CN1147766A - 治疗感染的药物 - Google Patents

治疗感染的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1147766A
CN1147766A CN95192984A CN95192984A CN1147766A CN 1147766 A CN1147766 A CN 1147766A CN 95192984 A CN95192984 A CN 95192984A CN 95192984 A CN95192984 A CN 95192984A CN 1147766 A CN1147766 A CN 1147766A
Authority
CN
China
Prior art keywords
infection
replacement
unsubstituted
treatment
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95192984A
Other languages
English (en)
Inventor
铃木富士夫
Original Assignee
Tsumura and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsumura and Co filed Critical Tsumura and Co
Publication of CN1147766A publication Critical patent/CN1147766A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine

Abstract

本发明涉及一种治疗感染的药物，它包含的活性成分至少有一种选自乌头生物碱，乌头块茎和其提取物，姜醇和其类似物，和姜的根茎和由其得到的物质。本发明的药物具有明显的感染预防和恢复作用，用于治疗和预防各种感染，如病毒感染、真菌感染、机会感染等。

Description

治疗感染的药物
技术领域
本发明涉及一种治疗感染的药物，它能有效地对抗病毒感染和真菌感染等。背景技术
据述在最近几年中感染发生了巨大的变化。感染的分类变得隐匿，同时感染变得难以治疗并且依赖于患者对感染耐药性发生的感染也在增加。这类依赖于患者的状况而发生的感染被称为机会感染。表1列出了机会感染的典型病原(I型单纯性疱疹病毒)和其病症。尽管它们由相同的病原引起，但许多疾病是严重的。
                          表1最初感染          复发              预防感染能力
                                下降后的感染口角炎           唇疱疹              湿疹性疱疹
            角膜疱疹              全身感染
                                  成人脑炎
机会感染是指由通常不致病的病原体诱发的感染，因为患者的感染预防能力由于某些原因而降低(对感染的敏感性增高)。因此，具有恢复感染预防能力作用的药物和有效对抗病原体的抗微生物药剂均可用于治疗机会感染。尤其是对于治疗机会感染而言，认为具有恢复感染预防能力作用的药物是必不可少的。
然而，机会感染与由多种病原体引起的感染表现出相似的临床症状，仅从临床症状很难区分病原体，因此也难以选择一种适用于机会感染的抗微生物药剂。即使能够选择一种适宜的抗微生物药剂，机会感染在患者的抗药性再次出现以前也不会得到根治。虽然患者缓和的全身症状允许这种具有恢复感染预防能力的药物逆向诱导患者感染预防能力的降低，但这种情况并不多见。目前，还没有一种确信可治疗或预防机会感染的药物可供施用。
乌头块茎是毛莨科(Ranuculaceae)中Aconitum carmichaeli或同属其它植物的块茎，很长时间以来它一直被用作强心药、镇痛药和抗炎药等。
乌头生物碱是乌头块茎衍生的生物碱，已知具有镇痛、抗炎等功效，其代表性的例子是苯甲酰美沙乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰海帕乌头原碱、14-茴香酰乌头原碱、尼奥林、ignavine、美沙乌头原碱、海帕乌头原碱、16-表焦美沙乌头碱、16-表焦乌头碱、15-α-羟尼奥林和阿加康宁。
长时间以来，属于姜科的姜属药用植物Roscoe的根茎被用于与消化、止吐或镇痛有关的药物配方或其它药物配方中。此外，姜醇也是一种已知具有解热镇痛功效的姜成分。
但是，乌头块茎、其提取物或者乌头生物碱或其衍生物，或者姜、干姜或其提取物或者姜醇或其类似物还从未用于治疗感染，如病毒感染、真菌感染和机会感染等。发明内容
本发明的目的是提供一种治疗感染的药物，它具有明显恢复感染预防能力的作用。
本发明者研究一种能提高患者因某些原因而降低的感染预防能力(对感染的敏感性增高)的药物制剂，发现乌头生物碱、含有乌头生物碱的植物或其提取物和乌头生物碱衍生物，以及姜醇、含有姜醇的植物或由其得到的物质和姜醇类似物对增高的感染敏感性，由此完成本发明。
就是说，本发明包括：
(1)一种治疗感染的药物，它包含活性成分通式(I)：
Figure A9519298400071
所示的化合物或其可药用盐，式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15相同或者不同，并且各自独立地表示氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7链烯基、取代或未取代的C2-C7炔基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C4-C7环链烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的酰氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7烷氧羰基、取代或未取代的C2-C7链烯基-氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C2-C7炔氧基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、取代或未取代的C4-C7环链烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基-C1-C7烷氧基、取代或未取代的芳基-C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，或者R2和R3可连在一起表示环氧基，R1和R14可连在一起表示环氧基，且R7和R8可连在一起表示环氧基。
(2)一种治疗感染的药物，它包含活性成分通式(II)：
Figure A9519298400081
所示的化合物或其可药用盐，式(II)中R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，A1，A2，A3，A4和A5相同或者不同，并且各自独立地表示氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7链烯基、取代或未取代的C2-C7炔基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C4-C7环链烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的酰氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7烷氧羰基、取代或未取代的C2-C7链烯基-氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C2-C7炔氧基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基，取代或未取代的C4-C7环链烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基-C1-C7烷氧基、取代或未取代的芳基-C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，A6表示氢原子，且R20和R21和/或R23与A3可连在一起表示氧基，A1和A5和/或A3和A4可连在一起表示一个单键，A2和A5可连在一起表示环氧基，A4和A6可连在一起表示乙烯氧基。
