミノ−４−エトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６５． Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−［４−（シアノメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
６６． Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６７． Ｎ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）；
６８． Ｎ−（｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−エトキシピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
６９． Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
７０． ２−［（３−｛［（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
７１． Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７２． Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
７３． メチル−４−（｛６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝アミノ）ブタノアート；
７４． Ｎ−（｛６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７５． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（メチルチオ）−６−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
７６． Ｎ−（｛４−（エチルチオ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７７． ２−｛３−メチル−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル；
７８． ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
７９． Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８０． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
８１． ２−｛５−［（｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル；
８２． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
８３． Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
８４． Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８５． Ｎ−｛［６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
８６． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
８７． Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
８８． ナトリウム−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキシラート；
８９． Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
９０． Ｎ−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９１． メチル−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
９２． メチル−６−［（｛［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
９３． ２−｛５−［（｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル；
９４． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
９５． Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
９６． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
９７． メチル−６−［（｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
９８． メチル−６−（｛［（５−メチル−３−チエニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
９９． エチル−２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチナート；
１００． エチル−２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］イソニコチナート；
１０１． ２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド；
１０２． ２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド；
１０３． ２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチル−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド；
１０４． ２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチルイソニコチンアミド；
１０５． メチル−６−［（｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
１０６． ５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［６−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
１０７． Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド；
１０８． ２−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド；
１０９． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
１１０． Ｎ−｛［６−アミノ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
１１１． ２−｛３−メチル−５−［（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル；
１１２． ６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキサミド；
１１３． ６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキサミド；
１１４． ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
１１５． Ｎ’−ヒドロキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド；
１１６． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
１１７． ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
１１８． メチル−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキシラート；
１１９． ６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド ；
１２０． ５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
１２１． ５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；及び
１２２． ４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例は、以下である：
５−イソブチル−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［［［４−メトキシ−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］カルボニル］−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
５−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−６−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
７−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
Ｎ−（｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
２−｛５−［（｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル；
Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
２−｛３−メチル−５−［（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル；
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド及び
５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−３−スルホンアミド。
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には知られている。以下の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、上記の意味を有する。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜２及び調製実施例１〜１２２に示されるように調製することができる。式（II）の出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において周知の方法により調製することができる。
スルホン酸アミド誘導体（III）は、主としてスキーム１に記述されるアプローチにより調製した。アリール又はヘテロアリールスルホニルクロリド誘導体（II）は、アンモニアとの反応後にスルホン酸アミド誘導体に変換した。このスルホン酸アミド誘導体（III）は、クロロギ酸フェニル（IV）と、トリエチルアミンの存在下で反応させることにより、カルバマート誘導体（Ｖ）を調製したが、次にはこれをピリジン誘導体（VI）と反応させることにより、（Ｉ）型の化合物を得た。
Figure 2011504898
スルホニルクロリド（IIA）、例えば、フェニルスルホニルクロリドは、対応する臭化物（VII）から、最初に低温でＴＨＦのような不活性溶媒中でのリチウムハロゲン交換と、ＳＯ２ガスでのリチオ化種の捕捉により調製した。生じた中間体は、塩化スルフリル又はＮ−クロロスクシンイミドのような塩素化試薬と反応させることにより、（IIA）を調製した。あるいは、アリールアミド（VIII）を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した。このジアゾニウム塩中間体は、ＳＯ２ガス、塩化銅（Ｉ）の存在下で、そして酸性溶液中で、Meerwein反応を行うことにより、（IIA）を得た。利用した第３の方法は、活性化フェニル（IX）とクロロスルホン酸との直接反応であった。チオフェンスルホニルクロリド（IIB）は、チオフェン前駆体（Ｘ）から、前もって形成したＤＭＦ−ＳＯ２Ｃｌ２複合体と反応させることにより調製した。別の変法では、このようなチオフェン誘導体（Ｘ）は、ＳＯ３−ＤＭＦ複合体で処理して、生じたスルホン酸を、例えば、高温でＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルと反応させることにより、対応するスルホクロリドに変換する。あるいは、低温でのブチルリチウムでのリチオ化と、続く塩化スルフリルとの反応によっても、（IIB）型の化合物が得られた（スキーム２）。
Figure 2011504898
前述の式（Ｉ）：
Figure 2011504898
で示される化合物の好ましい製造方法は、以下の反応の１つを含む（ここで、Ｒ１〜Ｒ７は、前記と同義である）：
ａ）式（II）：
Figure 2011504898
で示される化合物の、塩基、好ましくはアンモニアの存在下での、式（III）の化合物を得るための反応；
ｂ）式（III）：
Figure 2011504898
で示される化合物を、塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、式（IV）：
Figure 2011504898
で示される化合物と、式（Ｖ）：
Figure 2011504898
で示される化合物を得るために反応させること；
ｃ）式（Ｖ）の化合物を式（VI）：
Figure 2011504898
で示される化合物と、式（Ｉ）：
Figure 2011504898
で示される化合物を得るために反応させること。
治療活性物質として使用するための上述の式（Ｉ）の化合物は、本発明の更に別の目的である。
本発明の更に別の目的は、酵素のフルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害に起因する病気、好ましくはII型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の予防及び／又は治療用の医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物である。
同様に好ましいものは、前述の式（Ｉ）の化合物及び治療不活性担体を含む、医薬組成物である。
本発明の更に別の好ましい実施態様は、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の処置及び／又は予防用の、そして特に好ましくはII型糖尿病又はＩ型糖尿病の処置及び／又は予防用の医薬の調製のための前述の式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の更に別の目的は、前述の製造法のいずれか１つにより製造される、式（Ｉ）の化合物である。
同様に好ましいものは、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の処置及び／又は予防のための方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法である。好ましいものは、II型糖尿病又はＩ型糖尿病の処置及び／又は予防のためのこの方法である。
アッセイ手順
ＦＢＰａｓｅアッセイの説明：
ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（Swissprot Data base reference PO9467, entry F16P_HUMAN）に対する本発明の化合物の阻害活性を評価するために、以下の試験を実施した。
酵素調製： ヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ ｃＤＮＡ（NM_000507）は、Origene Technologies, Inc.から購入して、大腸菌（E. coli）での発現用ベクターにサブクローン化し、そして配列決定した。組換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）は、El-Maghrabiら［El-Maghrabi, M.R. et al. "Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli." J Biol Chem 268:9466-9472, 1993］により報告されたものと同様に、熱変性を用いる以下のプロトコールにより精製した。簡単に述べると、非常に高レベルの可溶性で活性のヒト肝臓ＦＢＰａｓｅを一時的に発現している大腸菌細胞を、２０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴに懸濁して、フレンチプレス（加圧型細胞破壊装置）により溶解した。この可溶性抽出物を６５℃で５分間、熱変性して、不溶性の変性タンパク質を遠心分離により除去した。次に抽出物を、２０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴで平衡化したBioRad Macro-Prep High Qカラムに適用し、流出液（ＦＢＰａｓｅ活性を含有する）を収集して、２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１mM ＤＴＴで平衡化したBioRad Macro-Prep HSカラムに適用した。次いでＮａＣｌ濃度が増大する勾配をHSカラムに適用して画分を収集した。活性ＦＢＰａｓｅを含有する画分をプールして、２０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ中で平衡化したSephacryl S200カラムのサイズ排除クロマトグラフィーにより更に精製した。この酵素調製物の純度は、質量分析により評価すると＞９０％であった。
インビトロ活性： 組換えヒト肝臓ＦＢＰａｓｅ（ｈｌＦＢＰａｓｅ）活性は、この酵素によるフルクトース−１，６−二リン酸の加水分解から生じる、無機リン酸放出を測定することにより評価した。Baykov A.A.ら［Baykov A.A. et al., "Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays". Anal. Biochem., 171:266-270, 1988］に報告されたように、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬との錯体形成後、無機リン酸は６２０nmでの分光光度法により容易に定量することができる。酵素反応は、Wright S.W.ら［Wright S.W. et al., "Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphosphatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography". J. Med. Chem. 45:3865-3877, 2002］に記載された手順の変法により実施した。具体的には、本反応は、アロステリック阻害剤の存在下又は非存在下で９６ウェルプレート中で１００μlの最終容量で実施した。５０mM ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液（ｐＨ７．２）、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＥＤＴＡ、１mM ＤＴＴ、５０μMフルクトース−１，６−二リン酸及び１％ ＤＭＳＯを含有する反応混合物にｈｌＦＢＰａｓｅ ２５ngを加えて反応を開始させた。室温で５０分インキュベーション後、０．０３％マラカイトグリーン、０．２％モリブデン酸アンモニウム、０．０５％ Triton X-100及び０．７Ｍ Ｈ２ＳＯ４を水中に含有するモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン試薬１５０μlを加えることにより、放出リン酸が着色錯体を形成するのを１０分間待って、これを室温で３０分間撹拌し、０．２μmフィルターにより濾過した。このような条件下で、アッセイは時間に比例し、６２０nmでの分光光度読み取りによりＦＢＰａｓｅ阻害を検出することができた。
試験化合物として本発明の代表化合物を用いて上記アッセイで得られた結果は、以下の表に示す：
Figure 2011504898
Figure 2011504898

Figure 2011504898
上述の化合物は、１００μM〜５０nMのＩＣ５０値を有する；好ましい化合物は、１０００〜５０nMのＩＣ５０値を有する。更に好ましい化合物は、２００〜５０nMのＩＣ５０値を有する。これらの結果は、上記試験を用いて得られた。
インビボ活性： 本発明の代表化合物のグルコース低下活性は、オス成体糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスでの急性処置を経て証明した。ｄｂ／ｄｂマウス（１２〜２０週齢）は、Jackson laboratoriesから購入して、尾静脈サンプリングにより蛍光法（Glucotrend systems（Roche AG））を用いて、血糖レベルに及ぼす化合物の経時的効果を測定した。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、（例えば、製剤の形で）医薬として使用することができる。本製剤は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内投与（例えば、鼻用スプレーの剤形で）、エアロゾル製剤として、又は直腸内投与（例えば、坐剤の剤形で）のように、内用することができる。しかし、投与はまた、筋肉内投与又は静脈内投与（例えば、注射液の剤形で）のように、非経口的に行うことができる。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のための薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。
注射液に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
本発明において、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、例えば、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症又は虚血の予防及び／又は処置のために使用することができる。用量は、広い限界内で変化させることができ、当然それぞれの特定の症例における個々の要求に適合させられよう。一般に、経口投与の場合には、体重１kgあたり約０．１mg〜１００mgの１日用量、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜１０mg（例えば、一人あたり約３００mg）を好ましくは１〜３個の個々の用量に分割したもの（例えば、同量からなるものであってよい）が妥当であろう。しかし、上記の上限は、適応になると証明されるならば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明は、本明細書において以降、限定性を持たない実施例により説明される。
実施例
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
アセトニトリル（３mL）中の５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド（実施例１ａを参照する、０．０８ｇ、０．３２mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１１mL、０．８mmol）及び、クロロギ酸フェニル（０．０６１ｇ、０．４０mmol）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア（実施例１ｂを参照する、０．０９５ｇ、０．５２mmol）を加えた。反応混合物を５５〜６０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接付した。画分を含有する化合物を蒸発させた。粗化合物をＴＨＦ／メタノール １：１（１００mL）の混合物に溶解し、AmberliteIR-120(H+)でしばらく処理した。濾過の後、濾液を濃縮して、標記化合物（０．０６６ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６８．３、４７０．１（Ｍ−Ｈ）＋
１ａ） ５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸アミド
ＴＨＦ（８．０mL）中の５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（Komoriya, Satoshi; Haginoya, Noriyasu, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3927-3954；０．５７ｇ、２．１mmol）の溶液に、飽和するまでアンモニアガスを約１０℃で加えた。次にフラスコに栓をし、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし；有機溶媒をゆっくりと減圧下で蒸発させた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下でＰ２Ｏ５により乾燥させて、所望の化合物（０．５２ｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２４６．１（Ｍ−Ｈ）−
１ｂ） １−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
アセトニトリル（４．０mL）中の４−メトキシ−２，６−ジアミノピリジン（ＡＫｏｓ、ＣＡＳ：１８９６０−９８−０、０．２０ｇ、１．４４mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジ−（１，２，４−トリアゾール）（Fluka, 21861；０．２４８ｇ、０１．５１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。メチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中の３３％、１．７８mL、１４．３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物（０．１８３ｇ）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２
Ｎ−｛［４−ブロモ−６−（カルバモイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
アセトニトリル４ml中の５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド０．０８９ｇの溶液に、クロロギ酸フェニル０．０９４ｇ及びトリエチルアミン０．１２７ｇを０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液に（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレア０．１２７ｇを加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷ました。生成物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．１９０ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４３１．９及び４３３．９
２ａ） ５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
ジエチルエーテル ml中の４−ブロモ−２−メチル−チオフェン１２．０ｇの溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウム３５．８８mlを−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。得られた懸濁液に液体の二酸化硫黄約２０mlを−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温に溶けるにまかせた。濾過により固体を回収し、水約２０mlに溶解した。得られた清澄な溶液に、酢酸ナトリウム８．８９５ｇ及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１１．４９７ｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿が起こった。濾過により固体を回収し、水で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物８．４７ｇを白色の固体として得た。融点１０２〜１０４．３℃
２ｂ） （６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレア
アセトニトリル２ml中の２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジン０．１８８ｇの溶液に、１，１−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）０．１６４ｇを加え、混合物を室温で撹拌した。清澄な溶液の後すぐに、懸濁液を形成した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液に２５％アンモニア水溶液０．５mlを加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、蒸発乾固した。残留物をメタノールに取り、結晶化が起こった。結晶を濾過により回収し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．０６８ｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２３１．０；２３２．９
実施例３
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
アセトニトリル４ml中の５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド（実施例２ａ）０．０８９ｇの溶液に、クロロギ酸フェニル０．０９４ｇ及びトリエチルアミン０．１２７ｇを０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液に１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア０．１２７ｇを加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、１N塩酸の添加により水相のｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．０８０ｇを橙黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４５．８及び４４７．７
３ａ） １−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
アセトニトリル２ml中の２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジン０．１８８ｇの溶液に、１，１−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）０．１６４ｇを加え、混合物を室温で撹拌した。清澄な溶液の後すぐに、懸濁液を形成した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液にＴＨＦ（約３M）中のメチルアミン溶液０．５mlを加え、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を蒸発乾固した。残留物をメタノールに取り、結晶化が起こった。濾過により結晶を回収し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．１９６ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋２４３．３；２４５．２
実施例４
Ｎ−｛［４−ブロモ−６−（カルバモイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
アセトニトリル１ml中の５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド０．０５０ｇの溶液を、クロロギ酸フェニル０．０４０ｇ及びトリエチルアミン０．０５４ｇを０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液に（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレア（実施例２ａ）０．０５４ｇを加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を０．１M水酸化ナトリウムと酢酸エチルに分配した。相を分離し、１．０N塩酸の添加により水相のｐＨを２に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、有機相を蒸発させた。残留物をメタノールで粉砕し、濾過により固体を回収して、標記化合物０．０２２ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４９２．２及び４９０．２
４ａ） ２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン
乾燥ジエチルエーテル中の２−ブロモ−３−メチルチオフェンＣＡＳ１４２８２−７６−９（１．５ｇ、８．５mmol）を含有する溶液の一部を、混合物が還流し始めるまで、乾燥ジエチルエーテルのマグネシウムの懸濁液（３０８mg、１２．７mmol、１．５当量）に滴下した。残留した溶液を滴下した。乾燥ジエチルエーテル中のトルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−エチルエステル（２．９ｇ、１２．７mmol、１．５当量）の溶液を室温で滴下し、次に混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、tert．ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、溶離剤ｎ−ヘプタン及びtert．ブチルメチルエーテルを用いるシリカゲルで精製した。標記化合物を明黄色の油状物として得た：４９０mg、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）Ｍ＝１５６。
４ｂ） ５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド
塩化スルフリル（０．２６ｇ、１．９mmol）を、乾燥ＤＭＦ（０．１４ml、１．９mmol）の撹拌した溶液にアルゴン雰囲気下で０℃にて滴下し、白色の固体を形成した。１５分後、２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン（２５０mg、１．６mmol）を加え、混合物を１００℃に温め、融成物をさらに４５分間撹拌した。砕氷を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム二水和物）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した：明黄色の油状物、２２０mg、ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ＝２５４。
４ｃ） ５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
アセトン２０ml中の５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド１．４０ｇ（５５mM）の溶液に、アンモニア水溶液（２５％）５mlを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８９ｇを明赤色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝２３３．８
実施例５
５−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸アミドから出発し調製して、所望の化合物をクリーム状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６４．１（Ｍ−Ｈ）−
５ａ） ５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（１．８４ｇ、８．１２mmol）の懸濁液に、５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（Marez-Silanes, S., J. Heterocycl. Chem. (2001), 38(6), 1469；１．６４ｇ、１０．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化チオニル（１．５５ｇ、１３．０８mmol）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌し、ヘプタン／酢酸エチル又はジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接付して、所望の化合物（２．１０ｇ）を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２６２．１（Ｈ）
５ｂ） ５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸アミド
ＴＨＦ（２０mL）中の５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（０．８０ｇ、３．０８mmol）の溶液に、飽和するまでアンモニアガスを約１０℃で加え、次にフラスコに栓をし、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチした；有機溶媒を減圧下でゆっくり蒸発させた。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下でＰ２Ｏ５により乾燥させて、所望の化合物（０．６４ｇ）を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２３９．４（Ｍ−Ｈ）−
実施例６
５−イソブチル−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例３と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと、そして５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−イソブチル−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５４．３
６ａ） ５−イソブチル−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド
ジクロロメタン１．５ml中のジメチルホルムアミドを含む三酸化硫黄の錯体０．３６８ｇの混合物に、２−イソブチル−３−メチル−チオフェン０．３０９ｇを加え、混合物を５５℃に３０分間、８０℃に更に３０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、塩化チオニル０．２８６ｇを加えた。混合物を５５℃に約３０分間加熱し、室温に冷まし、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をアセトン１０mlに取り、２５％アンモニア水１mlと約３０分間混合した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１６ｇを油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝２３２．０
実施例７
Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（Mader, Mary Margaret; Martin-Cabrejas, Luisa Maria; Richett, Michael Enrico、国際公開第２００４０４８３２９号）から出発し調製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４４７．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例８
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例３と同様にして、５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０６．２及び５０４．１
実施例９
Ｎ−［［［４−メトキシ−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］カルボニル］−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド
実施例３と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０６．２及び５０４．１
９ａ） １−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを２．６−ジアミノ−４−メトキシピリジンと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１９７．１
実施例１０
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４７．０
実施例１１
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド
４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（７３mg）を、アセトニトリル（１．５mL）に溶解し、ＮａＯＣＮ（３８mg）及びピリジン（１３０mL）を溶液に加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（５０mg）を固体として混合物に加えた。得られた黄色の懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。懸濁液を蒸発乾固し、ＤＭＳＯ（１．５mL）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−チオフェン−２−スルホンアミド（２１mg、収率１６．８％）を無定形の白色固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４６８．９（Ｃｌ−及びＢｒ−同位体）
実施例１２
６−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; Anderson, Paul S.; Baldwin, John J.; Best, Darryl B.; Christy, Marcia E.; Freedman, Mark B.; Gautheron, Pierre; Habecker, Charles N.; et al., J. Med. Chem.(1989)32(12),2548-54）から出発し調製して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６４．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１３
５−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; Anderson, Paul S.; Baldwin, John J.; Best, Darryl B.; Christy, Marcia E.; Freedman, Mark B.; Gautheron, Pierre; Habecker, Charles N.; et al., J. Med. Chem.(1989)32(12),2548-54）から出発し調製して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６４．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例８と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４７２．０
１４ａ） １−（６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１３．３
１４ｂ）及び１４ｃ） ４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン及び６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−オール
２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン４．００ｇと２５％アンモニア水１００mlの混合物を、オートクレーブ中で１４０℃に３６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから結晶化して、４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン０．９９３ｇを白色の結晶（融点１６５〜１６７℃）として得た。更なる極性画分を回収し、酢酸エチルから結晶化して、６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−オール０．２７６ｇを、褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１５７．１。
実施例１５
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例１５を、実施例１１と同様にして、４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（６２mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（４１mg）を使用して調製した。粗生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ２ ２０ｇ、勾配 酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：４→１：０）のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド（５０mg、４１％）を明褐色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝５３３．０（Ｂｒ−同位体）
１５ａ） ４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン
４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（２．２ｇ）を、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１５mL）に溶解し、０℃に冷却した。この温度でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１M溶液１２．９mL）を溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、ジフルオロエチルトリフラート（２．７６ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完全な変換をＬＣ−ＭＳ分析により観測した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル（ＳｉＯ２ ７０ｇ、勾配 酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：４→１：０）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（０．９４３ｇ；３２％）を暗赤色の油状物として得た。
実施例１６
５−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例３と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４１４．３
実施例１７
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを（６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５８．０
実施例１８
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−６−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例８と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４７１．９
