DE1620170B2

DE1620170B2 - Neue Phenothiazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620170B2
Application number: DE1620170A
Authority: DE
Inventors: Daniel Thiais Seine Farge; Claude Brunoy Seine-Et-Oise Jeanmart; Mayer Naoum Sceaux Seine Messer
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1964-10-29
Filing date: 1965-10-29
Publication date: 1975-07-17
Also published as: IS696B6; NL6513997A; BR6574391D0; CH454867A; SE322517B; IS1516A7; NL138935B; OA02036A; FR4164M; FR1501710A; CY525A; FR1501711A; NO120733B; MY7000053A; US3450698A; FR90404E; FI45450B; FR90403E; FI45450C; FR149F

Description

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Phenothiazinderivaten. .

Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

CH-COOH

(Bezifferung nach IUPAC)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methyl- oder Methoxyrest bedeuten, wobei zumindest einer der Reste R, R₁ und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und deren Salze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen Phenothiazinderivate der Formel I können erfindungsgemäß durch Anwendung verschiedener Methoden hergestellt werden:

1. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch eine Reaktion nach Willgerodt in an sich bekannter Weise mit einem Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

(H)

CO—CH₃

in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Verwendung von Schwefel und Morpholin als Reaktionskomponenten, und anschließende Hydrolyse der so gebildeten Thioamide mittels Kaliumhydroxyd.

2. Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel

COOR' (III)

R₁ COOR"

in der R, R₁ und Y eine der oben angegebenen in der R₁ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet. Rund

Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' und R" Alkylreste mit jeweils I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, in an sich bekannter Weise mittels Natriumhydroxyd in Äthanol.

3. Durch Hydrolyse eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel

(IV)

CH-T

in der R, R₁ und Y eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen und T einen niedermolekularen Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Carbamoylrest bedeutet, nach an sich bekannten Methoden in saurer oder alkalischer Lösung.

Die Reaktion nach W i 11 g e r ο d t gemäß 1. wird unter Arbeiten bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Man erhält so Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

CH₂-CS-N O (V)

in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man dann anschließend hydrolysiert.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel II, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse von Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel

(VI)

COCH₃

in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, in saurem Medium hergestellt werden.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel VI können aus Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel

(VII)

COCH₃

in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch eine Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, wobei man Acetylchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Schwefelkohlenstoff, in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel VII können durch Acetylierung von Phenothiazin-

derivaten der allgemeinen Formel
Y S

(VIII)

in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Man verwendet vorteilhafterweise Essigsäureanhydrid zur Erzielung dieser Reaktion.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel II, für welche R einen Methylrest bedeutet, können durch Methylierung eines Phenothiazinderivats der allgemeinen Formel

(IX)

CO-CH₃

nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Reaktion gemäß 2. erfolgt nach üblichen Methoden der Hydrolyse und gleichzeitigen Decarboxylierung von Malonsäureestern.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-R₁

in der R₁ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäureester- oder Sulfonsäureesterrest bedeutet, mit einem Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

40

COOR'

COOR"

in der R, Y, R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt nach üblichen Alkylierungsmethoden von Malonsäureestern, d. h. durch Arbeiten in Gegenwart eines basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkalialkoholats, eines Alkaliamids, eines Alkalimetalls, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Äthanol oder Äther.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel X können aus Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel

(XI)

CH₂COOR'

in der Y, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Diese Reaktion kann entweder direkt durch Einwirkung eines Alkylcarbonats der allgemeinen Formel

R" —O —CO —O-R"

in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder durch Einwirkung eines Alkyloxalats der allgemeinen Formel

(COOR")₂

in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, und anschließende Decarbonylierung durchgeführt werden.

Bei der Umsetzung gemäß 3. arbeitet man unter den zur Herstellung von Säuren üblichen Bedingungen.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel IV können auf verschiedene Weise hergestellt werden :

a) diejenigen, für welche R ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ und Y irgendeine der zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, kann man nach der Reaktionsfolge erhalten, die im nachfolgenden schematisiert ist: oder durch die folgende Reaktionsfolge:

Hai + HS

NO₇

-T

(XII)

(XIII)

-T

(XIV)

-T

CH-T

(XVI)

(XVII)

(XVIII)

PCV)

Die Amine der allgemeinen Formeln XIII und XVII werden durch Reduktion von Nitroderivaten der Formeln XII und XVI nach üblichen Methoden, insbesondere durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium oder durch Hydrierung in Gegenwart von Eisen und Essigsäure, hergestellt.