(3)一种治疗感染的药物，它包含活性成分乌头块茎或其提取物。
(4)一种治疗感染的药物，它包含活性成分通式(III)：
Ar-CH2CH2CO-R24  (III)
表示的化合物，式(III)中Ar表示取代或未取代的苯基，R24表示取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7链烯基、取代或未取代的芳基-C1-C7烷基、取代或未取代的芳基-C2-C7链烯基。
(5)一种治疗感染的药物，它包含活性物质姜的根茎或由其得到的物质。
在本说明书中，C1-C7烷基包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。C2-C7链烯基包括如乙烯基、烯丙基、丙烯-2-基、丁-1-烯-4-基和丁-2-烯-2-基。C2-C7炔基包括如乙炔基和炔丙基。C3-C7环烷基包括如环戊基和环己基。C4-C7环链烯基包括如环戊-2-烯基和环己-3-烯基。酰基包括如由上述C1-C7烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基或C4-C7环链烯基组成的脂族酰基；由芳基如苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基和吡啶基组成的芳族酰基，例如苯甲酰基和茴香酰基；由上述芳基和上述C1-C7烷基或C2-C7链烯基组成的芳基-C1-C7烷基-CO-基和芳基-C2-C7链烯基-CO-基。酰氧基包括由上述的酰基组成的酰氧基，如C1-C7烷基-COO-、C2-C7链烯基-COO-、C2-C7炔基-COO-、C3-C7环烷基-COO-、C4-C7环链烯基-COO-、芳基-COO-、芳基-C1-C7烷基-COO-、芳基-C2-C7链烯基-COO-。酰氧基-C1-C7烷基包括由上述酰氧基和C1-C7烷基组成的酰氧烷基，例子是苯甲酰氧甲基。C2-C7烷氧羰基包括由上述C1-C7烷基组成的烷氧羰基。C2-C7链烯基-氧羰基包括由上述C2-C7链烯基组成的链烯氧羰基。芳氧羰基包括由上述芳基组成的芳氧羰基。C1-C7烷氧基包括由上述C1-C7烷基组成的烷氧基。C2-C7链烯氧基包括由上述C2-C7链烯基组成的链烯基烷氧基。C2-C7炔氧基包括由上述C2-C7炔基组成的炔基烷氧基。C3-C7环烷氧基包括由上述C3-C7环烷基组成的环烷氧基。C4-C7环链烯氧基包括由上述C4-C7环链烯基组成的环链烯氧基。芳氧基包括由上述芳基组成的芳氧基。芳基-C1-C7烷氧基包括由上述芳基和C1-C7烷基组成的芳基烷氧基。芳基-C2-C7链烯氧基包括由上述芳基和C2-C7链烯基组成的芳基链烯氧基。C1-C7烷氧基-C1-C7烷基包括由上述C1-C7烷氧基和C1-C7烷基组成的烷氧烷基，如甲氧甲基。C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基包括由上述C1-C7烷氧基组成的烷氧烷氧基，例如甲氧甲氧基。
上述取代基可被下列基团取代：羟基、卤素原子、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的琥珀酰亚胺基等。
如上式(III)的R24，芳基-C1-C7烷基包括由上述芳基和C1-C7烷基组成的芳烷基，如苄基和苯乙基；和由上述芳基和C2-C7链烯基组成的芳基链烯基，如苯乙烯基。
对本发明药物中的活性成分没有特别限定，只要它们含有乌头生物碱即可。活性成分的例子是乌头生物碱，如苯甲酰美沙乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰海帕乌头原碱、14-茴香酰乌头原碱、尼奥林、美沙乌头原碱、海帕乌头原碱、16-表焦美沙乌头碱、16-表焦乌头碱15-α-羟尼奥林、moticamine、moticoline、刺乌头原碱、excelsinr、deivestidine、N-acetyldelectine、阿加新、anhweidelphinine、甲基牛扁碱、avadiaridine、septentriosine、andersonine、阿加康宁、二氢阿加康宁、ignavine、septentriosine、spiradine-C、spiramine-C和spirasine-III，或者是含有它们的乌头块茎或其提取物。也可使用含有乌头生物碱的原料药(但不是乌头块茎本身)或乌头块茎的提取物。另外，还可使用含有乌头块茎为原料药组成或其提取物的混合原料药。
上述的乌头生物碱是已知化合物，可用常规方法获得。
下面给出了典型乌头生物碱的结构：苯甲酰美沙乌头原碱  R＝Me，R′＝OH苯甲酰乌头原碱      R＝Et，R′＝OH苯甲酰海帕乌头原碱  R＝Me，R′＝H
Figure A9519298400112
美沙乌头原碱R＝Me，R′＝OH海帕乌头原碱R＝Me，R′＝H16-表焦美沙乌头碱：R＝Me16-表焦乌头碱      R＝Et
Figure A9519298400121
尼奥林          R＝H15-α-羟基尼奥林：R＝OH14-茴香酰乌头原碱
Figure A9519298400123
moticaminemoticolineE.F.Ametova，M.S.YunusovKhim.Prir.Soedin.，466(1981)
Figure A9519298400131
拉帕乌头原碱V.A.Telnov，M.S.YunusovKhim.Prir.Soedine.，6，583(1970)ExcelsineV.A.Telnov，M.S.YunusovKhim.Prir.Soedine.，9，129(1973)
Figure A9519298400133
K.Wiesner，F.BickelhauptExperintia15，93(1953)K.Wiesner，Tetrahedron LettersNo.3，11(1959)W.A.Jacobs and S.W.PelletierJ.A.C.S.76，161(1954)
Figure A9519298400141
delvestidineH.K.Desai，等，杂环    23，2483(1985)
Figure A9519298400142
N-acetyldelectineB.T.Salimov，等，Khim.Prir.Soedin.，14，235(1978)阿加新S.W.Pelletier，等，天然产物杂志(Lloydia)，43，395(1980)anhweidelphinineJ.S.Jin and M.C.Zhong，Zhongcaoyao，17，49(1986)
Figure A9519298400161
methyllycaconitineS.W.Pelletier，等，杂环    27，2387(1988)
Figure A9519298400162
avadharidineM.Shamma，等，天然产物杂志(Lloydia)，42，6l5(1979)
Figure A9519298400171
septentrionineS.W.Pelletier，等.杂环    12，377(1979)andersonineS.W.Pelletier，等.杂环    27，2387(1988)阿加康宁
Figure A9519298400181
ignavineseptentriosineB.S.Josni，H.K.Desai，S.W.Pelletier天然产物杂志(Lloydia)51，265(1988)spiradine-CG.Goto，K.Sasaki四面体通信Lett.1369(1968)spiramine-CX.Hao，M.Node化学、数学、通报.35，1670(1987)二氢阿加康宁S.W.Pelletier杂环         9，124l(1978)
Figure A9519298400192
spirasine-IIIY.-C.Wu，T.-S.Wu，M.Niwa植物化学    27，3949(1988)另外也可以使用如下方式制备的酯化、醚化或酰化衍生物：其中Bz代表苯甲酰基，例如茴香酰基，MOM代表甲氧甲基，DIEA代表N，N-二异丙基乙胺，Ac代表乙酰基。
上述原药提取物包括用各种含水溶剂，特别是水提取的提取物。例如，可以用10至20倍体积的热水提取原药并过滤提取液而得到该提取物。如果需要，可将提取液干燥以用作干粉。
姜的根茎及源于其的物质可以以任何形式例如姜、干姜或其提取物作为本发明药物的活性成分。也可使用含有姜或作为原药组分的干姜抑或其提取物的混合原药。
