ES2900199T3 - Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB - Google Patents

Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, y - S(=NR6)(=NR7)-; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; L representa una fracción alquileno C3-C8, en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con (i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, -NR8R9, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquil C1- C3, y -(CH2)NR8R9, y/o (ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3- , o en la que un átomo de carbono de dicha fracción alquileno C3-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros juntos con una fracción bivalente al que está unido, en el que dicha fracción bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2OCH2-; X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N; R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, alquenil C3-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o de manera diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1- C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH , y -C(=O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-; R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1- C3- R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O2) R10, -C (=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil-, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo- alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil-, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7- o heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo- alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-; R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo y heteroarilo, en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente 0 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino- , aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3- y fluoroalcoxi C1-C3-, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica; R10 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenil-, bencil- y heteroaril-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-, o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
La presente invención se refiere a novedosos compuestos macrocíclicos modificados de fórmula general (I) como se divulga y define en este documento, y métodos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de trastornos hiperproliferativos y/o enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares. La invención se refiere además a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos de fórmula general (I).
La familia de proteínas quinasas dependientes de ciclina (CDK) consta de miembros que son reguladores clave del ciclo de división celular (CDK del ciclo celular), que participan en la regulación de la transcripción génica (CDK transcripcionales) y de miembros con otras funciones. Las CDK requieren para la activación la asociación con una subunidad de ciclina reguladora. Las CDK del ciclo celular CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D y CDK6/ciclina D se activan en un orden secuencial para impulsar a una célula hacia y a través del ciclo de división celular. Las CDK transcripcionales CDK9/ciclina T y CDK7/ciclina H regulan la actividad de la ARN polimerasa II mediante la fosforilación del dominio del terminal carboxilo (CTD). El factor de transcripción positivo b (PTEFb) es un heterodímero de CDK9 y uno de los compañeros de ciclina, ciclina T1, ciclina T2a o T2b.
Mientras que CDK9 (Gen ID 1025 del GenBank del NCBI) participa exclusivamente en la regulación transcripcional, CDK7 participa además en la regulación del ciclo celular como quinasa activadora de CDK (CAK). La transcripción de genes por la ARN polimerasa II se inicia mediante el ensamblaje del complejo de preiniciación en la región promotora y la fosforilación de Ser 5 y Ser 7 de la CTD por CDK7/ciclina H. Para una fracción importante de genes, la ARN polimerasa II detiene la transcripción del ARNm después de que movió 20-40 nucleótidos a lo largo de la plantilla de ADN. Esta pausa proximal al promotor de la ARN polimerasa II está mediada por factores de alargamiento negativos y se reconoce como un mecanismo de control importante para regular la expresión de genes inducidos rápidamente en respuesta a una variedad de estímulos (Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010). PTEFb participa de manera crucial en la superación de la pausa proximal del promotor de la ARN polimerasa II y la transición a un estado de alargamiento productivo por fosforilación de Ser 2 de CTD, así como por fosforilación e inactivación de factores de alargamiento negativos (revisado en Jonkers y John, Nat. Rev Mol. Cell Biol. 16, 167, 2015).
La actividad del propio PTEFb está regulada por varios mecanismos. Aproximadamente la mitad del PTEFb celular existe en un complejo inactivo con ARN nuclear pequeño 7SK (ARNnp 7SK), proteína 7 relacionada con La (LARP7/PIP7S) y proteínas 1/2 inducibles por hexametileno bis-acetamida (HEXIM1/2, He et al., Mol Cell 29, 588, 2008). La mitad restante de PTEFb existe en un complejo activo que contiene la proteína del bromodominio Brd4 (Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005). Brd4 recluta PTEFb a través de la interacción con histonas acetiladas en áreas de cromatina preparadas para la transcripción de genes. Al interactuar alternativamente con sus reguladores positivos y negativos, el PTEFb se mantiene en un equilibrio funcional: el PTEFb unido al complejo ARNnp 7SK representa un depósito desde el cual se puede liberar PTEFb activo por demanda de la transcripción celular y la proliferación celular (Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006). Además, la actividad de PTEFb está regulada por modificaciones postraduccionales que incluyen fosforilación/desfosforilación, ubiquitinación y acetilación (revisado en Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010).
La actividad desregulada de la actividad quinasa CDK9 del heterodímero de PTEFb está asociada con una variedad de situaciones patológicas humanas tales como enfermedades hiperproliferativas (por ejemplo, cáncer), enfermedades infecciosas inducidas por virus o enfermedades cardiovasculares:
El cáncer se considera un trastorno hiperproliferativo mediado por un desequilibrio entre la proliferación y la muerte celular (apoptosis). Se encuentran altos niveles de proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptóticas en varios tumores humanos y explican la supervivencia prolongada de las células tumorales y la resistencia a la terapia. Se demostró que la inhibición de la actividad quinasa de PTEFb reduce la actividad transcripcional de la ARN polimerasa II, lo que conduce a una disminución de las proteínas antiapoptóticas de corta duración, especialmente Mcl-1 y XIAp , reinstalando la capacidad de las células tumorales para sufrir apoptosis. Varias otras proteínas asociadas con el fenotipo tumoral transformado (tales como Myc, transcripciones de genes sensibles a NF-kB, quinasas mitóticas) son proteínas de vida corta o están codificadas por transcriptos de vida corta que son sensibles a la actividad reducida de la ARN polimerasa II mediada por inhibición de PTEFb (revisado en Wang y Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008).
Muchos virus dependen de la maquinaria transcripcional de la célula huésped para la transcripción de su propio genoma. En el caso del VIH-1, la ARN polimerasa II se recluta en la región promotora dentro de las LTR virales. La proteína activadora de la transcripción viral (Tat) se une a los transcritos virales nacientes y supera la pausa de la ARN polimerasa II proximal al promotor mediante el reclutamiento de PTEFb que, a su vez, promueve el alargamiento transcripcional. Además, la proteína Tat aumenta la fracción de PTEFb activo mediante el reemplazo de las proteínas inhibidoras de PTEFb HEXIM1/2 dentro del complejo ARNnp 7SK. Datos recientes han demostrado que la inhibición de la actividad quinasa de PTEFb es suficiente para bloquear la replicación del VIH-1 a concentraciones de inhibidor de quinasa que no son citotóxicas para las células huésped (revisado en Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008). De manera similar, se h a informado el reclutamiento de PTEFb por proteínas virales para otros virus tal como el virus de Epstein-Barr asociado al cáncer de células B, en el que la proteína del antígeno nuclear EBNA2 interactúa con PTEFb (Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, pág. 2006), y el virus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1), en el que el activador transcripcional Tax recluta PTEFb (Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006).
La hipertrofia cardíaca, la respuesta adaptativa del corazón a la sobrecarga mecánica y la presión (estrés hemodinámico, por ejemplo, hipertensión, infarto de miocardio), puede conducir, a largo plazo, a insuficiencia cardíaca y muerte. Se demostró que la hipertrofia cardíaca está asociada con una mayor actividad transcripcional y fosforilación de CTD de la ARN polimerasa II en las células del músculo cardíaco. Se encontró que PTEFb se activaba por disociación del complejo inactivo ARNnp 7SK/HEXIM1/2. Estos hallazgos sugieren la inhibición farmacológica de la actividad quinasa de PTEFb como un enfoque terapéuti
Cell Cycle 6 , 1856, 2007).
En resumen, múltiples líneas de evidencia sugieren que la inhibición selectiva de la actividad quinasa CDK9 del heterodímero PTEFb (= CDK9 y uno de los compañeros de ciclina, ciclina T1, ciclina T2a o T2b) representa un enfoque innovador para el tratamiento de enfermedades tales como como cáncer, enfermedades virales y/o enfermedades del corazón. CDK9 pertenece a una familia de al menos 13 quinasas estrechamente relacionadas, de las cuales el subgrupo de las CDK del ciclo celular cumple múltiples funciones en la regulación de la proliferación celular. Por lo tanto, se espera que la co-inhibición de las CDK del ciclo celular (por ejemplo, CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D) y de CDK9 afecte a los tejidos proliferantes normales tales como la mucosa intestinal, y órganos linfáticos y hematopoyéticos y órganos reproductores. Para maximizar el valor terapéutico de los inhibidores de la quinasa CDK9, se requieren moléculas con una duración de acción mejorada y/o alta potencia y eficacia y/o selectividad hacia CDK9.