１８ａ） １−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、１，１−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）をジ−イミダゾール−１−イル−メタンチオンと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１３．４
実施例１９
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１５と同様にして、４−メチル−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８０mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（５８mg）から出発し調製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（３９mg、２４％）を明黄色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝５１３．１（Ｂｒ−同位体）
実施例２０
５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例８と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５６．５
実施例２１
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例３と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミンと、そして５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４３３．０
２１ａ） ２−メトキシメチル−３−メチル−チオフェン
テトラヒドロフラン６５ml中の（３−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール７．３ｇの溶液に、油中の５５％水素化ナトリウム２．７３ｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物にヨードメタン４．３mlを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸留（１３mBar １６０℃）により精製して、標記化合物６．５ｇを明褐色の油状物として得た。
２１ｂ） ５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
テトラヒドロフラン５０ml中の２−メトキシメチル−３−メチル−チオフェン１．４２２ｇの溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム約１．６M溶液６．５mlを−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で５０分間撹拌した。気体の二酸化硫黄を得られた溶液に４０分間通し、混合物をジエチルエーテル２５mlで希釈し、室温に温めた。濾過により固体を回収し、ジクロロメタン４５mlに取った。得られた懸濁液にＮ−クロロスクシンイミド１．４０２ｇを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をspeedexの栓を通し、母液を蒸発させた。残留物をアセトン５０mlに取り、２５％アンモニア水２０mlと混合した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離し、有機相をヘプタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．９１０ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝２２０．３
実施例２２
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
実施例２と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３８４．１
実施例２３
Ｎ−（｛４−シアノ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例８と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５１．０
２３ａ） １−（６−アミノ−４−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを２．６−ジアミノ−４−シアノ−ピリジンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１９２．３
２３ｂ） ２，６−ジアミノ−４−シアノ−ピリジン
ジメチルホルムアミド１０ml中の２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジン１．００ｇとシアン化銅（Ｉ）０．９９２ｇの混合物を、マイクロ波照射下で２３０℃に１０００秒間加熱した。得られた混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、蒸発させた。固体の残留物を熱酢酸エチルに溶解し、フィルターに通した。結晶化を始めるまで清澄な母液にヘプタンを加えた。混合物を室温に冷まし、濾過により結晶を回収して、標記化合物０．５２８ｇを、黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１３４．１
実施例２４
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを１−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４２．０
実施例２５
Ｎ−｛［６−ブロモ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミンに代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４２．０
２５ａ） ６−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン
２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン０．５００ｇと２５％アンモニア水１０mlの混合物を、オートクレーブ中で１４０℃に２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．３００ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１９．１；２２１．１
実施例２６
７−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発し調製して、所望の化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４６１．３（Ｍ−Ｈ）−
２６ａ） ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体（１．２５ｇ、８．１２mmol）の懸濁液に、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Burgess, Walter J.; Jakas, Dalia; Huffman, William F.; Miller, William H.; Newlander, Kenneth A.; Seefeld, Mark A.; Uzinskas, Irene N.、国際公開第２００３０８８８９７号、１．１ｇ、６．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩化チオニル（１．０５５ｇ、８．８mmol）を加え、混合物を５５〜６０℃で１時間撹拌し、ヘプタン／酢酸エチル又はジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに直接付して、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（０．８１ｇ）を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２５９．１（Ｈ）
２６ｂ） ７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
ＴＨＦ（２０mL）中の７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（０．８０ｇ、３．０８mmol）の溶液に、飽和するまでアンモニアガスを約１０℃で加え、次にフラスコに栓をし、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒を減圧下でゆっくりと蒸発させた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下でＰ２Ｏ５により乾燥させて、所望の化合物（０．６４ｇ）を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ２３９．４（Ｍ−Ｈ）−
実施例２７
Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例２０と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドをｍ−トリルスルホンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３９２．４
実施例２８
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
実施例２８を、実施例１１と同様にして、３−クロロフェニルスルホニルクロリド（９０mg）及び４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（８０mg）から出発し調製して、Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（４６mg、２７％）を白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４０５．１（Ｃｌ−及びＢｒ−同位体）
実施例２９
５−（メトキシメチル）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド
実施例２０と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２８．４
２９ａ） ５−メトキシメチル−チオフェン−３−スルホン酸アミド
実施例２ａと同様にして、４−ブロモ−２−メチル−チオフェンを４−ブロモ−２−メトキシメチル−チオフェンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。融点７４．２〜７５．７℃
実施例３０
Ｎ−［（６−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３９９．４
実施例３１
Ｎ−［（４−ブロモ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例１５と同様にして、４−メチル−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８２mg）及び４−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン（６１mg）から出発して、Ｎ−［（４−ブロモ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホンアミド（７２mg、４３％）を黄色の結晶質固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝５１９．３（Ｂｒ−同位体）
３１ａ） ４，６−ジブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イルアミン
２，４，６−トリブロモ−１−オキシ−ピリジン（ＣＡＳ１７０８７５−３７−３）（１６ｇ）を、オートクレーブ中でＮＨ４ＯＨ水溶液（２５％；１６２ｇ）に懸濁し、混合物を３気圧で８０℃にて３時間撹拌した。混合物を氷中で１時間冷却した。得られた沈殿物を濾別し、氷水で洗浄して、粗物質７．６ｇを得た。母液をブラインで飽和させ、ＮａＯＨ水溶液（４N、２０mL）で塩基性のｐＨにし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗物質２ｇを得た。合わせた粗物質９．６ｇを熱ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、その後、容積を約４００mLに減らした。得られた結晶を濾別し、減圧下で乾燥させた。母液をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な物質を組み合わせることにより４，６−ジブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イルアミン（７．２ｇ；５６％）を結晶質の明褐色の固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．９（２Ｂｒ−同位体）
３１ｂ） ４−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−２−イルアミン
４，６−ジブロモ−１−オキシ−ピリジン−２−イルアミン（４．５７ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．５４ｇ）を、トルエン（４０mL）に懸濁した。モルホリン（４．４６ｇ）を混合物に加えた。混合物を還流温度に１時間加熱した。その後、反応混合物を２５℃に冷却し、水（４０mL）に希釈し、氷浴中で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−２−イルアミン（３．６５ｇ；７８％）を明褐色の固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０（Ｂｒ−同位体）
３１ｃ） ４−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
４−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−１−オキシ−ピリジン−２−イルアミン（２７４mg）を、アルゴン雰囲気下でＡｃＯＨ（３mL）に溶解し、鉄粉（１１２mg）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱し、２５℃に冷却し、蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ→０〜５％）により精製して、４−ブロモ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン（１８４mg；７１％）を白色の結晶質固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１（Ｂｒ−同位体）
実施例３２
Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４１５．０
実施例３３
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２１．９
実施例３４
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
実施例３４を、実施例１１と同様にして、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（９３mg）及び４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（８０mg）から出発し調製して、Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（３９mg、２２％）を白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４１３．１（Ｂｒ−同位体）
実施例３５
Ｎ−（｛４−エトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを１−（６−アミノ−４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４７０．１
３５ａ） １−（６−アミノ−４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−エトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１１．１
実施例３６
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例３６を、実施例１１と同様にして、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（８１mg）及び４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（８０mg）から出発し調製して、Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド（５３mg、３２％）を白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３８３．０（Ｂｒ−同位体）
実施例３７
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド
実施例３７を、実施例１１と同様にして、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニルクロリド（１００mg）及び４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（８０mg）から出発し調製して、Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド（３２mg、１７％）を白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４２８．９（Ｂｒ−同位体）
実施例３８
５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例２０と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４７２．５
実施例３９
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例３９を、実施例１５と同様にして、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（８０mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（７７mg）から出発し調製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（５４mg、２９％）を明褐色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４４９．０（Ｂｒ−同位体）
実施例４０
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−エトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを（６−アミノ−４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５６．０
４０ａ） （６−アミノ−４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ウレア
実施例２ｂと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−エトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンに代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１９７．１
実施例４１
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
実施例４１を、実施例１５と同様にして、ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリド（８０mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（７０mg）から出発し調製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド（５７mg、３２％）を明黄色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４６９．０（Ｂｒ、Ｃｌ−同位体）
実施例４２
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４２を、実施例１５と同様にして調製して、４−メチル−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８０mg）及び４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（その合成は以下に記載した）（７０mg）から出発し調製して、５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド（４５mg、２５％）を白色の固体として得た。［Ｍ−Ｈ］−＝５６６．２
出発物質を下記のように調製した
Ａ）一般手順Ｉａ
Figure 2011504898
方法ａ（Ｒ １ ＝アルキル、ＣＦ ３ ）：
工程１プロトコールａ（Ｒ １ は、ＣＦ ３ である）： プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中の式（III）（式中、Ｒ１は、ＣＦ３であり；一般手順Ｉ工程１の下で記載されているように調製した）の１，３−ジケト−化合物とシアノアセトアミドの混合物に、ピペリジンの触媒量（約０．１当量）を室温で加え、混合物を還流温度で１６〜２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に氷−水で処理し、１M 塩酸水溶液で酸性化し、ｐＨ１を達成し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空気中６０〜７０℃で乾燥させて、式（XVI）の粗化合物を得て、それを更に精製しないで使用することができた（Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25(1), 116-117にしたがって）。
２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
１） ２−オキソ−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル： 化合物を、市販されているトリフルオロ酢酸エチル、市販されている４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販されているシアノアセトアミドから、一般手順Ｉ工程１及びＩａ工程１にしたがって明黄色の固体（６９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）３３１［（Ｍ−Ｈ）−］；融点１９７℃。
２） ４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン： 化合物を、２−オキソ−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（４２ｇ、１２６mmol）及び４８％プロピオン酸中のＨＢｒ水溶液から、一般手順Ｉａ、工程２のプロトコールｂにしたがって調製した。白色の固体（５２．９８ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；融点２０３〜２０４℃。
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン
標記化合物を、４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例Ａ．１７工程２）（１５ｇ、４９mmol）及びホスホリルブロミド（４２ｇ、１４６mmol）から、一般手順Ｉａ〜ｄのブロミドの調製にしたがって調製した。褐色の固体（１８ｇ、定量）として得た。ＭＳ（ＥＩ）３６８．９［（Ｍ）＋］及び３７０．８［（Ｍ＋２）＋］；融点３５〜３７℃。
Figure 2011504898
（４−メトキシ−ベンジル）−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン
ｎ−ブタノール（１５mL）中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン（５．５５ｇ、１５mmol）と４−メトキシベンジルアミン（５．９mL、４５mmol）の混合物を、２日間還流した。蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去することにより標記化合物を橙色の油状物（６．４０９ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2011504898
４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
ＲＯ４９２０３０７−０００−００１
氷浴に浸した（４−メトキシ−ベンジル）−［４−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン（６．４ｇ、１５mmol）に、氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（３０mL）を加え［深紅色に急速に変化した］、混合物を５℃で５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、すべてのガム状の物質が清澄な深赤色の溶液に溶解するまで撹拌を２３℃で２時間続けた。氷に注ぎ、３２％ ＮａＯＨ−溶液でアルカリ性にし、固体のＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦ／ＴＢＭＥで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により標記化合物を明黄色の固体（４．５３７ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４３
Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド
実施例２と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３５７．１
実施例４４
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド
実施例３と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミンと、そして５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドを５−メトキシメチル−４−メチル−フラン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４３３．０
４４ａ） ５−メトキシメチル−４−メチル−フラン−２−スルホン酸アミド
実施例２１の順序と同様にして、標記化合物を（３−メチル−フラン−２−イル）−メタノールからベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝２０４．３
実施例４５
Ｎ−（｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．０６３ｇ、０．３７３mmol）を、無水アセトニトリル２．２mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．０５８ｇ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．１２９mL、２．５当量）で連続的に処理し、混合物を周囲温度で１時間保持した。微量のアセトニトリルに溶解したＮ−（２−フルオロ−エチル）−４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン（調製は以下に記載）（０．０９４ｇ、１．０当量）を次に加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／６）及びＡｃＯＥｔからの結晶化により最後に標記化合物０．０４１ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質を下記のように調製した：
４５ａ） ２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン
ＤＭＦ ６０mL中の２，６−ジブロモ−４−ニトロ−ピリジン（ＣＡＳ１７５４２２−０４−５、１０．０ｇ、３５．５mmol）の溶液に、−１０℃でナトリウムメタンチオラート（２．６１ｇ、１．０５当量）を加え、混合物をこの温度で４５分間、０℃で更に２時間撹拌した。砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９７／３）により標記化合物８．５５ｇとしてオフホワイトの結晶を得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４５ｂ） ４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン
上記で調製した２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン（８．５５ｇ、３０．２mmol）を、スチール反応器中、銅粉末（０．８４５ｇ）の存在下、７０barで１４０℃にて４８時間アンモニアで処理した。引き続きフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ＝１／９）により粗生成物５．３５ｇを得て、それをＡｃＯＥｔ／２％ ＭｅＯＨで数回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固することにより標記化合物３．３２ｇを、褐色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４５ｃ） Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン
上記で調製した無水アセトニトリル１．０mL中の４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン（調製は先に記載）（０．１００ｇ、０．６４４mmol）、１−ヨード−２−フルオロエタン（０．１２３ｇ、１．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２５２ｇ、１．２当量）をガラス状容器中で混合し、混合物は、マイクロ波レンジ中で１２５℃にて１時間反応するにまかせた。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／７）により標記化合物０．０３７ｇを褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４６を、実施例１５と同様にして、４−メチル−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８０mg）及び４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（８１mg）から出発し調製して、５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド（２２mg、１４％）を黄色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４９８．３
４６ａ） ４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
６−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（ＣＡＳ５２１９１７−１１−３）（１．８ｇ）を、Ａｒ雰囲気下でメタノール（３０mL）に溶解した。得られた溶液Ｐｄ／Ｃ（１０％；２５０mg）を加えた。その後、水素を反応混合物（１bar）に２５℃で２時間フラッシュした。その後、濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２２００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／１％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（９７０mg）を油状物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．３
実施例４７
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド
実施例４７を、実施例１５と同様にして、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（８０mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（７０mg）から出発し調製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド（２５mg、１４％）を明褐色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４７７．１（Ｂｒ−同位体）
実施例４８
Ｎ−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−（｛６−［（２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（調製は以下に記載）（０．１６０ｇ、０．２７８mmol）を、ＭｅＯＨ ５mLに溶解し、１N ＨＣｌ水溶液（１．０mL）で処理した。周囲温度で２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔからの結晶化により標記化合物０．０８１ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５９．１［Ｍ−Ｈ］−。
出発物質を下記のように得た：
４８ａ） Ｎ−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン
上記で調製した無水アセトニトリル３．５mL中の４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン（０．３５０ｇ、２．２５mmol）、tert−ブチル−（２−ヨード−エトキシ）−ジメチル−シラン（ＣＡＳ１０１１６６−６５−８、０．７００ｇ、１．０８当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．８８２ｇ、１．２当量）をガラス状容器中で混合し、混合物をマイクロ波レンジ中で１２５℃にて２時間反応するにまかせた。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／６）により標記化合物０．１５５ｇを明褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４８ｂ） Ｎ−（｛６−［（２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド（０．０８２ｇ、０．４８mmol）を、無水アセトニトリル２．８mLに溶解し、クロロギ酸フェニル（０．０７５ｇ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．１６７mL、２．５当量）で連続的に処理し、混合物を周囲温度で１時間保持した。微量のアセトニトリルに溶解したＮ−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミン（調製は先に記載）（０．１５０ｇ、１．０当量）を次に加え、混合物に６０℃に１８時間加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒で蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）により最終的に標記化合物０．１６１ｇをオフホワイトの泡状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミドから出発し調製して、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ５０５．１（Ｍ−Ｈ）−
４９ａ） ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（４０mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．５７５ｇ、１４mmol）のスラリーに、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Cuny, Gregory D.; Yuan, Junying; Jagtap, Prakash; Degterev, Alexei. US 2005119260、２．５ｇ、１３mmol）を５〜１０℃で５分間かけて加えた。水素の発生が止まるまで反応混合物を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（３．７ｇ、２６mmol）を１０〜２０℃で５分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、氷／水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化して、所望の化合物（２．２８ｇ）を、黄色を帯びた液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
４９ｂ） ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物を、実施例４ａに記載されている手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールから出発し調製して、所望の化合物を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ ３０３．１（Ｍ）
４９ｃ） ７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
本化合物を、実施例４ｂに記載されている手順と同様にして、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発し調製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＩＳＮ）ｍ／ｅ ２８３．４（Ｍ−Ｈ）＋
実施例５０
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例８と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを１−（６−アミノ−４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０３．８
５０ａ） １−（６−アミノ−４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−メタンスルホニル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２４５．１
５０ｂ） ４−メタンスルホニル−ピリジン−２，６−ジアミン
実施例４５ｂと同様にして、２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジンを２，６−ジブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジンと代えることにより、標記化合物をベージュ色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１８８．１
５０ｃ） ２，６−ジブロモ−４−メタンスルホニル−ピリジン
ジクロロメタン１５ml中の２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン０．２４６ｇの溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸０．４２９ｇを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２３７ｇを白色の結晶として得た。融点１３７〜１３８℃
実施例５１
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例５１を、実施例１５と同様にして、４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（ＣＡＳ６９１２９−４６−０）（８０mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−２，６−ジアミン（５５．４mg）から出発し調製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホン−アミド（２０mg、１８％）を明褐色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝５２３．１（Ｂｒ−同位体）
実施例５２
Ｎ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド］
実施例５２は、実施例６３からの副生成物としてＮ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド］（２２mg、７，５％）を生成して白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝６８６．０（Ｂｒ−同位体）
実施例５３
Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド（実施例２６ｂを参照）及び２，６−ジアミノ−４−メチルチオピリジン（実施例４５を参照）から出発し調製して、所望の化合物をクリーム状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｅ ４２０．４（Ｍ−Ｈ）−
実施例５４
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを３−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５２０．３；５１８．４
５４ａ） ３−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、Ｎ−メチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２５９．１；２５７．３
実施例５５
Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
実施例５５を、実施例１１と同様にして、ｍ−クロロフェニルスルホニルクロリド（８０mg）及び２−アミノ−４−ブロモピリジン（４８mg）から出発し調製して、Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（１２mg、８％）を白色の結晶質固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４５９．１（Ｂｒ、Ｃｌ−同位体）
実施例５６
Ｎ−｛［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例５６を、実施例１５と同様にして、４−メチル−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８０mg）及び６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（ＣＡＳ５２４７１７−８９−３）（６３mg）から出発し調製して、Ｎ−｛［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（５３mg、３４％）を黄色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４９８．３
実施例５７
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例５７を、実施例５１と同様にして、４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１４１mg）及び４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（１００mg）から出発し調製して、Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼン−スルホンアミド（２０mg、８％）を固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０（Ｂｒ−同位体）
実施例５８
Ｎ−［（６−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４０９．０
５８ａ） ６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド８．０ml中の６−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン０．４０ｇの溶液に、シアン化銅（Ｉ）０．２６５ｇを加え、混合物をマイクロ波照射下で２２０℃に６分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、ヘプタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０８６ｇを、緑色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１８３．１
５８ｂ） ６−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン
液体アンモニア８０ｇ中の２，６−ジブロモ−４−メトキシ−ピリジン２．００ｇの溶液を、オートクレーブ中で１４０℃に４時間加熱した。反応を室温に冷まし、蒸発させ、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４５７ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２０３．２ ２０５．５
実施例５９
Ｎ−（｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−メトキシピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを３−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４７０．０
５９ａ） ３−（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−ウレア
実施例５４ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１０．９
実施例６０
Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例６０を、実施例５５と同様にして、ｍ−トルエンスルホニルクロリド（８０mg）及び２−アミノ−４−ブロモピリジン（５３mg）から出発し調製して、Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド（４６mg、３０％）を白色の結晶質固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３７０．１（Ｂｒ−同位体）
実施例６１
メチル−｛４−メトキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバマート
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを（６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５７．５
６１ａ） （６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
アセトニトリル２ml中の４−メトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンの溶液に、１，１−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物にメタノール０．２３ｇを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物０．０３８ｇを明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２９８．１
実施例６２
Ｎ−［（６−アミノ−４−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２．６−ジアミノ−４−シアノ−ピリジン（実施例２３ｂ）と代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３９４．１
実施例６３
