DE2446593A1

DE2446593A1 - Neue furo(2,3d)pyrimidine, ein verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2446593A1
Application number: DE19742446593
Authority: DE
Inventors: Guy Bourgery; Raynaud Colombes; Nicole Dorme; Claude Fauran
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1973-10-02
Filing date: 1974-09-30
Publication date: 1975-04-03
Also published as: LU71010A1; AU7364874A; NL7413033A; SE7412346L; SU581868A3; GB1430720A; CA1015754A; JPS5076091A; ES430051A1; CH592668A5; US4007187A

Description

DIPL.-ING. A. GRÜNECKER DR.-ING. H. KINKELDEY

DR.-ING. W. STOCKMAIR, Ae. E. (cauf. inst. of techn> PATENTANWÄLTE

MÖNCHEN Maximilianstraße Telefon 297100/2907-U Telegramm« Monopol Manchen Telex 05-28380

30. Sept. 1974 F 8477

DELALAEDE S.A.

32, rue Hanri Rsgnault - 92402 COURBEVOIE, Frankreich

Neue Furo(2,3d)pyrimidine, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Furo(2,5d)pyrimidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:

(D

5098U/1160

Bankkonten: H. AuFhäuser. München 173533 · Dtuliche Bank,MOnchtn K 2507» · Pothdwckkonto Manchen 46212

worin bedeuten:

il einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatora(e) oder eine Trifluornrethylgruppe substituierten Phenylkem und

Z eine der folgenden Gruppierungen:

-N

(CH₀)

2'n ^f

und

- MH

O'\

wobei R ein Wasserstoffatom, einen Allcylrest mit. höchstens k Kohlenstoffatomen, einen 2,2-Dimethyl-dioxolan-4-ylmethylrest oder einen 2,3-Dihydroxy-prop-l-yl-rest,

Rp entweder eine p-Aminoäthoxygruppe der Formel

-0-CH₂ -

- N

oder eine Carboxamidgruppe der Por.-ne3.

-CO- N'

oder eine-COOCH₀ - CK_ -

-Gruppe bedeutet, wobei

ti,

die Gruppierung - N eine Morpholino-, Pyrrolidino-,

R„

Piperidino- oder rTexamethyleniniino-Gruppe bedeutet, und η zwischen k und 7 liegt.

5098U/1169

Das e.rf in dungsgemäße Verfahren besteht in der Kondensation der ^/t-Chlor-2-methyl-furo(2,3d)pyrimidxne der Formel II

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen) oder mit einer Trifluormethylgruppe substituierten Phenylkei-n bedeutet, mit den Aminderivaten der Formel III:

HZ¹

(III)

worin Z¹ eine der folgenden Bedeutungen hat:

-N

-NH

und

worin Ιϊ· entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens k Kohlenstoffatomen und Ί._ο entweder eine ß -Amino-Sthoxygruppe der Formel „

-0-CH₂ - CH₂ -

H.

oder eine Carboxamidgruppe der Formel

-CO -

Ri

H.

509814/1169

II,

oder eine - COOCH₀ - CH₀ - N _v

Gruppe bedeuten, worin

R-

der Rest - N

einen Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-

oder Hexamethyleniminorest darstellt, und η eine Zahl zwischen 4 und 7 ist,

um Derivate der Formel I·

Z¹

CH„

herzustellen und gegebenenfalls in einer Umesterung des Derivats der Formel I¹, worin Z¹ den 2-Wethoxycarbonylanilino-Rest bedeutet, in Gegenwart von Natrium mit dem 2,2-Dimethyl-4-hydroxyinethyl-1,5-dioxolan zu dem Derivat der Formel

C - 0

7 CH₂ -

CH-

T"

ι r

CH_n

R'

das man sodann in ein Derivat der Formel

0	- OCH₂ ■	- CH I
Il		OH
C

	- CH I
	OH

5098U/1 169

— "5 —

durch Öffnen des Dioxolanrings in Salzsäure überführen kann.