Los inhibidores de CDK en general así como los inhibidores de CDK9 se divulgan en varias publicaciones diferentes: WO2008129070 y WO2008129071 divulgan ambos aminopirimidinas disustituidas en 2,4 como inhibidores de CDK en general. También se afirma que algunos de estos compuestos pueden actuar como inhibidores selectivos de CDK9 (WO2008129070) y como inhibidores de CDK5 (WO2008129071), respectivamente, pero no se presentan datos específicos de CI50 de CDK9 (WO2008129070) o CI50 de CDK5 (WO2008129071). Estos compuestos no contienen un átomo de flúor en la posición 5 del núcleo de pirimidina.
El documento WO2008129080 divulga aminopirimidinas disustituidas en 4,6 y demuestra que estos compuestos muestran un efecto inhibidor sobre la actividad de la proteína quinasa de varias proteína quinasas, tales como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK9, con preferencia por la inhibición de CDK9 (ejemplo 80).
El documento WO2005026129 divulga aminopirimidinas disustituidas en 4,6 y demuestra que estos compuestos muestran un efecto inhibidor sobre la actividad proteína quinasa de diversas proteína quinasas, en particular CDK2, CDK4 y CDK9.
El documento WO2009118567 divulga derivados de pirimidina y [1,3,5] triazina como inhibidores de proteína quinasa, en particular CDK2, CDK7 y CDK9.
El documento WO2011116951 divulga derivados de triazina sustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2012117048 divulga derivados de triazina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2012117059 divulga derivados de piridina disustituidos como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2012143399 divulga 4-aril-N-fenil-1,3,5-triazin-2-aminas sustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento EP1218360B1, que corresponde a los documentos US2004116388A1, US7074789B2 y WO2001025220A1, divulga derivados de triazina como inhibidores de quinasas, pero no divulga inhibidores potentes o selectivos de CDK9.
El documento WO2008079933 divulga derivados de aminopiridina y aminopirimidina y su uso como inhibidores de CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 , CDK7, CDK8 o CDK9.
El documento WO2011012661 divulga derivados de aminopiridina útiles como inhibidores de CDK.
El documento WO2011026917 divulga carboxamidas derivadas de 4-fenilpiridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento WO2012066065 divulga fenil-heteroarilaminas como inhibidores de CDK9. Se prefiere una selectividad hacia CDK9 sobre otras isoformas de CDK, sin embargo, la divulgación de los datos de inhibición de CDK se limita a CDK 9. No se divulgan sistemas de anillos bicíclicos unidos a la posición C4 del núcleo de pirimidina. Dentro del grupo unido a C4 del núcleo de pirimidina, los alcoxifenilos pueden considerarse incluidos, pero no hay sugerencia de un patrón de sustitución específico caracterizado por un átomo de flúor unido a C5 del anillo de pirimidina y una anilina en C2 de la pirimidina, que presenta un grupo sulfonil-metileno sustituido en posición meta. Los compuestos mostrados en los ejemplos presentan típicamente un grupo cicloalquilo sustituido como R1 pero no fenilo.
El documento WO2012066070 divulga compuestos de 3-(aminoaril)-piridina como inhibidores de CDK9. El núcleo de biarilo consta obligatoriamente de dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101062 divulga compuestos bi-heteroarilo sustituidos que presentan un núcleo de 2-aminopiridina como inhibidores de CDK9. El núcleo de biarilo consta obligatoriamente de dos anillos heteroaromáticos. El documento WO2012101063 divulga carboxamidas derivadas de 4-(heteroaril)-piridin-2-aminas sustituidas como inhibidores de CDK9.
El documento WO2012101064 divulga compuestos de N-acil pirimidina biarilo como inhibidores de CDK9.
El documento WO2012101065 divulga compuestos de pirimidina biarilo como inhibidores de CDK9. El núcleo de biarilo consta obligatoriamente de dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2012101066 divulga compuestos de pirimidina biarilo como inhibidores de CDK9. La sustitución R1 del grupo amino unido al núcleo heteroaromático se limita a grupos no aromáticos pero no cubre los fenilos sustituidos. Además, el núcleo de biarilo consta obligatoriamente de dos anillos heteroaromáticos.
El documento WO2011077171 divulga derivados de aminopirimidina disustituidos en 4,6 como inhibidores de CDK9. El documento WO2014031937 divulga derivados de aminopirimidina disustituidos en 4,6 en como inhibidores de CDK9.
El documento WO2013037896 divulga 5-fluoropirimidinas disustituidas como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2013037894 divulga derivados de 5-fluoropirimidina disustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
Wang et al., (Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010) divulgan inhibidores de CDK transcripcionales de 2-anilino-4-(tiazol-5-il)pirimidina, que muestran actividad anticancerígena en modelos animales.
El documento WO2014060376 divulga derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il-amina sustituidos que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2014060375 divulga derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina sustituidos que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2014060493 divulga derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina sustituidos que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2014076028 divulga derivados de 4-(orto)-fluorofenil-5-fluoropirimidin-2-il-amina sustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2014076091 divulga derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il) piridin-2-amina sustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2014076111 divulga derivados de N-(piridin-2-il)pirimidin-4-amina sustituidos que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2015001021 divulga derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfoximina como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO 2015136028 divulga derivados de 5-fluoro-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina que contienen un grupo sulfona como inhibidores selectivos de CDK9.
El documento WO2004009562 divulga inhibidores de triazina quinasa sustituidos. Para compuestos seleccionados, se presentan datos de prueba de CDK1 y CDK4, pero no de CDK9.
El documento WO2004072063 divulga pirroles sustituidos con heteroarilo (pirimidina, triazina) como inhibidores de proteína quinasas tales como ERK2, GSK3, PKA o CDK2.
El documento WO2010009155 divulga derivados de triazina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa y/o quinasas dependientes de ciclina (CDK). Para compuestos seleccionados, se divulgan los datos de prueba de CDK2.
El documento WO2003037346 (correspondiente a los documentos US7618968B2, US7291616B2, US2008064700A1, US2003153570A1) se refiere a ariltriazinas y usos de las mismas, incluyendo la inhibición la actividad de la aciltransferasa beta del ácido lisofosfatídico (LPAAT-beta) y/o la proliferación de células tales como células tumorales.
El documento WO2005037800 divulga anilinopirimidinas sustituidas con sulfoximina como inhibidores de las quinasas VEGFR y CDK, en particular VEGFR2, CDK1 y CDK2, que no tienen anillo aromático unido directamente al anillo de pirimidina y que tienen el grupo sulfoximina unido directamente al grupo anilina. No se divulgan datos de CDK9.
El documento WO2008025556 divulga carbamoil sulfoximidas que tienen un núcleo de pirimidina, que son útiles como inhibidores de quinasas. No se presentan datos de CDK9. No se ejemplifica ninguna molécula que posea un núcleo de fluoropirimidina.
El documento WO2002066481 divulga derivados de pirimidina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. No se menciona CDK9 y no se presentan datos de CDK9.
El documento WO2008109943 se refiere a compuestos de fenil aminopirimidina y su uso como inhibidores de quinasas, en particular como inhibidores de quinasas JAK2. Los ejemplos específicos se centran principalmente en compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2009032861 divulga pirimidinilaminas sustituidas como inhibidores de la quinasa JNK. Los ejemplos específicos se centran principalmente en compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2011046970 se refiere a compuestos de aminopirimidina como inhibidores de TBK1 y/o IKK épsilon. Los ejemplos específicos se centran principalmente en compuestos que tienen un núcleo de pirimidina.
El documento WO2012142329 se refiere a compuestos de aminopirimidina como inhibidores de TBK1 y/o IKK épsilon.
El documento WO2012139499 divulga anilinopirimidinas sustituidas con urea como inhibidores de diversas proteína quinasas.
El documento WO2014106762 divulga derivados de 4-pirimidinilamino-bencenosulfonamida como inhibidores de la quinasa-1 tipo polo.
Se han descrito compuestos macrocíclicos como sustancias terapéuticamente útiles, en particular de diversas proteína quinasas que incluyen quinasas dependientes de ciclina. Sin embargo, los documentos enumerados a continuación no divulgan compuestos específicos como inhibidores de CDK9.
