DE10237722A1 - Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase - Google Patents

Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase Download PDF

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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von IkappaB-Kinase beteiligt ist.

Description

  • Die Erfindung betrifft Indol- oder Benzimidazolderivate , die IκB-Kinase inhibieren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
  • In der Patentanmeldung WO 94/12478 werden unter anderen Indolderivate beschrieben, welche die Blutplättchen-Aggregation inhibieren. In den Patentanmeldungen WO 01/00610 und WO 01/30774 werden Indol- und Benzimidazolderivate beschrieben, die NFκB modulieren können. NFκB ist ein heterodimerer Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Gene aktivieren kann, die unter anderen für proinflammatorische Cytokine wie IL-1, IL-2, TNFα oder IL-6 kodieren. NFκB liegt im Cytosol von Zellen komplexiert mit seinem natürlich vorkommenden Inhibitor IκB vor. Die Stimulation von Zellen, beispielsweise durch Cytokine, führt zur Phosphorylierung und anschließenden proteolytischen Abbau von IκB Dieser proteolytische Abbau führt zur Aktivierung von NFκB, das anschließend in den Kern der Zelle wandert und dort eine Vielzahl von proinflammatorischen Genen aktiviert.
  • In Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (bei der Entzündung), Osteoarthritis, Asthma, Herzinfarkt, Alzheimer Erkrankungen, Diabetes Typ II, „inflammatory bowel disease" oder Atherosklerose ist NFκB über das normale Maß hinaus aktiviert. Die Hemmung von NFκB ist auch in der Krebstherapie von Nutzen, da sie dort alleine oder zur Verstärkung der Cytostatika Therapie eingesetzt wird. Es konnte gezeigt werden, dass Arzneimittel wie Glucocorticoide, Salicylate oder Goldsalze, die in der Rheumatherapie eingesetzt werden, an verschiedenen Stellen in die NFκB aktivierende Signalkette inhibierend eingreifen oder direkt mit der Transkription der Gene interferieren.
  • Der erste Schritt in der genannten Signalkaskade ist der Abbau von IκB. Diese Phosphorylierung wird durch die spezifische IκB-Kinase reguliert. Bisher sind keine Inhibitoren bekannt, die spezifisch IκB-Kinase inhibieren.
  • Nachteil der bekannten Inhibitoren von IκB-Kinase ist häufig die mangelnde Spezifität der Hemmung für nur eine Klasse von Kinasen. Beispielsweise hemmen die meisten Inhibitoren von IκB-Kinase mehrere verschiedene Kinasen gleichzeitig, weil die katalytischen Domänen dieser Kinasen ähnliche Strukturen aufweisen. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf viele Enzyme, auch solche mit vitaler Funktion ein.
  • In der Patentanmeldung WO 01/30774 wurden bereits Indolderivate beschrieben, die NFκB modulieren können und eine starke inhibitorische Wirkung auf IκB-Kinase aufweisen. Die in WO 01/30774 offenbarten Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben werden, zeigen aber auch eine starke hemmende Wirkung auf andere Kinasen wie cAMP-abhängige Proteinkinase, Proteinkinase C oder Caseinkinase II. Einige dieser Indolderivate zeigen bei einer Verbesserung der Spezifität jedoch die Verringerung der Inhibition von IκB-Kinase. Ferner ist der erzielbare Blutplasmaspiegel mit den in WO 01/30774 offenbarten Verbindungen nicht ausreichend für eine orale Applikation dieser Derivate.
  • In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (bei der Entzündung), Osteoarthritis, Asthma, Herzinfarkt, Alzheimer Erkrankungen, Krebserkrankungen (Potenzierung von Cytotoxica-Therapien) oder Atherosklerose zu erhalten, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Indol- und Benzimidazolderivate die obengenannten Nachteile nicht aufweisen. Die erfindungsgemäßen Indol- und Benzimidazolderivate sind starke Inhibitoren der IκB-Kinase , hemmen dabei sehr selektiv Kinasen und weisen einen hohen Blutplasmaspiegel nach oraler Gabe auf.
  • Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
    und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
    X für N-Atom oder CH steht,
    • R1 für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -(C1-C4)-Alkyl, 4. -CN, 5. -CF3, 6. -OR5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 7. -N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 8. -C(O)-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 9. -S(O)x-R5, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und R5 Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl bedeutet, steht,
    • R2 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, 1,3,4-Oxadiazol, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Tetrazol, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Triazol, Triazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion und 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1.1 -C(O)-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1.2 -(C1-C4)-Alkyl, 1.3 -O-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1.4 -N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 1.5 Halogen oder 1.6 Keto-Rest, 2. -C(O)-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 3. -C(O)-OR5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 4. -C(O)-N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
    • R3 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
    • R4 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone, Isoxazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, -Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, oder cyclohexa- Derivate dieser Heterocyclen ableiten Heteroaryl steht oder 2. einen Arylrest aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl steht, und der Arylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C5)-Alkyl, -(C1-C5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel I, wobei
    X für N-Atom oder CH steht,
    • R1 wie oben unter 1. bis 9. definiert ist,
    • R2 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe 1,3,4-Oxadiazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Imidazol, Triazol, Triazolon, Tetrazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, 1,2,3,5- Oxadiazolon, Isoxazolon oder Oxadiazolidindion, steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1.1 Keto-Rest, 1.2 Halogen oder 1.3 -(C1-C2)-Alkyl, oder 2. -C(O)-N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen,
    • R3 für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl steht,
    • R4 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe der ungesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigte Ringe steht, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin Pyridazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol Isothiazol ableiten, oder 2. Phenyl steht, und Phenyl unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch Halogen, -OH, -(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkoxy.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindung 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1 H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo- 4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid.
  • Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "-(C1-C5)-Alkyl" oder „-(C1-C5)-Alkoxy" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält wie Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Pentyl oder tertiär-Butyl. Unter dem Begriff „Heteroarylrest aus der Gruppe der ungesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigte Ringe, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol ableiten" werden beispielsweise Verbindungen verstanden wie Piperazin, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Tetrahydropyridin, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolin, Isothiazolidin, Tetrahydro-1,4-thiazin oder Piperidin.
  • Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel IV,
      Figure 00060001
      worin R1, R2 und R4 wie in Formel I definiert sind, mit einem Säurechlorid oder einem aktivierten Ester der Verbindung der Formel III,
      Figure 00060002
      wobei D1 -COOH bedeutet und R1, X und R3 wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels in Lösung umsetzt und in eine Verbindung der Formel I überführt,
    • b) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
    • c) die nach den Verfahren a) oder b) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
  • Die Darstellung der Indol- oder Benzimidazolcarbonsäure-Derivate erfolgt nach einer Methode wie sie in Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Band E6-2A bzw. E6-2B beschrieben ist. So lassen sich zur Darstellung der Indol- oder Benzimidazolcarbonsäure-Derivate der Formel III bevorzugt Hydrazinobenzoesäuren und Aryl- oder Heteroarylketone, in Gegenwart von Polyphosphorsäure als Lösungsmittel bei 145 °C umsetzen. Die Darstellung der benötigten Hydrazinobenzoesäuren erfolgt nach dem Fachmann geläufigen Methoden z.B. aus den entsprechenden Benzoesäure-anilinen, Aryl- oder Heteroarylketone werden ebenfalls nach dem Fachmann gängigen Methoden z.B. aus den entsprechenden Säurechloriden oder Nitrilen durch Umsetzung mit z.B. Organometall-Verbindungen hergestellt.
  • Zur Kondensation der Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel III verwendet man vorteilhafterweise die dem Fachmann an sich wohlbekannten Kupplungsmethoden der Peptidchemie (siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 15/1 und 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Als Kondensationsmittel oder Kuppiungsreagenzien kommen Verbindungen wie Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), das O-((Cyano(ethoxy-carbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) oder Propylphosphonsäureanhydrid (PPA) in Frage.
  • Die Kondensationen können unter Standardbedingungen durchgeführt werden. Bei der Kondensation ist es in der Regel nötig, dass die vorhandenen, nicht reagierenden Aminogruppen durch reversible Schutzgruppen geschützt werden. Gleiches gilt für nicht an der Reaktion beteiligte Carboxylgruppen, die während der Kondensation bevorzugt als -(C1-C6)-Alkylester, Benzylester oder tert.-Butylester vorliegen. Ein Aminogruppen-Schutz erübrigt sich, wenn die Aminogruppen noch in Form von Vorstufen wie Nitrogruppen oder Cyanogruppen vorliegen und erst nach der Kondensation durch Hydrierung gebildet werden. Nach der Kondensation werden die vorhandenen Schutzgruppen in geeigneter Weise abgespalten. Beispielsweise können NO2-Gruppen (Guanidinoschutz in Aminosäuren), Benzyloxycarbonylgruppen und Benzylgruppen in Benzylestern abhydriert werden. Die Schutzgruppen vom tert.-Butyltyp werden sauer abgespalten, während der 9-Fluorenylmethyloxycarbonylrest durch sekundäre Amine entfernt wird.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
  • Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von IκB-Kinase beteiligt ist. Dazu gehören beispielsweise chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, rheumatoide Arthritis, oder degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Diabetes Typ II, „inflammatory bowel disease", Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder Längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen oder Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen und Periodontalerkrankungen, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, oder Erkrankungen, die durch eine Überexpression von Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) oder erhöhte Konzentration an TNFα bedingt sind wie Kachexie, Multiple Sklerose, Schädel-Hirn Trauma, Morbus Crohn und Darmgeschwüre, oder Erkrankungen wie Atherosklerose, Stenosen, Ulceration, Alzheimers Erkrankungen, Muskelabbau, Krebserkrankungen (Potenzierung von Cytotoxica-Therapien), Herzinfarkt, Gicht, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, virale Infektionen wie Grippe, Hepatitis, HIV-Infektionen, AIDS, oder durch Adenoviren oder Herpesviren verursachte Erkrankungen, parasitische Infektionen wie Malaria oder Lepra, Pilz- oder Hefeinfektionen, Gehirnhautentzündungen, chronische entzündliche Lungenerkrankungen wie chronische Bronchitis oder Asthma, acute respiratory distress Syndrome, akute Synovitis, Tuberkulose, Psoriasis, Diabetes, Behandlung von akuten oder chronischen Abstoßungsreaktionen des Organempfängers gegen das verpflanzte Organ, chronische Graft-versus-Host-Erkrankungen und entzündliche Gefäßerkrankungen. Die genannten Erkrankungen können mit den erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen wesentlich spezifischer und mit einem kleineren Nebenwirkungsspektrum eingesetzt werden, weil im wesentlichen nur IκB-Kinase gehemmt wird.
  • Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
  • Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt. Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt von etwa 50 mg bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise von etwa 10 mg bis 100 mg, betragen. Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt von etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
  • Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22 °C bis 26 °C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
  • A.1.) Synthese der Aminosäure ((S)-2-Amino-3-diphenylamino-propionsäure-methyl-ester (5)) Herstellungsbeispiele
    Figure 00100001
  • N-Benzyloxy-carbonyl-L-serin-β-ladon (2)
  • 54,8 g (0,209 mol) Triphenylphosphin wurden in 600 ml Acetonitril suspendiert und unter Ausschluss von Feuchtigkeit auf –35 °C bis –45 °C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde innerhalb von 50 Minuten tropfenweise 36,4 g (0,209 mol) Azodicarbon-säure-diethylester hinzugegeben. Man rührte 15 Minuten bei –35 °C nach. Zu diesem Gemisch tropfte man dann langsam eine Lösung aus 50 g (0,209 mol) N-Benzyloxycarbonyl-L-serin (1) in 500 ml Acetonitril, so dass die Temperatur nicht über –35 °C stieg. Anschließend wurden 12 h bei 5 °C gerührt. Zum Abbruch der Reaktion wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mit Mitteldruckchromatographie an Kieselgel gereinigt. (DCM/AcCN 25/1) Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 20,8 g N-Benzyloxy-carbonyl-L-serin-β-lacton (2); Ausbeute 45 %; (siehe auch Org. Synth. 1991 (70)1ff.) in feinen Nadeln. Summenformel C11H11NO4; M.W. = 221,2; MS (M + H) 222,1; 1H NMR (DMSO-d6) 4.30 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.22 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 8.20 (d, J = 9.8 Hz, 1H).
  • (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-diphenylamino-propionsäure (3)
  • 5,0 g (22.6 mmol) Serinlacton (2) wurden mit 20g (118,2mmol) Diphenylamin verrührt und 2h auf 100°C erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruckchromatographie an Kieselgel gereinigt. (DCM/Methanol : 9/1, anschließend EE/n-Heptan : 4/1) Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 3.65 g (Ausbeute 42%) saubere 2-Benryloxycarbonylamino-3- diphenylamino-propionsäure (3).
