DE1620170A1

DE1620170A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Phentiazinderivaten

Info

Publication number: DE1620170A1
Application number: DE19651620170
Authority: DE
Inventors: Daniel Farge; Claude Jeanmart; Messer Mayer Naoum
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1964-10-29
Filing date: 1965-10-29
Publication date: 1970-05-21
Also published as: IS696B6; NL6513997A; BR6574391D0; CH454867A; SE322517B; IS1516A7; NL138935B; OA02036A; FR4164M; FR1501710A; CY525A; FR1501711A; DE1620170B2; NO120733B; MY7000053A; US3450698A; FR90404E; FI45450B; FR90403E; FI45450C

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Phenthiazinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und y ein Wasserstoff oder Halogenatom oder einen Aikyl-, Alkoxy-oder Alkylthiorest, wobei diese Reste jeweils i 4 4 Kohlen stoffatome aufweisen können, bedeuten, wobei R, R1 bund Y Jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen können.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Salzen dieser Verbindungen.
Im folgenden soll ein Ausdruck, wie "wobei R, R, und Y die oben oben angegebenen Bedeutungen besitzen" sich auf die/angegebenen Bedeutungen beziehen.
Die neuen Phenthiazinderivate der Formel I können erfindungs gemaß durch Anwendung verschiedener Methoden hergestellt werden: 1.) Wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und die übrigen Symbole die oben angegeloenexl Bedeutungen besitzen, aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch eine Reaktion nach Willgerodt und anschließende hydrolyse der so gebildeten Amide oder Thioamide.
Es iot besonders vorteilhaft, die Reaktion nach Willgerodt unter Verwendung von Schwefel und Morpholin als Reaktionskomponenten und unter Arbeiten bei der Rückflu#temperatur des Reaktionsgemischs durchzuführen. Man erhält so Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man anschlie#end, vorzugsweise mittels Kaliumhydroxyd, hydrolysiert.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II, fUr wel obe R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrolyse von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, in saurem Medium hergestellt werden.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel IV können aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch eine Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden, wobei man Acetylchlorid in einem ösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Scht.i9felkohlenstoff, in Gegenwart von Aluminium chlorid umsetzt.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel V können durch Acetylierung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Man verwendet vorteilhaftenRseise. Essigsäureanhydrid zur Erzielung dieser Reaktion.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II, für welche R einen Methylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel V'II in der Z einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest (wie beispielsweise Methoxysulfonyloxy) oder einen Sulfonsäure esterrest (wie beispielsweise Methansulfonyloxy, P-Toluolsulfonyloxy) bedeutet, mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzen das durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV wie im vorstehenden ausgefUhrt hergestellt ist9 oder durch Anwendung Jeder sande ren bekannten Methode, wie beispielsweise Cyclisierung eines 2 @ino-4-acetyl-2'-bromdiphenylsulfids, das in 5'-Stellung ex@en Substituenten Y, wie er oben definiert ist, trägt, hergestellt werden.
Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen des Reaktionsgemischs (VII) + (VITI) in einem organischen Lösungsmittel, wie bei spielsweise einem niedrigen Alkanol.
2.) Wenn R1 einen Methyl- oder Äthylrest darstellt und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der R1 einen Methyl oder Äthylrest bedeutet, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R' und R" Alkylreste mit Jeweils 1 4 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Diese Reaktion erfolgt nach üblichen Methoden der Hydrolyse und gleichzeitigen Decarboxylierung von Malonsäureestern.
Man verwendet at Vorteil Natriamhydroxyd als Reagens und Äthanol als Lösungsmittel.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel IX können durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel Z - R1 X in der R1 einen Methyl-- oder Ethylrest bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel in der R, Yd R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Diese Reaktion erfolgt nach üblichen Alkylierungsmethoden von Malonsäureestern, d.h. durch Arbeiten in Gegenwart eines. basischen Mittels, wie beispielsweise eines Alkalialkoholats, eines Alkaliamids, eines Alkalimetalis, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xthanol oder ether.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel XI können aus Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der Y, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann entweder direkt durch Einwirkung eines Alkylcarbonats der allgemeinen Formel R" - O - CO - O - R" XIII in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder durch Einwirkung eines Alkyloxalats der allgemeinen Formel (COO R") 2 XIV in der R" die oben angegebene Bedeutung besitzt, und an schließende Decarbonylierung' durchgeführt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können ihrerseits durch Veresterung von Phenthiazinderivaten der Formel I, fUr welche R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R und Y irgendeine der verschiedenen zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
3.) Durch Hydrolyse eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel in der R, R1 und Y irgendeine der verschiedenen zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und T einen Rest, der durch Hydrolyse einen Carboxyrest zu liefern vermag, wie beispielsweise einen niedrigen Alkoxycarbonyl-, Cyano oder Carbamoylrest, bedeutet, nach bekannten Methoden.
Man arbeitet unter den üblichen Bedingungen zur Herstellung von Säuren durch Hydrolyse in saurem oder alkalischem Medium, 3e nach dem Falle Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel XV können auf verechiedene Weise hergestellt werden: a) Diejenigen, für welche R R ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 und Y irgendeine der zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen kann man nach der Reaktionsfolge erhalten, die im nachfolgenden schematisiert ist: oder durch die folgende Reaktionsfolge: Die Amine der allgemeinen Formeln XVII und XXI werden durch Reduktion von Nitroderivaten der Formeln XVI und XX nach üblichen Methoden, insbesondere durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium oder durch Hydrierung (Eisen + Essigsäure) hergestellt.