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例６３を、実施例５１と同様にして、４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１０３mg）及び４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（８０mg）から出発し調製して、Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−スルホンアミド（５３mg、３４％）を白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４３７．０（Ｂｒ−同位体）
実施例６４
Ｎ−［（６−アミノ−４−エトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−エトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４１３．４
実施例６５
Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−［４−（シアノメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
５−（４−シアノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド（７０mg）及び（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸フェニルエステル（１３５mg）を、ＤＭＦ（１．５mL）に懸濁した。ＤＢＵ（４６mg）を混合物に加え、次いでそれは褐色に変わった。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。その後、ＨＣｌ水溶液（１N、１mL）及び水（１mL）を混合物に加え、次に更に６０分間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−［４−（シアノメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド（２mg、２％）を黄色の無定形の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝４７９．３（Ｂｒ−同位体）
６５ａ） （４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸フェニルエステル
クロロギ酸フェニル（１９９mg）を、ピリジン（２mL）中の２−アミノ−４−ブロモピリジン（１００mg）の溶液に２５℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、黄色の沈殿物得るまで水及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％、２mL）で懸濁した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ビス−カルバミン酸フェニルエステル（３０５mg、１２７％）を粗生成物として得て、それを更に精製しないで使用した。
６５ｂ） ５−（４−シアノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸tert．−ブチルアミド（０．６ｇ）を、Ａｒ雰囲気下でトルエン（５mL）に懸濁した。懸濁液に、（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸（４８６mg）、Ｎａ２ＣＯ３（５３３mg）、水（２．５ml）及びＥｔＯＨ（２．５mL）を加えた。この懸濁液に、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（II）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２３mg）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。その後、懸濁液を２５℃に冷却し、原体積の１／３に蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で処理した。有機層をＨＣｌ水溶液（１N、１０mL）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤 メタノール中のＣＨ２Ｃｌ２、２N ＮＨ３）により精製して、５−（４−シアノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（２６８mg、４０％）を明黄色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３３３．１
６５ｃ） ５−（４−シアノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド
５−（４−シアノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸tert−ブチルアミド（２６０mg）を、ＴＦＡ（１０mL）に懸濁し、５０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、トルエン（２mL）で粉砕した。得られた沈殿物を濾別し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−（４−シアノメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド（１５７mg、７３％）を白色の固体として得た。
実施例６６
Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例６６を、実施例１５と同様にして、４−メチル−５−（２−メトキシ−エチル）−チオフェン−２−スルホニルクロリド（８０mg）及び４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，６−ジアミン（７８mg）から出発し調製して、Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（４mg；２％）を黄色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝５９７．０（Ｂｒ−同位体）
６６ａ） ４−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキシ−ピリジン−２，６−ジアミン
２，４，６−トリブロモ−ピリジン１−オキシド（ＣＡＳ１７０８７５−３７−３）（１５．８８ｇ）を、トルエン（２４０ml）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（１６．５６ｇ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（３６ml）を懸濁液に加えた。混合物を１１０℃で２２時間撹拌し、２５℃に冷却し、酢酸エチル（５００ml）を加え、３M 水酸化ナトリウム溶液（２５０ml）で抽出し、水（各２５０ml）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ及びＭＴＢＥから結晶化した。４−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキシ−ピリジン−２，６−ジアミン（１７．５ｇ、収率７２％）を、僅かに褐色を帯びた結晶として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４（Ｂｒ−同位体）。
６６ｂ） ４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，６−ジアミン
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１−オキシ−ピリジン−２，６−ジアミン（３．３ｇ）を、酢酸／水（１：１、２４ml）に懸濁し、鉄粉末（４３６mg）を加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌し、２５℃に冷却し、酢酸エチル（１００ml）及び３M 水酸化ナトリウム（１００ml）を加えた。混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＭＰＬＣにより精製した。
４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピリジン−２，６−ジアミン（３７０mg、収率１６％）を白色の固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８（Ｂｒ−同位体）
実施例６７
Ｎ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）
実施例６７は、実施例２８からの副生成物としてＮ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）（３４mg、１２．８％）を生成して白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝６２２．０（Ｂｒ−同位体）
実施例６８
Ｎ−（｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−エトキシピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを３−（６−アミノ−４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８４．０
６８ａ） ３−（６−アミノ−４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル−ウレア
実施例５４ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−エトキシ−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２２５．１
実施例６９
Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド
４−クロルベンゼンスルホニルイソシアナート（１５０mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。２−アミノ−４−ブロモピリジン（１３２mg）を混合物に加えた。その後、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。得られた白色の沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド（１１１mg；４１％）を白色の固体として得た。
［Ｍ−Ｈ］−＝３９０．１（Ｂｒ−同位体）
実施例７０
２−［（３−｛［（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
標記化合物を、実施例１に記載されている手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトアミドから出発し調製して、所望の生成物を無定形の褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／５３２．０（Ｍ−Ｈ）＋
７０ａ） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトアミド
アセトン（２５mL）中の１−メチル−１−Ｈ−インドール−７−オール（Chemstep、ＣＡＳ：４７５７７−３３−４、２．２ｇ、１５mmol）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Fluka、ＣＡＳ：２６７５−８９−０、２．０ｇ、１７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８mmol）及びヨウ化カリウム（０．２５ｇ、１．５mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で４時間撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物（２．９ｇ）をクリーム状の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
７０ｂ） ７−ジメチルカルバモイルメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド
本化合物を、実施例５ａに記載されている手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトアミドから出発し調製して、所望の生成物を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
７０ｃ） Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−メチル−３−スルファモイル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−アセトアミド
本化合物を、実施例５ｂに記載されている手順と同様にして、７−ジメチルカルバモイルメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドから出発し調製して、所望の生成物を、黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ ３１０．５（Ｍ−Ｈ）＋
実施例７１
Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−オールと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４１６．０
実施例７２
Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル３．０ml中のシアン酸ナトリウム０．１２８ｇの懸濁液に、ピリジン０．１１ml及びｍ−トルエンスルホニルクロリド０．１９mlを加え、混合物を超音波洗浄機で約４０℃にて１．５時間超音波処理した。ＨＰＬＣは、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの消失を示した。得られた懸濁液をアセトニトリル１．０ml中の２−アミノ−６−クロロピリジン０．１６９ｇの溶液に撹拌しながら加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．１N水酸化ナトリウムと酢酸エチル（ｐＨ１０）に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。水相を２５％塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、結晶化して、オフホワイトの固体０．０９９５ｇとして得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３２４．４
実施例７３
メチル−４−（｛６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝アミノ）ブタノアート
上記を実施例４５と同様にして、但し工程３で、４−ヨード−酪酸メチルを１−ヨード−２−フルオロエタンの代わりに求電子試薬として使用して、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１５．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７４
Ｎ−（｛６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
上記を実施例４８と同様にして、但し工程３で、tert−ブチル−（３−ヨード−プロポキシ）−ジメチル−シラン（ＣＡＳ７８８７８−０５−４）をtert−ブチル−（２−ヨード−エトキシ）−ジメチル−シランの代わりに求電子試薬として使用して、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７５
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（メチルチオ）−６−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
上記を実施例４５と同様にして、但し工程３で、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンを１−ヨード−２−フルオロエタンの代わりに求電子試薬として使用して、オフホワイトの固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例７６
Ｎ−（｛４−（エチルチオ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
上記を実施例４８と同様にして、但し工程１で、４−エチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンを４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンの代わりに求核試薬として使用して、明褐色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７３．３［Ｍ−Ｈ］−。
必要な中間体４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンを、実施例４５、工程１及び２に記載されているように、但し、ナトリウムエタンチオラートをナトリウムメタンチオラートの代わりに使用して褐色の固体として調製した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
２−｛３−メチル−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル
７７ａ） 酢酸 ２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル
ジエチルエーテル（２００mL）中の２−ブロモ−３−メチルチオフェン（３５．４ｇ、２００mmol、ＡＬＦＡ）の溶液を、Ｍｇの削りくず（５．３５ｇ、２２０mmol）に、穏やかな還流（最初にＢＲ２ ２滴で反応が開始した）を保持する速度で約３０分間かけて滴下した。１時間還流した後、ＴＨＦ（１５０mL、３００mmol）中の２．０M酸化エチレンを０℃で１時間かけて滴下し、撹拌を室温で２０時間続けた。０℃に冷却した後、塩化アセチル（２２．８mL、３２０mmol）を０℃で１５分間滴下し、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００mL）で希釈し、１M ＨＣｌ（２００mL）及び１０％ブライン（２００mL）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（１００mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、褐色を帯びた油状物４９ｇを得て、それを蒸留により精製して、無色の油状物３２．８ｇ（８９．０％、ＧＣ９６．４％）、沸点約１２０℃／１０mbarを得た。
７７ｂ） 酢酸 ２−（５−クロロスルホニル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル
ＤＣＭ（１８０mL）中の酢酸 ２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル（調製は先に記載）（３２．６ｇ、１７７mmol）の溶液を、ＤＣＭ（３３０mL）中のＳＯ３−ＤＭＦ錯体（３３．５ｇ、２１２．４mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を２時間還流した。塩化オキサリル（３０．０mL、３５４mmol）を３０分間かけて加え、褐色の溶液を３時間還流した。室温に冷ました後、反応混合物を１０％ブライン（２×３００mL）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２５０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、粗生成物５３．４ｇを褐色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 7.61 (s, 1H)。
７７ｃ） 酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル
ＤＣＭ（１８０mL）中の粗酢酸 ２−（５−クロロスルホニル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル（調製は先に記載）（５３．３ｇ、約１７７mmol）の溶液に、２５％ ＮＨ３水溶液（５３mL、約７００mmol）を加え、二相性の反応混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。ＤＣＭ（１２００mL）の添加の後、反応混合物を１０％ブライン（２×４００mL）で洗浄し、水層をＤＣＭ（６００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、黄色の結晶質の残留物４８．５ｇを得て、それを熱イソ酢酸ブチル（５００mL）から結晶化して、生成物３４．８ｇ（７４．７％、ＧＣ ９７．９％）をオフホワイトの粉末として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６（Ｍ＋Ｎａ＋，５９）；２６４（Ｍ＋Ｈ＋，１９）。
７７ｄ） ２−｛３−メチル−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル
実施例４と同様にして、酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル及び４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンを使用して、標記化合物をを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５０．０
実施例７８
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
２−｛３−メチル−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル（３１０mg、０．５５mmol、１当量）を、ＭｅＯＨ（５mL）中の１N ＬｉＯＨ（１．２mL、１mmol、２当量）の添加により６０分間けん化した。溶液を、ＨＰＬＣ（７５×３０mm RP18 5μmカラム、Ａ＝０．１％ ＨＣＯＯＨ及びＢ＝ＭｅＣＮ、１０分間でＢの勾配２０％〜７０％）のクロマトグラフィーにより精製した。反応する画分を凍結乾燥物にして、標記化合物、８９mg、ｍ／ｅ ４０８．０（ＭＨ−）を得た。
実施例７９
Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４を同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５５．０
実施例８０
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
上記を、実施例４５と同様にして、但し工程３で、３−ブロモ−２−メチル−プロペンを１−ヨード−２−フルオロエタンの代わりに求電子試薬として使用して、オフホワイトの結晶として調製した。
ＭＳ（ＩＳＮ）：４６９．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８１
２−｛５−［（｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル
実施例７７iv）と同様にして、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンを３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８３．３
実施例８２
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド
ベンゾフラン−３−スルホン酸アミド（調製は以下に記載）（０．０５１ｇ、０．２５９mmol）を、無水アセトニトリル１．５mLに溶解し、トリエチルアミン（０．０９０mL、２．５当量）及びクロロギ酸フェニル（０．０４０５ｇ、１．０当量）で連続的に処理し、次に混合物を周囲温度で１時間保持した。微量のアセトニトリルに溶解した４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミン（０．０４８６ｇ、１．０当量）を加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／７）に付し、ＡｃＯＥｔ／ヘプタンから結晶化して、最後に標記化合物０．０１５ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
