DE102005029897A1

DE102005029897A1 - Verbessertes OCT-basiertes Bildgebungsverfahren

Info

Publication number: DE102005029897A1
Application number: DE102005029897A
Authority: DE
Inventors: Martin Dr. Kleen; Marcus Dr. Pfister; Thomas Dr. Redel
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2005-06-27
Filing date: 2005-06-27
Publication date: 2007-01-04
Also published as: JP2007007398A; US20070038125A1; CN1891146A

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Bildgebungsverfahren mit OCT-Katheter zur Visualisierung molekularer funktioneller Prozesse in vulnerablen Plaques eines Blutgefäßes des Blutgefäßsystems eines Patienten, wobei nach der intravaskulären Injektion eines Kontrastmittels in das Blutgefäßsystem und nach dem intravaskulären Einführen eines bildgebenden OCT-Katheters in das die vulnerable Plaque aufweisende Blutgefäß OCT-Bilder der Kontrastmittel-markierten vulnerablen Plaque bei kontinuierlichen kontrollierten Bewegungen des Licht-emittierenden und Licht-absorbierenden OCT-Katheterkopfes entlang der vulnerablen Plaque erzeugt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die katheterbasierte Bildgebung, wie sie in der Medizin zur intravaskulären Untersuchung von Patienten Anwendung findet. Dabei bezieht sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf ein OCT-basiertes Verfahren, welches die Visualisierung funktionaler molekularer Prozesse ermöglicht bzw. verbessert.

Die optische Kohärenztomographie (engl. Optical Coherence Tomography OCT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von bis zum 2 mm tiefen Gewebestrukturen mit einer Auflösung von ca. 15 μm. Analog zur Ultraschalldiagnostik, bei der akustische Strukturübergänge zu Bildern rekonstruiert werden, werden in der OCT optische Strukturübergänge in zweidimensionalen Tiefen-Schnittbildern dargestellt. Die Übergänge sind durch die jeweiligen gewebespezifischen Brechungsindizes (Refraktionsindizes) charakterisiert. Die Gewebsanalyse mit OCT ist berührungslos möglich, was insbesondere bei Integration dieser Technik in Katheter und Endoskope hochaufgelöste intravaskuläre Untersuchungen, beispielsweise des Gefäßsystems des Herzens, der Speiseröhre, der Luftröhre etc., ermöglicht. Allerdings müssen zu untersuchende blutgefüllte Gefäße erst gespült werden, damit eine Bildgebung überhaupt erst zustande kommt, da Blut bei der verwendeten Lichtwellenlänge nicht durchsichtig ist.

Zur intravaskulären OCT-Bildgebung wird der in das zu untersuchende Gefäß bzw. Hohlorgan eingeführte OCT-Katheter in Form einer kontinuierlichen kontrollierten Bewegung langsam zurückgezogen, während das an der Gefäßinnenwand reflektierte bzw. gestreute Laserlicht wieder in den Lichtleiter des Katheters eingekoppelt, einer Auswerte-Einheit zugeführt und bildgebend analysiert und aufbereitet wird. Auf diese Weise wird ein "Stapel" zweidimensionaler Schnittbilder erhalten, die im Prinzip offline, das heißt nach der eigentlichen Mes sung, zu einem dreidimensionalen Datensatz zusammengesetzt werden können. Auf dem Bildschirm sichtbar ist jedoch meistens das aktuelle zweidimensionale Schnittbild, welches in der Regel eine sehr hohe räumliche Auflösung besitzt. Je nach Abstand zum Katheter beträgt diese in x, y-Richtung (Ebene transversal zur Katheterachse) bis zu 40 μm, sowie in z-Richtung (Katheterachse) je nach Bildwiederholrate (engl. Frame Rate; abhängig von der Rotationsgeschwindigkeit des aus der Katheterspitze austretenden Laserstrahles) und Katheterrückzugsgeschwindigkeit ebenfalls 40 bis 100 μm. Die Qualität der Bilder ist unter anderem stark davon abhängig, in welchem Maße das gespülte Gefäß zum Zeitpunkt der Aufnahme frei von Blutresten ist. Im Allgemeinen sind die Bilder (ähnlich denen der Ultraschall-Bildgebung) sehr stark verrauscht und eventuell sogar artefaktbehaftet, bedingt eben durch Blutreste aber auch durch das Verfahren an sich, weshalb eine sichere Diagnose des Arztes, der nach geringsten pathologischen Veränderungen sucht, derzeit nur schwer getroffen werden kann.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Verfahren bereitzustellen, welches es ermöglicht, die katheterbasierte OCT-Bildgebung hinsichtlich des morphologischen Kontrastes sowie funktionaler molekularer Prozesse zu verbessern.

Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch die Merkmale des unabhängigen Anspruches gelöst. Die abhängigen Ansprüche bilden den zentralen Gedanken der Erfindung in besonders vorteilhafter Weise weiter.

Erfindungsgemäß wird demnach ein OCT-Katheter-basiertes Bildgebungsverfahren beansprucht zur Visualisierung molekularer funktioneller Prozesse in vulnerablen Plaques eines Blutgefäßes des Blutgefäßsystems eines Patienten, wobei nach der intravaskulären Injektion eines Kontrastmittels in das Blutgefäßsystem und nach dem intravaskulären Einführen eines bildgebenden OCT-Katheters in das die vulnerable Plaque aufweisende Blutgefäß OCT-Bilder der Kontrastmittel-markierten vulnerablen Plaque bei kontinuierlichem kontrollierten Bewe gen des Licht-emittierenden und Licht-absorbierenden OCT-Katheterkopfes entlang der vulnerablen Plaque erzeugt werden.

In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das invasive Verfahren nach Anspruch 1 mit einem vorausgehenden nichtinvasiven kontrastmittelgestützten Magnet-Resonanz-Tomographie-Verfahren unter Verwendung desselben Kontrastmittels kombiniert.

Dabei umfasst das Kontrastmittel vorteilhafterweise paramagnetische Eisenoxydpartikel, wobei ebenso vorteilhaft die Partikelgröße des Kontrastmittels zu Durchmessern von durchschnittlich 150 bis 250 nm gewählt wird.

Erfindungsgemäß wird ferner durch Vergleich der Kontrastmittelkonzentration in gesunden Gefäßabschnitten mit der Kontrastmittelkonzentration in der vulnerablen Plaque eine Quantifizierung der Makrophagen vorgenommen.

