DE3330053A1

DE3330053A1 - Retinoprotektor zur behandlung von inneren augenblutungen, myopischen, chorioretinalen dystrophien, erblichen netzhautdystrophien, -verbrennungen und zur vorbeugung vor verletzungen bei laserkoagulation

Info

Publication number: DE3330053A1
Application number: DE3330053A
Authority: DE
Inventors: Anna Aleksandrovna &Scaron;vedova; Nikolaj Markovi&ccaron; Emanuel; Lew Abramovi&ccaron; Moskva Kacnelson; Leonid Dmitrievi&ccaron; Smirnov; Larisa Vladimirovna Spirina
Original assignee: INST KHIM FIZ AN SSSR; MO NII GLAZNYCH BOLEZNEJ IM GE; VNI CHIMICO FARMA
Current assignee: INST KHIM FIZ AN SSSR; MO NII GLAZNYCH BOLEZNEJ IM GE; VNI CHIMICO FARMA
Priority date: 1983-08-17
Filing date: 1983-08-19
Publication date: 1985-02-28
Also published as: DE3330053C2; JPH0129167B2; SE8304616L; JPS6061526A; CH658595A5; FR2551659B1; SE8304616D0; US4486440A; FR2551659A1

Description

RETINOPROTEKTOR ZUR BEHANDLUNG VON INNEREN AUGENBLUTUNGEN, MYOPISCHEN, CHORIORETINALEN DYSTROPHIEN, ERBLICHEN NETZHAUTDYSTROPHIEN, -VERBRENNUNGEN UND ZUR VORBEUGUNG VOR VERLETZUNGEN BEI LASERKOAGULATION

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Medizin,insbesondere auf ein neues Arzneimittel, und zwar ein Eetinoprotektor zur Behandlung von inneren Augenblutungen, myopischen, chorioretinalen Dystrophien, erblichen Netzhautdystrophien, -Verbrennungen und zur Vorbeugung vor Verletzungen bei Laserkoagulation.

Zur Zeit ist ganze Reihe von Präparaten bekannt, die das Zurückgehen von massiven, r.ezidivierenden Blutergüssen beschleunigen, und zwar Präparate wie Fibrinolysin Uro-, Streptokinase, Dizynonum(Aethamsylatum), Doxium und anderes.

Die zur Zeit in den opthalmologischen Kliniken zur Benutzung vorliegenden antihämorrhagisehen Mittel werden nur durch entweder, angiotrope Präparate wie Doxium, die das Mikrozirkulationssystem des Auges stabilisieren können, oder hämostatische Mittel wie Dizynonum, die zum Vorbeugen der kapillaren Blutung in gespannten Fällen zur Benutzung kommen, oder die rheologischen Eigenschaften des Blutes verbessernde Präparate wie Trentalum, die bei posthämorrhagischen Veränderungen in der Netzhaut ihre Anwendung finden, oder Präparate wie Streptodekase, Heparin vertreten, deren Wirkung ausschließlich auf Thrombuszurückgehen gerichtet ist.

Jedoch besitzt keines der bisher bekannten Präparate eine kombinierte Wirkung, die erstens die Stabilisation der Mikroblutgefäße im Auge, der Membranstrukturen in der . Gefäßwand begünstigen kann, zweitens das gerinnungshemmende und fibrinolytische System des Blutes, drittens die infDl-

^O ge der Aktivierung der Reaktionen der Freiradikal02ydation von Lipoiden sowohl unter Dunkelverhältnissen als auch besonders unter der Einwirkung des Liohtes zustandekommenden distruktiven Vorgänge beeinflußt, d.h. den ganzen pathogenetischen, bei Hämorrhagien unter fortschreitendem Verlauf befindlichen Ereignissenkomplex möglichst voll umfaßt.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues, weniggiftiges, einen Eigenschaftenkomplex der antihämorrhagisohen Wirkung wie Stabilisierung der Membranstrukturen, Schutz der Membranstrukturen gegen die Aktivierung der Freirad ikaloxydierung, die bei Hämorrhagien und anderen Pathalogien auftreten, aufweisendes Arzneimittel zu entwickeln, das befähigt ist,die Desaggregation der Formelemente des Blutes hervorzurufen,^die Sauerstoffverwertung in der Netzhaut zu normalisieren und die Permeabilität der Kapillaren zu vermindern. _;.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel stellt ein neues und in der Literatur nicht beschriebenes Mittel dar. Der erf inäunggemäße Retinoprotektor zur Behandlung der inneren Augenblutungen, myopischen, ohorioretinalen und erbliehen Netzhautdystrophißn, -Verbrennungen und zur Vorbeugung vor Verletzungen bei Laserkoagulation, der einen Wirkstoff und pharmazeutisches Verdünnungsmittel einschließt, enthält als Wirkstoff erf indungs gemäß 2- Äthyl - 6 - methyl - 3-oxypyridinhydrochlorid folgender Formel

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Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von Injektions- und Tropfenlösungen mit einem Gehalt an Wirkstoff von 1 Gew.%·

Als pharmazeutisches Verdünnungsmittel wird distilliertes Wasser zur Injektionslösungen vorzugsweise angewandt.

Das erf indungs gemäß e Arzneimittel, bedingt als A'moxypin genannt, wird als Behandlungsmittel bei folgenden Erkrankungen empfohlen.

1. Trockenstadium der ohorioretinalen Mitteldystrophie (erwartet wird eine Steigerung von Visus).

2. Exsudativ-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie (erwartet wird teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien, Verminderung des Spaltungsflecks des Neuroepithels, Steigerung von Visus).

3· Postthrombotische Hämorrhagien der Netzhaut und Lipoidenablagerungen im Mittelteil des Augengrundes (erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien, Verkleinerung von

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Lipoiden, Steigerung von Visas), vorscharfes Stadium von Thrombosen der Mittelader der Netzhaut und deren Abzweigungen in 1,5 Monaten und darüber nach der Gefäßkatastrophe.

4. Myopische, chorioretinale Dystrophien in trookenem, hämorrhag is ehern Stadium und auch als Fuchsfleok( erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien und die Steigerung von Visua) .

5. Hämophthalmus unterschiedlicher Gafäßgenesis, unterschiedlicher Dauer, ausschließlich.diabetischer (er-

—10 wartert werden ein teilweises Zurückgehen von Hämophthalmus und auch Steigerung von visus). · "

6.Sonnenverbrennungen der Netzhaut, dia bei der Arbeit mit den technischen Laseranlagen auftretenden Netzhautverbrennungen (erwartet werden das Zurückgehen der Hämorrhagien,eine Verkleinerung der hämorrhag is chen und exsudativen Aktivität, Verminderung von Skotom und Steigerung von Visu3).

7. Mittlers, tapetoratinale Abiotrophien.

8. Vitreochorioretinale Dystrophien.

9· Vorbeugung den Verletzungen bei der Laserkoagulati-

⁰¹¹ · ^inen

Das erfindungsgemäßa Arzneimittel stelltäRetinoprotaktor

dar und schützt dia Netzhaut vor der νerletztenden Einwirkung eines Stresses, dam Lioht hohar Intensität, Hyperosie, und. inneren Auge nhämorrhag Jen« Bs normalisiert dia Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut, begünstigt eine Steigerung des Gehaltes an zyklischen Nukleotiden in

θ ine der Netzhaut und in den anderen Geweben, verkleinerung der Permeabilität von Kapillaren, führt zu einer Desaggregation von Thrombozytan und Herabsetzung von Viskosität des Blutes, bremst den Übergang des Fibrinmonomeras zu dem -polymer sowie den Sntwicklungsvorgang von Thrombin ab und verstärkt die fibrinolytiache Aktivität des Blutes, aas ein Zurückgehen von inneren Augenblutergüssen begünstigt.

Der arfindungsgemäße Retinoprotektor ist an Tieren und in Kliniken an Menschen experimentell untersucht worden. Es vmrde ebenfalls eine ν ar gle ichsmäßige Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und ^ «>{

BAD ORIGINAL

Heparins mit Dexason am Zurückgehen der inneren Auganblutergüsse durchgeführt.

Dia inneren Augenblutergüsse wurden bei Kaninchen mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbundel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW, und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten. Die vergleichsmäßige Untersuchung der therapeutischen Wirkung das erfindungsge-

lO'¹ mäßen Arzneimittels und Heparins mit Dexason wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 2,5 bis 3»O kg durchgeführt. Die Gruppen zählten je 5 Tiere bzw. je 10 Augen.

Die Behandlung der Tiere begann gleich nach der Entwicklung der Blutung im Augengrund. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde in Dosen von 0,5 ml als eine l%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. . Das Heparin mit Dexaaon, 750 Einh. Heparin und 20 mg Dexason in einer Spritze, wurde während 15 Tage retrobulbär, jaden Tag einmal eingeführt.

Hach 5 Tagen von dem Beginn der Blutung ab sind die Blutergüsse an den mit dem erfindungagemäßen Arzneimittel behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen, während die Blutergüsse an den durch das Heparin mit Dexason behandelten Tieren praktisch mit denselben Abmessungen im Augengrund zu vermerken waren.

Bis zum 14. Tag sind die Blutergüsse an den mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelten Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das Heparin mit Dexason behandelten Tieren im Augengrund immernoch wesentliche, mit deutlich aber hervortretender Tendenz zu deren Zurückgehen verbleibende Blutergüsse zu vermerken sind. Ein vollkommenes Zurückgehender inneren Augänhämorrhagien, die durch das Heparin mit Dexason behandelt worden sind, tritt ⁴K

nach 25 bis 30 Tagen auf. BAD ORIGINAL "Ά

Auf diese Weise kann der Schluß, gezogen werden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel zum Unterschied vom Heparin mit Dexason das Zurückgehen der inneren Augen-

hämorrhagien beschleunigt.

Es wurden auch vergleichende Untersuchungen der heilenden Wirkung des erfindungsgemäßeη Arzneimittels und Dizynonums andern Zurückgehen der inneren Augenblutergüsae durchgeführt.

Die genannten inneren Augenblutergüsse wurden an ' Kaninohen mit Hilfe· von Laseranlagen hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Schiebe des Sehnerves mit einem Licht bund el mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten. Diese vergleichende Untersuchung des e rf indungsgemäßen Arzneimittels und Dizynonums an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gesamfcgewicht 2,5 bis 3,0 kg durchgeführt. Jede Gruppe zählte 5 Kaninchen "bzw. 10 Augen.