Die Azide der allgemeinen Formeln XVIII und XXII werden hergestellt, indem Amine der Formeln XVII bzw. XXI nach üblichen Arbeitsweisen in die entsprechenden Diazoniumsalze Ubergeführt werden und dann mit diesen letzteren Natriumazid in Wasser bei einer Temperatur in der NShe von QQC umgesetzt wird.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formeln XIX und XXIII werden durch Cyclisierung von Aziden der Formel XVIII bzw. XXII hergestellt. Man-arbeitet in einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit erhöhtem Siedepunkt, wie beispiels weise Decahydronaphthalin, bei einer Temperatur zwischen 100 und 200°C. b) Die Phenthiazinderivate der Formel XV, für welche R einen Methylrest bedeutet, können erhalten werden, indem man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel z - CH3 VII in der Z einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäureesterrest (z.B. Methoxy sulfonyloxy) oder einen Sulfonsäureesterrest (wie beispiels weise Methansulfonyloxy, P-Toluolsulfonyloxy) bedeutet, mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel in der Rl, Y und T die oben angegebenen Eedeutungen besitzen, umsetzt.
Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen des Reaktionsgemischs in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, und mit einem Produkt, in welchem T einen Alkoxycarbonylrest darstellt.
Die Produkte der allgemeinen Formel XXIV können beispiels weise nach der von S.P. Massie u. Mitarb., j.Org. Chem. 21, 1006 (1956) für die Herstellung von Phenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester beschriebenen Methode hergestellt werden. c) Wenn R einen Methylrest, R1 ein Wasserstoffatom und T einen Cyanorest bedeuten, so kann man beispielsweise noch die folgende Reaktionen anwenden: In diesem Schema besitzen Y und R' die @ien angegebenen Bedeutungen, und Hai stellt ein Halogenat@ @ insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, dar.
@ Alkohole der allgemeinen Formel XXV1 werden durch Feduktion von Estern der allgemeinen Formel XXV nach üblichen @thoden, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt.
@e Halogenderivate der allgemeinen Formel XXVII werden beinp@elsweise durch Umsetzung eines Phosphorhalogenids mit Alkoholen der allgemeinen Formel XXVI hergestellt.
@le Nitrile der allgemeinen Formel XXVIII werden durch Um aetzung eines Metallcyanids, insbesondere von Natriumcyanid, mit Halogenderivaten der allgemeinen Formel XXVII hergestellt.
Die Produkte der allgemeinen Formel XXV können beispielsweise noch der von C. Cauquil und A. Casadevall, Bull. Soc. Chim., Seite 768 (1955) zur Herstellung des 10-Methyl-3-methoxycarbonyl-phenthiazins beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base Ubergefuhrt werden. wo kÖnnen diese Salze durch Umsetzung von einer Alkali oder Erdalkalibase, Ammoniak oder einem Amin mit den Produkten der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Xther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Das gebildete Salz fällt. gogebononfalls nach Einengen zeiger Lösung, aus und wird durch Viltrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Form. al 1 und ihre Salze weisen interessante pharmacodynamische Eigenschaften auf.
Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel und als Mittel gelen Rheumatismus wirksam und haben gute Ergebnisse in physiologisohen Tierversuchen bi Dosierungen von 10 - 100 mg/kg Körpergewicht ergeben.
Als ganz besonders interessante Produkte seien die Produkte der allgemeinen Formel I genannt, für welche R und R1 Wasser stoffatome oder Methylreste bedeuten und Y die oben angegebene bedeutung besitzt.
Ganz besonders seien speziell die folgenden Verbindungen erwähnt : 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure 2-[10-Methylphenthiazinyl- (3) ]-propionsäure 2-[7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)]-propionsäure Die folgenden Beispiele, in denen die verwendete Nomenklatur die naoh-Eeilstein ist, erläutern die Erfindung, ohne. sie zu beschränken.
Beispiel 1 Man erhitzt ein Gemisch von 43,9 g 10-Methyl-3-acetylphenthiazin, 8,8 g Schwefel und 100 ccm Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß.
Anschlie#end gi.t Dann das Reaktifonsgemisoh in-(50 ccm ethanol.
Es kristallisiert ein Produkt aus. Man trennt die Kristall le durch Filtrieren ab und wäscht; sie mit 100 com Äthanol und dann mit 200 ccm petroläther.
Man erhält so 52,5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-acetothio@ morpholid vom F = 185 - 187°C.
Man erhitzt ein Gemisch von 52.5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 88 g 85%-iges Ätzkali und 750 ccm Äthanol 6 Stunden unter Rückflfu#.
Man engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt den RUckstand in 1 1 Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 10 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 120 ccm Salzsäure (d = 1,19) an. Es fällt ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 750 ccm Wasser.
Man erhält 36 g eines Produkts vom F s 140°C. Durch Umkristallisation aus 100 com Benzol erhält man 25,5 g eines Produkts vom F = 145°C.
Nach Umkristallisieren aus 120 com Benzol erhält man schließ lich 21,4 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F = 146°C.
Das 10-Methyl-3-acetylphenthiazin wird nach a. Cauquil und A. Casadevallr Eull. Soc. Chim., Seite 768 (1955) hergestellt.
Beispiel 2 Man erhitzt ein Gemisch von 2805 g 3-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenthiazin, 5,12 g Schwefel und 60 com Morpholin 16 2 Stunden unter Rückflu#. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 450 ccm Äthanol. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 45 ccm Äthanol und dann mit 300 ccm Petroläther.
Man erhält so 34 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid vom F = 142°C.
Man erhitzt ein Gemisch von 34 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 52,2 g 85%-igem Kaliumhydroxyd und 500 ccm Äthanol 14 1/2 Stunden unter Rückflu#. Man engt unter vermindertem Druck (?0 mm Hg) zur Trockne ein. Den erhaltenen kristallisierten Rückstand löst man in 400 ccm Wasser, behandelt ihn mit 20 g Entfärbungskohle und filtriert.
Das Filtrat säuert man mit 300 ccm 4n-Salzsäure an. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 250 com Wasser und erhält 23,9 g eines Produkts vom F F = 152 - 153°C, das man aus 239 ccm Benzol um kristallisiert. Man erhält 15 g eines Produkts vom F = 1580C, das man aus 150 com Benzol umkristallisiert. Man erhält schlie#lich 12,9 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F = 160 @ 161°C.
