DE19711795C2

DE19711795C2 - Use of cyclosporin for the treatment of myocardial infarctions and their consequences

Info

Publication number: DE19711795C2
Application number: DE19711795A
Authority: DE
Inventors: Jutta Schaper; Peter Eckert
Original assignee: Apogepha Arzneimittel GmbH
Current assignee: Apogepha Arzneimittel GmbH
Priority date: 1997-03-21
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2001-03-08
Anticipated expiration: 2017-03-22
Also published as: DE19711795A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclosporin für die Behandlung von Myokardinfarkten und deren Folgen, insbesondere die Verwendung von Cyclosporin in Arzneimitteln zur Behandlung von akutem Herzinfarkt, zur Infarktgrößenreduktion und zur Erhöhung der Überlebensrate nach Myokardinfarkt.The invention relates to the use of cyclosporin for the treatment of Myocardial infarctions and their consequences, especially the use of cyclosporin in Medicines for the treatment of acute myocardial infarction, for the reduction of myocardial infarction and for Increased survival after myocardial infarction.

Myokard-Infarkte zählen nach wie vor zu kritischen und schwer therapierbaren Krankheiten. Trotz aller Fortschritte führen Myokardinfarkte selbst bei Behandlungen zu lebensbedrohlichen Situationen und zum Teil zur Letalität. Grundsätzlich folgen Herzinfarkte einem akuten Verschluß der Herzkranzgefäße, wobei dem primären Teilverschluß eine totale Verlegung der Strombahn durch zusätzliche Gefäßgerinnsel (Thrombosen) erfolgt. Der Tod der Betroffenen tritt entweder durch Störungen des Herzrhythmus oder durch ein Versagen der Herzmuskelarbeit (Pumpleistung) ein. Die lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen gefährden die Patienten überwiegend innerhalb der ersten Stunden. Das Versagen der Pumpleistungen des Herzens ist charakteristisch für den etwas späteren Tod im Krankenhaus.Myocardial infarcts are still critical and difficult to treat diseases. Despite all the advances, myocardial infarctions lead to treatment even life-threatening situations and partly to lethality. Basically, heart attacks follow an acute occlusion of the coronary arteries, the primary partial occlusion being total The flow path is laid using additional blood clots (thromboses). The death the affected person occurs either through disturbances in the heart rhythm or through failure cardiac muscle work (pumping power). The life-threatening arrhythmia patients are mostly at risk within the first few hours. The failure of the Pumping performance of the heart is characteristic of the later death in the hospital.

Man muß feststellen, daß den plötzlich, innerhalb von Stunden sterbenden Menschen, nur mit symptomatischer Therapie, wie z. Bsp. allg. Schockbehandlung, Schmerzmittel, Defibrillation, Elektroschock, Herzschrittmacher, Intra-Aortale Ballonpumpe, künstliche Beamtmung geholfen werden kann.One has to realize that the man suddenly dying within hours only with symptomatic therapy, such as E.g. general shock treatment, pain reliever, Defibrillation, electroshock, pacemaker, intra-aortic balloon pump, artificial Civil servants can be helped.

Bei Patienten mit Herz-(Pumpen)-Versagen, hängt der Eintritt des Todes von der Infarktgröße, seiner Lokalisation in der Herzkammermuskulatur und dadurch verbundenen Funktionseinbußen ab. Diese Gruppe von Kranken stirbt innerhalb von 10 Tagen. In erster Linie hilft man Menschen mit diesem Infarkttyp durch Thrombolyse, d. h. Gerinnsel auflösende Medikamente. Es handelt sich um Streptokinase und tPA [tissue Plasminogen Acitvase], d. h. ein Enzym, daß die im Gewebe vorhandene Gerinnungsaktivität mobilisiert. Diese Thrombolyse senkt die Todesrate um 50%, wenn diese Stoffe innerhalb von wenigen Stunden nach der Krankenhauseinlieferung gegeben worden sind. Man möchte durch die Rekanalisierung der Herzkranzgefäße die Infarktgröße reduzieren. In patients with heart (pump) failure, the onset of death depends on the Infarct size, its location in the ventricular muscles and related Functional losses. This group of sick people dies within 10 days. First Line helps people with this type of infarction by thrombolysis, i.e. H. clot dissolving drugs. It is streptokinase and tPA [tissue plasminogen Acitvase], d. H. an enzyme that mobilizes the clotting activity in the tissue. This thrombolysis lowers the death rate by 50% if these substances are within a few Hours after hospital admission. You want to go through that Recanalization of the coronary arteries reduce the infarct size.