El documento WO2007147574 divulga sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que muestran selectividad sobre CDK2 y Aurora quinasa C, entre otras cosas para el tratamiento de enfermedades acompañadas de crecimiento vascular desregulado.
El documento WO2007147575 divulga más sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 y KDR que muestran selectividad sobre CDK2 y Plk1, entre otras cosas, para el tratamiento de enfermedades acompañadas de crecimiento vascular desregulado.
El documento WO2006066957/EP1674470 divulga más sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que muestran baja citotoxicidad, entre otras cosas para el tratamiento de enfermedades acompañadas de crecimiento vascular desregulado.
El documento WO2006066956/EP1674469 divulga otros sulfonamido-macrociclos como inhibidores de Tie2 que muestran baja citotoxicidad, entre otras cosas para el tratamiento de enfermedades acompañadas de crecimiento vascular desregulado.
El documento WO2004026881/DE10239042 divulga derivados de pirimidina macrocíclicos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, en particular CDK1 y CDK2, así como VEGF-R, pero no se limitan a para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención se diferencian de los divulgados en el documento WO2004026881 en que presentan una parte biaromática obligatoria dentro del sistema de anillo macrocíclico. Además, ninguno de los compuestos de ejemplo divulgados en el documento WO2004026881 presenta un grupo -CH2-AR1, en el que A y R1 son como se definen para los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, unidos a una de las dos porciones aromáticas del sistema de anillo macrocíclico.
El documento WO2007079982/EP1803723 divulga bencenaciclononafanos macrocíclicos como inhibidores de múltiples proteína quinasas, por ejemplo, Aurora quinasas A y C, CDK1, CDK2 y c-Kit, entre otras para el tratamiento del cáncer. Los compuestos de la presente invención se diferencian de los divulgados en el documento WO 2007079982 en que presentan una porción biaromática obligatoria dentro del sistema de anillo macrocíclico. Además, los compuestos de la presente invención no presentan un grupo -S(=O)-(N=R2)R1 unido directamente a la porción de fenileno del sistema de anillo macrocíclico como se divulga en el documento WO 2007079982.
El documento WO2006106895/EP1710246 divulga compuestos de macrociclo de sulfoximina como inhibidores de Tie2 que muestran baja citotoxicidad, entre otras cosas para el tratamiento de enfermedades acompañadas de crecimiento vascular desregulado.
El documento WO2012009309 divulga compuestos macrocíclicos fusionados con anillos de benceno y piridina para la reducción de la producción de beta-amiloide.
El documento WO2009132202 divulga compuestos macrocíclicos como inhibidores de JAK 1,2 y 3, TYK2 y ALK y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK/ALK, incluyendo enfermedades inflamatorias y autoinmunes así como cáncer.
El documento WO2004078682/US7151096 divulga una clase de compuestos cíclicos para tratar o prevenir enfermedades y trastornos asociados con la actividad de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), particularmente enfermedades asociadas con la actividad de CDK2 y CDK5.
El documento WO2015155197 divulga compuestos macrocíclicos como inhibidores selectivos de CDK9 para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de trastornos hiperproliferativos y/o enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares. Los compuestos de la presente invención se diferencian de los del documento WO2015155197 en el punto de unión de la fracción alquilendioxi puente.
Los documentos WO2015150555 y WO2015150557 divulgan compuestos macrocíclicos sustituidos que tienen actividad inhibidora de EF2K y opcionalmente también actividad inhibidora de Vps34. Los compuestos de la presente invención difieren de los de los documentos WO2015150555 y WO2015150557 pero no se limitan a, por el punto de unión de la fracción puente.
El documento WO2008140420 divulga compuestos macrocíclicos que pueden ser útiles como agentes dirigidos a trastornos relacionados con quinasas. Los compuestos de la presente invención difieren de los del documento WO2008140420 pero no se limitan a por la estructura de la fracción puente.
ChemMedChem 2007, 2 (1), 63-77 describe aminopirimidinas macrocíclicas como inhibidores de CDK y VEGF-R de múltiples objetivos con potente actividad antiproliferativa. Los compuestos de la presente invención difieren de los divulgados en dicha publicación de revista en que presentan una porción biaromática obligatoria dentro del sistema de anillo macrocíclico. Además, ninguno de los compuestos divulgados en ChemMedChem 2007, 2 (1), 63-77 presenta un grupo -CH2-AR1 en el que A y R1 son como se definen para los compuestos de fórmula (I) o la presente invención, unido a una de las dos porciones aromáticas del sistema de anillo macrocíclico.
A pesar del hecho de que se conocen varios inhibidores de CDK, sigue existiendo la necesidad de inhibidores selectivos de CDK9, especialmente inhibidores de CDK9 que son selectivos a altas concentraciones de ATP, para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades hiperproliferativas, enfermedades virales y/o enfermedades del corazón, que ofrecen una o más ventajas sobre los compuestos conocidos del estado de la técnica, tales como:
• actividad y/o eficacia mejoradas, permitiendo por ejemplo una reducción de dosis
• perfil mejorado de efectos secundarios, tal como menos efectos secundarios no deseados, menor intensidad de los efectos secundarios o (cito)toxicidad reducida
• duración mejorada de la acción, por ejemplo, mediante una farmacocinética mejorada y/o un tiempo de residencia objetivo mejorado
• Perfil PK específicamente modificado para reducir los efectos secundarios no deseados
Un objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de la quinasa CDK9, que muestran una alta actividad antiproliferativa en líneas de células tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, en comparación con compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de quinasa CDK9 que muestren una mayor potencia para inhibir la actividad de CDK9 a concentraciones elevadas de ATP en comparación con compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de quinasa CDK9 que muestren un mayor tiempo de residencia diana en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de quinasa CDK9 que muestren una duración de acción mejorada, por ejemplo mediante una farmacocinética mejorada y/o un tiempo de residencia diana mejorado.
Además, es un objetivo de la presente invención proporcionar inhibidores selectivos de la quinasa CDK9 que, en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, muestran una alta actividad antiproliferativa en líneas de células tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, y/o que muestran una mayor potencia para inhibir la actividad de CDK9 (demostrada por un menor valor de CI50 para CDK9/Ciclina T 1 ), especialmente una mayor potencia para inhibir la actividad de CDK9 a altas concentraciones de ATP, y/o que muestran un mayor tiempo de residencia diana en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior.
Otro objetivo particular de la invención es proporcionar inhibidores selectivos de quinasa CDK9 que muestren una ventana terapéutica mejorada.
Un objetivo adicional de la invención es proporcionar inhibidores de quinasa CDK9 que presenten simultáneamente selectividad para CDK9/Ciclina T1 sobre CDK2/Ciclina E, especialmente a altas concentraciones de ATP.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I)
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en la que
A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C8,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
(i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, -NR8R9, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquil C1-C3, -(CH2)NR8R9, y/o
(ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3-, o
en el que un átomo de carbono de dicha fracción alquileno C3-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros juntos con una fracción bivalente al que está unido, en el que dicha fracción bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, alquenil C3-C6, cicloalquil C3-C7, heterociclil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o de manera diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O2)R10, -C(=O) NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representa, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, heterociclil-, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenil-, bencil- y heteroaril-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo, los compuestos de la fórmula enumerada a continuación que están abarcados por la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de sus sales, y los compuestos abarcados por la fórmula (I) y que se mencionan a continuación como ejemplos de realizaciones y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo, en los que los compuestos que están abarcados por la fórmula (I) y se mencionan en lo sucesivo no son ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y sus respectivas mezclas. Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse de manera conocida a partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros.
Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterión, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica fisiológicamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
Las sales que se prefieren para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también se incluyen sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas por sí mismas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
El término "sal fisiológicamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, véase S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66,1-19.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido bisulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o con un ácido orgánico, como fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, alcanfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, 2-parazenosulfónico, 2-parazenosulfónico ácido naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y con preferencia, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, 1,6-hexadiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base de Sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formar sales con un ión de amonio cuaternario obtenible, por ejemplo por cuaternización de un grupo que contiene nitrógeno básico con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos tales como dimetil-, dietil-, dibutily diamilsulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Ejemplos de iones de amonio cuaternario adecuados son tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio o N-bencil-N,N,N-trimetilamonio.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.