Das als - Ausgangssubstanz verwendete 3-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenthiazin wird hergestellt, indem ein Gemisch von 138,5 g 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin, 277 com Methyljodid und 692,5 com Methanol in einem verachlossenen Rohr 24 Stunden bei 100°C erhitzt wird. Man engt unter 20 mm Hg zur Tfrockne ein und nimmt den erhaltenen kristallisierten Rückstand in 700 c3m Methylenchlorid und dann 900 ccm Essig säureäthylester auf.' Die beiden erhaltenen organischen Lösung gen werden getrennt mit 500 com Wasser, dann mit 500 com einer wässrigen Natriumhyposulfitlösung mit 200 g/l und schließlich mit 250 com Wasser gewaschen. Man trocknet die beiden Lösungen getrennt über wasserfreiem Natriumsulfat und behandelt sie mit 15 g Ertfärbungskohle. Die Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne eingeengt. Man erhält so 146 g 3-Acetyl-7-methoxy-10-methylphenthiazin vom F = 125°C.
Das 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin wird erhalten, indem ein Gemisch von 158 g 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid, 68 g Kaliumcarbonat, 5S68 g Kupferpulver und 1200 com Dimethyl formamid 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Man filtriert und ohromatographiert die erhaltene Lösung an l200 g Aluminium oxyd. Man eluiert mit Dimethylformamid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 2720 ccm. Man dampft diese Fraktion unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den kristallisierten Rückstand mit 90 ccm Chloroform auf.
Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 100 ccm Chloroform und dann mit 200 ccm Hexan. Man erhält so 100,6 g 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin vom P = 198°C.
Das 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid wird hergestellt, indem man in kleinen Anteilen 223 g Eisen in ein zum Rüclcfluß erhitztes Gemisch von 320 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid, 2800 ccm Essigsäure und 280 ccm Wasser einbringt. Man hält noch 135 Minuten unter Rückfluß und engt dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in 1 1 Methylenchlorid und 3 1 Wasser auf. Man filtriert in Gegenwart einer Filtrierhilfe und wäscht mit 500 acm Methylenchlorid und 500 ccm Wasser.
Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit 1 1 Wasser, behandelt sie mit 30 g Entfärbungskohle und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man er hält 283,5 g eines Öls, das man in 1100 ccm Isopropyläther aufnimmt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 100 com Athanol und erhält so 226,3 g 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid vom F = 850C.
Das 2-Nitro-4-acetyl-2 2 -brom-5'-methoxydiphenylsulfid wird hergestellt, indem eine Lösung von 79,2 g 85%-igem Kalium hydroxyd in 37Q com Xthanol bei 60°C in eine Lösung von 262 g 2-Brom-5-methoxythlophenol in 2390 ccm Isopropanol gegossen wird.
Man bringt anschlie#end in dieses Gemisch 239 g 3-Nitro-4-chloracetophenon ein und bringt drei Stunden zum Rückflu#.,Man filtriert das kristallisierte Produkt und wäscht es mit 500 ccm Isopropanol. Man löst das erhaltene Produkt in 2 1.
Methylenchlorid, wäscht mit 1 1 Wasser, behandelt mit 30 g Entfärbungskohle und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.
Man filtriert und engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein. Man erhält 380 g eines Produkts vom F = 130°C, das man aus 1600 ccm Acetonitril umkristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht sie mit 250 ccm Acetonitril und dann mit 750 ccm Petroläther und erhält so 920 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methoxydiphenylsulfid vom F = 135°C. Das 3-Nitro-4-chloracetophenon kann nach J.R. Keneford, J. Chem. Soc., Seite 227 (1947) hergestellt werden.
Das 2-Brom-5-methoxythiophenol wird erhalten, indem man eine Lösung von 103,5 g Natriumnitrit in 350 ccm Wasser innerhalb, von 40 Minuten in ein Gemisch von 357,7 g 3-Amino-4-bromanisol-hydrochlorid, 1 1 Wasser und 150 ccm Salzsäure (d = 1,19) eingießt, wobei man die Temperatur bei 0°C stellt. Man gießt die Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes innerhalb von 85 Mi nuten in ein Gemisch von 307 g Kaliumäthylxanthat, 600 ccm Wasser und 2 1 Essigsureäthylester, wobei man die Temperatur bei etwa 50°C hält. Man dekantiert, extrahiert erneut mit 600 ccm Essigsäureäthylester, vereinigt die organischen Lö-' sungen, wäscht sie mit 250 com 4n-Natronlauge und dann mit 1600 ccm Wasser, behandelt mit 20 g Entfärbungskohle, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 415 g eines braunroten Öls. Man löst dieses Öl in 2250 ccm Äthanol, gießt in diese Lösung eine Lösung von 332 g ia1ium hydroxyd in 780 com. Wasser ein und bringt 10 Stunden zum zur Trockne Rückflu#. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein, nimmt den Rückstand in 2 1 Wasser auf, filtriert die erhaltene Lösung in Gegenwart einer Filtrierhilfo und wäscht mit 00 acm Wasser. Man steuert das Filtrat mit 460 ccm Salzsäure (d = 19) an und extrahiert das gebildete Öl mit 1300 ccm Methylenchlorid. Man wäscht mit 100 com Wasser, trocknet Über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein. Man erhält t 262 g 2-Brom-5-methoxythiophenol (ein öliges Produkt, das in roher Form zur Kondensation mit 3-Nitro-4-chloracetophenon verwendet wird.
Das 3-Amino-4-bromanisol kann nach H.H. Hodgson, J.Chem.Soc., Seite 946 (1935) hergestellt werden.
Beispiel 3 Man erhitzt ein Gemisch von 12,9 g 3-Acetyl-7,10-dimethylphenthiazin, 2t5 g Schwefel und 30 ccm Morpholin 16 Stunden unter Rückflu#, Man nimmt das Reaktionsgemisch in 200 acm Wasser auf und wäscht die erhaltene amorphe Festsubstanz mit 250 com Wasser. Man löst diese Fostsubstanz in 150 ccm Methylenchlorid, wäsoht die erhaltene Lösung mit 50 com Wasser, dann mit 100 com 4n-Salzsäure und schlie#lich mit 250 ccm Wasser, behandelt mit 2 g Entfärbungkohle, filtriert und. trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Man erhält 18,9 g einer Masse, die man in 150 ccm Äthanol aufnimmt. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man £iltriert die Kristalle ab, und wäscht sie mit 15 ccm Äthanol. Man er hält so 15 g 7,10-Dimethylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid vom F = 120°C.
