EA012388B1 - Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation - Google Patents

Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation Download PDF

Info

Publication number
EA012388B1
EA012388B1 EA200601091A EA200601091A EA012388B1 EA 012388 B1 EA012388 B1 EA 012388B1 EA 200601091 A EA200601091 A EA 200601091A EA 200601091 A EA200601091 A EA 200601091A EA 012388 B1 EA012388 B1 EA 012388B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aqueous suspension
ciclesonide
sterile aqueous
mixtures
cyclesonide
Prior art date
Application number
EA200601091A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200601091A1 (en
Inventor
Антье Брюкк-Шеффлер
Original Assignee
Никомед Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34684543&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012388(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Никомед Гмбх filed Critical Никомед Гмбх
Publication of EA200601091A1 publication Critical patent/EA200601091A1/en
Publication of EA012388B1 publication Critical patent/EA012388B1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring

Abstract

This invention relates to a method for the preparation of sterile aqueous suspensions of ciclesonide by sterilization with moist heat. The invention further relates to pharmaceutical compositions in particular to sterile aqueous suspensions of ciclesonide for administration by nebulization in the prophylaxis and/or treatment of respiratory diseases.

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к способу получения стерильных водных суспензий циклесонида путем стерилизации пропариванием. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, в частности к водным суспензиям циклесонида, предназначенным для введения в организм путем аэрозольного распыления для профилактики и/или лечения респираторных заболеваний.The present invention relates to a method for producing sterile aqueous suspensions of cyclesonide by steam sterilization. The invention also relates to pharmaceutical compositions, in particular to aqueous suspensions of cyclesonide intended for administration to the body by aerosol spraying for the prevention and / or treatment of respiratory diseases.

Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

В патенте И8 5482934 описаны сложные эфиры прегна-1,4-диен-3,20-дион-16-17-ацеталей-21 и их применение при лечении воспалительных состояний. Эти соединения имеют следующую общую струк туру:Patent I8 5482934 describes esters of pregna-1,4-diene-3,20-dione-16-17-acetals-21 and their use in the treatment of inflammatory conditions. These compounds have the following general structure t uru:

где К.1 обозначает 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, циклогексил или фенил;where K.1 is 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, cyclohexyl or phenyl;

К2 обозначает ацетил или изобутаноил.K2 is acetyl or isobutanoyl.

Циклесонид представляет собой международное непатентованное название (МНН) соединения формулы I, в котором К1 обозначает циклогексил, а К2 обозначает изобутаноил и полное химическое название которого звучит как [11в,16а(К)]-16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион.Cyclesonide is the international non-proprietary name (INN) of the compound of formula I in which K1 is cyclohexyl and K2 is isobutanoyl and the full chemical name is [11c, 16a (K)] - 16.17 - [(cyclohexylmethylene) bis- (hydroxy)] - 11-hydroxy-21- (2methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione.

По результатам фармакокинетических исследований этого соединения, которое испытывалось на эффективность в качестве противоастматического средства, было установлено, что его можно использовать в составе лекарственной формы, вводимой в организм с помощью ингалятора. Циклесонид после его приема внутрь лишь умеренно всасывается в желудочно-кишечном тракте и обладает низкой системной активностью. После перорального приема концентрация этого лекарственного вещества в печени достигает высокого уровня, и оно исключительно быстро метаболизируется печеночными оксидазами, чем обусловлен короткий период его полувыведения из плазмы. Циклесонид обладает в три раза более низкой системной активностью, чем будесонид, но обладает по сравнению с ним более высокой противовоспалительной активностью.According to the results of pharmacokinetic studies of this compound, which was tested for effectiveness as an anti-asthma agent, it was found that it can be used as part of a dosage form introduced into the body using an inhaler. Cyclesonide after oral administration is only moderately absorbed in the gastrointestinal tract and has low systemic activity. After oral administration, the concentration of this drug in the liver reaches a high level, and it is metabolized extremely quickly by hepatic oxidases, which accounts for the short half-life of it from plasma. Cyclesonide has three times lower systemic activity than budesonide, but has a higher anti-inflammatory activity compared to it.

Лекарственные формы, пригодные для введения в организм в их составе циклесонида путем ингаляции с помощью находящихся под давлением ингаляторов с дозировочной шкалой (ИДТТТ), описаны, например, в И8 6264923 и И8 6120752.Dosage forms suitable for administration of cyclesonide in their composition by inhalation using pressurized metered dose inhalers (IDTTT) are described, for example, in I8 6264923 and I8 6120752.

Помимо порошковых ингаляторов (ПИ) и находящихся под давлением ингаляторов с дозировочной шкалой (ИДШ) другой класс устройств, позволяющих вводить в организм лекарственные средства путем ингаляции, образуют аэрозольные распылители. Аэрозольное распыление жидких лекарственных форм является предпочтительным методом введения лекарственных веществ в легкие, прежде всего, детей и пожилых людей, не способных правильно управляться с порошковыми ингаляторами и ингаляторами с дозировочной шкалой. По этой причине циклесонид целесообразно перерабатывать в лекарственные формы, пригодные для их введения в организм путем аэрозольного распыления. В отличие от раствори мых в воде лекарственных веществ, на основе которых можно легко приготовить их пригодные для аэро зольного распыления водные растворы, приготовление таких растворов на основе не растворимых в воде лекарственных веществ, таких как циклесонид, невозможно. Поэтому подобные лекарственные вещества должны вводиться в организм в виде суспензий. Размер образующихся после аэрозольного распыления суспензии аэрозольных капелек для возможности их беспрепятственного прохождения в легкие и оседания на них должен составлять порядка 1-7 мкм. С учетом этого при необходимости введения в организм лекарственных веществ в составе суспензий важное значение имеет размер суспендированных частиц лекарственного вещества, поскольку, как очевидно, распылять в виде аэрозоля возможно только частицы, размеры которых меньше размеров самих капелек аэрозоля. Так, например, для приготовления таких суспензий пригодны микронизированные лекарственные вещества со средним размером частиц от 2 до 6 мкм.In addition to powder inhalers (PI) and pressurized inhalers with a dosage scale (IDS), another class of devices that allow drugs to be injected into the body by inhalation form aerosol nebulizers. Aerosol spraying of liquid dosage forms is the preferred method for administering drugs to the lungs, especially for children and the elderly, who are unable to properly handle powder inhalers and metered dose inhalers. For this reason, cyclesonide should be processed into dosage forms suitable for administration to the body by aerosol spraying. Unlike water-soluble medicinal substances, on the basis of which it is possible to easily prepare their aqueous solutions suitable for aerosol spraying, the preparation of such solutions on the basis of water-insoluble medicinal substances, such as cyclesonide, is impossible. Therefore, such medicinal substances must be introduced into the body in the form of suspensions. The size of the suspension of aerosol droplets formed after aerosol spraying to allow their unhindered passage into the lungs and sedimentation on them should be about 1-7 microns. With this in mind, if it is necessary to introduce medicinal substances into the body in suspensions, the size of the suspended particles of the drug substance is important, since, obviously, only particles with sizes smaller than the size of the aerosol droplets themselves can be sprayed. Thus, for example, micronized drug substances with an average particle size of 2 to 6 microns are suitable for the preparation of such suspensions.

Другое требование, предъявляемое к суспензии для аэрозольного распыления, состоит в том, что подобные суспензии должны быть изотоническими (изоосмотическими) во избежание раздражения ткани, контактирующей с фармацевтическим препаратом.Another requirement for a suspension for aerosol spraying is that such suspensions must be isotonic (isosmotic) in order to avoid irritation of the tissue in contact with the pharmaceutical preparation.

Помимо этого лекарственные формы, предназначенные для введения в организм путем аэрозольного распыления, должны быть стерильными. В отличие от растворов, которые уже в готовом виде можно подвергать стерилизации пропариванием или фильтрованием через бактериальный фильтр, получение стерильных суспензий, частицы твердой фазы которых имеют определенные размеры, является более сложной задачей. Суспензии микронизированного лекарственного вещества, средний размер частиц которого составляет от 2 до 6 мкм, невозможно стерилизовать фильтрованием, поскольку твердые частицыIn addition, dosage forms intended for administration to the body by aerosol spraying must be sterile. In contrast to solutions that can be sterilized ready-made by steaming or filtering through a bacterial filter, obtaining sterile suspensions, the solid particles of which have certain sizes, is a more difficult task. Suspensions of a micronized drug with an average particle size of 2 to 6 μm cannot be sterilized by filtration, since solid particles

- 1 012388 таких размеров просто не могут проходить через фильтр.- 1 012388 of these sizes simply cannot pass through the filter.

Другой метод получения стерильных суспензий заключается в стерилизации (порошкового) лекарственного вещества сухим жаром с последующим приготовлением суспензии в асептических условиях. Однако переработке этим методом можно подвергать только те лекарственные вещества, которые обладают достаточной стабильностью для того, чтобы выдерживать высокие температуры в процессе такой стерилизации (согласно европейской фармакопее 4.07, глава 5.1.1, лекарственное вещество требуется выдерживать при температуре 160°С в течение по меньшей мере 2 ч). В публикации АО 99/25359 описан способ стерилизации порошкового глюкокортикостероида. Согласно этой публикации АО 99/25359 процесс стерилизации глюкокортикостероидов сухим жаром можно проводить при значительно меньшей температуре по сравнению с температурой, которая считается минимально необходимой для термической стерилизации других веществ. При этом лекарственное вещество выдерживают при температуре 110-120°С в течение менее 10 ч. В указанной публикации АО 99/25359 описаны далее стерильные фармацевтические композиции (лекарственные формы), содержащие глюкокортикостероид и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей или один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В качестве примера таких добавок в этой публикации упоминаются поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, хелатообразователи, агенты для придания суспензии изотоничности и загустители. Подобные стерильные фармацевтические композиции можно получать смешением стерилизованного глюкокортикостероида с любыми приемлемыми дополнительными ингредиентами, например с поверхностно-активным веществом, регулятором рН или хелатообразователем, агентом для придания суспензии изотоничности и загустителем. Все эти компоненты, отличные от собственно действующего вещества - глюкокортикостероида, можно стерилизовать фильтрованием их водных растворов. В примерах 4 и 5 указанной публикации описаны стерильные лекарственные формы, содержащие будесонид.Another method of obtaining sterile suspensions is to sterilize the (powder) drug substance by dry heat, followed by preparation of the suspension under aseptic conditions. However, only those medicinal substances that are sufficiently stable to withstand high temperatures during such sterilization can be processed using this method (according to European Pharmacopoeia 4.07, chapter 5.1.1, the medicinal substance must be kept at a temperature of 160 ° C for at least at least 2 hours). Publication AO 99/25359 describes a method for sterilizing a glucocorticosteroid powder. According to this publication, AO 99/25359, the dry heat sterilization process of glucocorticosteroids can be carried out at a significantly lower temperature compared to the temperature considered to be the minimum necessary for thermal sterilization of other substances. In this case, the drug substance is kept at a temperature of 110-120 ° C for less than 10 hours. The indicated publication AO 99/25359 further describes sterile pharmaceutical compositions (dosage forms) containing a glucocorticosteroid and one or more pharmaceutically acceptable additives, one or more pharmaceutically acceptable diluents or one or more pharmaceutically acceptable carriers. As an example of such additives, this publication refers to surfactants, pH regulators, chelating agents, isotonicity agents, and thickeners. Such sterile pharmaceutical compositions can be prepared by mixing a sterilized glucocorticosteroid with any suitable additional ingredients, for example, a surfactant, pH adjuster or chelating agent, isotonicity agent and thickening agent. All these components, other than the active substance itself - glucocorticosteroid, can be sterilized by filtering their aqueous solutions. Examples 4 and 5 of this publication describe sterile dosage forms containing budesonide.

В публикации АО 00/25746 описан способ получения стерильного микронизированного глюкокортикостероида (дипропионата беклометазона) путем его облучения гамма-излучением.Publication AO 00/25746 describes a method for producing a sterile micronized glucocorticosteroid (beclomethasone dipropionate) by irradiation with gamma radiation.

Однако для получения стерильной водной суспензии необходимо в ходе всего производственного процесса ее получения соблюдать асептические условия и использовать стерилизованные ингредиенты, включая стероид, для чего, как очевидно, требуется крупная и специальная производственная установка.However, in order to obtain a sterile aqueous suspension, it is necessary to observe aseptic conditions and use sterilized ingredients, including a steroid, during the entire production process for its preparation, which, obviously, requires a large and special production unit.

