DE19951360A1 - Substituierte Indole - Google Patents

Substituierte Indole

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DE19951360A1
DE19951360A1 DE19951360A DE19951360A DE19951360A1 DE 19951360 A1 DE19951360 A1 DE 19951360A1 DE 19951360 A DE19951360 A DE 19951360A DE 19951360 A DE19951360 A DE 19951360A DE 19951360 A1 DE19951360 A1 DE 19951360A1
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unsubstituted
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Withdrawn
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DE19951360A
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Olaf Ritzeler
Hans Ulrich Stilz
Bernhard Neises
Gerhard Jaehne
Joerg Habermann
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Publication date
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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von NF¶K¶B beteiligt ist.

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
In der Patentanmeldung WO 94/12478 werden unter anderem Indolderivate beschrieben, die die Blutplättchen-Aggregation inhibieren.
NFκB ist ein heterodimerer Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Gene aktivieren kann, die unter anderen für proinflammatorische Cytokine wie IL-1, IL-2, TNFα oder IL-6 kodieren. NFκB liegt im Cytosol von Zellen komplexiert mit seinem natürlich vorkommenden Inhibitor IκB vor. Die Stimulation von Zellen, beispielsweise durch Cytokine, führt zur Phosphorylierung und anschließenden proteolytischen Abbau von IκB. Dieser proteolytische Abbau führt zur Aktivierung von NFκB, das anschließend in den Kern der Zelle wandert und dort eine Vielzahl von proinflammatorischen Genen aktiviert.
In Erkrankungen wie Rheumatoider Arthritis (bei der Entzündung), Osteoarthritis, Asthma, Herzinfarkt, Alzheimer Erkrankungen oder Atherosklerose ist NFκB über das normale Maß hinaus aktiviert. Die Hemmung von NFκB ist auch in der Krebstherapie von Nutzen, da sie dort zur Verstärkung der Cytostatika Therapie eingesetzt wird. Es konnte gezeigt werden, daß Arzneimittel wie Glucocorticoide, Salicylate oder Goldsalze, die in der Rheumatherapie eingesetzt werden, an verschiedenen Stellen in die NFκB- aktivierende Signalkette inhibierend eingreifen oder direkt mit der Transkription der Gene interferieren.
Der erste Schritt in der genannten Signalkaskade ist der Abbau von IκB. Diese Phosphorylierung wird durch die spezifische IκB-Kinase reguliert. Bisher sind keine Inhibitoren bekannt, die spezifisch IκB-Kinase inhibieren.
In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis (bei der Entzündung), Osteoarthritis, Asthma, Herzinfarkt, Alzheimer Erkrankungen, Krebserkrankungen (Potenzierung von Cytotoxica-Therapien) oder Atherosklerose zu erhalten, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzimidazole starke und sehr spezifische Inhibitoren der IκB-Kinase sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht,
worin D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht,
R7 für Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R8 für R9 oder den charakteristischen Rest einer Aminosäure steht,
R9 für
  • 1. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 4. (C1-C6)-Alkyl steht, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. 4.1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 2. 4.2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 3. 4.3 Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 4. 4.4 -O-R10
    • 5. 4.5 = O,
    • 6. 4.6 Halogen,
    • 7. 4.7 -CN,
    • 8. 4.8 -CF3,
    • 9. 4.9 -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
    • 10. 4.10 -C(O)O-R10,
    • 11. 4.11 -C(O)-N(R10)2,
    • 12. 4.12 -N(R10)2,
    • 13. 4.13 (C3-C6)-Cycloalkyl,
    • 14. 4.14 Rest der Formel
    • 15. oder
    • 16. 4.15 Rest der Formel
R10
für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. Aryl,
    • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
    • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern,
    • 4. Halogen,
    • 5. -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -COOH substituiert ist oder
    • 6. -COOH,
  • c) Aryl,
  • d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder für den Fall des (R10)2 hat R10 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis e),
Z für
  • 1. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Herteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 4. -C(O)-R11 steht, worin
R11
für
  • 1. -O-R10 oder
  • 2. -N(R10)2, steht, oder
R7
und R8
bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIa,
worin D, Z und R11 wie in Formel II definiert sind,
A für Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
B für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
X für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
Y fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder
X und Y zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden,
wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom enthält, X nicht Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom darstellt, wenn A Stickstoffatom ist, nicht mehr als ein Schwefelatom enthält, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält und wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen,
wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch (C1-C8)-Alkyl, unsubstituiert oder ein- bis zweifach substituiert durch
  • 1. 1.1. -OH,
  • 2. 1.2. (C1-C8)-Alkoxy,
  • 3. 1.3. Halogen,
  • 4. 1.4. -NO2,
  • 5. 1.5. -NH2,
  • 6. 1.6. -CF3,
  • 7. 1.6. -OH,
  • 8. 1.7 Methylendioxy,
  • 9. 1.8 -C(O)-CH3,
  • 10. 1.9. -CH(O),
  • 11. 1.10. -CN,
  • 12. 1.11. -COOH,
  • 13. 1.12. -C(O)-NH2,
  • 14. 1.13. (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
  • 15. 1.14. Phenyl,
  • 16. 1.15. Phenoxy,
  • 17. 1.16. Benzyl,
  • 18. 1.17. Benzyloxy oder
  • 19. 1.18. Tetrazolyl, oder
R8
und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIc,
worin D, R7 und R10 wie in Formel II definiert sind,
T für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
W für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
V fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder
T und V oder V und W zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden,
wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom, nicht mehr als ein Schwefelatom und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommt, und wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1.1. bis 1.18. definierten Substituenten,
und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom
  • 2. Halogen oder
  • 3. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 4. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 5. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 6. (C1-C6)-Alkyl stehen und
bis zu zwei der anderen Substituenten R1
, R2
, R3
und R4
unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. -CN,
  • 3. -O-R10,
  • 4. -N(R10)2,
  • 5. -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
  • 6. Halogen oder
  • 7. -CF3 stehen,
R5
für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. -OH oder
  • 3. =O steht, und
R6
für
  • 1. Aryl, worin Aryl unsubstituert oder substituiert ist,
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert ist oder
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert ist, steht.
Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei
einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin
R7 für Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R8 für
  • 1. (C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. 1.1 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 2. 1.2 Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 3. 1.3 -O-R10,
    • 4. 1.4 -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
    • 5. 1.5 -N(R10)2,
    • 6. 1.6 Rest der Formel
      oder
    • 7. 1.7 Rest der Formel,
    oder
  • 2. für den charakteristischen Rest eine Aminosäure steht,
R9
für
  • 1. R8,
  • 2. (C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unabhängig voneinader ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
    • 1. 2.1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 2. 2.2 Halogen,
    • 3. 2.3 -CN oder
    • 4. 2.4 -CF3, oder
  • 3. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, steht,
R10
für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. Aryl,
    • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
    • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern,
    • 4. Halogen,
    • 5. -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -COOH substituiert ist oder
    • 6. -COOH,
  • c) Aryl,
  • d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder
  • e) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern steht und für den Fall des (R10)2 hat R10 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis e),
Z für
  • 1. 1,3,4-Oxadiazol, worin 1,3,4-Oxadiazol unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert ist durch NH2, OH oder (C1-C4)-Alkyl oder
  • 2. -C(O)-R11 steht, worin
R11
für
  • 1. -O-R10 oder
  • 2. -N(R10)2 steht, oder
R7
und R8
bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIa aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolone, Triazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, welche durch F, CN, CF3
oder COO-(C1
-C4
)-Alkyl substituert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole und Tetrahydroisochinolin, oder;
R8
und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIc aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, 1,3,4-Oxadiazol, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Tetrazol, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Triazolone, Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, welche durch F, CN, CF3
oder COO-(C1
-C4
)-Alkyl substituert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole und Isochinolin, und
die jeweils anderen Substituenten R1
, R2
, R3
und R4
unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom
  • 2. Halogen oder
  • 3. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 4. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 5. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 6. (C1-C6)-Alkyl stehen und
bis zu zwei der anderen Substituenten R1
, R2
, R3
und R4
unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom
  • 2. -CN,
  • 3. -CF3
  • 4. -OR10,
  • 5. -N(R10)2,
  • 6. -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist oder
  • 7. Halogen stehen,
R5
für Wasserstoffatom steht und
R6
für
  • 1. Phenyl, ein oder zweifach unabhängig voneinader substituiert durch
    • 1. 1.1 -CN,
    • 2. 1.2 -CF3,
    • 3. 1.3 Halogen,
    • 4. 1.4 -OR10,
    • 5. 1.5 -N(R10)2
    • 6. 1.6 -NH-C(O)-R11,
    • 7. 1.7 -S(O)x -R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
    • 8. 1.8 -C(O)-R11 oder
    • 9. 1.9 -(C1-C4)-Alkyl-NH2 oder
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heferoaryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1.1 bis 1.9 definierten Substituenten oder
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1.1 bis 1.9 definierten Substituenten, steht.
Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "(C1-C6)-Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoff­ kette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Cyclische Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Unter dem Begriff "R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIa" werden Reste verstanden die sich von Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Tetrazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Thiazol, Isothiazol, Isothiazolin, Purin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyridin, Piperidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, Indazol, Benzimidazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Chinnolin, Pteridin, Triazolone, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, welche durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4- dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Imidazolidin, -Carbolin und benz-anellierte Derivate dieser Heterocyclen ableiten.
Unter dem Begriff Aryl werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. (C6-C14)-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, bevorzugt durch Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein. Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Arylalkyl oder Arylcarbonyl. Arylalkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und 2-Naphthylmethyl, 2-, 3- und 4- Biphenylylmethyl und 9-Fluorenylmethyl. Substituierte Arylalkylreste sind beispielsweise durch einen oder mehrere (C1-C8)-Alkylreste, insbesondere (C1-C4)-Alkylreste, im Arylteil substituierte Benzylreste und Naphthylmethylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4- Methylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, 4-Octylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, Pentamethyl-benzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-1-naphthylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-2-naphthylmethyl, durch einen oder mehrere (C1-C8)-Alkoxyreste, insbesondere (C1-C4)-Alkoxyreste, im Arylteil substituierte Benzylreste und Naphthylmethylreste, zum Beispiel 4-Methoxybenzyl, 4-Neopentyloxybenzyl, 3,5- Dimethoxybenzyl, 3,4-Methylen-dioxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, Nitrobenzylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, Halobenzylreste, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Chlor- und 2-, 3-, und 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, Pentafluorbenzyl, Trifluormethylbenzylreste, zum Beispiel 3- und 4-Trifluormethylbenzyl oder 3,5- Bis(trifluormethyl)benzyl.
In monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3- Position oder der 4-Position befinden. Zweifach substituiertes Phenyl kann in der 2,3- Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position oder der 3,5-Position substituiert sein. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3,4-Position, der 2,3,5-Position, der 2,4,5-Position, der 2,4,6- Position, der 2,3,6-Position oder der 3,4,5-Position befinden.
Die Erläuterungen zu den Arylresten gelten entsprechend für zweiwertige Arylenreste, zum Beispiel für Phenylenreste, die beispielsweise als 1,4-Phenylen oder als 1,3- Phenylen vorliegen können.