Weitere Vorteile, Merkmale und Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen bezugnehmend auf die begleitenden Zeichnungen näher erläutert.
1 zeigt schematisch das Prinzip der optischen Kohärenz-Tomographie,
2 zeigt schematisch die technische Anordnung eines Katheter-basierten OCT-Verfahrens,
3 zeigt ein zweidimensionales OCT-Bild eines gesunden Blutgefäßes, und
4 zeigt schematisch eine Koronarsklerose im Frühstadium (links), sowie eine fortgeschrittene Koronarsklerose mit vulnerabler Plaque (rechts).
Im Folgenden soll anhand 1 das Prinzip der optischen Kohärenz-Tomographie erläutert werden. Das Prinzip entspricht der Funktionsweise eines Michelson-Interferometers: Ein von einer mehr oder weniger kohärenten Lichtquelle ausgehender Lichtstrahl (z. B. Laserstrahl) 1 wird durch einen Strahlenteiler (engl. Beam Splitter) in Form eines halbdurchlässigen Spiegels in zwei Teilstrahlen 2a, 2b geteilt. Der Teilstrahl 2a wird so auf einen Interferenz-Spiegel gelenkt, dass er in Form eines reflektierten Strahles 3a wieder auf den Strahlenteiler trifft, diesen durchdringt und als Strahl 4a auf einen Detektor trifft. Der Teilstrahl 2b hingegen transmittiert den Strahlenteiler sofort und wird auf das zu untersuchende Gewebe gerichtet, das Reflexions- und Streuzentren aufweist, an denen er in Form eines reflektierten Strahles 3b wieder auf den Strahlteiler trifft, diesmal aber von diesem reflektiert und ebenfalls als Strahl 4b gleichermaßen auf den Detektor trifft. Bei der Interferenz-Bedingung 2a + 3a = 2b + 3b interferiert der aus der Interferenzschicht kommende Strahl 4b mit dem Strahl 4a, was sich in einem Interferenzmuster im Detektorbild zeigt.
Die (Eindring-)Tiefe der Interferenzschicht ist definiert durch die Position d des Interferenzspiegels relativ zum Strahlenteiler, die zum Zwecke einer schichtweisen Abtastung (engl. Scanning) vorzugsweise periodisch variiert werden kann. Die Dicke der Interferenzschicht und damit die (Gewebestruktur-)Auflösung der OCT-Bildgebung ist durch die Kohärenzlänge des verwendeten Lichtes und damit vom Spektrum der verwendeten Lichtquelle abhängig. Wird beispielsweise ein "idealer" Laser verwendet (A), der kohärentes Licht in Form "unendlich langer Wellenzüge" einer einzigen Spektrallinie aussendet (Spektrum A), so wäre die Kohärenzlänge unendlich und es ergäbe sich im Detektor ein Interferenzsignal gemäß Teilbild A. Wird eine Lichtquelle mit einer gewissen spektralen Breite verwendet, beispielsweise eine SLED (engl. Superluminescent Light Emitting Diode (Spektrum B)), so beschränkt sich das Interferenz-Muster im Detektor auf einen der Kohärenzlänge entsprechenden Bereich gemäß Teilbild B. Licht, das an Gewebestrukturen reflektiert oder gestreut wird, welche nicht im Bereich der Interferenzschicht liegen, aber trotzdem über den Strahlen-Teiler eingekoppelt wird, erfüllt die Interferenzbedingung nicht und liefert daher keinen Interferenzbeitrag. Es ist lediglich als gleichmäßiger Untergrund zu erkennen, dem das eigentliche Interferenzsignal aufmoduliert ist.
Technisch gesehen kann somit durch Translation und/oder Rotation der Teilstrahlen 2b/3b bei gleichzeitiger Positionsänderung des Interferenzspiegels ein zu untersuchender Gewebebereich abgetastet (gescannt) werden. Dabei wird ein Tiefenscan (Variation von d) analog zur Ultraschalltechnik als so genannter A-Scan bezeichnet.
Um ein zweidimensionales Bild zu erhalten, wird das Gewebe lateral abgetastet. Die Amplitudenwerte der einzelnen A-Scans werden in logarithmierten Graustufen oder Falschfarbenwerten dargestellt. Das resultierende Bild wird dann als B-Scan bezeichnet. Für einen B-Scan, bestehend aus mehreren 100 einzelnen A-Scans, wird etwa eine Sekunde Messzeit benötigt.
In 2 ist die technische Anordnung zur Durchführung einer katheterbasierten OCT-Bildgebung schematisch dargestellt. Als Breitband-Lichtquelle dient eine SLED, deren kohärentes Licht über Glasfaser einem faseroptischen Strahlenteiler zugeführt wird. Dieser bewirkt einerseits eine Kohärenz-erhaltende Teilung des Lichtes in einen Strahl, der auf den Interferenzspiegel projiziert wird und einen Strahl, der über einen rotierenden Einkoppel-Spiegel in eine rotierende Glasfaser entlang der axialen OCT-Katheter-Achse eingekoppelt und an der Katheterspitze über einen Spiegel senkrecht zur axialen Katheterachse ausgekoppelt und senkrecht auf das Gewebe projiziert wird. Andererseits führt er das vom Interferenzspiegel und vom Gewebe reflektierte, im Bereich I zum Teil interferierende Licht dem Detektor zu, dessen Messsignal verstärkt, gefiltert und mittels Computer zur geeigneten Darstellung auf einem Bildschirm weiter aufbereitet wird.
Ziel einer katheterbasierten Bildgebung (bzw. einer Endoskopie) ist es, das Innere von Hohlorganen, insbesondere von Blutgefäßen, möglichst verletzungsfrei darzustellen. Bei einer katheterbasierten OCT-Bildgebung wird dies dadurch realisiert, dass das an der Katheterspitze aus der Glasfaser austretende Licht radial (in einem Winkel von 90°) zur Axialachse des Katheters ausgekoppelt und somit bei axialer Katheterführung senkrecht auf die Innenwand des Gefäßes projiziert wird.
Durch eine Umdrehung der axialen Katheter-Glasfaser wird ein zylinderförmiges (bzw. ein Ring-)Segment abgetastet. Der Tiefenscan erfolgt durch eine im Vergleich zur Rotationsgeschwindigkeit der Faser (ca. 0,5–20 MHz) vielfach schnelleren Bewegung des Interferenzspiegels. Um einen interessierenden längeren Gewebe-Abschnitt abzutasten, wird der OCT-Katheter mit einer gegebenenfalls automatischen Rückzugsmechanik gleichmäßig langsam (ca. 0,5–2 mm/s) zurückgezogen und somit die Katheterspitze axial bewegt, und zwar bei gleichzeitiger Rotation der Faser und gleichzeitiger Variation des Interferenzspiegels (ähnlich der Tischbewegung bei einer Spiral-CT-Bildgebung).