    Summenformel C23H22N2O4; M.W. = 390,44; MS (M + H) 391.2;
    1H NMR (DMSO-d6) 3.85 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 6.9 (m, 5H), 7.25 (m, 10H).
  • (S)-2-Benryloxycarbonylamino-3-diphenylamino-propionsäure-methyl-ester (4)
  • Zu 75 ml Methanol wurden bei –5°C 6,5 ml (89,1 mmol) Thionylchlorid getropft und 15 min gerührt. Anschließend wurde 3,6 g (9.22 mmol) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-diphenylamino-propionsäure (3) in 75 ml Methanol gelöst zugegeben und weitere 3 Stunden (h) bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Evaporierung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit Natriumcarbonat Lösung extrahiert. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie (n-Heptan/Essigester 7:3) lieferte 2.76 g (50% Ausbeute) von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-diphenylamino-propionsäure-methyl-ester (4).
    Summenformel C24H24N2O4; M.W. = 404,47; MS (M + H) 405.2;
    1H NMR (DMSO-d6) 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.9 (m, 6H), 7.3 (m, 9H), 7.85 (d, J = 9.8 Hz, 1 H).
  • (S)-2-Amino-3-diphenylamino-propionsäure-methyl-ester (5)
  • Zur Abspaltung der Z-Schutzgruppe löste man 2,7 g (6,68 mmol) des Z-geschützte Derivates (4) in 500 ml Methanol und unter Stickstoff Schutzatmosphäre wurden 100 mg Katalysator (10% Pd(OH)2-C) zugeführt. Anschließend wurde das Inertgas mit einen großen Überschuss Wasserstoff verdrängt und 2 hin der Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Zum Abbruch der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 1.65 g (Ausbeute: 91%) 2-Amino-3-diphenylamino-propionsäure-methyl-ester (5).
    Summenformel C16H18N2O2; M.W. = 270,32; MS (M + H) 271.2;
    1H NMR (DMSO-d6) 3.45 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 6.9 (m, 6H), 7.3 (m, 4H).
  • A.2.) Synthese des heterozyklischen Grundkörpers (2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure 10))
    Figure 00110001
  • 1-Dimethylamino-4,4-dimethoxy-pent-1-en-3-on (8)
  • 100 g (0.76 mol) 3,3-Dimethoxy-2-butanon wurden mit 90,2 g N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (0.76 mol) bei 120°C 48 h gerührt. Das bei der Reaktion entstandene Methanol wurde kontinuierlich von der Reaktionslösung durch Destillation entfernt. Beim Erkalten der Lösung trat spontane Kristallisation ein, welche durch Zugabe von wenig Heptan zur Vollständigkeit gebracht wurde. Man erhielt so 128,24 g Rohprodukt 8 (Ausbeute 90%), welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
    Summenformel C9H17NO3; M.W. = 187.24; MS (M + H) 188.2;
    1H NMR (DMSO-d6) 1.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 9H), 5.39 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15 Hz, 1H).
  • [4-(1,1-Dimethoxy-ethyl)-pyrimidin-2-yl]-methyl-amin (9)
  • 1,22 g (53 mmol) Natrium wurden in 100 ml absoluten Ethanol gelöst. Dazu wurde unter Rühren 5,8 g (53 mmol) Methylguanidinhydrochlorid und 10 g (53 mmol) 1-Dimethylamino-4,4-dimethoxy-pent-1-en-3-on (8) gegeben und 4 h auf Siedehitze erwärmt. Zum Abbruch der Reaktion wurde das Ethanol evaporiert. Das so erhaltene Produkt 9 wurde ohne weitere Reinigung für die Folgereaktion eingesetzt. Ausbeute 11.5 g (58 mmol, quantitativ)
    Summenformel C9H15N3O2; M.W. = 197.24; MS (M + H) 198.2;
    1H NMR (DMSO-d6) 1.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 6.75 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.0–7.1(s(b), 1H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1H).
  • 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure (10)
  • In 150 ml 50%iger Schwefelsäure wurden bei Raumtemperatur 5 g (25 mmol) [4-(1,1-Dimethoxyethyl)-pyrimidin-2-yl]-methyl-amin (9) und 3.85 g 4-Hydrazinobenzoesäure unter Rühren gegeben und 4 h auf 130°C erhitzt. Das bei der Reaktion entstandene Methanol wurde kontinuierlich von der Reaktionslösung durch Destillation entfernt. Nach Abkühlen auf 10°C wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml Eis gegossen und mit konzentrierter Natronlauge ein pH-Wert von etwa 5,5 eingestellt. Der dabei entstandene Niederschlag von Natriumsulfat und Produktgemisch wurde abfiltriert und der Filter-Rückstand wurde mehrmals mit Methanol extrahiert. Die vereinigten Methanol Extrakte wurde eingeengt und das Produkt durch Flash-Chromatographie (DCM/Methanol 9:1) gereinigt. Ausbeute: 0,76 g (11%) Summenformel C14H13N4O2; M.W. = 268.28; MS (M + H) 405.2; 1H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 6.90–7.10 (s(b), 1H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.40–12.60 (s(b), 1H).
  • A.3.) Zusammenführung der Bausteine und Synthese von (2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo- 4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid (13))
    Figure 00130001
  • 3-Diphenylamino-2-{[2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonyl]-(S)-amino}-propionsäure (11)
  • 5,0 g (18,64 mmol) 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure (10) wurden in 1,2 l DMF gelöst und nacheinander mit 7,9 g (24,08 mmol) TOTCl und 7,9 ml (46,45 mmol) Ethyldiisopropylamin versetzt. Man rührte 20 min. bei 5°C und gab zu der Lösung 0,73 g (3,28 mmol) (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-diphenylamino-propionsäure (5) hinzu. Nach 15 h Rühren engte man unter vermindertem Druck ein, nahm den Rückstand in n-Butanol auf und extrahierte die organische Phase zur Abtrennung von Nebenprodukten mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Trocknen mit MgSO4 und Einengen der organische Phase wurde der Methylester der Titelverbindung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (DCM:MeOH= 19:1) isoliert. Ausbeute: 4.3 g (98%)
    Summenformel C30H28N6O3; M.W. = 520,22; MS (M + H) 521,3;
    1H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 3.60 (s, 3H), 4.19–4.58 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90–7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.25–7.40 (m, 5H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 3.75 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H).