出発物質を下記の通りに調製した：
８２ａ） ベンゾフラン−３−スルホニルクロリド
１，２−ジクロロエタン（４．０mL）に溶解したＳＯ３−ＤＭＦ錯体（０．３６８ｇ、２．４０mmol）に、ベンゾフラン（０．２３６ｇ、２．００mmol）を加え、次に反応混合物を５０℃で３０分間保持した。冷却した後、塩化チオニル（０．１７４mL、２．４mmol）を加え、反応を６０〜７０℃でさらに３０分間進行するにまかせた。冷却後、混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により標記化合物０．１０８ｇを、褐色を帯びた結晶として得て、次の工程で直接使用した。
８２ｂ） ベンゾフラン−３−スルホン酸アミド
上記で調製したベンゾフラン−３−スルホニルクロリド（０．１０４ｇ、０．４８０mmol）に、アンモニア（６当量、ジオキサン中の０．５M）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔから直接結晶化して、標記化合物０．０３６ｇをオフホワイトの結晶として生成した。広範なｎＯＥ測定及び１３Ｃ−ＮＭＲにより構造を裏付けた。
ＭＳ（ＩＳＰ）：１９６．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８３
Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド
上記を実施例８２と同様にして、但し、５−ブロモ−ベンゾフランをベンゾフランの代わりに用いる手順を開始し調製して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．９［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８４
Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
上記を実施例７８と同様にして、２−｛３−メチル−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチルを２−｛５−［（｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ＋＝４４１．２
実施例８５
Ｎ−｛［６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４３７．３
８５ａ） ４−トリフルオロメチル−ピリジン−２，６−ジアミン
２，６−ジクロロ−４−トリフルオロピリジン４．００ｇ、銅粉末０．４００ｇと液体アンモニア８０ｇの混合物を、１４０℃に４８時間加熱した。アンモニアを蒸発させるにまかせ、残留物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］−。
実施例８６
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−メチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４１４．５
８６ａ） ６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール３．０ml中の６−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン０．１００ｇの溶液に、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２及びトリエチルアミン０．０９５６８mlを加え、反応混合物を一酸化炭素（７０bar）下で１３０℃にて２０時間加熱した。次に溶媒を蒸発させ、粗をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０５４ｇを明赤色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８６ｂ） （６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン４ml中の６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル０．１９８ｇの溶液に、水素化ホウ素リチウム０．０４４ｇを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインに分配した。相を分離し、有機相を酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１４ｇをベージュ色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８６ｃ） ６−ブロモメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン
ジクロロメタン６ml中の（６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノール０．１０ｇの溶液に、テトラブロモメタン０．２９２ｇ及びトリフェニルホスフィン０．２３１ｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をヘプタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０７５ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．９；２３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
８６ｄ） ６−メチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン
テトラヒドロフラン４ml中の６−ブロモメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン０．０７４ｇの溶液に、酢酸パラジウム（II）０．００６ｇ、水０．８ml中のフッ化カリウム０．０４３及びポリメチルヒドロキシシラン０．１０mlの溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。暗懸濁液を酢酸エチル：メタノール＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０２４ｇを僅かに黄色の結晶（融点８１〜８３℃）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド
上記を実施例８３と同様にして、但し最後の工程で、４−メチルスルファニル−ピリジン−２，６−ジアミンを４−ブロモ−ピリジン−２，６−ジアミンの代わりに求核試薬を使用して、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＩＳＮ）：４５５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８８
ナトリウム−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキシラート
アセトニトリル３ml中の５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミド０．０４５ｇの溶液に、クロロギ酸フェニル０．０３６ｇ及びトリエチルアミン０．０４８ｇを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液をアセトニトリル（約０．５ml）中の６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル０．０３８ｇの溶液に加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、０．１N水酸化ナトリウムと酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を、水〜５０％アセトニトリルの勾配を用いるＭＣＩゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、約２mlに濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物０．０２３ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４４４．５［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８９
Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド
無水アセトニトリル１．５mLに溶解したベンゾフラン−３−スルホン酸アミド（調製は先に記載）（０．０５０ｇ、０．２５４mmol）を、トリエチルアミン（０．０８８mL、２．５当量）及びクロロギ酸フェニル（０．０３９７ｇ、１．０当量）で連続的に処理し、次に混合物を周囲温度で１時間保持した。微量のアセトニトリルに溶解した１−（６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア（下記を参照されたし、０．０５３８ｇ、１．０当量）を次に加え、混合物を６０℃に一晩加熱した。冷却し、砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ＝５／９５）に付し、ＡｃＯＥｔ／ヘプタンから結晶化し、最後に標記化合物０．０１６ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３４．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９０
Ｎ−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５６．０
９０ａ） ６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン５．００ｇとアンモニア８０ｇの混合物を、オートクレーブ中で１２０℃にて２４時間加熱した。アンモニアを蒸発するにまかせ、残留物を、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物４．０１ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１０．９
実施例９１
メチル−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８０．０
９１ａ） ６−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール３．０ml中の６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン０．１００ｇの溶液に、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２及びトリエチルアミン０．０９５６８mlを加え、反応混合物を一酸化炭素（７０bar）下で１３０℃にて２０時間加熱した。次に溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．ｇを明赤色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
メチル−６−［（｛［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
アセトニトリル５ml中の酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル０．２６３ｇの溶液に、クロロギ酸フェニル０．１８８ｇ及びトリエチルアミン０．２５２ｇを℃で加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液に６−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル０．２２０ｇを加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物を、ｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕した。濾過により固体を回収して、標記化合物０．３７６ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０８．３
実施例９３
２−｛５−［（｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル
アセトニトリル５ml中の酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル０．２６３ｇの溶液に、クロロギ酸フェニル０．１８８ｇ及びトリエチルアミン０．２５２ｇを℃で加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液に６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン０．１９６ｇを加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により回収して、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８８．４
実施例９４
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを１−（６−アミノ−４−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８８．４
９４ａ） １−（６−アミノ−４−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−メタンスルフィニル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２２９．１
９４ｂ） ４−メタンスルフィニル−ピリジン−２，６−ジアミン
実施例１４ｂと同様にして、２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジンを２，６−ジブロモ−４−メタンスルフィニル−ピリジンと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１７２．２
９４ｃ） ２，６−ジブロモ−４−メタンスルフィニル−ピリジン
ジクロロメタン５．０ml中の２，６−ジブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン（実施例４５ａ）０．２８２ｇの溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸０．２４６ｇを０℃で加え、次に混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウムと酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．２６０ｇを白色の結晶として得た。融点９８〜１００℃
実施例９５
Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例９４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを１−（６−アミノ−４−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４７４．４
９５ａ） （６−アミノ−４−メタンスルフィニル−ピリジン−２−イル）−ウレア
実施例２ｂと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−メタンスルフィニル−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１９９．１
実施例９６
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４３５．９
９６ａ） ６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン４．７ｇとアンモニア８０ｇの混合物を、オートクレーブ中で１２０℃にて２４時間加熱した。アンモニアを蒸発するにまかせ、残留物を、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９：１：０．１を用いるシリカゲルで精製して、標記化合物４．０１ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１７７．１ 融点５３．５〜５４．５℃
実施例９７
メチル−６−［（｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
メタノール１ml中のメチル ６−［（｛［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート０．１００ｇの溶液に、水中の２５％アンモニア０．１０mlを加え、混合物を室温で１８時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕した。ＭＳより、完全な変換が行われなかった。固体を２５％アンモニア水１mlに溶解し、室温で１８の間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕した。濾過により固体を回収して、標記化合物のアンモニウム塩０．０７０ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５１．１
実施例９８
メチル−６−（｛［（５−メチル−３−チエニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
実施例３と同様にして、１−（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを６−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２２．１
実施例９９
エチル−２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチナート
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２−アミノ−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチン酸エチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４９８．０
９９ａ） ２−アミノ−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチン酸エチルエステル
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを２，６−ジアミノイソニコチン酸エチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２３８．３
実施例１００
エチル−２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］イソニコチナート
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２，６−ジアミノイソニコチン酸エチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４１．０
実施例１０１
２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２−アミノ−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４６９．４
１０１ａ） ２−アミノ−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチンアミド
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを２，６−ジアミノイソニコチンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２１０．１
実施例１０２
２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２，６−ジアミノイソニコチンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４１２．４
実施例１０３
２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチル−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２−アミノ−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８３．１
１０３ａ） ２−アミノ−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチンアミド
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを２，６−ジアミノ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２２４．３
１０３ｂ） ２，６−ジアミノ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
メタノール中の２，６−ジアミノイソニコチン酸エチルエステル０．２７０ｇとメチルアミンの２M溶液５mlの混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕して、標記化合物０．２１４ｇを明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１６７．４
実施例１０４
２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２，６−ジアミノ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２５．８
実施例１０５
メチル−６−［（｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート
メタノール１．５ml中のメチル ６−［（｛［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート０．１００ｇの懸濁液に、油中の５５％水素化ナトリウム０．０２ｇを加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４６６．３
実施例１０６
５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［６−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
テトラヒドロフラン１．５ml中のメチル ６−［（｛［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート０．１００ｇの溶液に、水素化ホウ素リチウム０．０２ｇを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相に１０％クエン酸１mlを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて、標記化合物を白色の泡状物（アセトキシ及びヒドロキシエチル 約１：１を含む）として得た。混合物をメタノール約２ml及び２８％水酸化ナトリウム約０．０５mlに溶解し、室温で５時間保持した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて、標記化合物０．０４９ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４３８．４
実施例１０７
Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチンアミジンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８４．５
１０７ａ） ２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−（３−メチル−ウレイド）−イソニコチンアミジン
エタノール３．２ml及び水１．６ml中の１−（６−アミノ−４−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレア（実施例２３ａ）０．２００ｇの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．１４５ｇ及び炭酸ナトリウム０．３３３ｇを加え、混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルでの固相抽出により精製して、標記化合物０．１５４ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２２５．１
実施例１０８
