CN1285358C - 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents
一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞及合并高血脂、高血糖等症的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。该药物组合物含有黄芪、党参、丹参、葛根、山楂、当归、延胡索、人参等；本发明药物组合物用于气虚血瘀型冠心病、心绞痛、心肌梗塞及合并高血脂、高血糖等症见有上述症候者。本发明实现的制剂稳定，质量可控。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法，特别涉及一种用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)一直是危害人类健康甚至生命的严重疾病，冠心病的发生，致使相当数量的患者不同程度的丧失劳动能力，既给患者造成生活上的困难，肉体上的痛苦，又给国家、社会带来一系列问题和严重损失。祖国医学认为，冠心病的发生虽为标实，实为本虚，制法上活血祛瘀可治其标，但更应益气固本以补其虚，本发明即是根据这一理论而创立的具有固正扶本，益气活血，行脉止痛的有效中成药。它的研制成功克服了部分药品单纯活血化瘀而耗气上瘾的不良倾向，又避免了部分药品采用名贵紧缺动植物，价格昂贵，不宜推广的不足。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种药物组合物；本发明的另一个目的在于公开一种用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞的药物组合物；本发明的第三个目的在于公开一种药物组合物的制备方法；本发明目的还在于公开一种药物组合物的质量控制方法。
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)：
黄 芪 100-150重量份 党参 80-120重量份
丹 参 60-100重量份 葛根 60-100重量份
山 楂 60-100重量份 当归 40-70重量份
延胡索(炙) 40-70重量份 人参 20-30重量份
甘 草(炙) 20-30重量份
本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)：
黄芪 140重量份 党参 90重量份
丹 参 90重量份 葛根 70重量份
山 楂 70重量份 当归 45重量份
延胡索(炙) 45重量份 人参 22重量份
甘 草 28重量份
本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)：
黄 芪 110重量份 党参 110重量份
丹 参 70重量份 葛根 90重量份
山 楂 90重量份 当归 65重量份
延胡索 65重量份 人参 28重量份
甘草(炙) 22重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)：
黄 芪 120重量份 党 参 100重量份
丹 参 80重量份 葛 根 80重量份
山 楂 80重量份 当 归 60重量份
人 参 25重量份 甘草(炙) 25重量份
延胡索(炙) 60重量份
上述本发明九味原料的药物组合物还可以加入下述原料药(按重量份)：
淫羊藿 60-100重量份 地黄 40-70重量份
黄 连 40-70重量份 灵芝 40-70重量份
上述本发明九味原料的药物组合物还可以加入下述原料药(按重量份)优选配比为(按重量份)：
淫羊藿 80重量份 地黄 60重量份
黄 连 60重量份 灵芝 60重量份
以上九味或十三味药按照常规方法可以制成临床可接受的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球、注射剂等。
本药物组合物的制备方法：
以上九味，人参、延胡索、山楂与黄芪一半量粉碎成细粉，其余党参等五味与剩余黄芪加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12(90-95℃)，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32(90-95℃)的清膏，与上述药粉混合，制成临床可接受的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球、注射剂等。