Другой метод получения стерильных водных фармацевтических композиций состоит в стерилизации суспензии облучением. У Шит с1 а1. (Рйагт. ΟΊιοιηί. 8сг, 2'1 ей., 1974, р. 167-174) содержащую стероид водную суспензию рекомендуется стерилизовать облучением бета- или гамма-излучением.Another method for preparing sterile aqueous pharmaceutical compositions is to sterilize the suspension by irradiation. Shit has c1 a1. (Ryagt. ΟΊιοιηί. 8cg, 2 ' 1 s., 1974, p. 167-174) it is recommended that the steroid-containing aqueous suspension be sterilized by irradiation with beta or gamma radiation.

Другим широко распространенным методом стерилизации фармацевтических композиций (лекарственных форм) является автоклавирование (стерилизация пропариванием). Поскольку при автоклавировании стерилизуемый материал обычно нагревают до температуры 121°С, этот метод не пригоден для стерилизации нестабильных лекарственных веществ в присутствии воды при столь высокой температуре. При стерилизации готовой суспензии пропариванием существует значительный риск увеличения в размерах частиц твердой фазы в процессе стерилизации. Помимо этого циклесонид не способен оставаться химически стабильным при столь высокой температуре из-за наличия у него ацетальной структуры в его 16 и 17 положениях.Another widely used sterilization method for pharmaceutical compositions (dosage forms) is autoclaving (steaming sterilization). Since during autoclaving the material to be sterilized is usually heated to a temperature of 121 ° C, this method is not suitable for sterilizing unstable drugs in the presence of water at such a high temperature. When sterilizing the finished suspension by steaming, there is a significant risk of an increase in the particle size of the solid phase during the sterilization process. In addition, cyclesonide is not able to remain chemically stable at such a high temperature due to the presence of an acetal structure in its 16 and 17 positions.

В публикации АО 04/004739 описаны содержащие циклесонид стерильные водные суспензии, стерилизованные автоклавированием, после которого концентрация циклесонида в суспензии составляет 95% или более по сравнению с его концентрацией до автоклавирования. В указанной публикации говорится далее, что однородность содержания циклесонида в суспензии даже после ее стерилизации автоклавированием можно обеспечить включением в ее состав гидроксипропилметилцеллюлозы.Publication AO 04/004739 describes sterile aqueous suspensions containing cyclazonide sterilized by autoclaving, after which the concentration of cyclesonide in the suspension is 95% or more compared with its concentration prior to autoclaving. This publication further states that the uniformity of the content of cyclesonide in the suspension even after sterilization by autoclaving can be ensured by the inclusion of hydroxypropyl methylcellulose in its composition.

Имеющиеся в продаже лекарственные формы в виде суспензий глюкокортикостероидов для аэрозольного распыления выпускаются, например, под товарными знаками Ри1т1сой™ и Рйхоййе™. Предназначенные для аэрозольного распыления препараты Ри1т1сог1™ содержат будесонид в качестве лекарственного (действующего) вещества. Помимо лекарственного вещества в состав такой суспензии входят хлорид натрия (в качестве регулятора осмомолярности), полисорбат 80 (в качестве суспендирующего агента), натриевая соль ЭДТК (в качестве хелатообразователя), лимонная кислота/цитрат натрия (в качестве забуферивающего агента) и вода. Предназначенные для аэрозольного распыления препараты Рйхоййе™ содержат пропионат флутиказона. Помимо лекарственного вещества такая суспензия содержит хлорид натрия (в качестве регулятора осмомолярности), полисорбат 20 и сорбитанмонолаурат (в качестве суспендирующих агентов), дигидрат монофосфата натрия и безводный двухосновный фосфат натрия (в качестве забуферивающего агента), а также воду. Подобная лекарственная форма и ее получение описаны также в публикации АО 95/31964. На с. 4 этой публикации говорится, что такие суспензии в нерасфасованном виде стерилизуют путем термической стерилизации паром.Commercially available dosage forms in the form of suspensions of glucocorticosteroids for aerosol spraying are available, for example, under the trademarks Рі1т1сой ™ and Ріхойй ™. The preparations Ri1t1sog1 ™ intended for aerosol spraying contain budesonide as a medicinal (active) substance. In addition to the drug substance, such a suspension includes sodium chloride (as a osmolarity regulator), polysorbate 80 (as a suspending agent), EDTA sodium salt (as a chelating agent), citric acid / sodium citrate (as a buffering agent), and water. Ryhoyye ™ formulations for aerosol spraying contain fluticasone propionate. In addition to the drug substance, such a suspension contains sodium chloride (as a regulator of osmolarity), polysorbate 20 and sorbitan monolaurate (as suspending agents), sodium monophosphate dihydrate and anhydrous dibasic sodium phosphate (as a buffering agent), as well as water. A similar dosage form and its preparation are also described in AO 95/31964. On p. 4 of this publication states that such suspensions in bulk form are sterilized by thermal steam sterilization.

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить содержащую циклесонид водную суспензию, в частности стерильную водную суспензию, пригодную для ее введения в организм путем ингаляции.The present invention was based on the task of proposing an aqueous suspension containing cyclesonide, in particular a sterile aqueous suspension, suitable for its introduction into the body by inhalation.

При автоклавировании водных суспензий циклесонида, предназначенных для аэрозольного распы- 2 012388 ления и содержащих вспомогательные вещества, обычно включаемые в состав лекарственных форм для аэрозольного распыления (такие как хлорид натрия в качестве регулятора осмомолярности), наблюдается агломерация частиц циклесонида в процессе стерилизации, делающая суспензию более не пригодной для введения в организм путем ингаляции.When autoclaving aqueous suspensions of cycladeson intended for aerosol spraying and containing excipients usually included in aerosol spray dosage forms (such as sodium chloride as a regulator of osmolarity), agglomeration of cyclesonide particles during sterilization is observed, making the suspension more not suitable for administration by inhalation.

Описание изобретенияDescription of the invention

При создании изобретения неожиданно было установлено, что стерильные водные суспензии циклесонида, содержащие регуляторы осмомолярности, можно получать автоклавированием водной суспензии циклесонида при использовании в ней в качестве вспомогательных веществ неионных регуляторов осмомолярности. В этом случае в процессе стерилизации подобной суспензии не наблюдается никакой агломерации (слипания) частиц циклесонида и никакого значительного их увеличения в размерах.When creating the invention, it was unexpectedly found that sterile aqueous suspensions of cyclesonide containing osmolarity regulators can be obtained by autoclaving an aqueous suspension of cyclesonide when using non-ionic osmolarity regulators as excipients. In this case, during the sterilization of such a suspension, no agglomeration (sticking) of the cyclesonide particles and no significant increase in size are observed.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения стерильной водной суспензии циклесонида, пригодной для аэрозольного распыления, заключающийся в том, что:The object of the present invention in accordance with this is a method for producing a sterile aqueous suspension of cyclesonide suitable for aerosol spraying, which consists in the fact that:

(а) приготавливают водную суспензию циклесонида, содержащую по меньшей мере один неионный регулятор осмомолярности и необязательно другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества; и (б) полученную на стадии (а) водную суспензию автоклавируют.(a) preparing an aqueous suspension of cyclesonide containing at least one non-ionic osmolarity regulator and optionally other pharmaceutically acceptable excipients; and (b) the aqueous suspension obtained in step (a) is autoclaved.

Циклесонид представляет собой МНН действующего вещества, химическое название которого звучит как [11в,16а-(В)]-16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион. Циклесонид и способ его получения описаны в И8 5482934. Согласно изобретению название циклесонид охватывает также сольваты циклесонида, физиологически функциональные производные циклесонида или их сольваты. Физиологически функциональные производные циклесонида, которые можно упомянуть применительно к настоящему изобретению, предпочтительно представляют собой химические производные циклесонида, которые обладают сходной с ним физиологической функцией, или активный метаболит циклесонида, например 21-гидроксизамещенное производное циклесонида (называемое также дезизобутирилциклесонидом или сокращенно дез-ЦИК). Полное химическое название 21-гидроксизамещенного соединения звучит как 16а,17-(22В,8)-циклогексилметилендиокси-11 в,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион. Это соединение и способ его получения описаны в АО 94/22899. Согласно изобретению под названием циклесонид подразумевается не только чистый В-эпимер соединения [11β,16α]16,17[(циклогексилметилен)-бис-(окси)] -11-гидрокси-21-(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20диона, но и смеси его В/8-эпимеров в любом их требуемом соотношении в смеси (т.е. подразумеваются соединения [11в,16а(В)]-16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион и [ 11в,16а(8)]-16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион), при этом предпочтительны смеси, содержащие в основном В-эпимеры. В соответствии с изобретением выражение содержащий в основном В-эпимеры означает, что на долю 8-эпимеров в подобной смеси приходится не более 5%, предпочтительно не более 1%.Cyclesonide is an INN of the active substance, the chemical name of which is [11c, 16- (B)] - 16.17 - [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] - 11-hydroxy-21- (2-methyl-1 -oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione. Cyclesonide and a method for its preparation are described in I8 5482934. According to the invention, the name cyclesonide also covers solvates of cyclesonide, physiologically functional derivatives of cyclesonide or their solvates. The physiologically functional derivatives of cyclesonide that can be mentioned with respect to the present invention are preferably chemical derivatives of cyclesonide that have a similar physiological function, or an active metabolite of cyclesonide, for example a 21-hydroxy-substituted cyclesonide derivative (also called desisobutyrylcyclesonide or abbreviated des-CIC). The full chemical name of the 21-hydroxy-substituted compound is 16a, 17- (22B, 8) -cyclohexylmethylenedioxy-11B, 21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione. This compound and its production method are described in AO 94/22899. According to the invention, under the name cyclesonide is meant not only the pure B-epimer of the compound [11β, 16α] 16.17 [(cyclohexylmethylene) bis- (hydroxy)] -11-hydroxy-21- (2-methyl-1-oxopropoxy) pregna- 1,4-diene-3,20dione, but also mixtures of its B / 8 epimers in any desired ratio in the mixture (ie, compounds [11c, 16a (B)] - 16.17 - [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] - 11-hydroxy-21- (2-methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione and [11c, 16a (8)] - 16.17- [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] - 11-hydroxy21- (2-methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione), with mixtures containing s mainly in epimers. In accordance with the invention, the expression containing mainly B-epimers means that the proportion of 8-epimers in such a mixture is not more than 5%, preferably not more than 1%.

Средний размер частиц циклесонида, присутствующего в водной суспензии, предпочтительно должен лежать в интервале, позволяющем эффективно вводить циклесонид в организм путем аэрозольного распыления. В предпочтительном варианте средний размер частиц циклесонида (определяемый лазерной дифрактометрией) должен составлять менее 12 мкм, предпочтительно от 0,1 до 8 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 4 мкм. Циклесонид с таким размером его частиц можно получать микронизацией более крупных частиц циклесонида, образующихся в процессе его получения (например, способом, описанным в АО 98/009982), либо можно получать непосредственно соответствующими методами кристаллизации, позволяющими получать частицы требуемого размера.The average particle size of cyclesonide present in the aqueous suspension should preferably be in the range that allows cyclesonide to be effectively introduced into the body by aerosol spraying. In a preferred embodiment, the average particle size of cyclesonide (determined by laser diffractometry) should be less than 12 microns, preferably from 0.1 to 8 microns, more preferably from 1 to 6 microns, most preferably from 2 to 4 microns. Cyclesonide with such a particle size can be obtained by micronization of larger particles of cyclesonide formed during its preparation (for example, by the method described in AO 98/009982), or it can be obtained directly by appropriate crystallization methods, allowing to obtain particles of the desired size.

Количество циклесонида или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного, необходимое для достижения требуемого терапевтического эффекта, зависит, как очевидно, от особенностей подвергаемого лечению человека и конкретного подлежащего лечению расстройства или заболевания. Это количество зависит также от эффективности используемого аэрозольного распылителя и степени проникновения аэрозольных капелек в легкие и оседания на них. Соответствующая концентрация циклесонида в суспензии для аэрозольного распыления может варьироваться от 0,005 до 0,5% (в отношении массы к объему), т.е. от 0,05 до 5 мг/мл.The amount of cyclesonide or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or physiologically functional derivative thereof necessary to achieve the desired therapeutic effect depends, obviously, on the characteristics of the person being treated and the particular disorder or disease being treated. This amount also depends on the effectiveness of the used aerosol dispenser and the degree of penetration of aerosol droplets into the lungs and sedimentation on them. The corresponding concentration of cyclesonide in the suspension for aerosol spraying can vary from 0.005 to 0.5% (in terms of mass to volume), i.e. from 0.05 to 5 mg / ml.