上述原药提取物包括用各种含水溶剂，特别是水提取的提取物。例如，可以用10至20倍体积的热水提取原药并过滤提取液而得到该提取物。如果需要，可将提取液干燥以用作干粉。
下述特定实施例说明了用作本发明药物活性成分的乌头块茎提取物的制备。具体实施例1
将20克乌头块茎加到400毫升蒸馏水中，煮沸蒸发掉一半体积。过滤提取液，冻干而得5.5克干提取物。具体实施例2
加入4升纯化水后，于100℃加热1小时而提取200克乌头块茎。离心提取液以分离残余物。用0.3微米的膜滤器(Toyo Roshi Co.，Ltd.)过滤上清液以除去细菌。将半透明的滤液于3kg/cm2的压力下通过连接到2.0升容器底的直径为152毫米的Diafilter G-10TM(Bioengineering Co.，Ltd.；分级分离分子量为10,000)进行超滤，同时在该容器中溶液变浓时加入纯水。由此得到超滤液。
作为本发明药物的活性成分-乌头碱例如苯甲酰美沙乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰海帕乌头原碱、14-茴香酰乌头原碱、尼奥林、美沙乌头原碱、海帕乌头原碱、16-表焦美沙乌头碱、16-表焦乌头碱、15-α-羟基尼奥林、moticamine、moticoline、拉帕乌头原碱、Excelsine、阿加康宁、二氢阿加康宁、惰碱、septentriosine、spiradine-C、spiramine-C和spirasine-III等可以通过将乌头块茎适当提取而得(参见YakugakuZasshi，104(8)，858-866(1984))。
下述特定实施例说明了用作本发明药物活性成分的干姜提取物的制备。具体实施例3
将400毫升蒸馏水加到20克干姜中，煮沸蒸发掉一半体积。过滤提取液，冻干而得3.5克干提取物。具体实施例4
加入4升纯化水后，于100℃加热1小时而提取200克干姜。离心提取液以分离残余物。用0.3微米的膜滤器(Toyo Roshi Co.，Ltd.)过滤上清液以除去细菌。将半透明的滤液于3kg/cm2的压力下通过连接到2.0升容器底的直径为152毫米的Diafilter G-10TM(Bioengineering Co.，Ltd.；分级分离分子量为10,000)进行超滤，同时在该容器中溶液变浓时加入纯水，得到超滤液。
作为本发明药物的活性成分-姜醇可以通过将姜或干姜适当提取而得(参见Australian Journal of Chemistry，22，1033(1969))。
下述实验例说明了本发明药物的活性成分治疗感染的作用。实验例1
以感染高敏模型(灼伤小鼠)中诱导的抑制素细胞的活性来检测本发明药物活性成分的作用，发明人先前在FASEB Journal，6，1981(1992)中报道过。
(1)感染高敏模型(灼伤小鼠)
将8周龄的BALB/c雄性小鼠于腹膜内给予0.8mg/20g戊巴比妥而麻醉。用毛发剪剪去大腿和腋部之间的毛发，将去毛的皮肤贴到预先用煤气灯加热的石棉丝纱布(2×3cm)上而造成小鼠三度烧伤(20克鼠约有30％体面积烧伤)。将小鼠造成烧伤后，立即腹膜下给予3毫升生理盐水以形成感染高敏模型(灼伤小鼠).除了不进行制造烧伤外，用相同方式处理正常小鼠。(2)存活率的确定
造成烧伤后一天，用3×103PFU/kgI型单纯性疱疹病毒腹膜下感染小鼠。感染前一天以及感染后1天和4天，将本发明的每种活性成分(4mg/kg乌头块茎或1μg/kg乌头碱)通过胃探针经口给予灼伤小鼠。感染后25天，通过与对照组比较而确定其存活率，即将用I型单纯性疱疹病毒感染的灼伤小鼠与用相同病毒感染的正常小鼠相比较。
结果如表2所示。
表2活性成分          平均存活天数    存活率(％)受感染灼伤小鼠的对11.8            0照组受感染正常小鼠的对＞24.4          90照组具体实施例1获得的 ＞22.8          85乌头块茎提取物苯甲酰美沙乌头原碱＞21.5          85苯甲酰乌头原碱    ＞22.5          80苯甲酰海帕乌头原碱＞22.4          8014-茴香酰乌头原碱 ＞22.5          80尼奥林            ＞22.3          80惰碱              ＞21.9          75美沙乌头原碱      ＞23.1          85海帕乌头原碱      ＞23.1          8516-表焦美沙乌头碱 ＞22.4          8016-表焦乌头碱     ＞21.2          7015-α-羟基尼奥林  ＞20.9          70阿加康宁          ＞22.3          80(3)反抑制素细胞活性的测量
反抑制素细胞活性，即，抑制灼伤小鼠中诱导的抑制素细胞活性的细胞活性，其用淋巴肿瘤细胞混合反应(MLTR)通过将下述细胞混合并于96-孔圆底微量极中培养5天来测定。
反应细胞：正常BALB/c小鼠的脾单核细胞(以下称作SMNCs)(5.0×104细胞/孔)。
刺激素细胞：EL-4肿瘤细胞(5.0×104细胞/孔)。
抑制素细胞：感染高敏模型的SMNCs(2.5×105细胞/孔)。
反抑制素细胞：感染高敏模型(BALBc小鼠)的SMNCs(2.5×105细胞/孔)，事先以每三天两次的剂量给予了本发明药物活性成分(4mg/kg乌头块茎或1μg/kg乌头碱)。
培养前，将除反应细胞外的细胞于37℃用40μg/ml丝裂霉素C溶液处理30分钟。在结束3天的培养前24小时，将0.5μCi/孔的3H-胸苷加到孔中，液体闪烁计数器测定与反应细胞结合的3H-胸苷量以评价诱导给予本发明药物活性成分而诱导的对抗抑制素细胞的活性的反抑制素细胞活性。
结果如表3和4所示。
                          表3活性成分                      3H-胸苷的掺入
                          (CPM±SE)反应细胞和刺激素细胞的培养    12431±1438(正常模型)反应细胞、刺激素细胞和抑制素  2650±70细胞的培养(感染高敏模型)具体实施例1获得的乌头块茎     15888±1775
                          表4活性成分                       3H-胸苷的掺入
                           (CPM±SE)反应细胞和刺激素细胞的培养    12431±1438(正常模型)反应细胞、刺激素细胞和抑制素  2650±70细胞的培养(感染高敏模型)苯甲酰美沙乌头原碱            14754±1832苯甲酰乌头原碱                16140±1738苯甲酰海帕乌头原碱            21319±90314-茴香酰乌头原碱             12720±1578尼奥林                        13744±526惰碱                          12831±2255美沙乌头原碱                  15791±2778海帕乌头原碱                  14111±223216-表焦美沙乌头碱             16891±223216-表焦乌头碱                 15654±120915-α-羟基尼奥林              14498±1960阿加康宁                      17655±1879实验例2
在本实例中，用致死量(3×103PFU/kg)的I型单纯性疱疹病毒腹膜下感染7周龄的BALB/c小鼠。感染前两天以及感染后1天和4天，将本发明药物的活性成分(10μg/kg)或生理盐水(对照)通过胃探针经口给予小鼠。感染后25天，确定其存活率以评价活性成分的作用。在本实验中，在用病毒感染前和后将本发明药物给予实验鼠以评价其对病毒感染的主要预防及治疗作用。
特定实施例3获得的干姜提取物的结果如表5所示。姜醇的结果如表6所示。
                         表5所给药物             平均存活天数    存活率(％)生理盐水(对照)       12.4            0具体实施例3获得的    ＞23.1          70干姜提取物
                         表6所给药物             平均存活天数    存活率(％)生理盐水(对照)       8.5             0姜醇                 ＞24.4          90实验例3