本发明十三味原料药药物组合物的制备方法：
以上十三味药，人参、黄连、延胡索、山楂与黄芪一半量粉碎成细粉，其余八味与剩余黄芪加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12(90～95℃)，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32(90～95℃)的清膏，与上述药粉混合，制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球、注射剂。
本组合物制剂的质量控制方法含有如下鉴别方法中的一种或几种：
a、取本品，除去包衣，研细，称取2g，加甲醇25ml，加热回流1-3小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10-15∶5-8∶2-4∶2-4∶1-2比例的苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液为展开剂，置以氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
b、取本品，除去包衣，研细，称取3g，加乙醇50ml，加热回流1-3小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml，浓氨试液4ml，混匀，用乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加乙醇1.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一用1％氢扭送化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以7-9∶1-3比例的甲苯-无水乙醇为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本药物组合物具有扶正固本，益气活血，行脉止痛的作用；用于气虚血瘀型冠心病、心绞痛、心肌梗塞及合并高血脂、高血糖等症见有上述症候者；本发明实现的制剂稳定，质量可控。
对本药物组合物片剂(养心氏片)的药效学部分进行初步研究，结果表明：养心氏(1.5g/kg，3g/kg)对实验性犬急性心肌缺血有显著拮抗作用；养心氏(1.5g/L，3g/L)具有显著增加大鼠离体心脏冠脉流量的作用；养心氏(1g/kg，2g/kg)连续灌胃给药10d可显著延长小鼠耐缺氧时间；养心氏(1.5g/kg，3g/kg)连续给药30d，对高脂饲料所致大鼠血脂紊乱有明显拮抗作用；养心氏(1.5g/kg，3g/kg)对四氧嘧啶高血糖大鼠的血糖值有降低的趋势；养心氏(1g/kg，2g/kg)灌胃给药7d，能够明显增加小鼠血清中异物清除率，增加小鼠吞噬功能，而具有提高小鼠免疫力的作用。下述实验例用于进一步说明本发明：
实验例1：养心氏对实验性犬急性心肌缺血的影响：
选取健康成年犬20只，体重12-18kg，雌雄兼用，分为四组：生理盐水空白对照组(NS)5ml/kg、阳性对照药心得安组1mg/kg、养心氏低剂量组1.5g/kg、高剂量组3g/kg。除心得安静脉给药外，其余在实验前用蒸馏水配成合适浓度，灌胃给药。
实验时以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉犬，气管插管连接呼吸机，开胸，剪开心包，暴露心脏，分离冠状动脉左前降支中段，穿线以备结扎。缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪，扫记心外膜电图。结扎冠脉15min后，记录各项指标作为药前对照值，然后经灌胃给予实验药物及生理盐水，并于药后30、60、120和180min记录心外膜电图，记算心肌缺血程度(∑-ST)及心肌缺血范围(N-ST)。
取下心脏称其重量，并在-4℃～-6℃冰冻约1h，在心脏结扎线以下，平行于冠状沟均匀将心室部分横切成5片，放于硝基四氮唑兰(N-BT)染液中20min，以落点法(24点/cm2)测量每片心肌双测的梗塞区(即N-BT非染色区)与非梗塞区(即N-BT染色区)面积，每片心肌称量并计算每片心肌面积、心室总面积及梗塞区总面积、计算梗塞区面积占心室面积的百分比及梗塞区面积占心脏面积的百分比，结果见表1、表2、表3。
