DE2153779C3

DE2153779C3 - Salbengrundlage

Info

Publication number: DE2153779C3
Application number: DE2153779A
Authority: DE
Inventors: Z I Shaikh; S Shastri
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1970-10-29
Filing date: 1971-10-28
Publication date: 1975-04-24
Also published as: NO133998C; ES396479A1; CH566783A5; ZA715709B; GB1359226A; DK129766B; NO133998B; NL7114957A; YU268471A; AU3322871A; SE377042B; JPS5410613B1; AT310948B; DK129766C; IL37614A; FI52811B; DE2153779B2; CA989306A; FI52811C; IL37614A0

Description

Bevorzugt wird Petrolatum in einer Konzentration E. ^-^^tÄ

von 0,5 bis 35 Gewichtsprozent verwendet. Das ver- SSS^lKSte! mit 1 bis 20 C-Atomen, zwei-

trägliche Hilfslösungsmitte (in Kombination mit Pro- SSrwertigen Alkoholen mit 2 bis 20 C-Ato-

pylenglykol) ist vorzugsweise m einer Menge von 0,5 ₅o und ^mLh™^e^_{Ikoholen wie IsO}p_ropylmyristat,

bis 35 Gewichtsprozent anwesend. jwn,« Cetylslearat, Methylstearat, lso-

Eine bevorzugte Zusammensetzung ist daher p^opylsebacät,, Methylsebacat, Sucrose-monolau-

Gewichtsprozent _{raie Sucrose}-monostearate usw.

Propylencarbonat 0,5 bis 30 ^ _F s_ter'_oidalkohole, wie Cholesterin, usw.

Petrolatum und/oder Polysiloxan 60 bis 95 Die neue Salbengrundlage kann auch ein oder meh-

Hilfslösungsmittel (in _rere oberflächenaktive Mittel enthalten. Geeignet sind

Kombination mit Propy- pharmazeutisch für örtliche Anwendung zulassige anio-

lencarbonat) 0,5 bis 35 _6o ^_{ische kation}i_sche und nichtionische Mittel. Beispiele

Gegebenenfalls können die neuen Sa.bengrundlagen '^^._%^^^Σ^ -^ - in

„och enthalten: "nd C _{0 o} k 12 Auflage, 1961, S. 219 bis226; »Cosme-

Bestandteile Konzentralion, Gew.chtsprozent und C OO k "· £ .8^ -^ _{practjcest von}

Oberflächenakti- . ^l'^cs' „ ₁₉₆₅ _s ^₉₆ bis 398 und 413 bis 417;

0 bis 25, vorzugsweise 0 bis 10 1254. Seeignele obirMchenak.ive MiUeI sind z. B.

A. Anionischc Mittel

1. Natrium-, Kalium- und Ammoniumseifen und Seifen mehrwertiger Metalle (Magnesium, Calcium, Zink, Aluminium und B!ei),diesichvon Fettsäuren mit 10 bis 22 C-Atomen ableiten.

2. Aminseifen, die sich von Fettsäuren mit 10 bis 22 C-Atomen und primären, sekundären und tertiären Aminen, wie Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin und cyclischen Aminen wie Morpholin ableiten, beispielsweise Triäthanolaminstearat.

3. Herzseifen wie die Natriumsalze von Harzsäure, wie Abietinsäure.

4. Alkalimetallsalze von Sulfalen der Formel ROSO₂H, worin R eine organische Gruppe wie den Rest eines Fettalkohols mit bis zu 22 C-Atomen wie in Natrium-laurylsulfat, Natrium-cetylsuifat. Natrium-monolaurylgJycerylsulfat; oder eines Öls, wie sulfatiertes Castor-, Oliven-, Teesamen-, Baumwollsamen-, Rapssamen-, Mais- und Reisöl usw., darstellt.

5. Alkalimetallsalze von sulfonierten Verbindungen der Formel RSO₃H, worin der Rest R 8 bis 22C-Atome haben kann. Hierzu gehören Alkansulfonate, wie Dioctyl-natriumsulfosuccinat, oxyäthyliertes Alkarylsulfonat und alkylaromatische Sulfonate, wie Natrium-iiopropylnaphthalinsulfonat. Natnum-dodecyl-benzolsulfonat und Nairiumsulfonaphthylstearat.