Phenylen-(C1-C6)-alkyl ist insbesondere Phenylenmethyl (-C6H4-CH2-) und Phenylenethyl, (C1-C6)-Alkylen-phenyl insbesondere Methylenphenyl (-CH2-C6H4-). Phenylen-(C2-C6)-alkenyl ist insbesondere Phenylenethenyl und Phenylenpropenyl.
Der Begriff "Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern" steht für einen Rest eines monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Systems mit 5 bis 14 Ringgliedern, das 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome als Ringglieder enthält. Beispiele für Heteroatome sind N, O und S. Sind mehrere Heteroatome enthalten, können diese gleich oder verschieden sein. Heteroarylreste können ebenfalls einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)- Alkoxy, Halogen, Nitro, -N(R11)2, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein. Bevorzugt steht Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest, der 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und der durch 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, -N(R10)2, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht Heteroaryl für einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, insbesondere für einen 5-gliedrigen bis 6- gliedrigen monocyclischen aromatischen Rest, der 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Halogen, -Hydroxy, -N(R10)2, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und Benzyl substituiert sein kann.
Der Begriff "Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern" steht für einen monocyclischen oder bicyclischen 5-gliedrigen bis 12-gliedrigen heterocyclischen Ring, der teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt ist. Beispiele für Heteroatome sind N, O und S. Der Herterocyclus ist unsubstituiert oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen oder an einem oder mehreren Heteroatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Diese Substituenten sind oben beim Rest Heteroaryl definiert worden. Insbesondere ist der heterocyclische Ring einfach oder mehrfach, zum Beispiel einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, an Kohlenstoffatomen durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C1-C8)-Alkyl, zum Beispiel (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, zum Beispiel (C1-C4)-Alkoxy wie Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy, zum Beispiel Benzyloxy, Hydroxy, Oxo, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl substituiert und/oder er ist an den Ring-Stickstoffatome/en im heterocyclischen Ring durch (C1-C8)-Alkyl, zum Beispiel (C1-C4)-Alkyl wie Methyl oder Ethyl, durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl, zum Beispiel Benzyl, substituiert. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen oder als Quartärsalze.
Beispiele für die Begriffe Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern sind Reste, die sich von Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, lsothiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone, Isoxazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, welche durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo- 1,2,4-Thiadiazole, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, -Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anellierte Derivate dieser Heterocyclen ableiten. Insbesondere bevorzugt sind die Reste 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenylpyrrolyl wie 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, zum Beispiel 1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4- Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5- Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, zum Beispiel 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5- Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, 1-Benzyl-2- oder -3-indolyl, 4,5,6,7- Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4- Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzo­ thienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl oder Dihydropyridinyl, Pyrrolidinyl, zum Beispiel 2- oder 3-(N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl oder Benzodioxolanyl.
Die allgemeine Strukturformel von α-Aminosäuren ist wie folgt:
Die α-Aminosäuren unterscheiden sich untereinander durch den Rest R, der im Rahmen der vorliegenden Anmeldung als "charakteristischer Rest " einer Aminosäure bezeichnet wird.
Für den Fall, daß R8 den charakteristischen Rest einer Aminosäure bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste der folgenden natürlich vorkommenden α- Aminosäuren Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure eingesetzt. Insbesondere bevorzugt sind Histidin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure. Ferner sind bevorzugte charakteristische Reste einer Aminosäure die eingesetzt werden als Rest R8 auch nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren wie 2-Aminoadipinsäure, 2-Aminobuttersäure, 2- Aminoisobuttersäure, 2,3-Diamino-propionsäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2- Aminopimelinsäure, Phenylglycin, 3-(2-Thienyl)-alanin, 3-(3-Thienyl)-alanin, 2-(2- Thienyl)-glycin, 2-Amino-heptansäure, Pipecolinsäure, Hydroxylysin, Sarkosin, N- Methylisoleucin, 6-N-Methyl-lysin, N-Methylvalin, Norvalin, Norleucin, Ornithin, allo- Isoleucin, allo-Threonin, allo-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, 3-(2- Naphtyl)-alanin, 3-(1-Naphtyl-alanin), Homophenylalanin, Homocystein, Homocysteinsäure, Homotryptophan, Cysteinsäure, 3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)- alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, Phosphinothricin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin, 4- Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, 4-Aminophenylalanin, Cyclohexylalanin, Citrullin, 5-Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder -NH-NR11-CON(R11)2, die gegebenenfalls auch substituiert sind. Bei natürlichen aber auch nicht natürlichen vorkommenden Aminosäuren, die eine funktionelle Gruppe wie Amino, Hydroxy, Carboxy, Mercapto, Guanidyl, Imidazolyl oder Indolyl haben, kann diese Gruppe auch geschützt sein.