Под неионным регулятором осмомолярности в соответствии с изобретением подразумевается фармацевтически приемлемое средство неионной природы, которое обычно используется в составе фармацевтических растворов и/или суспензий для придания им изотоничности, т.е. осмотического давления, равного осмотическому давлению жидкостей организма. Неионные регуляторы осмомолярности, которые можно использовать применительно к настоящему изобретению, можно выбирать, например, из группы, включающей маннит, глицерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, пропиленгликоль, сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль, этанол, изопропанол, циклодекстрины, производные циклодекстринов и смеси этих веществ между собой. К предпочтительным неионным регуляторам осмомолярности относятся маннит, глицерин, глюкоза и их смеси. Цель добавления к предлагаемой в изобретении суспензии ре- 3 012388 гулятора осмомолярности состоит в придании ей изотоничности или осмотического давления, близкого к осмотическому давлению жидкостей организма, т.е. в придании осмомолярности, равной 290 мосмомолей/кг. В предпочтительном варианте осуществления изобретения неионный регулятор осмомолярности должен присутствовать в предлагаемой в изобретении суспензии в таком количестве, чтобы осмомолярность суспензии составляла от 225 до 430 мОсмомоль/кг, предпочтительно от 250 до 350 мОсмомоль/кг, наиболее предпочтительно от 280 до 300 мОсмомоль/кг. Для специалиста в данной области очевидно, что количество регулятора осмомолярности, необходимое для установки осмомолярности на требуемое значение, зависит от наличия в лекарственной форме других вспомогательных веществ, влияющих на ее общую осмомолярность.By non-ionic osmolarity regulator in accordance with the invention is meant a pharmaceutically acceptable agent of non-ionic nature, which is usually used in pharmaceutical solutions and / or suspensions to make them isotonic, i.e. osmotic pressure equal to the osmotic pressure of body fluids. Non-ionic osmolarity regulators that can be used with the present invention can be selected, for example, from the group consisting of mannitol, glycerin, glucose, lactose, trehalose, sucrose, propylene glycol, sorbitol, xylitol, polyethylene glycol, ethanol, isopropanol, cyclodextrins, cyclodextrin derivatives mixtures of these substances with each other. Preferred non-ionic osmolarity regulators include mannitol, glycerin, glucose, and mixtures thereof. The purpose of adding osmolarity to the suspension of the inventive suspension of the invention is to give it isotonicity or osmotic pressure close to the osmotic pressure of body fluids, i.e. in giving osmolarity equal to 290 mosmol / kg. In a preferred embodiment, the non-ionic osmolarity regulator should be present in the suspension of the invention in such an amount that the osmolarity of the suspension is from 225 to 430 mOsmol / kg, most preferably from 250 to 350 mOsmol / kg, most preferably from 280 to 300 mOsmol / kg. It is obvious to a person skilled in the art that the amount of an osmolarity regulator needed to set the osmolarity to a desired value depends on the presence of other excipients in the dosage form that affect its overall osmolarity.

Помимо циклесонида и неионного регулятора осмомолярности суспензия, получаемая предлагаемым в изобретении способом, может содержать одно или несколько дополнительных приемлемых вспомогательных веществ.In addition to cyclesonide and a non-ionic osmolarity regulator, the suspension obtained by the method of the invention may contain one or more additional acceptable excipients.

В качестве примера соответствующих вспомогательных веществ можно назвать суспендирующие агенты, модификаторы рН суспензии, хелатообразователи и необязательно консерванты. В этом отношении было установлено, что при получении суспензий предлагаемым в изобретении способом следует избегать включения в их состав ионных вспомогательных веществ (например, ионных буферных систем), поскольку они могут привести к увеличению в размерах частиц циклесонида и их агломерации в суспензии в процессе ее автоклавирования. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления изобретения соответствующие вспомогательные вещества следует выбирать из группы неионных вспомогательных веществ.Suspending agents, suspension pH modifiers, chelating agents and optionally preservatives can be mentioned as examples of suitable adjuvants. In this regard, it was found that upon receipt of suspensions by the method of the invention, the inclusion of ionic auxiliary substances (e.g., ionic buffer systems) should be avoided, since they can lead to an increase in particle size of cyclesonide and their agglomeration in suspension during its autoclaving . Therefore, in a preferred embodiment, the appropriate excipients should be selected from the group of nonionic excipients.

В соответствии с этим в другом варианте осуществления изобретения в нем предлагается способ получения стерильной водной суспензии циклесонида, пригодной для аэрозольного распыления, заключающийся в том, что:Accordingly, in another embodiment of the invention, there is provided a method for producing a sterile aqueous suspension of cyclesonide suitable for aerosol spraying, the method comprising:

(а) приготавливают водную суспензию циклесонида, содержащую одно или несколько неионных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; и (б) полученную на стадии (а) водную суспензию автоклавируют.(a) preparing an aqueous suspension of cyclesonide containing one or more non-ionic pharmaceutically acceptable excipients; and (b) the aqueous suspension obtained in step (a) is autoclaved.

Суспендирующие агенты используют для однородного распределения отдельных частиц циклесонида в суспензии и тем самым для обеспечения ее гомогенности. В качестве примера суспендирующих агентов, которые можно использовать в составе получаемых предлагаемым в изобретении способом суспензий, можно назвать эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты), простые алкилариловые полиэфиры спиртов, такие как тилоксапол, полоксамеры, полоксамины, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, фосфолипиды, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и их смеси. К предпочтительным суспендирующим агентам относятся полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полоксамеры, полисорбаты, тилоксапол и их смеси. Особенно предпочтительными суспендирующими агентами являются полисорбаты, например полисорбат 20 (моноэфир полиоксиэтилена 20, сорбитана и лауриновой кислоты) и полисорбат 80 (моноэфир полиоксиэтилена 20, сорбитана и олеиновой кислоты).Suspending agents are used to uniformly distribute the individual particles of cyclesonide in suspension and thereby to ensure its homogeneity. As examples of suspending agents that can be used in the suspensions obtained according to the invention, we can mention polyoxyethylene sorbitan and fatty acid esters (polysorbates), alkylaryl ether polyethers such as tyloxapol, poloxamers, poloxamines, polyoxyethylene derivatives of castor oil, phospholipolipelosyl hydroxides, hydroxypropyl lipids hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol and mixtures thereof. Preferred suspending agents include polyoxyethylene castor oil derivatives, poloxamers, polysorbates, tyloxapol, and mixtures thereof. Particularly preferred suspending agents are polysorbates, for example polysorbate 20 (monoester of polyoxyethylene 20, sorbitan and lauric acid) and polysorbate 80 (monoester of polyoxyethylene 20, sorbitan and oleic acid).

Концентрация используемых в составе лекарственной формы суспендирующих агентов в значительной мере зависит от концентрации суспендированного лекарственного вещества. Суспендирующий агент добавляют в количестве, необходимом для получения эффективной гомогенной суспензии циклесонида. Соотношение между лекарственным веществом и суспендирующим агентом обычно может варьироваться в пределах от 0,05:1 до 50:1.The concentration of the suspending agents used in the dosage form depends to a large extent on the concentration of the suspended drug substance. The suspending agent is added in an amount necessary to obtain an effective homogeneous suspension of cyclesonide. The ratio between the drug substance and the suspending agent can usually vary from 0.05: 1 to 50: 1.

При необходимости к суспензии можно добавлять модификаторы ее рН. В качестве примера соответствующих модификаторов рН можно назвать неорганические и органические кислоты из группы, включающей соляную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту и их смеси. Предпочтительно использовать органические кислоты. Поскольку для циклесонида, как известно, характерна нестабильность в щелочных условиях, значение рН суспензии предпочтительно устанавливать на нейтральное или слегка кислое.If necessary, its pH modifiers can be added to the suspension. Inorganic and organic acids from the group comprising hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, and mixtures thereof can be mentioned as examples of appropriate pH modifiers. Organic acids are preferred. Since instability under alkaline conditions is known to be characteristic of cyclesonide, the pH of the suspension is preferably set to neutral or slightly acidic.

К суспензии можно далее добавлять в приемлемых концентрациях (например, от 0,01 до 0,1%) хелатообразователи, такие как эдитиновая кислота или ее соли (эдетаты). Хелатообразователи могут служить антиокислителями-синергистами, связывающими присутствующие в следовых количествах тяжелые металлы и улучшающими таким путем химическую стабильность лекарственного вещества или вспомогательных веществ. Хелатообразователи могут, кроме того, обладать некоторой противомикробной активностью.Chelating agents such as editic acid or its salts (edetates) can be further added to the suspension in acceptable concentrations (for example, from 0.01 to 0.1%). Chelating agents can serve as synergist antioxidants that bind heavy metals present in trace amounts and thus improve the chemical stability of the drug substance or excipients. Chelating agents may also have some antimicrobial activity.

Предлагаемая в изобретении лекарственная форма, несмотря на ее стерилизацию предлагаемым в изобретении способом, необязательно может содержать один или несколько консервантов. Преимущество, связанное с добавлением консерванта к предлагаемым в изобретении лекарственным формам, состоит в сохранении при их использовании их микробиологического качества. Этот фактор имеет особо важное значение при расфасовывании суспензии во флаконы для многократного применения содержащегося в них препарата. В качестве примера приемлемых консервантов можно назвать бензойную кислоту, сорбиновые кислоты и их соли, пропионовую кислоту и ее соли, фенол и соответствующие производные,The dosage form of the invention, despite being sterilized by the method of the invention, may optionally contain one or more preservatives. The advantage associated with the addition of a preservative to the dosage forms proposed in the invention is that they retain their microbiological quality when used. This factor is especially important when packaging the suspension in vials for repeated use of the drug contained in them. Examples of suitable preservatives are benzoic acid, sorbic acids and their salts, propionic acid and its salts, phenol and corresponding derivatives,

- 4 012388 такие как крезол и хлоркрезол, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, бутилпарабен и пропилпарабен.- 4 012388 such as cresol and chlorocresol, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, butyl paraben and propyl paraben.

Ниже представлены составы предпочтительных предлагаемых в изобретении композиций или лекарственных форм, содержащих следующие компоненты в суспендированном/растворенном в воде для инъекций виде:The following are the compositions of the preferred proposed in the invention compositions or dosage forms containing the following components in suspension / dissolved in water for injection:

циклесонид микронизированный 0,025-0,1% (в отношении массы к объему) глицерин 2,5% (в отношении массы к объему) полисорбат 20 0,0125-0,05% (в отношении массы к объему) циклесонид микронизированный 0,025-0,1% (в отношении массы к объему) глицерин 2,5% (в отношении массы к объему) полисорбат 80 0,0125-0,05% (в отношении массы к объему) циклесонид микронизированный 0,025-0,1% (в отношении массы к объему) маннит 5,0% (в отношении массы к объему) полисорбат 20 0,0125-0,05% (в отношении массы к объему) циклесонид микронизированный 0,025-0,1% (в отношении массы к объему) маннит 5,0% (в отношении массы к объему) полисорбат 80 0,0125 - 0,05% (в отношении массы к объему)micronized cyclesonide 0.025-0.1% (in terms of mass to volume) glycerol 2.5% (in terms of mass to volume) polysorbate 20 0.0125-0.05% (in terms of mass to volume) micronized cyclesonide 0.025-0, 1% (in terms of mass to volume) glycerol 2.5% (in terms of mass to volume) polysorbate 80 0.0125-0.05% (in terms of mass to volume) micronized cyclesonide 0.025-0.1% (in terms of mass by volume) mannitol 5.0% (in terms of mass to volume) polysorbate 20 0.0125-0.05% (in terms of mass to volume) micronized cyclesonide 0.025-0.1% (in terms of mass to volume) mannitol 5, 0% (in relation to the masses s to volume) polysorbate 80 0.0125 - 0.05% (in relation to mass to volume)

Еще одним объектом настоящего изобретения является стерильная водная суспензия циклесонида, пригодная для аэрозольного распыления и содержащая одно или несколько неионных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.Another object of the present invention is a sterile aqueous suspension of cyclesonide suitable for aerosol spraying and containing one or more non-ionic pharmaceutically acceptable excipients.

