EA021934B1

EA021934B1 - Улучшенный способ получения фармацевтического соединения

Info

Publication number: EA021934B1
Application number: EA201290536A
Authority: EA
Inventors: Марта Порч-Маккаи; Тамаш Грегор; Балаж Волк; Габор Немет; Йожеф Баркоци; Балинт Ньюлаши; Тибор Мезеи; Дьёрдь Ружич; Ангела Пандур; Эрика Силадьи; Кальман Надь; Петер Шлегель; Эникё Мольнар; Йожеф Дебрецени
Original assignee: Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкеде Ресвеньтаршашаг
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2015-09-30
Also published as: UA108868C2; BR112012015234A2; GEP20146171B; US20130030183A1; HU229035B1; EP2588483A1; WO2011077173A1; HUP0900795D0; EA201290536A1; HUP0900795A2

Abstract

Изобретение заключается в способе получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-α-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-c]пиридина (прасугреля) формулыв одной емкости путем взаимодействия 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-c]пиридин-2-она формулыс 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулыили с 2-хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулыи ацетилирования полученного соединения формулыпричем реакцию выполняют в присутствии органического основания с агентом ацетилирования без выделения соединения формулы (IV). Присоединение и ацетилирование выполняют в присутствии того же органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или пиридин. По завершении способа прасугрель формулы (I) очищают перекристаллизацией из органического растворителя или смеси растворителей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-ациклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы

являющемуся выгодным и безопасно применимым в промышленном масштабе.

2-Ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин (прасугрель) формулы (I) является важным представителем тетрагидро-тиенопиридиновых производных, используемых в фармацевтической промышленности в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов.

Уровень техники

Известны способы синтеза для получения прасугреля формулы (I).

Прасугрель и аналогичные соединения, а также способы их получения были впервые описаны в документе 5288729 В1. Способ получения согласно 5288726 В1 показан схемой реакции 1. 5,6,7,7аТетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он гидрохлорид формулы

где НА означает НС1, взаимодействует с 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанолом формулы

в диметилформамиде (ДМФ) при комнатной температуре в течение 5 ч в присутствии безводного карбоната калия (молярное соотношение: 1,0:1,0:2,2). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, выход составил 32%. Маслянистый коричневого цвета продукт 5-[2-циклопропил-1-(2фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы

смешивали с соответствующим 2-гидрокси таутомером. Маслянистый продукт кристаллизовался из диизопропилового эфира с неустановленным выходом. На последней стадии синтеза к смеси формулы (IV) и раствора диметилформамида и уксусного ангидрида добавили гидрид натрия. Перед обработкой реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. После упаривания маслянистый продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, выход основания прасугреля составил 65%, вычисленный из промежуточного соединения формулы (IV), и очень малый, 21%, вычисленный из соединения формулы (II).

Получение исходного материала 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он гидрохлорида формулы II, где НА означает НС1, не описано в И8 5288726 В1, в описании только приведены ссылки на известные способы без каких-либо подробностей. Упоминаемые документы (М. РобеЧа с1 а1., Еиг. 1. Меб. СЬет. - СЫт. ТЬег. 9 (5), 487-490 (1974); а также заявка на патент Японии Кока1 № 8Ьо 61-246186) не раскрывают какие-либо способы получения ключевого промежуточного соединения формулы (II) (НА=НС1). В некоторых других заявках сделаны ссылки на способ синтеза по реакционной схеме 2.

Недостаток способа, описанного в 5288726 В1, заключается в том, что соединение формулы (IV) и прасугрель формулы (I) получают из реакционной смеси колоночной хроматографией. Известно, что колоночная хроматография требует большого количества растворителя, тем самым затруднено увеличение масштабов и в данном случае приводит к низкому выходу. Другой недостаток вышеописанного способа заключается в использовании гидрида натрия на стадии ацилирования конечного продукта. Исполь- 1 021934 зование гидрида натрия в промышленных масштабах опасно и сопряжено с необходимостью выполнения жестких требований безопасности. Еще один недостаток использования гидрида натрия заключается в обработке парафина, используемого на стадии суспендирования.