表1：养心氏对实验性犬急性心肌缺血程度
(∑-ST)的影响(心外膜心图标测)
X±SD
| 组别 | 动物数只.n | 剂量/kg | 给药前 | 给药后(min) | |||
| 30 | 60 | 120 | 180 | ||||
| NS心得安养心氏养心氏 | 5555 | 5ml1mg1.5g3g | 204.10±101.57变化率(％)217.60±174.78变化率(％)244.20±106.51变化率(％)221.50±45.66变化率(％) | 210.10±106.412.94±16.24133.00±104.33※-33.82±28.89210.40±105.51-13.82±19.40200.10±114.41-9.68±20.64 | 218.80±98.427.23±9.82128.60±134.21※※-38.88±23.92197.20±80.54※-19.25±20.45160.50±121.52※※-27.53±20.22 | 224.60±121.2210.09±14.45104.40±128.53※※-52.02±30.10178.80±78.86※※-26.76±16.40132.20±139.53※※-40.32±23.15 | 217.70±89.466.69±20.2288.68±79.44-59.28±16.16※※145.20±71.34-40.53±17.71※※110.00±85.43-50.32±18.15※※ |
与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01 ※※※P＜0.001
由表1可见养心氏两个剂量组与阳性对照组均有显著减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用。
表2：养心氏对实验性犬心肌缺血范围(N-ST)的影响
(心外膜电图标测)
X±SD
| 组别 | 动物数只.n | 剂量/kg | 给药前 | 给药后(min) | |||
| 30 | 60 | 120 | 180 | ||||
| NS心得安养心氏养心氏 | 5555 | 5ml5mg1.5g3g | 28.60±2.29变化率(％)28.70±1.86变化率(％)29.30±0.98变化率(％)29.30±0.55变化率(％) | 28.70±1.920.35±3.1422.10±5.84※-23.00±14.1328.10±2.32-4.10±11.6028.80±6.22-3.36±4.55 | 29.20±2.312.09±4.4120.30±4.10※※-29.27±12.1427.82±1.83-5.12±10.4428.10±2.77※※-5.70±2.64 | 29.30±2.192.45±3.0218.00±3.22※※-37.28±22.0527.70±2.05-5.46±8.3226.30±1.15※※-11.74±5.22 | 29.60±2.051.40±5.0115.80±2.11-44.95±11.06※※26.60±2.77-9.22±7.32※24.30±1.24--18.46±8.24※※ |
与对照组比较：※P＜0.05 ※※P＜0.01
由表2可见，养心氏两个剂量组与心得安均有不同程度的减轻心肌缺血范围(N-ST)的作用。
表3：养心氏对实验性犬心肌缺血范围的影响(形态定量组织学测定-N-BT染色)
X±SD
| 组别 | 动物数只：n | 剂量/kg | 梗塞区/心脏(0/0) | 梗塞区/心室(0/0) |
| NS心得安养心氏养心氏 | 5555 | 5ml1mg1.5g3g | 8.98±3.123.36±1.49※※4.14±2.66※3.84±1.74※ | 12.38±3.524.87±2.44※※5.90±3.48※5.50±2.02※※ |
与对照组比较：※P＜0.05 ※※P＜0.01
表3表明养心氏两个剂量组及心得安组有明显缩小心肌梗塞范围的作有。
实验例2：养心氏对大鼠离体心脏功能的影响。
选Wistar大白鼠30只，体重180±20g，雌雄兼用，随机分为三组，生理盐水空白对照组(NS)；养心氏(提取物)低剂量组[1.5g(片)/L]；养心氏(提取物)高剂量组[3g(片)/L]。用Langendonff大鼠心脏灌流装置，依据改良宁氏法将心脏固定在灌流装置后，进行生理K-H液灌流15min记录心率(HR)、心收缩幅度(AC)、冠脉流量(CBF)作为给药前数据对照。换入含药灌流液记录给药后5、10、15、20、30min的各项指标，结果见表4。