将苯甲酰美沙乌头原碱或生理盐水口服给予用0.1ml/小鼠的AIDS病毒(LP-BM5病毒)感染的SC-1细胞培养物上清液腹膜内接种偶然感染模型小鼠。然后，观察150天而确定其存活率。结果如表7所示。
                         表7所给药物             小鼠个数        存活率(％)生理盐水             10              0(0.2ml/小鼠)苯甲酰美沙乌头原     10              80碱(1ug/kg)
给予苯甲酰美沙乌头原碱后诱导的对抗抑制素细胞活性的反抑制素细胞活性按照实验例1中“(3)反抑制素细胞活性的测定”相同的方法进行评价。由LP-BM5病毒感染后110天的小鼠制备作为抑制素细胞的脾单核细胞。结果如表8所示。
                        表8所给药物           3H-胸苷的掺入      抑制率*
               (CPM±SE)           (％)生理盐水          1,730±289            81(0.2ml/小鼠)苯甲酰美沙乌头原碱8,826±535            4(1μg/kg)
*抑制率＝[(正常模型中的结合－反抑制素细胞中的掺入量)/(正常模型中的结合－感染高敏模型中的结合)]×100实验例4
用1×103PFU/kgI型单纯性疱疹病毒(HSV)腹膜内接种用0.1ml/小鼠的AIDS病毒(LP-BM5病毒)感染的SC-1细胞培养物上清液腹膜内感染后80天的偶然感染模型小鼠。然后，自用AIDS病毒感染后的60天始每日口服给予小鼠苯甲酰美沙乌头原碱或生理盐水30天，每日观察而确定其存活率。结果如图1所示。实验例5
用3×105细胞/小鼠的白色念珠菌静脉内接种用0.1ml/小鼠的AIDS病毒(LP-BM5病毒)感染的SC-1细胞培养物上清液腹膜内感染后80天的偶然感染模型小鼠。然后，自用AIDS病毒感染后的60天始每日口服给予小鼠苯甲酰美沙乌头原碱或生理盐水30天，每日观察而确定其存活率。结果如图2所示。实验例6
用3×105细胞/小鼠的白色念珠菌静脉内接种用0.1ml/小鼠的AIDS病毒(LP-BM5病毒)感染的SC-1细胞培养物上清液腹膜内感染后80天的偶然感染模型小鼠，测定口服给予苯甲酰美沙乌头原碱后的作用。白色念珠菌接种2、7和14天后处死小鼠，通过菌落计数法确定肾中活菌数。结果如图3所示。实验例7
用2.5×103PFU/小鼠的巨细胞病毒(CMV)感染灼伤小鼠，然后口服给予苯甲酰美沙乌头原碱(10μg/kg/天)或生理盐水(0.2ml/小鼠/天)，感染后观察25天。通过给予苯甲酰美沙乌头原碱有效防止了灼伤小鼠对CMV机会致病菌的感染。结果如表9所示。
表9  机率(％)所给药物        小鼠个数  平均存活天数    存活率
                                    (％)生理盐水        10           12.4         0(对照)苯甲酰美沙乌    10           ＞22.1       100头原碱实验例8
用2.5×103PFU/小鼠的CMV感染以5×106细胞/小鼠烧伤患者的外周淋巴细胞(抑制素细胞)接种的SCID小鼠。然后，口服给予小鼠苯甲酰美沙乌头原碱(10μg/kg/天)或生理盐水(0.2ml/小鼠/天)。如表10所示，结果表明了苯甲酰美沙乌头原碱对CMV的预防作用。
                          表10所给药物              小鼠个数    存活率(％)生理盐水(对照)        10          0苯甲酰美沙乌头原碱    10          100实验例9
将造成烧伤后1天用作偶然感染模型的小鼠用2×104细胞/小鼠的白色念珠菌感染，然后腹膜内给予苯甲酰美沙乌头原碱(10μg/kg/天)或生理盐水(0.2ml/小鼠/天)。结果表明，灼伤小鼠对真菌感染的抵抗力完全恢复(参见图4)。实验例10
由LP-BM5病毒感染后80天的偶然感染模型小鼠脾制备脾单核细胞、总T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞。反应细胞、刺激素细胞和预计的抑制素细胞比例为1∶1.5，以实验例1中“(3)反抑制素细胞活性的测定”相同的方法进行淋巴肿瘤细胞混合反应(MLTR)。将仅用刺激素细胞培养的5×104细胞/孔反应细胞作为MLTR对照。结果如表11所示。
                       表11
MLTR所用细胞3H-胸苷的结合   抑制率*
            (CPM±SE)         (％)
MLTR对照      15,330±726     -
脾单核细胞    3,066±122      80
总T细胞       2,759±105      82
CD4+T细胞    14,870±873     3
CD8+T细胞    2,300±118      85
*抑制率＝[(MLRT对照中的掺入－抑制素细胞中掺入)/(MLTR对照中的掺入)]×100
在表11中，对抑制素活性起决定作用的细胞预测为CD8+T细胞。
当在CO2、无刺激下将正常的CD8+T细胞和CD8+抑制素T细胞培养24至72小时时，在培养物中可见白细胞介素4和白细胞介素10的活性。
另外，用正常CD8+T细胞替换CD8+抑制素T细胞可以使灼伤小鼠抵抗白色念珠菌的感染。另一方面，通过引入灼伤小鼠CD8+抑制素T细胞可提高正常小鼠对感染的敏感性，用抗生素除去引入的CD8+抑制素T细胞并随后重新替换成正常T细胞即可恢复其对感染的抵抗力。这些结果表明，CD8+抑制素T细胞也在真菌感染中发挥重要作用。
从以上结果看出，本发明药物的活性成分显著抑制感染高敏性并对诸如病毒感染、真菌感染等的有显著疗效。因此，本发明药物可用于治疗及预防诸如病毒感染、真菌感染、偶然感染等感染。
本发明药物的活性成分，即，乌头块茎或其提取物可以放心使用，因为其本身历史悠久或者作为中草药的成分原药历史长久，并且确证了其安全性。口服给予10克乌头块茎后每只小鼠和小鼠都存活也可证明其安全性。乌头碱，例如苯甲酰美沙乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰海帕乌头原碱、14-茴香酰乌头原碱、尼奥林、惰碱、美沙乌头原碱、海帕乌头原碱、16-表焦美沙乌头碱、16-表焦美沙乌头碱、15-α-羟基尼奥林和阿加康宁的急性毒性[LD50(mg/kg)]彼此不同，但是一般用量范围为20至500mg/kg。
本发明药物另外的活性成分，即姜、干姜或其提取物也可放心使用，因为其本身历史悠久或者作为中草药的成分原药历史长久，并且也确证了其安全性。例如，报道干姜提取物(用水提)的急性毒性[LD50(mg/kg)]为33500(以原药毒性表示)(shoyakugaku Zasshi，37(1)，37-83(1983))。姜醇的急性毒性[LD50(mg/kg)]一般约为250mg/kg(J.Pharm.Dyu.7，836-848(1984))。
下文通过药物的生产和剂量进一步说明本发明药物。
通过将上述活性成分与适当的药物载体混合可将本发明药物制备成药品。该药物可以任何形式给药。例如，其可以片剂、胶囊、颗粒、细颗粒、细粉等形式口服给药，或者以栓剂、注射剂、外用制剂的形式非肠道给药。
为了达到预期的效果，活性成分的剂量取决于患者的体重和年龄以及疾病的程度。每日以一定间隔给予成人活性成分的剂量优选为乌头块茎约0.5至2克，乌头碱约50微克至5毫克，姜或干姜约0.5至9克，姜醇约50微克至100毫克。
用淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等以常规方法制备成口服给药的药物制剂。
如果必要，这种类型的制剂可以使用粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、香料等。以下为实例：
[粘合剂]
淀粉、糊精、粉状阿拉伯胶、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(Macrogol)。
[崩解剂]
淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素。
[表面活性剂]
月桂基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯。
[润滑剂]