Die Azide der allgemeinen Formeln XIV und XVIII werden hergestellt, indem Amine der Formeln XIII bzw. XVII nach üblichen Arbeitsweisen in die entsprechenden Diazoniumsalze übergeführt werden und dann mit diesen letzteren Natriumazid in Wasser bei einer Temperatur in der Nähe von 0° C umgesetzt wird.

Die Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel XV werden durch Cyclisierung von Aziden der Formel XIV bzw. XVIII hergestellt. Man arbeitet in einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispielsweise Decahydronaphthalin, bei einer Temperatur zwischen 100 und 200⁰C.

b) Die Phenothiazinderivate der Formel IV, für welche R einen Methylrest bedeutet, können erhalten werden, indem man ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

(XV)

CH-T

in der R₁, Y und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, auf übliche Weise methyliert.

Die Produkte der allgemeinen Formeln XI und XV können beispielsweise nach der von S. P. M a s s i e und Mitarb., J. Org. Chem. 21,1006 (1956) für die Herstellung von Phenothiazinyl-(2)-essigsäure-methylester beschriebenen Methode hergestellt werden. '

c) Wenn R einen Methylrest, R₁ ein Wasserstoffatom und T einen Cyanorest bedeuten, so kann man beispielsweise noch die folgenden Reaktionen anwenden:

(XIX)

COOR'

CH,

(XXI)

(XXII)

CH₉CN

IO

■

(XX)

35

40

In diesem Schema besitzen Y und R' die oben angegebenen Bedeutungen, und Hai stellt ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, dar.

Die Alkohole der allgemeinen Formel XX werden durch Reduktion von Estern der allgemeinen Formel XIX nach üblichen Methoden, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt.

Die Halogenderivate der allgemeinen Formel XXI werden beispielsweise durch Umsetzung eines Phosphorhalogenids mit Alkoholen der allgemeinen Formel XX hergestellt.

Die Nitrile der allgemeinen Formel XXII werden durch Umsetzung eines Metallcyanide, insbesondere von Natriumcyanid, mit Halogenderivaten der allgemeinen Formel XXI hergestellt.

Die Produkte der allgemeinen Formel XIX können beispielsweise nach der von G. C a u q u i 1 und A. Casadevall, Bull. Soc. Chim., S. 768 (1955), zur Herstellung des lO-Methyl-2-methoxycarbonylphenothiazins beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die neuen Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung einer Alkali- oder Erdalkalibase, Ammoniak oder einem Amin mit den Produkten der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel und als Mittel gegen Rheumatismus wirksam und haben gute Ergebnisse in physiologischen Tierversuchen bei Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht ergeben.

Als ganz besonders interessante Produkte seien die folgenden Verbindungen erwähnt:

10-Methylphenothiazinyl-(2)-essigsäure,
7-Methoxy-10-methyIphenothiazinyl-(2)-essig-

säure,

2-[ 10-Methylphenothiazinyl-(2)]-propionsäure,
2-[7-Methoxy-10-methylphenothiazinyl-(2)]-

propionsäure.

Aus der Literatur sind zwar schon einzelne Phenothiazinylcarbonsäuren bekannt. So wird von B u r g e r und Mitarbeitern (J. Org. Chem., Bd. 19, S. 1841 [1954]) die 3-[10-Methylphenothiazinyl-(3)]-propionsäure als Antioxydans beschrieben. C a u q u i 1 und Mitarbeiter (Bull. Soc. Chim. 768 [1965]) haben die 3 - [ 10 - Methyl - phenothiazinyl - (2)] - buttersäure hergestellt, jedoch ist von dieser Verbindung keinerlei pharmakologische Wirksamkeit angegeben. Schließlich ist auch die Phenothiazinyl-(2)-essigsäure bekannt, welche von M a s s i e und Mitarbeitern (J. Org. Chem., 21, S. 1006 [1956]) beschrieben ist, jedoch wurde von diesen Autoren weiterhin mitgeteilt, daß Untersuchungen an dieser Verbindung im Hinblick auf eine antibakterielle oder anticanceröse Wirkung zu keinem Ergebnis führten.

Für die bekannten Verbindungen wurde demnach keinerlei pharmakologische Wirkung nachgewiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine sehr gute pharmakologische, insbesondere antiinfiammatorische und Antirheuma-Wirkung, was an Hand der folgenden Versuchsergebnisse näher erläutert werden soll.