２−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを２，６−ジアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２７．０
１０８ａ） ２，６−ジアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジン
実施例１０７ａと同様にして、１−（６−アミノ−４−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ウレアを２．６−ジアミノ−４−シアノ−ピリジン（実施例２３ｂ）と代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１６８．１
実施例１０９
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを１−［６−アミノ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ウレアと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝５０８．０
１０９ａ） ４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン
無水酢酸２．００ml中の２，６−ジアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−イソニコチンアミジン（実施例１０８ａ）０．１３４ｇの溶液を、４時間加熱還流した。反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム二水和物で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、２N塩酸２mlに取り、１．５時間加熱還流した。混合物を１N水酸化ナトリウム３mlの添加により中和し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて、標記化合物０．０７１ｇを褐色の固体として得た。
１０９ｂ） １−［６−アミノ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ウレア
実施例３ａと同様にして、２．６−ジアミノ−４−ブロモピリジンを４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２４９．４
実施例１１０
Ｎ−｛［６−アミノ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５１．１
実施例１１１
２−｛３−メチル−５−［（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル
アセトニトリル５ml中の酢酸 ２−（３−メチル−５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−エチルエステル０．２３５ｇの溶液に、クロロギ酸フェニル０．１８８ｇ及びトリエチルアミン０．２５２ｇを０℃で加え、混合物をこの温度で２時間撹拌した。得られた懸濁液に６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン０．２２０ｇを加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで粉砕した。濾過により固体を回収して、標記化合物０．７３６ｇを明黄色の結晶として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４６３．９
実施例１１２
６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４３．４
１１２ａ） ６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸アミド
２５％アンモニア水４ml中の６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル０．０９９ｇの混合物を、室温で２４時間撹拌した。濾過により固体を回収し、水で洗浄し、恒量に乾燥させて、標記化合物０．０７０ｇを白色の結晶として得た。融点１５８〜１５９℃
実施例１１３
６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５７．０
１１３ａ） ６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
テトラヒドロフラン中の２Mメチルアミン２ml中の６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル０．０９９ｇの溶液を、室温で２４時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物を水から再結晶化して、標記化合物０．０５４ｇを白色の結晶として得た。融点８９〜９１℃
実施例１１４
５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
メタノール５ml中の２−｛３−メチル−５−［（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル０．２５ｇの溶液に、２８％水酸化ナトリウム水溶液０．０１mlを加え、混合物を室温で３時間保持した。反応混合物を１０％クエン酸と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンで粉砕して、標記化合物０．１７７ｇをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２２．４．
実施例１１５
Ｎ’−ヒドロキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボキサミジンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５８．３
１１５ａ） ６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボキサミジン
エタノール２．７ml及び水１．３ml中の６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボニトリル０．１７９ｇの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．１５１ｇ及び炭酸ナトリウム０．３４４ｇを加え、混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を１０ｇkartusche（Varian Chem Elut 12198007）に入れ、生成物を酢酸エチルで溶離し、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝８：２：０．２を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１２０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１９９．０
実施例１１５ｂ） ６−アミノ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド７ml中の６−ブロモ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン０．４８１ｇの溶液に、シアン化銅（Ｉ）０．２９５ｇを加え、混合物をマイクロ波照射下で２００℃に２００秒間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム及び酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン：エチル；アセタート＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１６６．１
実施例１１６
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４５１．１
１１６ａ） ４−メトキシ−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
２．６−ジアミノ−４−シアノ−ピリジンの４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（実施例１０９ａ）への変換と同様にして、標記化合物を６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例５８ａ）から黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２０７．３
実施例１１７
５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミンと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４８２．０
１１７ａ） ６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン
無水酢酸１．５ml中の６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボキサミジン０．０９４ｇの溶液を、６時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、凝固残留物を１N塩酸１．５mlに取り、１時間加熱還流した。反応混合物を１N水酸化ナトリウム水溶液２mlと酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１ml）中で粉砕し、得られた固体を濾過により回収して、標記化合物０．０５７ｇを明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２２３．３として得た。
実施例１１８
メチル−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキシラート
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４４２．０
１１８ａ） ６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール５ml中の６−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン０．１２４ｇの溶液に、トリエチルアミン０．０９３ｇ及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２ ０．０２０ｇを加え、混合物を一酸化炭素の７０ｂａｒ雰囲気下で３０℃にて２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を赤みを帯びた固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１８３．１
１１８ｂ） ６−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン
液体アンモニア８０ｇ中の２，６−ジブロモ−４−メトキシ−ピリジン２．００ｇの溶液に、オートクレーブ中で１４０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、蒸発させ、残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４５７ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝２０３．２ ２０５．５
実施例１１９
６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
実施例４と同様にして、（６−アミノ−４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ウレアを６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝４２７．４
１１９ａ） ６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸アミド
実施例１０３ｂと同様にして、２，６−ジアミノイソニコチン酸エチルエステルを６−アミノ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルと代えることにより、２５％アンモニア水をメチルアミンの代わりに使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）Ｍ＋Ｈ＋＝１６８．４
実施例１２０
５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−３−スルホンアミド
実施例９６を同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを５−メチル−チオフェン−３−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３７７．９
実施例１２１
５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例９６と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３７７．９
実施例１２２
４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド
実施例９６と同様にして、５−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドを４−メチル−チオフェン−２−スルホン酸アミドと代えることにより、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）Ｍ−Ｈ＋＝３７７．９
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微晶質セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2011504898
    ［式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であるか、
    （ii）フェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているか、あるいは
    Ｎ、Ｓ及びＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい５員又は６員飽和環と縮合している（ここで、この縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及び／又はＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている））であり、
    ただし、
    フェニル環の３位及び／又は４位には、水素と異なる少なくとも１個の置換基が存在し（ここで、フェニル環の結合原子が１位と定義されるれる）、
    ただし更には、
    フェニル環の４位の置換基が、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ−メチル、クロロ又はフルオロであり；かつフェニル環の３位の置換基が水素であるとき、ピリジン環の置換基Ｒ３は、ブロモ又はクロロであるか、
    （iii）チオフェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり、
    ただし、水素、Ｃ２−Ｃ３−ハロ−アルキル及びＣ２−Ｃ３−ハロ−アルケニルとは異なる少なくとも１個の置換基が存在するか、
    （iv）フリル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、ハロゲン、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ、−Ｒ９−シアノ、ニトロ、並びに１０個以下の環原子を持つ飽和及び／又は不飽和の単環式又は多環式炭化水素環（Ｎ、Ｓ及びＯから選択される４個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして場合により、ハロゲン、Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、シアノ又はニトロから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であり；
    Ｒ２及びＲ４は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ−Ｒ８、−ＣＯ２−Ｒ８、−Ｏ−ＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＲ８、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｓ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｒ９−ＳＯ−Ｒ８、−Ｒ９−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｒ９−ＣＯＲ８、−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−Ｒ９−ＣＯ（ＮＲ８）２、−Ｒ９−ＮＲ８−ＣＯＲ８、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ６−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＳ−ＳＯ２−Ｒ８又は−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから独立に選択され；
    Ｒ３及びＲ５は、独立に水素であり；
    Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル及び−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８から独立に選択され；
    Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素あるいは２０個以下の炭素原子を持つ飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の非環状又は環状有機残基（Ｎ、Ｓ及び／又はＯから選択される５個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシアミド及びカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択され；そして
    Ｒ９は、アルキレン、アリーレン、アラルキレン又はアルカリーレンから選択される］で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
  2. Ｒ１が、
    （ｉ）ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、及びハロゲンから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている）であるか、
    （ii）フェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、ハロゲン及び−Ｒ９−シアノから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているか、あるいは
    Ｎ、Ｓ及びＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい５員又は６員飽和環と縮合している）であり、
    ただし、
    フェニル環の３位及び／又は４位には、水素と異なる少なくとも１個の置換基が存在し（ここで、フェニル環の結合原子が１位と定義される）、
    ただし更には、
    フェニル環の４位の置換基が、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ−メチル、クロロ又はフルオロであり；かつフェニル環の３位の置換基が水素であるとき、ピリジン環の置換基Ｒ３は、ブロモ又はクロロであるか、
    （iii）チオフェニル環（−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８及びハロゲンから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり、
    ただし、
    水素、ハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル及びハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルケニルとは異なる少なくとも１個の置換基が存在するか、
    （iv）フリル環（−Ｒ８及び−Ｒ９−Ｏ−Ｒ８から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＯ２−Ｒ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ６−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ６−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２及び−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから選択され；
    Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−ＳＯ−Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ８、−ＣＯ２−Ｒ８、−ＣＯＮ（Ｒ８）２及び−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨから選択され；
    Ｒ３及びＲ５が、独立に水素であり；
    Ｒ６が、水素であり；
    Ｒ７が、水素、アルキル及び−Ｒ９−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８から選択され；
    Ｒ８が、それぞれの場合に独立に、水素、あるいはＮ又はＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよい、１２個以下の環原子を持つ、飽和又は単不飽和若しくは多価不飽和の非環状又は環状有機残基（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、カルボキシアミド及びカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択され；そして
    Ｒ９が、アルキレン又はアラルキレンである、
    請求項１記載の化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。
  3. Ｒ１が、請求項１（ｉ）と同義である、
    請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ１が、
    ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−Ｒ９−カルボキシアミド、アルコキシアルコキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）である、
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が、
    ベンゾ縮合フェニル、チオフェニル、フリル又はピロリル環（ここで、このベンゾ縮合環は、場合により、メチル、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ジメチルカルボキシアミド、メトキシエトキシ、クロロ及びブロモから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）である、
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１が、
    フェニル環（アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、クロロ、及び−アルキレン−シアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているか、あるいは
    １個又は２個のヘテロ原子Ｏを含む５員又は６員飽和環と縮合している）であり、
    ただし、
    フェニル環の３位及び／又は４位には、水素と異なる少なくとも１個の置換基が存在し（ここで、フェニル環の結合原子が１位と定義される）、
    ただし更には、