滑石、蜡、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、聚(乙二醇)。
[助流剂]
轻质无水硅酸、干氢氧化铝胶、合成硅酸铝、硅酸钙。
本发明药物也可以悬浮液、乳剂、糖浆或甘香酒剂的形式给药，其可含有矫正剂和着色剂。
可以用载体(基质)如液体石蜡、Iso-Par、凡士林、硅油、高级脂肪醇(棕榈醇、油醇)、高级脂肪酸(肉豆蔻酸、硬脂酸)、脂肪酸酯(微晶石蜡、肉豆蔻酸异丙酯)、羊毛脂、plastibase(液体石蜡与聚乙烯的混合物)、聚(乙二醇)、水等以常规方法制备非肠道给药的药物制剂，例如外用制剂如软膏、洗剂、擦剂等。如果需要，可以加入乳化剂(脂肪酸单甘酯、脂肪酸山梨醇酯、聚氧乙烯月桂醚等)、润湿剂(甘油、聚乙二醇、山梨醇等)、防腐剂(对羟基苯甲醇甲酯或丙酯等)、抗氧化剂(BHA等)、pH校正剂(柠檬酸等)、悬浮剂(CMC等)及其它药物(止痒剂、镇痛剂等)。经皮吸收的制剂也包括在上述制剂中。
对于制备注射剂而言，用作稀释剂的一般有注射用水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、豆油、玉米油、聚(丙二醇)、聚(乙二醇)等。如果需要，也可加入消毒剂、防腐剂和稳定剂。就稳定性而言，可以将注射剂制成小瓶中的冻干品等，使用前重新配制成液体制剂。如果需要，可另外加入等渗剂、稳定剂、消毒剂和镇痛剂等。
为了达到预计效果，本发明药物的活性成分在制剂中的含量取决于剂型、患者年龄和疾病的程度。外用制剂的剂量通常为每克基质0.01至5微克，优选0.1至0.5微克。附图简述
图1表示苯甲酰美沙乌头原碱对感染HSV小鼠存活率的影响。图1中，符号○代表给予1μg/kg/天苯甲酰美沙乌头原碱组，符号△代表给予0.1μg/kg/天苯甲酰美沙乌头原碱组，符号●代表给予生理盐水组。
图2表示苯甲酰美沙乌头原碱对感染白色念珠菌小鼠存活率的影响。图2中，符号□代表给予1μg/kg/天苯甲酰美沙乌头原碱组，符号■代表给予10μg/kg/天苯甲酰美沙乌头原碱组，符号●代表给予生理盐水组。
图3表示苯甲酰美沙乌头原碱对白色念珠菌在肾中增殖的影响。图3中，符号
Figure A9519298400321
表示给予1μg/kg/天苯甲酰美沙乌头原碱组，符号■代表未给予苯甲酰美沙乌头原碱组。
图4表示苯甲酰美沙乌头原碱对感染白色念珠菌灼伤小鼠的存活率的影响。图4中，符号●表示给予苯甲酰美沙乌头原碱组，符号○表示给予生理盐水组。实现本发明的最佳方式
以下实例更详细地描述了本发明药物的制备，但是其并不意欲限定本发明。实例1(1)玉米淀粉                      21g(2)微晶纤维素                    10g(3)羧甲基纤维素钙                7g(4)轻质无水硅酸                  1g(5)硬脂酸镁                      1g(6)具体实施例1获得的乌头         160g块茎干提取物
总计   200g
均匀混合成分(1)至(6)并在压片机中挤压成型而得片剂(200mg/片)。
每片含有160毫克特定实施例1获得的乌头块茎干提取物，每日将20-80片在适当间隔给予成人患者。
实例2
(1)玉米淀粉                  188g
(2)硬脂酸镁                  2g
(3)羧甲基纤维素钙            8g
(4)轻质无水硅酸              1g
(5)苯甲酰美沙乌头原碱        1g
总计200g
均匀混合成分(1)至(5)，在压片机上挤压成型，在压碎机中磨碎并过筛而得颗粒。
每克颗粒含有5毫克苯甲酰美沙乌头碱，每日将0.5-5克颗粒在适当间隔给予成人患者。实例3
(1)玉米淀粉             198.5g
(2)轻质无水硅酸         1g
(3)14-茴香酰乌头原碱    0.5g
总计200g
均匀混合成分(1)至(3)，将200毫克装入2号胶囊。
每粒胶囊含有0.5毫克14-茴香酰乌头原碱，每日将1-4粒胶囊在适当间隔给予成人患者。实例4
将300克丙氨酸(无热原)加到特定实施例2得到的20升含有乌头块茎提取物的溶液中，溶解并冻干。将冻干样品装入900个小瓶中以得到注射液。该注射液的渗透性足以通过日本药典的热原检测。实例5
(1)16-表焦美沙乌头碱    0.05g
(2)肉豆蔻酸异丙酯       5g
(3)Plastibase           94.95g
混合成分(1)和(2)，搅拌下逐渐加入成分(3)。均化混合物而得油状软膏。实例6
(1)15-α-羟基尼奥林     0.05g
(2)肉豆蔻酸异丙酯       5.95g
(3)肉豆蔻酸异丙酯       10g
(4)凡士林               66g
(5)液体石蜡             5g
(6)微晶纤维素蜡         13g
加热熔化成分(3)至(6)，于45至50℃向其中加入(1)和(2)的混合物。搅拌下将其均化直至固化成油状软膏。实例7
(1)阿加康宁               0.05g
(2)聚(乙二醇)(400)        11.95g
(3)聚(乙二醇)(400)        12g
(4)聚(乙二醇)(4000)       76g
于70℃熔化成分(3)和(4)，在50℃加入(1)和(2)的混合物。搅拌下将其均化直至固化成亲水软膏。可以另外将Carbol934TM混入该亲水软膏。实例8(1)玉米淀粉                   21g(2)微晶纤维素                 10g(3)羧甲基纤维素钙             7g(4)轻质无水硅酸               1g(5)硬脂酸镁                   1g(6)具体实施例3获得的干姜干    160g提取物
总计  200g
均匀混合成分(1)至(6)，于压片机中挤压成型而得片剂(200mg/片)。
每片含有160毫克具体实施例3获得的干姜干提取物，每日将20-80片在适当间隔给予成人患者。实例9(1)玉米淀粉                   188g(2)硬脂酸镁                   2g(3)羧甲基纤维素钙             8g(4)轻质无水硅酸               1g(5)姜醇                       1g
             总计200g
均匀混合成分(1)至(5)，在压片机上挤压成型，在压碎机中磨碎并过筛而得颗粒。
每克颗粒含有5毫克姜醇，每日将1-10克颗粒在适当间隔给予成人患者。实例10(1)玉米淀粉                   19g(2)轻质无水硅酸               1g(3)具体实施例3获得的干姜干    180g提取物
总计200g
均匀混合成分(1)至(3)，将200毫克装入2号胶囊。
每粒胶囊含有180毫克干姜干提取物，每日将20-80粒胶囊在适当间隔给予成人患者。实例11
将300克丙氨酸(无热原)加到具体实施例4得到的20升含有干姜提取物的溶液中，溶解并冻干。将冻干样品装入900个小瓶中以得到注射液。该注射液的渗透性足以通过日本药典的热原检测。实例12(1)特定实施例3获得的干姜干    0.05g提取物(2)肉豆蔻酸异丙酯             5g(3)Plastibase                 94.95g
混合成分(1)和(2)，搅拌下逐渐加入成分(3)。均化混合物而得油状软膏。实例13(1)姜醇                     0.05g(2)肉豆蔻酸异丙酯           5.95g(3)肉豆蔻酸异丙酯           10g(4)凡士林                   66g(5)液体石蜡                 5g(6)微晶纤维素蜡             13g
加热熔化成分(3)至(6)，于45至50℃向其中加入(1)和(2)的混合物。搅拌下将其均化直至固化成油状软膏。实例14(1)姜醇                     0.05g(2)聚(乙二醇)(400)          11.95g(3)聚(乙二醇)(400)          12g(4)聚(乙二醇)(4000)         76g
于70℃熔化成分(3)和(4)，在50℃加入(1)和(2)的混合物。搅拌下将其均化直至固化成亲水软膏。可以另外将Carbol934TM混入该亲水软膏。
工业实用性
本发明的药物具有明显恢复感染预防能力的作用，它可用于治疗和预防各种感染，如病毒感染、真菌感染和机会感染。