Die in der anschließenden Tabelle aufgeführten Werte wurden wie folgt erhalten:

A. Toxizität

Bestimmt wird die Dosis des zu untersuchenden Stoffes, auf oralem Wege an Mäuse verabreicht, bei der 50% der Versuchstiere sterben (DL₅₀ mg/kg/p.o.). Zum Vergleich ist die DL₅₀ von Phenylbutazon angegeben.

B. Antiinflammatorische Wirkung

1. UV-bedingtes Erythem beim Meerschweinchen

Das Erythem wird durch 80 Sekunden dauernde Bestrahlung (Hanovia-Kromayer-Lampe, Modell 10, 1,2 kW) der vor 24 Stunden enthaarten Haut an der dorsalen Region von Meerschweinchen erzeugt.

Eine Metallblende mit drei kreisförmigen Bohrungen von 5 mm Durchmesser wird am äußersten Rand des Brenners der Lampe über dem UV-Strahlenkanal angebracht/Die Blende wird in direkten Kontakt mit der Meerschweinchenhaut gebracht, so daß sich die Strahlenquelle etwa 3 cm über der zu bestrahlenden Zone befindet.

509 529/407

Diese Anordnung erlaubt es, gleichmäßig an jedem Testmeerschweinchen drei 2 Stunden nach der Bestrahlung gut sichtbare Erythem-Flecken zu erzeugen. Jedem dieser Flecken wird ein Bestrahlungskoeffizient von 1 zugemessen, so daß sich für jedes Versuchsmeerschweinchen insgesamt ein Koeffizient von 3 ergibt.

Von jeder Dosis der zu untersuchenden Substanzen werden auf oralem Wege zwei Gaben mit einem zeitlichen Zwischenraum von einer Stunde verabreicht. Die zweite Gabe erfolgt zum Zeitpunkt der Bestrahlung. 2 Stunden nach der Bestrahlung wird entsprechend der Intensität des aufgetretenen Erythems jedem Fleck ein Koeffizient von 0 bis 0,5 oder 1 (gleiche Intensität wie beim Blindversuch) zugeordnet. Ein Meerschweinchen wird dann als geschützt angesehen, wenn die Summe der Bestrahlungskoeffizienten der drei Flecken gleich oder kleiner 1,5 ist.

Die ED₅₀ eines Stoffes ist die Gesamtdosis pro Kilogramm bei der bei 50% der Versuchstiere ein Erythem mit einer Intensität von 1,5 oder geringer auftritt.

2. Carrageen-Abszeß bei der Ratte

Durch subkutane Injektion von 0,5 ml einer 2%igen Carrageensuspension in destilliertem Wasser in die dorsale Region der Ratte wird innerhalb von 24 Stunden ein Abszeß erzeugt, der sich gut abzeichnet und leicht seziert werden kann.

Als Versuchstiere dienen männliche und weibliche Ratten eines durchschnittlichen Gewichts von 130 bis 150 g. Die zu untersuchenden Stoffe werden subkutan oder per os verabreicht. Die erste Gabe erfolgt zum Zeitpunkt der Carrageenin-Injektion; die zweite

p
6 Stunden später 24 Stunden nach der Carrageenin-Injektion werden die Abszesse abgehoben und gewogen.

Die ED₅₀ eines Stoffes ist die Gesamtdosis pro Kilogramm, die bei 50% der Versuchstiere eine Gewichtsverminderung des Abszeß um mindestens 30%, bezogen auf das durchschnittliche Abszeßgewicht, im Blindversuch hervorruft.

3. Antibradykinin-Aktivität —
Modifizierte Technik von K ο η ζ e 11

Die bronchokonstriktorische Wirkung des Bradykinins wird am urethanisierten Meerschweinchen mittels einer Technik, die der von K ο η ζ e 11 ähnelt, veranschaulicht. Das Prinzip dieser Technik besteht darin, mit einer künstlichen Beatmungspumpe, deren Kolbenhubanzahl pro Minute absolut konstant sind (5 bis 10 ml pro Hub und 72 Stöße pro Minute), Luft in die Lungen einzublasen. Wenn der Luftdruck im Bronchopulmonar-Baum 15 cm Wassersäule erreicht, wird durch ein geeignetes System die überschüssig eingepumpte Luft gesammelt und gemessen. Auf diese Weise lassen sich die Änderungen des Nutzvolumens des Bronchopulmonar-Baumes durch die Änderungen des Luftüberschusses und somit auch die bronchokonstriktorische Wirkung des Bradykinins, die sich in einem Anwachsen dieses Überschusses äußert, messen.