Следующим объектом изобретения является стерильная водная суспензия циклесонида, содержащая по меньшей мере один неионный регулятор осмомолярности и необязательно другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Такую стерильную водную суспензию предпочтительно получать предлагаемым в изобретении способом. В одном из вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем стерильная водная суспензия не содержит никакого консерванта.A further object of the invention is a sterile aqueous suspension of cyclesonide containing at least one non-ionic osmolarity regulator and optionally other pharmaceutically acceptable excipients. Such a sterile aqueous suspension is preferably obtained by the method of the invention. In one embodiment, the sterile aqueous suspension according to the invention contains no preservative.

Еще одним объектом изобретения является водная суспензия циклесонида, которая предназначена для введения в организм путем аэрозольного распыления и концентрация циклесонида в которой составляет от 0,005 до 0,5% (в отношении массы к объему), т.е. от 0,05 до 5 мг/мл. В предпочтительном варианте такая суспензия является стерильной.Another object of the invention is an aqueous suspension of cyclesonide, which is intended for administration to the body by aerosol spraying and the concentration of cyclesonide in which is from 0.005 to 0.5% (in relation to mass to volume), i.e. from 0.05 to 5 mg / ml. In a preferred embodiment, such a suspension is sterile.

Суспензии, подвергаемые стерилизации предлагаемым в изобретении способом, можно получать традиционными методами приготовления суспензионных лекарственных форм. В предпочтительном варианте осуществления изобретения суспензии, подвергаемые стерилизации предлагаемым в изобретении способом, можно получать растворением неионного регулятора осмомолярности и необязательно других вспомогательных веществ (например, суспендирующего агента) в очищенной воде или воде для инъекций. При необходимости этот раствор вспомогательных веществ можно фильтровать (стерилизовать фильтрованием). В этом растворе затем до гомогенности суспендируют циклесонид с приемлемым размером частиц (например, перемешиванием или с использованием турбоэмульгатора, такого как и1(га(штах). Готовый состав расфасовывают в соответствующие емкости (например, флаконы), укупоривают и стерилизуют пропариванием. В другом варианте готовый состав можно стерилизовать пропариванием в нерасфасованном виде, а затем расфасовывать в асептических условиях в стерильные флаконы и укупоривать их. Вместо стеклянных флаконов можно также использовать емкости, изготавливаемые в ходе единого формовочно-фасовочно-укупорочного процесса. В этом случае готовый состав можно стерилизовать пропариванием в нерасфасованном виде, а затем расфасовывать в асептических условиях в такие емкости. Возможно также сначала расфасовывать готовый состав в изготавливаемые в ходе единого формовочно-фасовочно-укупорочного процесса емкости и лишь после этого стерилизовать их пропариванием.Suspensions subjected to sterilization by the method of the invention can be obtained by conventional methods for the preparation of suspension dosage forms. In a preferred embodiment of the invention, suspensions sterilized by the method of the invention can be prepared by dissolving a non-ionic osmolarity regulator and optionally other adjuvants (e.g., suspending agent) in purified water or water for injection. If necessary, this solution of excipients can be filtered (sterilized by filtration). In this solution, cyclesonide with an acceptable particle size is suspended (for example, by stirring or using a turbo emulsifier such as U1 (ha (s)) until homogeneity. The finished composition is packaged in appropriate containers (for example, vials), sealed and sterilized by steaming. In another embodiment, the finished composition can be sterilized by steaming in bulk, and then packaged in aseptic conditions in sterile bottles and cork them.Instead of glass bottles, you can also use containers made poured during a single molding-filling-capping process.In this case, the finished composition can be sterilized by steaming in bulk, and then packaged in aseptic conditions in such containers. It is also possible to first pack the finished composition into those made during the single molding-filling-capping process containers and only then sterilize them by steaming.

Под стерилизацией пропариванием или под автоклавированием в соответствии с настоящим изобретением подразумевается способ стерилизации в соответствующем аппарате для стерилизации паром (автоклаве) под высоким давлением и при высокой температуре, удовлетворяющий критериям фармакопеи США (И8 Рйагшасоре1а 26, глава 1211 ΞΐοΓίΙίζαΙίοη аий 81еп1йу аккигаисе о£ сошреий1а1 агйс1ек), европейской фармакопеи (Рй. Еиг. 4.07, глава 5.1.1 МеОюйк о£ ргерагайои о£ 8(егПе ргойис(8) или других фармакопей. Под стерильной водной суспензией в данном контексте имеется в виду водная суспензия,By steam sterilization or autoclaving in accordance with the present invention is meant a sterilization method in an appropriate steam sterilizer (autoclave) under high pressure and at high temperature, meeting the criteria of the United States Pharmacopoeia (I8 Ryagshasore1a 26, chap. 1211 ), the European Pharmacopoeia (Ry. Eig. 4.07, chapter 5.1.1 MeOuyk o rgeragayoi o £ 8 (eGe rgoyis (8) or other pharmacopoeias. In this context under sterile aqueous suspension is available in type of aqueous suspension,

- 5 012388 удовлетворяющая критериям фармакопеи США (И8 Рйагтасорое1а 26, глава 71 81егШ1у 1ех1х), европейской фармакопеи (Р11. Еиг. 4.07, глава 2.6.1 81егШ1у...) или других фармакопей.- 5 012388 satisfying the criteria of the United States Pharmacopoeia (I8 Ryagtasoroe 26a, Chapter 71 81gSh1u 1ekh1h), the European Pharmacopoeia (P11. Eg. 4.07, chapter 2.6.1 81egSh1u ...) or other pharmacopoeias.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа лекарственную форму (суспензию) предпочтительно подвергать воздействию температуры, превышающей 90°С, предпочтительно составляющей 120°С, наиболее предпочтительно составляющей по меньшей мере 121°С. В другом предпочтительном варианте при осуществлении предлагаемого в изобретении способа лекарственную форму (суспензию) выдерживают при температуре, составляющей по меньшей мере 121°С, в течение по меньшей мере 15 мин в присутствии насыщенного пара под давлением. Возможно также использование иных приемлемых комбинаций температуры (например, температуры ниже 90°С) и длительности стерилизации при условии, что при всех таких комбинациях получают стерильную лекарственную форму, удовлетворяющую требованиям стандартов, изложенных в различных фармакопеях.In the implementation of the proposed invention, the dosage form (suspension) is preferably exposed to a temperature in excess of 90 ° C, preferably of 120 ° C, most preferably of at least 121 ° C. In another preferred embodiment, when implementing the method of the invention, the dosage form (suspension) is maintained at a temperature of at least 121 ° C for at least 15 minutes in the presence of saturated steam under pressure. You can also use other acceptable combinations of temperature (for example, temperatures below 90 ° C) and the duration of sterilization, provided that with all such combinations receive a sterile dosage form that meets the requirements of the standards set forth in various pharmacopoeias.

Следующим объектом изобретения является способ получения стерильной супензии циклесонида, заключающийся в том, что:The next object of the invention is a method for producing a sterile suspension of cyclesonide, which consists in the fact that:

(а) неионный регулятор осмомолярности и при необходимости другие вспомогательные вещества растворяют в воде;(a) a non-ionic osmolarity regulator and, if necessary, other excipients are dissolved in water;

(б) раствор при необходимости фильтруют;(b) the solution is filtered if necessary;

(в) в растворе до гомогенности суспендируют циклесонид и (г) полученную на стадии (в) водную суспензию автоклавируют.(c) cyclesonide is suspended in the solution until homogeneous and (d) the aqueous suspension obtained in step (c) is autoclaved.

[Если не указано иное, количества, выраженные в процентах (%), представляют собой массовые проценты (мас.%) в пересчете на общую массу лекарственной формы (в отношении массы к объему)].[Unless otherwise indicated, amounts expressed as a percentage (%) are mass percent (wt.%), Calculated on the total weight of the dosage form (in relation to mass to volume)].

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.Below the invention is illustrated by examples, not limiting its scope.

ПримерыExamples

Пример 1.Example 1

2.5 кг глицерина и 12,5 г полисорбата 80 растворяют в 100 л воды для инъекций. Полученный раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Далее добавляют 25 г микронизированного циклесонида и суспензию для ее гомогенизации перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч. Затем суспензию расфасовывают в стеклянные флаконы. Каждый флакон содержит по 2 мл суспензии. Флаконы в течение 15 мин стерилизуют в автоклаве в присутствии насыщенного пара при температуре 121°С.2.5 kg of glycerol and 12.5 g of polysorbate 80 are dissolved in 100 l of water for injection. The resulting solution is filtered through a filter with a pore size of 0.2 μm. Next, 25 g of micronized cyclesonide are added and the suspension is stirred for at least 1 hour to homogenize it. Then, the suspension is packaged in glass vials. Each bottle contains 2 ml of suspension. Vials for 15 minutes are sterilized in an autoclave in the presence of saturated steam at a temperature of 121 ° C.

Пример 2.Example 2

кг маннита и 25 г полисорбата 20 растворяют в 100 л воды для инъекций. Полученный раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Далее добавляют 50 г микронизированного циклесонида и суспензию для ее гомогенизации перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч. Затем суспензию расфасовывают в стеклянные флаконы. Каждый флакон содержит по 2 мл суспензии. Флаконы в течение 15 мин стерилизуют в автоклаве в присутствии насыщенного пара при температуре 121°С.kg of mannitol and 25 g of polysorbate 20 are dissolved in 100 l of water for injection. The resulting solution is filtered through a filter with a pore size of 0.2 μm. Then 50 g of micronized cyclesonide are added and the suspension is stirred for at least 1 hour to homogenize it. Then, the suspension is packaged in glass vials. Each bottle contains 2 ml of suspension. Vials for 15 minutes are sterilized in an autoclave in the presence of saturated steam at a temperature of 121 ° C.

Пример 3.Example 3

5.5 кг глюкозы и 12,5 г тилоксапола растворяют в 100 л воды для инъекций. Полученный раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Далее добавляют 25 г микронизированного циклесонида и суспензию для ее гомогенизации перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч. Затем суспензию расфасовывают в стеклянные бутылки, каждая из которых вмещает примерно по 1 л суспензии. После этого бутылки в течение 20 мин стерилизуют в автоклаве в присутствии насыщенного пара при температуре 121°С. По завершении процесса стерилизации стерильную суспензию расфасовывают в асептических условиях в емкости, изготавливаемые в ходе единого формовочно-фасовочно-укупорочного процесса. В качестве конечного продукта получают изготовленные из полиэтилена или полипропилена в ходе единого формовочно-фасовочно-укупорочного процесса емкости, содержащие по 2 мл суспензии.5.5 kg of glucose and 12.5 g of tyloxapol are dissolved in 100 l of water for injection. The resulting solution is filtered through a filter with a pore size of 0.2 μm. Next, 25 g of micronized cyclesonide are added and the suspension is stirred for at least 1 hour to homogenize it. Then, the suspension is packaged in glass bottles, each containing about 1 liter of suspension. After this, the bottles are autoclaved for 20 minutes in the presence of saturated steam at a temperature of 121 ° C. Upon completion of the sterilization process, the sterile suspension is packaged under aseptic conditions in containers manufactured during a single molding-filling-capping process. As the final product, containers made of polyethylene or polypropylene in the course of a single molding-filling-capping process, containing 2 ml of suspension, are obtained.

Пример 4.Example 4

кг маннита и 25 г полисорбата 20 растворяют в 100 л воды для инъекций. Значение рН полученного раствора устанавливают на 6 добавлением к нему лимонной кислоты. После этого раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм. Далее добавляют 50 г микронизированного циклесонида и суспензию для ее гомогенизации перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч. Затем суспензию расфасовывают в стеклянные флаконы. Каждый флакон содержит по 2 мл суспензии. Флаконы в течение 40 мин стерилизуют в автоклаве в присутствии насыщенного пара при температуре 121°С.kg of mannitol and 25 g of polysorbate 20 are dissolved in 100 l of water for injection. The pH of the resulting solution is set to 6 by adding citric acid to it. After that, the solution is filtered through a filter with a pore size of 0.2 μm. Then 50 g of micronized cyclesonide are added and the suspension is stirred for at least 1 hour to homogenize it. Then, the suspension is packaged in glass vials. Each bottle contains 2 ml of suspension. Vials are sterilized for 40 minutes in an autoclave in the presence of saturated steam at a temperature of 121 ° C.