Claims (46)

1.一种治疗感染药物，它包含作为活性成分的通式(I)：所示的化合物或其药用盐，式(I)中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14和R15相同或者不同，并且各自独立地表示氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7链烯基、取代或未取代的C2-C7炔基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C4-C7环链烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的酰氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7烷氧羰基、取代或未取代的C2-C7链烯基-氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C2-C7炔氧基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、取代或未取代的C4-C7环链烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基-C1-C7烷氧基、取代或未取代的芳基-C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，或者R2和R3可一起表示环氧基，R1和R14可一起表示环氧基，且R7和R8可一起表示桥氧基。
2.根据权利要求1的感染治疗药物，其中式(I)所示的化合物是乌头生物碱。
3.根据权利要求2的感染治疗药物，其中的乌头生物碱是苯甲酰美沙乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰海帕乌头原碱、14-茴香酰乌头原碱、尼奥林、美沙乌头原碱、海帕乌头原碱、16-表焦美沙乌头碱、16-表焦乌头碱、15-α-羟尼奥林、moticamine、moticoline、刺乌头碱、Excelsine、delvestidine、N-acetyldelectine、阿加新、anhweidelphinine、甲基牛扁碱、avadharidine、septentrionine或andersonine。
4.根据权利要求1的感染治疗药物，其中的感染是病毒感染。
5.根据权利要求4的感染治疗药物，其中的病毒感染是疱疹感染。
6.根据权利要求4的感染治疗药物，其中的病毒感染是获得性免疫缺乏综合症。
7.根据权利要求4的感染治疗药物，其中的病毒感染是细胞肥大病毒感染。
8.根据权利要求1的感染治疗药物，其中的感染是真菌感染。
9.根据权利要求8的感染治疗药物，其中的真菌感染是念珠菌病。
10.根据权利要求1的感染治疗药物，其中的感染是机会感染。
11.一种感染治疗药物，它包含作为活性成分的通式(II)：所示的化合物或其药用盐，式(II)中R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，A1，A2，A3，A4和A5相同或者不同，并且各自独立地表示氢原子、羟基、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7链烯基、取代或未取代的C2-C7炔基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C4-C7环链烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰氧基、取代或未取代的酰氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7烷氧羰基、取代或未取代的C2-C7链烯基-氧羰基、取代或未取代的芳氧羰基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C2-C7炔氧基、取代或未取代的C3-C7环烷氧基、取代或未取代的C4-C7环链烯氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基-C1-C7烷氧基、取代或未取代的芳基-C2-C7链烯氧基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基，A6表示氢原子，或者R20和R21和/或R23与A3可一起表示桥氧基，A1和A5和/或A3和A4可一起表示一个单键，A2和A5可一起表示环氧基，A4和A6可一起表示乙烯氧基。
12.根据权利要求11的感染治疗药物，其中式(II)所示的化合物是乌头生物碱。
13.根据权利要求12的感染治疗药物，其中的乌头生物碱是阿加康宁、二氢阿加康宁、ignavine、septentriosine、spiradine-C、spiramine-C或spirasine-III。
14.根据权利要求11的感染治疗药物，其中的感染是病毒感染。
15.根据权利要求14的感染治疗药物，其中的病毒感染是疱疹感染。
16.根据权利要求14的感染治疗药物，其中的病毒感染是获得性免疫缺乏综合症。
17.根据权利要求14的感染治疗药物，其中的病毒感染是细胞肥大病毒感染。
18.根据权利要求11的感染治疗药物，其中的感染是真菌感染。
19.根据权利要求18的感染治疗药物，其中的真菌感染是念珠菌病。
20.根据权利要求11的感染治疗药物，其中的感染是机会感染。
21.一种感染治疗药物，它含有活性成分乌头块茎或其提取物。
22.根据权利要求21的感染治疗药物，其中的感染是病毒感染。
23.根据权利要求22的感染治疗药物，其中的病毒感染是疱疹感染。
24.根据权利要求22的感染治疗药物，其中的病毒感染是获得性免疫缺乏综合症。
25.根据权利要求22的感染治疗药物，其中的病毒感染是细胞肥大病毒感染。
26.根据权利要求21的感染治疗药物，其中的感染是真菌感染。
27.根据权利要求26的感染治疗药物，其中的真菌感染是念珠菌病。
28.根据权利要求21的感染治疗药物，其中的感染是机会感染。
29.一种感染治疗药物，它包含作为活性成分的通式(III)：
Ar-CH2CH2CO-R24  (III)
表示的化合物，式(III)中Ar表示取代或未取代的苯基，R24表示取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C2-C7链烯基、取代或未取代的芳基-C1-C7烷基、取代或未取代的芳基-C2-C7链烯基。
30.根据权利要求29的感染治疗药物，其中式(III)所示的化合物是姜醇。
31.根据权利要求29的感染治疗药物，其中的感染是病毒感染。
32.根据权利要求31的感染治疗药物，其中的病毒感染是疤疹感染。
33.根据权利要求31的感染治疗药物，其中的病毒感染是获得性免疫缺乏综合症。
34.根据权利要求31的感染治疗药物，其中的病毒感染是细胞肥大病毒感染。
35.根据权利要求29的感染治疗药物，其中的感染是真菌感染。
36.根据权利要求35的感染治疗药物，其中的真菌感染是念珠菌病。
37.根据权利要求29的感染治疗药物，其中的感染是机会感染。
38.一种感染治疗药物，它包含活性成分姜的根茎或由其得到的物质。
39.根据权利要求38的感染治疗药物，其中的根茎或由其得到的物质是干姜或其提取物。
40.根据权利要求38的感染治疗药物，其中的感染是病毒感染。
41.根据权利要求40的感染治疗药物，其中的病毒感染是疱疹感染。
42.根据权利要求40的感染治疗药物，其中的病毒感染是获得性免疫缺乏综合症。
43.根据权利要求40的感染治疗药物，其中的病毒感染是细胞肥大病毒感染。
44.根据权利要求38的感染治疗药物，其中的感染是真菌感染。
45.根据权利要求44的感染治疗药物，其中的真菌感染是念珠菌病。
46.根据权利要求38的感染治疗药物，其中的感染是机会感染。
CN95192984A 1994-03-18 1995-03-17 治疗感染的药物 Pending CN1147766A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7282194 1994-03-18
JP72820/94 1994-03-18
JP72821/94 1994-03-18
JP7282094 1994-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1147766A true CN1147766A (zh) 1997-04-16