Als geeignete Schutzgruppe werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, Benzyloxycarbonyl (Z), t-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl (Aloc) oder vom Säureamid-Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl sowie vom Alkyl-Typ beispielsweise Benzyl. Für den Fall eines Imidazols-Restes in R9 dient beispielsweise das für die Sulfonamidbildung eingesetzte Sulfonsäurederivat der Formel IV als Schutzgruppe des Imidazol-Stickstoffs, die sich insbesondere in Gegenwart von Basen wie Natronlauge wieder abspalten läßt. Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel IV,
    worin Pg ein geeignete Schutzgruppe (z. B. Methylester), eine Amidgruppe oder eine Hydroxy-Gruppe darstellt und Z, R7 und R8 wie in Formel I definiert sind, mit einem Säurechlorid oder einem aktivierten Ester der Verbindung der Formel III,
    wobei D1 -COOH oder Sulfonylhalogen bedeutet und R5, R6 und R9 wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels in Lösung umsetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, oder
  • b) eine Verbindung der Formel IVa,
    worin R7 und R8 wie in Formel I definiert sind und E eine N-Aminoschutzgruppe darstellt, mit ihrer Carboxylgruppe über eine Zwischenkette L an ein polymeres Harz der allgemeinen Formel PS ankoppelt, wobei eine Verbindung der Formel V
    entsteht, die nach selektiver Abspaltung der Schutzgruppe E mit einer Verbindung der Formel III, wobei R5, R6 und R9 wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel VI
    umsetzt, und die Verbindung der Formel VI nach Abspaltung vom Trägermaterial in eine Verbindung der Formel I überführt, oder
  • c) eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Nach der Verfahrensvariante a) werden die Säurefunktionen der Verbindungen der Formel IVa mit einer Schutzgruppe Pg versehen, diese selektive Carbonsäuren- Derivatisierung erfolgt nach Methoden wie sie in Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Band 15/1 beschrieben sind. Inder Verfahrensvariante b) wird die Aminofunktionen der Ausgangsverbindungen der Formeln mit einer Schutzgruppe E versehen, diese selektive Aminogruppen-Derivatisierung erfolgt nach Methoden wie sie in Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Band 15/1 beschrieben sind. Als geeignete Schutzgruppe Pg wird dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen Carboxy-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Alkylester-Typ, wie Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, iso-Propyl-, Benzyl-, Fluorenylmethyl-, Allyl-, Arylester-Typ, wie Phenyl-, Amid-Typ, wie Amid- oder Benzhydrylamin.
Als geeignete Schutzgruppe E wird dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, wie Benzyloxycarbonyl(Z), t-Butyloxycarbonyl(Boc), 9-Fluorenylmethoxy­ carbonyl (Fmoc) und Allyloxycarbonyl (Aloc) oder von Säureamid-Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl von Alkyl-Typ wie Benzyl.
Besonders geeignet hat sich dafür auch die (Trimethyl-silyl)ethoxycarbonyl (Teoc)Gruppe (P. Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994).
Die Darstellung der Indolcarbonsäure-Derivate erfolgt nach einer Methode wie sie in Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Band E6-2A bzw. E6-2B beschrieben ist. So lassen sich zur Darstellung der Indolcarbonsäure-Derivate der Formel III bevorzugt Hydrazinobenzoesäuren und Aryl- oder Heteroarylketone, in Gegenwart von Polyphosphorsäure als Lösungsmittel bei 145°C umsetzen. Die Darstellung der benötigten Hydrazinobenzoesäuren erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden z. B. aus den entsprechenden Benzoesäure-anilinen, Aryl- oder Heteroarylketone werden ebenfalls nach dem Fachmann gängigen Methoden z. B. aus den entsprechenden Säurechloriden oder Nitrilen durch Umsetzung mit z. B. Organometall- Verbindungen hergestellt.
Zur Kondensation der Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel III verwendet man vorteilhafterweise die dem Fachmann an sich wohlbekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Als Kondensationsmittel oder Kupplungsreagenzien kommen Verbindungen wie Carbonyldümidazol, Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), das O-((Cyano(ethoxy­ carbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) oder Propylphosphonsäureanhydrid (PPA) in Frage.
Die Kondensationen können unter Standardbedingungen durchgeführt werden. Bei der Kondensation ist es in der Regel nötig, daß die vorhandenen, nicht reagierenden Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen geschützt werden. Gleiches gilt für nicht an der Reaktion beteiligte Carboxylgruppen, die während der Kondensation bevorzugt als (C1-C6)-Alkylester, Benzylester oder tert-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen- Schutz erübrigt sich, wenn die Aminogruppen noch in Form von Vorstufen wie Nitrogruppen oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kondensation durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kondensation werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können NO2-Gruppen (Guanidinoschutz in Aminosäuren), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylgruppen in Benzylestern abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert-Butyltyp werden sauer abgespalten, während der 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.
Der in den Formeln V und VI mit PS bezeichnete polymere Träger ist ein quervernetztes Polystyrolharz mit einem als Zwischenkette L bezeichneten Linker. Dieser Linker trägt eine geeignete funktionelle Gruppe, beispielsweise Amin bekannt beispielsweise als Rink-Amid Harz, oder eine OH-Gruppe, bekannt beispielsweise als Wang-Harz oder Kaiser's Oxim-Harz). Alternativ können andere polymere Träger wie Glas, Baumwolle oder Cellulose mit verschiedenen Zwischenketten L eingesetzt werden.
Die mit L bezeichnete Zwischenkette ist kovalent an den polymeren Träger gebunden und erlaubt eine reversible, amidartige oder esterartige Bindung mit der Verbindung der Formel IVa, die während der weiteren Umsetzung an der gebundenen Verbindung der Formel IVa stabil bleibt; jedoch unter stark sauren Reaktionsbedingungen, z. B. Mischungen mit Trifluoressigsäure, die am Linker befindliche Gruppe wieder freisetzt.
Die Freisetzung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I vom Linker kann an verschiedenen Stellen in der Reaktionsfolge geschehen.
Die mit L bezeichnete Zwischenkette ist kovalent an den polymeren Träger gebunden und erlaubt eine reversible, amidartige oder esterartige Bindung mit der Verbindung der Formel lVa, die während der weiteren Umsetzung an der gebundenen Verbindung der Formel IVa stabil bleibt; jedoch unter stark sauren Reaktionsbedingungen, z. B. Mischungen mit Trifluoressigsäure, die am Linker befindliche Gruppe wieder freisetzt.
Die Freisetzung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I vom Linker kann an verschiedenen Stellen in der Reaktionsfolge geschehen.