表4：养心氏对大鼠离体心脏冠脉流量的影响
| 组别 | 动物数只：n | 药液浓度g/L | 给药后变化经百分率(％) X±SD | ||||
| 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | |||
| NS养心氏养心氏 | 101010 | -1.53 | -2.40±13.217.64±13.2117.00±13.16 | -2.55±13.7532.60±27.23※42.05±33.24※ | -2.33±11.0425.30±25.2231.08±21.22 | -2.44±13.2122.18±21.5527.44±25.31 | -2.38±14.3918.04±18.2420.04±13.66 |
与对照组比较※P＜0.01
结果表明，养心氏能明显增加正常离体大鼠心脏冠脉流量，并有较好的量效关系，给药后10分钟作用可达到峰值。试验观察养心氏有一定的减慢心率(HR)的作用。
实验例3：养心氏对小鼠常压耐缺氧时间的影响
选取健康昆明种小鼠60只，体重20±2g雌雄各半，随机分成四组，每天分别灌服养心氏1g/kg、养心氏2g/kg、心得安40mg/kg，和生理盐水(NS)，给药容量均为0.3ml，持续10d。末次给药1h后开始试验。取250ml磨口瓶放入钠石灰10g，瓶塞涂以凡士林，然后分别将小鼠放入瓶内，每瓶1只，动物进瓶后即刻将盖盖紧，并开始记录时间直至呼吸停止。此段时间视为“耐缺氧时间”，结果见表5。
表5：养心氏对小鼠常压耐缺氧时间的影响
| 组别 | 动物数只.n | 剂量g/kg | 耐缺氧时间S( X±SD) |
| NS心得安养心氏养心氏 | 15151515 | -0.0412 | 40.66±18.3174.85±22.45※※58.92±19.34※68.71±20.22※※ |
与对照组比较※P＜0.05 ※※P＜0.01
由此看出，养心氏两个剂量组和心得安组均有延长小鼠耐缺氧时间的作用。
实验例4：养心氏对实验性高血脂症大鼠血脂水平的影响
选Wistar大鼠32只，体重180±20g，雌雄各半，随机分成四组，生理盐水对照组(NS)、安妥明组35mg/kg、养心氏低剂量组1.5g/kg、高剂量组3g/kg，实验时用乙醚浅麻尾静脉取血，分离血清后用FeCl3显色测血清总胆固醇(TC)，聚乙二醇沉淀测定血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)计算TC/HDL-C值。
各组灌胃给药同时，饲以高脂饲料(普通饲料92.5％、胆固醇2％、猪胆盐0.5％和猪油5％)连续30d，同时测定各指标，结果见表6。
表6：养心氏对实验性高脂血症大鼠血脂水平的影响
| 组别 | 动物数只 | 剂量/kg | 血脂(mg/ml) X±SD | |||
| TC | HDL-C | TC/HDL-C | ||||
| NS安妥明养心氏养心氏 | 药前药后药前药后药前药后药前药后 | 8888 | -35mg1.5g3g | 78.02±20.11225.18±35.45▲▲77.44±15.98142.75±26.23※※▲▲79.34±26.28▲▲188.04±21.50※▲▲77.49±27.40153.67±21.09※※▲▲ | 47.31±12.1534.22±4.59▲48.09±9.2636.68±3.03▲▲47.35±8.9633.09±3.15▲▲49.36±8.1334.06±7.22▲▲ | 1.65±1.086.58±1.38▲▲1.61±1.363.89±0.68※※▲▲1.68±0.895.68±0.97※※▲▲1.57±0.764.51±0.35※※▲▲ |
与空白对照组相比：※P＜0.05 ※※P＜0.01
与药前相比：▲P＜0.05 ▲▲P＜0.01
用药前后对比表明，高脂饲料饲养大鼠可使高脂症形成，并且明显可见养心氏与安妥明对食物性高血脂症有拮抗作用。
实验例5：养心氏对四氧嘧啶性高血糖大鼠血糖值的影响：
选取Wistar雄性大鼠24只，体重180±20g，喂以普通饲料在实验室观察一周后，尾静脉取血，用邻甲苯胺微量法测血糖值(BG)，将动物随机分成三组，生理盐水对照组4ml/kg、养心氏低剂量组1.5g/kg、养心氏高剂量组3g/kg，连续灌胃5d，分别测定BG平均值，并皮下注射四氧嘧啶90mg/kg，在皮注2hr、24hr、2d、3d、4d、5d后分别测定BG值，每次测血糖前动物禁食8～9hr，一般采血后继续给药并喂食，实验结果见表7。
