CN112402380A - 一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法。所述含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸的原料包括以下重量百分比计的石杉碱甲微胶囊0.05‑0.40％，粘合剂0.1‑20％，制丸辅料10‑40％，添加剂0.01‑8％及余量的水。制备方法为：将粘合剂、添加剂溶解于纯水中，所得溶液作为润湿剂；将润湿剂与石杉碱甲微胶囊、制丸辅料混合均匀，制备成软材；采用挤出滚圆机将软材制备成微丸，干燥，筛分，即可。本发明提供的缓释微丸释放效果缓慢而稳定，溶出量较完全，且粒径均匀度好，粒子圆整，滑度感增加，便于吞咽，能达到好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
口服缓控释给药系统一般为每日给药1-2次的制剂，便于患者服用，提高用药依从性，该类制剂在保证有效治疗浓度的同时，平稳血药浓度，降低药物的不良反应，避免耐药性的发生。
缓释微丸在胃肠道分散均匀、可减少药物刺激性并能有效降低毒副作用，同时生产效率高、剂量可分割，并且在运输、储存、服用方面优势更加突出。
石杉碱甲为低量高效、高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其作用时间长、易透过血脑屏障、口服生物利用度高，在国内已广泛应用于阿尔兹海默病方面的治疗。当前2015版中国药典收录的主要是片剂、胶囊、注射液等剂型，且需多次使用，因此对于患有认知功能障碍的老年患者存在用药不便的问题。此外，多次给药还容易引起血药浓度大幅度波动，导致机体产生不良反应，因此对其新剂型的开发势在必行。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有石杉碱甲的剂型对于老年患者使用不便的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，原料包括以下重量百分比计的石杉碱甲微胶囊0.05-0.40％，粘合剂0.1-20％，制丸辅料10-40％，添加剂0.01-8％及余量的水。
优选地，所述石杉碱甲微胶囊的制备方法为：将石杉碱甲加入到海藻酸钠的醋酸溶液，搅拌均匀后得到浑浊液，将壳聚糖水溶液滴加到上述浑浊液中，通过复凝聚法制得石杉碱甲微胶囊乳液，将其再经喷雾干燥得石杉碱甲微胶囊粉末。
更优选地，所述海藻酸钠的醋酸溶液中海藻酸钠的质量浓度为1％。
更优选地，所述石杉碱甲微胶囊中石杉碱甲的质量含量为0.05-0.40％。
优选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M和羟丙甲纤维素K100M中的至少一种。
优选地，所述的制丸辅料为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠和甘露醇中的至少一种。所述微晶纤维素优选为微晶纤维素PH101。
优选地，所述的添加剂为增稠剂和增塑剂中的至少一种。
优选地，所述的添加剂为琼脂、泊洛沙姆407、卡波姆974P NF、卡波姆971P NF和聚乙二醇6000中的至少一种。
本发明还提供了上述含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸的制备方法，其特征在于，将粘合剂、添加剂溶解于纯水中，所得溶液作为润湿剂；将润湿剂与石杉碱甲微胶囊、制丸辅料混合均匀，制备成软材；采用挤出滚圆机将软材制备成微丸，干燥，筛分，即可。
优选地，所述润湿剂的浓度为0.08-0.14mg/mL。
本发明制得的微丸不仅具有良好的缓释效果，还有良好口感和滑感度，便于老年患者服用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，采用了微胶囊技术将有效成分石杉碱甲进行包埋，在和制丸辅料、粘合剂和添加剂按照一定比例进行复配制丸，极大地提高了缓释效果，可操作性强，有效提高生物利用度；
(2)本发明的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，在润湿剂中特别添加卡波姆971PNF，制成的微丸圆整，滑度感增加，方便老年患者吞咽，提高用药依从性；
(3)本发明的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，无不良嗅味和气味，口感好，工艺简单，成本低廉；
(4)本品具有良好的含量均匀度，主药与辅料间相容性好，无配伍禁忌。
附图说明
图1为实施例和对比例的释放度结果。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
各实施例中的百分比若无特殊说明，均指质量百分比。
实施例1
一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，该制剂的配方如表1所示。
表1
| 组分 | 作用 | 用量 |
| 石杉碱甲微胶囊 | 主药成分 | 0.1mg |
| HPMC K4M | 粘合剂 | 6mg |
| 泊洛沙姆407 | 增稠剂 | 0.4mg |
| 微晶纤维素 | 制丸辅料 | 20mg |
| 乳糖 | 制丸辅料 | 14mg |
| 甘露醇 | 制丸辅料 | 8mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 制丸辅料 | 12mg |
| 纯化水 | 溶剂 | 60mL |
制备方法：①石杉碱甲微胶囊的制备：将50mg石杉碱甲原料药加入到200mL 0.5％海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀后，将100mL 1％壳聚糖-醋酸水溶液滴加到上述混浊液中，通过复凝聚法制得石杉碱甲微胶囊乳液，再经喷雾干燥得石杉碱甲微胶囊粉末。(其中0.5％海藻酸钠水溶液配置：精密称取0.5g海藻酸钠的固体粉末，加入100mL蒸馏水中，常温使用搅拌器搅拌1～2h，溶解后，再继续加入100mL的蒸馏水，持续性搅拌，呈均匀粘稠溶液)；(1％壳聚糖-醋酸水溶液制备：精密称取1g壳聚糖置烧杯中，加入1％醋酸水溶液100mL于磁力搅拌器下搅拌，30℃加热，直到溶解完全，备用)
②将粘合剂(HPMC K4M)和添加剂(泊洛沙姆407)溶解于纯水中，所得溶液作为润湿剂；再将润湿剂与石杉碱甲微胶囊粉末和制丸辅料混合均匀，制备成软材；采用挤出滚圆机将所述软材制备成微丸，干燥，筛分，即得。
对比例1
一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，该制剂的配方如表2所示。
表2
| 组分 | 作用 | 用量 |
| 石杉碱甲微胶囊 | 主药成分 | 0.1mg |
| HPMC K4M | 粘合剂 | 6mg |
| 聚乙二醇6000 | 增塑剂 | 2mg |
| 预胶化淀粉 | 制丸辅料 | 20mg |
| 乳糖 | 制丸辅料 | 14mg |
| 甘露醇 | 制丸辅料 | 8mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 制丸辅料 | 12mg |
| 纯化水 | 溶剂 | 60mL |
制备方法同实施例1。
实施例2
一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，该制剂的配方如表3所示。
表3
| 组分 | 作用 | 用量 |
| 石杉碱甲微胶囊 | 主药成分 | 0.2mg |
| HPMC K4M | 粘合剂 | 8mg |
| 泊洛沙姆407 | 增稠剂 | 0.6mg |
| 聚乙二醇6000 | 增塑剂 | 2mg |
| 微晶纤维素 | 制丸辅料 | 20mg |
| 乳糖 | 制丸辅料 | 16mg |
| 甘露醇 | 制丸辅料 | 8mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 制丸辅料 | 15mg |
| 纯化水 | 溶剂 | 70mL |
制备方法：①石杉碱甲微胶囊的制备：将50mg石杉碱甲原料药加入到200mL 0.5％海藻酸钠水溶液中，搅拌均匀后，将100mL 1％壳聚糖-醋酸水溶液滴加到上述混浊液中，通过复凝聚法制得石杉碱甲微胶囊乳液，再经喷雾干燥得石杉碱甲微胶囊粉末。(其中0.5％海藻酸钠水溶液配置：精密称取0.5g海藻酸钠的固体粉末，加入100mL蒸馏水中，常温使用搅拌器搅拌1～2h，溶解后，再继续加入100mL的蒸馏水，持续性搅拌，呈均匀粘稠溶液)；(1％壳聚糖-醋酸水溶液制备：精密称取1g壳聚糖置烧杯中，加入1％醋酸水溶液100mL于磁力搅拌器下搅拌，30℃加热，直到溶解完全，备用)
②将粘合剂(HPMC K4M)和添加剂(泊洛沙姆407和卡波姆971P NF)溶解于纯水中，所得溶液作为润湿剂；再将润湿剂与石杉碱甲微胶囊粉末和制丸辅料混合均匀，制备成软材；采用挤出滚圆机将所述软材制备成微丸，干燥，筛分，即得。
对比例2
一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，该制剂的配方如表4所示。
表4
| 组分 | 作用 | 用量 |
| 石杉碱甲微胶囊 | 主药成分 | 0.2mg |
| HPMC K15M | 粘合剂 | 8mg |
| 泊洛沙姆407 | 增稠剂 | 0.6mg |
| 聚乙二醇6000 | 增塑剂 | 2mg |
| 微晶纤维素 | 制丸辅料 | 20mg |
| 乳糖 | 制丸辅料 | 16mg |
| 甘露醇 | 制丸辅料 | 8mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 制丸辅料 | 15mg |
| 纯化水 | 溶剂 | 70mL |
制备方法同实施例2。
实施例3
一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，该制剂的配方如表5所示。
表5
| 组分 | 作用 | 用量 |
| 石杉碱甲微胶囊 | 主药成分 | 0.3mg |
| HPMC K4M | 粘合剂 | 10mg |
| 卡波姆971P NF | 增稠剂 | 0.9mg |
| 泊洛沙姆407 | 增稠剂 | 0.8mg |
| 聚乙二醇6000 | 增塑剂 | 2mg |
| 微晶纤维素 | 制丸辅料 | 18mg |
| 乳糖 | 制丸辅料 | 20mg |
| 甘露醇 | 制丸辅料 | 10mg |
| 羧甲基纤维素钠 | 制丸辅料 | 18mg |
| 纯化水 | 溶剂 | 80mL |
制备方法：将粘合剂(HPMC K4M)和添加剂(泊洛沙姆407，聚乙二醇6000和卡波姆971P NF)溶解于纯水中，所得溶液作为润湿剂；再将润湿剂与石杉碱甲微胶囊粉末和制丸辅料混合均匀，制备成软材；采用挤出滚圆机将所述软材制备成微丸，干燥，筛分，即得。
对比例3
一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸及其制备方法，该制剂的配方如表6所示。
表6
制备方法同实施例3。
检测方法：
一、释放度考察
对实施例1-3和对比例1-3制备得到的缓释微丸进行释放度考察。
检测方法：参照中国药典2015版四部通则溶出度与释放度测定法(0931)，第一法篮法，进行样品体外溶出效果的考察。溶出介质为1000mL水，设定温度为37土0.5℃，桨的转速设定为50rpm，分别在0.5、1、2、4、8、12h取样10mL，并向溶出杯中补充等量等温的溶出介质，取样后的溶液经过0.22μm的微孔滤膜过滤后置于进样小瓶中，采用高效液相色谱仪进行分析。
液相分析条件为：色谱柱：Intersil ODS-SP C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流速：1mL/min；检测波长310nm，柱温：25℃；进样量10μL；流动相选用磷酸缓冲盐溶液(取磷酸二氢钠7.8005g，加水1000mL溶解，用磷酸调节pH至2.6)-乙腈(体积比85:15)。根据液相分析的结果，计算不同时间点药物的累积溶出百分比，并绘制累积溶出曲线，如图1所示。
实施例1-3制备得到的石杉碱甲缓释微丸的溶出效果中，实施例3的释放量明显好于实施例1和实施例2，溶出曲线平稳，没有明显的突释现象，实施例1和实施例2溶出曲线与实施3相似，前期释放均快于实施例3，实施例1由于只添加了泊洛沙姆一种添加剂，其调节释放的能力较弱，前期释放速度较快，对比例1增加了聚乙二醇6000，但是没有泊洛沙姆的参与，使得产品释放速度放缓，效果仍不理想，实施例2与对比例2的线图，明显看出HPMCK4M的效果好，实施例3在聚乙二醇6000，卡波姆974P NF，泊洛沙姆407三种添加剂作用下，缓释效果良好，也为研发新的剂型提供理论基础。
二、含量均匀度考察
由于主药成分含量少，考虑到在制备过程中有可能影响石杉碱甲的含量均一性，因此对实施例1-3制备得到的缓释微丸进行含量均匀度考察。
检测方法:参照国家药典2015版四部通则中含量均匀度检查法(0941)，对制备得到的石杉碱甲缓释微丸进行含量均一性检测。含量测定方法为:精密称定适量石杉碱甲缓释微丸(研细成粉末)，置于25mL容量瓶中，加入流动相超声溶解，稀释至刻度，用0.22μm微孔滤膜将溶液过滤后，置进样小瓶中进行液相分析。液相分析条件为：色谱柱：IntersilODS-SP C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流速：1mL/min；检测波长310nm，柱温：25℃；进样量10μL；流动相选用磷酸缓冲盐溶液(取磷酸二氢钠7.8005g，加水1000mL溶解，用磷酸调节pH至2.6)-乙腈(体积比85:15)。对实施例1-3和对比例1-3的样品溶液，每针进2次样，减小误差，并计算相对标准偏差，发现各实施例缓释微丸的含量均匀度符合要求，实施例3的RSD更小，含量更均匀。
检测结果见表7。
表7
对实施例1-3和对比例1-3的微丸进行形态学检测，在显微镜400X(10×40＝400)下观察微丸形态，通过手动筛分法，对每批次微丸进行整丸，测得该微丸粒径范围为0.5-1mm，性状：呈球形或类球形的白色微丸，性状及粒径范围均符合国家药典要求。
Claims (10)
1.一种含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，原料包括以下重量百分比计的石杉碱甲微胶囊0.05-0.40％，粘合剂0.1-20％，制丸辅料10-40％，添加剂0.01-8％及余量的水。
2.如权利要求1所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述石杉碱甲微胶囊的制备方法为：将石杉碱甲加入到海藻酸钠的醋酸溶液，搅拌均匀后得到浑浊液，将壳聚糖水溶液滴加到上述浑浊液中，通过复凝聚法制得石杉碱甲微胶囊乳液，将其再经喷雾干燥得石杉碱甲微胶囊粉末。
3.如权利要求2所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述海藻酸钠的醋酸溶液中海藻酸钠的质量浓度为1％。
4.如权利要求2所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述石杉碱甲微胶囊中石杉碱甲的质量含量为0.05-0.40％。
5.如权利要求1所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M和羟丙甲纤维素K100M中的至少一种。
6.如权利要求1所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述的制丸辅料为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠和甘露醇中的至少一种。
7.如权利要求1所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述的添加剂为增稠剂和增塑剂中的至少一种。
8.如权利要求1所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸，其特征在于，所述的添加剂为琼脂、泊洛沙姆407、卡波姆974P NF、卡波姆971P NF和聚乙二醇6000中的至少一种。
9.权利要求1-8任意一项所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸的制备方法，其特征在于，将粘合剂、添加剂溶解于纯水中，所得溶液作为润湿剂；将润湿剂与石杉碱甲微胶囊、制丸辅料混合均匀，制备成软材；采用挤出滚圆机将软材制备成微丸，干燥，筛分，即可。
10.如权利要求9所述的含石杉碱甲微胶囊的缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述润湿剂的浓度为0.08-0.14mg/mL。
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