Die Behandlung der Tiere begann gleioh nach dem Zustandekommen der Blutergüsse im Augengrund. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde in einer Dosis von 0,5 ml als eine l%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Dizynonum wurde in einer Dosis von 0,5 ml als 12,5 %ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt.

5 Tagen nach der Entstehung der Blutergüsse sind die Hämorrhagien im Augengrund an den mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen, das ödem an den Koagulaten herum ist verschwunden, während an den mit dem. Präparat Dizynonum behandelten Tieren die Blutergüsse im Augengrund in ihren Ab-

^O messungen des Flecks praktisch dieselben wie am ersteren Tag nach Beginn der Blutung waren.

Am 14. Tag vom Beginn der Blutung ab sind Blutergüsse an den mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelten Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das Präparat Dizynonum behandelten Tieren im Augengrund immernoch wesentliche Hämorrhagien registriert werden, die erst nach Verlauf 3>0 bis 35 Tage zurücktreten.

BAD ORIGINAL Auf diese Weise kann der Schluß, aufgrund

der durchgeführten Versuche gezogen werden, daß das er- COP

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findungsgemäße Arzneimittel zum Unterschied vom Dizynonum eine ausgeprägte Pähigkeit besitzt, das Zurückgehen der inneren, duroh Laser modellierten Augenhämorrhagien zu beschleunigen.

Es wurde eine vergleichende Untersuchung der therapeutischen Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und Streptodekase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse durchgeführt.

Die. genannten inneren Augenhämorrhagien wurden an Kaninchen mit Hilfe von einem Laser* hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 Lm erreichten. Die genannte Vergleichsversuche des erfindungsgemäßen Arzneimittels und der Streptodekase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse wurde an 10 Kaninchen der Chinohilla-Gattung mit einem •Gesamtgewicht von 2,0 bis 3»0 kg durchgeführt. In beiden Gruppen waren ja 5 Tiere bzw. je 10 Augen vertreten.

^iQ Behandlung der Tiere begann unmittelbar nach der Modellierung der Blutergüsse. Das erfindungsgemä wurde in einer Dosis von 0,5 ml als l%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Die Streptodekase wurde retrobulbär in einer Dosis von 0,5 ml viermal, jedem 3· Tag, je 10000 Einh. in 1 ml eingeführt, beginnend vom Tag der Entstehung der Blutung ab.

Am 5· Tag von dem Beginn der .Blutung ab sind die Hämorrhagien im Augengrund bei den mit dem erf indungsgemäße η Arzneimittel behandelten Tieren beinahe zurückgegangen, während die Abmessungen der Blutergüsse bei den durch die Streptodekase behandelten Tieren praktisch ihre anfängliche Größe beibehalten. Es muß jedoch beachtet werden, daß bei diesen durch die Streptoäekase behandelten Tieren eine scharf ausgeprägte allergische Reaktion auf die Einführung des Präparates zur Auswirkung kommt, die sich in Form eines erheblichen Ödems und einer Errötung von Lidern und Konjunktiva ausdrückt. ^P

Bis zum 14. Tag von dem Augenblick der Blutung ab sind

die Blutergüsse bei den mit dem elfindungsgemäßen Arzneimittel behandelten Tieren im Aagengrund vollkommen zurückgegangen. Zu derselben Frist sind bei einer Tiergruppe, die durch die Streptodekase behandelt ist, im Augengrund noch die zurückbleibenden erheblichen Hämorrhagien zu vermerken.

Auf diese Weise kann aufgrund der gewonnenen Angaben der Schluß gezogen werden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel im Unterschied von der Streptodekase das Zurückgehen der inneren Augenblutungen beschleunigt.

Die Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei den inneren, mit einem Laser hervorgerufenen Augenblutungen wurde an Gruppen von Versuchs- und Kontrolltieren weiterverlängert.

Die inneren Augenhämorrhagien bei einem Kaninchen wurden mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungszeit von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten. Der Augenhintergrund wurde mit einem Retinophot aufgenommen. Die Behandlung der Tiere mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurde in einer Dosis von 0,3 bis 0,5 ml der l%igen Präparatslösung vorgenommen, die während 15 Tage, jeden Tag einmal hinter die Konjjmktiva oder retrobulbär eingeführt wurde. Das ELektroretinogramm-ERG-wurde auf einem tinte schreibend en Enzephalograph mit Hilfe einer Linse mit der in diese eingebauten Elektrode und einer Stahlnadel als Indifferentelektrode aufgezeichnet, die unter die Kopfhaut des Tieres gesteckt wurde. · Die Lichtstimulation wurde mit Hilfe eines Blitzlichtes mit einer Leistung von 0,3 J und Dauer 50 Jia durchgeführt. Das Frührezept ionspotent ial und Oszillatorpotentiale wurden vom Bildschirm des Oszillographs gleich auf einen Film aufgenommen. Der Licht stimulus wurde durch eine Impulslampe angeregt. Die wirksame Energie des Blitzes erreiohte 180 J bei einer Blitzdauer von 350 ms. Die Behandlung der Tiere (insgesamt 40 Tiere bzw. 80 Augen) mit dem erfindungsgemäßen Präparat begann gleich nach der

erfolgten laaerkoagulation- nach, dem Zustandekommen der inneren Augenblutungen. Die Kontrolltiere wurden in zwei Gruppen unterteilt, von denen der ersteren Tiergruppe (10 Tiere, 20 Augen) Placebo und der anderen. Gruppe (20 Tiere, 40 Augen) keine Injektion eingeführt wurden.

Gleich nach der erfolgten Laserkoagulation und über Tag und Nacht wurden bei der Kontroll- und Ver- f, suchsgruppe der Tiere im Augenhintergrund präretinale und retinale Hämorrhagien im Bereich der Koagulate mit einer Prominenz der Blutergüsse in den Glaskörper beobachtet. Diese Erscheinungen waren weniger bei den Tieren ausgedrückt, die das erfindungsgemasse Präparat erhalten haben. In 7 Tagen nach Beginn der Blutungen gingen die Hämorrhagien im Augenhintergrund bei den Tieren aus der Versuchs-(Behandlungsgruppe) im wesentliehen zurück, an den Koagulaten herum sind die Odemerscheinungen verschwunden. Bei den Tieren der Kontrollgruppen trat fast keine Verkleinerung der Abmessungen der Blutergüsse auf und das Blut drang in den Glaskörper unter Bildung eines teilweisen Hämophthalmus bei einigen Tieren hindurch. Am 14.Tag vom Beginn des Blutergusses ab gingen.die Blutungen bei den Tieren der Behandlungsgruppe vollkommen zurück, während in

25. den Kontrollgruppen am Augenhintergrund immer noch erhebliche Hämorrhagien in der Netzhaut und teilweiser Hämophthalmus im Glaskörper bei einigen Tieren registriert wurden. Die Blutungen der Tiere in den Kontrollgruppen sind.nur in 1,0 bis 1,5 Monaten vollkommen zurückgegangen.

Auf diese Weise weist das erfindungsgemasse Präparat einen ausgeprägten therapeutischen Effekt bei Behandlung der inneren Augenblutergüsse auf.

Zur Schätzung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Hämorrhagien sind elektrophysiologi-

sehe Untersuchungen an der nicht behandelten Kontroll- und mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelten Versuchsgruppe der Tiere vorgenommen worden.

Die Ergebnisse der durchgeführten, elektrophysiologischen Untersuchungen in Form von einem Elektroretinogramm sind in Pig. 1 und 2 dargestellt, in welchen auf der Ordinatenachse das Ausschlagsverhalten der Welle "a" (Fig. 1) und "b" (Fig. 2) in %-Werten in bezug auf die Ausgangsgrösse des Elektroretinogramms gemessen sind. Auf der Abszisse ist die Zeitdauer nach der Entwicklung der Blutungen, in dem ersteren Punkt 60 min und weiter täglich bis auf 14 Tage gemessen. In den genannten Fig. 1 und 2 stellt die Kurve mit dem Bezugszeichen 1 die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen und die Kurven mit dem Bezugszeichen 2 die Ergebnisse der Versuchsuntersuchungen unter Anwendung des erfindungsgemässen Präparats dar.

Die elektrophysiologischen Untersuchungsergebnisse haben bestätigt, dass bei den Tieren, an welchen die Behandlung mit dem erfindungsgemässen Präparat nicht durchgeführt worden ist, die Kurven 1 in Fig. 1, 2, das Elektroretinogramm (ERG) stark unterdrückt wird. Die Wiederherstellung der "a"- und "b"- und "b"- ERG-Wellen kommt bei den mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelten Tieren (Kurven in Fig. 1, 2) schon zum 10". bis 15. Tag zustande, während bei den keiner Behandlung unterzogenen Tieren zu derselben Frist die Ausschlagswerte der "a"- und "b"-ERG-WeIlen entsprechenderweise 37% und 42% der Kontrollwerte erreichten. Die V/iederhersteilung des ERG's verlief bei den mit dem erfindungsgemässen Präparat nicht injektierten Tieren viel langsamer im· Vergleich mit dem ERG der behandelten Tiere, und eine völlige Wiederherstellung der elektrischen Aktivität der Netzhaut kam nur zu 1,5 bis 2 Monaten

zustande.

Das Prührezeptionspotential (R₂RRP) bei den nicht behandelten Tieren (Pig. 3A, 1) änderte sich auch sehr stark, so dass dessen Ausschlag in 7 Tagen vom Beginn der Blutung ab nur 60% des normalen Wertes erreichte» während die Grosse des RgRRP's bei den mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelten Kaninchen (Pig. 3A,2) zu derselben Frist zur Ausgangshöhe bereits vollkommen zurückkehrte.

Die Werte der Oscillatorpotentiale erreichten bei den behandelten Tieren am 7. Tag ebenfalls ihre Kontrollhöhe (Pig. 3B,2), während bei den nicht geheilten Tieren das Ausschlagsverhalten (Pig. 3B, 1) dieser.Potentiale nur 60 bis 70% des Kontrollwertes betrug. In Pig. 3A, B ist die Marke des Lichtreizes unter dem Bezugszeichen 3 dargestellt.