Сравнительные примерыComparative examples

Пример 5.Example 5

В воде для инъекций приготавливали суспензии, содержащие 0,05% микронизированного циклесонида, 0,025% полисорбата 20 (композиция I), полисорбата 80 (композиция II) или кремофора РН40 (композиция III) в качестве суспендирующего агента и 0,9% хлорида натрия в качестве регулятора осмомолярности. Затем суспензии расфасовывали в стеклянные флаконы и стерилизовали пропариванием (121°С, 20 мин). До и после стерилизации лазерной дифрактометрией определяли размер суспендированных частиц (прибор РагИс1е δί/ег хепех 2600, фирма Ма1уегп, разбавление анализируемой суспензии 0,1%-ным раствором полисорбата 80 в воде, вычисления согласно Фраунгоферу, при необходимости обработка ультразвуком). Полученные значения 610, 650 и 690 представлены в табл. 1. Согласно изобретению величины 610, 650 и 690 означают размер частиц, среди которых 10, 50 и 90% соответственно отIn water for injection, suspensions were prepared containing 0.05% micronized cyclesonide, 0.025% polysorbate 20 (composition I), polysorbate 80 (composition II) or cremophor PH40 (composition III) as a suspending agent and 0.9% sodium chloride as osmolarity regulator. Then the suspensions were packaged in glass vials and sterilized by steaming (121 ° C, 20 min). The size of the suspended particles was determined before and after sterilization by laser diffractometry (RagIcIe δί / ex Hepech 2600, Ma1uegp, diluting the analyzed suspension with a 0.1% solution of polysorbate 80 in water, calculations according to Fraunhofer, if necessary, processing with ultrasound). The obtained values of 610, 650 and 690 are presented in table. 1. According to the invention, the values of 610, 650 and 690 mean particle size, among which 10, 50 and 90%, respectively

- 6 012388 всего их количества имеют размер меньше указанного. Перед проведением измерений анализируемые образцы встряхивали для ресуспендирования осевших частиц.- 6 012388 of their total number have a size less than indicated. Before measurements, the analyzed samples were shaken to resuspend the settled particles.

Таблица 1Table 1

Композиция Composition До стерилизации Before sterilization После стерилизации After sterilization 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690[мкм] 690 [microns] 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] I I 1,98 1.98 4,15 4.15 8,83 8.83 13,53 13.53 80,06 80.06 110,12 110.12 II II 2,27 2.27 4,74 4.74 9,32 9.32 11,39 11.39 79,01 79.01 109,92 109.92 III III 2,05 2.05 4,29 4.29 8,81 8.81 10,37 10.37 74,05 74.05 108,88 108.88

Из приведенных в таблице данных следует, что во всех суспензиях было обнаружено увеличение размеров частиц после стерилизации. При этом были заметны крупные, слипшиеся агломераты частиц.From the data in the table it follows that in all suspensions an increase in particle size was detected after sterilization. In this case, large, sticky agglomerates of particles were noticeable.

Пример 6.Example 6

В воде для инъекций приготавливали суспензии, содержащие 0,05% микронизированного циклесонида, 0,025% полисорбата 20 в качестве суспендирующего агента и 2,5% глицерина (композиция IV), 5% маннита (композиция V) или 5% глюкозы (композиция VI) в качестве регулятора осмомолярности. Затем суспензии расфасовывали в стеклянные флаконы и стерилизовали пропариванием (121°С, 20 мин). До и после стерилизации лазерной дифрактометрией определяли размер суспендированных частиц (прибор Ма51сг51/сг 2000, фирма Ма1уеги, разбавление анализируемой суспензии водой, вычисления согласно Ми, принятый для суспендированных частиц показатель преломления 1,52). Перед проведением измерений анализируемые образцы встряхивали для ресуспендирования осевших частиц. Полученные значения 610, 650 и 690 представлены в табл. 2.In water for injection, suspensions were prepared containing 0.05% micronized cyclesonide, 0.025% polysorbate 20 as a suspending agent and 2.5% glycerol (composition IV), 5% mannitol (composition V) or 5% glucose (composition VI) as a regulator of osmolarity. Then the suspensions were packaged in glass vials and sterilized by steaming (121 ° C, 20 min). The size of suspended particles was determined before and after sterilization by laser diffractometry (device Ma51sg51 / cg 2000, Ma1uegi, dilution of the analyzed suspension with water, calculations according to Mi, the refractive index adopted for suspended particles is 1.52). Before measurements, the analyzed samples were shaken to resuspend the settled particles. The obtained values of 610, 650 and 690 are presented in table. 2.

Таблица 2table 2

Композиция Composition До стерилизации Before sterilization После стерилизации After sterilization 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] IV IV 0,432 0.432 2,357 2,357 4,854 4,854 1,260 1,260 2,317 2,317 3,980 3,980 V V 0,447 0.447 2,260 2,260 4,638 4,638 1,248 1,248 2,281 2,281 3,871 3,871 VI VI 0,461 0.461 2,424 2,424 4,943 4,943 1,268 1,268 2,713 2,713 6,036 6,036

Из приведенных в таблице данных следует, что при использовании неионных регуляторов осмомолярности не наблюдалось никакого значительного увеличения размера частиц. Чистота циклесонида во всех композициях после стерилизации по данным ЖХВР-анализа превышала 99,5%, что указывает на стабильность лекарственного вещества.From the data in the table it follows that when using non-ionic osmolarity regulators, no significant increase in particle size was observed. The purity of cyclesonide in all compositions after sterilization according to HPLC analysis exceeded 99.5%, which indicates the stability of the drug substance.

Пример 7.Example 7

Приготавливали суспензии, содержащие 0,05% микронизированного циклесонида и 0,025% полисорбата 20 в качестве суспендирующего агента, а также содержащие 0,9% хлорида натрия (композиция I) в качестве ионного регулятора осмомолярности либо не содержащие вовсе никакого ионного регулятора осмомолярности (композиция VII). Затем суспензии расфасовывали в стеклянные флаконы и стерилизовали пропариванием (121°С, 20 мин). До и после стерилизации лазерной дифрактометрией определяли размер суспендированных частиц (прибор Ма51ег51/ег 2000, фирма Ма1уеги, разбавление анализируемой суспензии водой, вычисления согласно Ми, принятый для суспендированных частиц показатель преломления 1,52). Перед проведением измерений анализируемые образцы встряхивали для ресуспендирования осевших частиц. Полученные значения 610, 650 и 690 представлены в табл. 3.Suspensions were prepared containing 0.05% micronized cyclesonide and 0.025% polysorbate 20 as a suspending agent, and also containing 0.9% sodium chloride (composition I) as an ionic osmolarity regulator or not containing any ionic osmolarity regulator (composition VII) . Then the suspensions were packaged in glass vials and sterilized by steaming (121 ° C, 20 min). The size of suspended particles was determined before and after sterilization by laser diffractometry (device Ma51eg51 / eg 2000, Ma1uegi company, dilution of the analyzed suspension with water, calculations according to Mie, the refractive index adopted for suspended particles is 1.52). Before measurements, the analyzed samples were shaken to resuspend the settled particles. The obtained values of 610, 650 and 690 are presented in table. 3.

Таблица 3Table 3

Композиция Composition До стерилизации Before sterilization После стерилизации After sterilization 610[мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] 610 [мкм] 1650 [мкм] ί 690 [мкм] 610 [μm] 1650 [μm] ί 690 [μm] I I 0,382 0.382 2,581 2,581 5,623 5,623 крупные белые агломераты large white agglomerates VII VII 0,393 0.393 2,508 2,508 5,483 5,483 1,259 | 2,268 | 3,887 1,259 | 2,268 | 3,887

Из приведенных в таблице данных следует, что в суспензии, не содержащей ионный регулятор осмомолярности, не было обнаружено никакого значительного увеличения размера частиц по завершении процесса стерилизации.From the data in the table it follows that in a suspension that does not contain an ionic osmolarity regulator, no significant increase in particle size was detected upon completion of the sterilization process.

Пример 8.Example 8

Для исследования стерилизованных суспензий, содержащих неионные регуляторы осмомолярности, на стабильность размеров частиц при хранении размеры частиц суспензий определяли после их хранения в течение 4 недель при комнатной температуре. Перед проведением измерений анализируемые образцы встряхивали для ресуспендирования осевших частиц.In order to study sterilized suspensions containing non-ionic osmolarity regulators, on particle size stability during storage, the particle sizes of suspensions were determined after storage for 4 weeks at room temperature. Before measurements, the analyzed samples were shaken to resuspend the settled particles.

Таблица 4Table 4

Композиция Composition Исходно Originally После 4-недельного хранения After 4 weeks of storage 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] IV IV 1,260 1,260 2,317 2,317 3,980 3,980 1,349 1,349 2,430 2,430 4,087 4,087 V V 1,248 1,248 2,281 2,281 3,871 3,871 1,320 1,320 2,374 2,374 3,991 3,991 VI VI 1,268 1,268 2,713 2,713 6,036 6,036 1,223 1,223 2,727 2,727 6,236 6,236

Как следует из приведенных в табл. 4 данных, при хранении суспензий в них не наблюдалось ника- 7 012388 кого значительного изменения размеров частиц, что указывает на высокую стабильность суспензий.As follows from the table. 4 data, during storage of suspensions there was no significant change in particle size, which indicates a high stability of the suspensions.

Пример 9.Example 9

Описанным в примерах 1 и 2 методом приготавливали суспензии, содержащие 0,05% микронизированного циклесонида. Помимо этого к суспензии для регулирования ее значения рН добавляли лимонную кислоту. До и после стерилизации описанным в примере 6 методом определяли размеры частиц образцов.Suspensions containing 0.05% micronized cyclesonide were prepared by the method described in examples 1 and 2. In addition, citric acid was added to the suspension to adjust its pH. Before and after sterilization, the particle sizes of the samples were determined by the method described in example 6.

Таблица 5Table 5

До стерилизации Before sterilization После стерилизации After sterilization ЙЮ [мкм] Yu [μm] ά50 [мкм] ά50 [μm] Й90 [мкм] Y90 [microns] ЙЮ [мкм] Yu [μm] Й50 [мкм] Y50 [μm] <190 [мкм] <190 [microns] Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% Лимонная кислота до рН 4 Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% Citric acid to pH 4 0,455 0.455 2,355 2,355 4,894 4,894 1,302 1,302 2,806 2,806 6,573 6,573 Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% Лимонная кислота до рН 5 Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% Citric acid to pH 5 0,440 0.440 2,351 2,351 4,810 4,810 1,299 1,299 2,636 2,636 5,002 5,002 Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% Лимонная кислота до рН 6 Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% Citric acid to pH 6 0,468 0.468 2,471 2,471 5,137 5,137 1,266 1,266 2,765 2,765 6,785 6,785 Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% рН 7, без добавления лимонной кислоты Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% pH 7, without the addition of citric acid 0,475 0.475 2,428 2,428 5,033 5,033 1,325 1,325 2,529 2,529 4,379 4,379

В результате добавления лимонной кислоты не наблюдалось никакого значительного изменения размеров частиц по завершении процесса стерилизации.As a result of the addition of citric acid, no significant change in particle size was observed upon completion of the sterilization process.

Пример 10.Example 10

Описанным в примерах 5 и 6 методом приготавливали суспензии, содержащие 0,05% микронизированного циклесонида. Помимо этого к суспензиям в различных концентрациях добавляли лимоннокислые буферы с рН 5 (лимонная кислота/цитрат натрия). До и после стерилизации определяли размеры частиц образцов описанным в примере 6 методом.Suspensions containing 0.05% micronized cyclesonide were prepared by the method described in examples 5 and 6. In addition, citric acid buffers with pH 5 (citric acid / sodium citrate) were added to suspensions at various concentrations. Before and after sterilization, the particle sizes of the samples were determined as described in example 6.