Es gibt eine Reihe von Kontraindikationen für diese Therapie, wie z. Bsp. früherer Schlaganfall (Hirnblutung), bis zu zwei Wochen zurückliegender großer chirurgischer Eingriff (hier ist die Blutgerinnung gestört), sehr hoher Blutdruck bei Hypertonie, aktives Magengeschwür.There are a number of contraindications to this therapy, such as: For example, earlier Stroke (cerebral hemorrhage), major surgery up to two weeks ago (here blood clotting is disturbed), very high blood pressure in hypertension, active Gastric ulcer.

In Konkurrenz zur chemischen Gerinnselauflösung (besonders in Deutschland) steht die mechanische Gefäßeröffnung: Angioplastik oder die Percutane Transluminale Coronar- Angioplastic. Sie besitzt ihre eigenen Gefahren und endet nicht selten in einer Notoperation, dem akuten Herz-Bypass mit hoher Sterblichkeit.It competes with chemical clot dissolution (especially in Germany) mechanical vascular opening: angioplasty or the percutaneous transluminal coronary Angioplastic. It has its own dangers and often ends up in emergency surgery, acute cardiac bypass with high mortality.

Mit unsicherem Erfolg sind Medikamente behaftet, die nach den verschiedenen Wiedereröffnungsverfahren die Infarktgröße reduzieren sollen. Es gibt viele Ansätze, jedoch empfehlen führende Lehrbücher kein Therapeutikum zur Reduktion der Infarktgröße. Trotz aller moderner Methoden und Vorsorgemaßnahmen erleiden rund 25% einen Reinfarkt mit hoher Letalität.Medicines with different success are fraught with uncertain success Reopening procedures should reduce the size of the heart attack. There are many approaches, however leading textbooks do not recommend a therapeutic agent for reducing the size of the infarct. Despite of all modern methods and precautionary measures, around 25% suffer a reinfarct high lethality.

WO 96/22104 A1 beinhaltet die Behandlung von Hirmischämiesowie von Hirnschäden mit Hilfe von Neuroprotectiva. Als Neuroprotectivum wird dabei Cyclosporin A verwendet und soll dabei das Absterben von Nervenzellgewebe blockieren.WO 96/22104 A1 includes the treatment of brain hematemia as well as brain damage Help from Neuroprotectiva. Cyclosporin A is used as the neuroprotectivum and is said to block the death of nerve cell tissue.

Aus EP 0 453 898 B1 ist die Verwendung von anti-TNF-Antikörpern zur Behandlung von akutem Herzinfarkt bekannt. Anhand von Untersuchungen wurde festgestellt, daß einige Erkrankungen, wie Parasitenerkrankungen Lebererkrankungen, Hepatitis, Verletzungen etc. mit einer starken Erhöhung des TNF-Spiegels verbunden sind. Die Gabe von Arzneimitteln mit anti-TNF Antikörpern nach Infarkt führt dabei zu einer wesentlichen Senkung des TNF- Spiegels und damit zu einer Infarktreduktion. Komplizierte Herstellung und Handhabung von anti-TNF-Antikörpern haben bislang eine Behandlung von Myokardinfekten eingeschränkt.EP 0 453 898 B1 describes the use of anti-TNF antibodies for the treatment of acute heart attack known. Research has shown that some Diseases such as parasitic diseases, liver diseases, hepatitis, injuries etc. are associated with a sharp increase in TNF levels. The administration of drugs with anti-TNF antibodies after infarction leads to a significant reduction in TNF Spiegel and thus to a heart attack reduction. Complicated manufacture and handling of Anti-TNF antibodies have so far restricted the treatment of myocardial infections.

Gerade in der klinischen Medizin besteht nach wie vor ein erheblicher Bedarf an Arzneimitteln zur Behandlung von Herzinfarkten und deren Folgen. There is still a considerable need, especially in clinical medicine Medicines to treat heart attacks and their consequences.