Solvatos es el término utilizado en el sentido de la invención para aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con moléculas de disolvente por coordinación en estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación tiene lugar con el agua. Se prefieren los hidratos como solvatos dentro del alcance de la presente invención.
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitual o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos siguientes usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario:
El término "halógeno", "átomo de halógeno" o "halo" representa flúor, cloro, bromo y yodo, particularmente bromo, cloro o flúor, preferiblemente cloro o flúor, más preferiblemente flúor.
El término "alquil-" representa un grupo alquil- lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado específicamente, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez átomos de carbono C1-C10, por ejemplo, metil-, etil-, n-propil-, isopropil-, n-butil-, isobutil-, sec-butil-, terc-butil-, pentil-, isopentil-, hexil-, heptil-, octil-, nonil-, decil-, 2-metilbutil-, 1 -metilbutil-, 1 -etilpropil-, 1,2-dimetilpropil-, neo-pentil-, 1,1-dimetilpropil-, 4-metilpentil-, 3-metilpentil-, 2-metilpentil -, 1 -metilpentil-, 2-etilbutil-, 1 -etilbutil-, 3,3-dimetilbutil-, 2,2-dimetilbutil-, 1,1-dimetilbutil-, 2.3- dimetilbutil-, 1,3-dimetilbutil-, o 1,2-dimetilbutil-. Si no se indica específicamente el número de átomos de carbono, el término "alquil-" representa un grupo alquil- lineal o ramificado que tiene, por regla general, de 1 a 9, particularmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Particularmente, el grupo alquil- tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquil- C-i-Ce-"), por ejemplo, metil-, etil-, n-propil-, isopropil-, n-butil-, terc-butil-, pentil-, isopentil-, hexil-, 2-metilbutil-, 1 -metilbutil-, 1 -etilpropil-, 1,2-dimetilpropil-, neo-pentil-, 1,1-dimetilpropil-, 4-metilpentil-, 3-metilpentil-, 2-metilpentil-, 1 -metilpentil-, 2-etilbutil-, 1 -etilbutil-, 3,3-dimetilbutil-, 2,2-dimetilbutil-, 1,1-dimetilbutil-, 2,3-dimetilbutil-, 1.3- dimetilbutil- o 1,2-dimetilbutil-. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquil C1-C3"), metil-, etil-, n-propil- o isopropil-.
El término "alquileno C3-C8" debe entenderse que significa preferiblemente una fracción hidrocarbonada lineal, bivalente y saturada que tiene de 3 a 8 , particularmente 3, 4 o 5 átomos de carbono, como en "alquileno C3-C5", más particularmente 4 o 5 átomos de carbono, como en "alquileno C4-C5", por ejemplo, etileno, n-propileno, n-butileno, npentileno o n-hexileno, preferiblemente n-propileno o n-butileno.
El término "alquenil C2-C6-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene un doble enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("alquenil C2-C6-"). En particular, dicho grupo alquenilo es un grupo alquenil C2-C3-, alquenil C3-C6- o alquenil C3-C4-. Dicho grupo alqueniles, por ejemplo, un grupo vinil-, alil-, (E)-2-metilvinil-, (Z)-2-metilvinil- o isopropenil-.
El término "alquinil C2-C6-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene un triple enlace y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Particularmente, dicho grupo alquinil- es un grupo alquinil C2-C3-, alquinil C3-C6- o alquinil C3-C4-. Dicho grupo alquinil C2-C3- es, por ejemplo, un grupo etinil-, prop-1 -inil- o prop-2-inil-.
El término "cicloalquil C3-C7-" debe entenderse que significa preferiblemente un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado o parcialmente insaturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquil C3-C7- es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo, un grupo ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil-, ciclohexil- o cicloheptil-. Dicho anillo de cicloalquil- no es aromático pero puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces, por ejemplo, grupo cicloalquenil-, tal como ciclopropenil-, ciclobutenil-, ciclopentenil-, ciclohexenil- o cicloheptenil-, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser en cualquier átomo de carbono de dicho anillo, ya sea saturado o insaturado. En particular, dicho grupo cicloalquil- es un grupo cicloalquil- C4-C6-, un cicloalquil C5-C6- o un ciclohexil-.
El término "cicloalquil C3-C5-" debe entenderse que significa preferiblemente un anillo de hidrocarburo monocíclico monovalente saturado que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquil C3-C5 es un anillo de hidrocarburo monocíclico tal como un grupo ciclopropil-, ciclobutil-o ciclopentil-. Preferiblemente, dicho grupo “cicloalquil C3-C5-” es un grupo ciclopropil-.
El término "cicloalquil C3-C4-" debe entenderse que significa preferiblemente un anillo de hidrocarburo monocíclico monovalente saturado que contiene 3 o 4 átomos de carbono. En particular, dicho grupo cicloalquil C3-C4- es un anillo de hidrocarburo monocíclico tal como un grupo ciclopropil- o ciclobutil-.
El término "heterociclil-" debe entenderse que significa un anillo de hidrocarburo monovalente, mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono y que además contiene 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno. Particularmente, el término "heterociclil-" debe entenderse que significa un "anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros".
El término "un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros" debe entenderse que significa un anillo de hidrocarburo monovalente, mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono y que contienen además 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno.
Un heterociclil C3-C9- debe entenderse que significa un heterociclil- que contiene al menos 3, 4, 5, 6 , 7, 8 o 9 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. Por consiguiente, en el caso de un heteroátomo, el anillo tiene de 4 a 10 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo tiene de 5 a 11 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo tiene de 6 a 12 miembros.
Dicho anillo heterocíclico es, por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico tal como un grupo oxetanil-, azetidinil-, tetrahidrofuranil-, pirrolidinil-, 1,3-dioxolanil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, oxazolidinil-, isoxazolidinil-, 1,4-dioxanil-, pirrolinil-, tetrahidropiranil-, piperidinil-, morfolinil-, 1,3-ditianil-, tiomorfolinil-, piperazinil- o quinuclidinil-. Opcionalmente, dicho anillo heterocíclico puede contener uno o más dobles enlaces, por ejemplo un grupo 4H-piranil-, 2H-piranil-, 2,5-dihidro-1H-pirrolil-, 1,3-dioxolil-, 4H-1,3,4-tiadiazinil-, 2,5-dihidrofuranil-, 2,3-dihidrofuranil-, 2,5-dihidrotienil-, 2,3-dihidrotienil-, 4,5-dihidrooxazolil-, 4,5-dihidroisoxazolil- o 4H-1,4-tiazinil-, o puede estar fusionado con benzo.
En particular, un heterociclil C3-C7- debe entenderse que significa un heterociclil- que contiene al menos 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. Por consiguiente, en el caso de un heteroátomo, el anillo tiene de 4 a 8 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo tiene de 5 a 9 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo tiene de 6 a 10 miembros.
En particular, un heterociclil C3-C6- debe entenderse que significa un heterociclil- que contiene al menos 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y adicionalmente al menos un heteroátomo como átomos del anillo. Por consiguiente, en el caso de un heteroátomo, el anillo tiene de 4 a 7 miembros, en el caso de dos heteroátomos el anillo tiene de 5 a 8 miembros y en el caso de tres heteroátomos el anillo tiene de 6 a 9 miembros.
En particular, el término "heterociclil-" debe entenderse que es un anillo heterocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y 1,2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un anillo heterocíclico de "4 a 8 miembros"), más particularmente dicho anillo puede contener 4 o 5 átomos de carbono, y 1,2 o 3 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente (un "anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros"), más particularmente dicho anillo heterocíclico es un "anillo heterocíclico de 6 miembros", que debe entenderse que contiene 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente o 5 átomos de carbono y uno de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente, preferiblemente 4 átomos de carbono y 2 de los grupos que contienen heteroátomos mencionados anteriormente.
El término "alcoxi C1-C6-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente saturado, lineal o ramificado de fórmula -O-alquil-, en el que el término "alquil-" se definió anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, nhexiloxi, o uno de sus isómeros. Particularmente, el grupo "alcoxi C1-C6-" es un "alcoxi C1-C4-", un "alcoxi C1-C3-", un grupo metoxi, etoxi o propoxi, preferiblemente un grupo metoxi, etoxi o propoxi. Se prefiere adicionalmente un grupo “alcoxi C1-C2-”, particularmente un grupo metoxi o etoxi.