Dies führt beispielsweise im Falle der Untersuchung einer gesunden Koronararterie zu einer Bildserie mit Schichtbildern gemäß 3. Zu sehen ist das Lumen (dunkel abgebildeter Gefäß-Innenraum) in dem sich unten links der OCT-Katheter befindet (Selbstabbildung). Hell dargestellt ist die Gefäßwand, die das Blutgefäß in deutlicher Weise von dem umliegenden Gewebe abgrenzt. Das Maß für die Helligkeit ist durch die Änderung des optischen Brechungsindex (Refraktionsindex) gegeben. Helle Strukturen repräsentieren somit stärker reflektierende Bereiche bzw. Bereiche mit einem ausgeprägten nichtstetigen Übergang des Brechungsindex.
Die Tatsache, dass in 3 die gesamte Gefäßwand sichtbar ist rührt daher, dass vor der Bildakquirierung das Blut ent fernt und durch ein bei der verwendeten OCT-Lichtwellenlänge (λ ≈ 1300 ± 20 nm; kurzwelliges Ultrarot) transparentes Medium (beispielsweise Kochsalzlösung) ersetzt worden ist. Die Entfernung von Blut bei der OCT-Bildgebung von Blutgefäßen erfolgt dadurch, dass nach Einschieben des OCT-Katheters ein am Katheter stromaufwärts angebrachter Okklusionsballon aufgeblasen wird, der vor der zu untersuchenden Stelle den Blutfluss stoppt. Über den Katheter wird distal zum Ballon sterile Kochsalzlösung injiziert, wodurch das Gefäß von Blut gereinigt, also gespült wird. In einer weiteren Ausführung (z. B. bei komplexeren Gefäß-Anatomien) können auch zwei oder mehr Okklusions-Ballone eingesetzt werden.
Besonders aufschlussreich ist die katheterbasierte OCT-Bildgebung bei atherosklerotischen Verengungen von Blutgefäßen, die im Falle einer Gefäßruptur zum tödlichen Herzinfarkt (instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt) führen. Derartige Verengungen entstehen zunächst durch Ablagerungen an und/oder in der Gefäßwand des Blutgefäßes und werden allgemein als "Plaques" bezeichnet. Durch eine solche Plaque wird das Lumen stark verkleinert (4, linkes Bild), was den Blutfluss und damit die Blutversorgung der angebundenen Organe beeinträchtigt. In einem fortgeschrittenerem und weitaus gefährlicherem Stadium bilden sich in einer solchen Plaque Fetteinlagerungen (Lipid-Kern, engl. Lipid Pool) mit einer dünnen fibrösen Kappe zwischen Lumen und Lipid-Kern, die in der Regel zu Entzündungen führen und somit die Anreicherung von Makrophagen (Fresszellen) nach sich ziehen. Eine derartige Plaque, die zur Ruptur oder Erosion (Thrombose) neigt (4, rechtes Bild), wird als "vulnerable Plaque" oder auch als "instabile Artherosklerose" bzw. als "Artherosklerose im Spätstadium" bezeichnet.
Mittels katheterbasierter OCT können nicht nur das Gefäßlumen, sondern auch die Gefäßwand abgebildet und eine Stadieneinteilung der Artherosklerose (4) vorgenommen werden.
Die vorliegende Erfindung besteht nun darin, die OCT mit dem Einsatz bestimmter Kontrastmittel zu kombinieren, um einerseits den morphologischen Kontrast generell zu erhöhen, andererseits molekulare funktionelle Prozesse sichtbar zu machen.
Das Kontrastmittel besteht beispielsweise erfindungsgemäß aus kleinen paramagnetischen Eisenoxyd-Partikeln (engl. Super Paramagnetic Iron Oxyde-SPIO) mit Durchmessern im Bereich von durchschnittlich 150 bis 250 nm. Im Prinzip jedoch kann jedes spezifische Molekül dieser Größenordnung als Kontrastmittel verwendet werden, sofern sich dieses in der zu untersuchenden Struktur derart anreichert, dass in dieser eine im Vergleich zur Umgebung höhere Konzentration vorliegt und sofern dieses einen zu dieser Umgebung abweichenden optischen Berechnungsindex aufweist.
Besonders Makrophagen haben die Eigenschaft, derartige Partikel (insbesondere SPIO-Partikel) bevorzugt aufzunehmen, wodurch sie bzw. ihre Aktivität im OCT, möglicherweise aber auch in anderen Bildgebungsverfahren (z. B. MRT) sichtbar werden. Aufgrund dieser vermehrten Aufnahme ist zu erkennen, dass die Makrophagen Stoffwechsel besitzen – also aktiv sind – und letztlich einen Abbau der fibrösen Kappe bewirken, was letztendlich zum Herzinfarkt führt.
Da ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der Makrophagen und den aufgenommenen Partikeln besteht, kann durch den Vergleich von Partikel-Konzentrationen (SPIO-Konzentrationen) in gesunden Gefäßabschnitten (z. B. auf dem Weg zum Untersuchungsgebiet) und der Partikelkonzentrationen im zu untersuchenden pathogenen Bereich (z. B. in der vulnerablen Plaque) eine Quantifizierung erfolgen, also ein Rückschluss auf die dort vorhandenen Makrophagen und damit auf das Studium der Erkrankung gezogen werden. Durch die Kontrastmittel-basierte Visualisierung der Makrophagen wird somit die diagnostische Bewertung vulnerablen Plaques mittels OCT deutlich vereinfacht.
Da vor einer invasiven OCT-Untersuchung stets die Untersuchung mit einem nicht-invasiven Verfahren (z. B. MRT oder US) vorausgeht, wäre es im Sinne einer Ergänzung beider Untersuchungsmethoden vorteilhaft, ein für beide Verfahren gleichermaßen brauchbares Kontrastmittel zu verwenden.
Da die meisten dieser Kontrastmittel nur sehr langsam abgebaut werden und daher sehr lange im Körper verweilen, ist es möglicherweise sinnvoll, das Kontrastmittel bereits für eine der OCT-Untersuchung vorangehende MRT-Untersuchung zu verabreichen, beispielsweise um artherosklerotische Gefäß-Abschnitte zunächst nichtinvasiv aufzufinden.