Man erhitzt ein Gemisch von 15 g 7,10-Dimethylphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 24 g 85%-igem Kaliumhydroxyd und 250 ccm Äthanol 17 Stunden unter Rückflu#. Man engt unter ver mindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 150 ccm Wasser auf. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 1 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 80 ccm 6n-Salzsäure an. Es fällt ein Produkt aus.
Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 300 ccm Wasser. Man erhält 9,8 g eines Produkts vom F = 1340C. Man kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von cd0 com Benzol und 100 ccm Cyclohexan um und erhält so 5,2 g eines' Produkts vom F = 134 - 136°C. Nach Umkristallisieren aus 31,5 ccm eines Benzol/Cyclohexan-Gemischs (1 t 1) erhält man schließlich 4.1 g 7,10-Dimethylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F = 137°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Acetyl-7,10-dimethylphenthiazin wird hergestellt, indem ein Gemisch von 14 g 3-Acetyl-7-methylphenthiazin, 28 com Methyljodid und 70 com Methanol 15 1/2 Stunden bei 100°C erhitzt wird. Man engt unter 20 mm Hg zur Trockne ein und löst die erhaltene Festsubstanz in 110 ccm Methylenchlorid. Man wäscht die erhaltene Lösung mit 150 ccm Wasser, dann mit 100 ccm 0,1n-Natriumhyposulfit und schließlich mit 150 ccm Wasser, behandelt mit 2 g Entfärbungskohle, filtriert und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 12,9 g 3-Acetyl-7,10-dimethylphenthiazin vom F = 134°C.
Das 3-Acetyl-7-methylphenthiazin wird hergestellt, indem ein Gemisch von 32 g 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenyl sulfid, 14,5 g Kaliumcarbonat, 1,2 g Kupferpulver und 280 eci Dimethylformamid 22 Stunden erhitzt wird. Man behandelt mit 5 g Entfärbungskohle, filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den kristallisierten Rückstand in 100 ccm Wasser auf, filtriert die Kristalle ab und erhält so 36 g eines Produkts vom F = 1800C. Man löst dieses Produkt in 100 ccm Dimethylformamid und chromatographiert die erhaltene Lösung an 350 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Dimethylformamid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 1 1. Man dampft unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne etn, nimmt den kristallisierten flUckstand in 50 com Xthanol auf, filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 30 com ethanol und dann mit 75 com Hexan. Man erhalt so 14 g 3-Acetyl-7-methylphenthiazin vom F = 189°C.
Das 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid wird hergestellt, indem in kleinen Anteilen 30,8 g Eisen in ein unter Rückflu# erhitztes Gemisch von 40,5 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid, 350 ccm Essigsäure und 35 com Wasser eingebracht werden. Man erhitzt noch 2 Stunden unter Rückflu#, engt dann unter 20 mm Hg zur Trockne ein und nimmt mit 500 ccm Wasser und 200 com Methylenchlorid auf.
Man filtriert in Gegenwart einer Filterhilfe und wäscht mit 150 ccm Methylenchlorid. Man vereinigt die organischen Lösungen, wäscht sie mit 100 com. Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 32 g 2-Amino-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid vom F = 146°C.
Das 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-methyldiphenylsulfid wird hergestellt, indem eine Lösung von 9,9 g 85%-igem Kalium hydroxyd in 50 ccm Äthanol bei 60°C in ein Gemisch von 30,5 g 2-Brom-5-methylthiophenol, 30 g 3-Nitro-4-chloracetophenon und 300 ccm Isopropanol eingegossen wird. Man bringt drei Stunden zum Rückfluß und engt dann unter 20 mm Eg zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 450 ccm Methylenchlorid und 200 ccm Wasser auf, dekantiert, wäscht die organische Lösung mit 200 ccm Wasser, behandelt mit 5 g Entfärbungskohle, filtriert und trocknet tWer wasserfreiem Natriumsulfat.
Nach Filtrieren engt man unter vermindertem Druck (20 n@n Eg) zur Trockne ein und erhält so 52,7 g eines öligen Produkts.
Man löst dieses Produkt in 500 ccm Methylenchlorid und chromatographiert an 520 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Volumen von 1 1. Man engt diese Fraktion unter 20 mm Hg zur Trockne ein und erhält 46,4' g eines dicken ls. Man nimmt dieses Öl wieder in 200 ccm ethanol auf. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 20 ccm Äthanol und, dann mit 20 ccm Hexan. Man erhält so 40,5 g 2-Nitro-4-acetyl-2'-brom-5'-mathyldiphenylsulfid vom F = 99°C.
Das 3-Nitro-4-chloracetophenon kann nach J.R. Keneford, J.Chem.
Soo., Seite 227 (1947) hergestellt werden.
Das 2-Brom-5-methylthiophenol kann nach K.N. Dixit u.Mitarb., Monatsh. Chem., 94, 414-418 (1963) hergestellt werden.
Beispiel 4 Man erhitzt ein Gemisch von 49 g 7-Chlor3-acetylphenthiazin, 9,3,g Schwefelblüte und 75 com Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß. Anschließend entfernt man den Hauptteil des MorZ pholins unter 20 mm Eg und setzt dann zu dem Rückstand 200 ccm Äthanol zu. Es kristallisiert ein Festsubstanz aus, die man abfiltriert und anschließend mit 50 ccm Äthanol und 200 ccm Äther wäscht. Nach Trocknen gewinnt man 50 g 7-Chlorphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid vom F = 164°C.