表7：养心氏对实验性大鼠高血糖的影响
| 动物只.n | 剂量/kg | BG正常值 X | 5d后BGX | 皮注四氧嘧啶90mg/kg后BG X | ||||||
| 2h | 24g | 2d | 3d | 4d | 5d | |||||
| NS | 8 | 4ml | 70.90 | 70.77 | 87.94 | 165.26 | 246.33 | 228.77 | 191.53 | 210.09 |
| 养心氏养心氏 | 88 | 1.5g3g | 61.0460.84 | 57.8956.30 | 63.1072.23 | 103.36108.87 | 210.74121.12 | 178.70149.86 | 163.28134.12 | 153.36※139.14※ |
※P＞0.05
由表可知，养心氏1.5g/kg和3g/kg两个剂量组，皮注四氧嘧啶后，血糖值均升高，但与对照组比较，血糖值升高幅度较小，经统计学处理无显著意义，表明养心氏仅有降低血糖的趋势，并且高剂量组与低剂量组相比，BG升高较小。
实验例6：养心氏对小鼠吞噬功能的影响：
选取体重20±2g昆明种小鼠30只，雌雄兼用，随机分为五组，每组10只：生理盐水空白对照组，养心氏低剂量组1g/kg，养心氏高剂量组2g/kg，各组动物灌胃给药7d，尾静脉注入印度墨汁后的2，10min时各眼眶取血0.2μl，置入4ml蒸馏水中溶解红细胞应用7520型分光光度计(600nm)测定光密度，计算单位时间内血清碳粒清除速率，结果见表8。
| 组别 | 动物只.n | 剂量g/kg | 清除速率( X±SD) |
| NS养心氏养心氏 | 101010 | -12 | 0.0244±0.00780.0352±0.0080※0.0368±0.0094※ |
与对照组相比：※P＜0.01
结果表明，养心氏能够明显增加小鼠血清中异物清除率，具有提高动物机体免疫力的作用。
实验例7：养心氏治疗冠心病312例临床观察总结
用养心氏治疗冠心病312例，并与“复方丹参片”95例进行对照，临床观察情况总结如下。
一、观察对象
凡具有冠心病症状，且心电图证实为冠心病者，均属观察对象，其中住院病人248例，门诊病人64例，男185例，女127例，最小年龄42岁，最大年龄83岁，平均年龄59.7岁(对照组年龄一般资料与养心氏组相当)，其中心绞痛劳力型203例，非劳力型109例。合并高血脂症者，其中甘油三酯高者164例，胆固醇高者187例；高血糖者66例；血压高者134例。
二、观察方法
312例观察病人服用养心氏治疗，每次4-6片，第日3次，对照组“复方丹参片”口服，每次3片，一日3次。服药疗程均为四周，在观察期间停用其他治疗冠心病的中西药物，若有心绞痛不甚者，可加用硝酸甘油含化。
观察病例一律做心电图，每周1次或2周1次；化验血脂、血糖、三大常规，治疗前后各一次，选择前后各一次，选择性地化验血流变；每周测血压一次。
三、观察结果
疗效评定按1979年9月上海会议通过的《冠心病、心绞痛疗效标准》评定。
1、心绞痛症状疗效：治疗组312例病人中，劳力型心绞痛203例，其中痊愈4例，显效92例，改善103例，无变化4例，加重0例，总有效率98.03％，非劳力型心绞痛109例，其中痊愈3例，显效84例，改善21例，无变化或加重各0例，总有效率100％。合计两型心绞痛总有效率98.72％，见表9。
表9：心绞痛疗效判定
对照组95例中，劳力型心绞痛36例，其中痊愈1例，显效7例，改善24例，无变化3例，加重1例，总有效率88.89％；非劳力型心绞痛59例，其中痊愈0例，显效17例，改善35例，无变化5例，加重2例，总有效率88.14％，合计两型心绞痛总有效率88.42％。
2、心电图疗效：312例病人中，劳力型203例，痊愈1例，显效76例，改善59例，无变化67例，加重0例，总有效率66.99％；非劳力型109例中，痊愈0例，显效44例，改善30例，无改变35例，加重0例，总有效率67.89％，合计两型总有效率67.31％.见表10.
表10：心电图疗效判定表
对照组95例中，劳力型36例，其中痊愈0例，显效11例，改善11例，无变化14例，加重0例，总有效率61.11％；非劳力型59例，其中痊愈1例，显效15例，改善18例，无变化23例，加重2例，总有效率57.63％，合计两型总有效率58.95％.