Die zu untersuchenden Substanzen werden intravenös 10 Minuten nach einer ersten Dosis von 0,008 mg/kg/i.v. von Bradykinin (Bronchospasmus-Erzeuger) verabreicht. 5 Minuten später wird eine zweite Dosis von 0,016 mg/kg i.v. Bradykinin verabreicht.

Man bestimmt die Dosis (ED₅₀), die bei 50% der Meerschweinchen den Bronchospasmus auf mindestens 50% des im Blindversuch erzeugten Bronchospasmus reduziert.

Verbindung

10-Methyl-Ph-(2)-essigsäure*)
7-Methoxy- 10-methyl- Ph-(2)-essigsäure
7,10-Dimethyl-Ph-(2)-essigsäure
7-Chlor-Ph-(2)-essigsäure

7-Methoxy- Ph-(2)-essigsäure

2-[Ph-(2)]-propionsäure
2-[10-Methyl-Ph-(2)]-propionsäure
2-[ 10-Methyl- Ph-(2)]-buttersäure
2-[7-Methoxy-10-methyl-Ph-(2)]-propionsäure
Phenylbutazon
*) Ph = Phenothiazinyl.

Toxizität	Erythem UV	Carrageen-	Antibrady-
(Maus)	(Meerschwein	Abszeß,	kinin.
DL₅₀	chen)	ED₅₀	ED₅₀
	ED₅₀
(mg/kg-p.o.)	(mg/kg/p. 0.)	(mg/kg/p. 0.)	(mg/kg/i. v.)
800	4,5	40	3,5
300—900	1,5	40	1
300—900	6	40	5
mehr als	25	80
1600
mehr als	15	40	3,5
900
800—900	15	40	3,5
1000	1,5	20	0,15
1200	13	100	2
650	0,8	20	0,08
465

Es ist zu beachten, daß praktisch alle der bisher verwendeten antiinflammatorischen Mittel eine gewisse unerwünschte ulcerogene Wirkung im Gastrointestinaltrakt hervorrufen (vgl. C. A. W i η t e r in »Progres des Recherches Pharmaceutiques«, Birkhäuser, Basel 10 [1966], S. 136 bis 166). Durch diese nachteilige Wirkung sind der Verwendung derartiger bisher bekannter Mittel enge Grenzen gesetzt, und es ist daher wichtig, daß Ausweichmöglichkeiten auf neue Körperklassen mit antiinflamma torischer Wirkung geschaffen werden. Die folgenden Vergleichsversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen eine wesentlich geringere ulcerogene Nebenwirkung zeigen als das bekannte Phenylbutazon.

C. Antiinflammatorische Wirkung

und ulcerogene Wirkung der erfindungsgemäßen

Produkte im Vergleich mit Phenylbutazon

Die ulcerogene Wirkung wurde nach der Methode von Robert und Nezarais, Proc. Soc. exp. Biol. Med., 99 443 (1952), bestimmt. Dabei wird wie folgt gearbeitet: Ratten in Einzelkäfigen werden im Verlauf von vier aufeinanderfolgenden Tagen täglich auf oralem Wege die zu untersuchenden Substanzen verabreicht. Während der gesamten Versuchsdauer werden den Tieren keine Nahrung und keine Getränke verabreicht. Am ersten Behandlungstag werden die Verbindungen 2 bis 3 Stunden nach dem Nahrungsentzug verabreicht. Am Tage nach der letzten Behandlung (5. Versuchstag) werden die Tiere mit Chloroform getötet, die Mägen entnommen, entlang der großen Krümmung geöffnet und untersucht.

Jeder entnommene Magen wird proportional zu der Intensität der Blutungserscheinungen, festgestellt durch makroskopische Untersuchung, mit einer Zahl 0, 1, 2 oder 3 (Kennzahl für das Geschwür) gekennzeichnet. Man bestimmt für jede Dosierung der zu untersuchenden Verbindung die mittlere Kennzahl des Geschwürs. Als minimale ulcerogene Dosis wird die Dosis bezeichnet, für die die mittlere Kennzahl des Geschwürs bei 1 liegt.

Parallel zu diesen Untersuchungen bestimmt man die wirksame Dosis der zu untersuchenden Verbindungen beimCarrageen-AbszeßderRatte(ED₅₀mg/kgp.o.).