Zu bemerken ist, daß die Kondensation der 4-Chlor-2-methylfuro(2,5d)pyrimidxne der Formel II mit den Aminderivaten der Formel III

HZ' (III)

in Benzol unter Rückfluß, wenn Z' einen der folgenden Reste darstellt:

-N O , -N (CH )

wobei η zwischen 4 und 7 liegt, und in

Essigsäure in Gegenwart katalytischer Mengen konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird, wenn Z' den Rest

-J-

oder

darstellt.

'.ieitere Vorteile, Merkmale und Ausführungsformen der Erfindung' ergeben sich aus der Beschreibung der folgenden Beispiele, die die Erfindung lediglich veranschaulichen sollen, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1: 2 -Methyl -4-pyrrolidino-6(m-trifluorniethylphenyl)-furo (2,5d)pyrimidin,

Kurzbeaeichnung:

5098U/1169

Einer Lösung von 31,5 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4-chlor-6-(m-trifluormethylphenyl)-furo(2,3d)pyrimidin in 35o ml Benzol, auf 6o °C gehalten, werden l4,2 g (0,2 Mol) Pyrrolidin zugetropft, dann wird 6 Stunde zum Rückfluß gebracht. Es wird heiß filtriert, das Filtrat unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methyläthylk^eton urakristallisiert.

Schmp. 203 °C; Ausbeute 58 %; Summenformel C.gH gF,N_O Elementaranalyse

C HN

berechnet (%) 62,24 4,64 12,Io

gefunden (%) 62,13 4,69 12,o3

Beispiel 2: Methyl-N-(2,6-dimethyl-furo(2,3d)pyrimidin-4-yl)-anthranilat,
Kurzbezeichnung: 7280

Man bringt in 3o min eine Suspension von 4,55 g (0,03 Mol) Methylanthranxlat, 5,45 g (0,03 Mol) 2,6-Dimethyl-4-chlor-furo-(2,3d)pyrimidin und 0,1 ml konzentrierte Salzsäure in 3o ml Essigsäure auf 80 - 90 ⁰C. Man filtriert den gebildeten Niederschlag, suspendiert ihn in 5o ml Äthanol, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, verdünnt mit 2oo ml Wasser, filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol,dann aus Azeton um.

Schmp. l86 °C; Ausbeute 34 %\ Surantenformel ^C ₁5^H ₁5^N3°3 Elementaranalyse

C HN

berechnet (%)	64,	63	5	,09	14,	14
gefunden (%)	64,	75	5	,26	14,	14

5098U/1169

Beispiel 3: N-(2, öDiraethyl-furo (2,3d)pyriniidin-4-yl) anthranilat des 4¹-Methyl-2·,2'-dimethyl-1» ,3'-dioxolane,

Kurzbezeichnung: 730 367

Man löst in der Wärme 0,3 g Natrium in 26O ml 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-dioXolan-1,3· Nach dem Abkühlen setzt man 65,5g (0,22 Mol) Methyl-N-(2,6-dimethyl-furo(2,3d)pyrimidin-4-ylanthranilat, Kurzbezeichnung 72BO, erhalten, wie im. vorhergehenden Beispiel angegeben, hinzu und bringt 5 Stunden auf 1A0 - 15o C unter Destillation des gebildeten Methanols im Stickstoffstrom. Man verdünnt mit 2 1 Wasser, filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol um·

Schmp. 160 C; Ausbeute 50 %; Summenformel C HL-N-O

Elementaranalyse

CHN

berechnet	00	63,	46	5,	93	lo,	57
gefunden	00	63,	42	5,	95	lo,	37

Beispiel 4: 4-(2'-/J, Jf—Dihydroxypropoxycarbonyl-phen-1'-ylarnino)-2, 6-dimethyl-furo(2, 3d)pyrimidin,

Kurzbezeichnung: 730 387

Man bringt eine Suspension von N-(2,6t>iraethyl-furo(2,3d)pyrimidin-4-yl)anthranilat des 4'-Methyl-2·,2'-dimethyl-dioxolan-1·, 3', Kurzbezeichnung 730 567, erhalten, wie in Beispiel 3 angegeben, in 5oo ml 2n Salzsäure 45 min zum Rückfluß. Man filtriert heiß, neutralisiert mit loo ml Triethylamin, filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol um.

5098U/1 169

Schmp. 179 °C; Ausbeute 3o %; Summenformel C _OH N„O Elementaranalyse

CHN

berechnet	OO	60,	49	VJl	36	11,	Ίο
gefunden	(50	60,	62	5,	36	11,	71

Die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten Verbindungen wurden nach der gleichen Arbeitsweise hergestellt.

5098U/1 169

Tabelle I

CH_fl

Kurz-» , be- zeich- nung	R	-Z	• Summen- formel	Molekular gewicht	Schmelz- pxinkt	Ausbeute	Hlementaranalyse	c·	H	N ■»
72 498		-N \	C₁₉H₁₈F₃N₃O	361,36·	■ 129	• 29		63,15 63,00	5,02 5,06	11,63 11,55
72 557		-Q	^C18^Hl6W2	363,33	178	42	berechn.(Z) Sef. <%)	59,50 59,36	4,44 4,49	11,57 11,67
72 535	Il	-O ·	^C20^K20^F3^N3°	375,38	126	. 53	berechn.(JJ)	63,99 63,77	5,37 5,45	11,19 11,02
72 561	Il		WA»	389,41 '	/ 145	45	3erechn.(%) gef. (%)	64,77 64,74	5,69 5,77	10,79 10,85
71 384-		-α		313,78	186	43	Derechn.(%)	65,07 64,89	5,14 5,15	13,39 13,22
aerechn.(%) sef.·. :■ (%)

Tabelle I (Fortsetzung.)'

2ί

Kurzbe- sseich- uung	ft	-Z	Summenformel	Molekular gexiicht	- Schmelz punkt	Ausbeute	Elementaranalyse	C	H	N
72 544		-O	C₁₈H₁₈Cl N₃O	327,81	187	39		65,95 65,74	5,53 5,45	12,82 12,60
72 545	Il ·	•CD	^CI7^HI6^C1N3°2	' 329,78 ·	226 .	29 ·	berechnXZ) gef... (Z)	61,91 62,01	4,89 4,87	12,74. 12,56
72 700	Il β		C₁₉H₂₀Cl N₃O	341,83	147 y	32	berechn(%) gef.. (Z)	66,76 66,59	5,90 5,76	12,29 12,14
72 682	1»	. --ο	C₂₀H₂₂Cl N₃O	355,86	126	24	berechn^%) gef. (%)	67,50 67,48	6,23 6,26	11,81 11,96
730372	-CH₃ , .	COOH	C₁₅H₁₃K₃O₃	283,28	260	39	berechn^Z) sef... (Z)	63,59 63,50	4,63 4,82	14,83 15,03 _- 1
berechru(%) gef. r%

GD cn CD CO

Tabelle I (Fortsetzung)

Kurzbe zeichnung

Elementaranalyse

SummeniTor
mel

Molekül aricew.

63,62 63,83

COOCH₀CH, 2 2

^C2l'^H24^N4°4

herechnX^)
gef. · (%)

66,07 66,29

^C19^H20^N4⁹2

+ 1/2 H₂O

berechn j(%)
gef: (7.)

65,04 64,94

berechnj!%)

^C20^K24^N4°3

509814/11%%

2U6593

Die Verbindungen der Formel I wurden an Labortieren getestet und zeigten geschwürhemmende, antibronchokonstriktorische und anticholinergische, analgetische, Antihistamin-, diuretische, analeptische, kardiovaskuläre, entzündungshemmende und hypertonische Eigenschaften.

!) Antiulceröse Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, oral verabreicht, reduzieren die Oberfläche von durch Abbinden des Pförtners bei der Ratte hervorgerufenen Geschwüren (Shay-Ulcus).

So ermöglicht die Verbindung mit der Kurzbezeichnung 72 49β, in einer Dosis von 5o mg/kg/i.d. verabreicht, eine Reduzierung des Shay-Ulcus bei der Ratte von 35 %·

2) Antibronchokonstriktorische und anticholinergische Eigenschaften --

Intraduodenal injiziert vermögen die Verbindungen der Formel I der beim Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen und nach der Methode von Konzett ausgewerteten Bronchokonstriktion entgegenzuwirken.

So ermöglicht z.B. die Verabreichung von loo mg/kg/i.d. der Verbindung mit der Kurzbezeichnung 72 5^ eine Inhibierung der beim Meerschweinchen durch intravenöse Injektion von Acetylcholin hervorgerufenen Bronchokonstriktion von 5o %.

3) Analgetische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, der Maus oder der Ratte oral verabreicht, vermögen die auf intraperitoneale Injektion von Essigsäure oder von Phenylbensochinon hin auftretenden schraerzhaftenStreckungen zu vermindern und die Ratte gegenüber dem Schrei oder dem Sprung (vis-a-vis du cri ou du saut) in dem Test von Randall und Selitto zu schützen.

509814/1 169

Die folgende Tabelle II stellt beispielsweise die DE50-Werte von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen und die
Tabelle III die auf Verabreichung von loo mg/kg/p.o. von anderen Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse zusammen. ■

Tabelle II

Art des durch geführten Tests	Kurzbezeichnung der untersuch ten Verbindung	Tier	DE50 (mg/kg/p»o.)
Phenylbenzo- chinon-Test	73o 387	Maus Ratte	80 k-5
Test von Randall und Selitto	730 372	Maus Ratte	20 52
730 367	Maus Ratte	72 95
73o 387	Ratte	k2
73o 372	Ratte

Art des durchgeführten Tests

Essigsäure-Test

Tabelle III

Kurzbezeichnung der untersuchten Verbindung

73o 693 72

Abnahme der Zahl schmerzhafter Streckungen in %

70 70

Phenylbenzochinon-Test

73o 5o8

4) Antihistamin-Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, in das Überlebensmilieu eingebracht, vermögen der kontrahierenden Wirkung des Histamine

50 9 8 U/ 1 169

- lh -

auf das isolierte Ileura des Meerschweinchens entgegenzuwirken. Diese Wirksamkeit wird unter Heranziehung von Promethazin als Vergleich eingestuft.

So zeigt die Verbindung mit der Kurzbezeichnung 72 561 eine Antihistaminwirkung, die gleich l/l5 der des Promethazins ist.

5) Diuretische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel·'I, oral der Maus zugleich mit einem Volumen von 1 ml isotonischer Natriumchloridlösung pro 25 g Körpergewicht verabreicht, vermögen im Vergleich zu Blindversuch-Tieren eine Steigerung des ausgeschiedenen Urinvolumens hervorzurufen, das in den der Verabreichung folgenden 6 Stunden gemessen wird.

So führt die Verabreichung von 25 mg/kg/p.o. der Verbindungen mit den Kurzbezeichnungen 73o 5o8 und 73o 387 zu einer Steigerung der Urinausscheidung von 70 bzw. 55 %»

6) Analeptisch-kardiovasculäre Eigenschaften

Diese Eigenschaften äußern sich in einer Steigerung der Amplitude der Schläge des isolierten Meerschweinchenherzens (positiv-inotrope Wirkung), das durch ein geeignetes Medium unter geeigneten Versuchbedingungen am Leben erhalten wird.

So rufen z.B. die Verbindungen mit den Kurzbezeichnungen 73o. 387 und 73o 372 eine Steigerung der Amplitude der Schläge von 75 bzw. 50 % bei einer Konzentration von 0,5 Mg/ml hervor.

7) Entzündungshemmende Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I, der Ratte oral verabreicht,

509814/1 169

24A6593

senken das lokale, durch Injektion von Carragenin oder von Kaolin unter die Pfotensohle hervorgerufene Ödem und wirken der Entzündung aufgrund des Ereunds-Adjuvans entgegen. Oral dem Meerschweinchen verabreicht vermindern sie das durch ultraviolette Bestrahlung hervorgerufene Erythem.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV nachfolgend aufgeführt:

Tabelle IV

Kurzbezeichnung
der untersuchten
Verbindung

Abnahme des Carragenin- oder des Kaolin-Ödems

Schutz gegen
das UV-Strahlen-Erythem

Schutz gegen

durch Freunds- Adjuvans hervorgerufene Erkundigungen (Arthritis^

verabreichte
Dosis

Schutz

verab reich te Do sis

Schutz

730 387

38(Carragenin

100

60

730 372

27(Carragenin 6(Kaolin)

200

55

730 367

47(Carragenin)

100

50

Weiterhin ermöglicht die Verabreichung der Verbindung mit der Kurzbezeichnung 750 367 in-einer Dosis von loo mg/kg/p.o. eine Abnahme des lokalen, durch Injektion von Kaolin hervorgerufenen Ödems um 75 %·

G) Hypertonische Eigenschaften

Intravenös verabreicht rufen die Verbindungen der Formel I eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks bei der anästhesierten Ratte hervor.

5098U/1

So ruft z.B. die Verabreichung der Verbindung mit der Kurzbezeichnung 730 693 in einer Dosis von 2 mg/kg/i.v. eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks der anästhesierten Ratte von 25 % über eine Zeitdauer von größenordnungsmäßig 3o min hervor«

Darüber hinaus ergibt sich aus einem Vergleich zwischen den vorstehend aufgeführten pharmakölogisch wirksamen Dosen und den in der folgenden Tabelle V zusammengestellten letalen Dosen, daß die Spanne zwischen den genannten Dosen für die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel I ausreicht·

Tabelle V

Kurzb e ζ e i chnung der untersuchten Verbindung	verabreichte Dosis	Mortalität in %
72 498	2000	0
72 544	2000	0
72 561	2000	0
72 545	2000	0
730 387	2000	0
730 372	I5OO	*=" 50
730 367	2000	0
730 508	2000	0
730 693	2000	er 50

Die Verbindungen der Formel I sind angezeigt zur Behandlung von gastroduodenalen UIcera, Eingeweidespasmen, Asthma, Schmerzen verschiedenen Ursprungs und entzündungsbedingten Schmerzen, Allergien, Ödemen und Hypotonie,

Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln mit

509814/1 169

5o bis 5οο mg des wirksamen Prinzips (l bis 6 pro Tag), parenteral in Form von injizierbaren Ampullen mit Io bis 25o rag des wirksamen Prinzips (Ϊ bis 3 pro Tag), rektal in Form von Supposxtorxen mit 25 bis. (too mg des wirksamen Prinzips (l bis 5 pro Tag) und in Form von Tropfen mit 0,5 bis 5 % des wirksamen Prinzips (2o bis 60 Tropfen, 1 bis 3malpro Tag) verabreicht.

5098U/1169

Claims

PATENTANSPRÜCHE

worin R einen Alieylrest mit höchstens k Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen.) oder mit einer Trifluormethylgruppe substituierten Phenylkern und Z eine der folgenden Gruppen

und

-MH

bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen 2,2-Dimethyldioxolan-4-yl-niethyl-Rest oder einen 2,3-Dihydroxy-prop 1-yl-rest bezeichnet, R- eine ß-Aminoäthoxygruppe der Formel

■O-CH₂ -

eine Carboxaraidgruppe der Formel - CO - N,

^S

5098U/1 169

oder eine r.