    フェニル環の４位の置換基が、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ−メチル、クロロ又はフルオロであり；かつフェニル環の３位の置換基が水素であるとき、ピリジン環の置換基Ｒ３は、ブロモ又はクロロである、
    請求項１又は２記載の化合物。
  7. Ｒ１が、
    フェニル環（メチル、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ、クロロ、及び−ＣＨ２−シアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されているか、あるいは
    ５又は６員飽和環と縮合している（ここで、５員環は１個のヘテロ原子Ｏを含み、そして６員環は、２個のヘテロ原子Ｏを含む））であり、
    ただし、
    フェニル環の３位及び／又は４位には、水素と異なる少なくとも１個の置換基が存在し（ここで、フェニル環の結合原子が１位と定義される）、
    ただし更には、
    フェニル環の４位の置換基が、メチル、−Ｏ−メチル、−ＣＯ−メチル、クロロ又はフルオロであり；かつフェニル環の３位の置換基が水素であるとき、ピリジン環の置換基Ｒ３は、ブロモ又はクロロである、
    請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    チオフェニル環（アルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、クロロ、及びアラルキレン−シアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり、
    ただし、
    水素、ハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル及びハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルケニルとは異なる少なくとも１個の置換基が存在する、
    請求項１又は２記載の化合物。
  9. Ｒ１が、
    チオフェニル環（メチル、イソブチル、メトキシエトキシ、メトキシエチル、メトキシメチル、クロロ、及びアラルキレン−シアノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり、
    ただし、
    水素、ハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルキル及びハロ−Ｃ２−Ｃ３−アルケニルとは異なる少なくとも１個の置換基が存在する、
    請求項１又は２記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    フリル環（アルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されている）である、
    請求項１又は２記載の化合物。
  11. Ｒ１が、フリル環（メチル及びメトキシメチルから独立に選択される２個の置換基で置換されている）である、
    請求項１０記載の化合物。
  12. Ｒ１が、ベンゾ縮合チオフェニル、フリル又はピロリル環である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ２が、ブロモ；クロロ；シアノ；ヒドロキシ；水素；飽和又は不飽和の６員単環式環あるいは炭素環原子、並びに場合により、Ｏ及びＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含んでいる、１０員二環式環；
    ２個の炭素環原子並びにＯ及びＮから選択される３個のヘテロ原子を含んでいる、５員不飽和単環式環；
    −Ｎ（Ｒ８）２［ここで、Ｒ８は、水素又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル（アミノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ又はカルボキシエステルで置換されていてもよい）であり、そしてここで、少なくとも１個のＲ８は、水素である］；
    −ＣＯ２−アルキル；
    −ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨ（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はアルキルである）；及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、ハロアルコキシで置換されているフェニルである）から選択される、
    請求項１又は２記載の化合物。
  14. Ｒ２が、ブロモ；クロロ；シアノ；ヒドロキシ；水素；モルホリニル；トリフルオロメチルで置換されているフェニル；テトラヒドロナフタレン；ジヒドロイソキノリン；メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
    −Ｎ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素、メチル、２−メチルプロパ−２−エン、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ、ジメトキシフェニルで置換されているメチル；モノ−、ジフルオロ若しくはヒドロキシで置換されているエチル；カルボキシメチルエステル、トリフルオロ、ヒドロキシで置換されているプロピル又はヒドロキシで置換されている３−ヒドロキシブチルである）；
    −ＣＯ２−メチル；
    −ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−ＣＯＯＲ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ（Ｒ８）２＝ＮＯＨ（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はメチルである）；及び−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、ジフルオロメトキシで置換されているフェニルである）から選択される、
    請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ４が、ハロゲン；シアノ；水素；アルキル；ハロアルキル；Ｏ及びＮから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいる、５個又は６個の環原子を持つ不飽和環状有機残基；アルコキシ；アルキルチオ；−ＳＯ−アルキル；−ＳＯ２−アルキル；−ＣＯ２−アルキル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はアルキルである）；及び−ＣＮ（Ｈ）２＝ＮＯＨから選択される、
    請求項１又は２記載の化合物。
  16. Ｒ４が、ブロモ；シアノ；水素；メチル；トリフルオロメチル；５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；メトキシ；エトキシ；メチルチオ；エチルチオ；−ＳＯ−メチル；−ＳＯ２−メチル；−ＣＯ２−エチル；−ＣＯＮ（Ｒ８）２（ここで、Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、水素又はメチルである）；及び−ＣＮ（Ｈ）２＝ＮＯＨから選択される、
    請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ７が、水素、メチル及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−tert−ブチルから選択される、
    請求項１又は２記載の化合物。
  18. Ｒ８が、それぞれの場合に独立に、水素、非環状の直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキル、飽和又は不飽和の５個若しくは６個の環原子を持つ単環式有機残基又は９個若しくは１０個の環原子を持つ二環式有機残基（Ｎ又はＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、カルボキシアミド又はカルボキシエステルにより置換されていてもよい）から選択される、
    請求項１又は２記載の化合物。
  19. Ｒ９が、メチレン、エチレン、及びメチルフェニルから選択される、
    請求項１又は２記載の化合物。
  20. 下記化合物、
    ５−クロロ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［４−ブロモ−６−（カルバモイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［４−ブロモ−６−（カルバモイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド；
    ５−イソブチル−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［［［４−メトキシ−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］カルボニル］−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ６−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−６−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−シアノ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−ブロモ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ７−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    ５−（メトキシメチル）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（４−ブロモ−６−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−エトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−エトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（トリフルオロメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−メチルチオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（メトキシメチル）−４−メチルフラン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ７−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス［３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド］；
    Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（６−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−メトキシピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    メチル−｛４−メトキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバマート；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−シアノピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−エトキシピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−［４−（シアノメチル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−ブロモ−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ，Ｎ’−［（４−ブロモピリジン−２，６−ジイル）ビス（イミノカルボニル）］ビス（３−クロロベンゼンスルホンアミド）；
    Ｎ−（｛６−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−４−エトキシピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
    ２−［（３−｛［（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    Ｎ−｛［６−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    メチル−４−（｛６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝アミノ）ブタノアート；
    Ｎ−（｛６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛４−（メチルチオ）−６−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛４−（エチルチオ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ２−｛３−メチル−５−［（｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル；
    ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ２−｛５−［（｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−［（６−アミノ−４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモイル］−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
    ナトリウム−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキシラート；
    Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−ベンゾフラン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    メチル−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
    メチル−６−［（｛［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
    ２−｛５−［（｛［６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルスルフィニル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    メチル−６−［（｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
    メチル−６−（｛［（５−メチル−３−チエニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
    エチル−２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチナート；
    エチル−２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］イソニコチナート；
    ２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド；
    ２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド；
    ２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチル−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］イソニコチンアミド；
    ２−アミノ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチルイソニコチンアミド；
    メチル−６−［（｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシラート；
    ５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛［６−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド；
    ２−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシイミドアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ２−｛３−メチル−５−［（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル；
    ６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ’−ヒドロキシ−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−カルボキシイミドアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    メチル−６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキシラート；
    ６−［（｛［５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−２−チエニル］スルホニル｝カルバモイル）アミノ］−４−（メトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド ；
    ５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−３−スルホンアミド；
    ５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；及び
    ４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド、
    から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. 下記化合物、
    ５−イソブチル−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［［［４−メトキシ−６−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］カルボニル］−５−メチル−３−チオフェンスルホンアミド；
    ５−メチル−Ｎ−（｛６−［（メチルカルバモイル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）チオフェン−３−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［（４−メトキシ−６−｛［（メチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルバモイル］−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−（カルバモイルアミノ）−４−メトキシピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ７−メトキシ−Ｎ−（｛４−メトキシ−６−［（メチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホンアミド；
    Ｎ−（｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル｝カルバモイル）−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−メトキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ２−｛５−［（｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル｝酢酸エチル；
    Ｎ−｛［６−アミノ−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−（２−メトキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ２−｛３−メチル−５−［（｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝アミノ）スルホニル］−２−チエニル｝酢酸エチル；
    ５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−２−スルホンアミド；及び
    ５−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝チオフェン−３−スルホンアミド、
    から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. 式（Ｉ）：
    Figure 2011504898
    で示される請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、以下の反応ａ）〜ｃ）：
    ａ）式（II）：
    Figure 2011504898
    で示される化合物を、塩基の存在下で、式（III）で示される化合物を得るために反応させること；
    ｂ）式（III）：
    Figure 2011504898
    で示される化合物を、塩基の存在下で、式（IV）：ＰｈＯＣ（Ｏ）Ｃｌで示される化合物と、式（Ｖ）：
    Figure 2011504898
    で示される化合物を得るために反応させること、
    ｃ）式（Ｖ）の化合物を式（VI）：
    Figure 2011504898
    で示される化合物と、式（Ｉ）：
    Figure 2011504898
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ９は、請求項１〜２１のいずれか一項記載と同義である］
    で示される化合物を得るために反応させること、
    の１つを含む、方法。
  23. 治療上の活性物質としての使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  24. 酵素のフルクトース−１，６−ビスホスファターゼに関連する障害に起因する病気の予防及び／又は治療用の医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  25. 請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含んでいる、薬学的組成物。
  26. II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症及び／又は虚血の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  27. II型糖尿病及び／又はＩ型糖尿病の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項２６記載の使用。
  28. 請求項２２記載の方法にしたがって製造される場合の、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  29. II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、III型糖尿病、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病合併症及び／又は虚血の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項と同義の化合物の有効量の投与を含む、方法。
  30. II型糖尿病及び／又はＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の方法。
  31. 明細書に前述の発明。
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