  • 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure ((S)-2-diphenylamin-1- hydrazincarbonyl-ethyl)-amid (12)
  • 1,0 g (1,92 mmol) 3-Diphenylamin-2-{[2-(2-methylamin-pyrimidin-4-yl)-1 H-indol-5-carbonyl]-(S)-amino}-propionsäure (11) wurde in 10 ml Methanol gelöst, mit 0,48 g (9,95 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag des Produktes (0.3 g) wurde durch Filtration von der Mutterlauge getrennt. Aus der eingeengten Mutterlauge wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (DCM:MeOH= 19:1) weiteres Hydrazon 12 (0.1g) isoliert. Ausbeute: 0.4 g (40%)
    Summenformel C29H28N8O2; M.W. = 520,6; MS (M + H) 521,4;
    1H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02–4.58 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90–7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.20–7.45 (m, 5H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.35 (s(b), 1H), 9.30 (s, 1H), 11.70 (s, 1H).
  • 2-(2-Methylamin-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(5)-2-diphenylamin-1-(5-oxo- 4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid (13)
  • 200 mg (0.384 mmol) 2-(2-Methylamin-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure ((S)-2-diphenylamin-1-hydrazincarbonyl-ethyl)-amid (12) wurden in 20 ml Methylenchlorid suspensiert und bei 0°C wurde eine 20%ige Phosgen Lösung in Toluol (0.398 mmol) unter Rühren zugetropft. Es wurde weitere 15 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel eingeengt. Das Oxadiazolon 13 wurde anschließend durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (DCM:MeOH= 9 :1) isoliert. Ausbeute: 160 mg (76%)
    Summenformel C30H26N8O3; M.W. = 546,6; MS (M + H) 547.3;
    1H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02–4.58 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90–7.10 (m, 7H), 7.15 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.20–7.40 (m, 6H), 7.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1 H), 8.92 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.78 (s, 1H), 12.15–12.40 (s(b), 1H).
  • Pharmakologische Beispiele
  • IκB-Kinase ELISA:
  • Die Aktivität der IκB-Kinase wurde mit einem ELISA, bestehend aus einem biotiniliertem Substratpeptid, welches die Aminosäuresequenz im Protein IκB von Serine 32 bis 36 enthält, und einem spezifischen poly- oder monoklonalen Antikörper (z.B. von New England Biolabs, Beverly, MA, USA, Kat.: 9240), der nur an die phosphorylierte Form des Peptids IκB bindet, bestimmt. Dieser Komplex wurde an einer antikörperbindenden Platte (Protein A beschichtet) immobilisiert und mit einem Konjugat aus einem biotinbindendem Protein und HRP (z.B. Streptavidin-HRP) detektiert. Die Aktivität wurde an Hand einer Standardkurve mit Substratphosphopeptid quantifiziert.
  • Durchführung:
  • Zur Gewinnung des Kinasekomplexes wurden 10 ml HeLa S3-Zellextrakt 5100 mit 40 ml 50mM HEPES, pH 7,5, verdünnt, auf 40% Ammoniumsulfat gebracht und auf Eis 30 Minuten inkubiert. Das präzipitierte Pellet wurde in 5 ml SEC Puffer (50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 10 mM 2-Glyzerophosphat) gelöst, bei 20,000 x g für 15 Minuten zentrifugiert und durch einen 0,22 um Filter filtriert. Die Probe wurde auf eine 320 ml Superose-6 FPLC Säule (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Schweden) aufgetragen, die mit SEC Puffer äquilibriert war und mit einer Flußrate von 2 ml/min bei 4 °C betrieben wurde. Die Fraktionen, die bei der Laufzeit des 670 kDa Molekulargewichtstandards lagen, wurden für die Aktivierung vereinigt . Die Aktivierung wurde durch eine 45-minütige Inkubation mit 100 nM MEKK1Δ, 250 μM MgATP, 10 mM MgCl2, 5 mM Dithiothreitol (DTT), 10 mM 2-Glyzerophosphat, 2,5 μM Microystin-LR bei 37 °C erreicht. Das aktivierte Enzym wurde bei –80 °C gelagert.
  • Die in DMSO gelösten Testsubstanzen (2 μl) wurden 30 Minuten bei 25°C mit 43 μl aktiviertem Enzym (1:25 verdünnt in Reaktionspuffer 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT, 10 mM β-Glycerophosphat, 2,5 μM Microcystin-LR) vorinkubiert. Dann wurden 5 μl Substratpeptid (Biotin-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 μM) dazugegeben, eine Stunde inkubiert und mit 150 μl 50 mM HEPES pH 7,5, 0.1% BSA, 50 mM EDTA, Antikörper [1:200] abgestoppt. 100 μl des abgestoppten Reaktionsgemisches bzw. einer Standardphosphopeptidverdünnungsreihe (Biotin-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2) wurden dann in eine Protein-A Platte (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) überführt und 2 Stunden unter Schütteln inkubiert. Nach 3 Waschschritten mit PBS, wurden 100 μl 0,5 μg/ml Streptavidin-HRP (horseradish peroxidase) (verdünnt in 50 mM HEPES/0,1% BSA) für 30 Minuten hinzugegeben. Nach 5 Waschschritten mit PBS, wurden 100 μL TMB-Substrat (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) hinzugegeben und die Farbentwicklung durch Zugabe von 100 μL 0,18 M Schwefelsäure abgestoppt. Die Absorption wurde bei 450 nm gemessen. Die Standardkurve wurde durch lineare Regression entsprechend einer 4-Parameter Dosis-Wirkungsbeziehung erzeugt. An Hand dieser Standardkurve wurde die Enzymaktivität bzw. deren Inhibition durch die Testsubstanzen quantifiziert.
  • Die IC50 für 2-(2-Methylamin-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamin-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid betrug 0,050 μM.
  • Blutplasmaspiegel von 2-(2-Methylamin-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamin-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid
  • Die Verbindung 2-(2-Methylamin-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamin-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid, im folgenden Verbindung 13 genannt, wurde männlichen C57/BL6-Mäusen verabreicht. Dazu wurden jeweils etwa 25 mg der Verbindung 1 pro kg Körpergewicht der Mäuse nassgemahlen in 0,5 % Hydroxyethylcellulose (NEC) als Suspension oral (über Schlundsonde) gegeben. Das Ziehen der Blutproben erfolgte nach 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 und 8 Stunden (zu jedem der genannten Zeitpunkte wurde Tötungsblut von jeweils 2 Tieren entnommen). Die Blutproben wurden in Heparin-Plasma umgewandelt. Die Plasmaproben wurden bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
  • Analytik:
  • Die Plasmaproben wurden aufgetaut. Anschließend wurden die für die Analytik störenden Plasmaproteine mittels Acetonitril ausgegefällt.