Man erhitzt ein Gemisch von 50 g 7-Chlorphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 76 g 85%-iges Ätzkali und 600 ccm Äthanol 16 Stunden unter Rückflu#. Nach Entfernung des Haupt teils des Lösungsmittels unter 20 mm Hg setzt man 500 com Wasser zu und säuert mit 150 ccm konzentrierter Salzsäure (d = 1,19) an. Man lät drei Stunden stehen und trennt dann die ausgefallene Festsubstanz durch Filtrieren ab. Man wäscht sie mit 750 cem destilliertem Wasser und trocknet sie. Man erhält so 40 g einer Festsubstanz, die bei etwa 2500C schmilzt und nach Umkristallisieren aus 770 ccm Essigsäure und dann aus 540 ccm Essigsäure 22,8 g 7-Chlorphenthiazinyl-(3) essigsäure vom F = 2500C liefern.
Eine letzte Umkristallisation aus 700 ccm Essigsäure-n-butylester liefert 13 g 7-Chlorphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F = 255°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-Chlor-3-acetylphenthiazin wird hergestellt, indem 190 com 5n-Salzsäure mit 62 g 7-Chlor-3,10-diacetylphenthiazin in 750 ccm ethanol un,ter Rückfluß während drei Stunden umgesetzt werden. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert. Man wäscht das Produkt mit 20 ccm Äthanol, 60 com Äthyläther und 100 ccm Petroläther und trocknet es. Man gewinnt so 49,5 g 7-Chlor-3-acetylphenthiazin vom F = 228 ¢ 2290C.
Das 7-Chlor-3,10-diacetylphenthiazin wird erhalten, indem man 28,6 g Acetylchlorid mit 104 g 2-Chlor-10-acetylphenthiazin in 630 ccm Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von 136 g wasserfreiem Aluminiumchlorid umsetzt. Nach 15-stündigem Halten des Reaktionsgemischs bei 500C dekantiert man den Schwefelkohlenstoff ab und gießt den ziemlich flüssigen Rückstand auf ein Gemisch von 250 ccm 6n-Salzsäure und 2,5 kg Eis.
Es scheidet sich eine Festsubstanz ab. Man filtriert und gewinnt nach Trocknen 185 g Rohprodukt. Durch Umkristallisation aus 1390 com Ethanol erhält man 62,9 g 7-Chlor-3,10-diacetylphenthiazin vom F = 146 ° 148°C.
Das 2-Chlor-10-acetylphenthiazin kann nach der von H.L. Yale, J.Am.Chem.Soc. 77, 2270 (1955) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 5 Man erhitzt ein Gemisch von 16,26 g 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin, 3,072 g Schwefel und 36 ccm Morpholin 16 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch in 200 ccm ethanol.
Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäsche sie @ 20 ccm Äthanol und 50 ccm Hexan.
Man erhält 50 14,4 g 7-Methoxyphenthiazinyl- (3)-acetothiomorpholid vom F = 132°C.
Man erhitzt ein Gemisch von 14,4 g 7-Methoxyphenthiazinyl-(3)-acetothiomorpholid, 23 g 85%-igem Kaliumhydroxyd und 200 ccm Äthanol 21 Stunden unter Hückflu#. man filtriert das gebildete kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit 10 ccm Äthanol und 30 ccm Äthyläthar und erhält so 13,2 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt über 300°C. Man löst dieses Produkt in 100 ccm Wasser, säuert mit 50 ccm 1n-Salzsäure an und extrahiert das gebildete kristallisierte Produkt mit 1200 ccm Essigsäureäthylester. Man dekantiert, wäscht die organische Lösung mit 200 ocm Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und eng sie unter vermindertem Druck zur Throckne (20 mm Hg) ein und erhält so 10 g eines Produkts vom F = 238°C. Eine Umkristallisation von 12,6 g dieses Produkts aus 210 ccra Butanol liefert 9,7 g eines Produkts vom F @ 238- 240°C, das man aus 300 ccm Essigsäurebutylester umkristallisiert. Man erhält so 7,55 g 7-Methoxyphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F @ 238 ¢ 240°C.
Das 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin kann wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt werden.
Beispiel 6 Man löst 18,5 g Methyl-phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester in 200 com Ethanol und erhitzt die erhaltene Lösung unter Rückfluss. Man bringt langsam innerhalb von 1 1/2 Stunden 134 com 1n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt dann noch etwa 2 Stunden weiter unter Rückfluss. Man verdampft den Alkohol unter 20 mm Hg und verdünnt den erhaltenen RUckstand mit 100 ccm Wasser. Man setzt 45 ccm 4n-Salzsäure zu. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert dieses mit 800 ccm Essigsäureäthylester.
Man trocknet die organische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein.
Man erhält einen krlstallisierten RUckstand (11,8 g), der bei etwa 2400C schmilzt. Man verreibt diesen Rückstand in der Kälte mit 30 com Essigsäureäthylester. Dann filtriert man die Kristalle ab und wäscht sie mit 10 ccm Essigsäureäthylester. Man erhält so 10,? g eines Produkts, das nach Umkristallisation aus 320 com Äthanol 6,95 g 2-[Phenthiazinyl-(3)]-propionsäure vom F 2400C liefert.
Der Methyl-phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester, der als Ausgangssubstanz verwendet wird, wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Lösung von 2,2 g Natrium in 220 com wasserfreiem Äthanol gibt man 27,5 g Phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthyl ester und eine Lösung von 13,6 g Methyljodid in 40 ccm wasserfreiem Äthanol zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde bei 550C, verdampft dann das Äthanol unter 20 mm Hg und nimmt den RUckstand in 350 com Äthyläther und 250 com Wasser auf. Man dekantiert die organische Phase ab und wäscht sie init 300 ccm Wasser. Die organische Lösung wird mit 3 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert, und Uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Ethers erhält man einen RUckstand von 27 g, der in 40 ccm Isopropyläther gelöst wird, Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang und lässt über Nacht im Eisschrank stehen. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 20 ccm Isopropyläther und dann mit 25 ccm Petroläther. Man erhält 14,7 g eines Produkts, das nach Kristallisation aus 40 ccm Isopropyläther 11,3 g Methyl-phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester vom F = 95 - 96°C liefert.