A. Allgemeine Vorgehensweise zur Kopplung von geschützten Aminocarbonsäuren der Formel IVa an den festen Träger:
Die Synthese wurde in Reaktoren mit je 15 ml Reaktionsvolumen durchgeführt.
Jeder der Reaktoren wurde mit 0,179 g Rink-Amid-AM Harz (Fmoc-Rink-Amid AM/­ Nova-Biochem; Beladung 0,56 mmol/g; d. h. 0,1 mmol/Reaktor) befüllt. Zur Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe vom Harz wurden in jeden Reaktor eine 30%ige Piperidin/­ DMF-Lösung zudosiert und die Mischung 45 Minuten (Min) lang geschüttelt. Anschließend wurde filtriert und das Harz mit Dimethylformamid (DMF) 3 mal gewaschen.
Zur Kopplung der geschützten Aminosäure wurden zu dem so vorbereiteten Harz je eine 0,5 molare Lösung der entsprechenden Fmoc-Aminosäure (0,3 mmol in DMF); Lösung von HOBt (0,33 mmol in DMF) und eine Lösung von DIC (0,33 mmol in DMF) zudosiert und die Mischung 16 Stunden (h) bei 35°C geschüttelt. Anschließend wurde das Harz mehrmals mit DMF gewaschen.
Zur Überprüfung der Kopplung wurden einige Harzkügelchen entnommen und einem KAISER-Test unterworfen; in allen Fällen war der Test negativ.
Die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe erfolgte, wie oben erwähnt, mit 30%iger Piperidin/DMF-Lösung.
Zur Kopplung der Indolcarbonsäuren wurde eine 0,1 molare Lösung der entsprechenden 4- oder 5-substituierten Säure (0,4 mmol in DMF); eine 0,5 molare Lösung des Kopplungsreagenzes TOTU (0,44 mmol in DMF) und eine 0,5 molare Lösung DIPEA (0,6 mmol in DMF) zudosiert und die Mischung 16 Stunden bei 40°C geschüttelt. Anschließend wurde mehrmals mit DMF gewaschen.
Zur Reaktionskontrolle wurden wiederum einige Harzkügelchen entnommen und einem KAISER-Test unterworfen.
Zur Abspaltung der gewünschten Substanzen vom festen Träger wurde das Harz mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Anschließend wurde die Abspaltlösung (50% Dichlormethan und 50% einer Mischung aus 95% TFA, 2% H2O, 3% Triisopropylsilan) zudosiert und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgefällt und fitriert.
Die festen Rückstände enthielten die gewünschten Produkte meist in hoher Reinheit oder wurden beispielsweise mit präparativer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie an einer reversen Phase (Eluentien: A: H2O/0,1% TFA, B: Acetonitril/ 0,1% TFA) fraktioniert. Lyophilisation der erhaltenen Fraktionen lieferte die gewünschten Produkte.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formeln I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von IκB-Kinase beteiligt ist. Dazu gehören beispielsweise Asthma, Rheumatoide Arthritis (bei der Entzündung), Osteoarthritis, Alzheimers Erkrankungen, Krebserkrankungen (Potenzierung von Cytotoxica-Therapien), Herzinfarkt oder Atherosklerose.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht. Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungs­ einheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt von etwa 50 mg bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise von etwa 10 mg bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt von etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22°C bis 26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Beispiele Darstellung substituierter Indolcarbonsäuren Verfahrensvariante A) 2,3-Diphenyl-1H = indol-5-carbonsäure
Es wurden 1,96 g (10 mMol) Deoxybenzoin und 1,52 g 4-Hydrazinobenzoesäure im Mörser kleingerieben und anschließend im offenen Kolben 15 Minuten (min) bei 160°C zusammengeschmolzen. Die abgekühlte Schmelze wurde mit 100 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 3 Stunden (h) unter Rückfluß erhitzt. Beim Versetzen der abgekühlten Lösung mit Wasser fiel das Produkt 2,3-Diphenyl-1H-indol-5- carbonsäure aus. Man saugte ab, wusch den Rückstand mit Wasser nach und trocknete. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt mit warmem Toluol verrührt, abgesaugt und erneut getrocknet. Man erhielt 2,3-Diphenyl-1H-indol-5-carbonsäure.
Verfahrensvariante B) 2-Pyridin-4-yl-1H-indol-5-carbonsäure
Es wurden 20 g P2O5 mit 12,5 ml H3PO4 (85%) versetzt, wobei sich die Reaktions­ mischung stark erwärmt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 60°C abgekühlt und es wurden 8,90 g (65,84 mMol) 4-Propionylpyrdin und 4,20 g (27,60 mMol) 4- Hyrdazinobenzoesäure dazugegeben. Anschließend wurde 45 min bei 145°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser gegossen, worauf das gelb gefärbte Produkt 2-Pyridin-4-yl-1H-indol-5-carbonsäure ausfiel. Dieser Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Die so in quantitativer Ausbeute erhaltene 2-Pyridin-4-yl- 1H-indol-5-carbonsäure wurde ohne weitere Reinigung für die Kopplung mit Aminosäure-derivaten benutzt.
Kopplung von Aminosäure-derivaten mit substituierten Indolcarbonsäurederivaten Verfahrensvariante C)
Beispiel 1 2,3-Diphenyl-1H-indol-5-carbonsäure (1-carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amid
Es wurden 0,16 g (0,5 mMol) 2,3-Diphenyl-1H-indol-5-carbonsäure (siehe Verfahrensvariante A) bei RT in 10 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst und nacheinander mit 0,11 g (0,5 mMol) L-Homophenylalaninamid Hydrochlorid, 0,16 g TOTU (O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methyliden)amino-1,1,3,3,-tetramethyl]uronium­ tetrafluoro-borat) und 0,14 ml (1 mMol) Diisopropylamin versetzt. Man rührte 6 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wurde unter verminderten Druck eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck eingeengt. Man erhielt 2,3-Diphenyl-1H-indol-5-carbonsäure(1-carbamoyl-3-phenyl-propyl)-amid mit dem Schmelzpunkt 120°C bis 125°C.
Beispiel 7 3-Methyl-2-pyridin-4-yl-1H-indole-5-carboxylic acid (1-carbamoyl-3-pyrrol-1-yl-propyl)- amid
Es wurden 0,13 g (0,5 mMol) 3-Methyl-2-pyridin-4-yl-1H-indole-5-carboxylic acid (siehe Verfahrensvariante A) bei RT in 10 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gelöst und nacheinander mit 0,083 g (0,5 mMol) 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxy­ carbonylamino-buttersäureamid 0,16 g (0,5 mMol) TOTU (O[(Cyano(ethoxycarbonyl)- methyliden)amino-1,1,3,3,-tetramethyl]uronium-tetrafluoro-borat) und 0,14 ml (1 mMol) Ethyl-diisopropylamin versetzt. Man rührte 6 h bei RT. Das Reaktionsgemisch wurde unter verminderten Druck eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumcarbonat­ lösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck eingeengt. Die Reinigung erfolgte mittels präp. HPLC
a: 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxycarbonylamino-buttersäure
Zu einer mit Argon gespülten Lösung v. 1,25 g (5,0 mMol) Nα-Z-L-2,4-diaminobutter­ säure in 60 ml Wasser wurden 0,66 g (5,0 mMol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran gefolgt von 1,7 ml Eisessig gegeben und 12 h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, die org. Phasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat unter verminderten Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH : 100/5/1) gereinigt. Nach Entfernung des Elutionsmittels wurden 1,3 g (87%) 4-(1-Pyrrolyl)-L-2- benzyloxycarbonylamino-buttersäure erhalten.
b: 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxycarbonylamino-buttersäureamid
1,2 g (4,0 mMol) 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxycarbonylamino-buttersäure und 0,61 g (4,0 mMol) N-Hydroxybenzotriazol-ammoniumsalz wurden zusammen in 10 ml DMF gelöst, bei 0°C mit 0.82 g (4,0 mMol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,68 ml (4,0 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt, 30 min bei 0°C und 3 h bei 20°C gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wurde abgesaugt und das Filtrat i.V. zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH/­ CH3COOH : 100/5/1) gereinigt. Ausbeute: 0,89 g (74%)
c: 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-amino-buttersäureamid
0,80 g (2,65 mMol) 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-benzyloxycarbonylamino-buttersäureamid gelöst in 20 ml Methanol wurden unter Inertgas mit 80 mg Katalysator (10% Pd-C) versetzt, anschl. wurde bis zur vollständigen Abspaltung der Z-schutzgruppe Wasserstoff eingeleitet. Nach Abfiltrieren des Katalysators und eindampfen des Filtrates wurden 0,4 g (90,5%) 4-(1-Pyrrolyl)-L-2-amino-buttersäureamid erhalten.
2. Verfahrensvariante D) Beispiel 3 2-Pyridin-4yl-1H-indol-5-carbonsäure(1-carbamoyl-2-phenylsulfanyl-ethyl)-amid
Zu 0,20 g (0,84 mMol) 2-Pyridin-4-yl-1H-indol-5-carbonsäure wurde 0,21 g (1,07 mMol) 2-Amino-3-phenylsulfanyl-propionsäure in 40 ml DMF zugegeben und bei 0°C wurden 0,66 g (1,27 mMol) Benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexafluoro-phosphat und 0,37 ml (2,12 mMol) N-Ethyl-N,N-diisopropylamin zugegeben und man rührte 2 h bei 20°C. Die Lösung wurde unter verminderten Druck eingeengt und mittels Mitteldruck Säulen Chromatographie (CH2Cl2/CH3OH wie 9 : 1) gereinigt. Es wurden so 0,19 g (54%) 2-Pyridin-4yl-1H-indol-5-carbonsäure(1-carbamoyl-2-phenylsulfanyl-ethyl)-amid erhalten.
In der nachfolgenden Tabelle 1 wurden die Verbindungen analog zu den Verfahren A) bis D) hergestellt.
Tabelle 1
Pharmakologische Beispiele IκB-Kinase ELISA
Die Aktivität der IκB-Kinase wurde mit einem ELISA, bestehend aus einem biotiniliertem Substratpeptid, welches die Aminosäuresequenz im Protein IκB von Serine 32 bis 36 enthält, und einem spezifischen poly- oder monoklonalen Antikörper (z. B. von New England Biolabs, Beverly, MA, USA, Kat.: 9240), der nur an die phosphorylierte Form des Peptids IκB bindet, bestimmt. Dieser Komplex wurde an einer antikörperbindenden Platte (Protein A beschichtet) immobilisiert und mit einem Konjugat aus einem biotinbindendem Protein und HRP (z. B. Streptavidin-HRP) detektiert. Die Aktivität konnte an Hand einer Standardkurve mit Substratphosphopeptid quantifiziert werden.
Durchführung
Zur Gewinnung des Kinasekomplexes wurden 10 ml HeLa S3-Zellextrakt S100 mit 40 ml 50 mM HEPES, pH 7,5, verdünnt, auf 40% Ammoniumsulfat gebracht und auf Eis 30 Minuten inkubiert. Das präzipitierte Pellet wurde in 5 ml SEC Puffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-Glyzerophosphat) gelöst, bei 20,000 × g für 15 Minuten zentrifugiert und durch einen 0,22 µm Filter filtriert. Die Probe wurde auf eine 320 ml Superose-6 FPLC Säule (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Schweden) aufgetragen, die mit SEC Puffer äquilibriert war und mit einer Flußrate von 2 ml/min bei 4°C betrieben wurde. Die Fraktionen, die bei der Laufzeit des 670 kDa Molekulargewichtstandards lagen, wurden für die Aktivierung vereinigt. Die Aktivierung wurde durch eine 45-minütige Inkubation mit 100 nM MEKK1Δ, 250 µM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM Dithiothreitol (DTT), 10 mM 2-Glyzerophosphat, 2,5 µM Microcystin-LR bei 37°C erreicht. Das aktivierte Enzym wurde bei -80°C gelagert.
Die in DMSO gelösten Testsubstanzen (2 µL) wurden 30 Minuten bei 25°C mit 43 µL aktiviertem Enzym (1 : 25 verdünnt in Reaktionspuffer 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM β-Glycerophosphat, 2,5 µM Microcystin-LR) vorinkubiert. Dann wurden 5 µl Substratpeptid (Biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 µM) dazugegeben, eine Stunde inkubiert und mit 150 µM 50 mM HEPES pH 7,5, 0.9% BSA, 50 mM EDTA, Antikörper [1 : 200] abgestoppt. 100 µl des abgestoppten Reaktionsgemisches bzw. einer Standardphosphopeptidverdünnungsreihe (Biotin- (CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2) wurden dann in eine Protein-A Platte (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) überführt und 2 Stunden unter Schütteln inkubiert. Nach 3 Waschschritten mit PBS, wurden 100 µL 0,5 µg/ml Streptavidin-HRP (horseradish peroxidase) (verdünnt in 50 mM HEPES/ 0,1% BSA) für 30 Minuten hinzugegeben. Nach 5 Waschschritten mit PBS, wurden 100 µL TMB-Substrat (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) hinzugegeben und die Farbentwicklung durch Zugabe von 100 µL 0,18 M Schwefelsäure abgestoppt. Die Absorption wurde bei 450 nm gemessen. Die Standardkurve wurde durch lineare Regression entsprechend einer 4-Parameter Dosis-Wirkungsbeziehung erzeugt. An Hand dieser Standardkurve wurde die Enzymaktivität bzw. deren Inhibition durch die Testsubstanzen quantifiziert.
Methode PKA, PKC, CK II
cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA), Proteinkinase C (PKC) und Caseinkinase II (CK II) wurden mit den entsprechenden Testkits von Upstate Biotechnologie gemäß der Vorschrift des Hersteller bei einer ATP-Konzentration von 50 µM bestimmt. Abweichend wurden statt Phosphocellulosefilter Multi-Screen-Platten (Millipore; Phosphocellulose MS-PH, Kat. MAPHNOB10) mit dem entsprechenden Absaugsystem verwendet. Die Platten wurden anschließend in einem Wallac Microßeta Szintillationszähler vermessen. Es wurde jeweils 100 µM der Testsubstanz eingesetzt.
Jede Substanz wurde in Doppelbestimmung getestet. Von den Mittelwerten (Enzym mit und ohne Substanzen) wurde der Mittelwert des Blanks (ohne Enzym) subtrahiert und die % Inhibition errechnet. IC50-Berechnungen wurden mit dem Softwarepaket GraFit 3.0 durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.
Tabelle 2
Kinaseinhibition bei einer Substanzkonzentration von 100 µM oder IC50 in µM

Claims (8)

1. Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht,
worin D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht,
R7 für Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R8 für R9 oder den charakteristischen Rest einer Aminosäure steht,
R9 für
  • 1. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 4. (C1-C5)-Alkyl steht, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. 4.1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 2. 4.2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 3. 4.3 Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 4. 4.4 -O-R10,
    • 5. 4.5 =O,
    • 6. 4.6 Halogen,
    • 7. 4.7 -CN,
    • 8. 4.8 -CF3,
    • 9. 4.9 -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
    • 10. 4.10 -C(O)O-R10,
    • 11. 4.11 -C(O)-N(R10)2,
    • 12. 4.12 -N(R10)2,
    • 13. 4.13 (C3-C6)-Cycloalkyl,
    • 14. 4.14 Rest der Formel
      oder
      4.15 Rest der Formel
R10 für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. Aryl,
    • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
    • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern,
    • 4. Halogen,
    • 5. -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -COOH substituiert ist oder
    • 6. -COOH,
  • c) Aryl,
  • d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder
  • e) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern steht und für den Fall des (R10)2 hat R10 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis e),
Z für
  • 1. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Herteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 4. -C(O)-R11 steht, worin
R11 für
  • 1. -O-R10 oder
  • 2. -N(R10)2, steht, oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoff und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIa,
worin D, Z und R11 wie in Formel II definiert sind,
A für Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
B für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
X für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
Y fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder
X und Y zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden,
wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom enthält, X nicht Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom darstellt, wenn A Stickstoffatom ist, nicht mehr als ein Schwefelatom enthält, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält und wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen,
wobei das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein- bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch (C1-C8)-Alkyl, unsubstituiert oder ein- bis zweifach substituiert durch
  • 1. 1.1 -OH,
  • 2. 1.2. (C1-C8)-Alkoxy,
  • 3. 1.3. Halogen,
  • 4. 1.4. -NO2,
  • 5. 1.5. -NH2,
  • 6. 1.6. -CF3,
  • 7. 1.6. -OH,
  • 8. 1.7. Methylendioxy,
  • 9. 1.8. -C(O)-CH3,
  • 10. 1.9. -CH(O),
  • 11. 1.10. -CN,
  • 12. 1.11. -COOH,
  • 13. 1.12. -C(O)-NH2,
  • 14. 1.13. (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
  • 15. 1.14. Phenyl,
  • 16. 1.15. Phenoxy,
  • 17. 1.16. Benzyl,
  • 18. 1.17. Benzyloxy oder
  • 19. 1.18. Tetrazolyl, oder
R8 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIc,
worin D, R7 und R10 wie in Formel II definiert sind, T für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