Das Verhältnis

minimale ulcerogene Dosis
wirksame Dosis

gibt eine Aussage über die Sicherheit bei der Verwendung der zu untersuchenden Verbindung. Je größer diese Verhältniszahl ist, desto geringer ist die ulcerogene Nebenwirkung der Substanz bei einer bestimmten antiinflammatorischen Wirkung.

In der folgenden Tabelle sind die mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 9 sowie mit der Vergleichssubstanz Phenylbutazon erzielten Werte zusammengestellt:

Verbindung	Minimale	Wirksame	Minimale
	ulcerogene	Dosis beim	ulcerogene
	Dosis bei	Carrageen-	Dosis
	der Ratte	Abszeß
		der Ratte	Wirksame
		ED₅₀	Dosis
	(mg/kg p. o.)	(mg/kg p. o.)
Beispiel 1	160	35	4,5
Beispiel 9	60	20	3
Phenylbutazon	80	110	0,7

Die Methode von Robert und N e ζ a m i s ist allgemein bekannt und wurde von zahlreichen Autoren verwendet:

S. Bonfils et coll., C. R. Soc. Biol., 147, 2016

(1953),
O. W i 1 c h e m i, Intern. Rept. J. R. G e i g y Ltd.

(zit. nach R. Domenjoz, Ann. N. Y. Acad.

Sei., 86,263 [I960]),
J. R. B ο i s s i e r et coll., Therapie, 22, 149 (1967).

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Beispiel 1

Man erhitzt ein Gemisch von 43,9 g 10-Methyl-2-acetylphenothiazin, 8,8 g Schwefel und 100 ecm Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß.

Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in

750 ecm Äthanol. Es kristallisiert ein Produkt aus.

ίο Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 100 ecm Äthanol und dann mit 200 ecm Petroläther.

Man erhält so 52,5 g 10-Methylphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid vom F. = 185 bis 187° C.
Man erhitzt ein Gemisch von 52,5 g 10-Methylphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid, 88 g 85%iges Ätzkali und 750 ecm Äthanol 16 Stunden unter Rückfluß.

Man engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 1 1 Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 10 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 120 ecm Salzsäure (d = 1,19) an. Es fällt ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 750 ecm Wasser.

Man erhält 36 g eines Produkts vom F. = 140⁰C. Durch Umkristallisation aus 100 ecm Benzol erhält man 25,5 g eines Produkts vom F. = 145°C.

Nach Umkristallisieren aus 120 ecm Benzol erhält man schließlich 21,4g 10-Methylphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 146° C.

Das 10-Methyl-2-acetyl phenothiazin wird nach G. C a u q u i 1 und A. Casadevall, Bull. Soc. China., S. 768 (1955) hergestellt.

Beispiel 2

Man erhitzt ein Gemisch von 28,5 g 2-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenothiazin, F. = 125°C, 5,12g Schwefel und 60 ecm Morpholin 16V₂ Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 450 ecm Äthanol. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 45 ecm Äthanol und dann mit 100 ecm Petroläther. Man erhält so 34 g 7-Methoxy-10-methylphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid vom F. = 142⁰C.

Man erhitzt ein Gemisch von 34 g 7-Methoxy-10 - methylphenothiazinyl - (2) - acetothiomorpholid, 52,2 g 85°/oigem Kaliumhydroxyd und 500 ecm Äthanol 14¹Z₂ Stunden unter Rückfluß. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Den erhaltenen kristallisierten Rückstand löst man in 400 ecm Wasser, behandelt ihn mit 20 g Entfärbungskohle und filtriert. Das Filtrat säuert man mit 300 ecm 4 η-Salzsäure an. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 250 ecm Wasser und erhält 23,9 g eines Produktes vom F. = 152 bis 153⁰C, das man aus 239 ecm Benzol umkristallisiert. Man erhält 15 g eines Produkts vom

F. = 158° C, das man aus 150 ecm Benzol umkristallisiert. Man erhält schließlich 12,9 g 7-Methoxy-10-methylphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 160 bis

Beispiel 3

Man erhitzt ein Gemisch von 12,9 g 2-Acetyl-7,10-dimethylphenothiazin, F. = 134°C, 2,5 g Schwefel und 30 ecm Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß.