  • Aufarbeitung: 50 μl Plasma + 20 μl interner Standard (5μg/ml) + 50 μl Puffer (2 mMol Ammoniumformiatlösung, pH 2,6/Acetonitril, 40:60, v/v) wurden etwa 10 sec auf einem Whirlmixer gemischt. Anschließend wurde 150 μl Acetonitril zugefügt und erneut etwa 10 sec gemischt. Die Proben wurden anschließend zentrifugiert (Rettich, EBA 12, etwa 12000 Umdrehungen pro Minute). Der Überstand (etwa 200 μl) wurde in Glasgefäße transferiert. 70 μl des Überstandes wurden injiziert.
  • Aus dem jeweiligen Überstand wurde der Plasmaspiegelgehalt der Verbindung 13 mittels LC-MS/MS nach der folgenden Methode bestimmt:
    HPLC-System: Agilent 1100
    Software: Analyst
    Säule: 125 × 4mm Nucleosil 120 5 C18 (Machery&Nagel)
    Säulenlänge: 125 mm
    Detektion: LC-MS/MS
    MS-Gerät: PE – Sciex API 365 (Triple Quadrupole Massespektrometer)
    Software: MacQuan Software (PE-Sciex)
    Detektionsart: MS/MS (MRM)
    Flußrate: 0,5 mL/min
    Injektionsvolumen: 70 μl
    Interner Standard: SK-7 in Acetonitril
    Mobile Phase: Acetonitril/2 mMol Ammoniumformiatlösung, pH 2,6 (70:30, v/v)
    Retentionszeiten (Rt):
    Interner Standard: 4,4 min
    Verbindung 1: 3,9 min
  • Die untere Nachweisgrenze der Methode liegt bei 0,01 μg/mL.
  • Ergebnisse:
  • Der Plasmaspiegel der Verbindung 13 betrug maximal 4,3 μg/mL. Die Exposition gemessen als AUC = Area under the curve betrug 5,4 μg/mLxh.
  • Proteintyrosinkinase
  • Als Beispiele für die Spezifität der gefundenen IκB-Kinase-Inhibitoren wurde der IC50-Wert bei der Kinase-Enzym Proteintyrosinkinase bestimmt.
  • Die Proteintyrosinkinase Aktivität wurde mit dem entsprechenden Testkit von Upstate Biotechnologie gemäß der Vorschrift des Hersteller bei einer ATP-Konzentration von 50 μM bestimmt. Abweichend wurden statt Phosphocellulosefilter Multi-Screen-Platten (Millipore; Phosphocellulose MS-PH, Kat. MAPHNOB10, oder Durapore PVDF, Kat. MADVNOB 50 mit dem entsprechenden Absaugsystem verwendet. Alts Testkit-Substrat wurde Poly (Glu, Tyr 4:1) (Sigma Kat. P0275) Testkonzentration 1 mg/ml, eingesetzt. Die Platten wurden anschließend in einem Wallac MicroBeta Szintillationszähler vermessen. Es wurde jeweils 100 μM der Testsubstanz verwendet.
  • Die Testsubstanz wurde in Doppelbestimmung getestet. Die IC50-Berechnungen wurden mit dem Softwarepaket GraFit 3.0 durchgeführt.
  • Die IC50 für 2-(2-Methylamin-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamin-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid (Verbindung 13) betrug im Proteintyrosinkinaseassay 82,5 μM. Die Verbindung Vergleichsversuch:
    Figure 00180001
    wurde wie in WO 01/30774 beschrieben hergestellt und wird im folgenden als Vergleichsverbindung bezeichnet. Die Vergleichsverbindung wurde männlichen NMRI-Mäusen verabreicht. Dazu wurden jeweils etwa 50 mg der Vergleichsverbindung pro kg Körpergewicht der Mäuse in 0,5 % HEC als Suspension oral (über Schlundsonde) gegeben. Das Ziehen der Blutproben erfolgte nach 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 und 8 Stunden (zu jedem der genannten Zeitpunkte wurde Tötungsblut von jeweils 2 Tieren entnommen). Die Blutproben wurden in Heparin-Plasma umgewandelt. Die Plasmaproben wurden bis zur Analyse bei –20°C gelagert.
  • Analytik: Die Analytik wurde mit HPLC/UV durchgeführt.
  • Aufarbeitung: 50 μl Plasma + 20 μl interner Standard (5μg/ml) + 50 μl Puffer (1% Ameisensäure/Acetonitril, 40:60, v/v) wurden etwa 10 sec auf einem Whirlmixer gemischt. Anschließend wurde 150 μl Acetonitril zugefügt und erneut etwa 10 sec gemischt. Die Proben wurden anschließend zentrifugiert (Hettich, EBA 12, etwa 12000 Umdrehungen pro min).
  • Der Überstand (etwa 200 μl) wurde in Glasgefäße transferiert. 100 μl des Überstandes wurden injiziert.
  • Aus dem jeweiligen Überstand wurde der Plasmaspiegelgehalt der Vergleichsverbindung mittels HPLC/UV nach der folgenden Methode bestimmt:
    HPLC-System: Gynkoteck P580 HPG-Pumpe + Gilson Abimed XL-231 Autosampler
    Software: Mass-chrom
    Säule: 125 × 4mm Protosil 120 3 ODS AQ 3 (Fa. Bischoff)
    Säulenlänge: 125 mm
    Detektion: LC-MS/MS
    MS-Gerät: PE – Sciex API 365 (Triple Quadrupole Massespektrometer)
    Software: MacQuan Software (PE-Sciex)
    Detektionsart: MS/MS (MRM)
    Flußrate: 0,5 mL/min
    Injektionsvolumen: 100 μl
    Interner Standard: SK-7 (Aventis-Verbindung) in Acetonitril
    Mobile Phase: Acetonitril/2 mMol Ammoniumformiatlösung, pH 2,6 (70:30, v/v)
    Retentionszeiten (Rt):
    Interner Standard: 4 min
    Vergleichsverbindung: 1,5 min
  • Die untere Nachweisgrenze mit 0,01 μg/mL war identisch zu der mittels LC-MS/MS im Beispiel mit der Verbindung 13.
  • Ergebnisse: Der Plasmaspiegel der Vergleichsverbindung betrug maximal 1,5 μg/mL. Die Exposition gemessen als AUC = Area under the curve betrug 1,7 μg/mLxh.