- COOCH₂ - CII₂ - N -Gruppe bedeutet, wo

bex der Rest - N_>. eine Morpholino-, Pyrrolidino-,

Piperidino- oder Hexamethylenimino-Gruppe bedeutet, und η ζντίsehen 4 und 7 liegt-,

2« Furo(2,3d)pyritnidine nach Anspruch 1 der allgemeinen For mel I₁ worin R ein ni-Trifluormethylphenyl- oder p-Chlorphenylrest, Z

und η eine Zahl zwischen k und 7 ist.

3. Furo(2,3d)pyrimidine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin R die Methylgruppe ist und Z ein 2-Hydro — carbonylanilino-,2-Methoxycarbonyl-anilino-,(2',2·-Dimethyl-dioxolan-4'-yl)-2-methoxycarbonyl-anilino-, oder (2· ■, 3'-Dihydroxypropoxy)-2-carbonyl-anilino-Rest oder ein 2-Morpholinoäthoxycarbönyl-anilino-, it-Pyrrolidinocarbonyl-anilino-, 4-Morpholinocarbonyl-anilino- oder 4-Morpholinoäthoxy-anilino-Rest ist.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 entsprechend der allgemeinen Formel I, gekennzeichnet durch Kondensation der 4-Chlor-2-methyl-furo— (2,3d)pyrimidine der Formel II .

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- 2ο -

f¹

(II)

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) oder durch eine Trxfluormethylgruppe substituierten Phenylicern bedeutet, mit den Aminderivaten der Formel III:

HZ¹

(III)

worin Z' eine der folgenden Gruppierungen bedeutet

ο ; -N (CH ) j η

und

-NH-

worin R' entweder ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R für eine ß-Aminoäthoxy-Gruppe der Formel

- N

oder eine Carboxamid-Gruppierung der Formel R,

- CO - N

oder eine

^J<4

- COOCH₀ - CH - N

-Gruppierung steht, wo-

bei - N eine Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-

R-

5098U/1 169

oder Ilexamethylenimino-Gruppe bedeutet, und η eine Zahl zvjxschen k und 7 ist, zu den Derivaten der Formel I¹:

Z¹

(I¹) '

und gegebenenfalls eine Umesterung des Derivats der Formel I¹, wenn Z¹ einen 2-Methoxycarbonyl-anilino-Rest bedeutet, in Gegenwart von Natrium mit 2,2-Dimethyl-4-hydroxynethyl-dioxolan-1,3 zu dem Derivat der Formel

C - O - CU. - CH CH₀

²I I²

O.

H₃C -CH₃-

das dann durch Öffnen des Dioxolanrings mit Salzsäure in das Derivat der Formel

- C - OCH₀ - CH - CH,

Il

OH OH N-H

ίϋ)ί?χ·Γϋ'.ΐ'" t u

ui kann.

BAD ORIGINAL

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der 4-Chlor-2-methyl-furo(2,5d)pyrimidine dgr Formel II mit den Aminderivaten der Formel III

HZ'

(III)

in Benzol unter Rückfluß durchgeführt wird, wenn Z¹ einen der Reste

; -N (CH.) ■ ί η

bedeutet, wobei η eine Zahl zwischen 4 und 7 ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der 4-Chlor-2-methyl-furo(2,3d)pyrimidine der Formel II mit den Aminderivaten der Formel ΪΙΙ

HZ¹

(III)

in Essigsäure in Gegenwart von katalytischen Mengen konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird, wenn Z¹ den Rest

oder

- HH

bedeutet.

7. Arzneimittel, enthaltend ironigstens ο ine der Verbimlu xv,< >i gemäß einem der Ansprüche 1 bis '. als ','irkstof' .

• ij ίι « i ί» / 1 1 a 9 BAD ORIGINAL