Man nimmt das Reaktionsgemisch in 200 ecm Wasser auf und wäscht die erhaltene amorphe Festsubstanz mit 250 ecm Wasser. Man löst diese Festsubstanz in 150 ecm Methylenchlorid, wäscht die erhaltene Lösung mit 50 ecm Wasser, dann mit 100 ecm 4n-Salzsäure und schließlich mit 250 ecm Wasser, behandelt mit 2 g Entfärbungskohle, filtriert und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 18,9 g einer Masse, die man in 150 ecm Äthanol aufnimmt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 15 ecm Äthanol. Man erhält so 15 g 7,10-Dimethylphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid vom F. = 120° C. ·

Man erhitzt ein Gemisch von 15 g 7,10-Dimethylphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid, 24 g 85%igem Kaliumhydroxyd und 250 ecm Äthanol 17 Stunden unter Rückfluß. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 150 ecm Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 1 g Entfarbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 80 ecm 6 η-Salzsäure an. Es fällt ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 300 ecm Wasser. Man erhält 9,8 g eines Produkts vom F. = 134° C. Man kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von 50 ecm Benzol und 100 ecm Cyclohexan um und erhält so 5,2 g eines Produkts vom F. 134 bis 136° C. Nach Umkristallisieren aus 31,5 ecm eines Benzol-Cyclohexan-Gemisches (1:1) erhält man schließlich 4,1 g 7,10-Dimethylphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 137°C. "

Beispiel 4

Man erhitzt ein Gemisch von 49 g 7-Chlor-2-acetylphenothiazin(F. = 228 bis 229° C), 9,3 g Schwefelblüte und 75 ecm Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß. Anschließend entfernt man den Hauptteil des Morpholins unter 20 mm Hg und setzt dann zu dem Rückstand 100 ecm Äthanol zu. Es kristallisiert eine Festsubstanz aus, die man abfiltriert und anschließend mit 50 ecm Äthanol und 200 ecm Äther wäscht. Nach Trocknen gewinnt man 50 g 7-Chlorphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid vom F. = 164° C. .

Man erhitzt ein Gemisch von 50 g 7-Chlorphenothiazinyl-(2)-acetothiomorpholid, 76 g 85%iges Ätzkali und 600 ecm Äthanol 16 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernung des Hauptteils des Lösungsmittels unter 20 mm Hg setzt man 500 ecm Wasser zu und säuert mit 150 ecm konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) an. Man läßt 3 Stunden stehen und trennt dann die ausgefallene Festsubstanz durch Filtrieren ab. Man wäscht sie mit 750 ecm destilliertem Wasser und trocknet sie. Man erhält so 40 g einer Festsubstanz, die bei etwa 250⁰C schmilzt und nach Umkristallisieren aus 770 ecm Essigsäure und dann aus 540 ecm Essigsäure 22,8 g 7-Chlorphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 250⁰C liefert.

Eine letzte Umkristallisation aus 700 ecm Essigsäure-n-butylester liefert 13 g 7-Chlorphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 255° C.

Man erhält so 14,4 g 7-MethoxaphenothiazinyI-(2)-acetothiomorpholid vom F. = 132°C.

Man erhitzt ein Gemisch von 14,4 g 7-Methoxyphenothiazinyl-(2)-acetothiamorpholid, 23 g 85%igem Kaliumhydroxyd und 200 ecm Äthanol 21 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert das gebildete kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit 10 ecm Äthanol und 30 ecm Äthyläther und erhält so 13,2 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt über 30O⁰C. Man löst dieses ίο Produkt in 100 ecm Wasser, säuert mit 50 ecm 1 η-Salzsäure an und extrahiert das gebildete kristallisierte Produkt mit 1200 ecm Essigsäureäthylester. Man dekantiert, wäscht die organische Lösung mit 200 ecm Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Ναι 5 triumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält so 10 g eines Produkts vom F. = 238°C. Eine Umkristallisation von 12,6 g dieses Produkts aus 210 ecm Butanol liefert 9,7 g eines Produkts vom F. = 238 bis 240⁰C, das man aus 300 ecm Essigsäurebutylester umkristallisiert. Man erhält so 7,55 g 7-Methoxyphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 238 bis 240°.C.

Beispiel 6

Man löst 18,5 g Methyl-phenothiazinyl-(2)-malonsäuremethyläthylester, F. = 95 bis 96°C, in 200 ecm Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung unter Rückfluß. Man bringt langsam innerhalb von IV₂ Stunden 134 ecm 1 n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt dann noch etwa 2 Stunden weiter unter Rückfluß. Man verdampft den Alkohol unter 20 mm Hg und verdünnt den erhaltenen Rückstand mit 100 ecm Wasser. Man setzt 45 ecm 4 η-Salzsäure zu. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert dieses mit 800 ecm Essigsäureäthylester. Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. '

Man erhält einen kristallisierten Rückstand (11,8 g), der bei etwa 240⁰C schmilzt. Man verreibt diesen Rückstand in der Kälte mit 30 ecm Essigsäureäthylester. Dann filtriert man die Kristalle ab und wäscht sie mit 10 ecm Essigsäureäthylester. Man erhält so 10,7 g eines Produkts, das nach Umkristallisation aus 320 ecm Äthanol 6,95 g 2-[PhenothiazinyI-(2)]-propionsäure vom F. = 240° C liefert. *

Der MethyI-phenothiazinyl-(2)-malonsäuremethyläthylester vom F. = 95 bis 96° C kann durch Umsetzung von Methyljodid mit Phenothiazinyl-(2)-malonsäure-methyläthylester in Gegenwart von Natriumäthanolat in Äthanol bei einer Temperatur von 55°C hergestellt werden.

Der Phenothiazinyl-(2)-malonsäuremethylester vom F. = 125°C kann durch Umsetzung von Phenothiazinyl-(2)-essigsäuremethylester mit Äthylcarbonat in Äthanol in Anwesenheit von Natrium bei einer Temperatur zwischen 121 und 124° C hergestellt werden.

Der Phenothiazinyl-(2)-essigsäuremethylester wird nach S. P. Massie, I. Cooke und W. A. Hills, J. Org. Chem. 21,1006 (1956) hergestellt.

Beispiel 5

Man erhitzt ein Gemisch von 16,26 g 2-Acetyl-7-methoxyphenothiazin, 3,072 g Schwefel und 36 ecm Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch in 200 ecm Äthanol. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 20 ecm Äthanol und 50 ecm Hexan.

Beispiel 7

Man löst 25,6 g Methyl-[10-methylphenothiazinyl-(2)]-malonsäuremethyläthylester in 300 ecm Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung zum Rückfluß. Man bringt langsam innerhalb von 3 Stunden 138 ecm 1 n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt anschließend noch weitere 2 Stunden unter Rückfluß.

Man kühlt ab und trennt 4,3 g unlösliches Material durch Filtrieren ab. Das Filtrat wird unter 20 mm Hg eingedampft, und der Rückstand wird mit 68 ecm 1 η-Salzsäure verdünnt. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert es mit 230 ecm Äthyläther. Man wäscht die organische Phase mit 200 ecm Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand von 13,5 g, den man in der Wärme in 50 ecm Isopropyläther löst. Nach Abkühlen filtriert man das kristallisierte Produkt ab und wäscht es zweimal mit je 20 ecm Petroläther. Man erhält so 9 g eines Produkts vom F. = 140"C. Nach Umkristallisation aus 36 ecm Acetonitril erhält man 8,1 g 2-[10-Methylphenolhiazinyl-(2)]-propionsäure vom F. = 144"C.

Beispiel 8

Man löst 30,3 g Äthyl-[10-methylphenothiazinyl-(2)]-malonsäuremethyläthylester in 340 ecm Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung zum Rückfluß. Dann bringt man langsam innerhalb von 4 Stunden 157 ecm 1 n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt noch 1 Stunde unter Rückfluß weiter. Man kühlt ab und entfernt die Lösungsmittel unter 20 mm Hg. Zu dem Rückstand gibt man 170 ecm 1 η-Salzsäure und dann 250 ecm Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 210 ecm destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 28 g, den man in der Kälte mit 75 ecm Isopropyläther verreibt. Man filtriert die kristallisierte Festsubstanz ab und wäscht sie mit 25 ecm Isopropyläther. Man gewinnt so 19,8 g eines Produkts vom F. = 166^rC. Durch Umkristallisieren aus 67 ecm Äthanol erhält man 9,7 g 2-[10-Methylphenothiazinyl-(2)]-buttersäure vom F. = 174³C.

Der Äthyl-[10- methylphenothiaziny 1 -(2)] - malonsäuremethyläthylester kann durch Umsetzung von 10 - Methylphenot hiazinyl - (2) - malonsäuremethylester mit Äthyljodid in Äthanol bei einer Temperatur von 60' C hergestellt werden.

Beispiel 9

Man gießt unter Stickstoff innerhalb von 3 Stunden 296 ecm 1 η-Natronlauge in eine unter Rückfluß erhitzte Lösung von 59,7 g Methyl-[7-methoxy-10-methylphenothiazinyl - (2)] - malonsäuremethyläthylester (F. = 70 bis 72° C) in 600 ecm Äthanol. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, säuert den erhaltenen Rückstand mit 300 ecm 1 η-Salzsäure an und extrahiert die gebildete Schmiere mit 150 ecm Methylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mit 200 ecm Wasser, behandelt sie mit 10 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 48 g eines Öls, das man in 200 ecm 1 n-Natronlauge aufnimmt. Man wäscht die wäßrige Lösung mit 300 ecm Äthyläther, behandelt sie mit 5 g Entfärbungskohle und säuert sie mit 200 ecm 1 n-Salzsäure an. Man löst das gebildete öl in 350 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 100 ecm Wasser, behandelt mit 5 g Entfärbungskohle und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 35,6 g eines Öls, das langsam kristallisiert. Man kristallisiert aus 180 ecm Isopropyläther um und erhält 19,5 g eines Produkts vom F. = 123 bis 124° C, das man aus 290 ecm Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält schließlich 12,9 g 2- [7 - Methoxy-10-methylphenothiazinyl-(2)]-propionsäure vom F. 124 bis 125° C.

Beispiel 10

Man erhitzt ein Gemisch von 4,7 g 10-Methylphenothiazinyl - (2) - essigsäuremethylester, 50 ecm Äthanol und 20 ecm 1 n-Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft den Alkohol unter vermindertem Druck (20 mm Hg) und verdünnt den Rückstand mit 50 ecm Wasser. Man setzt 25 ecm 1 η-Salzsäure zu. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert das Produkt mit 200 ecm Methylenchlorid. Die organische Lösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält einen kristallisierten Rückstand (4,5 g), der bei etwa 128° C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus 12 ecm Benzol erhält man so 2,5 g 10-Methylphenothiazinyl-(2)-essigsäurevom F. = 138° C.

Der 10 - Methylphenothiazinyl - (2) - essigsäuremethylester kann durch Umsetzung von Methyljodid mit Phenothiazinyl-(2)-essigsäuremethylester in Methanol bei einer Temperatur von 125¹C hergestellt werden.

B e i s ρ i e 1 11

Man erhitzt ein Gemisch von 8 g 10-Methylphenothiazinyl-(2)-acetonitril, 8,9 g 85%iges Ätzkali, 1 ecm Wasser und 60 ecm Äthanol 7 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man mit 100 ecm Wasser. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 0,8 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 37 ecm 4 η-Salzsäure an. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 40 ecm Wasser. Nach Trocknen erhält man so 8,5 g 10-Methylphenothiazinyl-(2)-essigsäure vom F. = 143° C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Methylphenothiazinyl-(2)-acetonitril kann durch Umsetzung von Natriumcyanid mit 2-Brommethyl-lO-methylphenothiazin in wäßrigem Aceton hergestellt werden.

Das 2-Brommethyl-lO-methylphenothiazin kann durch Umsetzung von Phosphortribromid mit 2-Hydroxymethyl-10-methylphenothiazin in Gegenwart von Pyridin in wasserfreiem Äther hergestellt werden.

Das 2-Hydroxymethyl-lO-methylphenothiazin vom

F. = 78 bis 79° C kann durch Reduktion von 2-Methoxycarbonyl-10-methylphenothiazin mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther hergestellt werden.

Das 10 - Methyl - 2 - methoxycarbonylphenothiazin kann nach der von G. Cau q ui 1 und A. Casedevall, Bull. Soc. Chim., S. 768 (1955) beschriebenen Methode hergestellt werden.

509 529/407

Claims

Patentansprüche: 1. Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel

(D

CH-COOH

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest und Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen Methyl- oder Methoxyrest bedeuten, wobei zumindest einer der Reste R, R₁ und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Phenothiazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise eine Reaktion nach W i 11 g e r ο d t mit einem Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

(H)

CO-CH₃

in der R und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Verwendung von Schwefel und Morpholin als Reaktionskomponenten durchführt und dann die so gebildeten Thioamide mittels Kaliumhydroxyd hydrolysiert oder zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, für welche R₁ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

COOR' (III)

50 R₁ COOR"

in der R₁ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' und R" Alkylreste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, in an sich bekannter Weise mit Natriumhydroxyd in Äthanol hydrolysiert und gleichzeitig decarboxyliert oder ein Phenothiazinderivat der allgemeinen Formel

Y S

(IV)

CH-T

Bedeutungen besitzen und T einen niedrigen Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Carbamoylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise in saurer oder alkalischer Lösung hydrolysiert, und gegebenenfalls die erhaltene Säure der Formel I in ein Salz überführt.