  • Im Vergleich zum Beispiel mit der Verbindung 13 war der maximale Blutplasmaspiegel etwa 30 % niedriger als im Vergleichsversuch, obwohl die Vergleichsverbindung mit 50 mg/kg doppelt so hoch dosiert wurde wie bei der Verbindung 13. Das gleiche Ergebnis zeigen auch die ermittelten AUC-Werte für die Vergleichsverbindung.
  • Der IC50 für die Vergleichsverbindung betrug im oben beschriebenen Proteintyrosinkinaseassay 46,35 μM. Daher ist der ICso deutlich besser als für die Verbindung 13.
  • Noch deutlicher wird die Verbesserung der Spezifität in Bezug auf die IκB-Kinase, wenn man das Verhältnis der Ic50 Werte von Proteintyrosinkinase zu IκB-Kinase vergleicht. Dieser Quotient beträgt für die Verbindung 13 1650 (82,5/0,05) und für die Vergleichsverbindung 46,35 (46,35/1,0; gemäß den Daten aus WO 01/30774).

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00200001
    und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei X für N-Atom oder CH steht, R1 für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -(C1-C4)-Alkyl, 4. -CN, 5. -CF3, 6. -OR5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 7. -N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 8. -C(O)-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 9. -S(O)x-R5, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und R5 Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl bedeutet, steht, R2 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, 1,3,4-Oxadiazol, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Tetrazol, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Triazol, Triazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolone, Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion und 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1.1 -C(O)-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1.2 -(C1-C4)-Alkyl, 1.3 -O-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 1.4 -N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, 1.5 Halogen oder 1.6 Keto-Rest, 2. -C(O)-R5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, 3. -C(O)-OR5, worin R5 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, oder 4. -C(O)-N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, R3 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, R4 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol,1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone, Isoxazolone, Oxadiazolidindione, Triazole, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, – Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-, oder cyclohexa- Derivate dieser Heterocyclen ableitenHeteroaryl steht oder einen Arylrest aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl steht, und der Arylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch -(C1-C5)-Alkyl, -(C1-C5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl.
  2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei X für N-Atom oder CH steht, R1 wie in Anspruch 1 für R1 unter 1. bis 9. definiert ist, R2 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe 1,3,4-Oxadiazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Imidazol, Triazol, Triazolon, Tetrazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, 1,2,3,5- Oxadiazolon, Isoxazolon oder Oxadiazolidindion, steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1.1 Keto-Rest, 1.2 Halogen oder 1.3 -(C1-C2)-Alkyl oder 2. -C(O)-N(R5)-R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl stehen, R3 für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl steht, R4 für 1. einen Heteroarylrest aus der Gruppe der ungesättigten, teilweise gesättigten oder vollständig gesättigte Ringe steht, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol ableiten, oder 2. Phenyl steht, und Phenyl unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch Halogen, -OH, -(C1-C4)-Alkyl oder -(C1-C4)-Alkoxy.
  3. Verbindung der Formel 1 gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel 1 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure [(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid ist.
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel IV,
    Figure 00230001
    worin R1, R2 und R4 wie in Formel I definiert sind, mit einem Säurechlorid oder einem aktivierten Ester der Verbindung der Formel III,
    Figure 00230002
    wobei D1 -COOH bedeutet und R1, X und R3 wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels in Lösung umsetzt und in eine Verbindung der Formel I überführt, b) eine nach Verfahren a) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder c) die nach den Verfahren a) oder b) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
  5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
  6. Verwendung der Verbindung der Formel 1 gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von IκB-Kinase beteiligt ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, rheumatoide Arthritis, oder degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Diabetes Typ II, „inflammatory bowel disease", Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen oder Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen und Periodontalerkrankungen, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, oder Erkrankungen, die durch eine Überexpression von Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) oder erhöhte Konzentration an TNFα bedingt sind wie Kachexie, Multiple Sklerose, Schädel-Hirn Trauma, Morbus Crohn und Darmgeschwüre, oder Erkrankungen wie Atherosklerose, Stenosen, Ulceration, Alzheimers Erkrankungen, Muskelabbau, Krebserkrankungen, Herzinfarkt, Gicht, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, virale Infektionen wie Grippe, Hepatitis, HIV-Infektionen, AIDS, oder durch Adenoviren oder Herpesviren verursachte Erkrankungen, parasitische Infektionen wie Malaria oder Lepra, Pilz- oder Hefeinfektionen, Gehirnhautentzündungen, chronische entzündliche Lungenerkrankungen wie chronische Bronchitis oder Asthma, acute respiratory distress syndrome, akute Synovitis, Tuberkulose, Psoriasis, Diabetes, Behandlung von akuten oder chronischen Abstoßungsreaktionen des Organempfängers gegen das verpflanzte Organ, chronische Graft-versus-Host-Erkrankungen und entzündliche Gefäßerkrankungen sind.
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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10237722A DE10237722A1 (de) 2002-08-17 2002-08-17 Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
UAA200502387A UA78591C2 (en) 2002-08-17 2003-05-08 INDOLE OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AS SUBSTANCES MODULATING IkB KINASE
JO200387A JO2764B1 (en) 2002-08-17 2003-07-23 Indole derivatives or benzimidazole derivatives to modify the enzyme AKP kinase
EP03793685A EP1530568B1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IkB-KINASE
PL03374229A PL374229A1 (en) 2002-08-17 2003-08-05 Indole or benzimidazole derivatives for modulating ik b kinase
NZ538296A NZ538296A (en) 2002-08-17 2003-08-05 Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IkB kinase
PT10163200T PT2233483E (pt) 2002-08-17 2003-08-05 Derivados de indole ou de benzimidazole para a modulação da iκb cinase e produtos intermédios para a sua preparação
RU2005107418/04A RU2318820C2 (ru) 2002-08-17 2003-08-05 ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ БЕНЗИМИДАЗОЛА ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ IkB-КИНАЗЫ
CA2498559A CA2498559C (en) 2002-08-17 2003-08-05 Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating i.kappa.b kinase
AU2003263196A AU2003263196B2 (en) 2002-08-17 2003-08-05 Indole or benzimidazole derivatives for modulating IkappaB kinase
DK10163200.8T DK2233483T3 (da) 2002-08-17 2003-08-05 Indol- eller benzimidazol-derivater til modulering af IKB-kinase og mellemprodukter til fremstilling deraf
DK03793685.3T DK1530568T3 (da) 2002-08-17 2003-08-05 Indol- eller benzimidazolderivater til modulering af ikb-kinasen
PE2003000772A PE20040893A1 (es) 2002-08-17 2003-08-05 DERIVADOS DE INDOL O DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL PARA MODULAR IkB QUINASA
OA1200500047A OA12908A (en) 2002-08-17 2003-08-05 Indole or benzimidazole derivatives for modulatingIKB-kinase.