W für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
V fehlt oder für Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder
T und V oder V und W zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden,
wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem nicht mehr als ein Sauerstoffatom, nicht mehr als ein Schwefelatom und 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff und Schwefelatom vorkommt, und wobei das durch N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1.1. bis 1.18. definierten Substituenten,
und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig
voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. Halogen,
  • 3. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 4. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 5. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 6. (C1-C6)-Alkyl stehen und
bis zu zwei der anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. -CN,
  • 3. -O-R10,
  • 4. -N(R10)2,
  • 5. -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
  • 6. Halogen oder
  • 7. -CF3 stehen,
R5 für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. -OH oder
  • 3. =O steht, und
R5 für
  • 1. Aryl, worin Aryl unsubstituert oder substituiert ist,
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert ist, oder
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 für einen Rest der Formel II steht, worin
R7 für Wasserstoffatom oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R8 für
  • 1. (C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. 1.1 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 2. 1.2 Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 3. 1.3 -O-R10,
    • 4. 1.4 -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
    • 5. 1.5 -N(R10)2,
    • 6. 1.6 Rest der Formel
      oder
    • 7. 1.7 Rest der Formel
    oder
  • 2. für den charakteristischen Rest einer Aminosäure steht,
R9 für
  • 1. R8,
  • 2. (C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unabhängig voneinader ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
    • 1. 2.1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
    • 2. 2.2 Halogen,
    • 3. 2.3 -CN oder
    • 4. 2.4 -CF3 oder
  • 3. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist, steht,
R10 für
  • a) Wasserstoffatom,
  • b) (C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch
    • 1. Aryl,
    • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
    • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern,
    • 4. Halogen,
    • 5. -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch Halogen oder durch -COOH substituiert ist, oder
    • 6. -COOH,
  • c) Aryl,
  • d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder
  • e) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern steht und
für den Fall des (R10)2 hat R10 unabhängig voneinander die Bedeutung von a) bis e),
Z für
  • 1. 1,3,4-Oxadiazol, worin 1,3,4-Oxadiazol unsubstituiert oder ein- bis dreifach substituiert ist durch NH2, OH oder (C1-C4)-Alkyl oder
  • 2. -C(O)-R11 steht, worin
R11 für
  • 1. -O-R10 oder
  • 2. -N(R10)2 steht, oder
R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIa aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone, Isoxazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, welche unsubstituiert oder durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Isoxazol, 2- Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Isochinolin, Tetrahydrochinolin und Tetrahydroisochinolin, oder
R8 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der Formel IIc aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Pyrazolin, Phthalazin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, 1,3,4-Oxadiazol, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolone, Triazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, welche unsubstituiert oder durch F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4- dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin und Isochinolin, und die jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. Halogen,
  • 3. Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 4. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
  • 5. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist, oder
  • 6. (C1-C6)-Alkyl stehen und
bis zu zwei der anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. -CN,
  • 3. -CF3,
  • 4. -OR10,
  • 5. -N(R10)2,
  • 6. -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist oder
  • 7. Halogen stehen,
R5 für Wasserstoffatom steht und
R6 für
  • 1. Phenyl, ein- oder zweifach unabhängig voneinader substituiert durch
    • 1. 1.1 -CN,
    • 2. 1.4 -CF3,
    • 3. 1.5 Halogen,
    • 4. 1.4 -OR10,
    • 5. 1.5 -N(R10)2
    • 6. 1.6 -NH-C(O)-R11,
    • 7. 1.7 -S(O)x-R10, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
    • 8. 1.8 -C(O)-R" oder
    • 9. 1.9 -(C1-C6)-Alkyl-NH2 oder
  • 2. Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1.1 bis 1.9 definierten Substituenten oder
  • 3. Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die oben unter 1.1 bis 1.9 definierten Substituenten, steht.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel IV,
    worin Pg ein geeignete Schutzgruppe (z. B. Methylester), eine Amidgruppe oder eine Hydroxy-Gruppe darstellt und Z, R7 und R8 wie in Formel I definiert sind, mit einem Säurechlorid oder einem aktivierten Ester der Verbindung der Formel III,
    wobei D1 -COOH oder Sulfonylhalogen bedeutet und R5, R6 und R9 wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels in Lösung umsetzt und nach Abspaltung der Schutzgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, oder
  • b) eine Verbindung der Formel IVa,
    worin R7 und R8 wie in Formel I definiert sind und E eine N- Aminoschutzgruppe darstellt, mit ihrer Carboxylgruppe über eine Zwischenkette L an ein polymeres Harz der allgemeinen Formel PS ankoppelt, wobei eine Verbindung der Formel V
    entsteht, die nach selektiver Abspaltung der Schutzgruppe E mit einer Verbindung der Formel III, wobei R5, R6 und R9 wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel VI
    umsetzt, und die Verbindung der Formel VI nach Abspaltung vom Trägermaterial in eine Verbindung der Formel I überführt, oder
  • c) eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
5. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von NFκB beteiligt ist.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, für die Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Asthma, Herzinfarkt, Alzheimer Erkrankungen, Krebserkrankungen oder Atherosklerose.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2 mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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