Überraschend wurde gefunden, daß Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin-A geeignet ist, die sich bei Myokardinfarkten einstellende TNF-α-Bildung zu hemmen und damit die Behandlung von Infarkten wesentlich zu vereinfachen. So kommt es infolge der TNF-α- Bildung zu Gewebeschädigungen, die vielfach zum Tode führen. Durch Gabe von Cyclosporin-A läßt sich die TNF-α-Bildung hemmen, damit der Gewebeschaden begrenzen und die Letalitätsquote senken.Surprisingly, it was found that cyclosporin, in particular cyclosporin-A, is suitable inhibiting TNF-α formation occurring in myocardial infarctions and thus the Simplify the treatment of heart attacks. So it happens as a result of the TNF-α Formation of tissue damage that often leads to death. By giving Cyclosporin-A can inhibit TNF-α formation so that tissue damage can be limited and lower the mortality rate.

Der Tumornekrosefaktor TNF-α ist primär als ein Entzündungshormon (Zytokon- Zell/Zell/Botenstoff) bekannt (Le, J.; Vilcek, J. Tumor necrosis factor and interleukin-1 Cytokines with multiple overlapping biological activities, Lab Invest 1987,; 56: 234-248). Seine lokale Rolle bei Entzündungsvorgängen ist die Aktivierung von weißen Blutkörperchen, die Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen, ICAM-1, E-selectin und verwandter Stoffe. Sie alle aktivieren die Einwanderung von Blutzellen, die letztendlich wichtig für Fremdkörperabwehr, Zellverdauung und Wundheilung sind. Beim Myokardinfarkt kommt es durch Sauerstoffmangel im Herzmuskel zu einer Gewebezerstörung mit Zellverlusten, ein Vorgang, der letztendlich zur lokalen Entzündung und Narbenbildung führt. Als Folge von Zell-Verdauung und Zell-Ersatz werden Makrophagen angelockt, die TNF-α freisetzen. Die TNF-α Freisetzung führt zur Gewebszerstörung, Gewebeabräumung und zum Gewebeersatz. Die negative Seite dieser Reparationsprozesse ist ein Funktionsverlust aktiver Herzmuskelzellen.The tumor necrosis factor TNF-α is primarily an inflammatory hormone (cytocon- Cell / cell / messenger) known (Le, J .; Vilcek, J. Tumor necrosis factor and interleukin-1 Cytokines with multiple overlapping biological activities, Lab Invest 1987 ,; 56: 234-248). Its local role in inflammatory processes is the activation of white ones Blood cells, the expression of cellular adhesion molecules, ICAM-1, E-selectin and related fabrics. They all activate blood cell immigration, which ultimately are important for foreign body defense, cell digestion and wound healing. With myocardial infarction there is tissue destruction due to a lack of oxygen in the heart muscle Cell loss, a process that ultimately leads to local inflammation and scarring. As a result of cell digestion and cell replacement, macrophages are attracted, the TNF-α release. The TNF-α release leads to tissue destruction, tissue clearing and Tissue replacement. The negative side of these reparation processes is a loss of function more active Cardiac muscle cells.

Cyclosporin hat eine wichtige Funktion im Immunsystem und wird hauptsächlich bei Transplantation eingesetzt. Ein Einsatz bei Behandlung von Myokardinfarkten ist bislang nicht bekannt.Cyclosporin has an important function in the immune system and is mainly used in Transplantation used. So far, it has been used in the treatment of myocardial infarctions not known.

Die pharmakologische Wirkung von Cyclosporin-A wurde an Schweineherzen gefunden, bei denen künstlich Herzinfarkt ausgelöst wurde. Als Folge der Infarkte kam es zur verstärkten Freisetzung von TNF-α-Zellen. Wurde vor oder während des Infarktgeschehens Cyclosporin- A gegeben, sanken die TNF-α-Konzentrationen signifikant ab und ein größerer Teil der behandelten Tiere überlebten. The pharmacological effects of Cyclosporin-A have been found in pig hearts who have been artificially triggered heart attack. As a result of the infarctions, there was an increase Release of TNF-α cells. Was cyclosporine before or during the infarction Given A, the TNF-α concentrations decreased significantly and a larger part of the treated animals survived.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geigneten Trägerstoffen, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, besides not toxic, inert pharmaceutically suitable carriers, the inventive Contain compounds, as well as processes for the preparation of these preparations.

Die aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.In addition to those according to the invention, the pharmaceutical preparations listed can Compounds also contain other active pharmaceutical ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. Bsp. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner Way by known methods, e.g. For example, by mixing the active ingredient (s) with the or the carriers.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 50 bis 200 mg vorzugsweise von 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zu verabreichen.In general, it has proven advantageous to use the active compounds according to the invention in Total amounts of 50 to 200 mg, preferably 1 to 3 mg / kg body weight per 24 Hours, if necessary in the form of several single doses.

Anhand nachfolgendem Ausführungsbeispiel wird die Erfindung näher erläutert.The invention is explained in more detail using the following exemplary embodiment.

Mittels Mikroembolisation (Mohri M, Schaper W. (1993) Angiogenesis in porcine hearts with coronary microembolization, in Schaper W., Schaper J. (Eds.), Collateral Circulation- Heart, Brain, Kidney, Limbs, Kluwer Acedemic Publishers, Boston, Dordrecht, London, pp 103- 121) wurde bei Schweineherzen künstlich Herzinfarkt ausgelöst. Mit immunhistochemischen Reaktionen mit monoklonalen Antikörpern läßt sich die TNF-alpha Konzentration lokalisieren und messen.Using microembolization (Mohri M, Schaper W. (1993) Angiogenesis in porcine hearts with coronary microembolization, in Schaper W., Schaper J. (Eds.), Collateral Circulation-Heart, Brain, Kidney, Limbs, Kluwer Acedemic Publishers, Boston, Dordrecht, London, pp 103- 121) Artificial heart attack was triggered in pig hearts. With immunohistochemical The TNF-alpha concentration can be reacted with monoclonal antibodies locate and measure.

Die Tiere wurden nach 3, 6, 12, 24 h und 3 und 7 Tagen autoptisch untersucht und das Gewebe-TNF-α mittels Immunofluoressenz quantitativ gemessen. Die Methode der Mikroembolisation löste multiple Infarktherde in der linken Herzkammer aus, wobei in den vielen Herden TNF-α positive Zellen zu finden waren. Die höchsten TNF-Spiegel fand man nach 24 h, mit einem Maximum vom 3. bis zum 7. Tag und anschließendem Abfall. The animals were examined optically after 3, 6, 12, 24 h and 3 and 7 days and that Tissue TNF-α measured quantitatively using immunofluoro essence. The method of Microembolization triggered multiple foci of heart attack in the left ventricle many flocks of TNF-α positive cells were found. The highest TNF levels were found after 24 h, with a maximum from the 3rd to the 7th day and subsequent drop.

Den untersuchten Tieren wurde vor und während des Infarktgeschehens Cyclosporin-A gegeben. Zum Vergleich wurde ein Teil der Tiere nicht mit Cyclosporin-A behandelt. Cyclosporin-A wurde mit einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht.The animals examined were given cyclosporin-A before and during the infarction given. For comparison, some of the animals were not treated with Cyclosporin-A. Cyclosporin-A was administered at a dose of 15 mg / kg body weight daily.

Als Ergebnis der Cyclosporin-A-Gaben sanken die TNF-α-Konzentrationen gegenüber den nicht behandelten Tieren signifikant ab, die Infarktgröße wurde verringert und ein größerer Teil der behandelten Tiere überlebten.As a result of the cyclosporin A doses, the TNF-α concentrations decreased compared to untreated animals decreased significantly, the infarct size was reduced and a larger one Some of the animals treated survived.

In dem als Fig. 1 beigefügten Diagramm ist die Zahl der TNF-α produzierenden Zellen der untersuchten Tiere 3 Tage nach Mikroembolisation aufgeführt. Mit ME ist das Untersuchungsergebnis untersuchter Tiere ohne Behandlung, mit CYCLO das Untersuchungsergebnis bei Behandlung mit Cyclosporin aufgeführt. Diesem Untersuchungsergebnis ist mit control die Vergleichszahl TNF-α produzierender Zellen ohne Mikroembolisation gegenübergestellt. Deutlich sichtbar ist die verringerte Zahl TNF-α produzierender Zellen bei Behandlung mit Cyclosporin-A.The diagram attached as FIG. 1 shows the number of TNF-α-producing cells in the animals examined 3 days after microembolization. ME shows the test result of examined animals without treatment, CYCLO shows the test result when treated with cyclosporin. With control this comparison result is compared with the comparison number of TNF-α producing cells without microembolization. The reduced number of TNF-α producing cells is clearly visible when treated with cyclosporin-A.

Claims

1. Use of cyclosporin for the treatment of myocardial infarctions and their Consequences.