Der Phenthiazinyl-(3) -malonsäuremethyläthylester wird hergestellt, indem 30 e Phenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester mit 87 g Äthylcarbonat in 60 ccm wasserfreiem Ethanol in Anwesenheit von 2,7 g Natrium umgesetzt werden. Man erhitzt etwa 1 1 Stunden bei etwa 121 - 1240C, wobei der gebildete Alkohol langsam abdestilliert. Man lässt abkühlen und setzt 117 conr In-Salzsäure zu. Es kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert es ab und kristallisiert es aus 230 com Xthanol um. Man erhält 18,'6 g Phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester vom F @ 125°C.
Der Phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester kann auch erhalten werden, indem man 79 g 3-[Phenthiazinyl-(3)]-3-methoxycarbonyl-2-oxopropionsäureäthylester durch Erhitzen auf etwa 180°C unter 0,4 mm Hg decarbonyliert. Man reinigt, indem man den RUckstand in Lösung in 200 ccm Benzol durch eine Säule von 1200 g Aluminiumoxyd filtriert. Man eluiert mit 11 1 Benzol.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Brei, der aus 80 com Äthanol kristallisiert wird. Man filtriert die Kristille ab. Man erhält 15 g Phenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester, der bei etwa 1200C schmilzt.
Der 3-[Phenthiazinyl-(3)]-)-methoxyearbonyl-2-oxopropionsäureäthylester wird durch Umsetzung von 54,2 g Phenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester mit 29,2 g Xthyloxalat in 100 ccm wasserfreiem Ethanol in Gegenwart von 4,6 g Natrium erhalten. Man lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann verdampft man den Alkohol unter 20 mm Hg und nimmt den RUckstand in 200 ccm In-Salzsäure und 350 com Äther auf. Man trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit 450 ccm Wasser. Man trocknet die Xtherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 79 g 3-[Phenthiazinyl-(3)]-3-methoxycarbonyl-2-oxopropionsäureäthylester in öliger Form.
Der Phenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester wird nach S.P. Massie, Io Cooke und W.A. Hills, J.Org.Chem. 21, 1006 (1956) hergestellt.
Beispiel 7 Man löst 25,6 g Methyl-[10-methylphenthiazinyl-(3)]-malonsäu remethyläthylester in 300 com Ethanol und erhitzt die erhaltene Lösung zum Rückflu#. Man bringt langsam innerhalb von drei Stunden 138 ccm 1n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt anschliessend nUch weitere zwei Stunden unter Rückflu#. Man kühlt ab und trennt 4,3 g unlösliches Material durch Filtrieren ab.
Das Filtrat wird unter 20 mm Hg eingedampft, und der Rückstand wird mit 68 ccm 1n-Salzsäure verdünnt. Es fEllt ein Produkt aus. Man extrahiert es mit 230 com Äthyläther. Man wäscht die organische Phase mit 200 ccm Wasser und trocknet sie Uber wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Xthers erhält man einen Rückstand von 13,5 g, den man in der.
Wärme in 50 com Isopropyläther löst. Nach Abkülen filtriert man das kristallisierte Produkt ab und wäscht es zweimal mit je 20 ccm Petroläther. Man erhä,lt so 9 g eines Produkts vom F = 1400C. Nach Umkristallisation aus 36 ccm Acetonitril erhält man 8,1 g 2-[10-Methylphenthiazinyl-(3)]-propionsäure vom F = 144°C.
Der Methyl-[10-methylphenthiazinyl -(3)]-malonsäuremethyläthylester wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Lösung von 2,09 g Natrium in 220 oom wasserfreiem Xthanol setzt man 27 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthyl ester und dann eine Lösung von 12,9 g Methyljodid in 40 ocm wasserfreiem Äthanol zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 50°C. Dan verdampft man das Äthanol unter 20 mm Hg und nimmt den Rückstand in 90 ocm Wasser und 300 ccm Methylenchlorid auf. Man dekantiert die organische Lösung ab, wäscht sie mit 200 ccm Wasser und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 26,2 g eines orange gefärbten Öls. Man löst das Öl in 250 ccm Benzol und filtriert die Lösung durch eine Säule von 260 g Aluminiumoxyd. Man eluiert mit 1000 ccm Benzol und verdampft das Lösungsmittel. Man- erhält so 25,6 g Methyl-[10-methylphenthiazinyl- (3) ]-malonsäuremethyläthylester in öliger Form.
Der 10-Methylphenthiazinyl-(3) -malonsäuremethyläthylester wird erhalten, indem 25 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester mit 73 g Äthylearbonat in 50 ccm wasserfreiem Xthanol in Gegenwart von 2 ,05 g Natrium umgesetzt werden. Man erhitzt bei etwa 105 - 1150C, wobei der gebildete Alkohol langsam abdestilliert. Man lässt abkühlen und setzt 90 ccm Xn-Salzsäure und dann 400 com Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 100 com Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen kristallisierten Rückstand, den man in der Kälte mit 100 com Petroläther verreibt. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit Je 50 ccm Hexan.
Man erhält so 27,2 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester vom F P3 12O0C.
Der 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester wird hergestellt, indem man 10 g Methanol mit 27,1 g 10-Methylphenthiazinyl- (3)-essigsäure in 30 com 1,2-Dichloräthan in Gegenwart von 1,5 ccm Methansulfonsäure umsetzt. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückflu#. Dann lä#t man abkühlen und setzt 250 ccm Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird abdekantiert, mit 100 ccm gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 100 com Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriums sulfat getrocknet. nach Verdampfen des Lösungsmittels er hält man einen kristallisierten Rüchstand, den man in der Kälte mit 50 ccm Cyclohexan verreibt. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 50 ccm Petroläther. Man erhält so 25,6 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester vom F = 100 - 101°C.