Family

ID=26413957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95192984A Pending CN1147766A (zh) 1994-03-18 1995-03-17 治疗感染的药物

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5908857A (zh)
EP (1) EP0750908A4 (zh)
KR (1) KR970701543A (zh)
CN (1) CN1147766A (zh)
AU (1) AU689235B2 (zh)
CA (1) CA2185825A1 (zh)
WO (1) WO1995025517A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050359C (zh) * 1997-07-23 2000-03-15 中国科学院昆明植物研究所 绣线菊二萜生物碱,其制备方法和用途
CN1083273C (zh) * 1998-07-13 2002-04-24 钟起哲 大金蚕中药解毒制剂
WO2006024236A1 (fr) * 2004-09-03 2006-03-09 Jiansheng Wang Medicament a effets analgesiques
CN100443083C (zh) * 2005-03-25 2008-12-17 成都高新区智爽天然产物科技有限责任公司 乌头胺在制药中的用途
CN102127016A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 成都大学 一种海替生型二萜生物碱及其制备方法和用途
CN102085174B (zh) * 2009-12-03 2014-06-18 大连理工大学 一种具有镇痛抗炎作用的苯甲酰乌头原碱透皮凝胶剂
CN105362996A (zh) * 2015-12-04 2016-03-02 沈德旭 一种治疗疱疹病毒的中药提取物及其制备方法与应用
CN106632365A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 陕西科技大学 一种抗肿瘤活性的高乌甲素靛红杂合体及其合成方法
CN111440112A (zh) * 2020-01-20 2020-07-24 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN111991392A (zh) * 2020-09-10 2020-11-27 青岛大学附属医院 一种抗疱疹病毒感染的生物碱及其组合物与应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6264928B1 (en) 1997-01-09 2001-07-24 Societe D'etudes Et De Recherches En Pharmacognosie Use of shogaols and gingerols for preparing deodorant compositions
FR2758087B1 (fr) * 1997-01-09 1999-02-26 Daniel Jean Utilisation des gingerols pour la preparation de compositions deodorantes et antiseptiques et compositions les contenant
SE0003619L (sv) * 1999-12-28 2001-08-23 Bjoern Oertenheim Farmaceutisk komposition och metod för dess framställning
US20040058015A1 (en) * 2000-06-01 2004-03-25 Yuanjin Tao Compositions and methods for treating eye discomfort and eye disease
EP1299112A2 (en) 2000-06-01 2003-04-09 Theralife, Inc. Compositions for treating eye discomfort, containing herbals and/or nutritional supplements and/or minerals and/or vitamins
AU2001275146A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Theralife, Inc. Compositions for enhancing therapeutic effects containing herbals and/or nutritional supplements and/or minerals and/or vitamins
US7166435B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-23 The Quigley Corporation Compositions and methods for reducing the transmissivity of illnesses
US7396546B2 (en) * 2001-08-06 2008-07-08 The Quigley Corporation Anti-microbial compositions and methods of using same
US7175987B2 (en) * 2002-08-06 2007-02-13 The Quigley Corporation Compositions and methods for treatment of herpes
KR100757790B1 (ko) * 2006-11-17 2007-09-11 주식회사 만지락 무황의 조소재료 및 그 제조방법
CN103749456A (zh) * 2013-12-25 2014-04-30 贵州大学 二萜生物碱类化合物及制剂在抑防作物病毒病害中的应用
CN110907545B (zh) * 2019-11-14 2022-08-23 健民药业集团股份有限公司 一种同时测定小金制剂体内六种代谢产物含量的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0248526B2 (ja) * 1980-02-26 1990-10-25 Murayama Keikichi Shinkinakoenshozai
JPS5758627A (en) * 1980-09-26 1982-04-08 Murayama Keikichi Proteinic biosynthetic accelerator
JPS5852273A (ja) * 1981-09-21 1983-03-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk アコニンアルカロイド、その製造方法及びそれを含有する消炎鎮痛剤
JPS6032705A (ja) * 1983-08-02 1985-02-19 Shiraimatsu Shinyaku Kk 抗微生物剤
CH661208A5 (de) * 1983-09-01 1987-07-15 Inst Khim Rastitelnykh Vesches Arzneimittelpraeparat mit antiarrhythmischer wirkung.
JP2732259B2 (ja) * 1988-09-10 1998-03-25 三和生薬株式会社 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
JPH02145574A (ja) * 1988-11-28 1990-06-05 Tsumura & Co ジテルペンアルカロイド類を有効成分とする血液粘度低下剤
JPH0386824A (ja) * 1989-08-30 1991-04-11 Mitsubishi Kasei Corp ジテルペン系化合物及びこれを有効成分とする抗炎症剤
JP3037991B2 (ja) * 1989-12-21 2000-05-08 三和生薬株式会社 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
JPH0426676A (ja) * 1990-05-18 1992-01-29 Tsumura & Co 新規ジテルペンアルカロイド及びジテルペンアルカロイド類を有効成分とする心疾患治療薬
JP3153822B2 (ja) * 1991-07-25 2001-04-09 三和生薬株式会社 血行促進のために使用する医薬

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050359C (zh) * 1997-07-23 2000-03-15 中国科学院昆明植物研究所 绣线菊二萜生物碱,其制备方法和用途
CN1083273C (zh) * 1998-07-13 2002-04-24 钟起哲 大金蚕中药解毒制剂
WO2006024236A1 (fr) * 2004-09-03 2006-03-09 Jiansheng Wang Medicament a effets analgesiques
CN101031298B (zh) * 2004-09-03 2010-05-05 王建生 具有镇痛作用的药物
CN100443083C (zh) * 2005-03-25 2008-12-17 成都高新区智爽天然产物科技有限责任公司 乌头胺在制药中的用途
CN102085174B (zh) * 2009-12-03 2014-06-18 大连理工大学 一种具有镇痛抗炎作用的苯甲酰乌头原碱透皮凝胶剂
CN102127016B (zh) * 2010-12-30 2012-08-08 成都大学 一种海替生型二萜生物碱及其制备方法
CN102127016A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 成都大学 一种海替生型二萜生物碱及其制备方法和用途
CN105362996A (zh) * 2015-12-04 2016-03-02 沈德旭 一种治疗疱疹病毒的中药提取物及其制备方法与应用
CN106632365A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 陕西科技大学 一种抗肿瘤活性的高乌甲素靛红杂合体及其合成方法
CN111440112A (zh) * 2020-01-20 2020-07-24 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN111440112B (zh) * 2020-01-20 2022-11-25 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN111991392A (zh) * 2020-09-10 2020-11-27 青岛大学附属医院 一种抗疱疹病毒感染的生物碱及其组合物与应用

Also Published As

Publication number Publication date
US6030980A (en) 2000-02-29
KR970701543A (ko) 1997-04-12
WO1995025517A1 (fr) 1995-09-28
AU689235B2 (en) 1998-03-26
AU1960595A (en) 1995-10-09
EP0750908A4 (en) 1997-11-12
US5908857A (en) 1999-06-01
CA2185825A1 (en) 1995-09-28
EP0750908A1 (en) 1997-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1147766A (zh) 治疗感染的药物
CN100339127C (zh) 止咳、镇咳和润喉草药制剂的研制
CN1304039C (zh) 一种具有降压、降脂、定眩、定风作用的中药组合物及其制备方法和其用途
CN1395484A (zh) 用于治疗牛皮癣的物质
CN101380346B (zh) 一种治疗肿瘤的中药组合物及其制作方法
CN1092204C (zh) 20(S)－人参皂甙Rg3的半合成方法及其药物用途
CN1032951C (zh) 龟和鳖的组合物及其制备方法
EP0804227B1 (en) Use of lysozyme dimer for treating cancer
CN1405314A (zh) 隐孔菌发酵产物及其制备方法和应用
CN1140992A (zh) 用作抗病毒剂的黄素衍生物
CN1628662A (zh) 具有镇痛作用的药物
CN1118471C (zh) 鞣料云实素的制备工艺
US5244662A (en) Medicinal extract from a mixture of phellodendron and defatted seed of croton, and method for it's manufacture
CN1504196A (zh) 甘草甜素及其衍生物用于mcp-1生成抑制剂的用途
CN111265502B (zh) 香紫苏醇和香紫苏内酯在抗丝状病毒感染中的应用
CN1600304A (zh) 山葡萄提取物治疗炎症疾病的用途
CN1660259A (zh) 一种治疗肠易激综合征的中药及其制备方法
CN1772122A (zh) 一种具有消炎、解毒功效的了哥王制剂
CN1723030A (zh) 包含进行了处理的花生种皮产品的用于治疗或预防过敏性疾病的物质
CN1546533A (zh) 猴头菌硫酸酯蛋白多糖、其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物
CN1660836A (zh) 脱氢卡维丁类化合物及其在医药中的应用
JPH06199674A (ja) 日和見感染症の治療・予防に関する医薬
CN1092661A (zh) 一种治疗艾滋病的药物
CN1871251A (zh) 新三萜衍生物、其制备方法及其应用
CN100360124C (zh) 2-氨基-2（2-（4-辛基苯基）乙基）-1，3-丙二醇在制备预防或治疗免疫性肝损伤药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: TSUMURA + CO. TO: SUZUKI SHI

CP03 Change of name, title or address

Address after: Chiba County, Japan

Applicant after: Suzuki Fujio

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Applicant before: TSUMURA & CO (JP)

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication