CN108368129B - 改性大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)的改性大环化合物；以及其制备方法；其用于治疗和/或预防病症，特别是过度增殖性病症和/或病毒诱发的传染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间化合物。

Description

改性大环化合物
本发明涉及如本文中所描述和定义的通式(I)的改性大环化合物，以及该化合物的制备方法和该化合物用于治疗和/或预防病症，特别是过度增殖性病症和/或病毒诱发的传染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白质家族由作为细胞分裂周期关键调控因子的成员(细胞周期CDK)、参与基因转录调控的成员(转录CDK)以及具有其他功能的成员组成。CDK需要与调控的细胞周期蛋白亚基相结合而被激活。细胞周期CDK中的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D以及CDK6/细胞周期蛋白D依次被激活以驱使细胞进入并完成细胞分裂周期。转录CDK中的CDK9/细胞周期蛋白T以及CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基端结构域(CTD)的磷酸化而调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(PTEFb)为CDK9与四种细胞周期蛋白伴侣(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
而CDK9(NCBI GenBank Gene ID 1025)仅参与转录调控，CDK7还作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调控。
基因经由RNA聚合酶II进行的转录是通过启动子区处的起始前复合物的组装以及经CDK7/细胞周期蛋白H的CTD的Ser 5和Ser 7磷酸化而启动的。对于大部分基因而言，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近端停顿由负向延伸因子介导，并且被认为是响应各种刺激而调控快速诱导的基因表达的主要控制机制(Cho等，Cell Cycle 9，1697，2010)。PTEFb在通过CTD的Ser 2的磷酸化及通过负向延伸因子的磷酸化和失活作用而克服RNA聚合酶II的启动子近端停顿并转变为富有成效的延伸状态中至关重要。
PTEFb自身的活性通过若干机制调节。约有一半的细胞PTEFb存在于其与7SK小核RNA(7SK snRNA)、La相关蛋白质7(LARP7/PIP7S)及六亚甲基双乙酰胺诱导性蛋白质1/2(HEXIM1/2，He等，Mol Cell 29，588，2008)的无活性的复合物中。其余的一半PTEFb存在于含有溴结构域蛋白质Brd4的活性复合物中(Yang等，Mol Cell 19，535，2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用而将PTEFb募集(recruit)至准备用于基因转录的染色质区域。通过交替地与其正调节因子和负调节因子相互作用，使得PTEFb保持功能平衡：与7SK snRNA复合物结合的PTEFb相当于贮存库，在需要细胞转录和细胞增殖时可从中释放活性PTEFb(Zhou&Yik，Microbiol Mol Biol Rev 70，646，2006)。此外，PTEFb的活性通过翻译后修饰而得到调节，所述修饰包括磷酸化/脱磷酸化、泛素化及乙酰化(论述于Cho等，Cell Cycle9，1697，2010中)。
PTEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性失调与多种人类病理学背景有关，例如过度增殖性疾病(如癌症)、病毒诱发的传染性疾病或心血管疾病：
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增生性病症。在多种人类肿瘤中发现高水平的抗凋亡Bcl-2家族蛋白质，并且其导致肿瘤细胞的存活延长和治疗抗性。已表明抑制PTEFb激酶活性会降低RNA聚合酶II的转录活性，引起短生命期抗凋亡蛋白质尤其是Mcl-1和XIAP的下降，重新恢复肿瘤细胞经受细胞凋亡的能力。许多与转变的肿瘤表型有关的其他蛋白质(如Myc、响应NF-κB的基因转录产物、有丝分裂激酶)为短生命期蛋白质或由短生命期转录产物编码，所述短生命期转录产物对由PTEFb抑制介导的RNA聚合酶II活性降低敏感(论述于Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci 29，302，2008中)。
许多病毒依赖于宿主细胞的转录机制来转录其自身基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区。病毒转录激活因子(Tat)蛋白质与新成的病毒转录产物结合，并通过PTEFb的募集而克服启动子近端RNA聚合酶II停顿，转而促进转录延伸。此外，Tat蛋白质通过置换7SK snRNA复合物内的PTEFb抑制性蛋白质HEXIM1/2而增加活性PTEFb的比例。近期数据已表明，在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下，对PTEFb激酶活性的抑制足以阻止HIV-1复制(论述于Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci29，302，2008中)。类似地，已针对其他病毒报道了病毒蛋白质对PTEFb的募集，例如与B细胞癌症有关的Epstein-Barr病毒，其中细胞核抗原EBNA2蛋白质与PTEFb相互作用(Bark-Jones等，Oncogene，25，1775，2006)，和人类嗜T-淋巴细胞病毒类型1(HTLV-1)，其中转录激活因子Tax募集PTEFb(Zhou等，J Virol.80，4781，2006)。
长期的心脏肥大、心脏对机械性过载和压力(血液动力学应激，如高血压、心肌梗塞)的适应性响应，可导致心力衰竭和死亡。已表明心脏肥大与心肌细胞中的转录活性增加及RNA聚合酶II CTD磷酸化有关。发现PTEFb通过从无活性的7SK snRNA/HEXIM 1/2复合物解离而被激活。这些发现表明了对PTEFb激酶活性的药理学抑制作为治疗心脏肥大的治疗方法(论述于Dey等，Cell Cycle 6，1856，2007中)。
总之，多项证据表明，对PTEFb异二聚体(＝CDK9与四种细胞周期蛋白伴侣细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表了治疗诸如癌症、病毒性疾病的疾病和/或心脏疾病的创新方法。CDK9属于至少13种紧密相关的激酶的家族，所述激酶的细胞周期CDK亚组在细胞增殖调控方面实现多种作用。因此，预期细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制会影响正常的增殖组织，例如肠粘膜、淋巴及造血器官以及生殖器官。为使CDK9激酶抑制剂的治疗价值最大化，需要对于CDK9具有改善的作用持续时间和/或高效力和功效和/或选择性的分子。
一般的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂记载于许多不同的公开出版物中：WO2008129070和WO2008129071均笼统地记载了2，4-双取代的氨基嘧啶作为CDK抑制剂。其还声称这些化合物中的一些可分别用作选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)及用作CDK5抑制剂(WO2008129071)，但未给出具体的CDK9 IC50(WO2008129070)或CDK5 IC50(WO2008129071)数据。这些化合物在嘧啶核的5位处不合氟原子。
WO2008129080公开了4，6-双取代的氨基嘧啶，并证实这些化合物对多种蛋白激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用，其中优选对CDK9进行抑制(实施例80)。
WO2005026129公开了4，6-双取代的氨基嘧啶，并证实这些化合物对多种蛋白激酶(特别是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示出抑制作用。
WO 2009118567公开了嘧啶和[1，3，5]三嗪衍生物作为蛋白激酶抑制剂，特别是CDK2、CDK7和CDK9。
WO2011116951公开了取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012117048公开了双取代的三嗪衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012117059公开了双取代的吡啶衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO2012143399公开了取代的4-芳基-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺作为选择性CDK9抑制剂。
EP1218360 B1(其对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)记载了三嗪衍生物作为激酶抑制剂，但并未公开强效或选择性CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物及其作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661公开了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
WO2011026917公开了源自取代的4-苯基吡啶-2-胺的羧酰胺作为CDK9抑制剂。
WO2012066065公开了苯基-杂芳基胺作为CDK9抑制剂。优选针对CDK9相对于其他CDK亚型的选择性，然而CDK抑制数据的公开内容限于CDK9。未公开与嘧啶核的C4位连接的双环体系。在与嘧啶核的C4连接的基团中可认为包括烷氧基苯基，但并未提示以与嘧啶环的C5连接的氟原子以及嘧啶C2处的苯胺为特征的特定取代方式，而是以间位上经取代的磺酰基-亚甲基为特征。实施例中所示化合物的特征通常为，以经取代的环烷基作为R1，但无苯基。
WO2012066070公开了3-(氨基芳基)-吡啶化合物作为CDK9抑制剂。联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101062公开了以2-氨基吡啶核为特征的、取代的双杂芳基化合物作为CDK9抑制剂。联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101063公开了源自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的羧酰胺作为CDK9抑制剂。
WO 2012101064公开了N-酰基嘧啶联芳基化合物作为CDK9抑制剂。
WO2012101065公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9抑制剂。联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101066公开了嘧啶联芳基化合物作为CDK9抑制剂。与杂芳族核连接的氨基的取代R1限于非芳族基团，但不涵盖取代的苯基。此外，联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2011077171公开了4，6-双取代的氨基嘧啶衍生物作为CDK9抑制剂。
WO 2014031937公开了4，6-双取代的氨基嘧啶衍生物作为CDK9抑制剂。
WO 2013037896公开了双取代的5-氟嘧啶作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2013037894公开了含亚砜亚胺基的双取代的5-氟嘧啶衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
Wang等(Chemistry&Biology 17，1111-1121，2010)记载了2-苯胺基4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中显示出抗癌活性。
WO 2014060376公开了含砜基的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2014060375公开了含砜基的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2014060493公开了含砜基的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2014076028公开了含亚砜亚胺基的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2014076091公开了含亚砜亚胺基的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2014076111公开了含亚砜亚胺基的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2015001021公开了含亚砜亚胺基的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2015136028公开了含砜基的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物作为选择性CDK9抑制剂。
WO 2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。对于选择的化合物，提供了CDK1和CDK4试验数据，但未提供CDK9数据。
WO2004072063记载了经杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯作为蛋白激酶——例如ERK2、GSK3、PKA或CDK2——的抑制剂。
WO2010009155公开了三嗪和嘧啶衍生物作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。对于选择的化合物，记载了CDK2试验数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞(例如肿瘤细胞)增殖。
WO2005037800公开了经亚砜亚胺取代的苯胺基-嘧啶作为VEGFR和CDK激酶(特别是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制剂，所述经亚砜亚胺取代的苯胺基-嘧啶不具有直接与嘧啶环键合的芳环，并具有直接与苯胺基键合的亚砜亚胺基。未公开CDK9数据。
WO2008025556记载了具有嘧啶核的氨基甲酰基亚磺酰亚胺，其可用作激酶抑制剂。未提供CDK9数据。未示例具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481记载了嘧啶衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。未提及CDK9并且未提供CDK9数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡啶(嘧啶)化合物及其作为激酶抑制剂，特别是JAK2激酶抑制剂的用途。具体实例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO2009032861记载了经取代的嘧啶基胺作为JNK激酶抑制剂。具体实例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO2011046970涉及氨基-嘧啶化合物作为TBK1和/或IKKε的抑制剂。具体实例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO2012142329涉及氨基-嘧啶化合物作为TBK1和/或IKKε的抑制剂。
WO2012139499公开了经脲取代的苯胺基-嘧啶作为多种蛋白激酶的抑制剂。
WO2014106762公开了4-嘧啶基氨基-苯磺酰胺衍生物作为polo样激酶-1的抑制剂。
已记载大环化合物作为治疗上有用的物质，特别是多种蛋白激酶(包括细胞周期蛋白依赖性激酶)的治疗上有用的物质。然而，下列文献并未公开作为CDK9抑制剂的特定化合物。
WO 2007147574公开了磺酰氨基大环作为Tie2的抑制剂，其显示出超过CDK2和极光激酶C的选择性，尤其用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
WO 2007147575公开了另外的磺酰氨基大环作为Tie2和KDR的抑制剂，其显示出超过CDK2和Plk1的选择性，尤其用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
WO 2006066957/EP 1674470公开了另外的磺酰氨基大环作为Tie2的抑制剂，其显示出低细胞毒性，尤其用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
WO 2006066956/EP 1674469公开了另外的磺酰氨基大环作为Tie2的抑制剂，其显示出低细胞毒性，尤其用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
WO 2004026881/DE 10239042公开了大环嘧啶衍生物作为细胞周期蛋白依赖性激酶(特别是CDK 1和CDK2)以及VEGF-R的抑制剂，尤其用于治疗癌症。本发明的化合物不同于WO 2004026881中公开的化合物的特征在于，大环体系内必选的联芳族部分。此外，WO2004026881中所公开的实例化合物均非以与大环体系的两个芳族部分之一连接的基团-CH2-A-R1(其中A和R1如本发明中对式(I)的化合物所定义)为特征。
WO 2007079982/EP 1803723公开了大环苯基环壬芳族化合物(benzenacyclononaphane)作为多种蛋白激酶(例如极光激酶A和C、CDK1、CDK2和c-Kit)的抑制剂，尤其用于治疗癌症。本发明的化合物不同于WO 2007079982中公开的化合物的特征在于，大环体系内必选的联芳族部分。此外，本发明的化合物并非如WO 2007079982中所公开的以与大环体系的亚苯基部分直接连接的基团-S(＝O)(N＝R2)R1为特征。
WO 2006106895/EP 1710246公开了亚砜亚胺-大环化合物作为Tie2的抑制剂，其显示出低细胞毒性，尤其用于治疗伴有血管生长失调的疾病。
WO 2012009309公开了与苯和吡啶环稠合的大环化合物，其用于减少β-淀粉样蛋白的产生。
WO 2009132202公开了作为JAK1、2和3，TYK2和ALK抑制剂的大环化合物及其在治疗JAK/ALK有关的疾病(包括炎症和自身免疫疾病以及癌症)中的用途。
ChemMedChem 2007，2(1)，63-77记载了大环氨基嘧啶作为具有强效抗增殖活性的多靶标CDK和VEGF-R抑制剂。本发明的化合物不同于所述期刊出版物中公开的化合物的特征在于，大环体系内必选的联芳族部分。此外，ChemMedChem 2007，2(1)，63-77中所公开的化合物均非以与大环体系的两个芳族部分之一连接的基团-CH2-A-R1(其中A和R1如对本发明的或式(I)化合物所定义)为特征。
尽管实际上已知多种CDK抑制剂，但仍需用于治疗疾病例如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病的选择性CDK9抑制剂，特别是在高ATP浓度下具有选择性的CDK9抑制剂，其相对于由现有技术已知的化合物提供一种或多种优点，例如：
·改善的活性和/或功效，使得例如剂量减小
·改善的副反应特征，例如更少的不想要的副反应、更低的副反应强度或降低的(细胞)毒性
·改善的作用持续时间，例如通过改善的药代动力学和/或改善的目标停留时间
本发明的一个特定目的为提供选择性CDK9激酶抑制剂，其与由现有技术已知的化合物相比，在肿瘤细胞系例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中显示出高的抗增殖活性。
本发明的另一个目的为提供选择性CDK9激酶抑制剂，其与由现有技术已知的化合物相比，显示出提高的抑制CDK9活性的效能(通过对于CDK9/细胞周期蛋白T1的更低的IC50值而证实)。
本发明的另一个特定目的为提供选择性CDK9激酶抑制剂，其与由现有技术已知的化合物相比，显示出提高的在高ATP浓度下抑制CDK9活性的效能。
本发明的另一个特定目的为提供选择性CDK9激酶抑制剂，其与由现有技术已知的化合物相比，显示出增加的目标停留时间。
本发明的另一个特定目的为提供选择性CDK9激酶抑制剂，其通过例如改善的药代动力学和/或改善的目标停留时间而显示出改善的作用持续时间。
此外，本发明的目的为提供选择性CDK9激酶抑制剂，其与由现有技术已知的化合物相比，在肿瘤细胞系例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中显示出高的抗增殖活性，和/或其显示出提高的抑制CDK9活性的效能(通过对于CDK9/细胞周期蛋白T1的更低的IC50值而证实)，特别是在高ATP浓度下抑制CDK9活性的效能提高，和/或其与由现有技术已知的化合物相比显示出增加的目标停留时间。
本发明的CDK9激酶抑制剂(特别是在高ATP浓度下)同时应对于CDK9/细胞周期蛋白T1的选择性超过对于CDK2/细胞周期蛋白E的选择性。
本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
Figure GDA0003106587250000091
其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
G、E彼此独立地表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C6-烷基)-、-C(C1-C6-烷基)2-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C8-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自羟基、-NR6R7、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C4-环烷基、羟基-C1-C3-烷基、-(CH2)NR6R7的一个取代基取代，和/或
(ii)选自卤素和C1-C3-烷基的一个或两个或三个或四个取代基相同或不同地取代，
或其中
所述C2-C8-亚烷基基团的一个碳原子与其所连接的二价基团一起形成三元或四元环，其中所述二价基团选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-氟代烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基；
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基，或
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基，
RA表示氢原子或C1-C6-烷基基团。
本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；下文所述为式(I)所涵盖的化学式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；以及为式(I)所涵盖且在下文中作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中为式(I)所涵盖且在下文中提及的化合物并非既有的盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
本发明的化合物视其结构可以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其相应的混合物。立体异构纯成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离。
如果本发明的化合物可为互变异构形式，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以游离形式，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子存在，或者可以盐的形式存在。所述盐可以为药剂学中常用的任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何生理学上可接受的有机或无机加成盐。
出于本发明的目的，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括本身不适于制药应用，但例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。
术语″生理学上可接受的盐″是指本发明化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐涵盖无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、硝酸的盐，或与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及源自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。此外，本发明的化合物可与季铵离子形成盐，该季铵离子可例如通过碱性含氮基团与诸如以下的试剂的季铵化而获得：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯、二丁基硫酸酯和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物及其他。合适的季铵离子的实例为四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N，N，N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单盐或所述盐以任何比例的任何混合物。
溶剂合物为用于本发明的目的的术语，其为本发明的化合物与溶剂分子通过配位作用形成固态或液态复合物的那些形式。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位作用。在本发明的范围内，优选以水合物作为溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为：至少一个原子被具有相同原子数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的原子所替代的化合物。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体(例如掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些)适用于药物和/或基体组织分布研究。氚和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用例如氘的同位素进行取代可提供某些治疗优势，这是因为它们代谢稳定性较高，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，因而在某些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法(例如通过示例性方法或通过下文实施例中所述的制备方法)，使用适当试剂的合适的同位素变体来制备。
另外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。术语″前药″涵盖本身可具有生物活性或失活，但在其于体内的停留时间期间转化(例如通过代谢或水解)成本发明化合物的化合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物(单一多晶型物或多于一种多晶型物以任何比例的混合物)。
因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)和非对映异构形式，其呈单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构的形式，或为多于一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)或非对映异构形式以任何比例的混合物。
出于本发明的目的，除非另外说明，取代基具有以下含义：
术语″卤素″、″卤素原子″或″卤代″表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟，更优选氟。
术语″烷基″表示具有具体指定碳原子数(例如C1-C10，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个碳原子)的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基。如果未具体指定碳原子数，则术语″烷基″通常表示具有1至9个，特别是1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(″C1-C6-烷基″)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基。优选地，所述烷基具有1、2或3个碳原子(″C1-C3-烷基″)，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语″C2-C8-亚烷基″应理解为优选意指具有2至8个，特别是2、3、4或5个碳原子的直链、二价并且饱和的烃基，例如在″C2-C5-亚烷基″中，更具体地为2、3或4个碳原子的直链、二价并且饱和的烃基，例如在″C2-C4-亚烷基″中，例如亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基或亚正己基，优选亚正丙基或亚正丁基。
术语″C2-C6-烯基″应理解为优选意指直链或支链的单价烃基，其含有一个双键，并具有2、3、4、5或6个碳原子(″C2-C6-烯基″)。特别地，所述烯基为C2-C3-烯基、C3-C6-烯基或C3-C4-烯基。所述烯基为例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或异丙烯基。
术语″C2-C6-炔基″应理解为优选意指直链或支链的单价烃基，其含有一个三键，并包含2、3、4、5或6个碳原子。特别地，所述炔基为C2-C3-炔基、C3-C6-炔基或C3-C4-炔基。所述C2-C3-炔基为，例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语″C3-C7-环烷基″应理解为优选意指饱和或部分不饱和的、单价的单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基为例如单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。所述环烷基环为非芳族，但可任选地含有一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，其中所述环与分子其余部分之间的键可连接至所述环的任何碳原子，其可为饱和或不饱和的。特别地，所述环烷基为C4-C6-环烷基、C5-C6-环烷基或环己基。
术语″C3-C5-环烷基″应理解为优选意指饱和、单价的单环烃环，其含有3、4或5个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基为单环烃环，例如环丙基、环丁基或环戊基。优选地，所述″C3-C5-环烷基″为环丙基。
术语″C3-C4-环烷基″应理解为优选意指饱和、单价的单环烃环，其含有3或4个碳原子。特别地，所述C3-C4-环烷基为单环烃环，例如环丙基或环丁基。
术语″杂环基″应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且另外含有1、2或3个含杂原子(选自氧、硫、氮)的基团。特别地，术语″杂环基″应理解为意指″4至10元杂环″。
术语″4至10元杂环″应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，并且另外含有1、2或3个含杂原子(选自氧、硫、氮)的基团。
C3-C9-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5、6、7、8或9个碳原子和另外的至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至10元；在两个杂原子的情况下，环为5元至11元；并且在三个杂原子的情况下，环为6元至12元。
所述杂环为例如单环杂环，如氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、1，4-二噁烷基、二氢吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1，3-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或奎宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环可含有一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2，5-二氢-1H-吡咯基、1，3-间二氧杂环戊烯基(1，3-dioxolyl)、4H-1，3，4-噻二嗪基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、4，5-二氢噁唑基、4，5-二氢异噁唑基或4H-1，4-噻嗪基，或者该杂环可以为苯并稠合的。
特别地，C3-C7-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5、6或7个碳原子和另外的至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至8元；在两个杂原子的情况下，环为5元至9元；并且在三个杂原子的情况下，环为6元至10元。
特别地，C3-C6-杂环基应理解为意指含有至少3、4、5或6个碳原子和另外的至少一个杂原子作为环原子的杂环基。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至7元；在两个杂原子的情况下，环为5元至8元；并且在三个杂原子的情况下，环为6元至9元。
特别地，术语″杂环基″应理解为含有3、4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(″4至8元杂环″)，更特别地，所述环可以含有4或5个碳原子以及1、2或3个上述含杂原子的基团(″5至8元杂环″)，更特别地，所述杂环为″6元杂环″，其应理解为含有4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团，或含有5个碳原子以及1个上述含杂原子的基团，优选4个碳原子以及2个上述含杂原子的基团。
术语″C1-C6-烷氧基″应理解为优选意指直链或支链的、饱和的、单价的、化学式-O-烷基的烃基，其中术语″烷基″如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、正己氧基或其异构体。特别地，″C1-C6-烷氧基″为″C1-C4-烷氧基″、″C1-C3-烷氧基″、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基。更优选为″C1-C2-烷氧基″，特别是甲氧基或乙氧基。
术语″C1-C3-氟代烷氧基″应理解为优选意指如上文所定义的直链或支链的、饱和的、单价的C1-C3-烷氧基，其中一个或多个氢原子被一个或多个氟原子相同或不同地替代。所述C1-C3-氟代烷氧基为例如1，1-二氟甲氧基、1，1，1-三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基，特别是″C1-C2-氟代烷氧基″。
术语″烷基氨基″应理解为优选意指具有一个如上文所定义的直链或支链烷基的烷基氨基。(C1-C3)-烷基氨基例如意指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基，(C1-C6)-烷基氨基则具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语″烷基氨基″包括例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基或正己基氨基。
术语″二烷基氨基″应理解为优选意指具有两个如上文所定义的直链或支链烷基的烷基氨基，所述两个直链或支链烷基彼此独立。(C1-C3)-二烷基氨基例如表示具有两个烷基的二烷基氨基，所述两个烷基中的每个烷基具有1至3个碳原子。术语″二烷基氨基″包括例如：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基以及N-正己基-N-甲基氨基。
术语″环胺″应理解为优选意指环胺基团。优选地，环胺意指具有4至10个，优选4至7个环原子的饱和单环基团，所述环原子中的至少一个环原子为氮原子。合适的环胺特别地为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选地被一个或两个甲基取代。
术语″卤代-C1-C3-烷基″或同义使用的″C1-C3-卤代烷基″应理解为优选意指直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语″C1-C3-烷基″如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替代，即一个卤素原子独立于另一个卤素原子。优选地，卤代-C1-C3-烷基为氟代-C1-C3-烷基或氟代-C1-C2-烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，更优选为-CF3。
术语″羟基-C1-C3-烷基″应理解为优选意指直链或支链的、饱和的单价烃基，其中术语″C1-C3-烷基″如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基替代，优选以每个碳原子计不多于一个氢原子被羟基替代。特别地，羟基-C1-C3-烷基为，例如-CH2OH、-CH2-CH2OH、-C(H)OH-CH2OH、-CH2-CH2-CH2OH。
术语″苯基-C1-C3-烷基″应理解为优选意指苯基，其中一个氢原子被如上文所定义的C1-C3-烷基替代，所述C1-C3-烷基将苯基-C1-C3-烷基连接到分子的其余部分。特别地，″苯基-C1-C3-烷基″为苯基-C1-C2-烷基，优选为苄基。
术语″杂芳基″应理解为优选意指单价芳环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(″5至14元杂芳基″)，特别是5个环原子(″5元杂芳基″)或6个环原子(″6元杂芳基″)或9个环原子(″9元杂芳基″)或10个环原子(″10元杂芳基″)，其含有至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子为例如氧、氮或硫)，并且可以为单环、双环或三环，此外在每种情况下可以为苯并缩合的。特别地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。优选地，杂芳基选自单环杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
术语″5元杂芳基″理解为优选意指单价的芳环体系，其具有5个环原子并含有至少一个杂原子，所述杂原子可相同或不同，该杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，″5元杂芳基″选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。
术语″6元杂芳基″理解为优选意指单价的芳环体系，其具有6个环原子并含有至少一个杂原子，所述杂原子可相同或不同，所述杂原子为例如氧、氮或硫。特别地，″6元杂芳基″选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语″杂芳基-C1-C3-烷基″应理解为优选意指杂芳基、5元杂芳基或6元杂芳基，其各自如上文所定义，其中一个氢原子被如上文所定义的C1-C3-烷基替代，所述C1-C3-烷基将杂芳基-C1-C3-烷基连接至分子的其余部分。特别地，″杂芳基-C1-C3-烷基″为杂芳基-C1-C2-烷基、吡啶基-C1-C3-烷基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、嘧啶基-C1-C3-烷基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基，优选吡啶基甲基或吡啶基乙基或嘧啶基乙基或嘧啶基丙基。
如本文中所使用，术语″离去基团″是指在化学反应中作为携带价电子的稳定物质而被置换的原子或原子团。优选地，离去基团选自包括以下基团的组：卤素(特别是氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2，4，6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
如本文中所使用，术语″C1-C3-烷基苯″是指部分芳族的烃，其由被一个或两个如上文所定义的C1-C3-烷基取代的苯环组成。特别地，″C1-C3-烷基苯″为甲苯、乙苯、异丙苯、正丙苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。优选地，″C1-C3-烷基苯″为甲苯。
如本文中所使用，术语″基于羧酰胺的溶剂″是指化学式C1-C2-烷基-C(＝O)-N(C1-C2-烷基)2的低级脂族羧酰胺，或下式的低级环状脂族羧酰胺
Figure GDA0003106587250000191
其中G表示-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。特别地，″基于羧酰胺的溶剂″为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮。优选地，″基于羧酰胺的溶剂″为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷-2-酮。
如本文全文中所使用，术语″C1-C10″，例如在定义″C1-C10-烷基″的情况下，应理解为意指具有1至10个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语″C1-C10″应解释为其中所包括的任何子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语″C1-C6″，例如在定义″C1-C6-烷基″、C1-C6-烷氧基″的情况下，应理解为意指具有1至6个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语″C1-C6″应解释为其中所包括的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语″C1-C4″，例如在定义″C1-C4-烷基″、″C1-C4-烷氧基″的情况下，应理解为意指具有1至4个有限数目的碳原子(即1、2、3或4个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语″C1-C4″应解释为其中所包括的任何子范围，例如C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3、C3-C4。
类似地，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语″C1-C3″，例如在定义″C1-C3-烷基″、″C1-C3-烷氧基″或″C1-C3-氟代烷氧基″的情况下，应理解为意指具有1至3个有限数目的碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基。此外应理解的是，所述术语″C1-C3″应解释为其中所包括的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语″C3-C6″，例如在定义″C3-C6-环烷基″的情况下，应理解为意指具有3至6个有限数目的碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基。此外应理解的是，所述术语″C3-C6″应解释为其中所包括的任何子范围，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，如本文中所使用，如本文全文中所使用的术语″C3-C7″，例如在定义″C3-C7-环烷基″的情况下，应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子，特别是3、4、5或6个碳原子)的环烷基。此外应理解的是，所述术语″C3-C7″应解释为其中所包括的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
键处的符号
Figure GDA0003106587250000201
表示分子中的连接位点。
如本文中所使用，术语″一次或多次″，例如在对本发明的通式化合物的取代基的定义中，应理解为意指一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别为一次、两次或三次，甚至更特别为一次或两次。
当本文中使用化合物、盐、水合物、溶剂合物等措辞的复数形式时，这还意指单个化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
G、E彼此独立地表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C6-烷基)-、-C(C1-C6-烷基)2-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C8-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自羟基、-NR6R7、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C4-环烷基、羟基-C1-C3-烷基、-(CH2)NR6R7的一个取代基取代，和/或
(ii)选自卤素和C1-C3-烷基的一个或两个或三个或四个取代基相同或不同地取代，
或其中
所述C2-C6-亚烷基基团的一个碳原子与其所连接的二价基团一起形成三元或四元环，其中所述二价基团选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基；
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基，或
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基，
RA表示氢原子或C1-C6-烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
G、E彼此独立地各自表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-、-S(＝O)2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自羟基、C3-C4-环烷基、羟基-C1-C3-烷基、-(CH2)NR6R7的一个取代基取代，和/或
(ii)选自氟原子和C1-C3-烷基基团的一个或两个或三个另外的取代基相同或不同地取代，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示选自C1-C6-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、氰基、卤素、C1-C3-烷基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2；
R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代-C1-C2-烷基；
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基；
R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基或苯基基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基；
R6、R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和苄基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基或苄基基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基，或
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和苄基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基，
RA表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-的二价基团，
G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-、-S(＝O)2-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自C3-C4-环烷基和羟甲基的一个取代基取代，和/或
(ii)选自C1-C2-烷基的一个或两个另外的取代基相同或不同地取代，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、氰基、氟原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、-C(＝O)OH；
R2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基的基团；
R3表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基的基团；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C4-烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺；
R6、R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基任选地被一个或两个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺，或
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺；
R8表示选自C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基和苄基的基团，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2，
RA表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-的二价基团，
G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-S-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C5-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C4-烷基基团，
其中所述基团任选地被选自羟基、C1-C2-烷氧基、-NH2、-C(＝O)OH的一个或两个取代基相同或不同地取代；
R2表示氢原子或氟原子；
R3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C4-烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基；
R8表示选自C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基和苄基的基团，
RA表示氢原子、甲基或乙基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-的二价基团，
G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C4-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C4-烷基基团，
其中所述基团任选地被选自羟基、C1-C2-烷氧基、-NH2、-C(＝O)OH的一个或两个取代基相同或不同地取代；
R2表示氢原子；
R3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C4-烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被选自羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基的一个取代基取代；
R8表示选自C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基和苄基的基团，
RA表示氢原子、甲基或乙基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团，
G表示选自-O-、-CH2-、-N(H)-、-S-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C5-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C3-烷基基团，
R2表示氢原子或氟原子；
R3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C3-烷基的基团，
R8表示选自C1-C4-烷基、三氟甲基和苄基的基团，
RA表示氢原子或甲基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-；
E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团；
G表示选自-O-、-N(H)-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C4-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C3-烷基基团，
R2表示氢原子；
R3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
RA表示氢原子或甲基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团，
G表示选自-O-、-CH2-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C4-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C3-烷基基团，
R2表示氢原子；
R3表示选自氢原子、氟原子和甲氧基的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C3-烷基的基团，
R8表示选自C1-C4-烷基、三氟甲基和苄基的基团，
RA表示氢原子或甲基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团；
G表示选自-O-、-CH2-、-N(H)-、-S-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C5-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子或氟原子；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、-C(＝O)OR8的基团；
R8表示选自叔丁基和苄基的基团；
RA表示氢原子或甲基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-；
E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团；
G表示选自-O-、-N(H)-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C4-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
RA表示氢原子或甲基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团；
G表示选自-O-、-CH2-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C4-亚烷基基团，
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、-C(＝O)OR8的基团；
R8表示选自叔丁基和苄基的基团；
RA表示氢原子或甲基。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(H)-、-N(CH3)-的二价基团；
G表示选自-O-、-CH2-、-N(H)-、-S-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子或氟原子；
R3表示氟原子，其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-；
E表示选自-O-、-N(H)-、-N(CH3)-的二价基团；
G表示选自-O-、-N(H)-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子；
R3表示氟原子，其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(H)-、-N(CH3)-的二价基团；
G表示选自-O-、-CH2-的二价基团；
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子；
R3表示氟原子，其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示选自-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示二价基团-S(＝O)2-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示二价基团-S-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示二价基团-S(＝O)-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G和E彼此独立地表示选自以下的二价基团：-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C6-烷基)-、-C(C1-C6-烷基)2-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G和E彼此独立地表示选自以下的二价基团：-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-、-S(＝O)2-，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-的二价基团，其中G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-、-S(＝O)2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G和E彼此独立地表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G和E彼此独立地表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团，其中G表示选自-O-、-CH2-、-N(H)-、-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团，其中G表示选自-O-、-CH2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(H)-、-N(CH3)-的二价基团，其中G表示选自-O-、-CH2-、-N(H)-、-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(H)-、-N(CH3)-的二价基团，其中G表示选自-O-、-CH2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-N(H)-，其中G表示二价基团-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-N(CH3)-，其中G表示二价基团-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-O-，其中G表示二价基团-N(H)-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-N(CH3)-，其中G表示二价基团-N(H)-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-，
其中E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团，
其中G表示选自-O-、-N(H)-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-，
其中RA表示氢原子或甲基，
并且其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-，
其中E表示二价基团-N(H)-，
其中G表示二价基团-O-，
并且其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-，
其中E表示二价基团-N(CH3)-，
其中G表示二价基团-O-，
并且其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
E表示二价基团-O-，
其中G表示二价基团-N(H)-，
并且其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-，
其中E表示二价基团-N(CH3)-，
其中G表示二价基团-N(H)-，
并且其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
E表示二价基团-O-，
并且其中G表示二价基团-CH2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自以下的二价基团：-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C6-烷基)-、-C(C1-C6-烷基)2-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自以下的二价基团：-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C6-烷基)-、-C(C1-C6-烷基)2-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自以下的二价基团：-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-、-S(＝O)2-，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(RA)-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示选自-O-、-N(H)-、-N(CH3)-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-N(H)-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-N(CH3)-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中E表示二价基团-O-，条件是所述二价基团G不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示选自以下的二价基团：-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C6-烷基)-、-C(C1-C6-烷基)2-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-CH(C1-C3-烷基)-、-S-、-S(＝O)2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示选自-O-、-CH2-、-N(H)-、-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示选自-O-、-CH2-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示二价基团-O-，条件是所述二价基团E不同于-O-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示二价基团-CH2-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示二价基团-N(H)-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中G表示二价基团-S-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C8-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自羟基、-NR6R7、C2-C3-烯基、C2-C3-炔基、C3-C4-环烷基、羟基-C1-C3-烷基、-(CH2)NR6R7的一个取代基取代，和/或
(ii)选自卤素和C1-C3-烷基的一个或两个或三个或四个取代基相同或不同地取代，
或其中
所述C2-C8-亚烷基基团的一个碳原子与其所连接的二价基团一起形成三元或四元环，其中所述二价基团选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自羟基、C3-C4-环烷基、羟基-C1-C3-烷基、-(CH2)NR6R7的一个取代基取代，和/或
(ii)选自氟原子和C1-C3-烷基基团的一个或两个或三个另外的取代基相同或不同地取代。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C5-亚烷基基团，
其中所述基团任选地被
(i)选自C3-C4-环烷基和羟甲基的一个取代基取代，和/或
(ii)选自C1-C2-烷基的一个或两个另外的取代基相同或不同地取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C5-亚烷基基团，其中所述基团任选地被一个或两个甲基取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C4-亚烷基基团，其中所述基团任选地被一个或两个甲基取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C5-亚烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C2-C4-亚烷基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C3-C5-亚烷基基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示C3-C4-亚烷基基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示基团-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示基团-CH2CH2CH2-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示基团-CH2CH2CH2CH2-。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L表示基团-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X表示N，其中Y代表CH。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X表示CH，其中Y代表N。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C3-烷基和杂芳基-C1-C3-烷基，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、氰基、卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C3-氟代烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C6-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、氰基、卤素、C1-C3-烷基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-氟代烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、-OP(＝O)(OH)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述基团任选地被选自羟基、氰基、氟原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2的一个或两个或三个取代基相同或不同地取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示选自C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述基团任选地被选自羟基、氰基、氟原子、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、-C(＝O)OH的一个或两个或三个取代基相同或不同地取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C4-烷基基团，
其中所述基团任选地被选自羟基、氰基、氟原子、C1-C2-烷氧基、-NH2、-C(＝O)OH的一个或两个或三个取代基相同或不同地取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C4-烷基基团，
其中所述基团任选地被选自羟基、C1-C2-烷氧基、-NH2、-C(＝O)OH的一个或两个或三个取代基相同或不同地取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C4-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C3-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C2-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基或乙基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示乙基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C4-烷基基团，R2表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示C1-C4-烷基基团，R2表示氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基，R2表示氢原子或氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基基团，R2表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代-C1-C2-烷基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示选自氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示氢原子，R3表示氟原子，R4表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基基团，R2表示氢原子，R3表示氟原子，R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示氢原子、氟原子或甲氧基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基，并且其中R4表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基，以及其中R4表示氢原子或氟原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基，并且其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，并且其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子或甲氧基基团，并且其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或氟原子，并且其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示甲氧基基团，并且其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，并且其中R4表示氢原子，
其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或氟原子，并且其中R4表示氢原子，
其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，并且其中R4表示氢原子，
其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，并且其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、氟原子或甲氧基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，
其中R3连接在直接与连接R3的苯环键合的环的对位上，如果Y代表CH，则所述环为吡啶环，如果Y代表N，则所述环为嘧啶环。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基或苯基基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、-C(＝O)NR6R7、C1-C4-烷基，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被一个选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C4-烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被一个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自以下的基团：氢原子、氰基、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-S(＝O)2R8、C1-C4-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C4-烷基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、氰基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR8、C1-C3-烷基的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、-C(＝O)OR8的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示-C(＝O)OR8基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自氢原子、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示选自-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2Ph的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示基团-C(＝O)OC(CH3)3。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示基团-C(＝O)OCH2Ph。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3表示氟原子，R4表示氢原子，R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基基团，R3表示氟原子，R4表示氢原子，R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基基团，R2表示氢原子，R3表示氟原子，R4表示氢原子，R5表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示甲基基团，R5表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基或杂芳基基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基，或
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和苄基的基团，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基或苄基基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基，或
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和苄基的基团，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C5-环烷基、苯基或苄基基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基，并且其中R7表示氢原子或C1-C3-烷基基团，或者
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、C1-C6-烷基和苯基的基团，
其中所述C1-C6-烷基或苯基基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基，并且其中R7表示氢原子或C1-C3-烷基基团，或者
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、C1-C6-烷基和苯基的基团，
其中所述C1-C6-烷基或苯基基团任选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、二烷基氨基的取代基相同或不同地取代，并且其中R7表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺，或者
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺，
并且其中R7表示氢原子或C1-C3-烷基基团，或者
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子、C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基基团任选地被一个或两个选自以下的取代基相同或不同地取代：羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺，
并且其中R7表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子和C1-C4-烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被选自羟基、C1-C2-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺的一个取代基取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子和C1-C4-烷基的基团，
其中所述C1-C4-烷基基团任选地被选自羟基、C1-C2-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺的一个取代基取代，
并且其中R7表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团，或者
R6和R7与其所连接的氮原子一起形成环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子、C1-C4-烷基和C3-C5-环烷基的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地表示选自氢原子和C1-C2-烷基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6表示选自氢原子和C1-C2-烷基的基团，并且其中R7表示氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、卤代-C1-C3-烷基、C3-C7-环烷基、杂环基、苯基、苄基和杂芳基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、乙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、环胺、卤代-C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、苯基和苄基，
其中所述基团任选地被一个、两个或三个选自以下的取代基相同或不同地取代：卤素、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环胺、氟代-C1-C2-烷基、C1-C2-氟代烷氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基和苄基，
其中所述基团任选地被一个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、-NH2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自C1-C6-烷基、氟代-C1-C3-烷基和苄基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自C1-C4-烷基、三氟甲基和苄基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自叔丁基、三氟甲基和苄基的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示C1-C4-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示三氟甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示苄基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示选自叔丁基和苄基的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示叔丁基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8表示苄基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示氢原子或C1-C6-烷基基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示氢原子或C1-C4-烷基基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示氢原子、甲基或乙基基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示氢原子或甲基基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RA表示甲基基团。
应当理解的是，本发明涉及上文中的式(I)的化合物在本发明任何实施方案范围内的任何子组合。
再更特别地，本发明涵盖本文的下文中的实施例部分所公开的式(I)的化合物。
非常特别优选为上述优选实施方案中的两种或更多种的组合。
具体地，本发明的优选主题为选自以下的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
-15，19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-12，16-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-[{[16，20-二氟-3，4，5，6-四氢-2H，12H-11，7-(氮烯)-13，17-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄基酯；
-(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H，12H-11，7-(氮烯)-13，17-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯；
-2，18-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-13，14，15，16-四氢-6H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-2，18-二氟-9-[(甲基亚磺酰基)甲基]-13，14，15，16-四氢-6H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-[{[15，19-二氟-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-16，12-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-15，19-二氟-8-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-16，12-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-[{[17，21-二氟-2，3，4，5，6，7-六氢-13H-12，8-(氮烯)-14，18-(甲烯)-1，7，13，15-苯并氧杂三氮杂环二十碳烯-10-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-17，21-二氟-10-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5，6，7-六氢-13H-12，8-(氮烯)-14，18-(甲烯)-1，7，13，15-苯并氧杂三氮杂环二十碳烯；
-(外消旋)-16，20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-7，11-(氮烯)-17，13-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯；
-8，16，20-三氟-6-甲基-9-[(甲基硫烷基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H，12H-11，7-(氮烯)-13，17-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-[{[15，19-二氟-1，2，3，4-四氢-16，12-(氮烯)-6，10-(甲烯)-5，1，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8(11H)-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-15，19-二氟-8-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-1，2，3，4-四氢-2H-16，12-(氮烯)-6，10-(甲烯)-5，1，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-[{[16，20-二氟-2，3，4，5-四氢-1H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-17，13-(氮烯)-7，11-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-16，20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并四氮杂环十九碳烯；与甲酸的盐；
-2，19-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-2，19-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-2，19-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-[{[16，20-二氟-2，3，4，5-四氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂硫杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂硫杂二氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-16，20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯；
-(外消旋)-[{[16，20-二氟-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯；
-(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯。
上述对基团和自由基以一般术语或优选范围详细描述的定义也适用于式(I)的最终产物，并且类似地适用于各种情况下制备所需的原料或中间体。
本发明还涉及一种制备式(11)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(10)的化合物
Figure GDA0003106587250000491
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(11)的化合物，
Figure GDA0003106587250000501
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(15)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(14)的化合物
Figure GDA0003106587250000502
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(15)的化合物，
Figure GDA0003106587250000503
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(25)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(24)的化合物
Figure GDA0003106587250000511
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(25)的化合物，
Figure GDA0003106587250000512
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(35)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(34)的化合物
Figure GDA0003106587250000521
其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(35)的化合物，
Figure GDA0003106587250000522
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(35a)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，所述方法包括以下步骤：
a.使式(34)的化合物
Figure GDA0003106587250000531
其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(35)的化合物，
Figure GDA0003106587250000532
然后
b.使所述式(35)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义)与酸反应，
以生成式(35a)的化合物，
Figure GDA0003106587250000541
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(35c)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(34a)的化合物
Figure GDA0003106587250000542
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(35c)的化合物，
Figure GDA0003106587250000551
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(35d)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，所述方法包括以下步骤：
a.使式(34a)的化合物
Figure GDA0003106587250000552
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(35c)的化合物，
Figure GDA0003106587250000561
然后
b.使所述式(35c)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义)与酸反应，
以生成式(35d)的化合物，
Figure GDA0003106587250000562
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(45)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(44)的化合物
Figure GDA0003106587250000571
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(45)的化合物，
Figure GDA0003106587250000572
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(45a)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，所述方法包括以下步骤：
a.使式(44)的化合物
Figure GDA0003106587250000581
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(45)的化合物，
Figure GDA0003106587250000582
然后
b.使所述式(45)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义)与酸反应，
以生成式(45a)的化合物，
Figure GDA0003106587250000591
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(45)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(58)的化合物
Figure GDA0003106587250000592
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内亲核置换反应进行反应，
以生成式(45)的化合物，
Figure GDA0003106587250000601
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(45a)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，所述方法包括以下步骤：
a.使式(58)的化合物
Figure GDA0003106587250000602
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内亲核置换反应进行反应，
以生成式(45)的化合物，
Figure GDA0003106587250000611
然后
b.使所述式(45)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义)与酸反应，
以生成式(45a)的化合物，
Figure GDA0003106587250000612
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(66)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(65)的化合物
Figure GDA0003106587250000621
其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内亲核置换反应进行反应，
以生成式(66)的化合物，
Figure GDA0003106587250000622
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(66a)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，所述方法包括以下步骤：
a.使式(65)的化合物
Figure GDA0003106587250000631
其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内亲核置换反应进行反应，
以生成式(66)的化合物，
Figure GDA0003106587250000632
然后
b.使所述式(66)的化合物(其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义)与酸反应，
以生成式(66a)的化合物，
Figure GDA0003106587250000641
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(66)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
在所述方法中，使式(71)的化合物
Figure GDA0003106587250000642
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(72)的化合物，
Figure GDA0003106587250000651
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及一种制备式(66a)的化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，所述方法包括以下步骤：
a.使式(71)的化合物
Figure GDA0003106587250000652
其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(72)的化合物，
Figure GDA0003106587250000661
然后
b.使所述式(72)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义)与酸反应，
以生成式(72a)的化合物，
Figure GDA0003106587250000662
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的化合物转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
本发明还涉及式(10)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000671
本发明还涉及式(10)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000672
本发明还涉及式(14)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000681
本发明还涉及式(14)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000682
本发明还涉及式(24)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000683
本发明还涉及式(24)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000691
本发明还涉及式(34)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000692
本发明还涉及式(34)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000701
本发明还涉及式(34a)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000702
本发明还涉及式(34a)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000711
本发明还涉及式(44)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000712
本发明还涉及式(44)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000713
本发明还涉及式(58)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000721
本发明还涉及式(58)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000722
本发明还涉及式(65)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000731
本发明还涉及式(34)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000732
本发明还涉及式(71)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000741
本发明还涉及式(71)的化合物用于制备式(I)的化合物的用途，其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明的式(I)的化合物所定义，
Figure GDA0003106587250000742
本发明的化合物显示出无法预见的有价值的药理学及药代动力学作用范围。
因此，它们适于作为用于治疗和/或预防人类及动物中的病症的药剂。
本发明化合物的药物活性可通过其作为选择性CDK9抑制剂，更具体地，在高ATP浓度下作为选择性CDK9抑制剂的作用来解释。
因此，将通式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物和溶剂合物的盐用作选择性CDK9抑制剂。
此外，本发明的化合物特别是在高ATP浓度下显示出选择性抑制CDK9活性的特别高的效能(通过CDK9/CycT1测定中的低IC50值而证实)。
在本发明的上下文中，对于CDK9的IC5o值可通过下面的方法部分中描述的方法测定。
与现有技术中记载的许多CDK9抑制剂相比，本发明通式(I)的化合物特别是在高ATP浓度下显示出出乎意料的抑制CDK9活性的高效能，该高效能通过其在CDK9/CycT1高ATP激酶测定中的低IC50值得到证实。因此，由于高的细胞内ATP浓度，这些化合物从CDK9/CycT1激酶的ATP结合袋中被竞争出局的可能性更低(R.Copeland等，Nature Reviews DrugDiscovery 2006，5，730-739)。根据该性质，本发明的化合物与常规ATP竞争性激酶抑制剂相比，特别能在更长时段内抑制细胞内的CDK9/CycT1。这提高了在对患者或动物给药后，在药代动力学清除介导的抑制剂的血清浓度下降时的抗肿瘤细胞功效。
与现有技术中的CDK9抑制剂相比，本发明中的化合物显示出乎意料的长的目标停留时间。此前已提出，在基于平衡的体外试验未能充分反映体内情况(其中药物浓度因吸收、分布和清除过程而波动，并且靶蛋白浓度可被动态调节)的基础上，目标停留时间为药物功效的合适的预测因子(Tummino，P.J.和R.A.Copeland，Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function，Biochemistry，2008.47(20)：第5481-5492页；Copeland，R.A.、D.L.Pompliano和T.D.Meek，Drug-targetresidence time and its implications for lead optimization.Nature Reviews DrugDiscovery，2006.5(9)：第730-739页)。
因此，平衡结合参数KD或功能性代表IC50可能未充分反映体内功效的要求。假设药物分子仅能够在其保持结合于其目标时起作用，则药物-目标复合物的″寿命″(停留时间)可用作非平衡体内系统中药物功效的更可靠的预测因子。若干出版物评估和探讨了其对于体内功效的影响(Lu，H.和P.J.Tonge，Drug-target residence time：criticalinformation for lead optimization.Curr Opin Chem Biol，2010.14(4)：第467-474页；Vauquelin，G.和S.J.Charlton，Long-lasting target binding and rebinding asmechanisms to prolong in vivo drug action.Br J Pharmacol，2010.161(3)：第488-508页)。
对目标停留时间的影响的一个实例通过用于COPD治疗的药物噻托溴铵(tiotropium)给出。噻托溴铵以相当的亲和力与毒蕈碱受体的M1、M2和M3亚型相结合，但噻托溴铵具有动力学选择性，因为其仅对M3受体具有所期望的长的停留时间。噻托溴铵的药物-目标停留时间足够长，在体外从人类气管被清除后，噻托溴铵以9小时的半衰期维持对类胆碱活性的抑制。这转化为在体内针对支气管痉挛多于6小时的保护(Price，D.、A.Sharma和F.Cerasoli，Biochemical properties，pharmacokinetics andpharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonarydisease patients.2009；Dowling，M.(2006)Br.J.Pharmacol.148，927-937)。
另一实例为拉帕替尼(Lapatinib)(泰立沙(Tykerb))。发现在纯化的细胞内结构域酶反应中所发现的拉帕替尼的长的目标停留时间与在肿瘤细胞内观察到的基于受体酪氨酸磷酸化测量的延长的信号抑制有关。继而得出以下结论：慢的结合动力学可在肿瘤中提供增强的信号抑制，由此产生影响肿瘤生长率的更大潜力或与其他化学治疗剂共给药的功效(Wood等(2004)Cancer Res.64：6652-6659；Lackey(2006)Current Topics inMedicinal Chemistry，2006，第6卷，第5号)。
在本发明的上下文中，对于CDK9在高ATP浓度下的IC5o值可通过下面的方法部分中描述的方法测定。优选地，其根据如下面的材料和方法部分中所描述的方法1b(″CDK9/CycT1高ATP激酶测定″)来测定。
如果需要，对于CDK9在低ATP浓度下的IC5o值可以例如通过下面的方法部分中描述的方法来测定，根据在下面的材料和方法部分中描述的方法1a(″CDK9/CycT1激酶测定″)。
在本发明的上下文中，本发明的选择性CDK9抑制剂的目标停留时间可通过下面的方法部分中描述的方法测定。优选地，其根据如下面的材料和方法部分中所描述的方法8(″表面等离子共振PTEFb″)来测定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明的式(I)的化合物出乎意料地显示出在肿瘤细胞系例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中出乎意料的高的抗增殖活性。
在本发明的上下文中，优选根据如下面的材料和方法部分中所描述的方法3.(″增殖测定″)来测定在肿瘤细胞系例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中的抗增殖活性。
在本发明的上下文中，优选根据下面的材料和方法部分中所描述的方法4.(″平衡摇瓶溶解度测定″)来测定水溶解度。
在本发明的上下文中，优选根据下面的材料和方法部分中所描述的方法6.(″大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性研究″)来测定大鼠肝细胞中的代谢稳定性。
在本发明的上下文中，优选根据下面的材料和方法部分中所描述的方法7.(″大鼠中的体内药代动力学″)来测定大鼠中体内给药时的半衰期。
在本发明的上下文中，优选根据下面的材料和方法部分中所描述的方法5.(″Caco-2渗透测定″)来测定从基底室至顶部室的表观Caco-2渗透性值(Papp A-B)或流出率(其定义为比率((Papp B-A)/(Papp A-B))。
本发明的另一主题为本发明的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症，优选与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症，特别是过度增殖性病症、病毒诱发的传染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性病症的用途。
本发明的化合物可用于选择性地抑制CDK9的活性或表达。
因此，预期式(I)的化合物具有作为治疗剂的价值。因此在另一个实施方案中，本发明提供了在需要治疗的患者中治疗与CDK9活性有关或由CDK9活性介导的病症的方法，其包括给予患者有效量的如上文所定义的式(I)的化合物。在某些实施方案中，与CDK9活性有关的病症为过度增殖性病症、病毒诱发的传染性疾病和/或心血管疾病，更优选过度增殖性病症，尤其是癌症。
如本文全文中所述的术语″治疗″按照常规来使用，例如出于对抗、缓解、降低、减轻、改善疾病或病症(例如癌症)的病状的目的而对受试者进行的管理或护理。
术语″受试者″或″患者″包括能够罹患细胞增殖性病症或与减少或不足的细胞程序性死亡(细胞凋亡)有关的病症，或者可另外受益于本发明化合物的给药的生物体，例如人类和非人类动物。优选的人类包括患有或易于患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关病况的人类患者。术语″非人类动物″包括脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类灵长类动物、绵羊、牛、狗、猫和啮齿动物(例如小鼠)，以及非哺乳动物，例如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语″与CDK9有关或由CDK9介导的病症″应包括与CDK9活性有关或涉及CDK9活性的疾病(例如CDK9活性过度)，以及伴随这些疾病的状况。″与CDK9有关或由CDK9介导的病症″的实例包括：由于调节CDK9活性的基因(例如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)中的突变使CDK9活性增加而引起的病症，或由于病毒性蛋白质(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物使CDK9活性增加而引起的病症，或由于有丝分裂信号传导通路的激活使CDK9活性增加而引起的病症。
术语″CDK9活性过度″是指与正常的非患病细胞相比，CDK9的酶活性提高，或者是指CDK9活性提高而导致不想要的细胞增殖或细胞程序性死亡(细胞凋亡)减少或不足，或者引起CDK9组成型激活的突变。
术语″过度增殖性病症″包括涉及不期望或不受控的细胞增殖的病症，并且包括涉及减少或不足的细胞程序性死亡(细胞凋亡)的病症。本发明的化合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂进行预防、抑制、阻断、减少、降低、控制等，和/或引起细胞凋亡。所述方法包括给予有需要的受试者(包括哺乳动物(包括人类))一定量的可有效治疗或预防所述病症的本发明的化合物，或其可药用的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的上下文中，过度增殖性病症包括但不限于例如：牛皮癣、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生，子宫内膜异位症，骨骼病症，血管生成或血管增殖性病症，肺动脉高压，纤维化病症，肾小球系膜细胞增殖性病症，结肠息肉，多囊性肾病，良性前列腺增生(BPH)，以及实体肿瘤如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头部和颈部、甲状腺、副甲状腺的癌症及其远端转移。这些病症也包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于：浸润性乳腺导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬科或猫科动物乳腺癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于：小细胞及非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于：脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层肿瘤和松果体肿瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于：前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于：肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、唾液腺癌、肛门腺腺癌和肥大细胞瘤。
泌尿道肿瘤包括但不限于：膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、尿管癌、尿道癌以及遗传性和散发性乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于：眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于：肝细胞癌(有或无纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于：鳞状细胞癌、Kaposi’s肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌和肥大细胞瘤。
头颈癌包括但不限于：喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、嘴唇及口腔癌、鳞状细胞癌和口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于：AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、霍奇金氏疾病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于：软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多症、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤和平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于：急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病。
可用本发明的化合物及方法治疗的纤维化增殖性病症(即细胞外基质形成异常)包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化和肾小球系膜细胞增殖性病症(包括肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病变综合征、移植排斥和肾小球病)。
可通过给予本发明的化合物来治疗的人类或其他哺乳动物中的其他病状包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜-静脉闭塞、早产儿视网膜病和与年龄相关的黄斑变性)、类风湿性关节炎、牛皮癣以及与表皮下疱形成有关的大疱性病症(包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎)。
本发明的化合物也可用于预防及治疗呼吸道和肺部疾病、胃肠道疾病以及膀胱和胆管疾病。
上述病症已在人类中得到良好表征，但也以类似的病因存在于其他动物(包括哺乳动物)中，并且可通过给予本发明的药物组合物来治疗。
在本发明的另一方面中，本发明的化合物用于预防和/或治疗传染性疾病，特别是病毒诱发的传染性疾病的方法中。病毒诱发的传染性疾病(包括机会性疾病)由逆转录病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起。在所述方法的另一优选实施方案中，所述逆转录病毒选自慢病毒或肿瘤逆转录病毒，其中所述慢病毒选自：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，以及其中所述肿瘤逆转录病毒选自：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在所述方法的另一优选实施方案中，所述嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV；所述疱疹病毒选自：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV；以及所述黄病毒选自HCV、西尼罗河病毒或黄热病病毒。
通式(I)的化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病，例如：心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律不齐、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房颤动、贝赫切特(Behcet)综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大症、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、Churg-Strauss综合征、糖尿病、埃布斯坦氏异常(Ebstein’s Anomaly)、艾森曼格复合症、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺陷、心脏病、充血性心脏衰竭、心瓣疾病、心脏病发作、硬膜外血肿、血肿、硬膜下(疾病)、Hippel-Lindau疾病、充血、高血压、肺动脉高压、肥厚性生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、血管骨肥大综合征(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、侧髓综合征、长QT综合征、二尖瓣脱垂、烟雾病、黏膜皮肤淋巴结综合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周边性血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、Takayasu动脉炎、遗传性出血性毛细血管扩张、毛细血管扩张、颞动脉炎、法洛四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓症、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、脉管炎、血管痉挛、心室纤颤、Williams综合征、周边性血管疾病、静脉曲张和腿部溃疡、深静脉血栓形成、Wolff-Parkinson-White综合征。
优选为心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、绞痛、心绞痛、心律不齐、心血管疾病预防、心肌病、充血性心脏衰竭、心肌梗塞、肺动脉高压、肥厚性生长、再狭窄、狭窄、血栓症和动脉硬化。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物作为药剂的用途。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。
本发明的一个优选主题为本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)的用途。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物，其用作药剂。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防上述病症的用途。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。
本发明的一个优选主题为本发明通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)的用途。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防上述病症的方法中。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的方法中。
本发明的一个优选主题为本发明通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的药剂中的用途。
本发明的另一主题为本发明通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的药剂中的用途。
本发明的优选主题为本发明通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药剂中的用途：肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)。
本发明的另一主题为使用有效量的本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的方法。
本发明的另一主题为使用有效量的本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的方法。
本发明的一个优选主题为使用有效量的本发明通式(I)的化合物用于治疗和/或预防以下疾病的方法：肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)。
本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明通式(I)的化合物与至少一种或多种另外的活性成分的组合。
如本文中所使用，术语″药物结合物″是指作为活性成分的至少一种本发明通式(I)的化合物与至少一种其他活性成分的结合物，其具有或不具有另外的成分、载体、稀释剂和/或溶剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明通式(I)的化合物与惰性、无毒、药学上适合的佐剂的组合。
如本文中所使用，术语″药物组合物″是指至少一种药物活性剂与至少一种另外的成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防以下疾病的用途：肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防病症，特别是上述病症的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防肺癌(特别是非小细胞肺癌)、前列腺癌(特别是非激素依赖性人类前列腺癌)、宫颈癌(包括多重抗药性人类宫颈癌)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(特别是急性髓细胞性白血病)的用途。
式(I)的化合物可作为单一药物试剂或者与一种或多种另外的治疗剂组合给予，其中所述组合不引起不可接受的副作用。所述药物组合包括：给予含有式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量制剂；以及以各自单独的药物剂量制剂形式给予的式(I)的化合物和每种另外的治疗剂。例如，可以单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊剂)的形式将式(I)的化合物和治疗剂共同给予患者，或者可以单独剂量制剂的形式给予各试剂。
在使用单独剂量制剂的情况下，可在基本相同的时间(例如同时)，或者分别在错开的时间(例如依次)给予式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
特别地，本发明的化合物可与其他的抗肿瘤试剂以固定或分开组合来使用，所述抗肿瘤试剂为，例如烷化剂、抗代谢物、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂、抗血管生成化合物以及其他抗肿瘤药物。就此而言，以下为可与本发明的化合物组合使用的第二试剂的实例的非限制性列表：
·烷化剂包括但不限于：氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕齐醌(apaziquone)、布斯利辛(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、马磷酰胺(mafosfamide)、苯达莫司汀(bendamustin)和二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位烷基化化合物包括但不限于：顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和赛特铂(satraplatin)；
·抗代谢物包括但不限于：甲氨蝶呤(methotrexate)、6-巯基嘌呤核苷(6-mercaptopurine riboside)、巯嘌呤(mercaptopurine)、单独的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或与甲酰四氢叶酸(leucovorin)的结合、喃氟啶(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖孢苷(ctyarabine)、阿糖孢苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨(enocitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabin)、5-阿扎孢苷(5-azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氟法拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、羟基脲(hydroxyurea)、美法仑(melphalan)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、奥弗菲特(ocfosfite)、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine)；
·激素治疗剂包括但不限于：依西美坦(exemestane)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、11-β羟基类固醇脱氢酶1抑制剂、17-α羟化酶/17，20裂解酶抑制剂(例如醋酸阿比特龙(abiraterone acetate))、5-α还原酶抑制剂(例如非那雄胺(finasteride)和依立雄胺(epristeride))、抗雌激素(例如柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)和氟维司群(fulvestrant))、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide))、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、卡索地司(Casodex)和抗孕酮及其组合；
·源自植物的抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些，例如埃博霉素(epothilone)(如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)和埃博霉素B)、长春碱(vinblastine)、长春氟宁(vinflunine)、多烯紫杉醇(docetaxel)和紫杉醇(paclitaxel)；
·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括但不限于：阿柔比星(aclarubicin)、阿霉素(doxorubicin)、氨萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱(camptothecin)、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、艾特咔林(edotecarin)、表阿霉素(epimbicin)、依托泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡喃阿霉素(pirambicin)、匹克生琼(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、塔呋泊苷(tafluposide)及其组合；
·免疫药物包括：干扰素，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1α和干扰素γ-n1，以及其他免疫增强剂，例如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂裥多糖(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、乌苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、达珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、维茹利金(Vimlizin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、潘妥莫单抗(pemtumomab)和普罗文奇(Provenge)；梅里亚(Merial)黑色素瘤疫苗；
·生物反应调节剂为调节活有机体的防御机制或组织细胞的生物反应(例如存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的试剂；这种试剂包括例如云芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、毕西巴尼(picibanil)、普鲁美(ProMune)和乌苯美司；
·抗血管生成化合物包括但不限于：阿维A(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管生成抑素(angiostatin)、阿普里汀(aplidine)、阿森塔(asentar)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(recentin)、贝伐单抗(bevacizumab)、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninat)、西仑吉肽(cilengtide)、考布他汀(combretastatin)、DAST、内皮抑素(endostatin)、芬维A胺(fenretinide)、卤夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、瑞马司他(rebimastat)、瑞莫万布(removab)、雷利米得(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、瓦他拉尼(vatalanib)、角鲨胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙立度胺(thalidomide)、伍克兰(ukrain)和维他欣(vitaxin)；
·抗体包括但不限于：曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、贝伐单抗、利妥昔单抗(rituximab)、替西单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、鲁昔单抗(lumiliximab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奥戈伏单抗和阿仑单抗；
·VEGF抑制剂，例如索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和兰尼单抗；帕拉底奥(Palladia)；
·EGFR(HER1)抑制剂，例如西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、维克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)和凡德他尼(Zactima)；
·HER2抑制剂，例如拉帕替尼、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(pertuzumab)；
·mTOR抑制剂，例如西罗莫司脂化物(temsirolimus)、西罗莫司(sirolimus)/雷帕霉素(Rapamycin)，和依维莫司(everolimus)；
·c-Met抑制剂；
·PI3K和AKT抑制剂；
·CDK抑制剂，例如核抑制剂(roscovitine)和夫拉平度(flavopiridol)；
·纺锤体组装检查点(Spindle assembly checkpoint)抑制剂和靶向抗有丝分裂剂，例如PLK抑制剂、奥罗拉(Aurora)抑制剂(例如海斯雷定(Hesperadin))、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；
·HDAC抑制剂，例如帕比司他(panobinostat)、伏立诺他(vorinostat)、MS275、贝利司他(belinostat)和LBH589；
·HSP90和HSP70抑制剂；
·蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)；
·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MEK抑制剂(例如RDEA 119)和Raf抑制剂(例如索拉非尼)；
·法呢基转移酶(Farnesyl transferase)抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；
·酪氨酸激酶抑制剂，包括例如：达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotibib)、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、兰尼单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和c-Kit抑制剂；帕拉底奥、马赛替尼(masitinib)；
·维生素D受体激动剂；
·Bcl-2蛋白抑制剂，例如奥巴克拉(obatoclax)、奥利默森钠(oblimersensodium)和棉子酚(gossypol)；
·分化抗原簇20受体拮抗剂，例如利妥昔单抗；
·核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如吉西他滨；
·诱发肿瘤坏死性细胞凋亡的配体受体1激动剂，例如马帕木单抗(mapatumumab)；
·5-羟基色胺受体拮抗剂，例如rEV598、扎利罗登(xaliprode)、盐酸帕洛司琼(palonosetron hydrochloride)、格拉司琼(granisetron)、秦多(Zindol)和AB-1001；
·整合素抑制剂，包括α5-β1整合素抑制剂，例如E7820、JSM 6425、沃洛昔单抗(volociximab)和内皮抑素；
·雄激素受体拮抗剂，包括例如：癸酸诺龙(nandrolone decanoate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、安卓依得(Android)、普罗斯特助剂(Prost-aid)、安卓莫司汀(andromustine)、比卡鲁胺、氟他胺、载脂蛋白环丙孕酮(apo-cyproterone)、载脂蛋白氟他胺(apo-flutamide)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、色普龙(Androcur)、塔比(Tabi)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)和尼鲁米特；
·芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯(testolactone)、依西美坦、氨鲁米特(aminoglutethimide)和福美司坦；
·基质金属蛋白酶抑制剂；
·其他抗癌试剂，包括例如：阿利维A酸(alitretinoin)、安普利近(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天冬酰胺酶、甲基苄肼(procarbazine)、达卡巴嗪、羟基尿素(hydroxycarbamide)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他汀、他扎罗汀(tazaroten)、万珂(velcade)、硝酸镓、堪佛司非米德(canfosfamide)、达雷那新(darinaparsin)和维甲酸(tretinoin)。
本发明的化合物也可联合放射疗法和/或外科手术用于癌症的治疗。
通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用将起到如下作用：
(1)与单独给予任一试剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤上获得更好的功效，
(2)提供给予的化疗剂的量更少的给药，
(3)与采用单一试剂化疗和某些其他组合疗法所观察到的相比，提供患者耐受良好并且有害的药理学并发症更少的化疗治疗，
(4)提供对哺乳动物(特别是人类)中不同癌症类型更大范围的治疗，
(5)提供受治疗患者中更高的响应率，
(6)与标准化疗治疗相比，提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7)提供更长的肿瘤发展时间，和/或
(8)与其他癌症试剂的结合产生拮抗作用的已知情况相比，获得至少与那些单独使用的试剂同样好的功效和耐受性结果。
此外，式(I)的化合物可按原样或以组合物的形式用于研究和诊断中，或用作分析参照标准物等，这在本领域中是公知的。
本发明的化合物可全身和/或局部地作用。为了这一目的，可以合适的方式，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳的途径，或者作为植入物或支架来给予所述化合物。
对于这些给药途径，可以适合的施用形式来给予本发明的化合物。
适于口服给药的为如现有技术所述地作用并且迅速和/或以改进方式递送本发明化合物的给药形式，其包括呈结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(包衣或未包衣，如具有肠溶包衣或具有延缓溶解或不溶且控制本发明化合物释放的包衣的片剂)、在口腔中快速分解的片剂，或者膜剂/糯米纸剂(wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(如硬或软的明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳液剂、悬浮剂、气溶胶剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内)或在包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行。适于肠胃外给药的给药形式为溶液剂、悬浮剂、乳液剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂以及其他。
适合于其他给药途径的实例为：用于吸入的药物形式(特别是粉末吸入剂、喷雾剂)，鼻部滴剂/溶液剂/喷剂；经舌、舌下或颊给予的片剂，膜剂/糯米纸剂或胶囊剂，栓剂，眼或耳部用制剂，阴道胶囊剂，水性悬浮剂(洗剂、振荡混合剂)，亲脂性悬浮剂，软膏剂，乳膏剂，经皮治疗系统(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫剂，敷粉剂，植入物或支架。
本发明的化合物可转化成所述的给药形式。这可以本身已知的方式，通过与惰性、无毒、药学上适合的佐剂混合来进行。这些佐剂包括：载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如铁氧化物)以及味道和/或气味掩蔽剂以及其他佐剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物，通常还同时包含一种或多种惰性、无毒、药学上适合的佐剂的药剂，以及该药剂用于上文所提及目的的用途。
当将本发明的化合物作为药物给予人类或动物时，其可以本身或以含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分以及一种或多种惰性、无毒、药学上适合的佐剂的药物组合物的形式给出。
无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法，将本发明通式(I)的化合物和/或本发明的药物组合物配制成可药用的剂型。
本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时间进程可以变化，以便获得对于特定患者实现所期望的治疗反应有效而对该患者无毒性的活性成分的量。
材料和方法：
除非另外说明，以下试验和实施例中的百分比数据均为重量百分比；份数为重量份。在每种情况下，液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积计。
在所选择的生物测定和/或物理化学测定中，将实施例测试一次或多次。当测试多于一次时，以平均值或中值的形式报告数据，其中
·平均值(也称作算术平均值)表示所得数值的总和除以测试次数，以及
·中值表示当以升序或降序排列时数值组中间的数。若数据组中数值的数目为奇数，则中值为中间的值。若数据组中数值的数目为偶数，则中值为两个中间的值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物测定和/或物理化学测定数据表示使用对一个或多个合成批次测试所得的数据组计算的平均值或中值。
化合物的体外药理学、药物代谢动力学和物理化学特性可根据以下试验和方法来测定。
值得注意的是，在下文所述CDK9试验中，分辨能力受到酶浓度的限制，IC50的下限在CDK9高ATP试验中为约1-2nM而在CDK低ATP试验中为2-4nM。就IC50显示在该范围内的化合物而言，其对于CDK9的真实亲和力、进而相对于CDK2的CDK9选择性可能更高，即对于这些化合物而言，下文中表2的第4列和第7列中所计算的选择性因子为最小值，其还可以更高。
1a.CDK9/CycT1激酶试验：
采用如以下段落所描述的CDK9/CycT1 TR-FRET试验，对本发明的化合物的CDK9/CycT1抑制活性进行定量：
重组型全长His标记的人类CDK9和CycT1(在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱法纯化)购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素标记肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C端)作为激酶反应底物，其可购自例如JERINI PeptideTechnologies公司(德国柏林)。
对于所述试验，将测试化合物在DMSO中100倍浓缩的50nl溶液，吸取至黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl CDK9/CycT1在水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使得测试化合物在激酶反应开始前预先结合于酶。然后，通过添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为1μM)在试验缓冲液中的溶液而使激酶反应开始，并将所得的混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT 1的浓度根据酶批次的活性来调节，并选择为适于使试验处于线性范围内，其典型浓度在1μg/mL的范围内。通过添加5μl TR-FRET检测试剂(0.2μM的链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的抗RB(pSer807/pSer811)抗体(购自BDPharmingen[#558389])和1.2nM的经LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，100mM HEPES中0.2％(w/v)的牛血清白蛋白(pH 7.5))中的溶液而使反应终止。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，使得磷酸化生物素标记肽与检测试剂之间形成络合物。随后，通过测量Eu螯合物向链霉亲和素-XL的能量共振转移来评估磷酸化底物的量。因此，以HTRF读取器(如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))测量在350nm下激发后在620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm下与622nm下的发射比作为对磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，不包括酶的所有其他试验组分＝100％抑制)。通常，将测试化合物在相同的微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11种不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在试验前通过连续的1∶3.4的稀释率在DMSO中100倍浓缩的溶液的水平上，分别制备稀释系列)进行测试，每个浓度测试重复值，并使用内测(inhouse)软件通过4参数拟合来计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶试验
采用如以下段落所描述的CDK9/CycT1 TR-FRET试验，在酶及测试化合物的预孵育后，对本发明的化合物在高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性进行定量。
重组型全长His标记的人类CDK9和CycT1(在昆虫细胞中表达且通过Ni-NTA亲和色谱法纯化)购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素标记肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C端)作为激酶反应底物，其可购自例如JERINI peptidetechnologies公司(德国柏林)。
对于所述试验，将测试化合物在DMSO中100倍浓缩的50nl溶液，吸取至黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl CDK9/CycT1在水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使得测试化合物在激酶反应开始前预先结合于酶。然后，通过添加3μl三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为2mM)和底物(1.67μM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为1μM)在试验缓冲液中的溶液而使激酶反应开始，并将所得的混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶批次的活性来调节，并选择为适于使试验处于线性范围内，其典型浓度在0.5μg/mL范围内。通过添加5μl TR-FRET检测试剂(0.2μM的链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的抗RB(pSer807/pSer811)抗体(购自BDPharmingen[#558389])和1.2nM的经LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，100mM HEPES中0.2％(w/v)的牛血清白蛋白(pH 7.5))中的溶液而使反应终止。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，使得磷酸化生物素标记肽与检测试剂之间形成络合物。随后，通过测量Eu螯合物向链霉亲和素-XL的能量共振转移来评估磷酸化底物的量。因此，以HTRF读取器(如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))测量在350nm下激发后在620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm下与622nm下的发射比作为对磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，不包括酶的所有其他试验组分＝100％抑制)。通常，将测试化合物在相同的微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11种不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在试验前通过连续的1∶3.4的稀释率，在DMSO中100倍浓缩的溶液的水平上，分别制备稀释系列)进行测试，每个浓度测试重复值，并使用内测(inhouse)软件通过4参数拟合来计算IC50值。
2a.CDK2/CycE激酶试验：
采用如以下段落所描述的CDK2/CycE TR-FRET试验，对本发明的化合物的CDK2/CycE抑制活性进行定量：
GST和人类CDK2以及GST和人类CycE的重组融合蛋白(在昆虫细胞(Sf9)中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱法纯化)购自ProQinase GmbH(德国弗莱堡)。使用生物素标记肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C端)作为激酶反应底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。
对于所述试验，将测试化合物在DMSO中100倍浓缩的50nl溶液，吸取至黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl CDK2/CycE在水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使得测试化合物在激酶反应开始前预先结合于酶。然后，通过添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为0.75μM)在试验缓冲液中的溶液而使激酶反应开始，并将所得的混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性来调节，并选择为适于使试验处于线性范围内，其典型浓度在130ng/mL的范围内。通过添加5μl TR-FRET检测试剂(0.2μM的链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的抗RB(pSer807/pSer811)抗体(购自BD Pharmingen[#558389])和1.2nM的经LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077])在EDTA水溶液(100mM EDTA，100mM HEPES中0.2％(w/v)的牛血清白蛋白(pH 7.5))中的溶液而使反应终止。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，使磷酸化生物素标记肽与检测试剂之间形成络合物。随后，通过测量Eu螯合物向链霉亲和素-XL的能量共振转移评估磷酸化底物的量。因此，以TR-FRET读取器(如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))测量在350nm下激发后在620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm下与622nm下的发射比作为对磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，不包括酶的所有其他试验组分＝100％抑制)。通常，将测试化合物在相同的微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11种不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在试验前通过连续的1∶3.4的稀释率，在DMSO中100倍浓缩的溶液的水平上，分别制备稀释系列)进行测试，每个浓度测试重复值，并使用内测软件通过4参数拟合来计算IC50值。
2b.CDK2/CycE高ATP激酶试验：
采用如以下段落所描述的CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量转移)试验，对本发明的化合物在2mM的三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性进行定量。
GST和人类CDK2以及GST和人类CycE的重组融合蛋白(在昆虫细胞(Sf9)中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱法纯化)购自ProQinaseGmbH(德国弗莱堡)。使用生物素标记肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C端)作为激酶反应底物，其可购自例如JERINI peptide technologies公司(德国柏林)。
对于所述试验，将测试化合物在DMSO中100倍浓缩的50nl溶液，吸取至黑色低容量的384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl CDK2/CycE在水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使得测试化合物在激酶反应开始前预先结合于酶。然后，通过添加3μl ATP(3.33mM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为2mM)和底物(1.25μM＝＞5μl试验体积中的最终浓度为0.75μM)在试验缓冲液中的溶液而使激酶反应开始，并将所得的混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性来调节，并选择为适于使试验处于线性范围内，其典型浓度在15ng/ml的范围内。通过添加5μl TR-FRET检测试剂(0.2μM的链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和1nM的抗RB(pSer807/pSer811)抗体(购自BDPharmingen[#558389])和1.2nM的经LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，可以使用购自Cisbio Bioassays的经铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体作为替代物])在EDTA水溶液(100mM EDTA，100mM HEPES中0.2％(w/v)的牛血清白蛋白(pH 7.5))中的溶液而使反应终止。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，使磷酸化生物素标记肽与检测试剂之间形成络合物。随后，通过测量Eu螯合物向链霉亲和素-XL的能量共振转移评估磷酸化底物的量。因此，以TR-FRET读取器(如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))测量在350nm下激发后在620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm下与622nm下的发射比作为对磷酸化底物的量的量度。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，不包括酶的所有其他试验组分＝100％抑制)。通常，将测试化合物在相同的微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11种不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在试验前通过连续的1∶3.4的稀释率，在DMSO中100倍浓缩的溶液的水平上，分别制备稀释系列)进行测试，每个浓度测试重复值，并使用内测软件通过4参数拟合来计算IC50值。
3.增殖试验：
将所培养的肿瘤细胞(HeLa，人类宫颈肿瘤细胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人类非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依赖性人类前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重抗药性人类宫颈癌细胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人类结肠直肠癌细胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCC CRL-6475)在其各自的200μL生长培养基中(补充有10％的胎牛血清)，以5,000个细胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3,000个细胞/孔(NCI-H460，HeLa)、1,500个细胞/孔(Caco-2)或1,000个细胞/孔(B16F10)的密度涂敷于96孔多孔滴定板中。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，而将其他板的培养基使用Hewlett-Packard HP D300数字分配器补充不同浓度(0μM以及0.0001-10μM范围内；将溶剂二甲基亚砜的最终浓度调节至0.1％)的测试物质。将细胞在测试物质的存在下孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：通过在室温下通过每个测量点添加20μl 11％的戊二醛溶液来固定细胞15分钟。用水洗涤固定的细胞三个循环后，将板在室温下干燥。通过每个测量点添加100μl 0.1％的结晶紫溶液(pH 3.0)来染色细胞。用水洗涤染色的细胞三个循环后，将板在室温下干燥。通过每个测量点添加100μl 10％的乙酸溶液来溶解染料。利用测光法在595nm波长下测定消光。通过将测量值相对于零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光(＝100％)进行标准化，计算细胞数量的变化(以百分比计)。通过4参数拟合来测定IC50值(最大作用的50％下的抑制浓度)。
将A2780人卵巢癌细胞(ECACC#93112519)和非粘附性的MOLM-13人类急性髓细胞性白血病细胞(DSMZ AC 554)在150μL生长培养基中(补充有10％的胎牛血清)，以3,000个细胞/孔(A2780)或5,000个细胞/孔(MOLM-13)的密度接种于96孔多孔滴定板中。24小时后，采用Cell Titre-Glo发光细胞活力测定(Promega)对一个板(零点板)的细胞活力进行测定，而将其他板的培养基使用Hewlett-Packard HP D300数字分配器补充不同浓度(0μM以及0.0001-10μM范围内；将溶剂二甲基亚砜的最终浓度调节至0.1％)的测试物质。暴露72小时后，采用CellTitre-Glo发光细胞活力测定(Promega)评估细胞活力。通过对测量数据进行4参数拟合来测定IC50值(最大作用的50％下的抑制浓度)，所述测量数据相对于经媒质(DMSO)处理的细胞(＝100％)和化合物暴露前即刻读取的测量读数(＝0％)而进行标准化。
4.平衡摇瓶溶解度试验：
4a)水性药物溶解度的高通量测定(100毫摩尔于DMSO中)
测定水性药物溶解度的高通量筛选方法基于：
Thomas Onofrey和Greg Kazan，Performance and correlation of 96-wellhigh throughput screening method to determine aqueous drug solubility，
http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf
以96孔板形式进行试验。各个孔填充有单一化合物。
使用机器人平台进行所有的吸液步骤。
将10毫摩尔药物于DMSO中的100μl溶液通过真空离心进行浓缩，并溶解于10μlDMSO中。加入990μl磷酸盐缓冲液(pH 6.5)。DMSO的含量总计达1％。将多孔滴定板放置在摇动器上，并在室温下混合24小时。将150μl悬浮液转移至过滤板。在使用真空歧管过滤后，以1∶400和1∶8000稀释滤液。另一个装有20μl药物的DMSO溶液(10mM)的微量滴定板用于校准。以DMSO/水1∶1稀释来制备两种浓度(0.005μM和0.0025μM)并用于校准。通过HPLC-MS/MS对滤液和校准板进行定量。
化学品：
0.1M磷酸盐缓冲液(pH 6.5)的制备：
将61.86g NaCl和39.54mg KH2PO4溶解在水中并填充至1L。将该混合物用水以1∶10稀释，并通过NaOH将pH调节至6.5。
材料：
Millipore MultiScreenHTs-HV板0.45μm
色谱条件如下：
HPLC柱：Ascentis Express C18 2.7μm 4.6×30mm
注射体积：1μl
流速：1.5ml/min
流动相：酸性梯度
A：水/0.05％HCOOH
B：乙腈/0.05％HCOOH
0min→95％A 5％B
0.75min→5％A 95％B
2.75min→5％A 95％B
2.76min→95％A 5％B
3min→95％A 5％B
使用质谱软件(AB SCIEX：Discovery Quant 2.1.3.和Analyst 1.6.1)测定样品和校准的注射液的面积。通过内部研发的Excel宏进行溶解度值(以mg/l计)的计算。
4b)自粉末于水中的热力学溶解度
通过平衡摇瓶方法(参见例如：E.H.Kerns，L.Di：Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods，276-286，Burlington，MA，Academic Press，2008)测定化合物在水中的热力学溶解度。制备药物的饱和溶液并将该溶液混合24小时以确保达到平衡。离心该溶液以去除不溶部分，并利用标准校准曲线测定化合物在溶液中的浓度。为制备样品，在4mL玻璃小瓶中称取2mg固体化合物。加入1mL磷酸盐缓冲液(pH 6.5)。在室温下搅拌悬浮液24小时。其后将溶液离心。为制备用于标准校准的样品，将2mg固体样品溶解在30mL乙腈中。超声处理后，将溶液用水稀释至50mL。通过HPLC以UV检测对样品和标准物进行定量。对于每个样品，一式三份地制备两种注射体积(5μl和50μl)。对于标准物，制备三种注射体积(5μl、10μl和20μl)。
色谱条件：
HPLC柱：Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注射体积：样品：3×5μl和3×50μl
标准物：5μl、10μl、20μl
流速：1.5ml/min
流动相：酸性梯度：
A：水/0.0l％TFA
B：乙腈/0.01％TFA
0min→95％A 5％B
0-3min→35％A 65％B，线性梯度
3-5min→35％A 65％B，等梯度
5-6min→95％A 5％B，等梯度
UV检测器：波长接近吸收最大值(200与400nm之间)
使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)确定样品和标准物的注射液的面积以及对溶解度值(以mg/l计)的计算。
4c)在柠檬酸盐缓冲液(pH 4)中的热力学溶解度
通过平衡摇瓶方法[文献：Edward H.Kems和Li Di(2008)Solubility Methodsin：Drug-like Properties：Concepts，Structure Design and Methods，第276-286页，Burlington，MA：Academic Press]测定热力学溶解度。
制备药物的饱和溶液并将该溶液混合24小时以确保达到平衡。离心该溶液以去除不溶部分，并利用标准校准曲线测定化合物在溶液中的浓度。
为制备样品，在4ml玻璃小瓶中称取1.5mg固体化合物。加入1ml柠檬酸盐缓冲液(pH 4)。将悬浮液放置在搅拌器上并在室温下混合24小时。其后将溶液离心。为制备用于标准校准的样品，将0.6mg固体样品溶解在19ml乙腈/水(1∶1)中。超声处理后，将溶液用乙腈/水(1∶1)填充至20ml。
通过HPLC以UV检测对样品和标准物进行定量。对于每个样品，一式三份地制备两种注射体积(5μl和50μl)。对于标准物，制备三种注射体积(5μl、10μl和20μl)。
化学品：
柠檬酸盐缓冲液(pH 4)(MERCK Art.109435；由11.768g柠檬酸、4.480g氢氧化钠、1.604g氯化氢组成的1L缓冲液)
色谱条件如下：
HPLC柱：Xterra MS C182.5μm 4.6×30mm
注射体积：样品：3×5μl和3×50μl
标准物：5μl、10μl、20μl
流速：1.5ml/min
流动相：酸性梯度：
A：水/0.01％TFA
B：乙腈/0.01％TFA
0min：95％A 5％B
0-3min：35％A 65％B，线性梯度
3-5min：35％A 65％B，等梯度
5-6min：95％A 5％B，等梯度
UV检测器：波长接近吸收最大值(200与400nm之间)
使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)确定样品和标准物的注射液的面积以及对溶解度值(以mg/l计)的计算。
使用HPLC软件(Waters Empower 2FR)确定样品和标准物的注射液的面积以及对溶解度值(以mg/l计)的计算。
5.Caco-2渗透试验：
将Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig，德国)以4.5×104个细胞/孔的密度接种于24孔插入板(0.4μm孔径)上，并在补充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(GIBCO)和1％非必需的氨基酸(100x)的DMEM培养基中生长15天。将细胞保持在37℃下的加湿的5％CO2空气中。每2-3天更换培养基。在进行渗透试验前，用不含FCS的hepes-碳酸盐输送缓冲液(pH 7.2)置换培养基。为评估单层完整性，测量跨上皮电阻(TEER)。将测量化合物预先溶解在DMSO中，并在输送缓冲液中以2μM的最终浓度添加至顶部室或基底外侧室中。在37℃下孵育2小时之前及之后，自两个隔室取得样品。在用甲醇沉淀后，通过LC/MS/MS分析进行对化合物含量的分析。以顶部至基底外侧(A→B)方向和基底外侧至顶部(B→A)方向计算渗透率(Papp)。使用下式计算表观渗透率：
Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
其中Vr为接收室中培养基的体积，Po为t＝o时供体室中测试药物所测量的峰面积或高度，S为单层表面积，P2为孵育2小时后受体室中测试药物所测量的峰面积，t为孵育时间。通过将Papp B-A除以Papp A-B来计算基底外侧(B)至顶部(A)的流出率。此外，计算化合物的回收率。
6.大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性研究
通过2步灌注法自Han Wistar大鼠分离肝细胞。灌注后，从大鼠中小心地移出肝脏：打开肝包膜并将肝细胞轻缓摇出至装有冰冷的Williams培养基E(购自Sigma AldrichLife Science，St Louis，MO)的Petri培养皿中。将所得细胞悬浮液在50ml的falcon管中经无菌纱布过滤，并在室温下以50×g离心3分钟。将细胞小球再悬浮于30ml WME中，并以100×g经
Figure GDA0003106587250001001
梯度离心2次。将肝细胞用Williams培养基E(WME)再次洗涤并再悬浮于含有5％胎牛血清(FCS，购自Invitrogen，Auckland，NZ)的培养基中。通过台盼蓝拒染法测定细胞活力。
对于代谢稳定性试验，将肝细胞以1.0×106个活细胞/ml的密度分布在玻璃小瓶中含5％FCS的WME中。添加测试化合物至达到1μM的最终浓度。孵育期间，持续摇晃肝细胞悬浮液，并在2、8、16、30、45和90分钟时取等分试样，立即向该等分试样中加入等体积的冷乙腈。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟后，用具有LCM/MS检测的Agilent 1200 HPLC系统分析上清液。
由浓度-时间曲线测定测试化合物的半衰期。自半衰期计算固有清除率。采用以下换算参数与其他参数(肝血流、体内和体外肝细胞量)计算最大口服生物利用率(Fmax)：肝血流(大鼠)-4.2L/h/kg；特定的肝重量-32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1×108个细胞/g肝，体外肝细胞-0.5×106/ml。
7.大鼠中的体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，向雄性Wistar大鼠静脉内给予0.3至1mg/kg剂量的测试化合物，使用大鼠血浆或增溶剂(例如良好耐受量的PEG400)将所述测试化合物配制为溶液。
对于静脉内给药后的药代动力学，以静脉推注的形式给予测试化合物，并在给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时取血液样品。视预期的半衰期而定，在随后的时间点(例如48小时、72小时)取额外的样品。将血液采集至锂-肝素管(
Figure GDA0003106587250001011
Sarstedt)中并以3000rpm离心15分钟。取来自上清液(血浆)的100μL等分试样并通过添加400μL冰冷的乙腈而沉淀，并且在-20℃下冷冻过夜。然后将样品解冻并在3000rpm、4℃下离心20分钟。取上清液的等分试样以用于分析测试(使用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200 HPLC系统)。使用PK计算软件通过非房室分析计算PK参数。
来自静脉内给药后浓度-时间曲线的PK参数：CL血浆：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h计)；CL血液：测试化合物的总血液清除率：CL血浆*Cp/Cb(以L/kg/h计)，其中Cp/Cb为血浆与血液中的浓度之比，AUCnorm：浓度-时间曲线中t＝0小时至无限大(外推)的面积除以给药剂量(以kg*h/L计)；t1/2：终末半衰期(以小时计)。
8.表面等离子共振PTEFb
定义
如本文中所使用，术语″表面等离子共振″是指能够对生物传感器基质内的生物分子可逆结合进行实时分析的光学现象(例如使用
Figure GDA0003106587250001012
系统(GE HealthcareBiosciences，Uppsala，瑞典))。
Figure GDA0003106587250001013
利用表面等离子共振(SPR)的光学特性来检测缓冲液折射率的变化，所述折射率随溶液中分子与固定于表面上目标的相互作用而改变。简而言之，使蛋白质以已知浓度与右旋糖酐基质共价结合，并通过右旋糖酐基质注射该蛋白质的配体。被引导至传感器芯片表面对侧上的近红外光反射并诱发金薄膜中的倏逝波(evanescent wave)，其又引起反射光在特定角度(称作共振角)下的强度坑。如果传感器芯片表面的折射率改变(例如通过与经结合的蛋白质相结合的化合物)，则共振角发生偏移。可以对该角度偏移进行测量。这些变化沿传感图的y轴相对于时间被显示出来，所述传感图描绘出任何生物反应的结合和解离。
如本文中所使用，术语″KD″意指特定化合物/靶蛋白复合物的平衡解离常数。
如本文中所使用，术语″koff″意指解离速率，即特定化合物/靶蛋白复合物的解离速率常数。
如本文中所使用，术语″目标停留时间″意指特定化合物/靶蛋白复合物的解离速率常数比率的倒数(1/koff)。
对于其他记载，参见：
Figure GDA0003106587250001021
U等，1993 Ann Biol Clin.；51(1)：19-26。
Johnsson B等，Anal Biochem.1991；198(2)：268-77。
Day Y等，Protein Science，2002；11，1017-1025
Myskza DG，Anal Biochem.，2004；329，316-323
Tummino和Copeland，Biochemistry，2008；47(20)：5481-5492。
生物学活性
本发明的化合物的生物学活性(例如作为PTEFb的抑制剂)可采用所述的SPR测定来测量。
在SPR测定中，给定化合物所呈现的活性水平可以根据KD值来定义，并且优选的本发明的化合物为KD值小于1微摩尔的化合物，更优选小于0.1微摩尔的化合物。
此外，给定化合物在其目标处的停留时间可根据目标停留时间(TRT)来定义，并且优选的本发明的化合物为TRT值大于10分钟的化合物，更优选大于1小时的化合物。
本发明的化合物与人类PTEFb结合的能力可以使用表面等离子共振(SPR)来测定。可使用
Figure GDA0003106587250001022
T200仪器(GE Healthcare，Uppsala，瑞典)测量KD值和koff值。
对于SPR测量，采用标准氨基偶联(Johnsson B等，Anal Biochem.1991Nov 1；198(2)：268-77)来固定重组型人类PTEFb(CDK9/细胞周期蛋白T1重组型人类活性蛋白激酶，购自ProQinase，Freiburg，德国)。简言之，用N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)按照供应商指示激活羧甲基化右旋糖酐生物传感器芯片(CM7，GE Healthcare)。将人类PTEFb在1×HBS-EP+(GE Healthcare)中稀释并注射在激活的芯片表面上。随后，注射1M的乙醇胺-HCl(GE Healthcare)和1×HBS-EP的1∶1溶液以阻断未反应的基团，产生约4000反应单位(RU)的固定蛋白质。通过用NHS-EDC和乙醇胺-HCl处理而生成参照表面。将化合物在100％的二甲亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich，德国)中溶解至10mM的浓度，并随后在电泳缓冲液(1x HBS-EP+(pH 7.4)[由HBS-EP+缓冲液10x(GEHealthcare)：0.1M的HEPES、1.5M的NaCl、30mM的EDTA和0.5％(v/v)的表面活性剂P20生成]、1％(v/v)DMSO)中稀释。对于动力学测量，将化合物的连续稀释物(0.82nM直至2μM)注射在固定蛋白质上。在25℃下于电泳缓冲液中以50μl/min的流速测量结合动力学。经60秒注射化合物浓缩物，然后进行1800秒的解离时间。表4a和4b示出了这些参数的微小变化。表4b总结了在37℃下进行的SPR测量。所得的传感图为针对参照表面以及针对空白注射的双重参照。
如
Figure GDA0003106587250001031
T200评估软件2.0(GE Healthcare)所实施，双重参照的传感图适合于简单可逆的Langmuir 1∶1反应机制。在解离阶段结束时尚未发生化合物完全解离的情况下，Rmax参数(饱和时的反应)适合作为局部变量。在所有其他情况下，Rmax适合作为全局变量。
制备实施例
化合物的合成
本发明的式(I)的大环化合物的合成优选根据如方案1a、1b、1c、1d、2、3a、3b、3c、3d、3e、4a、4b、4c、5、6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、7a、7b、7c、8a、8b、8c、9a、9b、9c、9d、9e和9f中所示的一般合成顺序进行。
除下文所述的路线外，也可根据有机合成领域技术人员的公知常识，采用其他路线来合成目标化合物。因此，在以下方案中所例示的转化次序并非意图为限制性的，并可结合来自不同方案的适当合成步骤以形成另外的合成顺序。此外，可在所例示的转化之前和/或之后完成取代基R1、R2、R3、R4和/或R5中任一个的修饰。这些修饰可为例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入可使取代基进一步相互转化的官能性的转化。合适的保护基及其引入和裂解为本领域技术人员所熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。具体的实施例描述于后续段落中。此外，如本领域技术人员所熟知的，有可能可以进行两个以上的连续步骤而不在所述步骤之间进行后处理(work-up)，例如″一锅″反应。
亚硫酰基和亚砜亚胺部分的几何结构使得一些通式(I)的化合物具有手性。可以通过本领域技术人员已知的方法，优选通过在手性固定相上进行的制备型HPLC来实现将外消旋亚砜和亚砜亚胺分离成其对映异构体。
式(11)、(15)、(15a)和(15b)的吡啶衍生物(其均构成本发明通式(I)的子集)的合成优选根据如方案1a、1b、1c和1d中所示的一般合成顺序进行。
方案1a、1b和1c，其中R1、R2、R3、R4和R5如对本发明的通式(I)的化合物所定义，概述了由2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1；CAS#884494-49-9)制备式(11)和(15)的基于吡啶的大环化合物。如方案1a中所述，可使所述原料(1)与式(2)的硼酸衍生物(其中R3和R4如对通式(I)的化合物所定义)反应，以得到式(3)的化合物。硼酸衍生物(2)可为硼酸(R＝-H)或硼酸酯，例如其异丙酯(R＝-CH(CH3)2)，或衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
所述偶联反应可通过钯催化剂，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦，或通过[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯来进行催化。
所述反应优选在溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇)与水的混合物中，并且在碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)的存在下进行。
(综述：D.G.Hall，Boronic Acids，2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
所述反应在从室温(即约20℃)至各溶剂沸点的范围内的温度下进行。进一步地，可使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行所述反应。所述反应优选在1至36小时的反应时间后结束。
在第二步中，可将式(3)的化合物转化成式(4)的化合物。该反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald，″Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions″，第2版：A.de Meijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，德国，2004)。
优选为本文中所述地使用THF中的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯。反应优选在氩气下于油浴中在40℃至80℃下进行3-24小时。
在第三步中，通过裂解式(4)的化合物中存在的甲基醚，可将式(4)的化合物转化成式(5)的化合物。
优选为本文中所述地使用DCM中的三溴化硼。反应优选在0℃至室温下进行1至24小时。
在第四步中，可将式(5)的化合物与式(6)的化合物(其中L如对通式(I)的化合物所定义，并且其中LG1为离去基团，例如氯、溴、碘、C1-C4-烷基-S(＝O)2O-、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，优选溴)偶联，以得到式(7)的化合物。该反应优选在无机碱如碳酸钾的存在下，在密封容器中于MeCN中在80℃下进行3至24小时。
式(6)的化合物是本领域技术人员熟知的且可广泛地商购获得。
Figure GDA0003106587250001051
在第五步中，如式1b所示，可将式(7)的化合物与式(8)的化合物(其中R1、R2如对通式(I)的化合物所定义)偶联，以得到式(9)的化合物。该反应可通过钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述，参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald，″Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions″，第2版：A.de Meijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，德国，2004)。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
式(8)的化合物可如下文中方案2所概述的方法来制备。
在第六步中，可以将式(9)的化合物转化为式(10)的化合物。该脱保护优选使用肼的水溶液在作为溶剂的式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇(优选MeOH或EtOH)中，在室温(即，约20℃)至相应溶剂的沸点的温度下来进行。此外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。任选地，可以加入环醚如四氢呋喃、四氢吡喃或1，4-二噁烷作为共溶剂，以使原料完全溶解。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。(P.G.M.Wuts，T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons，Hoboken，USA，2006)。
在第七步中，可以将式(10)的化合物转化成式(11)的大环化合物。该环化反应可以通过分子内钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′，第二版：A.de Meijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
Figure GDA0003106587250001071
如方案1c中所述，其中R3、R4和L如对通式(I)的化合物所定义的式(7)的化合物也可转化为式(12)的化合物。该脱保护优选使用肼的水溶液在作为溶剂的式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇(优选MeOH或EtOH)中，在室温(即，约20℃)至相应溶剂的沸点的温度下来进行。此外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。任选地，可以加入环醚如四氢呋喃、四氢吡喃或1，4-二噁烷作为共溶剂，以使原料完全溶解。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。(P.G.M.Wuts，T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons，Hoboken，USA，2006)。
在下一步中，式(12)的化合物可以与式(13)的化合物(其中R1、R2和R5如对于通式(I)的化合物所定义的)偶联，得到式(14)的化合物。该反应优选在有机或无机碱例如吡啶的存在下进行，所述吡啶任选地被相同或不同的C1-C3-烷基取代一次、两次或三次，例如二甲基吡啶，或在式(C1-C3-烷基-)3N的脂肪族胺或碱金属碳酸盐的存在下进行，优选N，N-二异丙基乙胺在偶极非质子溶剂如甲酰胺类溶剂或二甲基亚砜，优选NMP中的溶液。反应优选在100至160℃的微波炉或油浴中在氩气下进行2至24小时。
式(13)的化合物可如下文中方案2所概述的方法来制备。
随后，式(14)的化合物可以转化为式(15)的大环化合物。该环化反应可以通过分子内钯催化的C-N交叉偶联反应来进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′，第二版：A.deMeijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。在式(15)的化合物中存在的R5基团为保护基团，如三氟乙酰基-(-C(＝O)CF3)、叔丁氧基羰基-(-C(＝O)OC(CH3)3)；在本文中也称为″Boc″)，或为苄氧基羰基-(-C(＝O)OCH2Ph)的情况下，可以使用本领域技术人员公知的方法容易地将R5转化为氢原子。
Figure GDA0003106587250001091
如方案1d中所述，式(15a)的N-未经保护的亚砜亚胺(R5＝H)可以进一步转化为式(15b)的N-官能化的衍生物。存在多种通过亚砜亚胺基中氮的官能化而制备N-官能化的亚砜亚胺的方法：
-烷基化：参见例如：a)U.Lücking等，US 2007/0232632；b)C.R.Johnson，J.Org.Chem.1993，58，1922；c)C.Bolm等，Synthesis 2009，10，1601。
-酰化：参见例如：a)C.Bolm等，Chem.Europ.J.2004，10，2942；b)C.Bolm等，Synthesis 2002，7，879；c)C.Bolm等，Chem.Eur.J.2001，7，1118。
-芳基化：参见例如：a)C.Bolm等，Tet.Lett.1998，39，5731；b)C.Bolm等，J.Org.Chem.2000，65，169；c)C.Bolm等，Synthesis 2000，7，911；d)C.Bolm等，J.Org.Chem.2005，70，2346；e)U.Lücking等，WO2007/71455。
-与异氰酸酯反应：参见例如：a)V.J.Bauer等，J.Org.Chem.1966，31，3440；b)C.R.Johnson等，J.Am.Chem.Soc.1970，92，6594；c)S.Allenmark等，ActaChem.Scand.Ser.B 1983，325；d)U.Lücking等，US2007/0191393。
-与磺酰氯反应：参见例如：a)D.J.Cram等，J.Am.Chem.Soc.1970，92，7369；b)C.R.Johnson等，J.Org.Chem.1978，43，4136；c)A.C.Barnes，J.Med.Chem.1979，22，418；d)D.Craig等，Tet.1995，51，6071；e)U.Lücking等，US2007/191393。
-与氯甲酸酯反应：参见例如：a)P.B.Kirby等，DE2129678；b)D.J.Cram等，J.Am.Chem.Soc.1974，96，2183；c)P.Stoss等，Chem.Ber.1978，111，1453；d)U.Lücking等，WO2005/37800。
-与溴化氰反应：参见例如：a)D.T.Sauer等，Inorganic Chemistry 1972，11，238；b)C.Bolm等，Org.Lett.2007，9，2951；c)U.Lücking等，WO 2011/29537。
Figure GDA0003106587250001101
其中R1和R2如对通式(I)的化合物所定义的式(8)的化合物，以及其中R1、R2和R5如对通式(I)的化合物所定义的式(13)的化合物可由例如式(16)的2，6-二氯异烟酸衍生物(其中R2如对通式(I)的化合物所定义)起始，其可通过还原而被还原成相应的式(17)的吡啶甲醇，根据方案2来制备。优选为本文中所述地使用四氢呋喃中的硫烷二基二甲烷-硼烷(1∶1复合物)。
式(16)的异烟酸衍生物及其酯为本领域技术人员所公知，并且通常为市售的。
在第二步中，可使式(17)的吡啶甲醇反应以得到式(18)的化合物，其中LG2表示离去基团，例如氯、溴、碘、C1-C4-烷基-S(＝O)2O-、三氟甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。这种转化为本领域技术人员所公知；优选为本文中所述地，在作为碱的三乙胺的存在下，在作为溶剂的二氯甲烷中使用甲磺酰氯以生成式(18)的化合物，其中LG2表示甲磺酰氧基，或本文中所述地，在作为碱的吡啶的存在下，在作为溶剂的苯中使用亚硫酰氯以生成式(18)的化合物，其中LG2表示氯。
在第三步中，可使式(18)的化合物与式R1-SH的硫醇(或所述硫醇的盐)反应，其中R1如对通式(I)的化合物所定义，以生成式(8)的硫醚衍生物。式R1SH的硫醇及其盐为本领域技术人员所公知，并且可以多种形式市售。
式(8)的硫醚的氧化可用于获得相应的式(19)的亚砜。可以类似于已知方法进行氧化(参见例如：(a)M.H.Ali等人，Synthesis 1997，764；(b)M.C.Carreno，Chem.Rev.1995，95，1717；(c)I.Patel等人，Org.Proc.Res.Dev.2002，6，225；(d)N.Khiar等人，Chem.Rev.2003，103，3651)。
优选的是本文所述的使用高碘酸和氯化铁(III)。
式(19)的亚砜的铑催化的亚胺化可用于制备相应的式(13)的亚砜亚胺(参见例如：a)Bolm等人，Org.Lett.2004，6，1305；b)Bull等人，J.Org.Chem.2015，80，6391)。在这类反应中，R5优选表示-C(＝O)R8或C(＝O)OR8基团，其中R8如对通式(I)的化合物所定义的；更优选地，R5表示选自三氟乙酰基-(-C(＝O)CF3)、叔丁氧羰基-(-C(＝O)OC(CH3)3)，以及如本文所述，苯氧基羰基-(-C(＝O)OCH2Ph)的基团。
Figure GDA0003106587250001121
式(25)、(26)、(27)、(27a)和(28)的吡啶衍生物(其全部构成本发明通式(I)的另一子集)的合成优选根据如方案3a、3b、3c、3d和3e中所示的一般合成顺序进行。
如方案3a中所述，在第一步中，其中R3和R4如对于通式(I)的化合物所定义的式(5)的化合物(如上文所述制备；参见方案1a)可以转化成式(20)的三氟甲磺酸酯化合物，其中OTf表示-OS(＝O)2CF3。该反应优选使用N-苯基三氟甲磺酰亚胺和碱，优选三甲胺，在溶剂如DCM中，在室温至回流的温度下进行，反应时间为1至24小时。
在第二步中，可以将式(20)的化合物与式(21)的炔烃偶联，其中L′表示与式(23)中的相应基团L相比特征为少一个碳原子的C1-C7亚烷基基团，得到式(22)的化合物。所述偶联反应(也称为Sonogashira偶联)通过Pd催化剂，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2](在本文中也称为双(三苯基膦)氯化钯(II))，或者通过乙酸钯(II)和三苯膦或通过[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯来进行催化。用铜(I)盐如碘化亚铜(I)来促进反应。
所述反应优选在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF中且在碱如三乙胺、DIPEA或二异丙胺的存在下进行。该反应在从室温(即约20℃)到相应溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。(关于Sonogashira反应的综述，参见R.Chinchilla，C.Najera，Chem.Rev.2007，107，874-922)
式(21)的化合物是本领域技术人员公知的并且可广泛地商购获得。
在第三步中，式(22)的化合物可被氢化以生成式(23)的化合物。该反应优选在加氢催化剂如在活性炭上的钯、在氢气正压(1至50巴)下以及溶剂如MeOH、EtOH或THF存在下进行。(关于多相催化氢化的综述，参见：S.NishimuRa，′Handbook of HeteRogeneousCatalytic HydRogenation foR ORganic Synthesis′，Wiley-VCH，Weinheim，2001)。
Figure GDA0003106587250001131
在第四步中，如方案3b中所示，式(23)的化合物可以与式(8)(参见方案2)的化合物(其中R1和R2如对通式(I)的化合物所定义)偶合，生成式(24)的化合物。该偶联优选在碱如碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物或有机碱如碱金属叔丁醇盐或胺存在下进行。该反应优选在溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、THF、DMF、DME、NMP或DMSO中，在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度下进行。
Figure GDA0003106587250001141
在第五步中，如方案3c中所示，将式(24)的化合物转化成式(25)的大环化合物。该环化反应可以通过分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′，第二版：A.de Meijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100至130℃下于氩气氛下进行2至24小时。
Figure GDA0003106587250001151
如方案3d中所述，式(25)的硫醚的氧化可用于获得相应的式(26)的亚砜。该氧化可与已知方法类似地进行(参见例如：(a)M.H.Ali等，Synthesis 1997，764；(b)M.C.Carreno，Chem.Rev.1995，95，1717；(c)I.Patel等，Org.Proc.Res.Dev.2002，6，225；(d)N.Khiar等，Chem.Rev.2003，103，3651)。
优选为本文中所述地使用高碘酸和氯化铁(III)。
式(26)的亚砜的亚胺化生成式(27)的相应的未取代的亚砜亚胺。优选在45℃下在三氯甲烷或DCM中使用公知的叠氮化钠和硫酸(参见例如：a)H.R.Bentley等人，J.Chem.Soc.1952，1572；b)C.R.Johnson等人，J.Am.Chem.Soc.1970，92，6594；c)Satzinger等人，Angew.Chem.1971，83，83)。
此外，式(25)的硫醚也可被氧化成相应的式(28)的砜。该氧化可与已知方法类似地制备(参见例如：Sammond等；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3519)。
Figure GDA0003106587250001161
如方案3e中所示，式(27)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)可进一步转化为式(27a)的N-官能化衍生物。通过亚砜亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化的亚砜亚胺有多种方法；详细参见在将式(15a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)转化成式(15b)的N-官能化衍生物/方案1c的上下文中列出的参考文献。
Figure GDA0003106587250001162
式(35)、(35a)和(35b)的嘧啶衍生物(其均构成本发明通式(I)的其他子集)的合成，优选根据如方案4a、4b和4c中所示的一般合成顺序进行。
方案4a、4b和4c，其中R1、R2、R3、R4和RA和L如对本发明通式(I)的化合物所定义，概述了由2，4-二氯-5-氟嘧啶(CAS#2927-71-1，29)制备通式(I)的嘧啶化合物。
如方案4a中所示，所述原料(29)可以与式(2)的硼酸衍生物反应，生成式(30)的化合物。硼酸衍生物(2)可为硼酸(R＝-H)或硼酸酯，例如硼酸异丙酯(R＝-CH(CH3)2)，或衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。硼酸及其酯可商购并且是本领域技术人员公知的；参见例如D.G.Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献。
所述偶联反应可通过Pd催化剂，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯膦，或通过[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯Pd(dppf)Cl2]来进行催化。
反应优选在溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇)与水的混合物中，并且在碱(如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾)存在下进行。反应在室温(＝20℃)至溶剂沸点的温度范围内进行。此外，反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行。(综述：D.G.Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第二步中，通过裂解式(30)的化合物中存在的甲基醚，将式(30)的化合物转化成式(31)的化合物。优选的是本文所述的使用三溴化硼的DCM溶液。反应优选在0℃至室温下进行1至24小时。
在第三步中，将式(31)的化合物与式(32)的化合物偶联，生成式(33)的化合物。该反应可以通过Mitsunobu反应进行(参见例如：a)K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009，109，2551)。式(32)的化合物可以按照下文方案5中概述的方法来制备。
Figure GDA0003106587250001181
如方案4b中所示，式(33)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L和RA如对本发明通式(I)的化合物所定义，可以被还原生成式(34)的苯胺。可以类似于已知方法进行还原(参见例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3519；(b)R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1989，411-415)。优选为本文中所述地，使用氢气，在含有在炭上(优选在活性炭上)的铂和钒的市售催化剂存在下，在合适的溶剂例如式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇(其任选含有环状醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷作为共溶剂)，优选在甲醇或甲醇和四氢呋喃的混合物中。或者，可以使用在盐酸水溶液和四氢呋喃的混合物中的氯化钛(III)。
生成的式(34)的化合物可以转化成式(35)的大环化合物。该环化反应可以通过分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′，第二版：A.deMeijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
最后，与亚砜亚胺氮连接的叔丁氧基羰基基团可以在酸性条件下裂解，生成式(35a)的未保护的亚砜亚胺(参见例如：J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391)。优选为本文所述地，使用酸，优选在二氯甲烷中的三氟乙酸作为溶剂。
Figure GDA0003106587250001191
方案4c，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如对本发明通式(I)的化合物所定义，概述了由式(35a)的N-未取代的亚砜亚胺化合物制备式(35b)的N-取代的亚砜亚胺化合物。
式(35a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)可以反应以生成式(35b)的N-官能化衍生物。式(35a)和(35b)都构成了通式(I)的其他子集。已知有多种通过亚砜亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化亚砜亚胺的方法；详细参见在将式(15a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)转化为式(15b)的N-官能化衍生物/方案1c的上下文中列出的参考文献。
Figure GDA0003106587250001201
其中R1和R2如本发明通式(I)的化合物所定义的式(32)的化合物可根据方案5制备，例如从式(36)的亚砜衍生物(其中R1和R2如对本发明通式(I)的化合物所定义)开始，其反应生成式(37)的Boc-保护的亚砜亚胺化合物(参见例如：J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391)。
在第二步中，使式(37)的化合物与式HO-L-NHRA的胺反应，其中L和RA如对本发明通式(I)的化合物所定义，生成式(32)的化合物。式(36)的亚砜衍生物及其制备方法是本领域技术人员已知的(参见例如WO 2013037894)。
Figure GDA0003106587250001211
式(45)、(45a)和(45b)的嘧啶衍生物的合成(其全部构成本发明通式(I)的其他子集)，可以优选根据如方案6a、6b、6c、6d和6e中所示的一般合成顺序来进行。
Figure GDA0003106587250001212
在第一步中，式(29)的嘧啶可以与式(38)的硼酸衍生物(其中R3和R4如对通式(I)的化合物所定义)反应，生成式(39)的化合物。硼酸衍生物(38)可为硼酸(R＝-H)或硼酸酯，例如硼酸异丙酯(R＝-CH(CH3)2)，或衍生自频哪醇的酯，其中硼酸中间体形成2-芳基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。
所述偶联反应可通过钯催化剂，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯膦，或通过[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯来进行催化。
所述反应可优选在溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇)与水的混合物中，并且在碱(例如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾)存在下进行。(综述：D.G.Hall，Boronic Acids，2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8和其中引用的参考文献)。
所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第二步中，式(39)的化合物可以与2-硝基苯磺酰氯(NsCl)反应，生成式(40)的化合物。该反应可以在有机碱(优选吡啶)和催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂例如二氯甲烷中进行。该反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第三步中，其中Ns代表2-硝基苯磺酰基的式(40)的化合物可以与式(41)的醇反应(其中R1、R2和L如对通式(I)的化合物所定义并且其可以根据方案6e制备)，在叔膦如三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下反应(称为Mitsunobu反应，参见例如：KCK Swamy等人，Chem.Rev.2009，109，2551)，生成式(42)的化合物。优选为在溶剂如二氯甲烷或THF中使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作为偶联剂。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
Figure GDA0003106587250001231
如方案6b中所述，其中R1、R2、R3、R4和L如对通式(I)的化合物所定义并且其中Ns代表2-硝基苯磺酰基的式(42)的化合物可以与苯硫酚反应，生成式(43)的化合物。该反应可以在有机或无机碱例如碳酸铯存在下，并且优选在基于羧酰胺的溶剂例如DMF或NMP中进行。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
随后，可以将所得式(43)的化合物还原以生成式(44)的苯胺衍生物。可以类似于已知方法进行还原(参见例如：(a)Sammond等人；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3519；(b)R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989，411-415)。优选为本文中所述地，在甲醇和THF的溶剂混合物中在氢气下使用在活性炭上的铂和钒。(关于多相催化氢化的综述，参见：S.Nishimura，′Handbook of HeterogeneousCatalytic Hydrogenation for Organic Synthesis′，Wiley-VCH，Weinheim，2001)。
Figure GDA0003106587250001241
可将所得式(44)的化合物转化为式(45)的大环化合物(方案6c)。该环化反应可以通过分子内钯催化的C-N交叉偶联反应(参见上文，例如方案1b)进行。
优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
最后，连接到亚砜亚胺氮上的叔丁氧基羰基可以在酸性条件下裂解，生成式(45a)的未保护的亚砜亚胺(参见例如：J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391)。优选为本文中所述地，使用酸，优选在二氯甲烷中的三氟乙酸作为溶剂。
其中R1、R2、R3、R4、R5和L如对本发明通式(I)的化合物所定义的方案6d概述了由式(45a)的N-未取代的亚砜亚胺化合物制备式(45b)的N-取代的亚砜亚胺化合物。
Figure GDA0003106587250001251
式(45a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)可以反应以生成式(45b)的N-官能化衍生物。式(45a)和(45b)都构成通式(I)的其他子集。已知通过亚砜亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化的亚砜亚胺的多种方法；详细参见在将式(15a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)转化成式(15b)的N-官能化衍生物/方案1c的上下文中列出的参考文献。
式(41)的化合物可以如方案6e中所述获得。在第一步中，式(46)的硫醚衍生物(其中R1和R2如对通式(I)的化合物所定义)可以与式(47)的羧酸酯反应(其中RE表示C1-C4-烷基，LG3表示离去基团如氯、溴、碘、C1-C4-烷基-S(＝O)2O-、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，并且其中L′表示与式(41)中的相应基团L相比特征为少一个碳原子的C1-C5-亚烷基，L另外如对通式(I)的化合物所定义)，在碱如碱金属碳酸盐，优选碳酸钾存在下，在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，生成式(48)的化合物。式(46)的化合物是本领域技术人员已知的并且描述于文献中(参见例如WO 2015/155197)。
Figure GDA0003106587250001261
在第二步中，式(48)的硫醚的氧化可用于获得相应的式(49)的亚砜。氧化可以类似于如上所述的已知方法(例如，如在方案3d的上下文中所讨论的，将式(25)的化合物转化为式(26)的化合物)进行。优选为本文中所述地，使用高碘酸和氯化铁(III)。
在第三步中，式(49)的亚砜的铑催化的亚胺化可用于制备式(50)的相应的亚砜亚胺(参见例如：Bolm等人，Org.Lett.2004，6，1305；b)Bull等人，J.Org.Chem.2015，80，6391)。这种类型的反应也可以用不同于如本文所示的叔丁氧基羰基-(-C(＝O)OC(CH3)3)的R5基团进行，R5任选代表-C(＝O)R8或C(＝O)OR8基团，其中R8如对通式(I)的化合物所定义；更具体地，R5可以表示诸如三氟乙酰基-(-C(＝O)CF3)或苄氧基羰基-(-C(＝O)OCH2Ph)的基团。
在第四步中，式(50)的酯可以使用还原剂如氢化铝锂或氢化二异丁基铝(DIBAL)在作为溶剂的醚(优选四氢呋喃)中还原，生成式(41)的化合物，其可以进一步如方案6a中所示的方式进行加工。
Figure GDA0003106587250001271
或者，可如方案6f和6g中所述的方式获得式(45)的大环化合物。
在第一步中，其中R1和R2如对通式(I)的化合物所定义的式(51)的苯酚衍生物可以与式(6)的化合物反应，其中L如对通式(I)的化合物所定义，且其中LG1为离去基团如氯、溴、碘、C1-C4-烷基-S(＝O)2O-、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，优选溴，生成式(52)的化合物。该反应可优选在无机碱如碳酸钾存在下，在羧酰胺溶剂如DMF或NMP中进行。所述反应可以优选在室温(＝20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。所述反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
式(51)的酚对于本领域技术人员和已知的文献是公知的。
式(6)的化合物对于本领域技术人员是公知的并且可广泛地商购。
在下一步中，式(52)的硫醚的氧化可以用于获得式(53)的相应的亚砜。所述氧化可以类似于如上所述的已知方法进行(例如，如方案3d的上下文中所讨论的，将式(25)的化合物转化为式(26)的化合物)。优选为本文中所述地，使用高碘酸和氯化铁(III)。
式(53)的亚砜的铑催化的亚胺化可用于制备式(54)的相应的亚砜亚胺(参见例如：Bolm等人，Org.Lett.2004，6，1305；b)Bull等人，J.Org.Chem.2015，80，6391)。这种类型的反应也可以用不同于如本文所示的叔丁氧基羰基-(-C(＝O)OC(CH3)3)的R5基团进行，R5任选代表-C(＝O)R8或C(＝O)OR8基团，其中R8如对通式(I)的化合物所定义；更具体地，R5可以表示诸如三氟乙酰基-(-C(＝O)CF3)或苄氧基羰基-(-C(＝O)OCH2Ph)的基团。
随后，可以还原式(54)的化合物以生成式(55)的苯胺衍生物。这种转化可以根据已知的方法完成，例如，如在方案6b的上下文中所讨论的，将式(43)的化合物转化成式(44)的化合物。优选为本文中所述地，在甲醇和THF的溶剂混合物中，在氢气下使用在活性炭上的铂和钒。
Figure GDA0003106587250001291
在下一步中，式(55)的苯胺可以与式(56)的2-氯嘧啶(其中R3和R4如对通式(I)的化合物所定义)反应，生成式(57)的化合物。所述式(56)的2-氯嘧啶是本领域技术人员公知的并且通常可商购获得，或者可以根据已知方法例如如在方案1的上下文中所讨论的方法来制备。
该反应可以通过分子间钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions′，第二版：A.de Meijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
所述式(57)的化合物可以进一步转化为式(58)的游离氨基化合物。这种脱保护反应可以优选使用肼在作为溶剂的通式C1-C4-烷基-OH的脂族醇(优选MeOH或EtOH)中的水溶液，在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，所述反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行。任选地，可以加入环醚如四氢呋喃、四氢吡喃或1，4-二噁烷作为共溶剂以便使原料的完全溶解。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
最后，式(45)的大环化合物可以通过分子内亲核取代来获得。所述反应可以通过在有机碱如三乙胺、乙基二异丙胺或2，6-二甲基吡啶存在下，在极性溶剂如DMSO中处理式(58)的胺化合物来进行。所述反应可以优选在120℃至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
方案7a、b和c概述了式(66)、(66a)和(66b)的化合物的合成，它们全部构成了本发明通式(I)的其他子集。
在第一步中，式(59)的化合物(其中L和RA如对通式(I)的化合物所定义并且是本领域技术人员已知的且通常可商购获得)可以在叔膦(例如三苯基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯存在下与苯邻二甲酰亚胺反应(称为Mitsunobu反应，参见例如：K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009，109，2551)，生成式(60)的化合物。优选为在溶剂如二氯甲烷或THF中，使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作为偶联剂。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第二步中，式(60)的化合物中的叔丁氧基羰基可以被裂解，以生成式(61)的化合物。该反应可以在布朗斯台德酸，优选三氟乙酸或盐酸存在下，在二氯甲烷中进行。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
Figure GDA0003106587250001311
在第三步中，其中R1和R2如对通式(I)的化合物所定义并且其合成在上文方案5中概述的式(37)的化合物，可以与式(61)的胺反应以生成式(62)的化合物。该转化可以优选在有机碱如三乙胺存在下并且在DMSO中进行。所述反应可以优选在120℃至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第四步中，可以将式(62)的化合物还原生成式(63)的苯胺衍生物。这种转换可以根据已知的方法完成，例如，如在方案6b的上下文中所讨论的，将式(43)的化合物转化成式(44)的化合物。优选为本文中所述地，在甲醇和THF的溶剂混合物中，在氢气下使用在活性炭上的铂和钒。
Figure GDA0003106587250001321
在下一步中，式(63)的苯胺可以与式(56)的2-氯嘧啶(也参见方案6g)反应，生成式(64)的化合物。该偶联反应可以通过分子间钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′，第二版：A.de Meijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂或醚溶剂(例如1，4-二噁烷)的混合物中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
所得的式(64)的化合物可以进一步转化成式(65)的化合物。这种脱保护反应可以优选使用肼在作为溶剂的式C1-C4-烷基-OH的脂族醇(优选MeOH或EtOH)中的水溶液，在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。此外，所述反应可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行。任选地，可以加入环醚如四氢呋喃、四氢吡喃或1，4-二噁烷作为共溶剂以便使原料的完全溶解。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
随后，式(66)的大环化合物可以通过分子内亲核取代来获得。所述反应可以通过在有机碱如三乙胺、乙基二异丙胺或2，6-二甲基吡啶存在下，在极性溶剂如DMSO中处理式(65)的胺化合物来进行。所述反应可以优选在120℃至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
最后，与式(66)的化合物中的亚砜亚胺氮连接的叔丁氧基羰基基团可以在酸性条件下裂解，生成式(66a)的未保护的亚砜亚胺(参见例如：J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391)。优选为本文中所述地，使用在作为溶剂的二氯甲烷中的酸，优选三氟乙酸。任选地，所述式(66a)的未保护的亚砜亚胺可以转化为式(66b)的N-取代的亚砜亚胺化合物。式(66a)和(66b)都构成了通式(I)的其他子集。已知用于通过亚砜亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化的亚砜亚胺的多种方法；详细参见在将式(15a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)转化为式(15b)的N-官能化的衍生物/方案1c的上下文中列出的参考文献。
Figure GDA0003106587250001341
方案8a、b和c概述了式(72)、(72a)和(72b)的硫醚化合物的合成，它们全部构成本发明通式(I)的其他子集。
如方案8a中所述，其中R3和R4如对通式(I)的化合物所定义的式(67)的硫醇衍生物可以与其中R1、R2和L如对通式(I)的化合物所定义的式(41)的醇(也参见方案6e)，在叔膦如三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下反应(称为Mitsunobu反应，参见例如：K.C.K.Swamyet al，Chem.Rev.2009，109，2551)，生成式(68)的化合物。式(67)的硫醇衍生物是本领域技术人员已知的，并且在某些情况下可商购。优选在溶剂如二氯甲烷或THF中使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作为偶联剂。该反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
Figure GDA0003106587250001351
在第二步中，式(68)的化合物可以与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷在钯催化剂(优选二氯双(三环己基膦)钯(II))和有机或无机碱(优选乙酸钾)存在下，合成式(69)的化合物，其中两个基团R一起形成基团-C(CH3)2-C(CH3)2-)。反应可以优选在室温(＝20℃)至溶剂沸点的温度范围内，在醚溶剂如THF或1，4-二噁烷中进行。此外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
在第三步中，式(69)的所述硼酸衍生物可以与2-氯-5-氟-4-碘嘧啶(CAS#884494-49-9)反应，生成式(70)的化合物。
所述反应可通过钯催化剂，例如通过Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]，或通过Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)-钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯膦，或通过[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)2Cl2]来进行催化。
所述反应可以优选在溶剂(例如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇)与水的混合物中并且在碱例如碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或磷酸钾存在下进行。
所述反应可以在从室温(＝20℃)至溶剂沸点的温度范围内进行。此外，可以使用压力管和微波炉在高于沸点的温度下进行反应。反应优选在反应时间1至36小时后完成(综述：D.G.Hall，Boronic Acids，2005 WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中引用的参考文献)。
如方案8b中所述，与已知方法类似，可以还原式(70)的化合物以生成式(71)的苯胺衍生物。这种转化可以根据已知的方法完成，例如，如在方案6b的上下文中所讨论的，将式(43)的化合物转化成式(44)的化合物。优选为本文中所述地，在甲醇和THF的溶剂混合物中，在氢气下使用在活性炭上的铂和钒。
Figure GDA0003106587250001371
可将所得式(71)的化合物转化为式(72)的大环化合物。该环化反应可以通过分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行(关于C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald in′Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions′，第二版：A.deMeijere，F.Diederich，Eds.：Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2004)。优选为本文中所述地，在作为溶剂的C1-C3-烷基苯和基于羧酰胺的溶剂的混合物(优选甲苯和NMP的混合物)中，使用氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯作为催化剂和配体，使用碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐，优选磷酸钾作为碱。反应优选在微波炉或油浴中，在100-130℃下于氩气下进行2-24小时。
最后，连接到存在于式(72)的化合物中的亚砜亚胺氮上的叔丁氧基羰基可以在酸性条件下裂解，生成式(72a)的未保护的亚砜亚胺(参见例如：J.A.Bull，J.Org.Chem.2015，80，6391)。优选为本文中所述地，在作为溶剂的二氯甲烷中，使用酸，优选三氟乙酸。任选地，所述式(66a)的未保护的亚砜亚胺可以转化成式(72b)的N-取代的亚砜亚胺化合物。
Figure GDA0003106587250001381
式(72a)和(72b)均构成了通式(I)的其他子集。已知用于通过亚砜亚胺基团的氮的官能化制备N-官能化的亚砜亚胺的多种方法；详细参见在将式(15a)的N-未保护的亚砜亚胺(R5＝H)转化为式(15b)的N-官能化衍生物/方案1c的上下文中列出的参考文献。
方案9a、9b、9c、9d和9e概述了式(34a)的化合物的另外的合成路线，其构成在方案4b的上下文中描述的式(34)的子集(其中式(34)的-NRA-为式(34a)中的-NH-)。
在第一步中，式(73)的苄基醇(其中R2如对通式(I)的化合物所定义)可通过与卤化剂(优选亚硫酰氯)在溶剂如二氯甲烷中反应，转化为相应的式(74)的硫醚，然后在溶剂如丙酮中与式R1-SH的硫醇(其中R1如对通式(I)的化合物所定义)或其盐反应。式(73)的苄醇以及式R1-SH的硫醇及其盐是本领域技术人员已知的并且在许多情况下可商购。
在第二步中，式(74)的所述硫醚可以与2-硝基苯磺酰氯(NsCl)反应，生成式(75)的化合物。该反应可以在溶剂如二氯甲烷中，在有机碱(优选吡啶)以及任选催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下进行。所述反应可以在从室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
Figure GDA0003106587250001391
在第三步中，所得式(75)的化合物(其中R1和R2如对通式(I)的化合物所定义，并且其中Ns代表2-硝基苯磺酰基)可与式(76)的化合物(其中R3、R4和L如对通式(I)的化合物所定义)在叔膦(如三苯基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯存在下反应(称为Mitsunobu反应，参见例如：K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009，109，2551)，生成式(77)的化合物。优选在溶剂如二氯甲烷或THF中使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作为偶联剂。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。式(76)的化合物可以根据方案9f制备。
Figure GDA0003106587250001392
Figure GDA0003106587250001401
在第四步中，式(77)的硫醚的氧化可用于获得相应的式(78)的亚砜。所述氧化可以类似于如上文所述的已知方法(例如，如在方案3d的上下文中所讨论的那样，将式(25)的化合物转化为式(26)的化合物)进行。优选为本文中所述地，使用高碘酸和氯化铁(III)。式(78)的亚砜的铑催化的亚胺化可用于制备相应的式(79)的亚砜亚胺(参见例如：a)Bolm等人，Org.Lett.2004，6，1305；b)Bull等人，J.Org.Chem.2015，80，6391)。这种类型的反应也可以用不同于如本文所示的叔丁氧基羰基-(-C(＝O)OC(CH3)3)的R5基团进行，R5任选代表-C(＝O)R8或C(＝O)OR8基团，其中R8如对通式(I)的化合物所定义；更具体地，R5可以表示诸如三氟乙酰基-(-C(＝O)CF3)或苄氧基羰基-(-C(＝O)OCH2Ph)的基团。
Figure GDA0003106587250001402
在第五步中，如方案6d所述，其中R1、R2、R3、R4和L如对通式(I)的化合物所定义，并且其中Ns表示2-硝基苯磺酰基的式(79)的化合物可以与苯硫酚反应，生成式(80)的化合物。该反应可以在有机或无机碱例如碳酸铯存在下进行，并且优选在基于羧酰胺的溶剂例如DMF或NMP中进行。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
随后，可以还原式(80)的化合物以生成式(34a)的苯胺衍生物，其构成了式(34)的子集。这种转化可以根据已知的方法完成，例如，如在方案6b的上下文中所讨论的，将式(43)的化合物转化成式(44)的化合物。优选为本文中所述地，在作为溶剂的甲醇中，在氢气下使用在活性炭上的铂和钒。
Figure GDA0003106587250001411
类似于方案4b和4c的上下文中所讨论的相应的转化，方案9e(其中R1、R2、R3、R4和L如对本发明通式(I)的化合物所定义)概述了式(35c)、(35d)和(35e)的大环亚砜亚胺(分别代表式(35)、(35a)和(35b)的子集)的制备。
Figure GDA0003106587250001421
根据方案9f，式(31)的化合物(其中R3和R4如对通式(I)的化合物所定义且在方案4a的上下文中进行描述)可以与式(81)的化合物(其中L如对于通式(I)的化合物所定义并且其中PG1代表羟基的保护基，优选叔丁基二甲基甲硅烷基)在叔膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下反应(称为Mitsunobu反应，参见例如：K.C.K.Swamy等人，Chem.Rev.2009，109，2551)，生成式(82)的化合物。优选在溶剂如二氯甲烷或THF中使用偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作为偶联剂。所述反应可以在室温(即约20℃)至相应溶剂的沸点的温度范围内进行。所述反应优选在1至36小时的反应时间后完成。
随后可以使用本领域技术人员已知的方法去除保护基PG1，例如如果PG1代表叔丁基二甲基甲硅烷基，则与盐酸水溶液或四丁基氟化铵反应。羟基的保护基团，以及它们的引入及它们的去除方法对于本领域技术人员来说是熟知的，参见例如，P.G.M.Wuts，T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley&Sons，Hoboken，USA，2006。
Figure GDA0003106587250001431
在化学作用描述中以及以下实施例中使用的缩写为：
br.(宽峰，1H NMR信号)；CDCl3(氘代氯仿)；cHex(环己烷)；DCE(二氯乙烷)；d(二重峰，1H NMR信号)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMAP(4-N，N-二甲氨基吡啶)，DME(1，2-二甲氧基乙烷)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；ES(电喷雾)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；h(小时)；1H NMR(质子核磁共振谱)；HPLC(高效液相色谱)，iPrOH(异丙醇)；m(多重峰，1H NMR信号)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；min(分钟)；MS(质谱)；MTBE(甲基叔丁基醚)，NMP(N-甲基吡咯烷-2-酮)；NMR(核磁共振)；Pd(dppf)Cl2(与二氯甲烷的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)络合物)；q(四重峰，1H NMR信号)；quin(五重峰，1H NMR信号)；rac(外消旋)；RT(室温)；s(单峰，1H NMR信号)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；t(三重峰，1H NMR信号)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氢呋喃)；UPLC(超高效液相色谱)、UV(紫外线)、wt-％(重量百分数)。
1H-NMR谱
1H-NMR信号由它们如从该光谱中可见的多重性/组合多重性来指定；不考虑可能的更高阶的效应。信号的化学位移(δ)指定为ppm(百万分之一)。
化学命名：
化学名称使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成。在某些情况下，通常使用市售试剂的公认名称代替ACD/Name生成的名称。
盐化学计量：
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物以与相应碱或酸的盐形式被提及时，通过各制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的精确化学计量组成在多数情况下是未知的。
除非另外指定，化学名称或结构式的后缀，例如″盐酸盐″、″三氟乙酸盐″、″钠盐″或″x HCl″、″x CF3COOH″、″x Na+″不应理解为化学计量说明，而仅理解为盐形式。
这类似地适用于通过所述制备和/或纯化方法以(如限定)化学计量组成未知的溶剂合物(例如水合物)形式获得了合成中间体或实施例化合物或者其盐的情况。
制备型HPLC方法：
自动纯化器：酸性条件
Figure GDA0003106587250001441
Figure GDA0003106587250001451
自动纯化器：碱性条件
Figure GDA0003106587250001452
LC-MS分析的一般方法
方法a：
设备：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流量0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法b：
设备：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流量0.8ml/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
实施例1：
15，19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-12，16-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯
Figure GDA0003106587250001461
中间体1.1的制备：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶
Figure GDA0003106587250001462
使用氩气对2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000mg，3.88mmol，APAC Pharmaceutical，LLC)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(660mg，3.88mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)和四(三苯基膦)钯(0)(449mg，0.38mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10.0mL)和2M碳酸钾的水溶液(5.8mL)中的批料进行脱气。将批料在氩气下在100℃下搅拌4h。冷却后，将批料用乙酸乙酯和THF稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机层并浓缩。通过柱色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化残余物，得到期望的标题化合物(947mg，3.70mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，295K)δ/ppm＝8.27(m，1H)，7.33(m，1H)，7.24(m，1H)，6.75(m，2H)，3.83(s，3H).
中间体1.2的制备：
5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001463
在室温和氩气下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的溶液(1M，20.5mL，20.5mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)加入到2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50g，9.78mmol，参见中间体1.1)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18g，0.20mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(0.19g，0.39mmol，Aldrich Chemical Company Inc.)在THF(16.3mL)中的混合物中。将混合物在60℃下搅拌6h。将该混合物冷却至-40℃并加入水(10mL)。在搅拌下将混合物缓慢升温至室温，加入固体氯化钠，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。使用Whatman过滤器过滤合并的有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷至己烷/乙酸乙酯60％)纯化残余物，得到期望的标题化合物(2.04g，8.64mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，295K)δ/ppm＝7.95(1H)，7.20(1H)，6.72(2H)，6.46(1H)，4.33(2H)，3.61(3H).
中间体1.3的制备：
2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚
Figure GDA0003106587250001471
在0℃下，将三溴化硼的DCM溶液(1M，47.1mL，47.1mmol，Aldrich ChemicalCompany Inc.)滴加到搅拌的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.00g，8.47mmol)的DCM(205mL)溶液中。将混合物缓慢温热至室温，同时搅拌过夜。在0℃下，在搅拌下用碳酸氢钠水溶液小心稀释该混合物，并在室温下搅拌1h。加入饱和氯化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。使用Whatman过滤器过滤合并的有机层并浓缩，得到粗的标题化合物(1.92g)，其不经进一步纯化而直接使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝10.21(1H)，7.84(1H)，7.19(1H)，6.71(2H)，6.39(1H)，5.80(2H).
中间体1.4的制备：
2-{3-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001481
将2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(700mg，3.15mmol)、2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.01g，3.78mmol)和碳酸钾(870mg，6.30mmol)于MeCN(14mL)中的悬浮液在密封管中加热至80℃并搅拌16h。将混合物冷却至室温，通过加入水(20mL)终止反应。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.3g，纯度90％)，其不经进一步纯化而用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.94-2.00(2H)，3.63-3.70(2H)，4.04-4.11(2H)，5.81(2H)，6.39(1H)，6.83-6.92(1H)，6.96-7.04(1H)，7.28(1H)，7.77-7.92(5H).
中间体1.5的制备：
(2，6-二氯吡啶-4-基)甲醇
Figure GDA0003106587250001482
在0℃下，向搅拌的2，6-二氯异烟酸(10.0g，52.1mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入硫烷二基二甲烷-硼烷(1∶1)(16.0g，210.5mmol)在THF中的溶液。使混合物在室温下反应过夜。然后，向搅拌的混合物中小心加入MeOH(22mL)，同时用冰浴冷却。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(1N，100mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤。浓缩有机层并通过硅胶色谱柱法(己烷/乙酸乙酯＝7∶1至3∶1)纯化残留物，生成所需标题化合物(8.3g；46.6mmol)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，295K)δ/ppm＝7.25(2H)，4.72(2H)，2.24(1H).
中间体1.6的制备：
(2，6-二氯吡啶-4-基)甲磺酸甲酯
Figure GDA0003106587250001491
将(2，6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1.0g；5.62mmol)溶解在DCM(20mL)中，并加入三乙胺(1.0g；9.88mmol)。将所得的混合物冷却至0℃并加入甲磺酰氯(0.9g，7.89mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。通过加入氯化氢水溶液(1N)而将混合物的pH值调节至3，然后用乙酸乙酯萃取三次。浓缩合并的有机层而得到粗的标题化合物(1.4g)，其不经进一步纯化而直接使用。
中间体1.7的制备：
2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶
Figure GDA0003106587250001492
将(2，6-二氯吡啶-4-基)甲磺酸甲酯(1.40g；5.47mmol)溶解在THF(20mL)中，并加入甲硫醇钠和氢氧化钠的混合物(wt 1/1，0.70g，5mmol，由Shanghai DEMO Medical TechCo.，Ltd供应)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次。浓缩合并的有机层并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6∶1至3∶1)纯化残留物，生成所需产物(0.54g；2.60mmol)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，295K)δ/ppm＝7.18(2H)，3.55(2H)，1.98(3H).
中间体1.8的制备：
2-(3-{2-[2-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-5-氟吡啶-4-基]氟苯氧基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001501
向2-{3-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(435mg，纯度90％，956μmol；参见中间体1.4)、2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(199mg；956μmol)、磷酸钾(1.01g，4.78mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(91.2mg，191μmol)在甲苯(0.87mL)和NMP(0.87mL)中的脱气悬浮液中加入氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(158mg，191μmol)，并将混合物加热至130℃过夜。加入另外的2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(46mg，95μmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(79mg，95μmol)，并将混合物在130℃下再搅拌2h。将混合物冷却至室温并通过加入水(50mL)停止并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，过滤(Whatman-过滤器)并浓缩。将残余物重新溶解于乙醚中，并将溶液用盐水洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。将有机层干燥(Whatman过滤器)并浓缩。将粗产物与如上文所述类似地方式进行的第二个反应批料合并。将两个反应批料合并，通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH)纯化，得到标题化合物(750mg，纯度80％)，其被催化剂杂质污染并且不经进一步纯化而用于下一步。
中间体1.9的制备：
4-[2-(3-氨基丙氧基)-4-氟苯基]-N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001502
向2-(3-{2-[2-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氨基)-5-氟吡啶-4-基]-5-氟苯氧基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(400mg，纯度80％，0.54mmol)在EtOH(20mL)中的悬浮液中加入肼的水溶液(35重量％，290μl，3.2mmol)，并将混合物加热回流4h。将该混合物冷却至5℃，滤出沉淀，浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(116mg，0.23mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.65-1.80(2H)，2.01(3H)，2.58(2H)，3.24-3.53(2H)，3.68(2H)，4.06-4.15(2H)，6.89-6.98(2H)，7.05-7.16(1H)，7.35(1H)，7.54(1H)，7.72-7.90(2H)，8.03-8.13(1H)，8.27(1H)，10.16(1H).
实施例1-最终产物的制备：
向4-[2-(3-氨基丙氧基)-4-氟苯基]-N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟吡啶-2-胺(60mg，0.133mmol)、磷酸钾(141mg，0.665mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(12.7mg，27μmol)在甲苯(9.9mL)和NMP(1.2mL)的脱气悬浮液中加入氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(22mg，27μmol)，并将混合物在密封管中加热至130℃过夜。加入另外的2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(12.7mg，27μmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(22mg，27μmol)，并将混合物加热至130℃过夜。用饱和氯化钠水溶液(60mL)稀释混合物。分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。将粗产物与类似于上文所述方法进行的第二个反应批料合并，但是用50mg(0.111mmol)的4-[2-(3-氨基丙氧基)-4-氟苯基]-N-{6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟吡啶-2-胺，并在110℃下反应。通过快速硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)和制备型HPLC(自动纯化器：酸性条件)进行连续纯化，得到标题化合物(5.5mg，0.01mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.81-1.91(2H)，2.00(3H)，3.43(4H)，4.04-4.13(2H)，5.83-5.88(1H)，6.05-6.10(1H)，6.73-6.81(1H)，6.83-6.92(1H)，7.05(1H)，7.54(1H)，8.24(1H)，8.91(1H)，9.24(1H).
实施例2：
(外消旋)-[{[16，20-二氟-3，4，5，6-四氢-2H，12H-11，7-(氮烯)-13，17-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄酯
Figure GDA0003106587250001521
中间体2.1的制备：
(外消旋)-2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶
Figure GDA0003106587250001522
将氯化铁(III)(0.11g，0.7mmol)加入到2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(5.00g，24.0mmol；参见中间体1.7)在乙腈(57mL)中的混合物中，并将该批料在室温下搅拌10分钟。将批料冷却至0℃，并在搅拌下一次加入高碘酸(5.86g，25.7mmol)。在0℃下90min后，将混合物加入到搅拌下的五水合硫代硫酸钠(33.4g，134.5mmol)的冰水(306mL)溶液中。该批料用固体氯化钠饱和并用THF萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的标题化合物(4.83g，21.6mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝4.01(d，1H)，4.25(d，1H)，7.51(s，2H).
中间体2.2的制备：
(外消旋)-{[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸苄酯
Figure GDA0003106587250001531
在室温下，向(外消旋)-2，6-二氯-4-[(甲基亚磺酰基)甲基]吡啶(1000mg，4.46mmol)、氨基甲酸苄酯(1349mg，8.92mmol)、氧化镁(719mg，17.85mmol)和乙酸铑(II)二聚体(49mg，0.11mmol)在DCM(44mL)中的悬浮液中加入二乙酸碘苯(2.16g，6.69mmol)。将该批料在室温下搅拌18h。将反应混合物的体积减少至约10mL，并将混合物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0至75％)纯化，得到期望的标题化合物(960mg，2.6mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝3.32(s，3H)，5.02(m，4H)，7.22-7.49(m，5H)，7.59(s，2H).
中间体2.3的制备：
2-{4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-1H-吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001532
将2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(500mg，2.25mmol；参见中间体1.3)、2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(762mg，2.70mmol)和碳酸钾(622mg，4.50mmol)在MeCN(14mL)中的悬浮液在密封管中加热至80℃并搅拌16h。将混合物冷却至室温，通过加入水(20mL)终止反应。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1095mg)，其不经进一步纯化而直接使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ＝1.59-1.67(4H)，3.51-3.67(2H)，4.03(2H)，5.81(2H)，6.34(1H)，6.85(1H)，7.02(1H)，7.26(1H)，7.78-7.89(m，5H).
中间体2.4的制备：
4-[2-(4-氨基丁氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001541
向2-{4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2190mg，纯度85％，4.40mmol)在EtOH(93mL)中的悬浮液中加入肼的水溶液(35重量％，2.4mL，26.4mmol)，并将混合物加热回流150min。将该混合物冷却至5℃，滤出沉淀，浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯 1∶4至0∶1，接着乙酸乙酯/甲醇 4∶1)纯化，得到标题化合物(1070mg，3.57mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.30-1.45(4H)，1.58-1.67(2H)，3.96-4.05(2H)，5.85(2H)，6.36(1H)，6.85(1H)，7.02(1H)，7.04(1H)，7.26(1H)，7.86(1H).
中间体2.5的制备：
(外消旋)-[{[2-({4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄酯
Figure GDA0003106587250001542
将N，N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.05mmol)加入到4-[2-(4-氨基丁氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺(200mg，0.68mmol)和{[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄酯(509mg；参见中间体2.2)在NMP(26.8mL)中的悬浮液中，并将该混合物在130℃下搅拌90min。冷却后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷至乙酸乙酯)纯化残余物，得到期望的标题化合物(92mg，0.11mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.51-1.62(2H)，1.63-1.75(2H)，3.17(2H)，3.25(3H)，4.02(2H)，4.75(2H)，5.03(2H)，5.83(2H)，6.36(1H)，6.42-6.49(1H)，6.49-6.57(1H)，6.85(1H)，7.03(1H)，7.16-7.23(1H)，7.19-7.38(6H)，7.75-7.95(1H).
实施例2-最终产物的制备：
向(外消旋)-[{[2-({4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄酯(270mg，0.43mmol)、磷酸钾(455mg，2.14mmol)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(41mg，0.09mmol)在甲苯(44mL)和NMP(6mL)中的脱气悬浮液中加入氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(71mg，0.09mmol)，并将混合物在密封管中加热至130℃保持6h。将混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯 1∶4至0∶1)纯化残余物，得到期望的产物(26mg，0.04mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.69-1.90(4H)，3.13-3.30(5H)，4.08-4.22(2H)，4.50-4.76(2H)，4.90-5.17(2H)，5.89-6.01(1H)，6.01-6.20(1H)，6.78-6.95(2H)，7.01-7.14(1H)，7.27-7.48(6H)，8.17-8.43(2H)，9.30-9.60(1H).
实施例3：
(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H，12H-11，7-(氮烯)-13，17-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250001551
向(外消旋)-[{[2-({4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄基酯(中间体2.5，90mg，0.14mmol)、磷酸钾(152mg，0.714mmol)和2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(13.6mg，0.029mmol)在甲苯(14.8mL)和NMP(1.9mL)中的脱气悬浮液中加入氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23mg，0.029mmol)，并将该混合物在密封管中加热至130℃过夜。将混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/MeOH)依次纯化残余物，接着通过制备型HPLC纯化，得到期望的标题化合物(1.2mg，2.6μmol)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurificationsystem：泵2545，样品管理器2767，CFO，DAD2996，ELSD 2424，SQD；柱：YMC Triart C18 5μm 100×30mm；
洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)；洗脱液B：乙腈；
梯度：0.00-0.50min 40％B(25-＞70mL/min)，0.51-5.50min 40-60％B(70mL/min)；
检测：DAD扫描，210-400nm。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.72-1.88(4H)，2.87(3H)，3.15-3.26(2H)，3.59(1H)，4.03-4.20(4H)，5.91(1H)，6.07(1H)，6.76(1H)，6.82-6.90(1H)，7.09(1H)，7.31(1H)，8.26(1H)，8.33(1H)，9.33(1H).
实施例4：
2，18-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-13，14，15，16-四氢-6H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯
Figure GDA0003106587250001561
中间体4.1的制备
2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基三氟甲磺酸酯
Figure GDA0003106587250001562
向2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(500mg，2.25mmol；参见中间体1.3)在DCM(22mL)中的溶液中依次加入三乙胺(380μl，2.7mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.21g，3.38mmol)，将混合物加热回流2h。将混合物冷却至室温并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物。这种物质被N-苯基三氟甲磺酰亚胺副产物污染并且不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝6.10(2H)，6.46(1H)，7.56(1H)，7.67-7.78(2H)，8.01(1H).
中间体4.2的制备
4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]丁-3-炔-1-醇
Figure GDA0003106587250001571
向粗的2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基-三氟甲磺酸酯(1.24g)、丁-3-炔-1-醇(294mg，4.20mmol)、三乙胺(980μl，7.0mmol)和碘化铜(I)(133mg，700μmol)在DMF中的混合物中加入二(三苯基膦基)氯化钯(II)(246mg，350μmol)，并将混合物加热至110℃过夜。将该混合物冷却至室温，经
Figure GDA0003106587250001572
垫过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)中并分离各层。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH)纯化，得到标题化合物(473mg，1.55mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝2.42(2H)，3.42(2H)，4.80-4.87(1H)，5.92(2H)，6.44(1H)，7.28-7.33(1H)，7.35-7.44(2H)，7.92(1H).
中间体4.3的制备
4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]丁-1-醇
Figure GDA0003106587250001581
向在高压釜中的4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]丁-3-炔-1-醇(473mg，1.72mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入钯炭(91.7mg，10重量％Pd，86.2μmol)，并将该混合物与氢气(20巴H2)反应3h。用氩气置换氢气，反应对照表明转化不完全。再加入另外的钯炭(120mg，10重量％Pd，113μmol)并将混合物再氢化(20巴H2)2.5h。用氩气置换氢气，过滤混合物并用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液，得到标题化合物(432mg，1.40mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.24-1.34(3H)，1.45(2H)，3.24-3.31(2H)，4.33(1H)，5.94(2H)，6.29(1H)，7.09-7.16(1H)，7.18-7.28(2H)，7.92(1H)。两个质子被残留的DMSO覆盖。
中间体4.4的制备
4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001582
在0℃下，向4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]丁-1-醇(382mg，1.37mmol)的THF(10mL)溶液中加入氢化钠(82.3mg，60重量％的矿物油溶液，2.06mmol)。使混合物升温至室温并搅拌30min。然后，加入2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(428mg，2.06mmol，参见中间体1.7)，将混合物加热至90℃保持2h，随后冷却至室温。小心浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)中。分离各层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过Whatman过滤器过滤来干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到期望的标题化合物(304mg，0.64mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.52-1.62(4H)，1.93-1.93(1H)，1.95(3H)，3.65(2H)，4.08-4.16(2H)，5.93(2H)，6.31(1H)，6.68(1H)，7.02(1H)，7.09-7.15(1H)，7.20-7.28(2H)，7.89(1H)。两个质子被残留的DMSO覆盖。
实施例4-最终产物的制备：
向4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(254mg，565μmol)在甲苯(57mL)和NMP(6.9mL)的溶液中依次加入磷酸钾(599mg，2.82mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(26.9mg，56.5μmol)和氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(46.7mg，56.5μmol)。将悬浮液脱气并加热至130℃过夜。使混合物冷却至室温并过滤。将滤液在乙酸乙酯(170mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×170mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。将残余物与如上文所述类似地方式进行，但使用50mg的4-{2-[4-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丁基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(111μmol)的反应批料合并。将残余物在乙醚和饱和氯化钠水溶液之间分配，分离各层，水层用乙醚萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物溶于DMSO(8mL)和水(1mL)中。过滤得到的悬浮液，将滤液经过制备型HPLC，得到标题化合物(82mg，0.19mmol)。
HPLC纯化：
仪器：泵：LABOMATIC HD-5000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：KnauerAZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；
洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)；洗脱液B：乙腈；
梯度：0.00-0.50min 65％B(60mL/min)，0.50-10.00min 65-100％B(60mL/min)，10.00-10.10min 65-100％B(60mL/min)，10.10-12.00min 100％B(60mL/min)；
检测：UV 269nm。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.81(4H)，1.98(3H)，2.61-2.86(2H)，3.56(2H)，3.91-4.89(2H)，6.16(1H)，6.41(1H)，7.12(1H)，7.29-7.43(2H)，7.54(1H)，8.32(1H)，9.70(1H).
实施例5：
(外消旋)-2，18-二氟-9-[(甲基亚磺酰基)甲基]-13，14，15，16-四氢-6H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯
Figure GDA0003106587250001601
在0℃下，向2，18-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-13，14，15，16-四氢-6H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯(60.0mg，145μmol，参见实施例4)的MeCN(4.4mL)溶液中加入氯化铁(III)(2.35mg，14.5μmol)并将该混合物搅拌10min。然后，加入高碘酸(99.2mg，435μmol)并将该混合物搅拌2h。加入另外的氯化铁(III)(2.35mg，14.5μmol)和高碘酸(99.2mg，435μmol)并将该混合物搅拌1h。倒入冰上停止反应，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)。搅拌混合物10min，产物用乙酸乙酯(2×35mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Whatman过滤器)并浓缩。将残余物与如上文所述类似地方式进行，但使用20mg 2，18-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-13，14，15，16-四氢-6H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯(48μmol)的第二反应批料的粗物质合并。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物(17.2mg，0.04mmol)。
HPLC纯化：
仪器：泵：LABOMATIC HD-5000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：KnauerAZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；
洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)；洗脱液B：乙腈；
梯度：0.00-1.00min 30％B(60mL/min)，1.00-10.00min 35-70％B(60mL/min)，10.00-10.10min 70-100％B(60mL/min)，10.10-12.53min 100％B(60mL/min)；
检测：UV 269nm。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.82(4H)，2.55(3H)，2.65-2.81(2H)，3.84(1H)，4.03(1H)，4.09-5.05(2H)，6.17(1H)，6.39(1H)，7.13(1H)，7.31-7.45(2H)，7.56(1H)，8.34(1H)，9.80(1H)
实施例6：
(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001611
中间体6.1的制备：
2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶
Figure GDA0003106587250001612
使用氩气对2，4-二氯-5-氟嘧啶(200mg；1.20mmol；Aldrich Chemical CompanyInc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(224mg；1.31mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和四(三苯基膦)钯(0)(138mg；0.12mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3.6mL)和2M碳酸钾水溶液(1.8mL)中的批料进行脱气。该批料在氩气下在90℃下搅拌16h。冷却后，将该批料用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机层并浓缩。通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯 1∶1)纯化残余物，得到期望的标题化合物(106mg；0.41mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，295K)δ/ppm＝8.47(1H)，7.51(1H)，6.82(1H)，6.73(1H)，3.85(3H).
中间体6.2的制备：
2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚
Figure GDA0003106587250001621
在0℃下，将三溴化硼的DCM溶液(1M；43.3mL；43.3mmol；Aldrich ChemicalCompany Inc.)滴加至搅拌的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00g；7.79mmol)的DCM(189mL)溶液中。将混合物缓慢温热至室温，同时搅拌过夜。在0℃下，在搅拌下使用碳酸氢钠水溶液小心地稀释该混合物，并在室温下搅拌1h。加入固体氯化钠并将混合物用Whatman过滤器过滤。将有机层浓缩，得到粗的标题化合物(1.85g)，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝10.80(1H)，8.90(1H)，7.50(1H)，6.83(1H)，6.78(1H)
中间体6.3的制备：
1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
Figure GDA0003106587250001622
如WO 2013/037894中所述(中间体9.1，94页)制备中间体6.3
1H NMR(400MHz，CDCl3，295K)δ/ppm＝8.00(m，1H)，7.82(m，1H)，7.44(m，1H)，3.74(s，2H)，2.03(s，3H).
中间体6.4的制备：
(外消旋)-1-氟-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯
Figure GDA0003106587250001623
如WO 2013/037894中所述(中间体9.2，第94页)制备中间体6.4
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝8.06(m，2H)，7.63(m，1H)，4.32(d，1H)，4.08(d，1H)，2.45(s，3H).
中间体6.5的制备：
(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001631
在室温下，向(外消旋)-1-氟-3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯(834mg；3.84mmol)、氨基甲酸叔丁酯(675mg；5.76mmol)、氧化镁(619mg；15.36mmol)和乙酸铑(II)二聚体(85mg；0.19mmol)在DCM(38mL)中的悬浮液中加入二乙酸碘苯(1855mg；5.76mmol)。将该批料在室温下搅拌16h，并在40℃下再搅拌2h。冷却后，将该批料过滤并浓缩。通过色谱法(己烷至己烷/乙酸乙酯45％)纯化残余物，得到期望的标题化合物(998mg；3.00mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.29-1.42(9H)，3.17-3.25(3H)，5.04-5.13(2H)，7.75(1H)，8.18-8.23(2H).
中间体6.6的制备：
(外消旋)-[{3-[(4-羟基丁基)(甲基)氨基]-5-硝基苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001632
将(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(200mg；0.60mmol)和4-(甲基氨基)丁-1-醇(186mg；1.81mmol)在NMP(2.0mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在110℃下再搅拌2h。冷却后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用氯化钠水溶液洗涤一次。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷至己烷/乙酸乙酯 0∶1)并然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(95mg；0.23mmol)。
HPLC纯化：
仪器：泵：LABOMATIC HD-5000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：KnauerAZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；
洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)；洗脱液B：乙腈；
梯度：0.00-0.50min 15％B(150mL/min)，0.50-6.00min 15-55％B(150mL/min)，6.00-6.10min 55-100％B(150mL/min)，6.10-8.00min 100％B(150mL/min)；
检测：UV 254nm。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.37-1.59(13H)，2.98(3H)，3.11-3.18(3H)，3.36-3.48(4H)，4.44(1H)，4.87-4.98(2H)，7.17(1H)，7.39(1H)，7.47(1H).
中间体6.7的制备：
(外消旋)-N-[[3-[4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-苯氧基]丁基-甲基-氨基]-5-硝基-苯基]甲基-甲基-氧代]-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001641
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(16mg；79μmol)在DCM(0.2mL)中的溶液滴加至(外消旋)-[{3-[(4-羟基丁基)(甲基)氨基]-5-硝基苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(30mg；72μmol)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚(19mg；79μmol)和三苯基膦(21mg；79μmol)在DCM(0.3mL)中的混合物中，并将批料在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(26mg；40μmol)。
HPLC纯化：
仪器：泵：LABOMATIC HD-5000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：KnauerAZURA UVD 2.15；收集器：LABOMATIC LABOCOL Vario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；
洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)；洗脱液B：乙腈；
梯度：0.00-0.50min 65％B(150mL/min)，0.50-6.00min 65-100％B(150mL/min)，6.00-8.00min 100％B(150mL/min)；
检测：UV 254nm。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.37(9H)，1.51-1.71(4H)，2.95(3H)，3.12(3H)，3.36-3.45(2H)，4.11(2H)，4.85-4.96(2H)，6.97(1H)，7.12-7.18(2H)，7.36(1H)，7.49(1H)，7.50-7.55(1H)，8.80(1H).
中间体6.8的制备：
(外消旋)-[{3-氨基-5-[{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}甲基)氨基]苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001651
将在活性炭的铂1％和钒2％(50-70％的湿的粉末，10mg)加入到(外消旋)-N-[[3-[4-[2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-苯氧基]丁基-甲基-氨基]-5-硝基-苯基]甲基-甲基-氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(25mg；39μmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，并将该混合物在室温下在氢气下搅拌10min。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗的标题化合物(17mg)，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.31-1.40(9H)，1.41-1.67(4H)，2.65-2.83(3H)，3.04(3H)，3.14-3.28(2H)，4.08(2H)，4.46-4.62(2H)，4.95(2H)，5.91-5.99(3H)，6.97(1H)，7.15(1H)，7.53(1H)，8.84(1H).
实施例6-最终产物的制备：
将粗的(外消旋)[{3-氨基-5-[{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}(甲基)氨基]苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(17.0mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(4.6mg；5.6μmol；ABCR GmbH&CO.KG)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(2.7mg；5.6μmol；Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸钾(29.6mg；139μmol)在甲苯(2.0mL)和NMP(0.2mL)中的混合物在密闭容器中在氩气下于110℃下搅拌4h。冷却后，将批料用氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯/THF萃取。使用Whatman过滤器过滤有机层并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(11.0mg；20μmol)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurificationsystem；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；
洗脱液A：H2O+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：MeCN；
梯度：0.00-0.50min 25％B(25-＞70mL/min)，0.51-5.50min 50-70％B(70mL/min)，
DAD扫描：210-400nm
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38(9H)，1.67(2H)，1.82(2H)，2.89(3H)，3.10(3H)，3.22-3.31(m，2H)，4.19-4.27(2H)，4.61-4.69(2H)，6.25(1H)，6.42(1H)，6.86(1H)，7.13(1H)，7.33-7.39(1H)，7.71(1H)，8.62(1H)，9.56(1H).
实施例7；
(外消旋)-[{[15，19-二氟-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-16，12-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001661
中间体7.1的制备：
4-[2-(3-氨基丙氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001671
向2-{3-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(参见中间体1.4；2.01g，90％纯度)的乙醇(100mL)溶液中加入肼水溶液(2.4mL，纯度35％)并将混合物加热回流3h。将该混合物冷却至5℃，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(1.14g，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.53min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.62-1.72(m，2H)，2.54-2.59(m，2H)，3.13-3.19(m，2H)，4.02-4.08(m，2H)，5.78-5.89(m，2H)，6.33-6.39(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.82-7.88(m，1H).
中间体7.2的制备：
(外消旋)-{[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001672
向(外消旋)-2，6-二氯-4-[(甲基亚磺酰基)甲基]吡啶(参见中间体2.1；6.00g)、氨基甲酸叔丁酯(4.70g)、氧化镁(4.32g)和乙酸铑(II)二聚体(296mg)在二氯甲烷(270mL)中的悬浮液中分批加入二乙酸碘苯(12.9g)，将混合物在室温下搅拌15h，随后在40℃下搅拌3h。使混合物冷却至室温，用硅藻土垫过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(7.33g，纯度97％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝339[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38-1.42(m，9H)，3.20-3.26(m，3H)，4.96-5.04(m，2H)，7.55-7.61(m，2H).
中间体7.3的制备：
(外消旋)-[{[2-({3-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}氨基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001681
将4-[2-(3-氨基丙氧基)-4-氟苯基]-5-氟吡啶-2-胺(580mg，2.08mmol)、(外消旋)-{[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(587mg)和二甲基吡啶(600μL)在DMSO(19mL)中的溶液加热至130℃保持3h，随后加热至150℃保持1.5h。使混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次60mL)。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(233mg，90％纯度)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.17min；MS(ESlpos)：m/z＝582[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，22℃)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.81-1.93(m，2H)，3.14-3.18(m，3H)，3.20-3.29(m，2H)，4.05-4.13(m，2H)，4.66-4.78(m，2H)，5.78-5.90(m，2H)，6.36-6.39(m，1H)，6.40-6.44(m，1H)，6.50-6.53(m，1H)，6.79-6.92(m，1H)，7.01-7.10(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.84-7.90(m，1H).
实施例7-最终产物的制备：
将外消旋-[{[2-({3-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丙基}氨基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(220mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(31.3mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)(18.0mg)和磷酸钾(401mg)在甲苯(36mL)和N-甲基吡咯烷酮(4.6mL)中的脱气悬浮液在130℃下加热5.5h随后在110℃下加热12h。使混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(145mg，纯度84％)。通过制备型HPLC获得纯的样品。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigdeC18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。LC-MS(方法a)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.82-1.94(m，2H)，3.21(s，3H)，3.41(br s，2H)，4.03-4.13(m，2H)，4.47-4.65(m，2H)，5.93(d，1H)，6.10-6.18(m，1H)，6.83-6.96(m，2H)，7.05(dd，1H)，7.54(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.83-8.92(m，1H)，9.35-9.43(m，1H).
实施例8：
(外消旋)-15，19-二氟-8-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-16，12-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯
Figure GDA0003106587250001691
向(外消旋)-[{[15，19-二氟-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-16，12-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg)的二氯甲烷(900μL)溶液中加入三氟乙酸(410μL)并将混合物搅拌2h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)将反应混合物的pH值调节至pH＞7。将该混合物与如上文所述进行，但是用20mg(外消旋)-[{[15，19-二氟-2，3，4，5-四氢-11H-10，6-(氮烯)-16，12-(甲烯)-1，5，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯的第二反应批次合并。将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次25mL)，将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(38mg，纯度99％)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。LC-MS(方法a)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm 1.83-1.96(m，2H)，2.88(s，3H)，3.37-3.47(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，4.05-4.20(m，4H)，5.86-5.95(m，1H)，6.06-6.15(m，1H)，6.83-6.92(m，2H)，7.02-7.09(m，1H)，7.48-7.60(m，1H)，8.23-8.29(m，1H)，8.88-8.91(m，1H)，9.31(s，1H).
实施例9：
(外消旋)-[{[17，21-二氟-2，3，4，5，6，7-六氢-13H-12，8-(氮烯)-14，18-(甲烯)-1，7，13，15-苯并氧杂三氮杂环二十碳烯-10-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001701
中间体9.1的制备：
2-{5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001702
向2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(参见中间体1.3；2.00g)和2-(5-溴戊基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.20g)在乙腈(57mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(2.49g)，并将混合物加热至80℃保持22h。使混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(4.58g，82％纯度)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.27-1.35(m，2H)，1.55-1.67(m，4H)，3.52-3.61(m，2H)，3.93-4.01(m，2H)，5.74-5.92(m，2H)，6.28-6.37(m，1H)，6.80-6.91(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.80-7.90(m，4H).
中间体9.2的制备：
4-{2-[(5-氨基戊基)氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001711
向2-{5-[2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.58g，纯度82％)在乙醇(220mL)中悬浮液中加入肼水溶液(4.7mL，纯度35％)并将混合物加热回流3.5h。将该混合物冷却至5℃，过滤并浓缩。残余物用二氯甲烷处理，过滤所得悬浮液。滤液用乙醇处理，冷却至0℃并过滤。通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化合并的滤饼，得到标题化合物(1.53g，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝308[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.27-1.37(m，4H)1.56-1.64(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，3.96-4.02(m，2H)，5.79-5.93(m，2H)，6.34-6.41(m，1H)，6.79-6.88(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.82-7.87(m，1H)(一个亚甲基被掩蔽)。
中间体9.3的制备：
(外消旋)-[{[2-({5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}氨基)-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001721
将4-{2-[(5-氨基戊基)氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(1.60g，纯度70％)、(外消旋)-{[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(参见中间体7.2；1.03g)和2，6-二甲基吡啶(1.1mL)在DMSO(37mL)中的溶液加热至130℃保持2.5h。使混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(623mg，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝610[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.31-1.41(m，11H)，1.44-1.54(m，2H)，1.58-1.69(m，2H)，3.10-3.19(m，5H)，3.97-4.02(m，2H)，4.68-4.79(m，2H)，5.79-5.86(m，2H)，6.32-6.39(m，1H)，6.41-6.46(m，1H)，6.47-6.53(m，1H)，6.82-6.91(m，1H)，6.97-7.07(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.83-7.87(m，1H).
实施例9-最终产物的制备
将(外消旋)[{[2-({5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]戊基}氨基}-6-氯吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(310mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(84.0mg)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6-三异丙基联苯(84.0mg)和磷酸钾(539mg)在甲苯(31mL)和N-甲基吡咯烷酮(3.1mL)中的脱气悬浮液在130℃下加热18h。加入另外部分的氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(84.0mg)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6-三异丙基联苯(84.0mg)，并将混合物在130℃下再搅拌7h。使混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇)并随后通过制备型HPLC依次纯化粗产物，得到标题化合物(78mg，纯度99％)。
HPLC纯化：
仪器：泵：Labomatic HD-5000，head HDK 280，低压梯度模块ND-B1000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic LabocolVario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；溶剂A：水+0.1体积％甲酸，溶剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min40％B(150mL/min)，0.50-6.00min 40-80％B(150mL/min)，6.00-6.10min 80-100％B(150mL/min)，6.10-8.00min 100％B(150mL/min)；检测：UV279nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝574[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.35-1.41(m，11H)，1.43-1.49(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，3.17-3.23(m，3H)，4.13-4.20(m，2H)，4.50-4.62(m，2H)，5.89-5.95(m，1H)，6.10-6.16(m，1H)，6.67-6.74(m，1H)，6.84-6.93(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，8.17-8.28(m，2H)，9.38(s，1H).
实施例10：
(外消旋)-17，21-二氟-10-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5，6，7-六氢-13H-12，8-(氮烯)-14，18-(甲烯)-1，7，13，15-苯并氧杂三氮杂环二十碳烯
Figure GDA0003106587250001731
向(外消旋)-[{[17，21-二氟-2，3，4，5，6，7-六氢-13H-12，8(氮烯)-14，18-(甲烯)-1，7，13，15-苯并氧杂三氮杂环二十碳烯-10-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(75.0mg)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸(250μL)并将混合物搅拌4h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物的pH值调节至pH＞7，用二氯甲烷萃取混合物三次(每次20mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(32mg，纯度99％)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝474[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.32-1.41(m，2H)，1.41-1.52(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，2.82-2.91(m，3H)，3.06-3.20(m，2H)，3.56-3.62(m，1H)，4.03-4.12(m，1H)，4.12-4.20(m，3H)，5.79-5.97(m，1H)，6.10-6.17(m，1H)，6.55-6.66(m，1H)，6.81-6.92(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.25-7.34(m，1H)，8.18-8.26(m，2H)，9.25-9.34(m，1H).
实施例11：
(外消旋)-16，20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H-7，11-(氮烯)-17，13-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250001741
中间体11.1的制备：
(外消旋)-[({2-氯-6-[(4-羟基丁基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001751
向(外消旋){[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(参见中间体7.2；1.00g)和4-(甲基氨基)丁-1-醇(365mg)在DMSO(35mL)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(1.0mL)并将混合物在130℃下加热4.5h。使混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇)纯化，得到标题化合物(539mg，纯度99％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.07min；MS(ESIneg)：m/z＝404[M-H]-
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.35-1.45(m，11H)，1.50-1.59(m，2H)，2.93-3.012m，3H)，3.12-3.17(m，3H)，3.37-3.43(m，2H)，3.44-3.49(m，2H)，4.39-4.44(m，1H)，4.72-4.87(m，2H)，6.54-6.60(m，1H)，6.60-6.65(m，1H).
中间体11.2的制备：
(外消旋)-[({2-[{4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}(甲基)氨基]-6-氯吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001752
向(外消旋)-[({2-氯-6-[(4-羟基丁基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)、2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(参见中间体1.3；160mg)和三苯基膦(283mg)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(210μl)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌18h。加入另外部分的2-(2-氨基-5-氟吡啶4-基)-5-氟苯酚(80mg)、三苯基膦(141mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(105μl)，并将混合物再搅拌4h。浓缩反应混合物并将粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化。通过快速柱色谱(硅胶 己烷/乙酸乙酯)进一步纯化，得到标题化合物(180mg，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝610[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.50-1.66(m，4H)，2.89-2.96(m，3H)，3.11-3.18(m，3H)，3.41-3.49(m，2H)，3.99-4.06(m，2H)，4.71-4.84(m，2H)，5.79-5.88(m，2H)，6.32-6.38(m，1H)，6.56-6.59(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.83-6.92(m，1H)，6.96-7.06(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.80-7.86(m，1H).
实施例11-最终产物的制备
将(外消旋)-[({2-[{4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}(甲基)氨基]-6-氯吡啶-4-基}甲基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(120mg)、氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(32.5mg)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(18.8mg)和磷酸钾(209mg)在甲苯(19mL)和N-甲基吡咯烷酮(2.4mL)中的脱气悬浮液在130℃下加热18h。加入另外部分的氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(16.3mg)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(9.4mg)，并将混合物在130℃下再搅拌4h。使混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到粗品(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-7，11-(氮烯)-17，13-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9(12H)-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(71mg，纯度92％)，其被一些杂质污染并且不经进一步纯化而使用。
向粗的(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-7，11-(氮烯)-17，13-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9(12H)-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(240μl)并将该混合物搅拌4.5h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物的pH值调节至pH＞7，并将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次15mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(8mg，纯度99％)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝474[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.68-1.90(m，4H)，2.85-2.89(m，3H)，2.93(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.62-3.73(m，1H)，4.10-4.26(m，4H)，5.96-6.08(m，1H)，6.17-6.28(m，1H)，6.80-6.97(m，1H)，7.02-7.17(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，8.23-8.34(m，2H)，9.31-9.46(m，1H).
实施例12：
8，16，20-三氟-6-甲基-9-[(甲基硫烷基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H，12H-11，7-(氮烯)-13，17-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250001771
中间体12.1的制备：
(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇
Figure GDA0003106587250001781
在0℃下，向2，6-二氯-3-氟吡啶-4-甲酸(4.90g，购自FCH集团)的THF(86mL)溶液中缓慢加入硼烷THF络合物溶液(93mL，1.0M)。使混合物升温至室温并搅拌16h。通过加入MeOH(20mL)小心地停止反应。将混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(4.41g，纯度99％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝196[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝4.60-4.69(m，2H)，5.75-5.83(m，1H)，7.51-7.60(m，1H).
中间体12.2的制备：
2，6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶
Figure GDA0003106587250001782
在0℃下，向(2，6-二氯-3-氟吡啶-4-基)甲醇(4.30g)和吡啶(2.0mL)在甲苯(17mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(2.1mL)。将混合物在0℃下再搅拌30min并在室温下搅拌24h。通过加入水(200mL)终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(4.67g，纯度80％)，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝4.81-4.88(m，2H)，7.80-7.86(m，1H).
中间体12.3的制备：
2，6-二氯-3-氟-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶
Figure GDA0003106587250001791
在0℃下，向粗的2，6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶(4.67g)的乙醇(41mL)溶液中分批加入甲硫醇钠(1.10g)。使混合物升温至室温并搅拌3h。通过加入半饱和氯化钠水溶液(200mL)来终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将粗产物与如上文所述进行，但使用100mg的2，6-二氯-4-(氯甲基)-3-氟吡啶的第二反应批料合并。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.22g，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝226[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝2.03(s，3H)，3.75-3.82(m，2H)，7.63-7.69(m，1H).
中间体12.4的制备：
4-[{6-氯-3-氟-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}(甲基)氨基]丁-1-醇
Figure GDA0003106587250001792
将2，6-二氯-3-氟-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(2.00g)、4-(甲基氨基)丁-1-醇(1.10g)和2，6-二甲基吡啶(3.1mL)的DMSO(110mL)溶液在130℃下加热3.5h。使混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)进一步纯化，得到标题化合物(935mg，95％纯度)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝293[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.34-1.45(m，2H)，1.48-1.63(m，2H)，2.02(s，3H)，3.01(s，3H)，3.36-3.46(m，4H)，3.60-3.66(m，2H)，4.38-4.44(m，1H，6.67-6.70(m，1H).
中间体12.5的制备：
N-{4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-6-氯-3-氟-N-甲基-4-[(甲基硫烷基]甲基]吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250001801
向4-[{6-氯-3-氟-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}(甲基)氨基]丁-1-醇(930mg)、2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(参见中间体1.3；847mg)和三苯基膦(916mg)在二氯甲烷(12mL)中的悬浮液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(690μl)的二氯甲烷(3mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌7.5h。浓缩混合物，通过快速柱色谱纯化粗产物，得到标题化合物(2.05g，80％纯度)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.54-1.66(m，4H)，1.97-2.00(m，2H)，2.92-2.97(m，3H)，3.37-3.44(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，4.00-4.04(m，2H)，5.80-5.86(m，2H)，6.32-6.38(m，1H)，6.67-6.72(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.76-7.83(m，1H).
实施例12-最终产物的制备：
将粗的N-{4-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-6-氯-3-氟-N-甲基-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-胺(1.90g)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(506mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(292mg)和磷酸钾(1.95g)在甲苯(150mL)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)中的脱气悬浮液在130℃下加热18h。加入另外部分的氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(506mg)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(292mg)，将混合物在130℃下再搅拌7h。使混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)和制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(221mg，纯度95％)。
HPLC纯化：
仪器：泵：Labomatic HD-5000，head HDK 280，低压梯度模块ND-B1000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic LabocolVario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；溶剂A：水+0.2体积％氨水(32％)，溶剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 65％B(150ml/min)，0.50-6.00min 65-100％B(150ml/min)，6.00-8.00min 100％B(150mL/min)；检测：UV 277nm。
LC-MS(方法b)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.75-1.91(m，4H)，2.01-2.08(m，3H)，3.01-3.10(m，3H)，3.33-3.41(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，4.03-4.15(m，2H)，6.19-6.27(m，1H)，6.81-6.93(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.25-7.34(m，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.22-8.29(m，1H)，8.22-8.29(m，1H)，9.35-9.45(m，1H).
实施例13：
(外消旋)-[{[15，19-二氟-1，2，3，4-四氢-16，12-(氮烯)-6，10-(甲烯)-5，1，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8(11H)-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001811
中间体13.1的制备
2-(3-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001821
向3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯酚(2.21g，根据WO2015/155197 A1，2015，中间体1.2制备)的DMF(22mL)溶液中依次加入碳酸钾(2.30g)和2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.27g)，并将该混合物在室温下搅拌22h。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)终止反应。分离各层，水层用EtOAc萃取两次(每次50mL)。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥并浓缩，得到标题化合物(4.25g，纯度95％)，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.93(s，3H)，2.06-2.13(m，2H)，3.73-3.81(m，4H)，4.11-4.17(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.81-7.89(m，4H).
中间体13.2的制备：
外消旋-2-[3-(3-{[(S)-甲基亚磺酰基]甲基}-5-硝基苯氧基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001822
在0℃下，向2-(3-{3-[(甲基硫烷基)甲基}-5-硝基苯氧基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.23g，纯度95％)的乙腈(320mL)溶液中加入三氯化铁(169mg)，并将混合物搅拌10min。然后加入高碘酸(7.11g)并将混合物在0℃下再搅拌2h。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)终止反应。将混合物搅拌10min，用乙酸乙酯萃取两次(每次250mL)。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(4.55g，纯度90％)，其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝2.06-2.15(m，2H)，2.48(s，3H)，3.75-3.83(m，2H)，3.99-4.08(m，1H)，4.13-4.20(m，2H)，4.22-4.29(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.82-7.89(m，4H).
中间体13.3的制备：
(外消旋)-[{3-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-5-硝基苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001831
向粗品外消旋-2-[3-(3-{[(S)-甲基亚磺酰基]甲基}-5-硝基苯氧基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.55g)、氨基甲酸叔丁酯(1.98g)、氧化镁(1.82g)和乙酸铑(II)二聚体(125mg)在二氯甲烷(120mL)中的悬浮液中分批加入二乙酸碘苯(5.46g)，并将该混合物加热至40℃保持4h。将混合物在-20℃下保持72h，随后在40℃下再搅拌3h。使混合物冷却至室温，用硅藻土垫过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(5.83g，80％纯度)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.36(s，9H)，1.93-1.93(m，1H)，2.06-2.15(m，2H)，3.13(s，3H)，3.74-3.80(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，4.93-5.04(m，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.81-7.91(m，5H).
中间体13.4的制备
(外消旋)-[{3-氨基-5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001832
向粗的(外消旋)-[{3-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-5-硝基苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(2.90g)的甲醇(120mL)溶液中加入在活性炭上的铂1％和钒2％(344mg)。用氢气(1atm)吹扫混合物并搅拌0.5h。加入另外的在活性炭(200mg)上的铂1％和钒2％，并将混合物在氢气下搅拌2h。加入另外的在活性炭(150mg)上的铂1％和钒2％，并将混合物在氢气下搅拌1.5h。将混合物在氮气下搅拌15h。加入另外的在活性炭(200mg)上的铂1％和钒2％，并将混合物在氢气下搅拌1h。用THF(75mL)稀释该混合物并加入另外的在活性炭(200mg)上的铂1％和钒2％，并将混合物在氢气下搅拌1h。将混合物过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(740mg，纯度95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.98-2.06(m，2H)，3.04(s，3H)，3.71-3.76(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.48-4.62(m，2H)，5.16-5.23(m，2H)，6.03-6.12(m，2H)，6.13-6.19(m，1H)，7.81-7.89(m，4H).
中间体13.5的制备：
(外消旋)-[(3-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001841
在130℃下，将(外消旋)-[{3-氨基-5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(250mg)、2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(251mg，购自Apollo Scientific)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(42.4mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(24.4mg)和磷酸钾(544mg)在甲苯(51mL)和N-甲基吡咯烷酮(6.2mL)中的悬浮液搅拌18h。加入另外部分的2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(125mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(21.2mg)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(12.2mg)，将混合物在130℃下搅拌4h。加入另外部分的2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(63mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(10.6mg)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.1mg)，并将混合物在110℃下搅拌16h。使混合物冷却至室温，过滤，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物用饱和氯化钠水溶液(100mL)处理并用乙醚萃取三次(每次120mL)。将合并的有机层纯化并浓缩。将粗产物与如上文所述类似地进行，但是用200mg的(外消旋)-[{3-氨基-5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯的第二反应批料合并。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(337mg，纯度80％)，其被杂质污染并且不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝696[M+H]+
中间体13.6的制备：
(外消旋)-{[3-(3-氨基丙氧基)-5-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001851
向粗的(外消旋)-[(3-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(337mg，纯度80％)在乙醇(14mL)和THF(3.0mL)中的悬浮液中加入肼水溶液(210μL，纯度35％)，并将该混合物加热回流4h。将该混合物冷却至5℃，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(165mg，纯度95％)。LC-MS(方法a)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝566[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.36(s，9H)，1.75-1.78(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，3.07-3.12(m，2H)，3.13-3.19(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，4.69-4.83(m，2H)，6.54-6.64(m，1H)，7.30-7.41(m，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.79-7.91(m，1H)，8.65-8.74(m，1H)，9.95-10.02(m，1H).
实施例13-最终产物的制备：
向(外消旋)-{[3-(3-氨基丙氧基)-5-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(165mg)的DMSO(11mL)溶液中加入三乙胺(49μL)并将混合物加热至150℃保持5h。使混合物冷却至室温，用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯萃取两次(每次100mL)。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(255mg，纯度88％)，其未经进一步纯化而使用。通过制备型HPLC获得纯的样品。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.94(br s，2H)，3.11-3.21(m，5H)，4.26(br t，2H)，4.72(s，2H)，6.38-6.50(m，1H)，6.55(s，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.79(s，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，8.29(s，1H)，8.52-8.57(m，1H)，8.65(d，1H)，9.94(s，1H).
实施例14：
(外消旋)-15，19-二氟-8-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-1，2，3，4-四氢-16，12-(氮烯)-6，10-(甲烯)-5，1，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯
Figure GDA0003106587250001871
向(外消旋)-[{[15，19-二氟-1，2，3，4-四氢-16，12-(氮烯)-6，10-(甲烯)-5，1，11，13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯-8(11H)-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(215mg，纯度88％)的二氯甲烷(2.7mL)溶液中加入三氟乙酸(870μl)并将混合物搅拌2h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)将反应混合物的pH值调节至pH＞7，并将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次60mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(14.6mg，纯度94％，9％)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.86-2.02(m，2H)，2.81(s，3H)，3.08-3.22(m，2H)，3.57(s，1H)，4.16-4.30(m，4H)，6.39-6.51(m，1H)，6.51-6.66(m，2H)，6.67-6.85(m，1H)，7.60-7.71(m，1H)，7.75-7.85(m，1H)，8.11-8.28(m，1H)，8.59-8.69(m，1H)，9.81-9.95(m，1H).
实施例15：
(外消旋)-[{[16，20-二氟-2，3，4，5-四氢-1H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001881
中间体15.1的制备：
4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯
Figure GDA0003106587250001882
在0℃下，向3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯酚(6.00g)和碳酸钾(4.99g)在DMF(58mL)中的悬浮液中逐滴加入4-溴丁酸乙酯(4.7mL)。使混合物升温至室温并搅拌24h。将反应物用水(300mL)稀释并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(11.69g，90％纯度)，其被DMF和过量的4-溴丁酸乙酯污染并且其不经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝314[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.15-1.21(m，3H)，1.94-2.03(m，5H)，3.74-3.81(m，2H)，4.02-4.14(m，4H)，7.33-7.36(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)(一个亚甲基被残留的DMSO覆盖)。
中间体15.2的制备：
(外消旋)-4-(3-{[S-甲基亚磺酰基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯
Figure GDA0003106587250001891
在0℃下，向粗的4-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙酯(11.7g)的乙腈(410mL)溶液中加入三氯化铁(605mg)，并将该混合物搅拌15min。然后，加入高碘酸(25.5g)，并将反应在0℃下搅拌1.5h。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次300mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(10.5g，纯度99％)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.15-1.21(m，3H)，1.97-2.06(m，2H)，4.04-4.15(m，5H)，4.24-4.31(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)(甲基和一个亚甲基被残留的DMSO覆盖)。
中间体15.3的制备：
(外消旋)-4-(3-{[N-(叔丁氧基羰基)-S-甲基磺酰亚胺基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯
Figure GDA0003106587250001901
向(外消旋)-4-(3-{[S-甲基亚磺酰基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯(10.5g)、氨基甲酸叔丁酯(5.60g)、氧化镁(5.14g)和乙酸铑(II)二聚体(352mg)在二氯甲烷(530mL)中的悬浮液中加入二乙酸碘苯(15.4g)，并将该混合物在45℃下搅拌4.5h。加入另外部分的氨基甲酸叔丁酯(1.87g)、乙酸铑(II)二聚体(117mg)和二乙酸碘苯(5.1g)，并将混合物在45℃下再搅拌12h。使混合物冷却至室温，用硅藻土垫过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(12.8g，纯度97％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.15-1.24(m，3H)，1.39(s，9H)，1.98-2.06(m，2H)，2.44-2.44(m，1H)，3.09-3.19(m，3H)，4.04-4.16(m，4H)，4.95-5.10(m，2H)，7.41-7.47(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.88-7.94(m，1H)(两个质子被残余DMSO覆盖)。
中间体15.4的制备：
(外消旋)-{[3-(4-羟基丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001911
在-20℃下，向(外消旋)-4-(3-{[N-(叔丁氧基羰基)-S-甲基亚磺酰亚胺基]甲基}-5-硝基苯氧基)丁酸乙酯(12.8g)在THF(120mL)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝(120mL，1.0M的THF溶液)。使混合物升温至室温并搅拌2.5h。通过加入饱和酒石酸钾钠水溶液来终止反应。剧烈搅拌混合物2h，随后用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(8.01g，纯度97％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.39(s，9H)，1.51-1.65(m，2H)，1.73-1.83(m，2H)，3.14(s，3H)，3.43-3.51(m，2H)，4.09-4.16(m，2H)，4.46-4.51(m，1H)，4.93-5.07(m，2H)，7.37-7.50(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.86-7.92(m，1H).
中间体15.5的制备：
2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯胺
Figure GDA0003106587250001912
向2，4-二氯-5-氟嘧啶(2.46g)、5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.50g，购自Milestone Pharmtech USA Inc.)和四(三苯基膦基)钯(0)(1.71g)于1，2-二甲氧基乙烷(120mL)中的溶液中加入碳酸钾水溶液(30mL，1.5M)并将混合物加热至90℃保持16h。使混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(2.33g，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝6.29-6.40(m，2H)，6.42-6.51(m，1H)，6.54-6.61(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，8.84-8.89(m，1H).
中间体15.6的制备：
N-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]-2-硝基苯磺酰胺
Figure GDA0003106587250001921
向2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯胺(2.33g)、2-硝基苯磺酰氯(2.56g)和4-二甲基氨基吡啶(58.9mg)在二氯甲烷(12mL)中的悬浮液中加入吡啶(940μL)，并将混合物搅拌16h。加入另外部分的2-硝基苯磺酰氯(2.56g)(0.4当量)、4-二甲基氨基吡啶(58.9mg)和吡啶(940μL)，并将混合物再搅拌4h。通过加入盐酸水溶液(1N，100mL)终止反应，并将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.46g，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝7.11-7.22(m，1H)，7.27-7.38(m，1H)，7.54-7.65(m，1H)，7.78-7.93(m，3H)，7.94-8.02(m，1H)，8.84-8.94(m，1H)，10.50-10.69(m，1H).
中间体15.7的制备(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001931
在0℃下，向N-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]-2-硝基苯磺酰胺(3.00g)、(外消旋)-{[3-(4-羟基丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(2.83g)和三苯基膦(3.69g)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.8mL)。使混合物温热至室温，搅拌4h并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(4.58g，纯度70％)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝812[M+H]+
中间体15.8的制备：
(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟嘧啶]氨基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001941
向粗的(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(4.58g)的DMF(75mL)溶液中加入碳酸铯(2.58g)，将该混合物搅拌2min。然后，加入苯硫酚(490μl)并将混合物搅拌18h。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(1.09g，纯度99％)。
HPLC纯化：
仪器：Labomatic HD3000，AS-3000，Labcol Vario 4000 Plus，Knauer DAD 2600；柱：YMC 10μ；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-1.00min 60％B(50-＞200mL/min)，1.00-10.00min 60-80％B(200mL/min)，DAD扫描：254nm
LC-MS(方法a)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝626[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.37(s，9H)，1.68-1.81(m，2H)，1.81-1.92(m，2H)，3.12-3.17(m，3H)，3.18-3.24(m，2H)，4.15-4.21(m，2H)，4.93-5.06(m，2H)，6.44-6.55(m，1H)，6.56-6.65(m，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.87-7.93(m，1H)，8.84-8.89(m，1H)
中间体15.9的制备：
(外消旋)-{[3-氨基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]氨基}丁氧基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001951
向(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]氨基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(1.09g)在甲醇(28mL)和THF(8.5mL)中的溶液中加入在活性炭上的铂1％和钒2％(170mg)。用氢气(1atm)吹扫混合物并搅拌2.5h。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(1.02g，纯度99％)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝597[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δppm 1.35-1.39(m，9H)，1.63-1.74(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，3.00-3.09(m，3H)，3.12-3.22(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，4.52-4.66(m，2H)，5.15-5.24(m，2H)，6.11-6.22(m，3H)，6.46-6.54(m，1H)，6.56-6.64(m，1H)，6.91-6.99(m，1H)，7.42-7.53(m，1H)，8.85-8.90(m，1H).
实施例15-最终产物的制备：
在130℃下，将(外消旋)-{[3-氨基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]氨基}丁氧基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(210mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(58.3mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(84.0mg)和磷酸钾(374mg)在甲苯(21mL)和N-甲基吡咯烷酮(2.1mL)中的脱气悬浮液加热7h。使混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(85mg，纯度98％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝560[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.57-1.68(m，4H)，3.11(s，3H)，3.24-3.50(m，4H)，4.56-4.73(m，2H)，5.93-6.08(m，1H)，6.44-6.49(m，1H)，6.62-6.67(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，6.76-6.84(m，1H)，7.37-7.49(m，1H)，8.00-8.08(m，1H)，8.57-8.63(m，1H)，9.86-9.95(m，1H).
实施例16：
(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-17，13-(氮烯)-7，11-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250001961
向(外消旋)-[{[16，20-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-17，13-(氮烯)-7，11-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9(12H)-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入三氟乙酸(280μL)并将混合物搅拌1.5h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)将反应混合物的pH值调节至pH＞7，并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物(66mg，纯度98％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝460[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.61-1.84(m，4H)，2.79(s，3H)，3.15-3.28(m，2H)，3.54(s，1H)，4.08-4.15(m，2H)，4.21(d，2H)，6.34-6.46(m，1H)，6.45-6.55(m，2H)，6.60-6.76(m，2H)，7.13-7.24(m，1H)，7.90-8.00(m，1H)，8.65(d，1H)，9.75(s，1H).
实施例17：
(外消旋)-16，20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并四氮杂环十九碳烯；与甲酸的盐
Figure GDA0003106587250001971
中间体17.1的制备：
[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001972
在0℃下，向(4-羟基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.25g)、1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.36g)和三苯基膦(1.77g)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.3mL)。使混合物升温至室温并再搅拌18h。通过加入水(60mL)终止反应，并将混合物用二氯甲烷萃取两次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(3.33g，纯度57％)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.27-1.39(br s，9H)，1.41-1.59(m，4H)，2.68-2.79(m，3H)，3.06-3.23(m，2H)，3.51-3.70(m，2H)，7.76-7.91(m，4H).
中间体17.2的制备：
2-[4-(甲基氨基)丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GDA0003106587250001981
向[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.83g)的二氯甲烷(66mL)溶液中加入三氟乙酸(21mL)，并将混合物搅拌2h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)将反应混合物的pH值调节至pH＞7，并将混合物用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(870mg，纯度99％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝233[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.32-1.46(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，2.18-2.24(m，3H)，2.39-2.46(m，2H)，3.52-3.61(m，2H)，7.81-7.89(m，4H)(NH掩蔽)。
中间体17.3的制备：
(外消旋)-[(3-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基](甲基)氨基}-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001982
向2-[4-(甲基氨基)丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(795mg)和(外消旋)-[(3-氟-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(参见中间体6.5；1.14g)的DMSO(34mL)溶液中加入三乙胺(570μL)，将混合物在100℃下加热5h，在115℃下加热16h并在150℃下加热4h。使混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(430mg，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝545[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm 1.38(s，9H)，1.50-1.65(m，4H)，2.95-3.00(m，3H)，3.05-3.12(m，3H)，3.39-3.48(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，4.83-4.98(m，2H)，7.15-7.19(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.80-7.89(m，4H).
中间体17.4的制备：
(外消旋)-[(3-氨基-5-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基](甲基)氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250001991
向(外消旋)-[(3-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基](甲基)氨基}-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(430mg)在甲醇(19mL)和THF(1.9mL)中的溶液中加入在活性炭上的铂1％和钒2％(77mg)。用氢气(1atm)吹扫混合物并搅拌0.75h。加入另外的在活性炭上的铂1％和钒2％(100mg)。用氢气(1atm)吹扫混合物并搅拌2.5h。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物(403mg，纯度95％)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝516[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.36-1.40(m，9H)，1.44-1.55(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，2.76-2.81(m，3H)，2.97-3.02(m，3H)，3.20-3.27(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，4.86-4.97(m，2H)，5.87-5.94(m，2H)，5.96-6.01(m，1H)，7.80-7.89(m，4H)
中间体17.5的制备：
(外消旋)[(3-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基](甲基)氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002001
将(外消旋)-[(3-氨基-5-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基](甲基)氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(378mg)、2-氯-4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶(359mg，购自Apollo Scientific)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(121mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(70.0mg)和磷酸钾(1.20g)在1，4-二噁烷(23mL)中的悬浮液加热至115℃保持3h。使混合物冷却至室温，过滤，用饱和氯化钠水溶液(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(541mg，纯度90％)，其未经进一步纯化而使用。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝723[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.31-1.38(m，9H)，1.48-1.59(m，4H)，2.81-2.89(m，3H)，3.02-3.07(m，3H)，3.25-3.31(m，2H)，3.53-3.62(m，2H)，4.62-4.72(m，2H)，6.33-6.43(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.22-7.34(m，2H)，7.41-7.51(m，1H)，7.77-7.88(m，5H)，8.59-8.65(m，1H)，9.68-9.77(m，1H)
中间体17.6的制备：
(外消旋)-[(3-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-5-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002011
向(外消旋)[(3-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}-5-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基](甲基)氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(441mg)在乙醇(23mL)和THF(4.7mL)中的悬浮液中加入肼水溶液(330μL，纯度35％)并将混合物加热回流4h。将该混合物冷却至5℃，过滤并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(221mg，纯度85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.35(s，9H)，1.43-1.59(m，4H)，2.83-2.89(m，4H)，3.05-3.11(m，4H)，3.21-3.31(m，2H)，4.63-4.76(m，2H)，6.28-6.41(m，1H)，7.03-7.11(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.27-7.36(m，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.79-7.88(m，1H)，8.62-8.69(m，1H)，9.72-9.80(m，1H).
实施例17-最终产物的制备
向(外消旋)-[(3-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-5-{[4-(2，4-二氟苯基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基}苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(211mg)的DMSO(14mL)溶液中加入三乙胺(60μL)，并将混合物在120℃搅拌4h。使混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取两次(每次80mL)。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到粗品(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并四氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(92mg)，其被杂质污染并且不经进一步纯化而使用。
向粗品(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并四氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(130mg)的二氯甲烷(1.9mL)溶液中加入三氟乙酸(570μl)并将该混合物搅拌1.5h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)将反应混合物的pH值调节至pH＞7并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物(16mg，纯度96％)。
HPLC纯化：
仪器：泵：Labomatic HD-5000，head HDK 280，低压梯度模块ND-B1000；手动进样阀：Rheodyne 3725i038；检测器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic LabocolVario-4000；柱：Chromatorex RP C-18 10μm，125×30mm；溶剂A：水+0.1体积％甲酸，溶剂B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30％B(150mL/min)，0.50-6.00min 30-70％B(150mL/min)，6.00-6.10min 70-100％B(150mL/min)，6.10-8.00min 100％B(150ml/min)；检测：UV254nm。LC-MS(方法a)：Rt＝1.17min；MS(ESIne g)：m/z＝471[M-H]-
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.53-1.69(m，4H)，2.78-2.84(m，3H)，2.85-2.88(m，3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，4.10-4.27(m，2H)，6.21-6.31(m，1H)，6.33-6.51(m，3H)，6.60-6.71(m，1H)，7.12-7.24(m，1H)，7.67-7.77(m，1H)，8.11-8.21(m，1H)，8.52-8.65(m，1H)，9.46-9.54(m，1H).
实施例18：
2，19-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250002021
中间体18.1的制备：
5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-4-炔-1-醇
Figure GDA0003106587250002031
向2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基三氟甲磺酸酯(参见中间体4.1；3.00g)的DMF(56mL)溶液中依次加入戊-4-炔-1-醇(855mg)、碘化亚铜(I)(323mg)、三乙胺(2.4mL)和双(三苯基膦基)氯化钯(II)(594mg)，并将混合物在80℃下搅拌16h。使反应物冷却至室温，用硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)之间分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化粗产物，得到标题化合物(841mg，纯度96％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝289[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.46-1.57(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，3.33-3.37(m，2H)，4.39-4.49(m，1H)，5.86-5.93(m，2H)，6.36-6.45(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.88-7.93(m，1H)(炔丙基质子被残余的DMSO覆盖)。
中间体18.2的制备：
5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-1-醇
Figure GDA0003106587250002041
向5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-4-炔-1-醇(575mg)的THF(19mL)溶液中依次加入乙酸(几滴)和在活性炭上的钯10％(106mg)。用氢气(48.9巴)吹扫反应器，并将混合物在50℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，过滤(用THF洗涤)并浓缩，得到标题化合物(652mg，96％纯度)，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm 1.12-1.22(m，2H)，1.25-1.33(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.88-1.93(m，3H)，2.14-2.22(m，1H)，2.42-2.47(m，2H)，3.26-3.31(m，2H)，4.26-4.33(m，1H)，5.89-6.00(m，2H)，6.23-6.34(m，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.89-7.93(m，1H).
中间体18.3的制备：
4-{2-[5-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)戊基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺
Figure GDA0003106587250002042
在0℃下，向5-[2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯基]戊-1-醇(424mg)的THF(11mL)溶液中加入氢化钠(87.0mg，纯度60％)。使混合物升温至室温并搅拌30min。然后，加入2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(参见中间体1.7；453mg)并将混合物加热至90℃保持2h。加入另外部分的2，6-二氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶(227mg)，并将混合物在90℃下再搅拌2.5h。使混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到标题化合物(560mg，纯度95％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.23-1.34(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.94(s，3H)，3.63(s，2H)，4.10-4.18(m，2H)，5.88-5.97(m，2H)，6.27-6.35(m，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.97-7.02(m，1H)，7.06-7.14(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.85-7.96(m，1H)(一个亚甲基被残余的DMSO覆盖)。
实施例18-最终产物的制备：
将4-{2-[5-({6-氯-4-[(甲基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}氧基)戊基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(510mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基叔丁基醚加合物(182mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(105mg)和磷酸钾(1.17g)在甲苯(100mL)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)的脱气悬浮液中在130℃下加热18h。使混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物用饱和氯化钠水溶液(100mL)处理并用乙醚萃取三次(每次150mL)。将合并的有机层浓缩并将残余物通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到粗品标题化合物(310mg，纯度80％)，其未经进一步纯化而使用。通过制备型HPLC纯化所获得纯的样品。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.59min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm 1.08-1.27(m，2H)，1.72-1.83(m，4H)，1.98(s，3H)，2.57-2.68(m，2H)，3.54(s，2H)，3.86-4.11(m，2H)，6.05-6.19(m，1H)，6.47-6.58(m，1H)，7.08-7.19(m，1H)，7.21-7.33(m，2H)，7.85-8.10(m，1H)，8.25-8.43(m，1H)，9.65-9.81(m，1H).
实施例19：
(外消旋)-2，19-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250002061
在0℃下，向2，19-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯(260mg)的乙腈(19mL)溶液中加入三氯化铁(9.9mg)，并将混合物搅拌10min。然后，加入高碘酸(415mg)，并将混合物在0℃下搅拌3h。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)终止反应并将混合物搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取两次(每次75mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到粗的标题化合物(239mg，纯度80％)，其未经进一步纯化而使用。通过制备型HPLC进一步纯化得到纯的样品。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.15-1.26(m，2H)，1.68-1.89(m，4H)，2.54(s，3H)，2.58-2.67(m，2H)，3.77-3.88(m，1H)，3.94-4.08(m，3H)，6.07-6.17(m，1H)，6.44-6.53(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.21-7.34(m，2H)，7.84-7.96(m，1H)，8.29-8.35(m，1H)，9.66-9.86(m，1H).
实施例20：
(外消旋)-2，19-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250002071
在0℃下，向剧烈搅拌的粗的(外消旋)-2，19-二氟-9-[(甲基亚磺酰基)甲基]-14，15，16，17-四氢-6H，13H-7，11-(氮烯)-5，1-(甲烯)-12，4，6-苯并氧杂二氮杂环十九碳烯(50.0mg)的氯仿(770μL)溶液中依次加入叠氮化钠(58.6mg)和浓硫酸水溶液(120μl)(注意：使用防爆罩小心地建立反应)。将混合物在室温下搅拌18h。将混合物小心地用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(1∶1，35mL)稀释，然后用二氯甲烷/甲醇(9∶1，每次20mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将粗物质与如上文所述进行的另外两个反应批料合并。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11.1mg，纯度97％)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；Colum：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-5.5min 5-100％B；流量70ml/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法b)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.05-1.31(m，2H)，1.55-2.00(m，4H)，2.57-2.68(m，2H)，2.86(s，3H)，3.66-3.79(m，1H)，3.87-4.10(m，2H)，4.18-4.33(m，2H)，6.16-6.30(m，1H)，6.52-6.64(m，1H)，7.07-7.19(m，1H)，7.22-7.34(m，2H)，7.86-7.97(m，1H)，8.33(s，1H)，9.82(s，1H).
实施例21：
(外消旋)-[{[16，20-二氟-2，3，4，5-四氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂硫杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002081
中间体21.1的制备：
(外消旋)[(3-{4-[(2-溴-5-氟苯基)硫烷基]丁氧基}-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002082
向(外消旋){[3-(4-羟基丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(参见中间体15.4；1.00g)、2-溴-5-氟苯硫酚(514mg，购自Oakwood Chemicals)和三苯基膦(717mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(540μL)，并将反应在室温下搅拌3h。将混合物浓缩并通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.03g，纯度90％)。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝591[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，22℃)δ/ppm＝1.38(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)，3.07-3.19(m，5H)，4.14-4.22(m，2H)，4.94-5.08(m，2H)，6.90-7.02(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.88-7.93(m，1H).
中间体21.2的制备：
(外消旋)-{[3-(4-{[5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫烷基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002091
将(外消旋)[(3-{4-[(2-溴-5-氟苯基)硫烷基]丁氧基}-5-硝基苄基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(1.90g)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(979mg)、乙酸钾(1.58g)和二氯双(三环己基膦)钯(II)(119mg)在1，4-二噁烷(66mL)中的悬浮液在110℃下加热7h。将混合物冷却至室温，过滤(滤饼用乙酸乙酯洗涤)并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(820mg)，其为与相应的硼酸和一些其他杂质的混合物。这种材料不经进一步纯化而用于下一步。LC-MS(方法a)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝639[M+H]+
中间体21.3的制备：
(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫烷基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002101
向粗的(外消旋)-{[3-(4-{[5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]硫烷基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(820mg)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(295mg，购自Apollo Scientific)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(120mg)在1，2-二甲氧基乙烷(3.8mL)中的悬浮液中加入碳酸钾水溶液(2.2mL，2.0M)，并将混合物在90℃下搅拌3.5h。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到粗的标题化合物(300mg)，其不经进一步纯化而用于下一步。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝643[M+H]+
中间体21.4的制备：
(外消旋)-{[3-氨基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫烷基}丁氧基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002111
向粗的(外消旋)-{[3-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫烷基}丁氧基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)在甲醇(11mL)和THF(1.1mL)中的溶液中加入在活性炭上的铂1％和钒2％(45.5mg)。用氢气(1atm)吹扫混合物并在室温下搅拌1.5h。过滤混合物并浓缩，得到粗的标题化合物(347mg)，其未经进一步纯化而使用。LC-MS(方法a)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝614[M+H]+
实施例21-最终产物的制备：
将粗的(外消旋)-{[3-氨基-5-(4-{[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯基]硫烷基}丁氧基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸甲酯(170mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(45.9mg)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(26.4mg)和磷酸钾(294mg)在甲苯(17mL)和N-甲基吡咯烷酮(1.7mL)中的脱气悬浮液在130℃下加热18h。使混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.2mg，纯度97％)。
HPLC纯化
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.2体积％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 44％B(25-＞70mL/min)，0.51-7.50min 44-64％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm
LC-MS(方法b)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝577[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.35-1.42(m，9H)，1.74-1.90(m，4H)，3.08-3.13(m，3H)，3.16-3.26(m，2H)，3.98-4.09(m，2H)，4.66-4.73(m，2H)，6.46-6.57(m，1H)，6.71-6.77(m，1H)，7.06-7.15(m，1H)，7.35-7.47(m，2H)，8.14-8.23(m，1H)，8.69-8.78(m，1H)，9.93-9.97(m，1H).
实施例22：
(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂硫杂二氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250002121
将(外消旋)-[{[16，20-二氟-2，3，4，5-四氢-12H-17，13-(氮烯)-11，7-(甲烯)-6，1，12，14-苯并氧杂硫杂二氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(8.00mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液用三氟乙酸(27μL)处理，并将混合物在室温下搅拌3.5h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物的pH值调节至pH＞7。然后用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层干燥并浓缩。通过HPLC纯化，得到标题化合物(3.9mg，纯度99％)。
HPLC纯化：
仪器：Waters Autopurification MS SingleQuad；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 17％B(25-＞70mL/min)，0.51-5.50min 33-53％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
LC-MS(方法a)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.74-1.94(m，4H)，2.72-2.86(m，3H)，3.12-3.26(m，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.98-4.15(m，2H)，4.15-4.28(m，2H)，6.41-6.58(m，1H)，6.62-6.85(m，1H)，7.02-7.20(m，1H)，7.34-7.50(m，2H)，8.07-8.25(m，1H)，8.61-8.77(m，1H)，9.78-9.95(m，1H).
实施例23：
(外消旋)-16，20-二氟-6-甲基-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-2，3，4，5-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250002131
将三氟乙酸(0.056mL)加入到搅拌的(外消旋)-[{[16，20-二氟-6-甲基-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(参见实施例6；13mg)的DMF(0.1mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌2h。通过加入碳酸钾甲水溶液(2M)将反应混合物的pH值调节至pH9并用二氯甲烷萃取三次。使用Whatman过滤器过滤合并的有机相并浓缩，得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.61-1.74(m，2H)，1.81(br d，2H)，2.65-2.88(m，6H)，3.14-3.31(m，2H)，4.03(d，1H)，4.14-4.35(m，4H)，6.27(s，1H)，6.40(s，1H)，6.86(td，1H)，7.13(dd，1H)，7.36(ddd，1H)，7.68(s，1H)，8.61(d，1H)，9.52(s，1H).
实施例24：
(外消旋)-[{[16，20-二氟-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002141
中间体24.1的制备：
3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯胺
Figure GDA0003106587250002142
在室温下，将亚硫酰氯(12.9mL)滴加至(3-氨基-5-硝基苯基)甲醇(4.95g)在DCM(96mL)中的搅拌悬浮液中，并将混合物在回流下搅拌18h。冷却后，浓缩混合物并将残余物溶于丙酮(440mL)中。在0℃下，在搅拌下加入硫代甲醇钠的水溶液(21％，39mL)，并将该混合物在室温下搅拌72h。将混合物用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相并浓缩。通过硅胶快速色谱(己烷至己烷/乙酸乙酯40％)纯化残余物，得到标题化合物(4.85g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.96(s，3H)，3.66(s，2H)，5.83(s，2H)，6.89(t，1H)，7.26(s，2H).
中间体24.2的制备：
N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺酰胺
Figure GDA0003106587250002151
在室温下，将吡啶(0.49mL)加入到搅拌的3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯胺(1.00g)和2-硝基苯磺酰氯(1.34g)在二氯甲烷(6.1mL)中的悬浮液中。将该混合物搅拌过夜。加入氯化氢水溶液(1N，8mL)，然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷至己烷/乙酸乙酯50％)纯化残余物，得到标题化合物(1.80g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.82(s，3H)，3.77(s，2H)，7.50(t，1H)，7.79-7.91(m，4H)，7.95-8.09(m，2H)，11.35(br s，1H).
中间体24.3的制备：
4-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶
Figure GDA0003106587250002152
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(9.84mL)滴加到搅拌的2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚(6.00g)、4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-1-醇(10.11g)和三苯基膦(13.49g)在THF中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，残余物通过硅胶柱色谱(己烷至己烷/乙酸乙酯20％)纯化，得到仍含有一些杂质的所需标题化合物(11.1g；25.9mm01)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝-0.02(s，6H)，0.77-0.92(m，9H)，1.39-1.57(m，2H)，1.57-1.76(m，2H)，3.55(s，2H)，4.08(s，2H)，6.82-7.06(m，1H)，7.06-7.21(m，1H)，7.46-7.63(m，1H)，8.91(d，1H).
中间体24.4的制备：
4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁-1-醇
Figure GDA0003106587250002161
将4-[2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁氧基)-4-氟苯基]-2-氯-5-氟嘧啶(11.1g)在THF(666mL)和氯化氢水溶液(2M，327mL)中的混合物在室温下搅拌3h。通过加入固体碳酸氢钠将反应混合物的pH值调节至pH＞7。加入固体氯化钠并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有机相并浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化而使用(9.86g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.37-1.52(m，2H)，1.59-1.75(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.95-4.16(m，2H)，4.32-4.51(m，1H)，6.87-7.02(m，1H)，7.09-7.21(m，1H)，7.54(dd，1H)，8.93(d，1H).
中间体24.5的制备：
N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺酰胺
Figure GDA0003106587250002162
在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.74mL)滴加到搅拌的4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁-1-醇(591mg；参见中间体1.3)、N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺酰胺(720mg)和三苯基膦(985mg)在DCM(29mL)中的混合物中，并将混合物在室温下搅拌6h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到标题化合物(418mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.39-1.53(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，1.81(s，3H)，3.76-3.85(m，4H)，4.05(t，2H)，6.96(td，1H)，7.10(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.59(t，1H)，7.77-7.81(m，2H)，7.86-7.97(m，3H)，8.21(t，1H)，8.76(d，1H).
中间体24.6的制备：
(外消旋)-N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺酰胺
Figure GDA0003106587250002171
在0℃下，向搅拌的N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺酰胺(418mg)的MeCN(16.4mL)溶液中加入氯化铁(III)(2.9mg)，将混合物在室温下搅拌10min。然后，加入高碘酸(150mg)，并将混合物搅拌2h，同时用冰浴冷却。倒入冰上终止反应，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)。搅拌混合物10min，产物用乙酸乙酯/THF 1∶1萃取两次；(每次50mL)。使用Whatman过滤器过滤合并的有机层并浓缩。通过柱色谱(DCM至DCM/EtOH 50％)纯化残余物，得到标题化合物(220mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.39-1.51(m，2H)，1.62-1.71(m，2H)，2.34(s，3H)，3.82(br t，2H)，4.01-4.11(m，3H)，4.30(d，1H)，6.96(td，1H)，7.10(dd，1H)，7.12(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.89-8.00(m，3H)，8.20(d，1H)，8.20(s，1H)，8.78(d，1H).
中间体24.7的制备：
(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002181
在室温和氩气下，向(外消旋)-N-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}-N-{3-[(甲基亚磺酰基)甲基]-5-硝基苯基}-2-硝基苯磺酰胺(420mg)、氨基甲酸叔丁酯(106mg)、氧化镁(97mg)、乙酸铑(II)二聚体(7mg)在DCM(21mL)中的悬浮液中加入二乙酸碘苯(292mg)。将混合物在45℃下搅拌18h。将反应混合物浓缩至约3mL的体积，然后通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯20％至70％)纯化混合物，得到期望的标题化合物(396mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.37(s，9H)，1.40-1.53(m，2H)，1.61-1.71(m，2H)，3.03(s，3H)，3.76-3.88(m，2H)，4.00-4.07(m，2H)，4.98-5.09(m，2H)，6.96(td，1H)，7.10(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.76-7.84(m，3H)，7.89-7.98(m，2H)，8.06(t，1H)，8.31(t，1H)，8.77(d，1H).
中间体24.8的制备：
(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002191
将(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(200mg)和碳酸铯(161mg)在DMF(4.7mL)中的悬浮液在室温下搅拌2分钟后加入苯硫酚(33mg)。将混合物在室温下搅拌4h。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC(Autopurifier；酸性条件)纯化残余物，得到仍含有微量杂质的标题化合物(90mg)。
中间体24.9的制备：
(外消旋)-{[3-氨基-5-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003106587250002192
将在活性炭上的铂1％和钒2％(50-70％的湿的粉末，21mg)加入到(外消旋)-{[3-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)-5-硝基苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(80mg)的甲醇(21mL)溶液中，并将混合物在室温和氢气下搅拌1h。过滤混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC(Autopurifier，酸性条件)纯化残余物以得到标题化合物(14mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.39(m，9H)，1.5()-1.63(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.97(br t，2H)，3.11(s，3H)，4.10(t，2H)，4.58-4.67(m，2H)，6.14-6.34(m，3H)，6.98(1d，1H)，7.09-7.23(m，1H)，7.54(dd，1H)，8.87(d，1H).
实施例24-最终产物的制备：
将(外消旋)-{[3-氨基-5-({4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁基}氨基)苄基](甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(14.0mg)、氯(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物(1.9mg；购自ABCR GmbH&CO.KG)和2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(1.1mg；购自Aldrich Chemical Company Inc.)和磷酸钾(24.9mg)在甲苯(1.8mL)和NMP(0.2mL)中的混合物在氩气下于110℃搅拌3h。冷却后，将批料用氯化钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相干燥并浓缩。通过制备型HPLC(Autopurifier；碱性条件)纯化残余物，得到期望的标题化合物(6mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.37(s，9H)，1.66(br d，2H)，1.80(br s，2H)，3.02-3.14(m，5H)，4.25(br t，2H)，4.52-4.59(m，2H)，5.96(t，1H)，6.19(s，1H)，6.29(s，1H)，6.86(td，1H)，7.12(dd，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.48(s，1H)，8.61(d，1H)，9.50(s，1H).
实施例25：
(外消旋)-16，20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯
Figure GDA0003106587250002201
将三氟乙酸(0.03mL)加入到搅拌的(外消旋)-[{[16，20-二氟-3，4，5，6-四氢-2H，12H-13，17-(氮烯)-11，7-(甲烯)-1，6，12，14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基}氨基甲酸叔丁酯(6mg)在DCM(0.1mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯/THF(1∶1)萃取三次。将合并的有机相干燥并浓缩。通过制备型HPLC(Autopurifier；碱性条件)纯化残余物，得到期望的产物(4mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，295K)δ/ppm＝1.67(br s，2H)，1.77-1.84(m，2H)，2.81(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.42(s，1H)，4.08(s，1H)，4.13(s，1H)，4.25(br t，2H)，5.91(t，1H)，6.18(s，1H)，6.27(s，1H)，6.86(td，1H)，7.12(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.44(s，1H)，8.60(d，1H)，9.45(s，1H).
下表1提供了实施例部分中描述的化合物的概述：
表1
Figure GDA0003106587250002211
Figure GDA0003106587250002221
Figure GDA0003106587250002231
Figure GDA0003106587250002241
Figure GDA0003106587250002251
Figure GDA0003106587250002261
Figure GDA0003106587250002271
结果：
表2：本发明的化合物对CDK9和CDK2的抑制
IC50(最大作用的50％下的抑制性浓度)值以nM表示，″n.t.″意指化合物尚未在各自试验中进行测试。
①：实施例编号
②：CDK9：根据材料和方法中的方法1a.所述的CDK9/CycT1激酶试验
③：CDK2：根据材料和方法中的方法2.所述的CDK2/CycE激酶试验
④：CDK9相对于CDK2的选择性：根据材料和方法中的方法1a.和2a.的IC50(CDK2)/IC50(CDK9)
⑤：高ATP CDK9：根据材料和方法中的方法1b.所述的CDK9/CycT1激酶试验
⑥：高ATP CDK2：根据材料和方法中的方法2b.所述的CDK2/CycE激酶试验
⑦：高ATP CDK9相对于高ATP CDK2的选择性：根据材料和方法中的方法1b.和2b.的IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATP CDK9)
值得注意的是，在CDK9试验中，如上文于材料和方法中的方法1a.和1b.中所述，分辨能力受到酶浓度的限制，IC50的下限在CDK9高ATP试验中为约1-2nM且在CDK低ATP试验中为2-4nM。就呈现在该范围内的IC50的化合物而言，其对CDK9的真实亲和力、进而CDK9相对于CDK2的选择性可能更高，即对于这些化合物而言，下文中表2第4列和第7列中所计算的选择性因子为最小值，其还可以更高。
表2
Figure GDA0003106587250002281
Figure GDA0003106587250002291
Figure GDA0003106587250002301
Figure GDA0003106587250002311
Figure GDA0003106587250002321
Figure GDA0003106587250002331
Figure GDA0003106587250002341
表3a和3b：本发明的化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13细胞增殖的抑制，根据材料和方法中的方法3.所述测定。所有IC50(最大作用的50％下的抑制性浓度)值以nM表示，″n.t.″意指化合物尚未在各自试验中进行测试。
①：实施例编号
②：HeLa细胞增殖的抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④：NCI-H460细胞增殖的抑制
⑤：DU145细胞增殖的抑制
⑥：Caco-2细胞增殖的抑制
⑦：B16F10细胞增殖的抑制
⑧：A2780细胞增殖的抑制
⑨：MOLM-13细胞增殖的抑制
表3a：由细胞系代表的适应症
细胞系 来源 适应症
HeLa ATCC 人类宫颈肿瘤
HeLa-MaTu-ADR EPO-GmbH Berlin 多重抗药性人类宫颈癌
NCI-H460 ATCC 人类非小细胞肺癌
DU145 ATCC 非激素依赖性人类前列腺癌
Caco-2 ATCC 人类结肠直肠癌
B16F10 ATCC 小鼠黑色素瘤
A2780 ECACC 人类卵巢癌
MOLM-13 DSMZ 人类急性髓细胞性白血病
表3b：增殖的抑制
Figure GDA0003106587250002351
Figure GDA0003106587250002361
Figure GDA0003106587250002371
Figure GDA0003106587250002381
Figure GDA0003106587250002391
Figure GDA0003106587250002401
Figure GDA0003106587250002411
表4a：通过材料和方法中所述的方法8.在25℃下测定的平衡解离常数KD[1/s]、解离速率常数koff[1/s]和目标停留时间[分钟]。实验参数的微小变化用字母(A-G)表示：
参数A：在材料和方法部分8中描述。
参数B：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1200s，化合物的连续稀释液(3.13nM直至100nM)
参数C：流速：50μl/min，注射时间：60s，解离时间：1200s，化合物的连续稀释液(0.82nM直至200nM)
参数D：流速：100μl/min，注射时间：80s，解离时间：1200s，化合物的连续稀释液(3.13nM直至100nM)
参数E：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1100s，化合物的连续稀释液(0.78nM直至25nM)并在37℃下测量
参数F：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1100s，化合物的连续稀释液(1.56nM直至50nM)
参数G：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1100s，化合物的连续稀释液(3.13nM直至100nM)
使用″＜″符号(例如＜2.5E-5s-1)报告解析速率常数低于可用相应测定法解析的解离速率常数
标有″*″的值表示多于一个值的算术平均值。
①：实施例编号
②：平衡解离常数KD[1/s]
③：解离速率常数koff[1/s]
④：目标停留时间[分钟]
⑤：如上所述的实验参数[A-G]
表4a：
Figure GDA0003106587250002421
Figure GDA0003106587250002431
Figure GDA0003106587250002441
Figure GDA0003106587250002451
Figure GDA0003106587250002461
表4b：通过材料和方法中所述的方法8.在37℃下测定的平衡解离常数KD[1/s]、解离速率常数koff[1/s]和目标停留时间[分钟]。实验参数的微小变化用字母(A-G)表示：
参数A：在材料和方法部分8中描述。
参数B：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1200s，化合物的连续稀释液(3.13nM直至100nM)
参数C：流速：50μl/min，注射时间：60s，解离时间：1200s，化合物的连续稀释液(0.82nM直至200nM)
参数D：流速：100μl/min，注射时间：80s，解离时间：1200s，化合物的连续稀释液(3.13nM直至100nM)
参数E：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1100s，化合物的连续稀释液(0.78nM直至25nM)并在37℃下测量
参数F：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1100s，化合物的连续稀释液(1.56nM直至50nM)
参数G：流速：100μl/min，注射时间：70s，解离时间：1100s，化合物的连续稀释液(3.13nM直至100nM)
使用″＜″符号(例如＜8.0E-5s-1)报告解析速率常数低于可用相应测定法解析的解离速率常数
标有″*″的值表示多于一个值的算术平均值。
①：实施例编号
②：平衡解离常数KD[1/s]
③：解离速率常数koff[1/s]
④：目标停留时间[分钟]
⑤：如上所述的实验参数[A-G]
预期本发明的大环CDK9抑制剂的停留时间延长将导致对CDK9信号传导的持续抑制作用，最终有助于持续的靶标接合和抗肿瘤功效。
表4b：
Figure GDA0003106587250002471
Figure GDA0003106587250002481

Claims (17)

1.通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，
Figure FDA0003106587240000011
其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
G、E彼此独立地表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、和-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C8-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C6-烷基；
R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子和溴原子；
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子、氯原子和溴原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子和-C(＝O)OR8；
R8表示选自以下的基团：C1-C6-烷基和苄基；
RA表示氢原子或C1-C6-烷基基团。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
G、E彼此独立地各自表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、和-S-的二价基团，条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C5-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C6-烷基；
R2表示选自氢原子、氟原子和氯原子的基团；
R3、R4彼此独立地表示选自以下的基团：氢原子、氟原子和氯原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子和-C(＝O)OR8；
R8表示选自C1-C6-烷基和苄基的基团；
RA表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
3.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、和-S-的二价基团，
G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、和-S-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C5-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C4-烷基；
R2表示选自以下的基团：氢原子、氟原子和氯原子；
R3表示选自以下的基团：氢原子、氟原子和氯原子；
R4表示氢原子或氟原子；
R5表示选自以下的基团：氢原子和-C(＝O)OR8；
R8表示选自C1-C6-烷基和苄基的基团；
RA表示氢原子或C1-C3-烷基基团。
4.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、-N(RA)-、和-CH2-的二价基团，
G表示选自-O-、-N(RA)-、-CH2-、和-S-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C2-C5-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C4-烷基基团；
R2表示氢原子或氟原子；
R3表示选自氢原子和氟原子的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子和-C(＝O)OR8的基团；
R8表示选自C1-C6-烷基和苄基的基团；
RA表示氢原子、甲基或乙基。
5.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
L表示C3-C4-亚烷基基团。
6.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-；
E表示选自-O-、和-N(RA)-的二价基团，
G表示选自-O-、和-NH-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
R5表示氢原子；
RA表示氢原子或甲基。
7.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、和-N(RA)-的二价基团，
G表示选自-O-、-CH2-、-NH-、和-S-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C5-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示C1-C3-烷基基团；
R2表示氢原子或氟原子；
R3表示选自氢原子和氟原子的基团；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子和-C(＝O)OR8的基团；
R8表示选自C1-C4-烷基和苄基的基团；
RA表示氢原子或甲基。
8.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示选自-S-、-S(＝O)-、和-S(＝O)(＝NR5)-的二价基团；
E表示选自-O-、和-N(RA)-的二价基团，
G表示选自-O-、和-CH2-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C4-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示选自氢原子和-C(＝O)OR8的基团；
R8表示选自叔丁基和苄基的基团；
RA表示氢原子或甲基。
9.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
R3表示氟原子；和
R4表示氢原子。
10.权利要求1的通式(I)的化合物，或其生理学上可接受的盐，其中
A表示二价基团-S(＝O)(＝NR5)-；
E表示选自-O-和-N(RA)-的二价基团，
G表示选自-O-和-NH-的二价基团，
条件是所述二价基团G和E的至少一个不同于-O-；
L表示C3-C4-亚烷基基团；
X、Y表示CH或N，条件为X和Y中的一个表示CH且X和Y中的一个表示N；
R1表示甲基；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或氟原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子；
RA表示氢原子或甲基。
11.权利要求1的化合物，或其生理学上可接受的盐，其选自
-15,19-二氟-8-[(甲基硫烷基)甲基]-2,3,4,5-四氢-11H-10,6-(氮烯)-12,16-(甲烯)-1,5,11,13-苯并氧杂三氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-[{[16,20-二氟-3,4,5,6-四氢-2H,12H-11,7-(氮烯)-13,17-(甲烯)-1,6,12,14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸苄基酯；
-(外消旋)-16,20-二氟-9-[(S-甲基磺酰亚胺基)甲基]-3,4,5,6-四氢-2H,12H-11,7-(氮烯)-13,17-(甲烯)-1,6,12,14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯；
-2,18-二氟-9-[(甲基硫烷基)甲基]-13,14,15,16-四氢-6H-7,11-(氮烯)-5,1-(甲烯)-12,4,6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-2,18-二氟-9-[(甲基亚磺酰基)甲基]-13,14,15,16-四氢-6H-7,11-(氮烯)-5,1-(甲烯)-12,4,6-苯并氧杂二氮杂环十八碳烯；
-(外消旋)-[{[16,20-二氟-6-甲基-3,4,5,6-四氢-2H,12H-13,17-(氮烯)-11,7-(甲烯)-1,6,12,14-苯并氧杂三氮杂环十九碳烯-9-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]氨基甲酸叔丁酯。
12.权利要求1至11中任一项的通式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的传染性疾病和/或心血管疾病的药剂中的用途。
13.权利要求1至11中任一项的通式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病的药剂中的用途。
14.权利要求1至11中任一项的通式(I)的化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌、非激素依赖性人类前列腺癌、多重抗药性人类宫颈癌或人类急性髓细胞性白血病的药剂中的用途。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐与惰性、无毒、药学上适合的佐剂的组合。
16.通式(34)的化合物，或其生理学上可接受的盐
Figure FDA0003106587240000061
其中R1、R2、R3、R4、RA和L如权利要求1至10中任一项对通式(I)的化合物所定义。
17.一种制备式(35)的化合物或其生理学上可接受的盐的方法，在所述方法中，使式(34)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、RA和L如权利要求1至10中任一项对通式(I)的化合物所定义，
Figure FDA0003106587240000062
以分子内钯催化的C-N交叉偶联反应进行反应，
以生成式(35)的化合物，
Figure FDA0003106587240000071
并且在所述方法中，如合适，任选地用相应的碱或酸将所得的化合物转化成其盐。
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