PCT/EP2003/008629 WO2004022553A1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IλB-KINASE
SI200332173T SI2233483T1 (sl) 2002-08-17 2003-08-05 Indolni ali benzimidazolni derivati za modulacijo IkapaB-kinaze in intermediati za njihovo pripravo
AT10163200T ATE557018T1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 Indol- oder benzimidazolderivate zur modulation der ikb-kinase und zwischenprodukte zu deren herstellung
SI200331971T SI1530568T1 (sl) 2002-08-17 2003-08-05 Indolni ali benzimidazolni derivati za modulacijo IkapaB-kinaze
EP10163200A EP2233483B1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IkB-Kinase und Zwischenprodukte zu deren Herstellung
ES03793685T ES2358795T3 (es) 2002-08-17 2003-08-05 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular la ikb quinasa.
MEP-606/08A MEP60608A (en) 2002-08-17 2003-08-05 INDOLE OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES FOR MODULATING IkappaB KINASE
YU20050104A RS51902B (sr) 2002-08-17 2003-08-05 Derivati indola ili benzimidazola za modulaciju ikb-kinaze
BRPI0313562-4A BR0313562A (pt) 2002-08-17 2003-08-05 derivados de indol ou benzimidazol para a modulação da ikb-cinase
AT03793685T ATE493402T1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 Indol-oder benzimidazolderivate zur modulation der ikb-kinase
PT03793685T PT1530568E (pt) 2002-08-17 2003-08-05 DERIVADOS DE INDOLE OU DE BENZIMIDAZOLE PARA A MODULAÇÃO DA IkappaB CINASE
ES10163200T ES2387954T3 (es) 2002-08-17 2003-08-05 Derivados de indol o de bencimidazol para modular la IkB quinasa, y productos intermedios para su preparación
CNB038195437A CN1314683C (zh) 2002-08-17 2003-08-05 用于调节IkB激酶的吲哚或苯并咪唑衍生物
DE50313372T DE50313372D1 (de) 2002-08-17 2003-08-05 INDOL-ODER BENZIMIDAZOLDERIVATE ZUR MODULATION DER IkB-KINASE
JP2004533319A JP4504812B2 (ja) 2002-08-17 2003-08-05 ＩκＢキナーゼをモジュレートするためのインドール誘導体またはベンズイミダゾール誘導体
KR1020057002707A KR101162046B1 (ko) 2002-08-17 2003-08-05 ＩκＢ 키나제 조절용 인돌 또는 벤즈이미다졸 유도체
MXPA05001314A MXPA05001314A (es) 2002-08-17 2003-08-05 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ikb quinasa.
PA20038580501A PA8580501A1 (es) 2002-08-17 2003-08-12 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ikb quinasa
ARP030102946A AR040975A1 (es) 2002-08-17 2003-08-14 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ikb quinasa, un procedimiento para su preparacion y su uso para preparar un producto farmaceutico
TW092122309A TWI290552B (en) 2002-08-17 2003-08-14 Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IkB kinase
UY27941A UY27941A1 (es) 2002-08-17 2003-08-15 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ikb quinasa
HN2003000249A HN2003000249A (es) 2002-08-17 2003-08-15 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ikb quinasa
MYPI20033115A MY140074A (en) 2002-08-17 2003-08-15 INDOLE DERIVATIVES OR BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES FOR MODULATING IkB KINASE
SV2003001599A SV2004001599A (es) 2002-08-17 2003-08-15 Derivados de indol o de bencimidazol para modula ikb quinasa
US10/642,970 US7285560B2 (en) 2002-08-17 2003-08-18 Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IκB kinase
ZA200500322A ZA200500322B (en) 2002-08-17 2005-01-13 INdole of benzimidazole derivatives for modulating kB kinase
HRP20050042AA HRP20050042B1 (hr) 2002-08-17 2005-01-14 DERIVATI INDOLA ILI BENZIMIDAZOLA ZA MODULACIJU IkB KINAZE
CR7668A CR7668A (es) 2002-08-17 2005-01-28 Derivados del indole o benzimidazole para modular ikappab kinasa
IL16678505A IL166785A0 (en) 2002-08-17 2005-02-09 Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating ikappab kinase
CO05013335A CO5690586A2 (es) 2002-08-17 2005-02-15 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular ixb quinasa
MA28106A MA27382A1 (fr) 2002-08-17 2005-02-15 DERIVES D'INDOLE OU DE BENZIMIDAZOLE POUR MODULER L'IkB KINASE
TNP2005000045A TNSN05045A1 (en) 2002-08-17 2005-02-16 Indole or benzimidazole derivatives for modulating ikappab kinase
EC2005005612A ECSP055612A (es) 2002-08-17 2005-02-17 Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular IkB quinasa
NO20051337A NO330981B1 (no) 2002-08-17 2005-03-15 Indol- eller benzimidazolderivater for modulering av IkB-kinase, fremgangsmate for fremstilling av disse, legemiddel og anvendelse av forbindelsene
HK05111392A HK1079509A1 (en) 2002-08-17 2005-12-12 Indole or benzimidazole derivatives for modulating1 B kinase
US11/758,978 US8778955B2 (en) 2002-08-17 2007-06-06 Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IkB kinase
CY20111100246T CY1111692T1 (el) 2002-08-17 2011-03-02 ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΙΝΔΟΛΗΣ Ή ΒΕΝΖΙΜΙΔΑΖΟΛΗΣ ΓΙΑ ΤΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΙκΒ ΚΙΝΑΣΗΣ
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WO (1) WO2004022553A1 (de)
ZA (1) ZA200500322B (de)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
CN1950359A (zh) * 2004-05-12 2007-04-18 安万特药物公司 作为IkB激酶抑制剂的基本纯净的2－{ [2－(2－甲基氨基－嘧啶－4－基)－1H－吲哚－5－羰基]－氨基}－3－(苯基吡啶－2－基－氨基)－丙酸
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
DE102004033406A1 (de) * 2004-07-10 2006-02-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung der enantiomeren Formen von 2,3-Diaminopropionsäurederivaten
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
DOP2006000010A (es) * 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
WO2006076318A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Monopotassium salt of an ikb kinase inhibitor
US20070142417A1 (en) * 2005-05-11 2007-06-21 Aventis Pharmaceuticals Inc Substantially Pure 2-{[2-(2-Methylamino-Pyrimidin-4-YL)-1H-Indole-5-Carbonyl]-Amino}-3-Phenylpyridin-2-YL-Amino)-Propionic Acid as an IkB Kinase Inhibitor
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
BRPI0611674A2 (pt) 2005-06-30 2009-04-28 Smithkline Beecham Corp compostos quÍmicos
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
ES2397275T3 (es) * 2005-08-04 2013-03-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazopiridina como agentes moduladores de la sirtuína
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
JP2009507073A (ja) 2005-09-07 2009-02-19 ラボラトワーズ セロン エスアー． 子宮内膜症の治療のためのｉｋｋ阻害剤
JP2009001495A (ja) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
CA2666193A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0819093A2 (pt) * 2007-11-01 2017-05-02 Sirtris Pharmaceuticals Inc compostos moduladores de sirtuína
MX2010005186A (es) * 2007-11-08 2010-05-27 Sirtris Pharmaceuticals Inc Tiazolopiridinas solubilizadas.