Claims

Bildgebungsverfahren mit OCT-Katheter zur Visualisierung molekularer funktioneller Prozesse in vulnerablen Plaques eines Blutgefäßes des Blutgefäßsystems eines Patienten, wobei nach der intravaskulären Injektion eines Kontrastmittels in das Blutgefäßsystem und nach dem intravaskulären Einführen eines bildgebenden OCT-Katheters in das die vulnerable Plaque aufweisende Blutgefäß OCT-Bilder der Kontrastmittel-markierten vulnerablen Plaque bei kontinuierlichem kontrollierten Bewegen des Licht-emittierenden und Licht-absorbierenden OCT-Katheterkopfes entlang der vulnerablen Plaque erzeugt werden.
Bildgebungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das invasive Verfahren nach Anspruch 1 mit einem vorausgehenden nichtinvasiven kontrastmittelgestützten Magnet-Resonanz-Tomographie-Verfahren unter Verwendung desselben Kontrastmittels kombiniert wird.
Bildgebungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontrastmittel paramagnetische Eisenoxydpartikel umfasst.
Bildgebungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikelgröße des Kontrastmittels Durchmesser von durchschnittlich 150 bis 250 nm umfasst.
Bildgebungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch Vergleich der Kontrastmittelkonzentration in gesunden Gefäßabschnitten mit der Kontrastmittelkonzentration in der vulnerablen Plaque eine Quantifizierung der Makrophagen vorgenommen wird.