Die 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure kann wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt werden.
Beispiel 8 M erst 30,3 g Äthyl-[10-methylphenthiazinyl-(3)]-malonsäure methyläthylester in 340 ccm Äthanol und erhitzt die erhaltene Lösung zum Rückfluss. Dann bringt man langsam innerhalb von 4 Stunden 157 ccm 1n-Natriumhydroxyd ein und erhitzt noch 1 Stunde unter Rückflu# weiter. Man kühlt ab und entfernt die Lösungsmittel unter 20 mm Hg. Zu dem Rüekstand gibt man 170 ccm in-Salzsäure und dann 250 ccm Methylenchlorid zu. Die organlsehe Phase wird abgetrennt, mit 210 ccm destilliertem Wasser cMZß@O,L Lö'? %?i trP'uO2,"\'f" @mpfom des @gsmit@ @ma Ol@ Rückstand 28 g, den man in der Kälte mit 75 ccm Isopropylätner verreibt. Man filtriert die kristallisierte Festsubstanz ab und wäscht sie mit 25 ccm Isopropyläther. Man gewinnt so 19,8 g eines Produkts vom F = 166°C. Durch Umkristallisieren aus 67 ccm Äthanol erhält man 9,7 g 2-[10-Methylphenthiazinyl-(3)]-buttersäure vom F ~ 174°C.
Der Äthyl-[10-mathylphenthiazinyl-(3)]-malonsäuremathyläthylester wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Lösung von 2,76 g Natrium in 340 ccm wasserfreiem Äthanol setzt man 35, 7 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-malonsäuremathyl-Ethylester und dann eine Lösung von 18,7 g Äthyljodid in 30 ccm wasserfreiem Äthanol zu. Man hält das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei etwa 60°C. Man kühlt ab, trennt eine geringe Menge unlöslichen Materials durch Filtrieren ab und dampft das Filtrat unter 20 mnl Hg ein. Der Rückstand wird mit 100 ccm destilliertem Wasser und 260 com Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 450 ccm destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 35,5 g eines öligen Produkts. Man löst dieses Produkt in 355 ccm Benzol und filtriert die Lösung über 355 g alm@lniumo@ @. Man eluiert mit 1500 ccm Benzol und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält so 30, 3 g Äthyl-(methylphenyl-(3)]-malonsäuremathylester in Form eines klaren lrups.
Beispiel 9 Man gießt unter Stickstoff innerhalb von 9 Stunden 296 ccm 1n-Natronlauge in eine unter Rückflu# erhitzte Lösung von 59,7 g Methyl-[7-methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)]-malonsäuremethyläthylester in 600 com Athanol. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, säuert den erhaltenen Rückstand mit 300 ccm In-Salzsäure an und extrahiert die gebildete Schmalere mit 150 ccm Methylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mit 200 acm Wasser, behandelt sie mit 10 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne etwa Man erhält 48 g eines Öls, das man in 200 ccm 1n-Natronlauae aufnimmt. Man wäscht die wässrige Lösung mit 300 ccm Äthyläther, behandelt sie mit 5 5 g Entfärbungskohle und säuert sie mit 200 ccm in-Salzsäure an. Man löst das gebildete Öl in 350 ccm Methylenchlorid, wäscht mit 100 ccm Wasser, behandelt mit 5 g Entfärbungskohle und trocknet über wasserfreiem Natriumsul£at. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm H) zur Trockne ein und erhält 35,6 g eines Öls, das langsam kristallisiert. Man kristallisiert aus 180 ccm lsopropyläther um und erhält 19,5 g eines, Produkts vom F = 123 - 1240C, das man aus 290 ccm Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält schließlich 12,9 g 2-[7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)]-propionsäure vom F n 124 - 125°C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete Methyl-[7-methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3) ]-malonsäuremethyläthylester r wird auf folgende Weise hergeste@t : Man bringt 62,2 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl -(3) -malosäuremethyläthylester und dann 45,7 g Methyljodid in eine Lösung von 4,45 g Natrium in 500 ccm wasserfreiem Athanol ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend eie Stunde bei 450C und dann 6 Stunden bei 55°C. Dann engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, Man nimmt in 300 ccm Methylenchlorid und 250 com wasser aur, filtriert in Gegenwart einer Filterhilfe, wäscht mit 150 ccm Methylenchlorid und 150 com Wasser und dekantiert. Man extrahiert die wässrige Lösung erneut mit 100 ccm Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Lösungen mit 100 ccm Wasser, dann mit 200 ccm einer wässrigen 0, 1n-Natriumhyposulfitlösung und schließlich mit 200 ccm Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermladere zur Trockne/ tem Druck (20 mm Hg) ein. ptan erhält 64,8 g eines Öls, das man in 100 ccm Methylenchlorid löst und an 650 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion von 2,5 1. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 59,7 g Methyl-[7-methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)]malonsäuremethyläthylester vom F = 70 - 720C.
Der 7-Methoxy-10-methylphenthiaziny-(3)-malonsäuremethyläthylester wird hergestellt5 indem eine Lösung von 4,37 g Natrium in 110 com wasserfreiem Xthanol mit einer Lösung von 59 g 7-lSethoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester in 180 com Äthylcarbonat umgesetzt wird. Man erhitzt 3 Stunden bei etwa 105 - 110°C und destilliert das gebildete Athanol im Masse seiner Bildung ab. Man säuert mit 200 ccm 1n-Salzsäure an und ex-200 trahtert das gebildete Öl mit So@ ccm Methylenchiorid. Man wäscht die Methylenchloridläsung mit 210 ccm Wasser, behandelt sie mit 5 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 77 g eines Öls, das man aus 300 ccm Methanol kristallisiert. Man erhält so 62,4 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-malonsäuremethyläthylester vom F = 80 -82°C.
Der 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-essigäuremethylester wird hergestellt, indem ein Gemisch von 66,2 g 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure, 26,5 ccm Methanol, 66 ccm 1,2-Dichloräthan und 3,3 com Methansulfonsäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Man nimmt das Reaktionsgemisch in 200 ccm Methylenchlorid auf, filtriert in Gegenwart einer Filterhilfe und dekantiert. Man wäscht die crganische Lösung mit 100 ccm Wasser, dann mit 300 ccm einer wässrigen gesättigten Kaliumcarbonatläsung und schlesslich mit 200 ccm Wasser, behandelt sie mit 5 g Entfärbungskohle, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und verdünnt sie auf 500 ccm.
Man chromatographiert die erhaltene Lösung an 700 g Aluminiumoxyd, eluiert mit Methylenchlorid und gewinnt eine Fraktion mit einem Voluman von 4 1. Man dampft diese Fraktion unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein und erhält 55,4 g eines Öls, das man aus. 200 ccm Hexan kristallisiert. Man erhält so 49,6 g 7-Metholxy-10-methylphenthiazinyl- (3) essigsäuremethylester vom F = 99 - 100°C.
Die 7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F 160 - 161°C kann wie in Beispiel a angegeben hergestellt werden.
Beispiel 10 Man erhitzt ein Gemisch von 4,7 s 10-Methylphenthiazinyl-(3)-esslgsäuremethylester, 50 com Äthanol und 20 ccm 1n-Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluss. Man verdampft den Alkohol unter vermindertem Druck (20 mm Hg) und verdünnt den Rückstand mit 50 com Wasser. Man setzt. 25 com In-Salzsäure zu. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert das Produkt mit 200 com Methylenchlorid. Die organische Lösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält einen kristallisierten Rückstand (4,5 g), der bei etwa 128°C schmilzt Nach Umkristallisieren aus 12 acm Benzol erhält man so 2,5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F 1 138°C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester wird hergestellt, indem man in einem verschlossenen Rohr bei 125°C während 23 Stunden 11,3 g Methyljodid mit 5,4 g Phenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester in 25 ccm wasserfreiem Methanol umsetzt, Man verdünnt das Reaktionsgemisch anschliessend mit 50 com Mathylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mit 20 cem einer 1n-Natriumhyposulfitlösung, 6 com einer gesättigtem Natriumbicarbonatlösung und 20 ocm Wasser, trocknet sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält so 4,7 g IO-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester.
Der Phenthiazinyl-(3)-essigsäuremethylester wird nach S.P. Massie und Mitarb., J.Org.Chem. 21, 1006 (1956) hergestellt.
Beispiel 11 Man erhitzt ein Gemisch von8 8 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-acetonitril, 8,9 g 85%-iges Ätzkali, 1 ccm Wasser und 60 com Äthanol 7 Stunden unter Rückflu#. Nach Abkühlen verdünnt man mit 1OQ ccm Wasser. Man behandelt die erhaltene Lösung mit 0,8 g Entfärbungskohle, filtriert und säuert das Filtrat mit 37 ccm 4n-Salzsäure a, E kristallisiert ein Produkt aus. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit 4Q ccm Wasser. Nach ,Trocknen erhält man so 8,5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F = 1430C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Methylphenthiazinyl-(3)-acetonitril kann durch Umsetzung von Natriumcyanid mit 3-Brommethyl-10-methylphenthiazin in wässrigem Aceton hergestellt werden.
Das 3-Brommethyl-10-methylphenthiazin kann durch Ümsetzung von Phosphortribromid mit 3-Hydroxymethyl-10-methylhenthiazin in Gegenwart voh Pyridin in wasserfreiem Ather hergestellt werden.
Das 3-Hydroxymethyl-10-methylphenthiazin wird auf folgende Weise erhalten: Zu einer Suspension von 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ccm wasserfreiem Äther setzt man eine Lösung von 20,4 g 3-Methoxycarbonyl-10-methylphenthiazin in 1000 com wasserfreiem Äther zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch anschließend 3 Stunden unter Rückflu#. Dann läßt man abkühlen und setzt 48 ccm Wasser und 20 ccm 2n-Natronlauge zu. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand, den man in der Wärme in 100 ccm eines Benzol/Cyclohexan-Gemischs (1 : 1) löst. Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang und läßt langsam abkühlen. Man filtriert die Kristalle ab und erhält so 13,6 g eines Produkts vom F = 77°C.
Man kristallisiert aus 97 ccm Benzol/Cyclohexan-Gemisch (1 : 1) um. Man erhält 11,7 g 3-Hydroxymethyl-10-methylphenthiazin vom F = 78-79°C.
Das 10-Methyl-3-methoxycarbonylphenthiazin kann nach der tpn d. Cauquil und A. Casedevall, Bull.Soc.Chim., Seite 768 (1955) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl oder Äthylrest und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, wobei diese letzteren Reste jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatome aufweisen können, bedeuten, wobei jedoch Rt R1 und Y nicht gleichzeitig Wasserstoffatoma sein können, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichne, daß man zur Herstellung, der Verbindungen der Formel lt für welche R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Reaktion nach Willgerodt mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel in der R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durchführt und dann das so gebildete Amid oder Thicamid hydrolysiert oder zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. für welche R1 einen Methyl- oder Äthylrost bedeutet und R und Y die oben angegebenen Bedeutungen beslitzen, ein Phenthiaainderivat der allgemeinen Formel in der R1 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, R und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R@ und R@ Alkylreste mit jeweils 1 4 zu Kohlenstoffatomen darstellen, einer Hydrolyse mit gleichzeitiger Decarboxylierung unter zieht oder ein Phenthiazinderivat der al meinen Formel in der R, R1 und Y irgendeine der oben angegebenen verschiedenen Bedeutungen besitzen und T einen Rest, der durch Hydrolyss einen Carboxyrest zu liefern venmag, wie einen niedrigen Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Carbamoylrest, bedeutet hydrolysiert und gegebenfalls die erhaltene Säura der Formel I in ein Saiz überfühhrt.
2. Als naue Verbindungen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formal worin R, R1 und Y die Bedeutungen gemä# Anspruch 1 besitzen, und deren Salze,.