Таблица 6Table 6

До стерилизации Before sterilization После стерилизации After sterilization ЙЮ [мкм] Yu [μm] <150 [мкм] <150 [μm] Й90 [мкм] Y90 [microns] ЙЮ [мкм] Yu [μm] Й50 [мкм] Y50 [microns] Й90 [мкм] J90 [microns] Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% Лимоннокислый буфер, 0,0001 моля/л Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% Citric Acid Buffer, 0.0001 mol / L 0,468 0.468 2,445 2,445 5,041 5,041 1,250 1,250 2,886 2,886 9,170 9,170 Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% Лимоннокислый буфер, 0,001 моля/л Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% Citric acid buffer, 0.001 mol / L 0,484 0.484 2,545 2,545 5,241 5,241 1,270 1,270 4,479 4,479 21,788 21,788 Полисорбат 20, 0,025% Маннит, 5% Лимоннокислый буфер, 0,01 моля/л Polysorbate 20, 0.025% Mannitol, 5% Citric acid buffer, 0.01 mol / L 0,468 0.468 2,445 2,445 5,041 5,041 1,527 1,527 6,798 6,798 47,779 47,779

Результаты измерения размеров частиц до и после стерилизации свидетельствуют о том, что с увеличением концентрации буфера размеры частиц суспензий после их стерилизации увеличиваются. Отсюда следует, что суспензии, содержащие ионные забуферивающие агенты, проявляют склонность к увеличению размера их частиц в процессе стерилизации.The results of measuring particle sizes before and after sterilization indicate that with increasing buffer concentration, the particle sizes of suspensions after sterilization increase. It follows that suspensions containing ionic buffering agents tend to increase their particle size during sterilization.

Пример 11.Example 11

В воде для инъекций приготавливали суспензии, содержащие 0,05% микронизированного циклесонида, 0,025% полисорбата 20 в качестве суспендирующего агента и 2,5% глицерина (композиция IV) илиIn water for injection, suspensions were prepared containing 0.05% micronized cyclesonide, 0.025% polysorbate 20 as a suspending agent and 2.5% glycerol (composition IV) or

5% маннита (композиция V) в качестве регулятора осмомолярности. Затем суспензии расфасовывали в стеклянные флаконы и стерилизовали пропариванием при 110°С в течение 120 мин. До и после стерилизации определяли размеры частиц образцов описанным в примере 6 методом.5% mannitol (composition V) as a regulator of osmolarity. Then, the suspensions were packaged in glass vials and sterilized by steaming at 110 ° С for 120 min. Before and after sterilization, the particle sizes of the samples were determined as described in example 6.

- 8 012388- 8 012388

До стерилизации Before sterilization После стерилизации при 110°С в течение 120 мин After sterilization at 110 ° C for 120 minutes После примерно 5месячного хранения при комнатной температуре After approximately 5 months storage at room temperature 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] ά90 [мкм] ά90 [μm] 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] 610 [мкм] 610 [microns] 650 [мкм] 650 [μm] 690 [мкм] 690 [microns] Твин 20, 0,025% Глицерин, 2,5% Tween 20, 0.025% Glycerin, 2.5% 0,932 0.932 2,093 2,093 4,138 4,138 1,388 1,388 2,500 2,500 4,204 4,204 1,314 1,314 2,505 2,505 4,483 4,483 Твин 20, 0,025% Маннит, 5% Tween 20, 0.025% Mannitol, 5% 0,785 0.785 1,825 1,825 4,133 4,133 1,269 1,269 2,415 2,415 4,255 4,255 1,255 1,255 2,388 2,388 4,352 4,352

Полученные результаты свидетельствуют о том, что ни по завершении процесса стерилизации, ни после примерно 5-месячного хранения стерильных суспензий при комнатной температуре не наблюдалось никакого значительного изменения размеров их частиц.The results obtained indicate that neither at the end of the sterilization process, nor after about 5 months of storage of sterile suspensions at room temperature, there was no significant change in the size of their particles.

Промышленная применимость.Industrial applicability.

Предлагаемую в изобретении водную суспензию циклесонида можно использовать для профилактики или лечения болезненного состояния у млекопитающего, такого как человек (называемого также пациентом), при котором показано применение глюкокортикостероида. В соответствии с этим в настоящем изобретении предлагается также способ профилактики или лечения у млекопитающего, такого как человек, болезненного состояния, при котором показано применение глюкокортикостероида, заключающийся во введении в организм млекопитающего в терапевтически эффективном количестве водной суспензии циклесонида, в частности предлагаемой в изобретении стерильной водной суспензии циклесонида.The aqueous suspension of cyclesonide of the invention can be used to prevent or treat a disease condition in a mammal, such as a human (also called a patient), in which glucocorticosteroid is indicated. Accordingly, the present invention also provides a method for the prevention or treatment of a mammal, such as a human, of a disease state in which the use of a glucocorticosteroid is indicated, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of an aqueous suspension of cyclesonide, in particular the sterile aqueous suspension of the invention suspensions of cyclesonide.

Предлагаемая в изобретении водная суспензия циклесонида наиболее пригодна для профилактики и/или лечения респираторных заболеваний. К таким респираторным заболеваниям согласно изобретению относятся, в частности, заболевания, связанные с воспалительными заболеваниями дыхательных путей и/или обратимой обструкцией дыхательных путей, как, например, астма, ночная астма, астма при нагрузке, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) (например, хронический бронхит и бронхит со стерторозным дыханием, эмфизема), круп, инфекция дыхательных путей и заболевание верхних дыхательных путей (например, ринит, такой как аллергический и сезонный ринит).Proposed in the invention, an aqueous suspension of cyclesonide is most suitable for the prevention and / or treatment of respiratory diseases. Such respiratory diseases according to the invention include, in particular, diseases associated with inflammatory diseases of the respiratory tract and / or reversible obstruction of the airways, such as, for example, asthma, nocturnal asthma, exercise asthma, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) (e.g. chronic bronchitis and bronchitis with steroid breathing, emphysema), croup, respiratory tract infection and upper respiratory tract disease (for example, rhinitis, such as allergic and seasonal rhinitis).

Предлагаемые в изобретении водные суспензии наиболее пригодны для внутрилегочного введения, прежде всего путем аэрозольного распыления. Предлагаемую в изобретении суспензию можно также вводить в организм любым иным приемлемым путем. Для введения в организм путем аэрозольного распыления предлагаемую в изобретении суспензию можно распылять с помощью соответствующих распылителей, например с помощью распылителя, соединенного с компрессором (струйного распылителя) (например, с помощью распылителей Рап ЬС 81ат™, Рап ЬС р1и8™, Отгоп УС™, ЕкбеЧгеат М8 2400 и 2200™, На1о1йе™, СпсиЫге™ и компрессоров ед Рап РгопеЬ™ ИИга, ОеУПЬп55 Ри1то А16е™, МеФс А16 РойапеЬ™, 1пуасаге Епуоу™, МРУ Тгита М|сгоЭгор™). а также с помощью распылителей нового поколения с различными принципами действия (например, еПо\у™ фирмы РАШ, Отгоп И22 и Мютоал™ фирмы Отгоп, Аето№Ь™ фирмы Аегодеп, Тоисйкртау™ фирмы Обет, Мюгойа1ег™ фирмы РГеТГег).The aqueous suspensions of the invention are most suitable for intrapulmonary administration, especially by aerosol spraying. The suspension according to the invention can also be introduced into the body in any other suitable way. For administration to the body by aerosol spraying, the suspension of the invention can be nebulized using appropriate nebulizers, for example, using a nebulizer connected to a compressor (jet nebulizer) (for example, using Pap Lc 81at ™, Pap Lc p1i8 ™, Otgop US ™, EkbeChgeat M8 2400 and 2200 ™, Na1o1ye ™, SpsiGe ™ and compressors units Rap Prope ™ ™ Iga, OeObP55 Ri1to A16e ™, MeFs A16 Royape ™, 1puage Apuou ™, MPU Tgita M | sgoEgor ™). as well as with the help of new generation nebulizers with different operating principles (for example, ePo \ y ™ from RASH, Otgop I22 and Mutoal ™ from Otgop, AetoN ™ ™ from Agodep, Toisykrtau ™ from Obet, Myugoyaeg ™ from RgeTGeg).

Введение в организм путем аэрозольного распыления наиболее пригодно для лечения пациентов, страдающих респираторным заболеванием и испытывающих трудности с правильным обращением с другими устройствами для ингаляции, например детей возрастом от грудного до пубертатного или пожилых людей, не способных правильно управляться с порошковыми ингаляторами и ингаляторами с дозировочной шкалой. В предпочтительном варианте под пациентом согласно изобретению подразумевается ребенок. Под ребенком в соответствии с настоящим изобретением имеется в виду человек в возрасте менее восемнадцати лет (например, в возрасте семнадцати лет, пятнадцати лет, десяти лет, девяти лет, пяти лет, двух лет, 6 месяцев и т.д.). В предпочтительном варианте под ребенком подразумевается человек препубертатного возраста и, в частности, человек возрастом от 6 месяцев до 10 лет, прежде всего от 12 месяцев до 8 лет.Aerosol administration is most suitable for treating patients suffering from a respiratory illness and experiencing difficulties with the proper handling of other inhalation devices, for example infants to puberty or elderly people, who are unable to correctly manage powder inhalers and inhalers with a dosage scale . In a preferred embodiment, the patient according to the invention means a child. By a child in accordance with the present invention is meant a person under the age of eighteen years (for example, at the age of seventeen years, fifteen years, ten years, nine years, five years, two years, 6 months, etc.). In a preferred embodiment, a child means a person of prepubertal age and, in particular, a person aged from 6 months to 10 years, especially from 12 months to 8 years.

Количество циклесонида или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного, необходимое для достижения требуемого терапевтического эффекта, зависит, как очевидно, от особенностей подвергаемого лечению пациента и конкретного подлежащего лечению расстройства или заболевания. При монотерапии циклесонид обычно вводят в организм пациентов путем ингаляции в суточной дозе, которая варьируется от 0,05 до 2 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг и которую можно вводить в организм одной дозой или несколькими более мелкими дозами. В предпочтительном варианте суточную дозу циклесонида вводят в организм одной дозой или двумя более мелкими дозами, более предпочтительно одной дозой. Разовую суточную дозу циклесонида можно вводить в организм в любое время суток, например утром или, что более предпочтительно, вечером. В предпочтительном варианте применение циклесонида в суточной дозировке является частью непрерывного курса лечения длительностью предпочтительно более одного дня, наиболее предпочтительно более одной недели, например курса лечения длительностью две недели, курса лечения длительностью один месяц, курса лечения длительностью один год или пожизненного курса лечения. Дозировка циклесонидаThe amount of cyclesonide or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or physiologically functional derivative thereof necessary to achieve the desired therapeutic effect depends, obviously, on the characteristics of the patient being treated and the particular disorder or disease being treated. With monotherapy, cyclesonide is usually administered to patients by inhalation in a daily dose that varies from 0.05 to 2 mg, preferably from 0.1 to 1 mg, and which can be administered in a single dose or several smaller doses. In a preferred embodiment, the daily dose of cyclesonide is administered to the body in a single dose or in two smaller doses, more preferably in a single dose. A single daily dose of cyclesonide can be introduced into the body at any time of the day, for example in the morning or, more preferably, in the evening. In a preferred embodiment, daily use of cyclesonide is part of a continuous course of treatment for preferably more than one day, most preferably more than one week, for example, a course of treatment for two weeks, a course of treatment for one month, a course of treatment for one year, or a lifelong course of treatment. Dosage of cyclesonide

- 9 012388 при каждом его применении может оставаться неизменной или может варьироваться на протяжении непрерывного курса лечения.- 9 012388 at each of its application may remain unchanged or may vary throughout the continuous course of treatment.

Еще одним объектом изобретения является лекарственный продукт в виде герметично закрытой емкости, содержащей предлагаемую в изобретении водную суспензию и этикетку с информацией о применении водной суспензии путем аэрозольного распыления в ходе непрерывного курса лечения. Подобная емкость может представлять собой емкость любого приемлемого типа, например, изготавливаемую из полиэтилена или полипропилена в ходе единого формовочно-фасовочно-укупорочного процесса емкость.Another object of the invention is a medicinal product in the form of a hermetically sealed container containing the inventive aqueous suspension and a label with information about the use of the aqueous suspension by aerosol spraying during a continuous course of treatment. Such a container may be a container of any suitable type, for example, a container made of polyethylene or polypropylene in a single molding, filling and capping process.

Claims (29)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ получения стерильной водной суспензии циклесонида, пригодной для аэрозольного распыления, заключающийся в том, что:1. A method of obtaining a sterile aqueous suspension of cyclesonide, suitable for aerosol spraying, namely, that: (а) приготавливают водную суспензию циклесонида, содержащую по меньшей мере один неионный регулятор осмомолярности, который выбирают из группы, включающей маннит, глицерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, пропиленгликоль, сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль, этанол, изопропанол, циклодекстрины, производные циклодекстринов и их смеси; и (б) необязательно одно или несколько неионных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; и (в) полученную на стадии (а) водную суспензию автоклавируют.(A) preparing an aqueous suspension of ciclesonide, containing at least one nonionic regulator osmolarity that is selected from the group consisting of mannitol, glycerol, glucose, lactose, trehalose, sucrose, propylene glycol, sorbitol, xylitol, polyethylene glycol, ethanol, isopropanol, cyclodextrins, derivatives of cyclodextrins and mixtures thereof; and (b) optionally one or more non-ionic pharmaceutically acceptable excipients; and (c) the aqueous suspension obtained in step (a) is autoclaved. 2. Способ по п.1, в котором циклесонид выбирают из группы, включающей [11β,16α(Κ.)]-16,17[(циклогексилметилен)-бис-(окси)] -11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион, смеси [11в,16а(8)]-16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона и [ 11 β,16α(Β)] -16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона в любом необходимом их соотношении в смеси и смеси [11в,16а(8)]-16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона и [ 11 β,16α(Β)] -16,17-[(циклогексилметилен)-бис-(окси)]-11-гидрокси-21-(2метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона, которые состоят в основном из К.-эпимеров.2. The method according to claim 1, wherein the ciclesonide is selected from the group consisting of [11β, 16α (Κ.)] - 16.17 [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] -11-hydroxy-21- (2- methyl 1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione, mixtures [11c, 16a (8)] - 16,17 - [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] - 11-hydroxy- 21- (2-methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione and [11 β, 16α (Β)] -16,17 - [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] -11-hydroxy-21- (2methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione in any desired ratio in the mixture and mixture [11v, 16a (8)] - 16,17- [ (cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] - 11-hydroxy-21- (2-methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione and [11 β, 16α (Β)] - 16,17 - [(cyclohexylmethylene) -bis- (oxy)] - 11-hydroxy-21- (2methyl-1-oxopropoxy) pregna-1,4-diene-3,20-dione, which consist mainly of K. epimers. 3. Способ по п.1 или 2, в котором циклесонид выбирают из группы, включающей циклесонид, сольваты циклесонида, физиологически функциональные производные циклесонида, сольваты физиологически функциональных производных циклесонида и смеси таких веществ между собой.3. The method according to claim 1 or 2, wherein the ciclesonide is selected from the group including ciclesonide, ciclesonide solvates, physiologically functional derivatives of ciclesonide, solvates of physiologically functional derivatives of ciclesonide and mixtures of such substances with each other. 4. Способ по п.3, в котором физиологически функциональное производное циклесонида выбирают из группы, включающей 16а,17-(22К.)-циклогексилметилендиокси-11в,21-дигидроксипрегна-1,4-диен3,20-дион, 16а,17-(228)-циклогексилметилендиокси-11в,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион и их смеси в любом необходимом их соотношении в смеси.4. The method according to claim 3, wherein the physiologically functional derivative of ciclesonide is selected from the group consisting of 16a, 17- (22K.) - cyclohexylmethylenedioxy-11c, 21-dihydroxypregna-1,4-diene3,20-dione, 16a, 17- (228) -cyclohexylmethylenedioxy-11c, 21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione and their mixture in any desired ratio in the mixture. 5. Способ по п.1 или 2, в котором средний размер частиц циклесонида составляет менее 12 мкм, предпочтительно от 1 до 7 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 4 мкм.5. The method according to claim 1 or 2, wherein the average particle size of the ciclesonide is less than 12 μm, preferably from 1 to 7 μm, more preferably from 2 to 6 μm, most preferably from 2 to 4 μm. 6. Способ по п.1, в котором неионный регулятор осмомолярности выбирают из группы, включающей маннит, глицерин, глюкозу и смеси этих веществ между собой.6. The method according to claim 1, in which the non-ionic osmolarity regulator is selected from the group including mannitol, glycerin, glucose and mixtures of these substances among themselves. 7. Способ по п.1, в котором приемлемые вспомогательные вещества выбирают из группы, включающей суспендирующие агенты, модификаторы рН суспензии, хелатообразователи, консерванты и смеси этих веществ между собой.7. The method according to claim 1, in which the acceptable excipients are selected from the group comprising suspending agents, pH modifiers, suspensions, chelating agents, preservatives, and mixtures of these substances among themselves. 8. Способ по п.7, в котором приемлемые вспомогательные вещества представляют собой неионные вспомогательные вещества.8. The method according to claim 7, in which acceptable excipients are non-ionic excipients. 9. Способ по п.7 или 8, в котором модификатор рН суспензии присутствует в качестве вспомогательного вещества, которое представляет собой органическую кислоту, выбранную из группы, включающей лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту и их смеси.9. The method according to claim 7 or 8, in which the pH modifier of the suspension is present as an auxiliary substance, which is an organic acid selected from the group including citric acid, tartaric acid, lactic acid and mixtures thereof. 10. Способ по п.7 или 8, в котором суспендирующий агент выбирают из группы, включающей полисорбаты, тилоксапол, полоксамеры, полоксамины, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, фосфолипиды, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и их смеси.10. The method according to claim 7 or 8, wherein the suspending agent is selected from the group consisting of polysorbates, tyloxapol, poloxamers, poloxamines, polyoxyethylene derivatives of castor oil, phosphars, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, nitro, cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, and distillate, hydrographic acid 11. Способ по п.10, в котором суспендирующие агенты представляют собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты).11. The method of claim 10, wherein the suspending agents are polyoxyethylene sorbitan esters of fatty acids (polysorbates). 12. Способ по п.1, при осуществлении которого:12. The method according to claim 1, in the implementation of which: (а) неионный регулятор осмомолярности и необязательно другие вспомогательные вещества растворяют в воде;(a) a non-ionic osmolarity regulator and optionally other auxiliary substances dissolved in water; (б) раствор при необходимости фильтруют;(b) the solution is filtered if necessary; (в) в растворе до гомогенности суспендируют циклесонид и (г) полученную на стадии (в) водную суспензию автоклавируют.(c) ciclesonide is suspended in solution until homogeneous and (d) the aqueous suspension obtained in step (c) is autoclaved. 13. Способ по одному из предыдущих пунктов, в котором автоклавирование проводят при температуре выше 90°С.13. The method according to one of the preceding paragraphs, in which the autoclaving is carried out at a temperature above 90 ° C. - 10 012388- 10 012388 14. Способ по п.13, в котором автоклавирование проводят при температуре выше 120°С.14. The method according to item 13, in which the autoclaving is carried out at a temperature above 120 ° C. 15. Способ по п.14, в котором автоклавирование проводят при 121°С в течение по меньшей мере 15 мин.15. The method according to 14, in which the autoclaving is carried out at 121 ° C for at least 15 minutes 16. Способ по п.1 или 2, в котором осмомолярность стерильной водной суспензии циклесонида, пригодной для аэрозольного распыления, составляет от 225 до 430 мОсмомоль/кг, от 250 до 350 мОсмомоль/кг или от 280 до 300 мОсмомоль/кг.16. The method according to claim 1 or 2, wherein the osmolarity of a sterile aqueous suspension of ciclesonide suitable for aerosol spraying is from 225 to 430 mOmmole / kg, from 250 to 350 mOmmole / kg or from 280 to 300 mO cmol / kg. 17. Стерильная водная суспензия циклесонида, пригодная для аэрозольного распыления и содержащая по меньшей мере один неионный регулятор осмомолярности, который выбирают из группы, включающей маннит, глицерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, пропиленгликоль, сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль, этанол, изопропанол, циклодекстрины, производные циклодекстринов и их смеси, и необязательно дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые все представляют собой неионные вспомогательные вещества.17. Sterile aqueous suspension of ciclesonide, suitable for aerosol spraying and containing at least one non-ionic osmolarity regulator, which is selected from the group including mannitol, glycerol, glucose, lactose, trehalose, sucrose, propylene glycol, sorbitol, xylitol, polyethylene glycol, ethanol, isopropyl, isopropyl, ethanol, isopropyl glycol, sorbitol, xylitol, polyethylene glycol, ethanol. cyclodextrins, cyclodextrin derivatives and mixtures thereof, and optionally additional pharmaceutically acceptable excipients, all of which are non-ionic excipients. 18. Стерильная водная суспензия по п.17, осмомолярность которой составляет от 225 до 430 мОсмомоль/кг, от 250 до 350 мОсмомоль/кг или от 280 до 300 мОсмомоль/кг.18. The sterile aqueous suspension according to claim 17, the osmolarity of which is from 225 to 430 mOsmmole / kg, from 250 to 350 mOsmol / kg or from 280 to 300 mOsmmole / kg. 19. Стерильная водная суспензия по п.17, в которой средний размер частиц циклесонида составляет менее 12 мкм, предпочтительно от 0,1 до 8 мкм, более предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 4 мкм.19. The sterile aqueous suspension according to claim 17, wherein the average particle size of the ciclesonide is less than 12 microns, preferably from 0.1 to 8 microns, more preferably from 1 to 6 microns, most preferably from 2 to 4 microns. 20. Стерильная водная суспензия по п.17, в которой регулятор осмомолярности выбран из группы, включающей маннит, глицерин, глюкозу и смеси этих веществ между собой.20. A sterile aqueous suspension according to claim 17, in which the osmolarity regulator is selected from the group consisting of mannitol, glycerin, glucose, and mixtures of these substances among themselves. 21. Стерильная водная суспензия по п.17, в которой приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей суспендирующие агенты, модификаторы рН суспензии, хелатообразователи, консерванты и смеси этих веществ между собой.21. The sterile aqueous suspension according to claim 17, wherein the acceptable excipients are selected from the group consisting of suspending agents, pH modifiers, suspensions, chelating agents, preservatives, and mixtures of these substances among themselves. 22. Стерильная водная суспензия по п.21, в которой модификатор рН суспензии присутствует в качестве вспомогательного вещества, которое представляет собой органическую кислоту, выбранную из группы, включающей лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту и их смеси.22. A sterile aqueous suspension according to claim 21, in which the pH modifier of the suspension is present as an auxiliary substance, which is an organic acid selected from the group including citric acid, tartaric acid, lactic acid, and mixtures thereof. 23. Стерильная водная суспензия по п.21, в которой суспендирующий агент выбран из группы, включающей полисорбаты, тилоксапол, полоксамеры, полоксамины, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, фосфолипиды, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и смеси этих веществ между собой.23. Sterile water suspension according to claim 21, in which the suspending agent is selected from the group of people who are not in charge of the game; they are polysorbates, polysaccharides, polysaccharides, polysaccharides, polysaccharides, hydroxyl cellulose, hydroxyl cellulose, hydroxyl cellulose, hydroxyl cellulose between themselves. 24. Стерильная водная суспензия по п.23, в которой суспендирующие агенты представляют собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты).24. A sterile aqueous suspension according to claim 23, in which the suspending agents are polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polysorbates). 25. Стерильная водная суспензия по п.17, содержащая в качестве вспомогательных веществ маннит и полисорбат или глицерин и полисорбат.25. The sterile aqueous suspension according to claim 17, comprising mannitol and polysorbate or glycerin and polysorbate as excipients. 26. Стерильная водная суспензия по п.25, дополнительно содержащая соляную кислоту или лимонную кислоту.26. A sterile aqueous suspension according to claim 25, further comprising hydrochloric acid or citric acid. 27. Применение стерильной водной суспензии по одному из пп.17-26 при изготовлении лекарственного средства, которое можно использовать для профилактики или лечения у пациента болезненного состояния, при котором показано применение глюкокортикостероида.27. The use of a sterile aqueous suspension according to one of claims 17 to 26 in the manufacture of a medicine that can be used for the prevention or treatment of a painful condition in a patient, which shows the use of a glucocorticosteroid. 28. Применение по п.27, при котором болезненным состоянием является астма, пациентом является ребенок, а лечение заключается в проведении непрерывного курса лечения, при котором стерильную водную суспензию циклесонида вводят в организм путем аэрозольного распыления.28. Use according to claim 27, in which asthma is a painful condition, the patient is a child, and the treatment consists in carrying out a continuous course of treatment in which a sterile aqueous suspension of ciclesonide is administered into the body by aerosol spray. 29. Лекарственный продукт в виде герметично закрытой емкости, содержащей стерильную водную суспензию по одному из пп.17-26 и этикетку с информацией о применении этой водной суспензии путем аэрозольного распыления в ходе непрерывного курса лечения.29. Medicinal product in the form of a hermetically sealed container containing a sterile aqueous suspension according to one of paragraphs 17-26 and a label with information about the use of this aqueous suspension by aerosol spray during a continuous course of treatment.
EA200601091A 2003-12-16 2004-12-15 Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation EA012388B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03028848 2003-12-16
PCT/EP2004/053495 WO2005058935A2 (en) 2003-12-16 2004-12-15 Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601091A1 EA200601091A1 (en) 2006-12-29
EA012388B1 true EA012388B1 (en) 2009-10-30

Family

ID=34684543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601091A EA012388B1 (en) 2003-12-16 2004-12-15 Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20070117783A1 (en)
EP (2) EP1697398B1 (en)
JP (1) JP5001657B2 (en)
KR (1) KR101086095B1 (en)
CN (1) CN100513417C (en)
AR (1) AR046892A1 (en)
AU (1) AU2004298447B2 (en)
BR (1) BRPI0416854B8 (en)
CA (1) CA2549038C (en)
CO (1) CO5700832A2 (en)
EA (1) EA012388B1 (en)
EC (1) ECSP066608A (en)
HK (1) HK1098486A1 (en)
IL (1) IL175461A (en)
MY (1) MY159377A (en)
NO (1) NO337225B1 (en)
NZ (1) NZ547217A (en)
PE (1) PE20050941A1 (en)
TW (1) TWI350757B (en)
UA (1) UA87123C2 (en)
WO (1) WO2005058935A2 (en)
ZA (1) ZA200603768B (en)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2022796A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-11 Nycomed GmbH Amorphous ciclesonide
US7984792B2 (en) * 2008-03-03 2011-07-26 Rolls-Royce Corporation Lubrication system
US20110262420A1 (en) * 2008-12-03 2011-10-27 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Inhalant comprising modified superoxide dismutase
CA2806559C (en) 2009-09-02 2018-06-26 Synedgen Inc. Methods and compositions for disrupting biofilm utilizing chitosan-derivative compounds
US10092552B2 (en) 2011-01-31 2018-10-09 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
KR20140057604A (en) 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 Funny current(if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline
RU2605319C2 (en) 2011-09-14 2016-12-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Pharmaceutical composition for inhalation
DK2934544T3 (en) 2012-12-21 2019-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULA INCLUDING CICLESONID
CA2888428C (en) 2012-12-21 2021-07-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ciclesonide for the treatment of airway disease in horses
NZ722927A (en) 2014-01-10 2022-07-29 Avalyn Pharma Inc Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
ES2759247T3 (en) 2014-06-18 2020-05-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Muscarinic antagonists and combinations of these for the treatment of respiratory tract diseases in horses
KR20170094121A (en) 2014-09-11 2017-08-17 시너드젠, 인크. Compositions and methods of use thereof
WO2017022814A1 (en) * 2015-08-05 2017-02-09 第一三共株式会社 Composition for nebulizers
CN106692163A (en) * 2015-11-13 2017-05-24 天津金耀集团有限公司 Ciclesonide suspension composition for inhalation
WO2019090405A1 (en) * 2017-11-11 2019-05-16 Carvalho Junior Mario Virgilio De Ciclesonide medicinal product for curing and preventing flu caused by the influenza virus
US20210346613A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Mahesh Kumar KHAITAN Controlled delivery device for treating coronavirus infections and methods thereof
WO2021262648A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Preparation of a pharmaceutical composition of olodaterol and budesonide
WO2022213101A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Vitrean Inc. Methods for manufacturing of highly concentrated hydrogels
WO2022231533A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Process for the preparation of sterilized suspensions for the inhalation by nebulization

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482934A (en) * 1990-09-07 1996-01-09 Especialidades Latinas Medicamentos Universales, S.A. (Elmu, S.A.) Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions
WO2001028562A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
US6392036B1 (en) * 1997-11-14 2002-05-21 Astrazeneca Ab Dry heat sterilization of a glucocorticosteroid
WO2002083113A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Dey, L.P. Aerosol compositions containing formoterol and a steroid such as e.g. budesonide or fluticasone for delivery into the lungs via nebulization
DE10145361A1 (en) * 2001-09-14 2003-04-03 Pari Gmbh Sterile liquid composition for pulmonary administration in aerosol form comprises a sparingly water-soluble drug in the form of suspended particles of defined size
WO2003086347A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparation of a sterile suspension of corticosteroid particles for the administration by inhalation
WO2004004739A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Altana Pharma Ag Ciclesonide-containing sterile aqueous suspension
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
WO2004054545A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Preparation of sterile aqueous suspensions comprising micronised crystalline active ingredients for inhalation

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE458986B (en) * 1985-03-29 1989-05-29 Draco Ab DOSFOERPACKNING
SE8600632D0 (en) 1986-02-13 1986-02-13 Kabivitrum Ab NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
HU220868B1 (en) * 1993-04-02 2002-06-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
DE4440337A1 (en) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmaceutical nanosuspensions for drug application as systems with increased saturation solubility and dissolution rate
DE19541689A1 (en) 1994-11-14 1996-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Medicament contg. ciclesonid and beta2-sympathomimetic
DE19635498A1 (en) 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for epimer enrichment
US6120752A (en) 1997-05-21 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
TWI243687B (en) 1998-04-21 2005-11-21 Teijin Ltd Pharmaceutical composition for application to mucosa
US6264923B1 (en) 1998-05-13 2001-07-24 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulation of ciclesonide and related compounds
ATE259220T1 (en) 1998-05-29 2004-02-15 Skyepharma Canada Inc MICROPARTICLES PROTECTED AGAINST HEAT AND METHOD FOR THE TERMINAL STEAM STERILIZATION OF SAME
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
IT1303692B1 (en) * 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SUSPENSIONS OF PARTICLES OF DRUGS TO BE ADMINISTERED BY INHALATION.
IT1313553B1 (en) * 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa OPTIMIZED FORMULATIONS CONSTITUTED BY SOLUTIONS OF STEROIDS GIVEN BY INHALATION.
AR026073A1 (en) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh PHARMACEUTICAL COMPOSITION AQUATIC CONTAINING CICLESONIDE
WO2001028517A1 (en) 1999-10-20 2001-04-26 Teijin Limited Aqueous medicinal compositions
DE10062712A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma New drug compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
CA2429574C (en) * 2000-11-24 2009-02-10 Breath Limited Sterilisation of pharmaceuticals
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20040247628A1 (en) * 2001-10-24 2004-12-09 Frank-Christophe Lintz Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
ES2318145T3 (en) 2002-02-19 2009-05-01 Resolution Chemicals Limited STEROIDS STERILIZATION THROUGH SOLVENTS.
AU2003208212A1 (en) 2002-03-04 2003-09-16 Nymox Corporation Spheron components useful in determining compounds capable of treating symptoms of alzheimer's disease, and treatments and animal models produced therefrom
CN100475229C (en) 2002-04-12 2009-04-08 味之素株式会社 Composition for preventing atherosclerosis
JP4364486B2 (en) 2002-07-02 2009-11-18 帝人株式会社 Sterile aqueous suspension formulation
EP2295062B1 (en) * 2002-08-30 2012-08-29 Nycomed GmbH The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
WO2004029574A1 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Fujitsu Limited Distortion waveform control device, distortion regulating member, distorton waveform control method of distortion waveform control device, and distortion waveform control program
WO2004032980A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
EP1454636A1 (en) 2003-03-04 2004-09-08 Dompé S.P.A. Sterilization of glucocorticoid drug particles for pulmonary delivery
MY143936A (en) 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
ES2452691T5 (en) * 2003-09-16 2022-09-14 Covis Pharma Gmbh Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
DE10347994A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Aqueous aerosol preparation
US7892483B2 (en) 2004-03-12 2011-02-22 Cipla Limited Sterilization process
GB0410995D0 (en) 2004-05-17 2004-06-23 Norton Healthcare Ltd Heat sterilization of glucocorticosteroids
ITSA20040012A1 (en) 2004-09-07 2004-12-07 Genetec S P A STERILIZATION PROCESS OF A GLUCOCORTICOSTEROID.
GB0425266D0 (en) 2004-11-16 2004-12-15 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical manufacturing process

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482934A (en) * 1990-09-07 1996-01-09 Especialidades Latinas Medicamentos Universales, S.A. (Elmu, S.A.) Pregna-1,4-diene3,20-dione-16-17-acetal-21 esters, process for their preparation, composition, and methods for the treatment of inflammatory conditions
US6392036B1 (en) * 1997-11-14 2002-05-21 Astrazeneca Ab Dry heat sterilization of a glucocorticosteroid
WO2001028562A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Ciclesonide contained pharmaceutical composition for application to mucosa
WO2002083113A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Dey, L.P. Aerosol compositions containing formoterol and a steroid such as e.g. budesonide or fluticasone for delivery into the lungs via nebulization
DE10145361A1 (en) * 2001-09-14 2003-04-03 Pari Gmbh Sterile liquid composition for pulmonary administration in aerosol form comprises a sparingly water-soluble drug in the form of suspended particles of defined size
WO2003086347A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparation of a sterile suspension of corticosteroid particles for the administration by inhalation
WO2004004739A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Altana Pharma Ag Ciclesonide-containing sterile aqueous suspension
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
WO2004054545A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Preparation of sterile aqueous suspensions comprising micronised crystalline active ingredients for inhalation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GORDON DENT: "Ciclesonide", CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, vol. 3, no. 1, 1 January, 2002 (2002-01-01), pages 78-83, XP001179540, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101086095B1 (en) 2011-11-25
BRPI0416854B1 (en) 2018-05-02
MY159377A (en) 2016-12-30
NZ547217A (en) 2009-05-31
EA200601091A1 (en) 2006-12-29
WO2005058935A2 (en) 2005-06-30
US11052042B2 (en) 2021-07-06
TW200524615A (en) 2005-08-01
AU2004298447A1 (en) 2005-06-30
CA2549038C (en) 2014-08-05
NO337225B1 (en) 2016-02-15
JP2007513993A (en) 2007-05-31
EP2319858B1 (en) 2017-08-09
HK1098486A1 (en) 2007-07-20
BRPI0416854A (en) 2007-02-13
KR20060122890A (en) 2006-11-30
NO20063047L (en) 2006-09-05
CO5700832A2 (en) 2006-11-30
CA2549038A1 (en) 2005-06-30
AR046892A1 (en) 2005-12-28
WO2005058935A3 (en) 2006-05-18
PE20050941A1 (en) 2005-11-08
US20070117783A1 (en) 2007-05-24
ZA200603768B (en) 2007-10-31
UA87123C2 (en) 2009-06-25
IL175461A (en) 2013-12-31
JP5001657B2 (en) 2012-08-15
ECSP066608A (en) 2006-10-25
CN1890256A (en) 2007-01-03
EP1697398B1 (en) 2012-07-04
IL175461A0 (en) 2006-09-05
US20160015634A1 (en) 2016-01-21
EP1697398A2 (en) 2006-09-06
AU2004298447B2 (en) 2011-04-21
CN100513417C (en) 2009-07-15
EP2319858A1 (en) 2011-05-11
TWI350757B (en) 2011-10-21
BRPI0416854B8 (en) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11052042B2 (en) Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation
AU2018286571B2 (en) Liquid inhalation formulation comprising RPL554
TWI242436B (en) Therapeutically acceptable glucocorticosteroid in the form of a powder which is steriole according to the us pharmacopoeia 23/NF18, sterile pharmaceutical formulation comprising the same, and process for the sterilization of a glucocorticosteroid
AU2015261103A1 (en) Combinations of tiotropium bromide, formoterol and budesonide for the treatment of COPD
US6967017B1 (en) Formulations of steroid solutions for inhalatory administration
DK2704724T3 (en) Improved suspension formulation of beclomethasone dipropionate for administration by inhalation
US20190290633A1 (en) Tiotropium Inhalation Solution for Nebulization
WO2022098321A1 (en) Process for the preparation of sterilised suspensions for the administration by inhalation
TR2023005107T2 (en) METHOD FOR PREPARING STERILIZED SUSPENSIONS FOR USE BY INHALATION
TR2023013885T2 (en) METHOD OF PREPARING STERILIZED SUSPENSIONS FOR INHALATION BY NEBULIZATION
MXPA06006537A (en) Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation
MXPA00006161A (en) Pharmaceutical compositions comprising micelles comprising lipophilic glucocorticosteroid and only one surfactant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment