DE2153779B2

DE2153779B2 - Salbengrundlage

Info

Publication number: DE2153779B2
Application number: DE2153779A
Authority: DE
Inventors: Z I Shaikh; S Shastri
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1970-10-29
Filing date: 1971-10-28
Publication date: 1974-08-29
Also published as: NO133998C; ES396479A1; CH566783A5; ZA715709B; GB1359226A; DE2153779C3; DK129766B; NO133998B; NL7114957A; YU268471A; AU3322871A; SE377042B; JPS5410613B1; AT310948B; DK129766C; IL37614A; FI52811B; CA989306A; FI52811C; IL37614A0

Description

Die Erfindung betrifft eine Salbengrundlage für die örtliche Anwendung von Medikamenten und Mischungen dieser Salbengrundlage mit Medikamenten.

Bekannte Salbengmndlagen basieren hauptsächlich auf Fetten und Petrolatum. Nun haben viele Medikamente nur eine sehr geringe Löslichkeit in Petrolatum, und sie sind daher in der Salbengrundlage nicht gelöst, sondern lediglich als feine Teilchen verteilt. Die Wirksamkeit solcher Präparate ist jedoch unzureichend, und es wurden daher Cremes und Lösungen entwickelt, um die Wirksamkeit des Medikamentes zu verbessern, Solche Cremes und Lösungen waren jedoch nicht dicht abschließend und nicht imstande, die Hydration des Stratum corneum zu bewirken, ein Effekt, der für gewisse Behandlungen sehr erwünscht ist.

Die Erfindung betrifft nun eine Salbengrundlage von stark erhöhter Wirksamkeit.

Die neue Salbengrundlage enthält die folgenden Bestandteile:

Bestandteile Gewichtsprozent

Propylencarbonat 0,1 bis 30

Petrolatum und/oder Polysiloxan 30 bis 99,5

Verträgliches Hilfslösungsmittel (in Kombination
mit dem Propylencarbonat 0,5 bis 70

Bevorzugt wird Petrolatum in einer Konzentration Von 0,5 bis 35 Gewichtsprozent verwendet. Das verträgliche Hilfslösungsmittel (in Kombination mic Propylenglykol) ist vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 35 Gewichtsprozent anwesend.

Eine bevorzugte Zusammensetzung ist daher

Gewichtsprozent

Propylencarbonat 0,5 bis 30

Petrolatum und/oder Polysiloxan 60 bis 95

Hilfslösungsmittel (in
Kombination mit Propylencarbonat) 0,5 bis 35

Gegebenenfalls können die neuen Salbengrundlagen noch enthalten:

Bestandteile Konzentration, Gewichtsprozent

Oberflächenaktives Mittel 0 bis 45. vorzugsweise 0 bis 15

Verdickungsmittel 0 bis 20, vorzugsweise 0 bis 10

Mittel zum besseren Eindringen 0 bis 25, vorzugsweise 0 bis 10 Alle Konzentrationen sind — falls nicht anders angegeben — hierin in Gewichtsprozent angegeben. Es ist weiterhin selbstverständlich, daß alle hierin verwendeten Komponenten der verschiedenen Verbindungsklassen in den angegebenen Konzentrationen pharma zeutisch unbedenklich bzw. zulässig sein müssen.

Das verwendete Petrolatum kann aus jedem beliebigen Paraffin mit einer Viskosität von Mineralöl bis Paraffinwachsen bestehen. Bevorzugt sind geleeartige

ίο Paraffine.

Die für die erfindungsgemäße Salbengrundlage geeigneten Polysiloxane (auch als Silicone bekannt) haben eine Viskosität im Bereich von 0,5 bis 10^1β Centistoke. Die an das Polysiloxan gebundenen organischen Reste sind vorzugsweise niedere Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. niedrig Alkyl oder Alkenyl, Phenyl und alkylsubstituiertes Phenyl, bzw. Phenylalkyl, z. B. Benzyl. Die bevorzugten Kohlenwasserstoffreste sind Alkylgruppen mit 1 bis 3 Koh-Ienstoffatomen wie im polymeren Dimethylsiloxan. Die verwendeten Hilfslösungsmittel in der neuen Salbengrundlage sind pharmazeutisch verträgliche Verbindungen, die als Co-Lösungsmittel und/oder Kupplungsmittel für das Propylencarbonat und Petrolatum oder Polysiloxan wirken. Das Hilfslösungsmittel dient somit auch zur Aufrechterhaltung der Homogenität der Salbengrundlage und verhindert das Ausschwitzen von Propylencarbonat aus der Mischung. Beispiele von geeigneten Hilfslösungsmitteln sind:

A. einwertige Alkohole mir 1 bis 22 C-Atomen wie Methanol, Äthanol. Propanol, Isopropanol, Butanol. Hexanol. Cetylalkohol, Stearylalkohol:

B. zweiwertige und mehrwertige Alkohole mit 2 bis 22 C-Atomen, wie Propylenglykol. Glycerin, Hexantriole, z. B. 1,2,6-Hexantriol. Sorbit, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol:

C. niedere Aikyläther von Glykolen mit 1 bis6 C-Atomen, wie der Monomethyl- oder Monoäthyläther von Äthylen- oder Diäthylenglykol oder Propylen- oder Dipropylenglykol, die Monomethyläther von Propylenglykol bzw. Dipropylenglykol. Diäthylenglykol-monoäthyläther, Äthylenglykolmonomethyläther, usw.:

D. Polyäthylenglykole und Polypropylenglykole mit einem Molekulargewicht von 100 bis 20 000:
E. Ester von aliphatischen einbasischen und zweibasischen Säuren mit 2 bis 22 C-Atomen und einwertigen Alkoholen mit 1 bis 20 C-Atomen, zwei- und mehrwertigen Alkoholen mit 2 bis 20 C-Atomen, und Zuckeralkoholen wie Isopropylmyristat, Myristylmyristat, Cetylstearat, Methylstearat, Isopropylsebacal,. Methylsebacat. Sucrose-monolaurate. Sucrose-monostearate usw.

F. Steroidalkohole. wie Cholesterin, usw.

Die neue Salbengrundlage kann auch ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel enthalten. Geeignet sind pharmazeutisch für örtliche Anwendung zulässige anionische, kationische und nichtionische Mittel. Beispiele für derartige oberflächenaktive Mittel finden sich in »Remington's Practice of Pharmacy« von Martin undCoo k, 12. Auflage, 1961, S. 219 bis226; »Cosmetics; Their Principles and Practices« von

R. G. H a r r y, 1965, S. 396 bis 398 und 413 bis 417; und »Cosmetics Science and Technology« von E.Sagarin, 1957, S. 328 bis 333, 1060 bis 1063 und 1254. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind z. B.

A, Anionische Mittel

J, Natrium-, Kalium- und Ammoniumseifen und Seifen mehrwertiger Metalle (Magnesium, Cal cium, Zink, Aluminium und Blei), die sich von Fett- säuren mit 10 bis 22 C-Atomen ableiten.

2. Aminseifen, die sich von Fettsäuren mit 10 bis 22 C-Atomen und primären, sekundären und ter tiären Aminen, wie Monoäthanolamin, Diäthanol- amin und Triäthanolamin und cyclischen Aminen wie Morpholin ableiten, beispielsweise Triäthanolaminstearat.

3. Herzseifen wie die Natriumsalze von Harzsäure, wie Abietinsäure.

4. Alkalimetallsalze von Sulfaten der Formel ROSO₃H₁ worin R eine organische Gruppe wie den Rest eines Feitalkohols mit bis zu 22 C-Atomen wie in Natrium-laurylsulfat, Natrium-cetylsulfat, NatriunVmonuIaurVlyKceiAKuiiai: o.Jer eines Öls, wi? sulfatiertes Ca-aur-. Oli·.c;i-. Teesamen-, Baurrnvollsamen-, Rap^amen-, Mni.>- und Reisöl usw., darstellt.

5. Alkalimetallsalze von sulfonierten Verbindungen der Formel RSO₃H, worin der Rest R S bis 22C-Atome haben kann. Hier/u gehören Alkansulfo- 2^ nate, wie Dioctyl-natriumsujf.^uccinai. o.\\äthyliertes Alkarylsulfonat und alkylaromatische Sulfonate, wie Natriinn-isopropylnaphtliLilinsulfonai. Natrium-dodecyl-benzolsulfonat und NatriumsulfonaphthyMearat.

B. Kationische \!'"e!

1. Aminsalze (wie z. B. Hydrochloride und Acetate). die sich von geradkettigen Fett.iminen mit 8 bis 18 C-Atomen ableiten, z. B. Octadecylaniin-hydrochlorid.

2. Quaternäre Ammoniumsalze, gebildet durch Alkylierung von Fettaminen mit Melhylchlorid, Dimethylsulfat, Benzylchlorid u. dgl. Diese Verbindungen haben die Formel [RR'R"R'"N]Y, -to worin jeder der Reste, R, R', R" und R'" folgende Bedeutung hat: eine langkettige aliphatische Gruppe mit 8 bis 22 C-Atomen oder ein Fettsäureamid; eine kurze aliphatische Gruppe wie Methyl. Äthyl oder Propyl; eine aromatische Gruppe wie Phenyl oder Benzyl: oder eine heterocyclische Gruppe wie Pyridin oder Piperidin; und worin Y ein anorganisches oder niederes organisches lon wie Chlorid, Bromid oder Acetat darstellt; Beispiele: Triäthanolaminstearat, Cetyl-trimethyiammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid.

C. Nichtionische Mittel

1. Äther wie die Kondensationsprodukte von Alkylphenolen mit 6 bis 20 MoI Äthylenoxid, wobei die Phenole mit Alkyl-Seitenketten mit 5 bis 18 C-Atomen mono-, di- oder polyalkyliert sind, und die entsprechenden Naphthalin- oder Diphenylverbindungen; Polyoxyäthylen und Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymere.

2. Ester, wie z. B. Verbindungen der Formel RCOOR', worin R eine von einer Fettsäure mit 12 bis 22 C-Atomen abgeleitete Kohlenwasserstoffkette und R' einen mehrwertigen Alkohol bedeutet; Beispiele: Glycerylmonostearat, DiäthylenglykolmonoIaura^Sorbitan-Fettsäureester,

z. B. abgeleitet von Laurin-, Palmitin-, Stearinoder ölsäure.

3, Atherester, in welchen Polyoxyäthylenketten mit einer nicht umgesetzten Hydroxygruppe von Estern von Fettsäuren und mehrwertigen Alkoholen vorliegen.

4. Fettsäureamide wie Lauryol-diäthanolamid.

D. Amphotere Mittel

1. Oberflächenaktive Verbindungen, welche Amino- und Carboxylgruppen enthalten, z. B. Dodecyl-/?-alanin und bekannte Imidazolinderivate.

2. Oberflächenaktive Verbindungen, welche Amino- und Schwefelsäure- oder Sulfonsäuregruppen enthalten und durch Kondensation eines Alkansulfonamids mit Formaldehyd und Methyltaurin gebildet werden.

Geeignete oberflächenaktive Mittel sind z. B. Sorbitan-trioleat, Sorbitan-tristearat,
Sorbitan-sesquioleat.
Glycerin-monosiearat.
Sorbiian-monostearat,
Sorbitan-monopalmitat.
Sorbitan-monolaurat,
Polyoxväthylen-lauryläther.
PoKäihylenglykoMOO-monosiearat.
Triälhanoiaminoleat,
Polyoxyäthylenglykol-400-monolaurat,
Polyoxyaihylen-sorbitanmoncistearate,
Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat,
Polyoxyalhykn-sorbitanmonooleate.
Natriumoleat.
Kaliumoleat,
Natriumlaury !sulfat.
Lauroyl-imidazolin.
Natriumdodecylbenzolfulsonat,
Natriummonoglyceridsulfate,
Natriumalkaralkyl-polyglykolsulfat.
Natriumoleyltaurat,
Natrium-dioctyl-sulfosuccinat.
Lauryl-polyglykoläther.
Natriumdibutylnaphthalinsulfonat.
Alkylphenol-polyglykoläther.
Sorbitanmonolaurat-polygiykoläther.
sulfonierte Ricinusöl- bzw. Tallölpolyglykolester, Alkyldimelhylbenzylanimoniumchlorid,
Alkylnaphthalinpyridiniumchlorid,
Cetyldimethyläthylammoniumbromid,
Alkyldimethyl-chlorbenzylammoniumchlorid,
Dibutylphenyl-phcnol-sulfonat,
Ester von Colaminäthylformylmetliyl-pyridi-

niumchlorid.

sulfoniertes Methyloleylamid,
Sorbitanmonolaurat-polyglykolätlier.
Polyglykololeal.
Natrium-laurylsulfoacetat.
Natrium-2-äthylhcxanolsulfat.
Natrium-7-äthyl-2-methylundecanol-4-sulfat.
Natrium-i^-diäthyltridecanol-o-sulfat,
Natriumlauryl- und myristyl-collamidsulfonat
und
N-(Natrium-sulfoäthyl)-oleamid usw.

Geeignete Verdickungsmittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind z. B. kolloidales Aluminiumoxid, kollodiale Kieselsäure, Alginsäure und deren Derivate, Carboxygruppen enthaltende Vinylpolymerisate, Cellulosederivate wie Celluloseäther, Methylccllulose, Hydroxyäthylcellulose, Natrium-carboxy·

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pethylcellulose, Gelatine Gummi wie Agar, Traganth, Akaziengummi Guargummi usw. und Eigelb, Lecithin, Pectin, Thixoin, und Harze wie Athylenoxidpolymere.

Außerdem können Wachse, wie Bienenwachs, Walrot Parafinwachse, und Fettsäuren, -alkohole und *mide, mit 10 bis 22 C-Atomen verwendet werden.

AIs Eindringungsrnittel können in den neuen Salben-■rundlagen Dialkylsulfoxjde mit bis zu 22 C-Atomen Si jeder Alkylgruppe angewendet werden, z. B. D.- «,ethyleulfoxid. Dimethylformamid, Dimethylacet- «mid, ferner Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofur- ftirylalkohol. Die Salbengrundlage kann auch weitere das Eindringen fördernde Hilfsstoffe, z. B. Kohlen-Wasserstoffe wie Squalen und Squalan, acetylierte Lanolinfraktionen u. dgl. enthalten. '5

Die erfindungsgemäße Salbengrundlage kann gegebenenfalls auch noch geeignete Konservierungs- oder Hemmstoffe enthalten, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- ■r,d Butylester der p-Hydroxybenzoesäure, Propylgal- fet, Sorbinsäure und deren Natrium- oder Kalium» «, Propionsäure und deren Calcium- oder Natriumsalz, 6-Acetoxy-2_>4-dimethyl-m-dioxan, ^Brom-l-nitropropan-U-dio], oder Salicylanilidc wi ■ Dibromosahcyltnilid, Tribromosalicylanilide, das cis-lsomere von l^-ChlonüIyl.W.T-triaza.l-azaniadamantanchlorid). >5 Hexachlorophen, Natriumbenzoat, Zitronensaure, Äthylendiamido-tetraessigsäure und ihre Alkalimetall· und Erdalkalimetallsalze, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, phenolische Verbindungen, wie Chlor-Vnd Bromkresole oder Chlor- und Bromoxylenole, quaiernäre Ammoniumverbindungen von der Art der Benzalkoniumchiorids, aromatische Alkohole wie Phenyiäthylalkohol, Benzylalkohol usw., Chlorbutanol oderChinolinderivalewieJodchlorhydroxychinolinusw.

Die neue Salbengrundlage kann durch gründliches Vermischen der obigen Bestandteile bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen hergestellt werden. Vorzuesweise erfolgt die Vermischung der Bestnndteile, solange sich jeder in flüssigem Zustand befindet, und das Gemisch wird unter gutem Bewegen auf Raumtemperatur abgekühlt. Zusätzliche mecl.anische Bewegung und/oder schockartige Abkühlung können als Zwischen- oder Endstufen des Herstellungsverfahrens angewendet werden, um die Homogcnität oder sonstige Beschaffenheit zu verbessern. Die für diese Arbeitsgänge geeigneten apparativen Vorrichtungen sind bekannt und umfassen Wärmetauscher, Propellermischer, Kolloidmühien, Homogenisatoien, Walzenmühlen, Schallmischer usw.

Die neue Salbenerundlage kann mit Erfolg als Träger für alle Typen von therapeutischen Mitteln für lokale Anwendung verwendet werden, einschließlich Antibiotika wie Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Streptomycin, Bacitracin. Chloramphenicol, Tyrothricin u.dgl.; Steroide mit entzündungshemmender oder anderer heilender Wirkung; Antihistamine wie Prophenpyridaminmaleat und Diphenhydramin-hydrochlord; Anästhetika wie Bcnzocain und Stidocain; antibakterielle Stoffe einschließlich Jod, Nitrof uraion, Sulfanylamid und dessen Derivate, und Benzalkonium-Chlorid; Fungizide wie Undecylensäure sowie ältere therapeutische Mittel wie Steinkohlenteer, Perubalsam, Quecksilber-Ammoniakverbindungen. Chrysarobin, Ichthammol Schwefel u dgl

Besonders' gut eignet sich die neue Salbengrundlage für Medikamente, welche in Propylencarbonat und in Gemischen von Propylencarbonat und Co-Lösungsmitteln löslich sind.

779 .

Medikament enthaltende Salbe kann nach Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann das Medikament in Propylencarbonat gelost und die Lösung mit den anderen Komponenten ve mischt werden. Man kann auch das Medikament Her Salbenanrodlage direkt zusetzen. Die Menge des ιη die Salbe einzubringenden Medikaments hängt natürlich vom Typ und dem vorgesehenen Gebrauch des Medikaments ab. Die Feststellung geeigneter Medika-

heit. Im allgemeinen werden Mengen an Medikament der "it.

dungsgenmuc Salbengrundlage eignet sich besonders für die Verwendung mit entzündungshemmenden örtlich anzuwendenden Steroiden wie sie in den USA.-Patentschnften 3 363 446, 3 0d7194, 3 364 ^03 3 053 933 und 3 513 162 beschrieben sind. DieObigen entzündungshemmenden, lokal anzuwenwerden in therapeutisch wirk-

_iu ch mit derSalbengruivJla^ .,_;r-

■iliae Konzentration des Medika;_;--_-rus m der same häneMon der sneziellen WirksamU-i·. ,ie, verwendeten Steroids unter Berücksichtigung de _/u behandelnden Krankheitszustandes uzw. Patientc- ab. Im alicemeinen können therapeutisch wirksame \.enoen dieser Verbindungen z. B. nur 0,00001 Geu^.tv prozent oder noch weniger betragen. Fur manch,· Anwendungen sind aber auch 5 Gewichtsprozent Sk. -id oder noch mehr erwünscht.

Die neuen Salben erwiesen sich überraschende,-, _i>_e bisher bekannten Salbe mit bekannten örtlich .■!,zuwendenden Corticoiden wie Fluocinolon-acc nid =-6.\9\-Difluor-li/?, 2l-dihydroxy-16\,17_ll-iM -,. pylide'ndioxypregna-l,4-dien-3,20-on und den; ,;usprechenden 21-Acetat überlegen. In Vorvc^u..,en zeigten diese Medikamente in der ernndungsgc-iüien Salbe eine um ein Mehrfaches höhere Wirksamkc. ,in Vergleich zu ihrer Wirksamkeit in de- gleichen K ;-\.ntration in bekannten Salben.

Aus den Ausführungsbeispielen folgenden Verd- .h-,-versuch.»n kann der unerwartete technische Fon- ί rut entnommen werden. Es war nicht zu erwarten, daß eerade bei der Verwendung der neuen Salbenun.indfai'-en so wesentlich verbesserte Resultate erhallen werden können.

Beispiel 1

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile

Propylenglykol ..
Propylencarbonat

Lanolin

Petrolatum

Propylenelykol und Propylencarbonat werden ui
Erhitzen auf 70"C miteinander vermischt, Da> Petrolatum wird auf 65 bis 70⁰C erhitzt und Lanolin wird unter Rühren damit vermischt. Die Propylenglykol-Propylencarbonat-Mischung wird in das letztgenannte Gemisch eingerührt, und die resultierende Mischung wird untci Ruh.-en auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,05 g 6«,9rt-Difluor-l l/9-hydroxy-16,v,17.visopropylidcndioxy-21-acetoxy-pregna-l,4-dien-3,20-clion in der Propylcnglykol-Propylencarbonat-Mischung gelöst, be-

vor diese der Petrolatum-Lanolin-Mischiing zugesetzt wird.

Beispiel 2

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

„ , ... Konzentration,

Bestandteile Gewichtsprozent

Propylenglykol 1,5

Propylencarbonat 3,5

Cholesterin 3.0

Stearylalkohol 3,0

Sorbitan-sesquioleat (a) 3,0

Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (b) 2,0

Petrolatum 84,0

Propylenglykol und Propylencarbonat werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Cholesterin, Stearylalkohol und die beiden oberflächenaktiven Mittel (a) und (b) werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Das Petrolatum wird auf 65 bis 70⁰C erhitzt und mit den vorher bereiteten, das Cholesterin und das Propylencarbonat enthaltenden Mischungen nacheinander unter Rühren versetzt. Das resultierende Gemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,05 g b;*,9*-Difluor-ll/?-hydroxy-16.\,17.\-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-1.4-dien-3,20-dion in der Propylcnglykol-Propylencarbonatmischung gelöst, bevor diese dem Petrolatum zugesetzt wird.

Beispiel 3

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Konzentration, Bestandteile Gewichtsprozent

Propylenglykol 1,5

Propylencarbonat 3.5

Sorbitan-sesquioleat (a) 3.0

Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat (b) .i.O

Weißes Petrolatum 90,0

Propylenglykol und Propylencarbonat werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Das Petrolatum wird auf 65 bis75⁼C erhitzt und unter Rühren mit den beiden oberflächenaktiven Mitteln (a) und (b) versetzt. Dann wird der Mischung die Propylenglykol-Propylencarbonatlösung zugesetzt, und das resultierende Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obise Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0.06 g 6-v9\-Difluor-ll/}-hydroxy-16.\,l7.\-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-1.4-dien-3.20-dion in der Propylcnglykol-Propylencarbonatlösung gelöst, bevordiese dem Petrolatum zugesetzt wird.

Beispiel 4

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Konzentration. Bestandteile Gewichtsprozent

Propylencarbonat 10

Füssiges Petrolatum 40

Lanolin ⁵

Isopropylmyristat 30

Kolloidales SiO₂ 15

Bestandteile

Propylencarbonat und Isopropylmyristat werden unter Erhitzen gründlich vermischt. Die Mischung wird unter Rühren mit dem Lanolin und Petrolatum versetzt. Dann wird das kolloidale Siliciumdioxid sorgfältig unter Rühren zugesetzt, und die Mischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,150 g 6\,9\-Difluor-ll/?-hydroxy-16.\,17\-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion in der ίο Propylcncarbonat-Isopropylmyristat-Mischung gelöst, bevor diese mit Lanolin und flüssigem Petrolatum vermischt wird.

Beispiel 5

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammensetzung hergestellt:

Konzentration, Gewichtsproze η

Propylencarbonat 5

^ao Petrolatum 63

Sorbitan-monostearat (c) 5

Polyoxyäthylen-Sorbitan-monostearat (d) 5

Lanolin 10

Bienenwachs 5

^a5 HartparaJnn 2

Propylenglykol 5

Petrolatum, Bienenwachs und Hartparaffin werden auf 65 bis 70^cC erhitzt und unter Rühren miteinander vermischt. Zu dieser Mischung werden die beiden oberflächenaktiven Mittel (c) und (d) und Lanolin unter Rühren, zugesetzt. Dann wird eine Lösung von Propylencarbonat und Propylenglykol hergestellt und der obigen Mischung unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Mischung wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werden 0,075 g 6\,9A-Difluor-ll/S-hydroxy-16\.17.x-isopropylidendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion in der Propyienglykol-Propylencarbonatmischung gelöst, bevor diese der Petrolatummischung zugesetzt wird.

Beispiel 6

Es wird eine Salbengrundlage folgender Zusammen setzung hergestellt:

Konzentration. Gewichtsprozeti

Propylencarbonat 3

Dirnethyl-polysiloxan, Viskosität

1000 Centipoise 30

Propylenglykol 2

Sorbitan-sesquioleat (a) 2

Petrolatum 63

Bestandteile

Petrolatum und Polysiloxan werden zusammen ai 65 bis 7OC erhitzt und unter Rühren vermisch Lanolin und oberflächenaktives Mittel (a) werden zi gesetzt. Propylencarbonat und Propylenglykol werde gesondert miteinander vermischt und dann der Salbe grundlage unter Rühren zugesetzt. Das resultieren! Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur a gekühlt.

Der obige Vorgang wird wiederholt, jedoch werdi 0,045 g 6\.9x-Difluor-ll/?-hydroxy-l6\.17\-isoprop lidendioxy-21-acetoxypregna-1.4-dien-3.20-dion in de Propylencarbonat gelöst, bevor es den ander Bestandteilen zugesetzt wird.

409 535/'

Beispiel 7

10

Anteile von jeweils 0,01. 0,05, 0,1, 0,5 und 1,0 der folgenden entzündungshemmenden Steroide liefern, wenn sie mit 1000 g einer jeden der in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Salbengrundlagen vermischt werde a, eine wirksame Salbe für die örtliche Behandlung von Entzündungen:

15

dendioxy-21-acetoxypregna-l,4-dien-3,20-dion, pylidendioxypregna-M-dien-S^O-dion, dioxy^l-hydroxy-pregna-l^-dien-S^O-dion, dendioxypregna-l^-dien-S^O-dion.

Vergleichsversuche A. Zusammensetzung der topischen Corticoide

Formulierung Nr. 1

Fluocinonid 0,05 %

Propylencarbonat (PC) 3,50%

Propylenglykol (PG) 1,50%

Oberflächenaktives Mittel 5,00%

Weißes Petrolatum 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

1. Propylencarbonat und Propylenglykol wurden auf 80 bis 85°C erhitzt.

2. Fluocinonid wurde zugefügt und unter Rühren aufgelöst.

3. Weißes Petrolatum und oberflächenaktives Mittel wurden bei 6O⁰C geschmolzen.

25

4. Die Komponenten unter 2. wurden schnell mit der Komponenten unter 3. vermischt.

5. Es wurde gründlich bis zum Erstarren vermischt,

Formulierung Nr. 2

Fluocinonid 0.05%

Weißes Petrolatum 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

Das pulverförmige Steroid wurde mit dem Petrolatum gründlich verrieben bis eine homogene Mischung entstand.

Formulierung Nr. 3

Fluocinonid 0.05 %

Propylenglykol 1,50%

Propylencarbonat 3,50%

Topische Silikongrundlage 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

1. Eine Mischung aus Propylenglykol und Propylencarbonat wurde auf 85⁰C erhitzt, dann wurde Fluocinonid unter Rühren zugegeben und gerührt bis die Mischung klar war.

2. Die Mischung gemäß Punkt 1. wurde unter gründlichen Mischen in die Silikongrundlage einverleibt.

30 Formulierung Nr. 4

Fluocinonid 0,05 "„

Topische Silikongrundlage 100,00%

Verfahren zu deren Herstellung

Das pulverisierte Steroid wurde gündlich mil der topischen Silikongrundlage verrieben, bis die Mischung homogen war.

Tabelle

Ergebnisse der gefäßverengenden Wirkung bei offener Anwendunu Durchführung der Tests: 2 Tage. Anzahl der Testpersonen: 12. Anzahl der getesteten Präparate: 7. Anzahl der Blindversuche: 1.

Gesamtzahl von möglichen ansprechenden Stellen: Gesamtzahl möglicher Punkte: 144. Anzahl der Teststellen pro Person: 4.

Anzahl der ansprechenden Stellen in % Intensität des Ansprechens in %

Präparat

Konzentration Ablesungen in Stunden nach der Anwendung

32

insgesamt

1) Fluocinonid in Petrolatum und PG und PC gelöst

2) Fluocinonid in Petrolatum

suspendiert

3) in PG & PC in Silikongrundlage gelöstes Fluocinonid

4) in Silikongrundlage suspendiertes Fluocinonid

0,05% 0,05% 0,05% 0,05%

39,0 60,0

4,0 4,0

5,5 5,5

0,5 0,5

81% 42%

11%

3,8%

1,04% 0,35% 6,0
6,0

2,0 2,0

1,5
1,5

13%
4,3%

4,2%
1,4%

3,1%
1,04%

0 0

6,5

7,5

1.0
1,0

2,0 2,0

0 0

14% 5,2%

2 1 "/ 0,7%

4,2% 1,4%

0 0

103°,, 14,6% 18,3% 1,04%

B. Nichtsteroidische, antibakterielle Wirkung
Zusammenfassung

Die Aufgabe des nichtsteroidischen Arzneimittels Pyrithiondisulfid aus Silikon- und Petrclatumsalben wurde mittels eines mikrobiologischen Agarplatteninhibierungsversuchs getestet. Die Abgabe des Medikaments (gemessen an dem Bereich inhibierten bakteriellen Wachstums) wurde beträchtlich erhöht, wenn man Silikon- und Petrolatumsalben verwendete, die Propylenglykol und Propylencarbonat als Mittel zum Löslichmachen der inneren Phase enthielten.

Verfahren

Die verschiedenen Salben wurden mittels einer Standard-Agarplattendifiusionsmethode analysiert. Die Salben wurden in kleine Becher gegeben, die aus PoIyäthylenringen mit Deckplatten aus Glas bestanden. Agar wurde mit Staphylococcus epidermidis geimpft, und die die Salben enthaltenden Becher wurden auf die Agaroberfläche gestellt. Die Zonen inhibierten bakteriellen Wachstums wurden nach einer 24stündigen Inkubation bei 37⁰C unter Berücksichtigung der von den Bechern selbst bedeckten Flächen bestimmt.

Die verwendeten Salben hatten die folgende Zusammensetzung:

Salbe Nr. 1

Weißes Petrolatum 50,0 g

Pyrithiondisulfid 24,0 mg

Salbe Nr. 2

Weißes Petrolatum 42,0 g

Propylenglykol 4,0 g

Propylencarbonat 4,0 g

Pyrithiondisulfid 24,0 mg

Salbe Nr. 3

Silikongrundlage 10,0 g

Pyrithiondisulfid 4,8 mg

Salbe Nr. 4

Silikongrundlage 9,2 g

Propylenglykol 0,4 g

Propylencarbonat 0,4 g

Pyrithiondisulfid 4,8 mg

Für jede der Salben wurden auch Placebos hergestellt. Für jeden Versuch wurde ein Duplikat gemacht.

Ergebnisse

Die Ergebnisse können der folgenden Tabelle entnommen werden:

Salbe 20	Durchschnittlicher Durchmesser des inhibierten Bereichs (mm)	Durch schnittlicher Bereich des inhibierten Bereichs (mm)
1 2 ¹⁵ 3 4 alle Placebos	keine Inhibierung 30 26 36 keine Inhibierung	0 423 247 734 0

Erläuterung

Es ist deutlich sichtbar, daß die Salben mit löslich gemachter innerer Phase das Pyrithion besser abgeben. Dies wird besonders deutlich im Fall von Petrolatum. Daß die Silikonsalbe (Nr. 3) den Wirkstoff verhältnismäßig gut abgibt, mag daran liegen, daß das Pyrithion zu einem gewissen Grad in der Silikongrundlage selbst löslich ist. Das Löslichmachen des Medikaments in dei inneren Phase erhöht in jedem Fall beträchtlich die Abgabe des Medikaments. Trotzdem ist das Versuchser gebnis Nr. 3 beträchtlich schlechter als bei Nr. 4.

Claims

Patentansprüche:

1. Salbengrundlage, dadurch gekennzeichnet, daß sie

a) 0,1 bis 30 Gewichtsprozent Propylencarbonat,

b) 30 bis 99,5 Gewichtsprozent Petrolatum und bzw. oder Polysiloxan,

c) ein verträgliches Hilfslösungsinittel, dessen Konzentration in Kombination mit dem PropyJencarbonat 0,5 bis 70 Gewichtsprozent beträgt, enthält.

2. Verwendung der Salbengrundlage gemäß Anspruch 1 in örtlich anzuwendenden, entzündungshemmenden Steroiden enthaltenden Salben.