B. Kationische Mittel

1. Aminsalze (wie z. B. Hydrochloride und Acetate), die sich von geradkettigen Fettaminen mit 8 bis 18 C-Atomen ableiten, z. B. Octadecylamin-hydrochlorid.

2. Quaternäre Ammoniumsalze, gebildet durch Alkylierung von Fettaminen mit Methylchlorid, Dimethylsulfat, Benzylchlorid u. dgl. Diese Verbindungen haben die Formel [RR'R"R'"N]Y, worin jeder der Reste, R, R', R" und R'" folgende Bedeutung hat: eine langkettige aliphatische Gruppe mit 8 bis 22 C-Atomen oder ein Fettsäureamid; eine kurze aliphatische Gruppe wie Methyl, Äthyl oder Propyl; eine aromatische Gruppe wie Phenyl oder Benzyl; oder eine heterocyclische Gruppe wie Pyridin oder Piperidin; und worin Y ein anorganisches oder niederes organisches lon wie Chlorid, Bromid oder Acetat darstellt; Beispiele: Triäthanolaminstearat. Cetyl-trimethylammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid.

C. Nichtionische Mittel

1. Äther wie die Kondensationsprodukte von Alkylphenolen mit 6 bis 20 Mol Äthylenoxid, wobei die Phenole mit Alkyl-Seitenketten mit 5 bis 18 C-Atomen mono-, di- oder polyalkyliert sind, und die entsprechenden Naphthalin- oder Diphenylverbindungen; Polyoxyäthylen und Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymere.

2. Ester, wie z. B. Verbindungen der Formel RCOOR', worin R eine von einer Fettsäure mit 12 bis 22 C-Atomen abgeleitete Kohlenwasserstoffkette und R' einen mehrwertigen Alkohol bedeutet; Beispiele: Glycerylmonostearat, Diäthylenglykolmonolaurat.Sorbitan-Fettsäureester,

z. B. abgeleitet von Laurin-, Palmitin-, Stearinoder ölsäure.

3. Ätherester, in welchen Polyoxyäthylenketten mit einer nicht umgesetzten Hydroxygruppe von Estern von Fettsäuren und mehrwertigen Alkoholen vorliegen.

4. Fettsäureamide wie Lauryoi-diäthanolamid.

D. Amphotere Mittel

1. Oberflächenaktive Verbindungen, welche Amino- und Carboxylgruppen enthalten, z. B. Dodecyl-/?-alanin und bekannte Imidazolinderivate.

2. 01>erflächenaktive Verbindungen, welche Amino- und Schwefelsäure- oder Sulfonsäuregruppen enthalten und durch Kondensation eines Alkansulfonantids mit Formaldehyd und Methyltaurin gebildet werden.

Geeignete oberflächenaktive Mittel sind z. B.
Sorbitan-trioleat,
Sorbitan-tristearat,
Sorbitan-sesquioleau
Glycerin-monostearat,
Sorbitan-monostearat»
Sorbitan-monopalmitat,
Sorbitan-monolaurat,
Polyoxyäthylen-lauryläther,
Polyäthylenglykol-400-monostearat,
Triäthanolammoleat,
Polyoxyathylenglykol-400-monolaurat,
Polyoxyäthylen-sorbitanmonostearate,
Polypxyäthylen-sorbitanmonolaurat,
Polyoxyäthylen-sorbitanmonooleate,
Natriumoleat,
Kaliumoleat,
Natriumlaurylsulfat,
Lauroyl-imidazolin,
Natriumdodecylbenzolfulsonat,
Natri ummonoglyceridsulf ate,
Natriumaikaralkyl-polyglykolsulfat,
Natnumoleyltaurat,
Natrium-dioctyl-sulfosuccinat,
Lauryl-polyglykoläther,
Natriumdibutylnaphthalinsulfonat,
Alkylphenol-polyglykoläther,
Sorbitanmonolaurat-polyglykoläther,
sulfonierte Ricinusöl- bzw. Tallölpolyglykolester, Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid,
Alkylnaphthalinpyridtniumchlorid,
Cetyldimethyläthylammoniumbromid,
Alkyldimethyl-chlorbenzylammoniumchlorid,
Dibutylphenyl-phenol-sulfonat,
Ester von Colaminäthylformylmethyl-pyridi-

niumchlorid,

sulfoniertes Methyloleylamid,
Sorbitanmonolaurat-polyglykoläther,
Polyglykololeat,
Natrium-laurylsulfoacetat,
Natrium-2-äthylhexanolsulfat,
Natrium-T-äthyl^-methylundecanoW-sulfat,
Natrium-S.ii-diäthyltridecanol-o-sulfat,
Natriumlauryl- und myristyl-collamidsulfonat
und
N-(Natrium-sulfoäthyl)-oleamid usw.

Geeignete Verdickungsmittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind z. B. kolloidales Aluminiumoxid, kollodiale Kieselsäure, Alginsäure und deren Derivate, Carboxy gruppen enthaltende Vinylpolymerisate, Cellulosederivate wie Celluloseäther, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Natrium-carboxy-

5 ⁶

methylcellulose, Gelatine Gummi wie Agar, Traganth, Die das Medikament enthaltende Salbe kann nach

Akaziengummi Guargummi usw. und Eigelb, Lecithin, herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Bei-

Pectin, Thixoin, und Harze wie Äthylenoxidpolymere. spielsweise kann da* Medikament in Propylencarbonat

Außerdem können Wachse, wie Bienenwachs, Wal- gelöst und die Lösung mit den anderen Komponenten

rat Parafinwachse und Fettsäuren, -alkohole und 5 vermischt werden. Man kann auch das Medikament

-amide, mit JO bis 22 C-Atomen verwendet werden. der Salbengrundlage direkt zusetzen. Die Menge des in

Als Eindringungsmittel können in den neuen Salben- die Salbe einzubringenden Medikaments hangt natür-

«rundlagen Dialkylsulfoxide mit bis zu 22 C-Atomen lieh vom Typ und dem vorgesehenen Gebrauch des

Jn jeder Alkylgruppe angewendet werden, z. B. Di- Medikaments ab. Die Feststellung geeigneter Medika-

methylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacet- io mentkonzentrationen ist eine dem Fachmann ver-

»rnid, ferner Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofur- traute Routineangelegenheit, im allgemeinen werden

furylalkohol. Die Salbengrundlage kann auch weitere therapeutisch wirksame Mengen an Medikament der

<Jas Eindringen fördernde Hilfsstoffe, z. B. Kohlen- Salbengundlage einverleibt.

Wasserstoffe wie Squalen und Squalan, acetylierte Die erfindungsgemäße Salbengnindlage eignet sich

Lanolinfraktionen u. dgl. enthalten. 15 besonders für die Verwendung mit entzündungs-

Die erfindungsgemäße Salbengrundlage kann gege- hemmenden örtlich anzuwendenden Steroiden, wie sie benenfalls auch noch geeignete Konservierungs- oder in den USA,-Patentschriften 3 365 446, 3 057194, Hemmstoffe enthalten, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- 3 364 203, 3 053 933 und 3 513 162 beschrieben sind. lind Butylester der p-Hydroxybenzoesäure, Propylgal- Die obigen entzündungshemmenden, lokal anzuwenlat, Sorbinsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz, ao denden Medikamente werden in therapeutisch wirk-Propionsäure und deren Calcium- oder Natriumsalz, samen Mengen gründlich mit der Salbengnindlage /er-6-Acetoxy-2,4-dimethyl-m-dioxan, 2-BrOm^-HiIrOPrO- mischt. Die Jeweilige Konzentration des Medikaments pan-l,3-diol, oder Salicylanilide wie Dibromosalicyl- in der Salbe hängt von der speziellen Wirksamkeit des anilid, Tribromosalicylanilide, das cis-Isomere von verwendeten Steroids unter Berücksichtigung des zu l-p-Chlopillyl-S.SJ-triaza-l-azaniadamantanchlorid). 25 behandelnden Krankheitszustandes bzw. Patienten ab. Hexachlorophen, Natriumbenzoat, Zitronensäure, Im allgemeinen können therapeutisch wirksame Men-Äthylendiamido-tetraessigsäure und ihre Alkalimetall- gen dieser Verbindungen z. B. nur 0,00001 Gewichtsund Erdalkalimetallsalze, Butylhydroxyanisol, Butyl- prozent oder noch weniger betragen. Für manche Anhydroxytoluol, phenolische Verbindungen, wie Chlor- Wendungen sind aber auch 5 Gewichtsprozent Steroid und Bromkresole oder Chlor- und Bromoxylenole, 30 oder noch mehr erwünscht.

quaternäre Ammoniumverbindungen von der Art der Die neuen Salben erwiesen sich überraschenderweise

Benzalkoniumchlorids, aromatische Alkohole wie bisher bekannten Salbe mit bekannten örtlich anzu-

Phenyläthylalkohol, Benzylalkohol usw., Chlorbutanol wendenden Corticoiden wie Fluocinolon-acetonid

oderChinolinderivatewieJodchlorhydroxychinolinusw. = 6«,9«-Difluor-ll/9, 21-dihydroxy-16«,17«-isopro-

Die neue Salbengrundlage kann durch gründliches 35 pylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-on und dem ent-

Vermischen der obigen Bestandteile bei Umgebungs- sprechenden 21-Acetat überlegen. In Vorversuchen

temperatur oder erhöhten Temperaturen hergestellt zeigten diese Medikamente in der erfindungsgemäßen

werden. Vorzugsweise erfolgt die Vermischung der Salbe eine um ein Mehrfaches höhere Wirksamkeit im

Bestandteile solange sich jeder in flüssigem Zustand Vergleich zu ihrer Wirksamkeit in der gleichen K onzen-

befindet, und das Gemisch wird unter gutem Bewegen 40 tration in bekannten Salben.

auf Raumtemperatur abgekühlt. Zusätzliche mecha- Aus den Ausführungsbeispielen folgenden Vergleichsnische Bewegung und/oder schockartige Abkühlung versuchen kann der unerwartete technische Fortschritt können als Zwischen- oder Endstufen des Herstel- entnommen werden. Es war nicht zu erwarten, daß lungsverfahrens angewendet werden, um die Homoge- gerade bei der Verwendung der neuen Salbengrundnität oder sonstige Beschaffenheit zu verbessern. 45 lagen so wesentlich verbesserte Resultate erhalten Die für diese Arbeitsgänge geeigneten apparativen werden können.
Vorrichtungen sind bekannt und umfassen Wärme- Beispiel 1
tauscher, Propellermischer, Kolloidmühlen, Homogenisatoren, Walzenmühlen, Schallmischer usw. Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammen-

Die neue Salbengrundlage kann mit Erfolg als Trä- 50 setzung hergestellt:

ger für alle Typen von therapeutischen Mitteln für . Konzentration,

lokale Anwendung verwendet werden, einschließlich Bestandteile Gewichtsprozent

Antibiotika wie Oxytetracydin, Chlorteiracydin, Strep- Propylenelykol 1 5

tomycin, Bacitracin, Chloramphenicol, Tyrothricin Propylencarbonat".!!!!!!!!!!!!!!!!! 3^

u. dgl.; Steroide mit entzündungshemmender oder 55 Lanolin 40

anderer heilender Wirkung; Antihistamine wie Pro- Petrolatum 91 0

phenpyridaminmaleat und Diphenhydramin-hydro- '

chlorid; Anästhetika wie Benzocain und Stidocain; Propylenglykol und Propylencarbonat werden unter

antibakterielle Stoffe einschließlich Jod, Nitrofurazon, Erhitzen auf 70⁰C miteinander vermischt. Das Petro-

Sulfanylamid und dessen Derivate, und Benzalkonium- 60 latum wird auf 65 bis 70⁰C erhitzt und Lanolin wird

chlorid; Fungizide wie Undecylensäure sowie ältere unter Rühren damit vermischt. Die Propylenglykol-

therapeutische Mittel wie Steinkohlenteer, Perubalsam, Propylencarbonat-Mischung wird in das letztgenannte

Quecksilber-Ammoniakverbindungen, Chrysarobin, Gemisch eingerührt, und die resultierende Mischung

Ichthammol, Schwefel, u. dgl. wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Besonders gut eignet sich die neue Salbengrundlage 65 Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden

für Medikamente, welche in Propylencarbonat und in 0,05 g 6<%,9«-Difiuor-ll/?-riydroxy-16a,17a-isopropy-

Gemischen von Propylencarbonat und Co-Lösungs- lidendioxy-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion in der

mitteln löslich sind. Propylenglykol-Propylencarbonat-Mischung gelöst, be-

vor diese der Petrolatum-Lanolin-Mischung zugesetzt wird.

Beispiel 2

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

„ ,. ., Konzentration,

Bestandteile Gewichtsprozent

Propylenglykol 1,5

Propylencarbonat 3,5

Cholesterin 3,0

Stearylalkohol 3,0

Sorbitan-sesquioleat (a) 3,0

Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (b) 2,0

Petrolatum 84,0

Propylenglykol und Propylencarbonat werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Cholesterin, Stearylalkohol und die beiden oberflächenaktiven Mittel (a) und (b) werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Das Petrolatum wird auf 65 bis 70⁰C erhitzt und mit den vorher bereiteten, das Cholesterin und das Propylencarbonat enthaltenden Mischungen nacheinander unter Rühren versetzt. Das resultierende Gemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden

lidendioxy^l-acetoxypregna-M-dien-S^O-dion in der Propylenglykol-Propylencarbonatmischung gelöst, bevor diese dem Petrolatum zugesetzt wird.

Beispiel 3

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Propylencarbonat und Isopropylmyristat werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Die Mischung wird unter Rühren mit dem Lanolin und Petrolatum versetzt. Dann wird das kolloidale Siliciumdioxid sorgfältig unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,150 g 6A,9«-Difiuor-ll/?-hydroxy-16i%,17«-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion in der ίο Propylencarbonat-Isopropylmyristat-Mischung gelöst, bevor diese mit Lanolin und flüssigem Petrolatum vermischt wird.

Beispiel 5

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Propylenglykol 1,5

Propylencarbonat 3,5

Sorbitan-sesquioleat (a) 3,0

Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (b) 2,0

Weißes Petrolatum 90,0

Propylenglykol und Propylencarbonat werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Das Petrolatum wird auf 65 bis 75 C erhitzt und unter Rühren mit den beiden oberflächenaktiven Mitteln (a) und (b) versetzt. Dann wird der Mischung die Propylenglykol-Propylencarbonatlösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,06 g 6v9\-Difluor-ll/9-hydroxy-16*,17>-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion in der PropylenglykoJ-Propyiencarbonatlösung gelöst, bevordiese dem Petrolatum zugesetzt wird.

Beispiel 4

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

_n_„„j, ■■_ Konzentration.

^Bestandtelle Gewichtsprozent

Propylencarbonat 10

Füssiges Petrolatum 40

Lanolin 5

lsopropylmyristat 30

Kolloidales SK)₂ 15

Konzentration, Gewichtsproz en

Propylencarbonat 5

Petrolatum 63

Sorbitan-monostearat (c) 5

Polyoxyäthylen-Sorbitan-monostearat (d) 5

Lanolin 10

Bienenwachs 5

^a5 Hartparaffin 2

Propylenglykol 5

Petrolatum, Bienenwachs und Hartparaffin werden auf 65 bis 70°C erhitzt und unter Rühren miteinander vermischt. Zu dieser Mischung werden die beiden oberflächenaktiven Mittel (c) und (d) und Lanolin unter Rühren zugesetzt. Dann wird eine Lösung von Propylencarbonat und Propylenglykol hergestellt und der obigen Mischung unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Mischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,075 g 6a,9«-Difluor-l 1/3-hydroxy-l 6a, i 7«-isopropylidendioxy-21-acetoxyprcgna-1.4-dien-3,20-dion in der Propylenglykol-Propylencarbonalmischurig gelöst, bevor diese der Petrolatummischung zugesetzt wird.

Beispiel 6

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Konzentration, Gewichtsprozent

Propylencarbonat 3

Dimethyl-polysiloxan, Viskosität

1000 Centipoise 30

Propylenglykol 2

Sorbitan-sesquioleat (a) 2

Petrolatum 63

Petrolatum und Polysiioxan werden zusammen auf 65 bis 70 C erhitzt und unter Rühren vermischt. Lanolin und oberflächenaktives Mittel (a) werden zugesetzt. Propylencarbonat und Propylenglykol werden gesondert miteinander vermischt und dann der Salbengrundlage unter Rühren zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,045 g 6\.9n-Difluor-ll/S-hydroxy-16vl7\-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion in dem Propyiencarbonat gelöst, bevor es den anderen Bestandteilen zugesetzt wird.

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Beispiel 7

Anteile von jeweils 0,01, 0,05, 0,1, 0,5 und 1,0 der folgenden entzündungshemmenden Steroide liefern, wenn sie mit 1000 g einer jeden der in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Salbengrundlagen vermischt werden, eine wirksame Salbe für die örtliche Behandlung von Entzündungen:

dendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 6*,9(X-Difluor-ll/?,21-dihydroxy-16x,^-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion,

dioxy-21-hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion, dendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion.

Vergleichsversuche

20 A. Zusammensetzung der topischen Corticoide

Formulierung Nr. 1

Fluocinonid 0,05%

Propylencarbonat (PC) 3,50%

Propylenglykol (PG) 1,50%

Oberflächenaktives Mittel 5,00%

Weißes Petrolatum 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

1. Propylencarbonat und Propylenglykol wurden auf 80 bis 85'C erhitzt.

2. Fluocinonid wurde zugefügt und unter Rühren aufgelöst.

3. Weißes Petrolatum und oberflächenaktives Mittel wurden bei 6O⁰C geschmolzen.

779

4. Die Komponenten unter 2. wurden schnell mit den Komponenten unter 3. vermischt.

5. Es wurde gründlich bis zum Erstarren vermischt.

Formulierung Nr. 2

Fluocinonid 0,05 %

Weißes Petrolatum 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

Das pulverförmigc Steroid wurde mit dem Petrolatum gründlich verrieben bis eine homogene Mischung enistand.

Formulierung Nr. 3

Fluocinonid 0,05%

Propylenglykol 1,50%

Propylencarbonat 3,50 %

Topische Silikongrundlage 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

1. Eine Mischung aus Propylenglykol und Propylencarbonat wurde auf 85°C erhitzt, dann wurde Fluocinonid unter Rühren zugegeben und gerührt bis die Mischung klar war.

2. Die Mischung gemäß Punkt 1. wurde unter gründlichen Mischen in die Silikongrundlage einverleibt.

Formulierung Nr. 4

Fluocinonid 0,05 %

Topische Silikongrundlage 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

Das pulverisierte Steroid wurde gündlich mit der topischen Silikongrundlage verrieben, bis die Mischung homogen war.

Tabelle 1
Ergebnisse der gefäßverengenden Wirkung bei offener Anwendung

Durchführung der Tests: 2 Tage.

Anzahl der Testpersonen: 12.

Anzahl der getesteten Präparate: 7.

Anzahl der Blindversuche: 1.

Gesamtzahl von möglichen ansprechenden Stellen:

Gesamtzahl möglicher Punkte: 144.

Anzahl der Teststellen pro Person: 4.

Anzahl der ansprechenden Stellen in % Intensität des Ansprechens in %

Präparat

Konzentration Ablesungen in Stunden nach der Anwendung 24 32

insgesamt

1) Fluocinonid in Petrolatum und PG und PC gelöst

2) Fluocinonid in Petrolatum suspendiert

3) in PG & PC in Silikongrundlage gelöstes Fluocinonid

4) in Silikongrundlage suspendier tes Fluocinonid

0,05% 0,05% 0,05%

0,05%

39,0 60,0

4,0 4,0

5,5 5,5

0,5 0,5 81% 42%

8,3°,, 2,8%

11% 3.8%

1,04% 0,35%

6,0 6,0

2.0 2,0

1,5 1,5

0 0

13% 4,3%

4,2% 1,4%

3 1° 1,04%

0 0

6,5 7,5

1,0 1.0

2,0 2.0

0 0

14% 5,2%

2,1% 0,7%,

4,2% 1.4%

0 0

103 % 14,6" 18,3^C

B. Nichtsteroidische, antibakterielle Wirkung
Zusammenfassung

Die Aufgabe des nichtsteroidischen Arzneimittels Pyrithiondisulfid aus Silikon- und Petrolatumsalben wurde mittels eines mikrobiologischen Agarplatteninhibierungsversuchsgetestet. Die Abgabe des Medikaments (gemessen an dem Bereich inhibierten bakteriellen Wachstums) wurde beträchtlich erhöht, wenn man Silikon- und Petrolatumsalben verwendete, die Propylenglykol und Propylencarbonat als Mittel zum Löslichmachen der inneren Phase enthielten.

Verfahren

Die verschiedenen Salben wurden mittels einer Standard-Agarplattendifiusionsmethode analysiert. Die Salben wurden in kleine Becher gegeben, die aus Polyäthylenringen mit Deckplatten aus Glas bestanden. Agar wurde mit Staphylococcus epidermidis geimpft, und die die Salben enthaltenden Becher wurden auf die Agaroberfläche gestellt. Die Zonen inhibierten bakteriellen Wachstums wurden nach einer 24stündigen Inkubation bei 37⁰C unter Berücksichtigung der von den Bechern selbst bedeckten Flächen bestimmt.

Die verwendeten Salben hatten die folgende Zusammensetzung:

Salbe Nr. 1

Weißes Petrolatum 50,0 g

Pyrithiondisulfid 24,0 mg

Salbe Nr. 2

Weißes Petrolatum 42,0 g

Propylenglykol 4,0 g

Propylencarbonat 4,0 g

Pyrithiondisulfid 24,0 mg

Salbe Nr. 3

Silikongrundlage 10,0 g

Pyrithiondisulfid 4,8 mg

Salbe Nr. 4

Silikongrundlage 9,2 g

Propylenglykol 0,4 g

Propylencarbonat 0,4 g

Pyrithiondisulfid 4,8 mg

Für jede der Salben wurden auch Placebos hergestellt. Für jeden Versuch wurde ein Duplikat gemacht.

Ergebnisse

Die Ergebnisse können der folgenden Tabelle entnommen werden:

Salbe 20	Durchschnittlicher Durchmesser des inhibierten Bereichs (mm)	Durch schnittlicher Bereich des inhibierten Bereichs (mm)
1 2 ²S 3 4 alle Placebos	keine Inhibierung 30 26 36 keine Inhibierung	0 423 247 734 0

Erläuterung

Es ist deutlich sichtbar, daß die Salben mit löslich gemachter innerer Phase das Pyrithion besser abgeben. Dies wird besonders deutlich im Fall von Petrolatum. Daß die Silikonsalbe (Nr. 3) den Wirkstoff verhältnismäßig gut abgibt, mag daran liegen, daß das Pyrithion zu einem gewissen Grad in der Silikongrundlage selbst löslich ist. Das Löslichmachen des Medikaments in der inneren Phase erhöht in jedem Fall beträchtlich die Abgabe des Medikaments. Trotzdem ist das Versuchsergebnis Nr. 3 beträchtlich schlechter als bei Nr. 4.

Claims

AJIe Konzentrationen sind — falls nicht anders anPatentansprüche: gegeben - hicr.n in Gewichtsprozent angegeben. Es ν ist weiterhin selbstverständlich, daß ahc hierin verwen-

1. Salbengrundlage, dadurch gekenn- ^ komponenten der verschiedenen Verbindungsz e i cti η e t, daß sie _{5 k},_{assen in} den angegebenen Konzentrationen pharma-

a) 0,1 bis 30 Gewichtsprozent Propylencarbonat, _zeulisch unbedenklich bzw. zuiässig sein müssen

b) 30 bis 99,5 Gewichtsprozent Petrolatum und _{Das verwen}dete Petrolatum kann aus jedem belieb.-bz». oder Polysiloxan, _gen Paraffin mit einer Viskosität von Mineralöl bis

c) ein verträgliches Hilfslösungsmittel, dessen |_araffinwachsen bestehen. Bevorzugt s.nd _h-.^artige Konzentration in Kombination mit dem Pro- ^ _Paraffi_ne.

pylencarbonat 0,5 bis 70 Gewichtsprozent be- _{Dj für die} erfindungsgemaße Salbengrunalage geträgt, enthält. eignetenPolysiloxane(auchalsSiliconebek_annt haben

-η IL· Viskosität im Bereich von 0,5 bis 10^1β Centistoke.

2. Verwendung der Salbengrundlage gemäß eine.-isi' , .,_{οχω gebun}denen organischen Reste Anspruch 1 in örtlich anzuwendenden, entzun- υκ a« ' . _d Kohlenwasserstoffreste mit dungshemmenden Steroiden enthaltenden Salben. 15 !"JjgToCwffatomen. z. B. niedrig Alkyl oder

Alkenyl, Phenyl und alkylsubstituiertes Phenyl, bzw.

Xnvlakvl ζ B Benzvl. Die bevorzugten Kohlen-

Phenylalkyi, ζ. β. . , _{ppen mi}·, ] bis 3 Koh-

Die Erlindung betrifft eine Salbengrundlage für die ^was*™reste *™ _im polymeren Dimethylsiloxan.

örtliche Anwendung von Medikamenten und M.schun- » ^™^"^ Hilfslösungsmittel in der neuen

gen dieser Salbengrundlage mit Med.kamenten._ cX_nerundlage sind pharmazeutisch verträgliche Ver-

Bekannte Salbengrundlagen bas.eren hauptsächlich Salbeⁿgrundlage μ p^ ^ ^^ ^^

auf Fetten und Petrolatum. Nun haben viele Medi- °^indu"f^en,j ?'* _{d Propy}|encarbonat und Petrolatum

kamente nur eine sehr geringe Löslichkeit m Petro- lungs™»« ^^ur ^J^^y _Das Hilfslösungsmittel dient latum, und sie si«· daher in der Salbengrundlage nicht ,5 ^^^^ufrechterhaltung der Homogenität

gelöst, sondern lediglich als feine Teilchen verteilt Die somit _auc, ζ _verhindert das Ausschwitzen

Wirksamkeit solcher Präparate ,st jedoch unzureichend. J" ^^„^ _aUs der Mischung. Beispiele von

und es wurden daher Cremes und Lösungen entw.ckelt, ^v°ⁿ.f^f_H"^_s ^r _lösungsmitteln sind:

um die Wirksamkeit des Medikamentes zu verbessern, geeigneten H.lisiosung

Solche Cremes und Lösungen waren jedoch nicht dicht 30 Alkohole mit 1 bis 22 C-Atomen wie

abschließend und nicht imstande, die Hydration des A. emwrug ^ Isopropanol, Buta-

Stratum corneum zu bewirken, em Effekt, der fur MetnanoN _c ,_alkohoL stearylalkohol;

gewisse Behandlungen sehr erwünscht ist "_weiwertige und mehrwertige Alkohole mit 2 bis

Di* Erfindung betrifft nun eine Salbengrundlage B. zweiwerl^ "¹^ _{p Ien} ^B _glykoi, Glycerin, He-

von stark erhöhter Wirksamkeit. ³⁵ „_η,":_οι- _ZB 1 2,6-Hexantriol, Sorbit, 1,3-Bu-

Die neue Salbengrundlage enthält die folgenden Äfi 3-Brtandiol;

Bestandteile: niedere'Al'kyläther von Glykolen mit 1 bis6 C-Ato-

Bestandtcile Gewichtsprozent · _{men wjg der} j^onomethyl- oder Monoathylather

Propylencarbonat 0,1 bis 30 _von X_thy|_en- oder Diäthylenglykol oder Propylen-

Petrolatum und/oder Poly- _oder Dipropylenglykol, die Monomethylather von

siloxan 30 bis 99,5 Propylenglykol bzw. Dipropylenglyko! D.athy-

Verträgliches Hilfslösungs- lenglykol-monoäthyläther, Athylenglykolmono-

mittel (in Kombination methyläther, usw.;

mit dem Propylencarbo- _{D Po}l_y?thylenglykole und Polypropylenglykole mit

nat 0,5 bis 70 ' _ejnem Molekulargewicht von 100 bis 20 000;