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8343997B2 (en) 2008-12-19 2013-01-01 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
SG10201400235PA (en) * 2009-02-27 2014-07-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
DK2470552T3 (en) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Sa NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
EP4148045A1 (de) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Zwischenverbindungen zur herstellung von (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluormethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)essigsäure und salzen davon
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2797428A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 Hutchison Medipharma Limited Pyrimidinyl indole compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
MA34464B1 (fr) 2010-08-12 2013-08-01 Sanofi Sa Procede pour la preparation de formes enantiomeres de derives d'acide 2,3- diaminopropionique
JP5941916B2 (ja) 2010-09-22 2016-06-29 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5790440B2 (ja) * 2010-12-01 2015-10-07 住友化学株式会社 ピリミジン化合物およびその有害生物防除用途
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013014448A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
HUE034721T2 (hu) * 2011-08-25 2018-02-28 St Jude Childrens Res Hospital Szubsztituált 2-alkil-1-oxo-N-fenil-3-heteroaril-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-karboxamidok maláriaellenes terápiákhoz
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
EP2787998B1 (de) * 2011-12-06 2016-11-09 Sanofi Kristalline formen aus 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indol-5-carboxylsäure [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amid
EA202092034A3 (ru) * 2012-01-27 2021-02-26 Астразенека Аб Производные 2-(2,4,5-замещенного анилино)пиримидина в качестве модуляторов egfr, полезных для лечения рака
KR101493877B1 (ko) 2013-03-29 2015-02-16 농업회사법인 주식회사 생명의나무 스피나스테롤 당 유도체를 포함하는 골 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP2805705B1 (de) 2013-05-23 2016-11-09 IP Gesellschaft für Management mbH Verpackung enthaltend Verabreichungseinheiten von Natriumsalzen der (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1 H-imidazol-4-yl)-Propionsäure
EP2905282A1 (de) * 2014-02-05 2015-08-12 AXXAM S.p.A. Substituierte Thiazole oder Oxazole als P2X7-Rezeptorantagonisten
US9968605B2 (en) * 2014-07-03 2018-05-15 Sanofi 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carboxylic acid [(S)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide for use in the treatment of pain associated to osteoarthritis
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
EP3939965A1 (de) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristallines l-arginin-salz von (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluormethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)essigsäure zur verwendung in s1p1-rezeptor-assoziierten erkrankungen
EP3290416A1 (de) * 2016-08-31 2018-03-07 AXXAM S.p.A. Substituierte n-[2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamid- und n-[2-(4-benzyloxypiperidin-1-yl)-2-(1,3-thiazol-5-yl)ethyl]benzamid- derivate und ihre verwendung als p2x7 rezeptor antagonist
CN106588803A (zh) * 2016-11-16 2017-04-26 西南科技大学 一种制备5‑乙酰基异噁唑的新方法
CN108299302A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 西南科技大学 一种制备3-乙酰基吡唑的新方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
CA3161049A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 David William Sheppard Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
CN115974849A (zh) * 2022-12-28 2023-04-18 中国药科大学 一种吲哚氧乙酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559127A (en) 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
IT1275433B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Smithkline Beecham Farma Derivati di diarildiammine
EE04813B1 (et) * 1999-06-23 2007-04-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Asendatud bensimidasoolid, nende saamine ning kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nähtud NFkB aktiivsuse suurenemisest tingitud haiguste profülaktikaks ja raviks
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
WO2002060386A2 (en) 2001-02-01 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK)
DE10237723A1 (de) * 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
DE10237722A1 (de) * 2002-08-17 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase
US7046741B2 (en) * 2004-04-16 2006-05-16 Data Flow Technologies, Inc. Single and multiple sinewave modulation and demodulation techniques, apparatus, and communications systems

Also Published As

Publication number Publication date
DK2233483T3 (da) 2012-08-20
UA78591C2 (en) 2007-04-10
RS20050104A (en) 2007-06-04
EP2233483A1 (de) 2010-09-29
NO20051337L (no) 2005-05-03
CO5690586A2 (es) 2006-10-31
BR0313562A (pt) 2006-06-13
HRP20050042A2 (en) 2006-03-31
EP2233483B1 (de) 2012-05-09
DE50313372D1 (de) 2011-02-10
MY140074A (en) 2009-11-30
HK1079509A1 (en) 2006-04-07
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MXPA05001314A (es) 2005-04-28
RU2005107418A (ru) 2005-08-27
CN1675196A (zh) 2005-09-28
CR7668A (es) 2009-03-11
US8778955B2 (en) 2014-07-15
TNSN05045A1 (en) 2007-05-14
OA12908A (en) 2006-10-13
SI2233483T1 (sl) 2012-08-31
IL166785A0 (en) 2006-01-15
ATE493402T1 (de) 2011-01-15
UY27941A1 (es) 2004-03-31
WO2004022553A1 (de) 2004-03-18
ES2358795T3 (es) 2011-05-13
CY1112991T1 (el) 2016-04-13
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JO2764B1 (en) 2014-03-15
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US20070244139A1 (en) 2007-10-18
MA27382A1 (fr) 2005-06-01
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MEP60608A (en) 2011-05-10
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PT2233483E (pt) 2012-07-20
US20050197353A1 (en) 2005-09-08
NZ538296A (en) 2007-03-30
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EP1530568B1 (de) 2010-12-29
AU2003263196A1 (en) 2004-03-29

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