Auf diese Weise schützt das erfindungsgemässe Präparat die funktioneile Aktivität und Biopotentiale der Hetzhaut gegen infolge der Entwicklung der inneren Augenblutungen entstehende Störungen.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel ermöglicht es, nicht nur das Zurückgehen der rezidivierenden, inneren Augenblutergüsse zu beschleunigen, sondern es stellt noch ein Schutzmittel dar, das die inneren Augenhäute gegen neueinsetzende Blutergüsse schützt. .

Die Schutzeigenschaften des erfindungsgemässen Arzneimittels während der Nachoperationsperiode und nach der Laserkoagulation sind ebenfalls experimentell an Tieren untersucht worden.

.- Dabei wurde die Laserkoagulation mit Hilfe eines Argon- und Kryptonlasers durchgeführt. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 400 mW

und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 ms aufgetragen, dessen Abmessungen 200 jam erreichten. Der ■ Augenhintergrund wurde an Tieren mit einem Retinophot aufgenommen. Die Anzahl der Tiere in der Ver-Buchs- und Kontrollgruppe erreichte.die Zahl 60, 120 Augen, 60 Augen in jeder Gruppe.

Die Prophylaxe einen Tag und Nacht und unmittelbar eine Stunde vor der Laserkoagulation sowie die Behandlung der Tiere wurden mit dem erfindungsgemässen Präparat in einer Dosis von 0,5 ml einer l%igen Präparatslösung während 10-15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal durchgeführt.

Gleich nach der durchgeführten Laserkoagulation und- am 1. Tag sind die Odemerscheinungen im Bereich der Koagulate am Augenhintergrund sowohl in der nicht behandelten Kontroll-, als auch in der behandelten Versuchsgruppe der Tiere festgestellt, wobei diese Odemerscheinungen bei den Tieren im wesentlichen stärker ausgeprägt werden, bei denen keine Prophylaxe mit dem Präparat durchgeführt worden ist. Bei den Tieren, denen das erfindungsgemässe Präparat noch vor der Laserkoagulation injektiert worden war, war es nur schwer gelungen, die Blutergüsse am Augenhintergrund hervorzurufen. Über einen Tag nach der Koagulation wurden keine Pigmentierungen der Koagulate sowohl in der Kontroll- als auch in der Versuchsgruppe der Tiere festgestellt.

Die nachfolgenden ophthalmoskopischen Beobachtungen an allen Kontrolltieren haben gezeigt, dass das Odem an den Koagulaten herum nicht früher als in 7 Tagen nach der Koagulation verschwindet. Hiernach beginnt ein Pigmentierungsνorgang der Koagulate. Die Angaben der ophhalmoskopischen Kontrolle lassen bestätigen, dass das Verschwinden der Erscheinungen der Thermalverletzungen der Netzhaut bei den mit dem

erfindungsgemäßen Präparat "behandelten Tieren nur in 7 bis a Tagen nach der Laserkoagulation auftritt.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Laserkoagulation begünstigt eine wesentliche Besohleunigung der Reparationsvorgänge in der Netzhaut, die bei der Lasertherapie entstehen. Die ophthalmoskopisehen Beobachtungen der Tiergruppe unter prophylaktischer Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat haben gezeigt, daß die Ödemmerkmale im ^Bereioh der KoagulateTzum 3. Tag vollkommen verschwinden, und zu derselben Frist beginnt eine merkliche Pigment ie rung der Koagulate selbst. Nach den Ergebnissen der ophthalmoskopischen Untersuchungen kann der Schluß gezogen werden, daß bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Tieren die Pigmentierung der Koagulate in der Netzhaut zum *>· bis 5· Tag und in der Kontrolltiersgruppe zum 7· bis 8· Tag nach der Laserkoagulation vollkommen endet.

Zur Untersuchung der funktioneilen Aktivität der Netzhaut bei L as er koagulation wurden elektrophysiologisohe Überprüfungen der nicht injektierten Kontroll- und Versuchs gruppe von Tieren mit der prophylaktischen Behandlung vorgenommen. Die Ergebnisse dieser elektrophysiologisohen Überprüfungen in ERG-Form sind in Fig. 4 dargestellt, in der auf der Ordinatenaohse das Ausschlagsverhalten der "a"- und "b^M- Wellen in juul aufgetragen werden. Auf der Abszisse ist die Zeitdauer naoh der Entstehung der Blutergüsse mit dem ersteren Punkt als 60 min und weiter je Tag bis auf 14 Tage gemessen.

Die Angaben der elektrophysiologisohen Überprüfungen aus Fig. 4 ergeben, daß bei den Tieren, bei denen die Prophylaxe und Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt worden sind, die Rückkehr der "a"- und "b"- Wellen mit dem Bezugszeichen II im ERG zu der Anfangshöhe zum 10.bis 15· Tag vollkommen erfolgt. Zu dieser Frist erreichten die Aussohlagwerte der "a"~ und "b"-Wellen mit dem Bezugszeichen I im EEG bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat nicht injektierten Tieren nur 60% der Kontrollgröße .

Es muß vermerkt werden, daß die Wiederherstellung des

ERGs bei den. mit dem erfindungsgemaßen Präparat nicht injektierten Tieren viel langsamer im Vergleich zu den

Tieren verlief, bei denen die Prophylaxe und Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt worden war. Die vollkommene Wiederherstellung der ERG-Wellen bei den Tieren der Kontrollgruppe ohne erfindungagemäßes Präparat kam nur nach 1,5 bis 2 Monaten zustande.

Auf diese Weise besitzt das erfindungsgemäße Präparat · eine Schutzwirkung bei der Laserkoagulation und verhütet

die Netzhaut vor Blutergüssen, begünstigt die Erhaltung

der f unktionellen Aktivität der Netzhauffaie Beschleunigung der Re gene rat ions vorgänge in der Netzhaut bei der Laserkoagulation.

Eine Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungs-

^5 gemäßen Präparates bei Laserverbrennungen der Netzhaut

war auch von Interesse und ist durchgeführt worden.

Die genannten experimentellen Untersuchungen wurden, an 20 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 3 bis 3»5 kg vorgenommen. Die Laserverbrennungen wurden durch einen Argonlaser hervorgerufen. Diese Verbrennungen im-Auganhintergrund dar Tiere kamen unter der Scheibe des Sehnerves. Dabei erreichte die Leistung des Laserlioht bund eis 600 mW und dessen Größe 500 /U^, während die Belichtungszeit O₅I bis 0,2 a dauerte. Die Kontrol-Ie der Vorgangsdynamik wurde durch die gerade und rückgängige Ophthalmoskopie und duroh Photoregistrierung im Rhetinophot durchgeführt. Die Tiere in der Eontrollgruppe waren keiner Behandlung ausgesetzt. Die Tiere der Versuchsgruppe wurden durch das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 0,5 ml

^O einer l%igen Lösung während 7 Tage retrobulbär behandelt, im Angriffsaugenblick der verletzenden Wirkung an der Netzhaut des Auges der Tiare beginnend. Gleich nach dem Beginn

der Verbrennungen an der Netzhaut wurden iai Augenhintergrund der Tiere der Kontroll- und Versuchs gruppe im.

Bareich der Verletzungen ausgeprägte Merkmale des Odems stellenweise mit geringen Blutungen vermerkt. Am hinter dem Verbrennungsbeginn nächsten Tag war eine wesentliche Verkleinerung der exsudativen Aktivität bei Tieren der Versuchs-

BAD ORIGINAL ^

gruppe bestätigt, die zum 3 bis 5° Tag vollkommen verschwand, und an Verbrennungsstelle dar Netzhaut bildete sich zu dem 5. bis 7. Tag eine pigmantierte Narbe heraus.·

Bei den Tieren der nicht behandelten Kontrollgruppe wurden am 1. bis 3. Tag die Ödemmerkmale und geringen Blutungen auf ophthalmoskop is ehe m Wege registriert. Am 5. Tag verkleinerte sich das ödem stellenweise zum Teil und die teilweise Pigmentierung der Koagulate begann. Die vollkommene Pigmentierung der Koagulate endete bei den nicht behandelten Tieren der Kontrollgruppe im Durchschnitt zum 14. Tag.

Auf diese Weise kann es zum Schluß bestätigt werden, daß das erfindungsgemäße Präparat ein wirksameres therapeutisches Mittel zur Behandlung der Laserverbrennungen an der Netzhaut darstellt.

Weiterhin ist eine Untersuchung der Hämodynamik im Auge durch ein Verfahren zur Eheoophthalmografie bei mit- Hilfe von Laser hervorgerufenen, inneren Augenblutergüssen vorgenommen worden.

Die inneren Augenhämorrhagian bei Kaninchen erfolgte ffl^t Hilfe eines Lasers. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0₅2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 JAm erreichten. Der Augenhintergrund des Tieres wurde durch ein Hetinophot aufgenommen. Die Behandlung der Tiere wurde in einer Dosis von 0,5 ml der l%igen Lösung des erfindungsgemäßen Präparats vom Anfang der Blutungen an während äer ganzen Kur von 15 Injektionen retrobulbär, jeden Tag einmal durchgeführt. Eheoophthalmografiert wurde nach dem Verfahren von Kanzelssohn L.A. mit Hilfe eines Vorsatzgerätes an dem Encephalograph. Der rhe ο graph is ehe Beiwert errechnet sich aus der Gleichung

ρ _ ^{A s B}W * ^10Q0 , BADORIGJNAL

worin A die Amplitude der Pulswellen in mm, E^, Sichimpuls -ST in Ohm, E W-iderstand zwischen den Elektroden, Ausgleichs-4 ^ widerstand in Ohm und E^ Eichimpuls in mm bedeuten.

Aus der Analyse der erhaltenen Werte in der Tabelle 1

."ie - 333QQ53

folgt, daß infolge der Entwicklung der inneren Augenblutergüsse sich die Amplitude das Eheoophthalmograroma im wesentlichen verkleinert, und zwar bereits in einer Stunde nach der Beginn der Blutungen beträgt die Größe des rheografischen Beiwerts Eq nur 50% <3es Kontrollniveaus. Dieser

Abfall.,am ,Eheoophthalmogramm ist ausreichend beständig

und selqst ^to

|nach 14 'ragen von Beginn der Blutungen ab ändert sioh die Größe des rheografisohen Beiroerts R₀ nicht. Der Vorgang einer langsameren Wiederherstellung dar Hämodynamik. der Gefäßbahn. in den Augen von Kaninchen beginnt nach Beendigung der Zweiwochenperiode .' nach der Entstehung der Blutung und zum 30· Tag beträgt die Größe des rheografisohen Beiwerts E_n bereits 56% des Kontrollniveaus· Eine vollkommene Wiederherstellung des Eheoophthalmogramms beginnt in 1 bis 1,5 Monaten nach dem Anfang der Blutung. Die Untersuchungsergebnisse sind in der Tabelle 1 angeführt.

Tabelle 1

Veränderung des rheografischen Baiwerts bei Entwicklung der inneren Augenblutergüsse durch Laser hervorgerufen

20	Lfd. Nr.	rheografiseher Be wert	^RG	des rhe	i- Anzahl suche,	20	der Ver- Kontroll- n niveau
	1	2		nach 24 St	3		4
	1	Die Größe	6	ograf ischeE	^ ,39t 0,26 '
25		nach 1 St	2,59 ± 0,42	nach 3 Tagen	Tabelle I (Forts.)
		5	7	L Beiwertes in %
	Lfd." Nr.	2,19 ± 0,31	2,63+ 0,36	nach nach nach 7 Tagen 14 Tagen 30 Tagen
30	1		8 9 10
	1		2,24+ 2,17+ 2,46 + 0,17 0,24 0,38

Ea wurde die heilende Wirkung einer l%igen Lösung des

SAD ORIGINAL

3^Λ Π R F ¹⁵I 330053

erfindungsgemäßen Präparates mit einer l%igen Lösung des Vitamins B^- auf das Zurückgehen der durch Laaereingriff zustandakoramenden, inneren Augenblutergüsse Vergleichs- . mäßig erlarnt. Solange das Vitamin B₆ eine Strukturähnlichkeit des erfindungsgemäßen Präparates darstellt, war der Vergleich ihrer therapeutischen Auswirkungen zweckmäßig. Die Behandlung von zwei Gruppen von Tieren wurde mit einer l%igen Lösung des erfindungagemäßen Präparats in einer Dosis von 0,5 ml und mit Vitamin Bg (als eine l%ige Lösung in einer Dosis von 0,6 ml) vom Tag der Entwicklung der Blutungen an, einmal pro Tag täglich während der ganzen Kur (15 Injektionen) retrobulbär durchgeführt. Die Kontrollgruppe bestand aus Tieren, denen Plaoebopräparat (0,5 ml Nr. 15) eingeführt wurde. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angeführt.

Die Feststellung der Hämodynamik der Gefäßbahn der Augen an Untersuchungstieren hat auch gezeigt, daß die Parameter des Rheoophthalmogramms der mit Vitamin Bg behandelten Tiere sich statistisch in zuverlässiger Weise von den rheografisehen Werten sowohl der nicht insektierten Gruppe von Tieren als auch der Gruppe von Tiaren,denen Placebo eingeführt worden ist in nichts unterscheiden.

Nach" den Ergebnissen der ophthalmoskop!sehen Kontrolle bewirkt die Behandlung der Tiere mit dem Vitamin Bg keine Beschleunigung des Zurückgehens der inneren Augenblutungen.Die

Blutungen bei dieser Tiersgruppe gehen genauso wie bei der . Kontrollgruppe nur zum 30. bis 45. Tag zurück. BAD ORIGINAL

Durch Behandlung mit dem erf indungsgemäßen Präparat gehen die inneren Augenblutungen im Vergleich zu den Kontrolltier en wesentlich schneller zurück. Am 7. Tag beispielsweise von Anfang der Blutung an,gingen die Blutergüsse am Augenhintargrund bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Tieren im wesentlichen zurück und verschwanden zum 14. Tag praktisch vollkommen, während bei den mit keinen Injektionen und Placebo behandelten Kontrollgruppen sowie bei der durch Vitamin B_g behandelten Gruppe von Tieren'die Blutungen in der Netzhaut und im Glaskörper noch bedeutend groß bleiben. /

Dia Veränderung der rheografischen Kennziffern bei der Gruppe von mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Tieren arreioht nach 24 Stunden von Beginn der Blutung ab 82% des Ausgangsniveaus, während bei der Kontrollgruppe und mit dem Vitamin Bg behandelten Tiergruppe " diese Kennzahlen herabgesetzt sind, und zwar der rheograf iso'he Beiwert R₀ erreicht nur 59% bzw. 61% des anfänglichen Kontrollwertes. Die Wiederherstellung des Rheoophthalmogramms der mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten Tiersgruppe tritt zum 3» bis ?. Tag auf, während bei den Kontrollgruppen und der durch Vitamin Bg behandelten Gruppe von Tieren die Rheogrammwiederherstellung nur zum 1. bis 1,5 Monaten vom Anfang der Blutung ab zustandekommt.

3_5 Auf diese Weise haben die durchgeführten, experimentellen Untersuchungen gezeigt, daß bei den inneren Augenblutungen die Hämodynamik des Auges gestört wird. Zum Unterschied mit dem Vitamin B^ weist das erfindungsgemäße Präparat eine Fähigkeit auf, das Zurückgehen der inneren Augenblutungen zu beschleunigen und somit die Hämodynamik im Auge wiederherzustellen.

Weitere Untersuchungen haben sich auf die Einwirkung des erfindungsgemäßan Präparats auf Oxygenation und Biopotentiale der Netzhaut des .Augen bezogen.Die Erforschung von oxydiebenden und bioelektrischen Vorgänge in der Netzhaut wurde mit Hilfe der Registrierung von Sauerstoffspannung (Polarografie) und Biopotentialen (Elektroretinografie) der Hetzhaut eines Kaninchens in einem chronischen Versuch durchgeführt. Dazu wurde eine T~förmige Elektrode einem Durchmesser von 130 /im. in die Augenhäute des Kaninchens von der Skleraseite mit einer Mikroschraube in der Äquatorumge- .^ bung eingeführt. Zwecks Kontrolle der Genauigkeit des Ein- σ Wachsens der Elektrode in die Netzhaut wurden histologische § Untersuchungen an Augen vorgenommen, die nach der Beendigung des Versuchs bei den Experiment alt ieren einer Enuk- j£ Isation ausgesetzt worden waren.

Die experimentellen Ergebnisse sind als korrekt angesehen worden, wenn das histolopcische Bild im Augenschnitt

der Sklera und Gefäßhaut verlegt worden ist, in dar Netzhaut endet, d»h. der Stirnteil der eingewaohsenen Elektrode in Wirklichkeit mit der Netzhaut ohne Zerstörung ihrer • Ganzheit in Kontakt gekommen ist.

Zur polarografisohen Untersuchungen wurde ein Platin- - Eisen-Paar mit innerem galvanisohem Effekt verwendet, der ein Potential der Sauerstoffhalbwelle mit einer Größe von 0,6 Y ergibt, bei welcher die Stärke des Diffusionsstromes der Größe der Sauer st offaspa.Tvnn-ng proportional ist. Die Versuchswerte wurden an einem ELektronenpolarograph aufgeschrieben.

Zur quantitativen Abschätzung des funktionellen Zustandes der Netzhaut wurden Sauerstoffproben, kurzfristige, dosierte SauerstoffInhalationen unter Normalverhältnissen während 30 s ausgenutzt.

Nach Ingaben des Polarogramms wurden folgende Parameter errechnet: ' .

Latenzzeit 6, d. h. die Zeit zwischen dem Beginn der Zugabe des Sauerstoffs und dem Anfang ■ der Polarogrammsteigung;

Steigungshöha H, d. h. die. größte Steigung der polaro-

graphischen Kurve unter der Einwirkung - der Säuerstoffprobe;

Schnelligkeit dar Sauerstoffsverwertung durch Gewebe . der Hetzhaut, d.h. Tangens des Neigungswinkels -hg öl durch die Tangierende am einwärts gehend an Zweig der polar ographisohen Welle und Horizontale gebildet; Größe der Sauerstoffunverwertung h.nach der Einführung des erfindungsgemäßen Präparats, die sich

als Verhältnis (h/H) 100% errechnen läßt, Das Polarogramm ist in Fig. 5 in schematis eher Darstellung wiedergegeben. Im Unterteil des Polarogramms ist die Marke der Wirkung der Sauerstoffprobe O₂ aufgetragen. Das Elektroretinogramm (ERG)wurde an einem Enzephalograph von einer in die Netzhaut eingewachsenen Elektrode und Indifferentelektrode- Stahlnadel - aufgezeichnet, die unter die Haut des Kopfes des Tieres eingeleitet worden war.

COPY

Tabelle 2

Veränderung der Größe des riieοgraphisollen Beiwerts bei Behandlung von inneren, mit einem hervorgerufenen Atigenblutungen mit dem erfindungsgemäßen Präparat, Vitamin Bg and Placebo

Lfd.	rheοgraphi	Anzahl	Kontroll	nach	nach
Nr.	scher Bai-	der	niveau.	1	24
	wert Rq	Versuche,		St	St
		η

1	2	3	4	4	2	5	b	,72+
1	Be hand lung s-	10	0	,47+	0	,25+	2	,51
	gruppe des			,34		,35	0
	Vitamins Bg

Behandlungsgrlippe des erfindungsgemäßen Präparats

15

4,44+ 0,17

2,44+ 0,32

3,64 + 0,48

3 Kontrollgr tippe
(Placebo)

10

4,41+ 0,28

2,38+ 0,41

2,68+ 0,46

	nach 3 Tagen	nach 7 Tagen	nach 14 Tagen	Tabella 2 (Ports.)
Lf d_a Nr.	7	8.	9	nach 30 Tagen
1	2,55± 0,41	2,18+ 0,43	2,21+ 0,38	10
1	4,26+ 0,27	4,49+ 0,36	4,48+ 0,29	2,51+ 0,47
2	2,61+ 0,57'	2,28+ 0,25	2,32+ 0,40	4,45+ 0,41
3			'· 2,63+ 0,51

"--"; : GOPY /

Die Liohtstimulation erfolgte durch S0n0da3h.es Impulssichtgerät, dessen Leistung im Lichtblitz 0,3 J erreicht. Die Behandlung der Tiere mit dem erfindungsgemäßen Präparat begann von dem nach der Laserkoagulation nächsten Tab ab in einer Dosis von 0,63 mg/kg bei Veneninjektion und retrobulbär, in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg aber bei Muskel injektion sowie in Form von Instillationen einer 0,2%igen Lösung in den Konjunktivalsack.

Die Meßwerte der polarographisohen Untersuchungen an den Kontrolltieren haben bestätigt, daß das erfindungsge-, mäße Präparat die Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut abbremst, wobei .die Größe der Unverwertung des Sauerstoffs nach dem Einleiten des erfindungsgemäßen Präparats 16% bis 42% erreichte (s. Tabelle 3). Die Latenzzeit und der Ausschlag des Polarogramms änderten sich beim größten Teil der Versuche nur unwesentlich (s. Tabelle 3)· Die größte Wirkung des. Präparats wurde in der 20. bis-30. Minute nach dessen Einführung vermerkt. Der Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats endet gemäß den Erforschungsparametern in einer bzw. 1,5 Stunde naoh dessen Eingabe.

Die Meßwerte der elektroretinographischen Untersuchungen sind in der Tabelle 4 angeführt. Daraus ist ersichtlich,

fünter dem Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats bereits nach' 10 bis 20 Minuten die Amplitude der "a^H- und "b"-Welle im ERG statistisch zuverlässig zunahm, und zwar für die "a^!1-Welie von 28,2+4,8 ^V-bis auf 48,4+8,5^V (p< 0,01)(?0%) und für die ^lfb^fl-Welle von 111+13,4 yUV bis auf 144+13,6 ^l (p< 0,02)(30%).

Auf diese Weise lassen die Meßwerte des ERGs und der Polarographie bestätigen, daß trotz der Abbremsung der Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut unter der Einwirkung des erfindungsgemäßen Präparats die Ausschlaggrößen der "a^M- und ^Mbⁿ- ERG-Welle zunehmen.

Der Gegenstand einer weiteren Untersuchung ear der Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats auf die Oxygenation der Netzhaut unter'Verhältnissen einer Modellierung von inneren Augenblutergüsse. Diese inneren Augenblutergüsse wurden durch ausgerichtete Bestrahlung der Retinalgefäße bei Untersuchungs t.ieren mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagu-

late wurden unter dar Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbund el mit einer Leistung von 500 mW und einer Belichtungsdauer 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten.

In Fig. 6 sind die Meßwerte dieser Untersuchungen und die Ergebnisse der Veränderung der Verwertung des Sauerstoffs beim Einführen des erfindungsgemäßen Präparats dem gesunden Kaninchen (1) und dem Kaninchen, (IX) mit den inneren, durch einer Argonlaser iniziierten Augenblutergüssen wiedergegeben. Pig. 6 zeigt die originale Polarogramme, wobei mit dem Bezugs zeichen ^Νγ·1 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges vor der Einführung des Präparats, mit 2 ein Polarogramm in der 15. Minute nach der Einführung des Präparats, mit 3 in dar 55· Minute nach .der Injektion, mit 4 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchens vor der Entstehung der Blutergüsse, mit 5 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchensauges nach einem Tag nach der Entwicklung der Blutergüsse ohne Eingabe des erf indungs gemäß en Präparats,,-mit 6 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges nach der Entwicklung der Blutergüsse durch Einführung des Präparats bezeichnet ist.

V7ie die Ergebnisse der durchgeführten Experimente gezeigt haben, bewirkt die Laserkoagulation eine Störung des Verwertungsvorganges des Sauerstoffes durch die Netzhaut* In diesem Zusammenhang verkleinerte sich die Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs am ersten Tag nach der erfolgten L as er koagulation von 1,0 bis auf 0,17, d. h. um das 6facha im Vergleich zu dem Kontrollwert, während die Größe der Unverwertung des Sauerstoffs dabei 70% erreichte. Am

2. bis 5· Tag nach der erfolgten Laserkoagulation wurde eine Normalisierung der Verwertungsvorgänge des Sauerstoffs durch die Netzhaut des Auges aufgezeichnet. Alle Meßwerte sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt.

Das erfindungsgemäße Präparat übte auch in diesem Fall eine positive Einwirkung aus, die sich in der Beschleunigung der V/iederhersteilungsvorgänge nach der L as er koagulation, Normalisierung des Verwertungsvorganges des Sauerstoffs auswirkte.

SAD ORIGINAL ^

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Tabelle 3

Beeinflussung der Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut des Auges eines Kaninchens durch das erfindungsgemäße Präparat

Lfd. Nr.	Präparat	Einfüh- rungsver- fahren	Anzahl der Versu	Schnelligkeit der Säuer st off verwertung in rel. Einh.	Nach Einfüh ren über 10 bis 60 min	Größe der Unverner- tung des Sauerstoffs
		und Dosis	che, η	Vor Ein führen	6	8
1	2	3	4	5	0,38+ 0,02	16+4,2 42,3+4,c
1	Das erfin- dungsge-. mäße Prä parat	Veneninj. 0,6 mg/kg	6	O,93± 0,1	0,64+ 0,08 ·
2	Das.erfin dungsge mäße Prä parat	Veneninj. 2 bis 2,5 mg/kg	5	0,88+ 0,09	Tabelle 3 (Ports.)	1

Lfd Nr.	.P
1	7
1 2	£. 0,01 P o,oi

Tabelle 4

Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats auf ERG des Kaninchens

Lfd. Präparat . Nr.

E inführ ungsverfahren und Dosis

Anzahl der Versuche , η

Das erfindungsgemaße Präparat

Muskelinj· 4-8 mg/kg

2	Das erfin dungsgemäße Präparat	Muskelinj. IO - 15 mg/kg	ERG-Welle	Tabelle	dem	4	in^V	»b«,	in	10-20 m
			"b", in ^	Nach			9
Lfd	. Vor dem Einführen	6		4 (Forts.)	4+ >	144, 13,	o± 6	/(V P
Nr.		111,0+ 13,4	_tV P		3+ 3	163, 24,	6± 4	10
	»a»,iii/<V	146+ 19,7	7					0,2
1	5		0,01	Einführen über		0,6
1	28,2+ 4,8	0,02	ERG-Welle
2	37,8+ 1,9	»a»,
8
48,
53, 3,

Tabelle 5

Beeinflussung der Sauerstoffdynamik in der Netzhaut des Kaninchensauges bei modellierten, durch einen Laser hervorgerufenen Blutergüssen durch das erfindungsgemäße Präparat

Lf d, Ur.

Zeit nach Präparat E inführ ungs-

der Laser- verfahren koagulation

Vor Einführung

Steigungs- Schneilighöhe des keit der Polaro- Sauerstoffgramms, verwertung mm rel.Einh.

Tage

das erfindungsgemäße Präparat

Veneninj. 90
mg/kg

1,25

2	5 Tage	dasselbe	Venen in j. 2 mg/kg	124	5	1,90
				Tabelle		(Ports.)
TJV	Nach der	Einführung

St e ig ung shöhe des Pol ar ogramms, mm

Schnelligkeit der Sauerstoffsverwertung "rel. Einh.

1	7	8
1	95	1,1
2	152	2,4

Auf diese Weise übt das erfindungsgemäße Präparat einen wesentlichen Einfluß auf die Sauerstoffverwertung und bioelekjAktivität der Netzhaut aus, bewirkt eine Herabsetzung der reaktiven Veränderungen in der Netzhaut bei den Laserkoagulationen, Steigerung der funktionellen Aktivität der Netzhaut.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde auoh unter klinischen Verhältnissen untersucht. Bei dieser klinischen Untersuchung wurden folgende Ziele gestellt.

1. Klinische Untersuchung der Wirksamkeit des neuen-Arzneimittels.

2. Eine vergleichamäßige Erforschung der therapeutischen Wirkung mit anderen,in Kliniken für Augenkrankheiten zur Anwendung gelangenden Medikamenten.

Das erfindungsgemäße Präparat wurde bei folgenden Erkrankungen gegeben:

1. chorioretinale Mitteldystrophien, und zwar

a) Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;

b) exsudatives-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;

2. Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige a) postthrobotische Hämorrhagien der Netzhaut;

b) Lipoidenablagerungen im Mittelteil des Augenhintergrundes;

3. Hämophthalmus unterschiedlicher Gefäßgenese wie

a) Diabetes mill it us;

b) Angüfcen;

^c) Thrombosen mit Neovaskularisation;

d) chorioretinale Mitteldystrophien;

4. myopische, chorioretinale Dystrophien, und zwar

a) Trock8nstadium',

b) hamorrhagisches Stadium;
c) Fuchsscher Heck;

5· tapetoretinale Zentralabiotrophien;

6. Sonnen- und Laserverbrennungen der Netzhaut;

7. ν itre ο chorioretinale Dystrophien, und zwar a) juvenile, X-chromosomale Het inoschisis;

τ,ο b) dystrophische , myopische Ret inoschisis.

Die klinische Erforschung des erfindungsgemäßen Präparats ist bei 380 Kranken an 453 Augen durchgeführt worden.Alle behandelten Kranken waren im chronischen Stadium krank. Bevor das Präparat gegeben wurde, haben die Kranken Angioprotektoren wie Dizynonum, Doxium, zurückziehende Therapie, verschiedenartige Injektionen vonLidase, Chymotrypsin innermuskulär, von Fibrinolysin, Leukosin unter die Konjunktiva, unterschiedliche, physiotherapeutische Behandlung erhalten, was keine effektive Einwirkung auf das Zurückgehender re-

ΒΔΟ ORIGINAL

^T~ COPY \

tinalen und vitrealen Hämorrhagien aasgeübt hat; die Sehschärfe verstärkte sich bei Dystrophievorgängen in Mittelteil des Augenhintergrundes nicht»

Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen der Anwendung des θrfindungsgemäßen Präparats haben dessen Wirksamkeit für das Zurückgehen der Blutergüsse in den Glaskörper und die Netzhaut bestätigt. Das erfindungsgemäße Prä- : parat ist bei verschiedenartigen Erkrankungen des Auges der Ge.fäßgenese wie vitreale Hämorrhagien, Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige im νorschärfen Stadium, Blutergüsse myopischer Genese, chorioretinale Mitteldystrophie im exsud at ivhamorrhag is chen Stadium erforscht worden. Weiterhin ist auch die Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats bei dem Trockenstadium der chorioretinalen Dystrophie und myopischen Chomoidose, bei juveniler, X-ehromosomaler und dystrophischer Retinoschisis sowie während Spätpost Operationsperiode, 1 bzw. 1,5 Jahre, bezüglich der dystrophischen Netzhautablösung untersucht worden, um die Sehfunktionen zu stimulieren. Das erfindungsge mäße Präparat wurde bei Behandlung der Sonnennetzhautverbrennungen und der während Arbeit mit technischen Laser anlagen entstehenden Verbrannungen der Netzhaut gegeben. Die Ergebnisse dieser klinischen Erforschung wurden nach objektiven und subjektiven Angaben, auf Grund der Untersuchungen der Sehschärfe, das -feldes, dar Veränderungen des ophthalmoskop is chen Bildes, Verkleinerung der fläche der retinalen Hämorrhagien und der Fläche der Ne uro ep ithel ablesung, auf Grund der elektrophysiologischen Untersuchungen geschätzt. In manchen Fällen wurda Fluoreszenzangiographie^Photographie des Augenhintergrundes vorgenommen. Als Verbesserung wurden die Fälle angesehen, bei welchen eine positive Dynamik des ophthalmoskopischen Bildes mit unbedingter Steigerung der Sehschärfe festgestellt wurde. Ohne Steigerung der Sehschärfe, Erweiterung des Sehfeldes wurde keine Abschätzung der Untersuchungsergebnisse als Verbesserung angesehen.

Zu den chorioretinalen Mitteldystrophien wurden auch Dystrophien der Eunt-Xunius-Art gezählt. Das Alter der Kranken erreichte 40 bis 80 Jahre. Die Erkrankungen waren

in der Regel vom zweiseitigen Charakter. 10,4% Patienten haben unter der hypertonischen Krankheit, 58j3% unter der hypertonischen Krankheit und Atherosklerose, 14,6% unter der Gesamt atherosklerose gelitten. Behandelt mit dem erf indungsgemäßen Präparat wurden 175 Augen gegen chorioretinalen Mitteldystrophien. Bei dieser klinischen Erprobung des erfindungsgemässen Präparats waren die Kranken in zwei Gruppen eingeteilt worden.Die erste Gruppe war mit den Augen vertreten, die das Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophle aufwiesen, d. h. die Defekte des Pigmentepithels oder begrenzte Pigmentepithelablösungen hatten. Die zweite Gruppe war mit den Augen mit dem klinischen Bild einer serösen Neuroepithelablösung oder serös- -hämorrhagischen Neuroepithelablösung, d.h. mit dem exsudativ-hämorrhagischen Stadium der Kimt-Iunius-Dystrophie vertreten. In der Tabelle 6 sind Angaben über die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats während des Trockenstadiums der chorioretinalen Dystrophie angeführt.

Tabelle 6

Dynamik der Sehschärfe bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat der chorioretinalen Dystrophie im Trockenstadium

Anzahl Verbesserung ohne Veränderung

^ΘΓ Steigerung der Sehschärfe um 25' ^Au&^en 0,1 0,2 0,3

22 5 6 2 9

Das klinische Bild änderte sich in diesem Erkrankungsstadium nicht. Die Steigerung der Sehschärfe um 0,2 - 0,3 bei 36, 4% Kranken bezeugt die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats in dem betreffenden Erkrankungsstadium. Bai einem erweiterten, klinischen Anwenden des Präparats Trentalum ebenfalls in Porm von retrobulbaren Injektionen • an 67 Kranken war die Steigerung der Sehschärfe um 0,3 in keinem Pail festgestellt worden. Die bei 40 Kranken durch- _ö>

geführten elektrophysiologischen Untersuchungen vor und nach der Kur durch das erfindungsgemäße Präparat haben eine

wesentliche Verbesserung der funktionell en Aktivität der Netzhaut bestätigt.

In dar zweiten Krankengruppe mit dam exaudativ- . -hämorrhagischen Stadium der ohorioretinalen Mitteldystrophie ist die Behandlung mit dem erfind ungs gemäß en Präparat an 155 Augen durchgeführt worden. Vor der Kur mit dem erfind ungs gemäß en Präparat haben alle Kranken Präparate wie Anginin, Miskleron innerlich erhalten, Dizynonum bzw. Dizynonum mit Dexason (12,5%iges Dizynonum 0,3 bis O»5 ml; Dexason 750 Enh. 0,1 bis 0,2 ml+0,5 bis 0,5 ml 12,5%iger Dizynonlösung in einer Spritze) in Porm von unterkonjunktivalen oder retrobulbären Injektionen lokal bekommen. Die betreffende Behandlung verursachte eine Verkleinerung der !fläche der Neuroepithelablösung oder der exsudativhämorrhagischen Neuroepithelablösung. In der Tabelle 7 sind die Angaben für die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats und Dexasons mit Dizynonum während des exsudativhämorrhagischen Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie ange-' führt.

NaOh der durchgeführten Kur der retrobulbären Injektionen wurde an 125 Augen von 155 eine positive Dynamik an Veränderungen des Augenhintergrundes sowie Steigerung der Sehschärfe um 0,08 bis 0,1 im Durchschnitt festgestellt, während die Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung durch Dexason mit Dizynonum im Durchsohnitt nur 0,03 erreichte.

Tabelle 7 _

Veränderungsdynamik an Sehschärfe bei Behandlung durch das erfindungsgemäße Präparat des exsudativ-hämorrhagischen Stadiums der chorioretinalen Mitteldystrophie

Präparat Anzahl Behandlungsergebnisse

Verbesserung ohne Veränderung Augen

das erfindungs- 155 125 (81,5%) 30 (18,5%) gemäße Präparat

Dexason mit Di- 58 28(48,8%) 30 (51,8%) ,-^ \

y zynonum ?

In der Tabelle 8 sind die Meßwerte der elektrophysiologischen Untersuchungen an Kranken im exsudativ-hämorrhagischen ^:Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie angeführt. Wie sie aus der Tabelle 8 zu ersehen sind, nehmen die Größen der "a"- und "b¹¹- Wellen des Elektroretinogramms (ERG) als Folge der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat um 38% bzw. 24% ihbezug auf die Ausgangswerte dieser Kennzahlen zu.

Durch die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat verkleinerte sich die Fläche der ÜTeuroepithelablösung und nahm die Sehschärfe bei 81,5% von Patienten zu·'

Tabelle 8

Veränderungsdynamik der Amplitudenwerte der Wellen des Elektroretinogramms (ERG) an Kranken durch die chorioretinale Mitteldystrophie als Folge der Behandlung mit dem erfind ungs gemäß en Präparat

	Anzahl der Augen	Vor der	Behandlung	Nach der lung	Behänd-	^Mb"-Welle
ι		ERG	in J₁V	ERG in j.	₍V	230,8+ 6,21 24%
		^fla"-Welle	"b"-Welle	»a"-Welle
choriore- tinale Mittel dystrophien	40	45,75+ 2,23	185,8+ 4,93	63,4+ 2,1 38%

Die erhaltene Steigerung der Sehschärfe bei Kranken · zeugt von einer hohen Wirksamkeit des erfindungsgemäß en Präparats selbst bei so schwerer Pathologie des Mittelteils des Augenhintergrundes. Der Vergleich der therapeutischen Wirksamkeit des erfind ungs gemäß en Präparats und des Dexasons mit Dizynonum hat eine grossere Effektivität des erstgenannten bestätigt, da die Verbesserung bei Behandlung durch Dexason mit Dizynon nur in 48% von. Fällen festgestellt worden ist. Als Beispiel sollen die Kennwerte eines Kranken (83 Jahre alt) vorgeführt werden, der durch Karbens tad ium der chorioretinalen Mitteldystrophie litt. Vor dem Behändlungs beginn erreichte die Sehschärfe in Form von Fingerzäh-

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lung in Entfernung von dem Gesicht 40 om im rechten und 20 cm im linken Auge. Nach der durchgeführten Kur(l%ige Lo-. sung de.s erfindungsgemäßen Präparats 0,5 ml retrobulbär Nr. 15) vergrößerte sich die Sehsohärfe des rechten Auges bis 0,p3, des linken bis 0,02. Der Behändlungserfolg konnte nur wä\ren<3 5 Monate durchhalten. Danach nahm die Sehschärfe von neuem bis auf das ursprüngliche Niveau ab. Die Durchführung der Injektionskur mit dem Präparat Trent alum (0,5 ml Trentalum Nr. 15 retrobulbär)erbrachte keine visuelle Einwirkung. ^A Nach der wiederholten, mit dem erfind ungsgemäßen Präparat durchgeführten Kur, wiederum (l%ige Lösung des erfind ungsgemäß en Präparats 0,5 ml retrobulbär Nr. 15) stieg die Sehschärfe im rechten Auge bis 0,01, im linken bis 0,05 an.

Auf diese Weise bestätigt die Steigerung des Restsehens bei dem Narbenstadium der ohorioretinalen Mittel dystroph ie nach der Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats die experimentellen Werte über die Verbesserung der metabolischen Vorgänge in der Netzhaut des Auges.

Das erfind ungsgemäß e Präparat war auch bei Behandlung der Hämorrhagien der Netzhaut und Zweit ablagerung von Lipoiden im Mittelteil des Augenhintergrundes an 158 Augen mit Thrombosen an Mittelvene der Netzhaut und deren Zweigen während des vorscharfen Stadiums des Prozesses nach 1,5 Monate und darüber nach dem Beginn der Erkrankung angewandt worden. Im scharfen Stadium der Erkrankung haben die Kranken in der Regel Angioprotektoren, Präparate der Kai^nhydrase, retrobulbäre Injektionen von Heparin mit Dexason>p£n;iektionei j von Fibrinolysin unter die Konjunktiva bekommen. Die gehannte Behandlungsart hat eine vollkommene. .Kupierung der Thrombot folgeerscheinungen nicht mit sich gebracht · Eg blieben noch größere Flächen der retinalen Hämorrhagien zurück-und es waren keine" Verhältnisse zur nachfolgenden Durchführung der Laserkoagulation vorhanden. , J_n aer Tabelle 9 sind die

Ergebnisse der Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats, DjLzynonums, Heparins· mit Dexason bei Behandlung der postthrombot is chen Hämorrhagien der Netzhaut zusammengestellt.

_ 32 -

Tabelle 9

Behandlungsergebnisse der postthrombotischen Hämorrhagien der Netzhaut durch das erfindungsgemäße Präparat, Dizynonum und Heparin mit Dexason

VJi	Präparat	Anzahl der	Bahandlungaergebniase	ohne Veränderung
		Augen	Verbesserung	37(26,9%)
10	erfindungs gemäße Prä parat	13a	101(73,1%)	25(55,5%)
	D i zynonum	45	20(44,5%)	25(63,1%)
	Heparin mit Dexason	42	17(36,9%)

Die Verbesserung der Sehschärfe und Verkleinerung der Fläche der retinalen Hämorrhagien wurden an 101 Augen (73,1%) nach der durchgeführten Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat (l%ige Präparatlösung 0,5 ml Nr.15 retrobulbär) festgestellt gegenüber 45,9% bzw. 30% von Fällen bei Behandlung durch Dizynonum und Heparin mit üexason.Die durchschnittliche Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat erreichte 0,2, während nach der Behandlung durch Dizynonum und Heparin mit Dexason nur 0,06 bzw. 0,07.

Die Tabelle 10 gibt die Ergebnisse nach der Untersuchung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Kranken durch Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut wieder. Wie sie aus der Tabelle zu ersehen sind, vergrößern sich die Amplitudenwerte der "a"- und "b^M-Wellen des Elektroretinogramms(ERG) um 34% bzw. 16% inbezug auf die ursprünglichen Großen als Folge der durchgeführten Kur mit dem erfindungsgemäßen Präparat.

BAD ORlGJNAL

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Tabelle 10

Veränderungsdynamik der Amplitudenwerte der Wellen an dem Elektroretinogramm infolge Behandlung mit dem erfindungsgemässen Präparat an Kranken mit Thrombosen der

Mittelvene der Netzhaut und deren Zweige

Anzahl

der Äugen

vor Ba hand lung nach der Behandlung

in

ERG in

^!fa"-Welle "!»"-Welle ¹V-WeIIe "b"-Welle

Thrombo	24	46,1+	206,	1+	61,7+	239,5±
sen		2,85	5,	71	2,34	5,81
					34%	16%

Auf diese Weise zeigen die angeführten klinischen und elektrophysiologischen Angaben der Erforschung des erfindungsgemäßen Präparats seine erhöhte Wirksamkeit während des vor scharfen Stadiums der Thrombosen der Zentralvene der Hetzhaut und deren Zweige.

Bai 10 Patienten mit Thrombosen der Zweige der Zentralvene der Netzhaut im Mittelteil des Augenhintergrundes wurden die Ablagerungen einer größeren Menge von festem Exsudates (Lipoiden) auf ophthalmoskopischem Wege beobachtet _Ψ was die Ursache einer ' Verminderung der Sehschärfe gewesen war. Nach der mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführten K-ur wurden schon eine Verkleinerung der Ablagerunganenge von Lipoiden in der Mitte des Augenhintergrundes und Steigerung der Sehschärfe um 0,2 im Durchschnitt festgestellt. Die erhaltenen klinischen Angaben bestätigen die Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen des Einflusses des erfindungsgemäßen Präparats auf Metabolie der Lipoide. Diese klinische Erforschung hat die Feststellung "der erhöhten Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats bei Behandlung des Hämophthalmus zur Folge. In der Tabelle 11 sind die Ergebnisse der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat der rezidivfähigen Hämophthalmusfälle an ?O Augen angeführt.

Wie sie aus der Tabelle 11 zu ersehen sind, sind Hämophthalmusfälle durch schwere Gefäßerkrankungen der Augen

verursacht worden wie proliferatives Stadium der diabetischen Retinopathie, Ilz-krankheit oder juvenile Blutungen in Glaskörper, Neovaskularisation der Netzhaut, bedingt durch in Anamnese übertragene Thrombosen der Zweige der Zentralvene der Netzhaut, die rechtzeitig nicht koaguliert worden waren. Die Blutungen in den Glaskörper dieser Krankengruppe waren vom rezidivfähigen Charakter. Diese Kranken wurden vor der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat einer Kur in Form von unterkonjunktivalen Injektionen von Fibrinolysin, retrobulbären DizynonumInjektionen unterzogen. Die genannte Kur bewirkte keine Steigerung der Sehschärfe. Die gewonnene Verbesserung des klinischen Bildes als teilweises Zurückgehen des Hämophthalmus und Steigerung der Sehschärfe bei 85»7% der mit dem erf indungsgemäßen Präparat behandelten Augen bei rezidivfähigen Hämophthalmusfällen bezeugen die erhöhte Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats auch während betreffender schwerer Gefäßpathologie des Auges.

Tabelle 11

Behandlungsergebnisse der rezidivfähigen Hämophthalmusfäl-Ie mit den erf indungsgemäßen Präparat

Erkrankung	Anzahl
	der
	Augen
Diabetes	28
mellitus
Ilz-krank-	14
he it, an-
giiten
Thrombosen	25
mit Neovas-
kular isation
chorioretina-	3
Ie Mitteldys
trophien

Ergebnisse der Behandlung Verbesserung ohne Veränderung

20 13

Insgesamt

60(85,7%)

10 (14,3%)

- 55 -

In den Hämophthalmusfällen mit Diabetes mellitua als Hintergrund erreichte die Erhöhung der Sehschärfe durchschnittlich 0,06 und schwankte zwischen O₁OJ und 0,2. Die Steigerung der Sehschärfe bei den Kranken durch die rezidivierenden Hämophthalmusanfalle auf Grund der überstandenen Thrombosen an den Zweigen der Zentralvene der Netzhaut betrug im Durchschnitt 0,2.

In der Angiitenkrankengruppe hahm die Sehschärfe im Durchschnitt um 0,12 merklich zu, während in der Gruppe mit den chorioretinalen Mitteldystrophien diese Sehschärfenerhöhung 0,25 erreichte. Die Tabelle 12 gibt die Ergebnisse der Behandlung der Hämophthalmusfällen mit dem erfindungsgemäßen Präparat und Dizynonum wieder.

Tabelle 12

Behandlungsergebnisse der Hämophthalmusfällen der Gefäßgenese durch das erf indungsgemäße Präparat und Dizynonum

Präparat	Anzahl	Behandlungs ergebnisse	10 (14,5%)
	der Augen	Verbesserung ohne Veränderung	25 (59,6%)
20 das erf in- d ungsgemäße Präparat	70	60(85,7%)
Dizynonum	42	17(40,4%)

Die Zunahme der Sehschärfe erreiohte bei der Behandlung der Hamophthalmusf alle mit dem Präparat Dizynonum im Durchschnitt 0,02.

Auf diese Weise haben auch die klinischen Ergebnisse dieser Untersuchungen eine erhöhte Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats im Vergleich zu den in der ophthalmologisohen Klinik bei der Behandlung der Hämophthalmusfällen unterschiedlicher Gefäßgenese zur Anwendung kommenden, medikamentösen Mitteln bestätigt«

In diesem Zusammenhang ist eine weitere Erforschung der Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats an 44 Augen mit Myopie in der höheren und mittleren Stärke durchgeführt worden, welche mit einer Verminderung der Sehschärfe infolge herdförmigen Veränderungen im Mittelteil" des

Augenhintergrundes begleitet worden ist. In 20 aus 44 Augen entwickelte sich der dystrophische Vorgang in seinem Trockenstadium nach Art und 7/eise einer myopischen Chorioidose, während 22 Augen durch einen Prozess in dem hämorrhagischen Stadium, darunter 13 Augen mit dem Fuchsfleck im Hintergrund kranken waren. Trotzdem erwies sich das erfindungsgemässe Präparat auch bei dieser Gruppe der Schwerkranken hochwirksam. . In dem Trockenstadium der Erkrankung wurde eine Zunahme der Sehschärfe um 0,2 im Durchschnitt ohne Veränderung des klinischen Bildes an 15 aus 20 Augen, d.h. 75% festgestellt. Als Beispiel sollen die Angaben eines Kranken (52 Jahre.alt), der von der Kindheit an beiden Augen durch progressive Myopie (-18 Dioptrien) litt. Dem Kranken wurde die Kur zweimal pro Jahr periodisch mit der Vitamin- und Gewebetherapie angewandt. Als Folge der Kur mit dem erfindungsgemässen Präparat (l%ige Präparatslösung 0,5 ml Nr.15 retrobulbär) nahm die Sehschärfe des rechten Auges von 0,2 bis 0,4, des linken von 0,1 bis 0,4 zu. Nach Angaben der Elektrophysiologischen Untersuchungen trat die "a"-Welle des ERG's vor der Behandlung beinahe deutlich hervor, während nach der Kur deren Amplitude 25-30 juV erreichte. Vor der Behandlung mit dem erfindungsgeinässen Präparat hat die "b"~Welle im ERG 75jUV und nach der Kur 22O-225yiV an dem rechten Auge betragen. Die Untersuchungswerte des ERG's im linken Auge haben gezeigt, dass die "a"-Welle vor der Be handlung kaum deutlich vermerkt worden war, während nach der Kur die Ausschlagsverlaufskurve schon 12,5 juV erreichen konnte. Die Ausschlagsgrösse der "b"-Wel-Ie im ERG erreichte vor der Behandlung IQOjaV und nach der erfolgten Kur mit dem erfindungsgemäasen Präparat nahm sie bis auf 160-175juV zu. Bei einer wiederholten Behandlung mit dem erfindungsgemässen Präparat stieg die Sehschärfe im rechten Auge bis auf 0,6-0,8 im linken bis auf 0,6 an. Bei dem hämorrhagischen Stadium des Erkrankungsprozesses wurde eine positive Dynamik im klinischen Entwicklungs- - bild wie teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien festgestellt, die Sehschärfe nahm in 10 Augen aus 22 zu. Als

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Beispiel aollen die klinischen Angaben eines Kranken (35 Jahre alt) durch Myopie der höherer Stänke, frische retinale Hämorrhagien im Mittelteil des Augenhintergrundes verletzt wiedergegeben werden. Die Sehschärfe seiner beiden Augen erreichte unter Korrektur 0,1. Nach der Durchführung der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat (l%ige Präparatlödung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) gingen die retinalen Hämorrhagien teilweise zurück, die Sehschärfe stieg im rechten Auge bis auf 0,2 unter Korrektur sowie im linken auch unter Korrektur bis auf 0,4 an.

Auf diese Weise kann Schlußfolgerung über eine erhöhte Wirksamkeit der Behandlung mit dem erf indungs gemäß en Präparat gezogen werden, die an der Krankengruppe mit einer schweren Pathologie des Augenhintergrundes bei myopischen, chorioretinalen Dystrophien durchgeführt worden ist.

Weiterhin wurde eine klinische Erprobung des erfindungsgemäßen Präparats an 11 Kranken, 22 Augen mit der Stargard-Krankheit. In der Tabelle IJ sind die Angaben von der Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats auf die Sehschärfe und das Sehfeld bei Behandlung der durch Stargard- -Kranidieit verletzten Krantcen zusammengestellt.

Tabelle 13'

Dynamik an der Sehschärfe und 25 gard-ErkraDLKung	Anzahl	Sehschärfe	dem	Sehfeld	bei der Star-	ohne
Stadium	der	Zunahme			• Sehfeld	Verän derung
des	Augen	0,07- 0,1 0,08		ohne	Verbes	L/ 7 ^
Prozesses	2 16 4 22	2 4 2 4 4	O,	2 Verän derung	serung
30 I-II ■II-III III-IV Insgesamt	2 4 6	6 2 a	2 10 3 15

Das wichtigste Ergebnis der in der betreffenden Krankengruppe durchgeführten Untersuchung besteht in der Zunahme der Sehschärfe in 20 von 22 Augen und Verkleinerung der Zentralsko-

toms in Ij5 von 20 Augen bei den II.bis 1"V. Erkrankungsstadien, die im allgemeinen gegen jeweilige Behandlung resistent bleiben. Bei dem Vergleichen der funktioneIlen Ergebnisse der Behandlung bei der Stargard-Krankheit mit dem erfindungsgemäßen Präparat und durch das weitgehend bekannte Präparat Plavinat wurde eine ergebnisbessere Wirksamkeit bei der Behandlung mit dem e rf indungsgemäßen Präparat festgestellt.

Die Behandlung der Makulagegend mit der nach der Beobachtung der Sonnenfinsternis ohne Sonnenbrille entstandenen Sonnenverbrennungen (mit einer l%igen Lösung des erfindungsgemäßen Präparats 0,5 ml Nr.15 retrobulbär) haben 5 Patienten im Altar von 16 bis $5 Jahre mit der Verletzungsdauer 2 bis 5 Monate erhalten. Zur Zeit der Krankschreibung beklagten sich die Patienten über die Herabsetzung der Sehsohärfe und das Zentralskotom 10 χ 10° im verletzten Auge. Die Sehschärfe wurde bis auf 0,8 an 5 Augen unterdrückt. Im Sehfeld der beobachteten Patienten sind absolute Zentralskotome vermerkt worden. Nach der Kur mit dem erfindungsgemäßen Präparat stieg die Sehschärfe an 5 Augen von 0,8 bis 1,0, an 2 Augen von 0,5 bis 0,6 an. In allen Augen ging das Zantralskotom bis auf 2x5° zurück. Das klinische Bild ergab keine Dynamik.

In diesem Zusammenhang haben 5 Patienten, 3 Augen die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wegen der Laserverbrennungen in dar Makulagegend erhalten, die infolge der Arbeit mit den technischen Laseranlagen entstanden sind. Die Verletzungsdauer betrug 2 Taga. Im Augenhintergrund im Verbrennungsbereich wurden retinale Blutungen und ITeuro-

^q epithelsödem verwerkt. Die Sehschärfe erniedrigte sich in 2 Fällen bis auf 0,3 und in 1. Fall bis auf 0,1 - 0,2. Ia Sehfeld wurde das absolute Zentralskotom 5 χ 10 festgestellt. Nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurde die Sehschärfe an 2 Augen bis auf 1,0 wiederhergestellt, die Blutungen und das ödem gingen vollständig zurück. In einem Auge (bei einer massiven Verletzung, wo der Hämorrhagieherd und das ödem 1 Scheibenfläche betrugen ergab sich keine Steigerung der Sehschärfe, die prärctinalen Häiaorrhagien gingen zurück, während in der Mittelzone sich

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ein dichtes Pigmentherd der Narbenart herausbildete.

Auf diese Weise zeigt das erfindungsgeinäße Präparat eine ausgeprägte therapeutische Wirkung bei Behandlung der Laser— und Sonnenverbrennungen der Netzhaut, wobei in 80% von Behandlungsfällen die Sehschärfe und das Sehfeld sich am Ende der Behandlung wiederherstellen. Bei Anwendung anderer Behandlungsverfahren tritt die Wiederherstellung der Sehschärfe bei den Laserverbrennungen der Netzhaut nur in 15 bis 30% von Fällen und nach 1,5 bis 2 Monate von Beginn der _A Behänd lung an auf. Aufgrund des obengesagten kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß das erfindungsgemäße Präparat ein wirkungsvolleres Mittel zur Behandlung der Verbrennungen der Netzhaut unterschiedlicher Ätiologie darstellt.

■ Das erfindungsgemäße Präparat als Eetinoprotektor schützt die Netzhaut vor der verletzenden Einwirkung eines Stresses, Lichtes hoher Intensität,'Hyperoxie, gegen die inneren lugenhämorrhagien. Die klinisch-experimentelle, pharmakologische Erforschung des erfindungsgemäßen Präparats bezeugte das Vorhandensein eines ganzen Komplexes von Eigenschaften,deren Auswirkung die Beschleunigung des Zurückgehena der inneren Augenblutungen, Herabsetzung der exsudativen Aktivität, Verkleinerung dar Ablösungsfläche des Neunoepithels, Verminderung der Ablagerung von Lipoiden, Wiederherstellung der Sichtf unkt ionen begünstigt. Aus der Analyse der Meßwerte nach dem Erforschen des Wirkungsmechanismus des erfindungsgemäßen Präparats ergibt es sich, daß das Präparat eine durch Hämoglobin des Blutes induzierte PeroxydOxydation von Lipoiden inhibiert-, eine Stabilisierung der Membranstrukturen der Blutzellen, Erythrozyte beeinflußt, die Aggregation der Formelemente des Blutes, Thrombozyte verzögert, dem Ubergangsvorgang des Fibrinmonomeres in das -polymer inhibiert, sogenannte Antipolymerisationsaktivität bezeugt, die fibrinolytische Aktivität des Blutes verstärkt, die rheologischen Qualitätseigenschaften des Blutes verbessert, seine vasoaktiven Eigenschaf ten bei inneren Hämorrhagien zustandebringt und Phosphodiesterase der Zyklonukleotide effektiv inhibiert. /

In Besitz eines erweiterten Spektrums von pharmakologisohen Eigenschaften ist das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung der inneren Augenblutungen unterschiedlicher Genese, ohorior et inaler und erblichen Dystrophien, Verbrennungen der Netzhaut und zum Vorbeugen von Verletzungen bei Laserkoagulation , zu empfehlen.

Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Präparats stellt ein feinkristallines geruchloses Pulver von weißer Farbe und säuerliche Geschmaok ■ dar, das im Wasser, Alkohol leicht-J.0 - und im Azeton, Äther schwerlöslich.und bei hoher Temperatur bis auf 20O⁰C beständig ist.

Das erf indungsgemäße Präparat wird nach allgemeinbekannten Verfahren bereitet. Es kann in unterschiedlichen Arzneiformen wie Augentropfen, -Injektionen, Pillen zur Anwendung kommen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form von subkonjunktivalen oder retrobulbären Injektionen ausgenutzt. Als Heilmittel wird das erfindungsgemäße Präparat unter die Konjunktiva je 0,5 ml eine l%ige Lösung während 10 bis 15 Tage, einmal pro Tag oder je 0,5 ml eine l%ige Lösung während 10 bis 15 Tage, einmal pro Tag retrobulbar eingeleitet. '"..."

Zum Schutz der Netzhaut vor der Kohärenzstrahlung bei Laser koagulation wird d,as Präparat in Form von l%iger Lösung je 0,5 nil vor einem Tag» bis Laserkoagulation stattfindet, und unmittelbar in 1, Stunde vor der Koagulation eingeführt. Im weiteren wird das Präparat während 2 bis 5 Tage, einmal pro Tag.mit denselben Dosen(O,5 ml l%ige Lösung)retrobulbär eingeleitet.

Das erfindungsgemäße Präparat weist keine Nebenerscheinungen, Gegenanzeigen der Anwendung auf. Das erfindungsgemäße Präparat wird in einer lichtgeschützten Stelle wie aus der Liste B aufbewahrt.

Claims

v.FÜNER EBBINGHAUS FlNCK

PATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

MARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-BOOO MÖNCHEN 95

Institut chimiceskoj fiziki- - 3330053

Akademii Nauk SSSR

Moskovskij'naucno-issledovatel¹skij
institut glaznych boleznej imeni Gel'mgol'ca

Vsesojuznyj naucno-issledovatel¹skij chimiko- DEAA-31311.1

farmacevticeskij institut itneni S.Ordzonikidze

19. August 1 9

RETINOHlOiDEErOk ZÖR BEHANDLUNG VON INNEREN AUGENBLUTUNGEN, MIOPISCHEN,. CHORIORETINALEN DISTROPHIEN, ERBLICHEN HETZ-HAUTDYSTROPHIEN, -VERBRENNUNGEN UND ZUR VORBEUGUNG VOR VERLETZUNGEN BEI LASERKOAGULATION
Patentansprüche;

' 1. Retinoprotelcbor zur Behandlung von inneren Aügen-

blutungen, myopischen, chorioretinalen Dystrophien, erblichen Netzhautdyst.rophien, -Verbrennungen und zur Vorbeugung vor Verletzungen bei Laserkoagulation, welcher einen Wirkstoff und pharmazeutisches Verdünnungsmittel einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff E-l

rid folgender Formel

/i^^^OH

. HCl

in diesem, enthalten ist.

2. Retinoprotektor nach Anspruch 1 in Injektionsform gekennze ichnet durch Gehalt des Wirkstoffs in einer Menge von 1 Gew.%.

5. Retinoprotektor nach. Anspr uch 1 und 2, dadurch gekennze lohne t, daß in diesem als pharmazeutisches Verdünnungsmittel destilliertes Wasser enthalten ist.