Способ, описанный в ЕР 1098132 В1, аналогичен способу, описанному в основном патенте. 5,6,7,7аТетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он гидрохлорид формулы (II) (НА=НС1) взаимодействует с 2бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы (III) в диметилформамиде при комнатной температуре, но в отличие от основного патента в качестве основания используется гидрокарбонат калия и также с другим молярным соотношением (1,0:0,93:2,8). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, продукт распределяется между водой и этилацетатом и после упаривания продукт очищают хроматографией. Продукт кристаллизуется из диизопропилового эфира. Таким образом, выход промежуточного соединения формулы (IV) составляет 35%. Ацетилирование осуществляется подобно описанному в основном патенте, однако для хроматографии в качестве элюента использовали смесь толуола и этилацетата в соотношении 3 к 1 вместо 100 к 3. Выход последней стадии составил также 65%, а выход двух стадий вместе составил 23%.

В документе νθ 2007/115305 А1 описан способ, в общем аналогичный описанному в основном патенте. Описанный способ основан на тех же невыгодных стадиях, как и в основном патенте, и приводит к таким же низким выходам.

Согласно способу, описанному в документе И8 5874581 В1, прасугрель формулы (I) получают исходя из 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он толуол-4-сульфоната формулы II (НА=птолуолсульфонат, п-ТСК), причем карбонильная группа в положении 2 является силилированной и промежуточное соединение с защитной группой формулы

связывается с подходящим галогенидом кетона, снятие защитной группы и О-ацетилирование образованного ίη кйи промежуточного соединения формулы (IV) выполняется в одну стадию. Способ показан на реакционной схеме 3.

Подробный способ заключается в следующем: соль толуол-4-сульфоната формулы (II) взаимодействует с трет-бутилдиметилхлорсиланом в присутствии триэтиламина в растворителе дихлорметан в течение 3 ч при комнатной температуре, и образуется 2-(трет-бутил-диметилсилилокси)-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридин толуол-4-сульфонат. Полученное соединение далее взаимодействует с 2хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы

без стадии выделения в присутствии иодида натрия, путем добавления триэтиламина при 45°С и перемешивании в течение 12 ч. По окончании реакции 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(ациклопропилкарбонил-2-фторбензол)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы

кристаллизуется из ацетонитрила. Выход составил 73,3%. Снятие защитной силильной группы выполняли в ТГФ (тетрагидрофуране) в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридине и ацетилировали уксусным ангидридом при перемешивании в течение 4,5 ч при комнатной температуре без выделения промежуточного соединения. Выход основания прасугреля составил 91%, рассчитанный на последней стадии реакции. Выход, рассчитанный для соли толуол-4-сульфонат формулы (II) (НА=НС1) составил 66,7%. В способе согласно И8 5874581 В1 трет-бутилдиметилсилилокси группа успешно использовалась для защиты 2-оксогруппы в целях снижения побочных продуктов замещения оксогруппы. Так, выход рассчитан для соли толуол-4-сульфонат формулы (II) (НА=НС1) выше по сравнению с таковым для способа, описанного в основном патенте. Кроме того, для получения продукта используется более

- 2 021934 предпочтительный и простой способ по сравнению с колоночной хроматографией. Однако недостатком способа, описанного в И8 5874581, является введение двух дополнительных стадий. Поэтому синтетический путь является дорогостоящим и его применимость в промышленном масштабе затруднена вследствие использования трет-бутилдиметилсилана, чувствительного к воде, и токсичного 4-диметиламинопиридина.

В документах ΟΝ 101250192А, ΟΝ 101245072А, ΟΝ 101245073А и ΟΝ 101250193А описаны такие же новые способы получения прасугреля с различными определенными промежуточными соединениями.

В документе ΟΝ 10250192А описано получение основания прасугреля из промежуточного соединения формулы

где оксогруппа защищена алкильной группой. Способ показан на реакционной схеме 4. Защитную группу снимают, используя кислую и мягкую реакционную среду. Преимущество способа заключается в отсутствии необходимости использования низкой температуры, легко воспламеняющихся или взрывчатых веществ, кроме того, способ обеспечивает высокий выход.

Согласно ΟΝ 101245072А (китайская заявка) при взаимодействии с бензолом 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы

выход промежуточного соединения формулы (XI) составляет 98,7%. Промежуточное соединение 2бром-Ы-бензил формулы

получают бромированием соединения формулы (IX) с выходом 97,8% согласно реакционной схеме 5. Соединение формулы (XII) переводят в прасугрель формулы (I) за несколько дополнительных стадий.

Документ ΟΝ 101245073А описывает улучшенный вариант способа, описанного в ΟΝ 101245072А, где атом брома в 2-бром производном формулы (XII) замещен алкоксигруппой (предпочтительно метоксигруппой) с метилатом натрия, выход составляет 82,2%. Полученное 2-алкокси переходное соединение формулы

переводят в прасугрель формулы (I) за несколько дополнительных стадий в соответствии со схемой реакции 6.

В ΟΝ 101250193А 2-алкокси промежуточное соединение образуется путем присоединения 2алкокси-4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-с]пиридина формулы

с 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы (III) в присутствии соли Си (I) и соли иода (реакционная схема 7). Преимущество способа заключается в отсутствии необходимости использования низкой температуры, легковоспламеняющихся или взрывчатых реагентов, также способ обеспечивает высокий выход.

Недостатки способов, описанных в ΟΝ 101250192А, ΟΝ 10124572А, ΟΝ 101245073А и ΟΝ 101250193А, заключаются в экономической сложности выполнения стадии деалкилирования алкоксигруппы (предпочтительно снятия метоксигруппы). Еще один недостаток состоит в том, что соединение

- 3 021934 тиофена, получаемое в процессе гидрогенизации защитной бензильной группы на атоме азота, может действовать как катализаторный яд.

В документе νθ 2008/108291 описан способ получения прасугреля со сниженным количеством примеси 3-хлорпропил путем раскрытия кольца при хлорировании циклопропильного кольца прасугреля. 1-Циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (XV)

хлорируют в положении 2 при пониженной температуре, полученное промежуточное соединение формулы (111а) присоединяется к производному 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (XIV, К=триалкилсилил) с защитой на атоме кислорода.

В документе ЕР 2003136 А1 описан способ получения основания прасугреля высокой чистоты, а также его солей присоединения кислоты (предпочтительно гидрохлорида) со сниженным содержанием примеси диацетила формулы (IV). Способ, описанный в νθ 96/11203, используется для получения прасугреля через образование соли и очистку основания. Путем присоединения использовали 2-хлор-1циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (111а), образующийся в результате галогенирования соответствующего кетона формулы (XV) с газообразным хлором, с выходом 80%. Основание прасугреля высокой чистоты перекристаллизовывали. Для перекристаллизации упоминаются несколько растворителей, предпочтительно ацетонитрил. В способе используются известные синтетические схемы и промежуточные соединения. Недостаток настоящего способа заключается в использовании газообразного хлора, являющегося ядовитым, сложным в обращении и утилизации.

В νθ 2009/006859 описан способ, где соль 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (II) присоединяется к определенному 2-метокси производному формулы

вместо 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанона формулы (III). После получения промежуточного соединения формулы (IV) путем колоночной хроматографии выход составил 23,7% по одной из версий и 65,4% по другой. Промежуточное соединение формулы (XVI) получали из 2-фторбензальдегида и триметилсилилцианида в несколько стадий, используя дорогостоящие реагенты, причем выход составил 38,5%. Неочищенное маслянистое соединение формулы (II) получили после ацилирования и последующей колоночной хроматографии, кристаллическое соединение получили путем кристаллизации диэтилового эфира, причем выход составил 29,2%. Способ является неэкономичным и конечный продукт в каждой версии получают колоночной хроматографией. Описание не раскрывает какие-либо данные о чистоте конечного продукта.

νθ 2009/062044 описывает два синтетических способа получения прасугреля. Один из способов обеспечивает получение 4,6%, вычисленных для 4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-с]пиридин гидрохлорида формулы (VII), или 3,7% с учетом стадии кристаллизации с использованием способа, описанного в основном патенте с небольшими изменениями. Другой способ показан на реакционной схеме 9. 5-Тритил5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы

- 4 021934 и снимают защитную группу с атома азота. Образующееся после производное формулы

далее связывается с бром-кетоном формулы (III). Выход составляет 4,1%, вычисленный для гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-с]пиридина формулы (VII) или 3,1% с учетом стадии перекристаллизации. Данное значение ниже, чем в предыдущем варианте способа.

В АО 2009/066326 описан способ основного патента, улучшенный и доработанный для больших масштабов. Соль 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (II) и 2-бром-1циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (III) связывают в присутствии карбоната калия. Образовавшееся соединение формулы (IV) получают в виде масла и далее ацетилируют в присутствии вещества, связывающего кислоту - диизопропилэтиламина (ДИПЭА). Наибольший выход, вычисленный для 4,5,6,7-тетрагидро-тиено [3,2-с]пиридина гидрохлорида формулы (VII), составил 19,3 или 13% с учетом конечной стадии очистки. Недостаток способа заключается в использовании двух различных оснований на двух стадиях, а необходимость выделения промежуточного соединения формулы (VII) отсутствует, что позволяет экономить трудовые ресурсы и снизить затраты на растворители.

Известные способы очистки прасугреля включают следующие.

Согласно документу И8 5288726 В1 неочищенный прасугрель, полученный колоночной хроматографией, представляет собой маслянистый продукт. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают кристаллический прасугрель. Конечный продукт характеризуется температурой плавления и ¹Н-ЯМР спектром.

В документе ЕР 2003136 А1 заявлен прасугрель высокой чистоты, полученный перекристаллизацией из любого органического растворителя. Подходящие растворители включают алифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан, гептан, петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, этилметилкетон, диэтилкетон; сложные эфиры, такие как этил-, пропил- и бутилацетат; кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил.

Согласно АО 2009/062044 основание прасугреля очищают перекристаллизацией из метанола с выходом 76,4% и чистотой 99,2%, измеренной ВЭЖХ. Чистота продукта не соответствует требованиям Фармакопеи.

Согласно АО 2009/066326 основание прасугреля очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат-циклогексан с выходом 67,3% и чистотой, увеличенной от 96,5 до 99,8%, определенной ВЭЖХ. Другой способ очистки заключается в осаждении основания прасугреля из его соли фумарата в этилацетате с водным карбонатом натрия. После упаривания органической фазы в вакууме выход составил 52,5% и чистота прасугреля 88,89% согласно данным ВЭЖХ. Выход, вычисленный для 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин гидрохлорида формулы (VII) составил 19,3 или 13% при учете стадии очищения.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы (I) в одной емкости путем взаимодействия 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (II) с 2-бром-1циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы (III) или с 2-хлор-1-циклопропил-2-(2фторфенил)этаноном формулы (Ша) и ацетилированием полученного соединения формулы (IV), причем реакцию выполняют в присутствии органического основания с агентом ацетилирования без выделения соединения формулы (IV). Присоединение и ацетилирование выполняют в присутствии того же органического основания, подобного триэтиламину, Ν,Ν-диизопропилэтиламину или пиридину. По завершении процесса прасугрель формулы (I) очищают перекристаллизацией из органического растворителя или смеси растворителей.

Подробное описание изобретения

Цель настоящего изобретения - предоставить экономичный, простой способ получения прасугреля формулы (I), не требующий применения колоночной хроматографии, применимый в промышленном масштабе и обеспечивающий высокие выходы, с использованием любой соли 5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (II) в качестве исходного соединения, предпочтительно соль птолуолсульфонат, и протекающий через образование промежуточного соединения 5-[2-циклопропил-1(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (IV).

Цель настоящего изобретения - способ получения прасугреля формулы (I) в одной емкости из соли 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (II), причем предпочтительная соль представляет собой п-толуолсульфонат и протекающий через промежуточное соединение 5-[2-циклопропил- 5 021934

1- (2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (IV). Способ показан на реакционной схеме 10.

Все известные способы представляют собой двухстадийные способы получения прасугреля формулы (I) из п-толуолсульфоната 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (II), где промежуточное соединение 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (IV) выделяют. В известных способах используется два различных основания в двух стадиях. В большинстве способов при ацилировании используется легковоспламеняющийся гидрид натрия.

Неожиданно было обнаружено, что два процесса, полностью отличных с химической точки зрения, можно выполнять способом, выполняемым в одной емкости, тем самым способ более экономен и требует меньших затрат по сравнению с известными способами. Получение промежуточного соединения формулы (IV) является сложным вследствие склонности соединения к кето-енольной таутомерии, а кетоформа образует диастереомерную смесь, сложно кристаллизующуюся из-за смесовой природы.

Преимущество способа по настоящему изобретению заключается в увеличении безопасности путем замены гидроксида натрия любым другим органическим основанием. Неожиданно было обнаружено, что две стадии можно выполнять в одном и том же органическом растворителе (ДМФ) и в присутствии одного и того же основания вопреки тому факту, что используемое органическое основание существенно более слабое по сравнению с гидроксидом натрия. Любой третичный амин (например, триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин, пиридин и т.д.) можно предпочтительно использовать в качестве основания вместо ранее используемого карбоната калия и гидрокарбоната (в реакции присоединения) а также гидрида натрия (при ацетилировании).

Реакционная смесь разделяется между органическим растворителем, не смешивающимся с водой, и водой, и после получения из органической фазы продукт получают в виде кристаллического соединения. Конечный продукт очищают перекристаллизацией из органического растворителя без использования колоночной хроматографии.

Согласно способу по настоящему изобретению п-толуолсульфонат 5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (II) (НА=п-ТСК) и 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (III) перемешивают в органическом растворителе (предпочтительно в ДМФ, ТГФ, толуоле, ацетонитриле) при добавлении 1-3 моль экв., предпочтительно 2-2,5 моль экв. амина при 20-50°С, предпочтительно при 20-30°С, в течение 1-3, предпочтительно 1-2 ч. Реакционную смесь затем разделяют между водой и этилацетатом и органическую фазу сушат и упаривают. Оставшийся продукт растворяют в органическом растворителе (предпочтительно в ДМФ, ТГФ, толуоле, ацетонитриле) без выделения кристаллического 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин2- она формулы (IV). 1-2 экв., предпочтительно 1-1,5 экв. амина и 1-3 экв., предпочтительно 1-2 экв. ангидрида уксусной кислоты добавляют к реакционной смеси и далее перемешивают при 20-50°С, предпочтительно при 20-30°С, в течение 0,5-5 ч, предпочтительно 1-3 ч. Реакционную смесь далее разделяют между водой и этилацетатом и органическую фазу сушат и упаривают. Оставшийся продукт перекристаллизуют из подходящего органического растворителя (ацетонитрила, диизопропилового эфира, этанола), из смеси органического растворителя и воды либо из смеси подходящих органических растворителей (толуол-этилацетат, гексан-этилацетат).

Согласно другому варианту способа по настоящему изобретению п-толуолсульфонат 5,6,7,7атетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (II) (НА=п-ТСК) и 2-бром-1-циклопропил-2-(2фторфенил)этанон формулы (III) перемешивают в органическом растворителе (предпочтительно в ДМФ, ТГФ, толуоле, ацетонитриле) при добавлении 3-4 моль экв. амина при 20-50°С, предпочтительно при 2030°С, в течение 1-3, предпочтительно 1-2 ч; затем 1-3 экв., предпочтительно 1-2 экв. ангидрида уксусной кислоты добавляют в реакционную смесь и ее продолжают перемешивать при 20-50°С, предпочтительно при 20-30°С, в течение 0,5-5 ч, предпочтительно 1-3 ч. Реакционную смесь затем разделяют между водой и этилацетатом и органическую фазу сушат и упаривают. Оставшийся продукт перекристаллизуют из подходящего органического растворителя (ацетонитрила, диизопропилового эфира, этанола), из смеси органического растворителя и воды либо из смеси подходящих органических растворителей (толуолэтилацетат, гексан-этилацетат).

Неожиданно было обнаружено, вопреки ожиданиям, что во время перекристаллизации прасугреля формулы (I) из спирта (например, метанола, этанола, 2-пропанола, предпочтительно этанола), трансэстерификация не происходит и смесь 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7атетрагидро-4Н-тиено[3,2-с] пиридин-2-он формулы (IV) и этилацетата не образуется. Количество промежуточного соединения (IV) (содержащего 0,3-0,5% диастереомерной смеси) составляет менее 0,3%, поэтому чистота конечного продукта составляет более 99,80% согласно данным ВЭЖХ.

Способ по настоящему изобретению обеспечивает получение прасугреля с чистотой 99,80% согласно данным ВЭЖХ с общим выходом 45,7% прасугреля формулы (I) с использованием исходного соединения формулы (VII) и 46% прасугреля, вычисленного для промежуточного соединения формулы (II). Приведенные результаты показывают, что способ по настоящему изобретению обеспечивает существен- 6 021934 но больший выход по сравнению с известными способами. Способ по настоящему изобретению готов для использования в промышленных масштабах и не требует специальных или экстремальных условий (реакции), а также аппаратов. В способе по настоящему изобретению нет необходимости в применении пониженной температуры (-78°С), опасных для окружающей среды, ядовитых, высоко коррозионных соединений, либо большого количества растворителей, либо других технологий, затрудняющих увеличение масштаба (таких как колоночная хроматография). Способ по настоящему изобретению показан на реакционной схеме 10.

Изобретение далее объясняется в примерах, не ограничивающих объем настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1. Получение 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-с]пиридина формулы (VI).

530 см³ ацетонитрила и 108,0 см³ (81,8 г; 0,63 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавили к 52,7 г (0,30 моль) 4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2-с]пиридин гидрохлорида (VII). При перемешивании к суспензии добавили 87,0 г (0,312 моль) тритил хлорида. Смесь перемешивали в течение 3 ч и выпавшие кристаллы отфильтровали. Полученное таким образом промежуточное соединение можно использовать в дальнейших стадиях синтеза без дополнительной очистки.

Выход: 108,0 г (94%) бесцветного кристаллического продукта.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 500 МГц): 7,46 (6Н, т); 7,31 (6Н, т); 7,21 (1Н, ά, 1=5,0 Гц); 7,18 (3Н, т); 6,72 (1Н, ά, 1=5,0 Гц); 3,28 (2Н, 5), 2,94 (2Н, т); 2,45 (2Н, т).

'Ή-ΝΜΚ (ΌΜ80-ά₆, 125 ΜΗζ): 142,3; 134,6; 132,9; 128,9; 127,8; 126,3; 125,8; 123,0; 76,8; 47,5; 46,7;

25,9.

Элементный анализ [вычислен исходя из формулы С₂₆Н₂₃№ (М: 381,54)].

Вычислено: С 81,85; Н 6,08; N 3,67; 8 8,40. Найдено: С 81,64; Н 6,19; N 3,65; 8 8,31.

Пример 2. Получение 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V).

750 см³ тетрагидрофурана добавили к 95,3 г (0,25 моль) 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2с]пиридина (VI). Раствор охладили до -40°С и добавили по каплям 150 см³ (0,375 моль) 2,5 М раствора гексан-бутиллития в атмосфере аргона. Раствор затем нагрели до 10°С и перемешивали в течение 30 мин при данной температуре. Раствор далее охладили до -40°С и по каплям добавили раствор 86,2 см³ (0,375 моль) триизопропилбората и 200 см³ ТГФ. Далее раствор снова нагрели до 10°С и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре.

Раствор затем снова охладили до -40°С и медленно по каплям добавили 53,75 см³ 35 мас.% раствора пероксида водорода. Раствор оставили медленно нагреваться до комнатной температуры, далее перемешивали в течение 1 ч при данной температуре.

При перемешивании и охлаждении добавили 300 см³ воды. Фазы разделили, органическую фазу сушили над М§80₄ и затем упарили в вакууме. Оставшийся твердый продукт смешали с гептаном. Выпавшие кристаллы отфильтровали и промыли гексаном. Полученный таким образом продукт можно использовать в дальнейших стадиях синтеза без дополнительной очистки.

Выход: 91,4 г (92 %) бесцветного кристаллического продукта.

Т_пл.: 194-200°С.

ИК (КВг, см^-1): 3442, 3054, 2823, 1681, 1488, 1447, 1096.

Ή-ЯМР (ДМСО-άβ, 500 Гц): 7,46 (6Н, т); 7,30 (6Н, т); 7,19 (3Н, т); 6,07 (1Н, 5); 4,13 (1Н, άά, 1=12,1, 2,8 Гц); 3,98 (1Н, άά, 1=12,1, 6,3 Гц);), 3,34 (1Н, άά, 1=12,2, 3,2 Гц); 2,40 (1Н, т); 2,18 (1Н, ά, 1=12,1 Гц); 2,10 (1Н, άά, 1=12,2; 3,8 Гц); 1,68 (1Н, άΐ, 1=12,1, 1,8 Гц).

¹³С-ЯМР (ДМСОФ₆. 125 МГц): 199,1; 169,8; 129,0; 127,8; 126,5; 125,7; 77,5; 51,6; 50,7; 47,6; 35,2.

Элементный анализ [вычислен исходя из формулы ίΥΗ₂₃,Ν08 (М: 397,54)].

Вычислено: С 78,55; Н 5,83; N 3,52; 8 8,07. Найдено: С 78,15; Н 5,50; N 3,31; 8 7,70.

Пример 3. Получение 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он толуол-4-сульфоната формулы II (НА=п-ТСК).

1300 см³ тетрагидрофурана добавили к 86,7 г (0,218 моль) 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-2-ону (V), а также при интенсивном перемешивании добавили 41,5 г (0,218 моль) толуол-4-сульфонат-моногидрат. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане до 0-5°С, перемешивали в течение 3-4 ч, фильтровали и промывали тетрагидрофураном. Полученный таким образом продукт можно использовать в следующих стадиях синтеза без дополнительной очистки. Выход: 68,2 г (96%) бесцветного, кристаллического продукта.

Т_пл.: 198-200°С.

ИК (КВг, см^-1): 3441, 3015, 2827, 1697, 1591, 1446, 1203, 1164, 1123, 1032, 1008.

Ή-ЯМР (ДМСОк₆, 500 МГц): 9,30 (1Н, Ье); 8,98 (1Н, Ьз); 7,53 (2Н, ά, 1=8,1 Гц); 7,14 (2Н, ά, 1=8,1 Гц); 6,45 (1Н, ΐ, 1=1,5 Гц); 4,74 (1Н, άά, 1=12,1, 5,3 Гц); 4,40 (1Н, ά, 1=13,9 Гц); 4,01 (1Н, ά, 1=13,7 Гц); 3,46 (1Н, ά, 1=11,5 Ηζ); 3,28 (1Н, ΐ, 1=13,0 Гц); 2,59 (1Н, т); 2,39 (3Н, 5); 1,88 (1Н, т).

¹³С-ММК (ДМСОк₆, 125 МГц): 197,4; 163,9; 144,9; 138,5; 129,3; 128,5; 125,6; 47,7; 44,0; 42,6; 30,8,

21,0.

- 7 021934

Элементный анализ [вычислен исходя из формулы ЦдНпЫОдЗг (М: 327,42)].

Вычислено: С 51,36; Н 5,23; N 4,28; δ 19,59. Найдено: С 51,17; Н 5,25; N 4,13; δ 19,63.

Пример 4. Получение 2-ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридина (прасугрель, I).

160 см³ ДМФ добавили к 65,5 г (0,2 моль) 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он паратолуолсульфоната (II, НА=п-ТСК). К раствору добавили 75,3 см³ (56,9 г; 0,44 моль) Ν,Νдиизопропилэтиламин (ДИПЭА), далее в течение около 30 мин по каплям добавляли 55,4 г 2-бром-1циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон (III) (с содержанием основного вещества 92,8%), растворенного в 94 см³ (88,7 г) диметилформамида. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре.

К реакционной смеси добавили 37,65 см³ (28,43 г, 0,22 моль) ДИПЭА, затем при интенсивном перемешивании по каплям прибавили 28,4 см³ (30,6 г: 0,30 моль) ангидрида уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в смесь ледяной воды и этилацетата. Фазы разделили, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Μ§δΟ₄. Растворитель упарили в вакууме, затем к оставшемуся продукту добавили этанол. После охлаждения до 0-5°С выпавшие кристаллы отфильтровали, промыли этанолом. Выход составил 44,7 г (60,0%) неочищенного основания прасугреля. Неочищенный продукт кристаллизовали из 5кратного объема этанола.

Выход: 41,1 г (55,0%) бесцветного кристаллического продукта, чистота по ВЭЖХ более 99,8%.

Выход для полного способа синтеза, вычисленный для 4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3.2-с]пиридин гидрохлорида формулы (VII), составил 45,7%.

Т_пл.: 120-121°С.

ИК (КВг, см^-1): 3388, 2920, 2767, 1758, 1704, 1586, 1488, 1369, 1217, 1194, 1127, 1011.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 500 МГц): 7,47 (1Н, 1Д, 1=7,5; 1,8 Гц); 7,30 (1Н, т); 7,16 (1Н, 1Д, 1=7,5; 1,1 Гц); 7,10 (1Н, 1Д, 1=8,2; 1,1 Гц); 6,26 (1Н, в); 4,82 (1Н, в); 3,56 (1Н, Д, 1=14,3 Гц); 3,48 (1Н, Д, 1=14,3 Гц); 2,90 (1Н, т); 2,78 (3Н, т); 2,28 (1Н, т); 2,23 (3Н, в); 1,05 (1Н, т); 1,00 (1Н, т); 0,84 (2Н, т).

¹³С-ЯМР (СЭС1₃, 125 Гц): 207,4; 167,5; 161,1; 149,4; 130,4; 129,7; 129,3; 125,6; 124,2; 122,0; 115,6; 112,8; 71,5; 50,3; 48,3,24,9; 20,4; 18,1; 11,8; 11,3.

Элементный анализ [вычислен исходя из формулы ^οΗ₂₀ΡΝΟ₃δ (М: 373,45)].

Вычислено: С 64,33; Н 5,40; N 3,75; δ 8,59. Найдено: С 64,18; Н 5,50; N 3,69; δ 8,75.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы или с 2-хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы

- 8 021934 и ацетилирования полученного соединения формулы в присутствии органического основания и агента ацетилирования, причем реакцию выполняют в одной емкости без выделения соединения формулы (IV).
2. Способ по п.1, где реакции присоединения и ацетилирования выполняют в присутствии одного и того же органического основания.
3. Способ по п.1 или 2, где органическим основанием является триэтиламин, Х,Хдиизопропилэтиламин или пиридин.
4. Способ по п.1, где прасугрель формулы (I) очищают путем перекристаллизации из органического растворителя или смеси растворителей.
5. Способ по п.4, где органическим растворителем является этанол.