3、对血糖的影响：对216例血糖高的病例，治疗前均值7.03mmol/l，治疗后均值5.68mmol/l。平均下隆1.35mmol/l。
4、对血脂的影响：对169例甘油三酯高的病例，治疗前均值2.21mmol/l，治疗后均值1.47mmol/l，平均下降0.74mmol/l；对231例胆固醇高的病例，治疗前均值7.50mmol/l，治疗后均值5.97mmol/l，平均下降1.53mmol/l。
5、对血压的影响：对175例伴有血压高的病例，服药前后对比略有下降。
四、典型病例
[例一]于××，女，60岁，某厂退休工人。
患者因胸痛3天于1990年5月12日入院，每日有10余次心绞痛发作，每次发作疼痛持续10分钟以上，伴心悸，胸闷夜间尤甚，诊为重度非劳力型心绞痛，经西药治疗疗效不明显，于1990年5月14日服用养心氏治疗，每次4片，每日3次。舌暗苔白，脉沉细。
BP14/10KPa，心电图明显冠状动脉供血不足，血糖4.8mmol/l，血脂：甘油三酯0.97mmol/l，胆固醇4.5mmol/l，经四周治疗，心绞痛缓解，心悸，胸闷消失，心电图恢复大致正常，血脂；甘油三酯0.98mmol/l，胆固醇4.6mmol/l，血糖4.6mmol/l，治疗结果显效。
[例二]郭××，女，58岁，工人。
患者因冠心病，糖尿病于1990年5月21日住院。其心绞痛为轻度非劳力型，休息时有心悸，夜间胸闷明显，舌暗苔薄白，脉沉细。
BP26/13KPa，心电图示明显缺血，血脂：甘油三酯2.8mmol/l，胆固醇8.6mmol/l，血糖9.8mmol/l.经用养心氏(5片日3次)四周治疗，心绞痛、心悸、胸闷消失，BP22/13KPa，心电图明显改善，甘油三酯2.1mmol/l，胆固醇5.8mmol/l血糖6.8mmol/l治疗结果显效。
[例三]李××，男，75岁，干部。
因反复心前区闷痛10余年，近一个月来加重而入院，于5月16日服用养心氏4片，每日3次，四周后症状明显好转，心电图由明显缺血转为大致正常。治疗结果心电图显效，心绞痛症状改善。
五、结论
1、“养心氏”对治疗冠心病心绞痛疗效确切，总有效率为98.72％，对心电图的改善总有效率为67.31％，均比对照组效果明显(P＜0.01)
2、本药有一定的降血糖、降血脂作用。
3、用药过程中未发现头晕、头胀、头痛、恶心、呕吐、腹泻等副作用，三大常规及肝、肾功能化验未见异常，说明对肝、肾无毒副作用。
实施例1：
黄芪140g 党参90g 丹参 90g 葛根70g
山楂70g 当归45g 延胡索(炙)45g 人参22g
甘草28g
人参、延胡索、山楂与黄芪一半量粉碎成细粉，其余党参等五味与剩余黄芪加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次3小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12(90-95℃)，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32(90-95℃)的清膏，与上述药粉混合，制成颗粒剂。
实施例2：
黄芪110g 党参110g 丹参 70g 葛根90g
山楂90g 当归65g 延胡索65g 人参28g
甘草(炙)22g
人参、延胡索、山楂与黄芪一半量粉碎成细粉，其余党参等五味与剩余黄芪加水煎煮两次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12(90-95℃)，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32(90-95℃)的清膏，与上述药粉混合，制成胶囊500粒。口服，一次2-3片；每日3次。
实施例3：
黄芪120g 党参100g 丹参80g 葛根 80g
山楂80g 当归60g 人参25g 甘草(炙)25g
延胡索(炙)60g
人参、延胡索、山楂与黄芪一半量粉碎成细粉，其余党参等五味与剩余黄芪加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12(90-95℃)，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32(90-95℃)的清膏，与上述药粉混合，制成颗粒，干燥，压制成1000片(小片)，包糖衣或薄膜衣，或压制成500片(大片)，包薄膜衣，即得。
实施例4：
黄芪140g 党参90g 丹参 90g 葛根70g
山楂70g 当归45g 延胡索(炙)45g 人参22g
甘草28g
按照常规方法制成500片，包薄膜衣。口服，一次2-3片；每日3次。
实施例5：
黄芪110g 党参110g 丹参 70g 葛根90g
山楂90g 当归65g 延胡索65g 人参28g
甘草(炙)22g
按照常规方法制成1000片。口服，一次4-6片；每日3次。
实施例6：
黄芪120g 党参100g 丹参80g 葛根 80g
山楂80g 当归60g 人参25g 甘草(炙)25g
延胡索(炙)60g
按照常规方法制成颗粒剂，口服。
实施例7：
黄 芪120g 党参100g 丹参80g 葛根 80g
淫羊藿80g 山楂80g 地黄60g 当归 60g
黄 连60g 灵芝60g 人参25g 甘草(炙)25g
延胡索(炙)60g
按照常规方法制成1000片。口服，一次4-6片；每日3次。
实施例8：
黄 芪120g 党参100g 丹参80g 葛根80g
淫羊藿80g 山楂80g 地黄60g 当归60g
黄 连60g 灵芝60g 人参25g 甘草(炙)25g
延胡索(炙)60g
按照常规方法制成500片，包薄膜衣。口服，一次2-3片；每日3次。
实施例9：
取本品，除去包衣，研细，称取2g，加甲醇25ml，加热回流1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液(12∶6∶3∶3∶1)为展开剂，置以氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
实施例10：
取本品，除去包衣，研细，称取3g，加乙醇50ml，加热回流1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml，浓氨试液4ml，混匀，用乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加乙醇1.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-无水乙醇(8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例11：
a、取本品，除去包衣，研细，称取2g，加甲醇25ml，加热回流1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液(12∶6∶3∶3∶1)为展开剂，置以氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
b、取本品，除去包衣，研细，称取3g，加乙醇50ml，加热回流1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml，浓氨试液4ml，混匀，用乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加乙醇1.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法(中国药典1995年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一用1％氢扭送氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以甲苯-无水乙醇(8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例12：
黄 芪120g 党参100g 丹参80g 葛 根 80g
淫羊藿80g 山楂80g 地黄60g 当 归 60g
黄 连60g 灵芝60g 人参25g 甘草(炙)25g
延胡索(炙)60g
取人参、延胡索、山楂与黄芪，加水煎煮3次，每次1小时，合并水煎液，滤过，减压浓缩，加乙醇沉淀，静置，上清液减压回收乙醇、干燥，粉碎成60目以上的细粉，即得人参、延胡索、山楂与黄芪提取物。其余九味，粉碎成粗粉，用70％乙醇回流提取，每次一小时后回收乙醇，加水溶解，用大孔树脂精致，用70％乙醇洗脱。收集流出液至无色，浓缩，干燥、粉碎成60目以上的细粉，再与人参、延胡索、山楂与黄芪提取物混合均匀，加注射用水溶解，加注射用水即0.1％针用活性炭混合溶液加热煮沸，滤过，加入适量注射用氯化钠并使之溶解，再加入注射用水至一定体积，滤过、灌装、灭菌，即得注射剂。
Claims (18)
1、一种药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药为：
黄芪100-150重量份 党参80-120重量份
丹参60-100重量份 葛根60-100重量份
山楂60-100重量份 当归40-70重量份
延胡索40-70重量份 人参20-30重量份
甘草20-30重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药为：
黄芪140重量份 党参90重量份 丹参90重量份
葛根70重量份 山楂70重量份 当归45重量份
炙延胡索45重量份 人参22重量份 甘草28重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药为：
黄芪110重量份 党参110重量份 丹参70重量份
葛根90重量份 山楂90重量份 当归65重量份
延胡索65重量份 人参28重量份 炙甘草22重量份。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药为：
黄芪120重量份 党参100重量份 丹参80重量份
葛根80重量份 山楂80重量份 当归60重量份
人参25重量份 炙甘草25重量份 炙延胡索60重量份。
5、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物中还加入下述重量份的原料药：
淫羊藿60-100重量份 地黄40-70重量份
黄连40-70重量份 灵芝40-70重量份。
6、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药为：
淫羊藿80重量份 地黄60重量份
黄连60重量份 灵芝60重量份。
7、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取原料药中人参、延胡索和山楂的全部药量、黄芪的一半药量，粉碎成细粉，其余五味原料药与剩余一半药量的黄芪加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32的清膏，与上述药粉混合，制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球或注射剂。
8、如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取原料药中人参、延胡索和山楂的全部药量、黄芪的一半药量，粉碎成细粉，其余五味原料药与剩余一半药量的黄芪加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次3小时合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32的清膏，与上述药粉混合，制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球或注射剂。
9、如权利要求5或6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取原料药中人参、黄连、延胡索和山楂的全部药量、黄芪的一半药量，粉碎成细粉，其余八味与剩余黄芪加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.26-1.32的清膏，与上述药粉混合，制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球或注射剂。
10、如权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取原料药中人参、黄连、延胡索和山楂的全部药量、黄芪的一半药量，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06-1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90-95℃时相对密度为1.26-1.32的清膏，与上述药粉混合，制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、糖浆剂、缓释制剂、控释制剂、微球或注射剂。
11、如权利要求1、2、3、4、5或6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物用如下鉴别步骤中的一种或几种进行鉴别：
a、取本发明药物组合物内容物，研细，称取2g，加甲醇25ml，加热回流1-3小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以10-15∶5-8∶2-4∶2-4∶1-2比例的苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液为展开剂，置以氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；
b、取本发明药物组合物内容物，研细，称取3g，加乙醇50ml，加热回流1-3小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml，浓氨试液4ml，混匀，用乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加乙醇1.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以7-9∶1-3比例的甲苯-无水乙醇为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
12、如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物用如下鉴别步骤中的一种或几种进行鉴别：
a、取本本发明药物组合物内容物，除去包衣，研细，称取2g，加甲醇25ml，加热回流1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以12∶6∶3∶3∶1比例的苯-醋酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液为展开剂，置以氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；
b、取发明药物组合物内容物，除去包衣，研细，称取3g，加乙醇50ml，加热回流1.5小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml，浓氨试液4ml，混匀，用乙醚提取3次，每次15ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加乙醇1.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以8∶1比例的甲苯-无水乙醇为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸气中熏；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
13、如权利要求1、2、3、4、5或6所述的药物组合物在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞或合并高血脂、高血糖症的药物中的应用。
14、如权利要求1、2、3、4、5或6所述的药物组合物在制备具有拮抗心肌缺血作用、增加心脏冠脉流量作用、延长耐缺氧时间作用、拮抗血脂紊乱作用、降低血糖作用或提高免疫力作用的药物中的应用。
15、如权利要求13所述的应用，其特征在于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞或合并高血脂、高血糖症是指拮抗血脂紊乱作用、降低血糖作用。
16、如权利要求13所述的药物组合物在制备治疗冠心病、心绞痛或心肌梗塞的药物中的应用，其特征在于治疗冠心病、心绞痛或心肌梗塞是指增加心脏冠脉流量、减慢心率或延长耐缺氧时间。
17、如权利要求14所述的药物组合物在制备具有拮抗心肌缺血作用的药物中的应用，其特征在于拮抗心肌缺血是指减轻心缺血程度、缩小心肌缺血范围或缩小心肌梗塞范围。
18、如权利要求14所述的药物组合物在制备具有提高免疫力作用的药物中的应用，其特征在于提高免疫力作用是指增加小鼠血清中异物清除率。
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHANGHAI PHARMACEUTICAL GROUP QINGDAO GROWFUL PHAR Free format text: FORMER NAME: QINGDAO GUOFENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 266510 No. 18, Songhua River Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Patentee after: SHANGHAI PHARMACEUTICAL GROUP QINGDAO GUOFENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 266510 No. 18, Songhua River Road, Qingdao economic and Technological Development Zone, Shandong Patentee before: Qingdao Guofeng Pharmaceutical Co., Ltd. |