El término "fluoroalcoxi C1-C3-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi C1-C3 monovalente saturado, lineal o ramificado, como se definió anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza, de manera idéntica o diferente, por uno o más átomos de flúor. Dicho grupo fluoroalcoxi C1-C3- es, por ejemplo, un grupo 1,1-difluorometoxi-, un 1,1,1-trifluorometoxi-, un 2-fluoroetoxi-, un 3-fluoropropoxi-, un 2,2,2-trifluoroetoxi-, un 3,3,3-trifluoropropoxi-, particularmente un grupo "fluoroalcoxi C1-C2-".
El término "alquilamino-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilamino con un grupo alquilo lineal o ramificado como se definió anteriormente. Alquilamino(C1-C3)-, por ejemplo significa un grupo monoalquilamino- con 1, 2 o 3 átomos de carbono, alquilamino(C1-C6)- con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquilamino-" comprende, por ejemplo, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, isopropilamino-, tercbutilamino-, n-pentilamino- o n-hexilamino-.
El término "dialquilamino-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilamino- que tiene dos grupos alquil- lineales o ramificados, como se definió anteriormente, que son independientes entre sí. Dialquilamino(C1-C3)-por ejemplo, representa un grupo dialquilamino- con dos grupos alquil-, cada uno de los cuales tiene de 1 a 3 átomos de carbono por grupo alquil-. El término "dialquilamino-" comprende, por ejemplo: N,N-dimetilamino-, N,N-dietilamino-, N-etil-N-metilamino-, N-metil-N-n-propilamino-, N-iso-propil-N-n-propilamino-, N-terc-butil-N-metilamino-, N-etil-N-npentilamino- y N-n-hexil-N-metilamino-.
El término "amina cíclica" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo amina cíclico. Preferiblemente, una amina cíclico significa un grupo monocíclico saturado con 4 a 10, preferiblemente 4 a 7 átomos por anillo de los cuales al menos un átomo del anillo es un átomo de nitrógeno. Las aminas cíclicas adecuadas son especialmente azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 1 -metilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, que pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos metilo.
El término "halo-alquil C1-C3-" o, usado como sinónimo, "haloalquil C1-C3-", debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado en el que el término “alquil C1-C3-” se definió anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de halógeno, de manera idéntica o diferente, es decir, un átomo de halógeno es independiente de otro. Preferiblemente, un grupo haloalquil C1-C3-, es un grupo fluoro-alquil C1-C3- o un grupo fluoro-alquil C1-C2-, como por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3, más preferiblemente es -CF3.
El término "hidroxi-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, en el que el término "alquil C1-C3-" se definió anteriormente, y en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un grupo hidroxi, preferiblemente no más de un átomo de hidrógeno por átomo de carbono se reemplaza por un grupo hidroxi. En particular, un grupo hidroxi-alquil C1-C3- es, por ejemplo, -CH2OH, -CH2-CH2OH, -C(H)OH-CH2OH, -CH2-CH2-CH2OH.
El término "fenil-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo fenilo, en el que uno de los átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo alquil C1-C3, como se definió anteriormente, que enlaza el grupo fenil-alquil C1-C3- al resto de la molécula. Particularmente, el “fenil-alquil C1-C3-” es un grupo fenil-alquil C1-C2-, preferiblemente es un grupo bencil-.
El término "heteroaril-" debe entenderse que significa preferiblemente un sistema de anillo aromático monovalente que tiene 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo (un "grupo heteroaril- de 5 a 14 miembros"), particularmente 5 (un "heteroaril- de 5 miembros") o 6 (un "heteroaril- de 6 miembros") o 9 (un "heteroaril- de 9 miembros") o 10 átomos en el anillo (un "heteroaril- de 10 miembros"), y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, y además en cada caso puede ser benzocondensado. Particularmente, heteroarilse selecciona de tienil-, furanil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, isoxazolil-, isotiazolil-, oxadiazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-, etc., y derivados benzo del mismo, tales como, por ejemplo, benzofuranil-, benzotienil, benzoxazolil-, benzisoxazolil-, bencimidazolil-, benzotriazolil-, indazolil-, indolil-, isoindolil-, etc.; o piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, etc., y sus derivados benzo, tales como, por ejemplo, quinolinil-, quinazolinil-, isoquinolinil-, etc.; o azocinil-, indolizinil-, purinil-, etc., y derivados benzo del mismo; o cinolinil-, ftalazinil-, quinazolinil-, quinoxalinil-, naftiridinil-, pteridinil-, carbazolil-, acridinil-, fenazinil-, fenotiazinil-, fenoxazinil-, xantenil- u oxepinil-, etc., preferiblemente heteroaril- se selecciona entre heteroaril- monocíclico, heteroaril- de 5 miembros o heteroaril- de 6 miembros.
El término "heteroaril- de 5 miembros" debe entenderse que significa preferiblemente un sistema de anillo aromático monovalente que tiene 5 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, "heteroaril-de 5 miembros" se selecciona de tienil-, furanil-, pirrolil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, isoxazolil-, isotiazolil-, oxadiazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, tetrazolil-.
El término "heteroaril- de 6 miembros" debe entenderse que significa preferiblemente un sistema de anillo aromático monovalente que tiene 6 átomos en el anillo y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Particularmente, "heteroaril-de 6 miembros" se selecciona entre piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-.
El término "heteroaril-alquil C1-C3-" debe entenderse que significa preferiblemente un grupo heteroaril-, un heteroarilde 5 miembros o un heteroaril- de 6 miembros, cada uno como se definió anteriormente, en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquil C1-C3-, como se definió anteriormente, que une el grupo heteroarilalquil C1-C3- con el resto de la molécula. Particularmente, el "heteroaril-alquil C1-C3-" es un grupo heteroaril-alquil C1-C2-, un piridinil-alquil C1-C3-, un piridinilmetil-, un piridiniletil-, un piridinilpropil-, un pirimidinil-alquil C1-C3-, un pirimidinilmetil-, un pirimidiniletil-, un pirimidinilpropil-, preferiblemente un piridinilmetil- o un piridiniletil- o un pirimidiniletil- o un pirimidinilpropil-.
Como se usa en este documento, el término "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en una reacción química como especie estable que lleva consigo los electrones de enlace. Preferiblemente, un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, metanosulfoniloxi-, p-toluensulfoniloxi-, trifluorometanosulfoniloxi-, nonafluorobutanosulfoniloxi-,
(4-bromo-benceno)sulfoniloxi-, (4-nitrobenceno)sulfoniloxi-, (2-nitrobenceno)sulfoniloxi-, (4-isopropil-benceno) sulfoniloxi-, (2,4,6-tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi-, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi-, (4-terc-butil-benceno) sulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi-.
Como se usa en este documento, el término "alquilbenceno C1-C3" se refiere a un hidrocarburo parcialmente aromático que consiste en un anillo de benceno que está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, como se definió anteriormente. En particular, "alquilbenceno C1-C3" es tolueno, etilbenceno, cumeno, n-propilbenceno, orto-xileno, meta-xileno o para-xileno. Preferiblemente, "alquilbenceno C1-C3" es tolueno.
Como se usa en este documento, el término "disolvente basado en carboxamida" se refiere a carboxamidas alifáticas inferiores de fórmula alquil C1-C2-C(=O)-N(alquil C1-C2)2, o carboxamidas alifáticas cíclicas inferiores de la formula
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en la que G representa -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-. Particularmente, "el disolvente basado en carboxamida" es N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona. Preferiblemente, "disolvente basado en carboxamida" es N,N-dimetilformamida o N-metil-pirrolidin-2-ona.
El término "C1-C10", como se usa en todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquil C1-C10" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 10 , es decir, 1 , 2 ,
3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C10" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo,C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6 C1-C5, C1-C4,
C1-C3, C1-C2, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C C4, C4-C10, C4 -C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9, C9-C10.
De manera similar, como se usa en este documento, el término "C1-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "alquil C1-C6", "alcoxi C1-C6" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6 , es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C6 C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C C5-C6.
De manera similar, como se usa en este documento, el término "C1-C4", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "alquil C1-C4", "alcoxi C1-C4" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 4, es decir, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C4" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C4, C2-C3, C3-C4.
De manera similar, como se usa en este documento, el término "C1-C3", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "alquil C1-C3", "alcoxi C1-C3" o "fluoroalcoxi C1-C3" debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 3, es decir, 1, 2 o 3 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C1-C3" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo,C1-C3, C1-C2, C2-C3.
Además, como se usa en este documento, el término "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de cicloalquil C3-C6, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C6" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, C5-C6. Además, como se usa en este documento, el término "C3-C7", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "cicloalquil C3-C7", debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 7, es decir, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, particularmente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C3-C7" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6, C6-C7.
Un símbolo f en un enlace denota el sitio de enlace en la molécula.
Como se usa en este documento, el término "una o más veces", por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces.
Cuando se usa en este documento la forma plural de la palabra compuestos, sales, hidratos, solvatos y similares, esto se considera que significa también un solo compuesto, sal, isómero, hidrato, solvato o similar.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C5,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquil C1-C3-, -(CH2)NR8R9, y/o
ii) uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3-
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2,
-C(=O)OH, -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2, fluoroalquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6 o cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O) R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6 o cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, fenil- y bencil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, fenil- o bencil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6, fluoro-alquil C1-C3, cicloalquil C3-C5, fenil y bencil, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-
o los enantiómeros, diastereoisómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C5,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
(i) un sustituyente seleccionado entre cicloalquil C3-C4-, hidroximetilo y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes del grupo alquil C1-C2-, idénticos o diferentes;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-,
NH2, -C(=O)OH;
R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, trifluorometoxi-;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, trifluorometoxi-;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-;
en el que dicho grupo alquil C1-C4 o cicloalquil C3-C8- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- y bencil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C8;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-, en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C4-, en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-y bencil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C2, alcoxi C1-C2, -NH2,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, -S(=NR6) (=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C5,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo metil-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, alquil C1-C4- en el que dicho grupo -alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-;
R6, R7 representa, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C4-, en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C2; R10 representa un grupo alquilo C1-C4,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo alquil C1-C3-;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, alquiloC1-C3-; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, alquil C1-C3-;
R10 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C4, trifluorometilo y bencilo,
o los enantiómeros, diastereoisómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - S(=O)(=NR5)- -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C4-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR10;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR10; R10 representa un grupo seleccionado entre terc-butilo y bencilo,
los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que Z representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor,
R3 representa un átomo de flúor y
R4 representa un átomo de hidrógeno
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)(=NR5)-;
Z representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor,
L representa una fracción alquileno C3-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo metil-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)OR10-;
R10 representa un grupo terc-butil-,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
En particular, un objetivo preferido de la presente invención es un compuesto seleccionado de:
- [{[3,20-difluoro-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraddo[17.3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il]metil(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
- (rac)-3,20-difluoro-10-[(S-metNsulfonimidoN)metN]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraddo[17.3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- [{[3,20-difluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[17.3.1.1161812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il] metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
- (rac)-3,20-difluoro-10-[(S-metNsulfonimidoN)metN]-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[17.3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- [{[3,21-difluoro-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraddo[18.3.1.1261812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nona no-10-il]metil(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
- (rac)-3,21-difluoro-10-[(S-metNsulfonimidoN)metN]-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraddo[18.3.1.1261812]hexacosa-1(24), 2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- [metN(oxidoX[3,20,23-trifluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[17.3.1.12618,12]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24) ,9, 11,19,21-nonaen-10-il] metil-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
- (rac)-3,20,23-trifluoro-10-[(S-metNsulfonimidoN)metN]-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[17.3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- [{[3,19-difluoro-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraddo[16.3.1.1261112]tetracosa-1(22),2(24),3,5,8(23)9,11,18,20-nonaen-10-il]metil(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
- (rac)-3,19-difluoro-10-[(S-metNsulfonimidoN)metN]-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraddo[16.3.1.1261812] tetracosa-1 (22),2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaeno
- (rac)-3,20-difluoro-14-metiM0-[(metNsulfanN)metN]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraddo[17.3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Enantiómero 1 de (rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetracido[17.3.1.
1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Enantiómero 2 de (rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetracido[17.3.1.
1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Diastereoisómero 1 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17. 3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Diastereoisómero 2 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17. 3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Diastereoisómero 3 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17. 3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Diastereoisómero 4 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17. 3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- (rac)-3,21-difluoro-14-metiM0-[(metNsulfanN)metN]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[18.3.1.1261812]hexacosa-1 (24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- Enantiómero 1 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.1261812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- Enantiómero 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.1261812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- Mezcla de los diastereoisómeros 1 y 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metNsulfonimidoN)metN]-13,19-dioxa-5.7.25- triazatetraciclo [18.3.1.1261812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- Mezcla de los diastereoisómeros 3 y 4 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5.7.25- triazatetraciclo[18. 3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- (rac)-3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetracido[19.3.1.126.1812]heptacosa 1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
- Enantiómero 1 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetracido [19.3.1.126.1812] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
- Enantiómero 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetracido [19.3.1.126.1812] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
- Mezcla de diastereoisómeros 1 y 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19. 3.1.12618,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
- Mezcla de diastereoisómeros 3 y 4 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19. 3.1.12618,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
- Mezcla de enantiómeros de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17.3.1. 121.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
- Enantiómero 1 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- Enantiómero 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.1261812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
- Enantiómero 1 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19.3.1.1261812] hexacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
- Enantiómero 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19.3.1.1261812] hexacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
y los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos de los mismos.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; -S(=NR6)(=NR7)-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, -S(=NR6)(=NR7)-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)(=NR5)-, -S(=NR6)(=NR7)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)(=NR5)-, -S(=NR6)(=NR7)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=NR6)(=NR7)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=NH)(=NH)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)2-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)-(=NR5)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)(=N-C(=O)O-C(CH3)3)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)(=NCH3)-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que A representa una fracción bivalente -S(=O)(=NH)-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que Z representa un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que Z representa un átomo de hidrógeno.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción alquileno C3-C8, en la que dicho resto está opcionalmente sustituido con
i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, -NR8R9, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquilo C1-C3, -(CH2)NR8R9, y/o
ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3-o en el que
un átomo de carbono de dicho resto alquileno C3-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros junto con una fracción bivalente a la que está unida, en el que dicha fracción bivalente se selecciona de-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción alquileno C3-C5,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquil C1-C3-, -(CH2)NR8R9, y/o
ii) uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción alquileno C3-C5,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
(i) un sustituyente seleccionado entre cicloalquil C3-C4-, hidroximetilo y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados de alquil C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción alquileno C3-C5.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción alquileno C4-C5.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción -CH2CH2CH2-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción -CH2CH2CH2CH2-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que L representa una fracción -CH2CH2CH2CH2CH2-.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que X representa N y en la que Y representa CH.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que X representa CH y en la que Y representa N.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, alquenil C3-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O) (OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, C1-C2-fluoroalcoxi-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH, -C(=O)NH2.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH. En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C4,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2, -C(=O)OH.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C4.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C3-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C2-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C4 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo alquil C1-C4 y R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo y R2 representa un átomo de hidrógeno.
R1 está unido en todos los compuestos de acuerdo con la presente invención al átomo de azufre del grupo A.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil -, trifluorometoxi-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En una forma de realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y Z representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metil, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y Z representa un átomo de hidrógeno.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, trifluorometoxi-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3 y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, halo-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2 y en el que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, trifluorometoxiy en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor y en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil, metoxi, trifluorometilo-, trifluorometoxi-.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, trifluorometoxi-.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de flúor.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, trifluorometoxi-, en el que R4 representa un átomo de hidrógeno y en el que Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, en la que R3 está unido en posición para al anillo directamente unido al anillo de fenilo al que está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno y en la que Z representa un átomo de hidrógeno, o un átomo de flúor,
en la que R3 está unido en posición para al anillo directamente unido al anillo de fenilo al que está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno y en la que Z representa un átomo de hidrógeno,
en la que R3 está unido en posición para al anillo directamente unido al anillo de fenilo al que está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno y en la que Z representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor,
en la que R3 está unido en posición para al anillo directamente unido al anillo de fenilo al que está unido R3, que es un anillo de piridina si Y representa CH y un anillo de pirimidina si Y representa N.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O2)R10, -C(=O)NR8R9, alquil C-i-Ca-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, en la que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7- y heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-, en el que dicho grupo alquil C1-C6 y cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-, en los que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)R10, -C(=o )o R10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=0)Nr8R9, metil-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R A {5 representa un grupo -C(=O)OR10
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)R10
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -S(=O)2R10
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo alquil C1-C4-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo metilo.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo ciano.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)NR8R9.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un grupo -C(=O)O-C(CH3^).
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil Ci-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7-, heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, C1-C3-alquil-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O )R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, Cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6 o cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-,
en donde dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C4 -, en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C4 -, en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, alquil C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y -C(=O)OR10.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquil C1-C3-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo ciano.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7, independientemente entre sí, representan un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un grupo metilo.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6 o cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4 o cicloalquil C3-C5 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)OR10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C4-, cicloalquil C3-C5-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C4-.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C3-, ciclopropil-.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, ciano, alquil C1-C3. -.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo ciano.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo metilo.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenil-, bencil- y heteroaril-,
en la que dicho grupo alquil C1-C6, cicloalquil C3-C7, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3, o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-; en el que dicho grupo alquil C1-C4 o cicloalquil C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-, o R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C2.
En una forma de realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 y R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquil C1-C2-
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquil C1-C2-, y en la que R9 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y alquil C1-C2-.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R9 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R8 representa un átomo de hidrógeno y en la que R9 representa un átomo de hidrógeno.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C&-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenil-, bencil- y heteroaril-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C3-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenil- y bencil-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5- y bencil-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C4-, fluoro-alquil C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo alquil C1-C4-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R10 representa un grupo terc-butilo.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un átomo de flúor, R4 representa un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno y Z representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo y R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R1 representa un grupo metilo, R5 representa un átomo de hidrógeno y Z representa un átomo de hidrógeno.
Debe entenderse que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización de la presente invención de compuestos de fórmula (I), citados anteriormente.
Más particularmente aún, la presente invención cubre compuestos de fórmula (I) que se divulgan en la sección de Ejemplos de este texto, más adelante.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o más de las realizaciones preferidas mencionadas anteriormente.
Las definiciones de grupos y radicales mencionadas anteriormente que se han detallado en términos generales o en intervalos preferidos también se aplican a los productos finales de fórmula (I) y, de manera análoga, a los materiales de partida compuestos intermedios requeridos en cada caso para la preparación.
La presente invención se refiere además a compuestos intermedios de fórmula general (7)
Figure imgf000026_0001
en la que Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
La presente invención se refiere además a compuestos intermedios de fórmula general (19)
Figure imgf000027_0001
en donde Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos intermedios de fórmula general (7),
Figure imgf000027_0002
en la que Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo,
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos intermedios de fórmula general (19),
en la que Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención,
o los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos o sales de solvatos del mismo,
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), en cuyo proceso un compuesto de fórmula (7) en la que Z, R1, R2, R3, R4y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000028_0001
se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-N para obtener compuestos de fórmula (Ia),
Figure imgf000028_0002
y en cuyo proceso el compuesto resultante se convierte opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Id), en cuyo proceso un compuesto de la fórmula (19), en la que Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención,
Figure imgf000029_0001
se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-N para obtener compuestos de fórmula (Id),
Figure imgf000029_0002
y en cuyo proceso el compuesto resultante se convierte opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (Ia), en el que R1, R2, R3, R4, Z y L son como se definió para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en cuyo proceso los compuestos de fórmula (7),
Figure imgf000029_0003
en la que R1, R2, R3, R4, Z y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, se hacen reaccionar en una reacción intramolecular de acoplamiento cruzado C-N, catalizada por paladio,
Figure imgf000030_0001
para obtener compuestos de la fórmula (la),
y en cuyo proceso los compuestos resultantes se convierten opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
Figure imgf000030_0002
para obtener compuestos
Figure imgf000030_0003
La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (Id), en la que R1, R2, R3, R4, Z y L son como se definió para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en cuyo proceso los compuestos de fórmula (19)
Figure imgf000030_0004
en la que R1, R2, R3, R4, Z y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, se hacen reaccionar en una reacción intramolecular de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio,
Figure imgf000031_0001
y en cuyo proceso los compuestos resultantes se convierten opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
Figure imgf000031_0002
para obtener compuestos de la fórmula (Ie).
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran un valioso espectro de acción farmacológica que no podría predecirse.
Por lo tanto, son adecuados para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en humanos y animales.
La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención puede explicarse por su acción como inhibidores selectivos de CDK9 y, más significativamente, como inhibidores selectivos de CDK9 a concentraciones elevadas de ATP.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) así como los enantiómeros, diastereómeros, sales, solvatos y sales de solvatos del mismo se utilizan como inhibidores selectivos de CDK9.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención muestran una potencia particularmente alta (demostrada por un valor de CI50 bajo en el ensayo de CDK9/CycT1) para inhibir selectivamente la actividad de CDK9, en particular a concentraciones elevadas de ATP.
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 con respecto a CDK9 se puede determinar mediante los métodos descritos en la sección de métodos a continuación.
En comparación con muchos inhibidores de CDK9 descritos en la técnica anterior, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula general (I) muestran una potencia sorprendentemente alta para inhibir la actividad de CDK9, especialmente a altas concentraciones de ATP, lo que se demuestra por su valor de CI50 bajo en el ensayo de quinasa de ATP alto CDK9/CycT1. Por lo tanto, estos compuestos tienen una probabilidad menor de competir fuera del bolsillo de unión de ATP de la quinasa CDK9/CycT1 debido a la alta concentración de ATP intracelular (R. Copeland et al., Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739) . De acuerdo con esta propiedad, los compuestos de la presente invención son particularmente capaces de inhibir CDK9/CycT1 dentro de las células durante un período de tiempo más largo en comparación con los inhibidores de quinasa competitivos de ATP clásicos. Esto aumenta la eficacia de las células antitumorales en concentraciones en suero decrecientes del inhibidor mediadas por eliminación farmacocinética después de la dosificación de un paciente o un animal.
En comparación con los inhibidores de CDK9 de la técnica anterior, los compuestos de la presente invención muestran un tiempo de residencia diana sorprendentemente largo. Se h a sugerido anteriormente que el tiempo de residencia diana es un predictor apropiado de la eficacia del fármaco sobre la base de que los ensayos in vitro basados en el equilibrio reflejan de forma inadecuada situaciones in vivo en las que las concentraciones del fármaco fluctúan debido a los procesos de adsorción, distribución y eliminación y la concentración de la proteína diana puede regularse dinámicamente (Tummino, P.J. and R.A. Copeland, Residence time of receptor-ligand complexes and its effect on biological function. Biochemistry, 2008. 47(20): páginas 5481-5492; Copeland, R.A., D.L. Pompliano, y T.D. Meek, Drug target residence time and its implications for lead optimization. Nature Reviews Drug Discovery, 2006. 5(9): p.
730-739).
Por lo tanto, el parámetro de unión de equilibrio, KD, o el representante funcional, CI50, puede no reflejar completamente los requisitos para la eficacia in vivo. Suponiendo que una molécula de fármaco solo puede actuar mientras permanezca unida a su objetivo, el "tiempo de vida" (tiempo de residencia) del complejo fármaco-diana puede servir como un predictor más fiable de la eficacia del fármaco en un sistema in vivo en desequilibrio. Varias publicaciones apreciaron y discutieron sus implicaciones para la eficacia in vivo (Lu, H. y P.J. Tonge, Drug-target residence time: critical information for lead optimization. Curr Opin Chem Biol, 2010. 14(4): p. 467-74; Vauquelin, G. y S.J. Charlton, Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br J Pharmacol, 2010. 161(3): páginas 488-508).
Un ejemplo del impacto del tiempo de residencia diana lo da el fármaco tiotropio que se usa en el tratamiento de la EPOC. El tiotropio se une al subtipo M1, M2 y M3 de los receptores muscarínicos con afinidades comparables, pero es cinéticamente selectivo ya que tiene los tiempos de residencia largos deseados solo para el receptor M3. Su tiempo de residencia el fármaco diana es lo suficientemente largo como para que después del lavado de la tráquea humana in vitro, el tiotropio mantenga la inhibición de la actividad colinérgica con una vida media de 9 horas. Esto se traduce en protección contra broncoespasmos durante más de 6 horas in vivo (Price, D., A. Sharma y F. Cerasoli, Propiedades bioquímicas, farmacocinética y respuesta farmacológica del tiotropio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.2009; Dowling, M. (2006) Br. J. Pharmacol. 148, 927-937).
Otro ejemplo es Lapatinib (Tykerb). Se descubrió que el largo tiempo de residencia diana encontrado para lapatinib en la reacción enzimática del dominio intracelular purificado se correlacionaba con la inhibición prolongada de la señal observada en las células tumorales con base en las mediciones de fosforilación de tirosina del receptor. Posteriormente se concluyó que la cinética de unión lenta puede ofrecer una mayor inhibición de la señal en el tumor, lo que conduce a un mayor potencial para afectar las tasas de crecimiento del tumor o la eficacia de la dosis conjunta con otros agentes quimioterapéuticos (Wood et al., (2004) Cancer Res.64: 6652-6659; Lackey (2006) Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 6 , No. 5).
En el contexto de la presente invención, el valor de CI50 con respecto a CDK9 a altas concentraciones de ATP se puede determinar mediante los métodos descritos en la sección de métodos a continuación. Preferiblemente, se determina de acuerdo con el Método 1b ("ensayo de quinasa de ATP alta CDK9/CycT1") como se divulga en la sección de Materiales y Método a continuación.
Si se desea, el valor de CI50 con respecto a CDK9 a baja concentración de ATP puede, por ejemplo ser determinado por los métodos descritos en la sección de métodos a continuación, de acuerdo con el Método 1a ("Ensayo de quinasa CDK9/CycT1") descrito en la sección Materiales y método a continuación.
En el contexto de la presente invención, el tiempo de residencia diana de los inhibidores selectivos de CDK9 de acuerdo con la presente invención se puede determinar mediante los métodos descritos en la sección de métodos a continuación. Preferiblemente, se determina de acuerdo con el Método 8 ("Resonancia de plasmón superficial PTEFb") como se divulga en la sección de Materiales y método a continuación.
Además, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula (I) muestran sorprendentemente una actividad antiproliferativa sorprendentemente alta en líneas de células tumorales, tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13, en comparación con los inhibidores de CDK9 descritos en la técnica anterior.
En el contexto de la presente invención, la actividad antiproliferativa en líneas de células tumorales tales como HeLa, HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2, B16F10, A2780 o MOLM-13 se determina preferiblemente de acuerdo con al Método 3 ("Ensayo de proliferación") como se describe en la sección Materiales y método a continuación.
En el contexto de la presente invención, la solubilidad acuosa se determina preferiblemente de acuerdo con el Método 4 ("Ensayo de solubilidad en matraz de agitación de equilibrio") descrito en la sección Materiales y métodos a continuación.
En el contexto de la presente invención, la estabilidad metabólica en hepatocitos de rata se determina preferiblemente de acuerdo con el Método 6 ("Investigación de la estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata") descrito en la sección de Materiales y métodos a continuación.
En el contexto de la presente invención, la vida media en ratas tras la administración in vivo se determina preferiblemente de acuerdo con el Método 7 ("Farmacocinética in vivo en ratas") descrito en la sección de Materiales y Métodos a continuación.
En el contexto de la presente invención, los valores de permeabilidad aparente de Caco-2 desde el compartimento basal al apical (Paparente A-B) o la relación de salida (definida como la relación ((Paparente B-A)/(Paparente A-B)) se determinan preferiblemente de acuerdo con el Método 5 ("Ensayo de permeación de Caco-2") descrito en la sección de Materiales y métodos a continuación.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, preferiblemente de trastornos relacionados o mediados por la actividad de CDK9, en particular de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares, más preferiblemente de trastornos hiperproliferativos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para inhibir selectivamente la actividad o expresión de CDK9.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de fórmula (I) sean valiosos como agentes terapéuticos. Por consiguiente, en otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos relacionados con la actividad de CDK9 o mediados por ella en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente. En determinadas realizaciones, los trastornos relacionados con la actividad de CDK9 son trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, más preferiblemente trastornos hiperproliferativos, particularmente cáncer.
El término "tratar" o "tratamiento" como se indica a lo largo de este documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, mitigar, reducir, aliviar o mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
El término "sujeto" o "paciente" incluye organismos que son capaces de sufrir un trastorno de proliferación celular o un trastorno asociado con una muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis) o que de otra manera podrían beneficiarse de la administración de un compuesto de la invención, tal como animales humanos y no humanos. Los seres humanos preferidos incluyen pacientes humanos que padecen o son propensos a sufrir un trastorno de proliferación celular o un estado asociado, como se divulga en el presente documento. El término "animales no humanos" incluye vertebrados, por ejemplo, mamíferos, tales como primates no humanos, ovejas, vacas, perros, gatos y roedores, por ejemplo, ratones y no mamíferos, tales como pollos, anfibios, reptiles, etc.
El término "trastornos relacionados o mediados por CDK9" incluirá enfermedades asociadas con o que impliquen la actividad de CDK9, por ejemplo, la hiperactividad de CDK9, y afecciones que acompañan a estas enfermedades. Los ejemplos de "trastornos relacionados o mediados por CDK9" incluyen trastornos que resultan de una mayor actividad de CDK9 debido a mutaciones en genes que regulan la actividad de CDK9 tal como LARP7, HEXIM1/2 o ARNnp 7SK, o trastornos que resultan de un aumento de la actividad de CDK9 debido a la activación del complejo CDK9/ciclina T/ARN polimerasa II por proteínas virales tales como HIV-TAT o HTLV-TAX o trastornos resultantes del aumento de la actividad de CDK9 debido a la activación de vías de señalización mitogénica. El término "hiperactividad de CDK9" se refiere al aumento de la actividad enzimática de CDK9 en comparación con las células normales no enfermas, o se refiere al aumento de la actividad de CDK9 que conduce a una proliferación celular no deseada, o una muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis), o mutaciones que conducen a la activación constitutiva de CDK9.
El término "trastorno hiperproliferativo" incluye trastornos que implican la proliferación no deseada o incontrolada de una célula e incluye trastornos que implican muerte celular programada reducida o insuficiente (apoptosis). Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para prevenir, inhibir, bloquear, reducir, disminuir, controlar, etc., la proliferación y/o división celular y/o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un sujeto que lo necesite, incluido un mamífero, incluido un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que sea eficaz para tratar o prevenir el trastorno.
Los trastornos hiperproliferativos en el contexto de esta invención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, endometriosis, trastornos esqueléticos, trastornos angiogénicos o proliferativos de vasos sanguíneos, hipertensión pulmonar, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de células mesangiales, pólipos colónicos, enfermedad poliquística del riñón, hiperplasia de próstata benigna (HPB) y tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis a distancia. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ y carcinoma mamario canino o felino.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, así como adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar y mesotelioma.
Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a, glioma de tallo cerebral e hipotalámico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, glioblastoma, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testículo. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de endometrio, cuello uterino, ovario, vagina y vulva, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado, de glándulas salivales, adenocarcinomas de glándula anal y tumores de mastocitos.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, uretra y cánceres renales papilares hereditarios y esporádicos.
Los cánceres de ojos incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, cáncer de piel no melanoma y tumores de mastocitos.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de células escamosas y melanoma oral.
Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, rabdomiosarcoma, histiocitosis maligna, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma y leiomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.
Los trastornos fibróticos proliferativos, es decir, la formación anormal de matrices extracelulares, que pueden tratarse con los compuestos y los métodos de la presente invención incluyen fibrosis pulmonar, aterosclerosis, reestenosis, cirrosis hepática y trastornos proliferativos de células mesangiales, incluidas enfermedades renales tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y glomerulopatías.
Otras afecciones en humanos u otros mamíferos que pueden tratarse mediante la administración de un compuesto de la presente invención incluyen crecimiento tumoral, retinopatía, incluida retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, retinopatía del prematuro y degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, psoriasis y trastornos ampollosos asociados con la formación de ampollas subepidérmicas, que incluyen penfigoide ampolloso, eritema multiforme y dermatitis herpetiforme.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para prevenir y tratar enfermedades de las vías respiratorias y del pulmón, enfermedades del tracto gastrointestinal así como enfermedades de la vejiga y el conducto biliar.
Los trastornos mencionados anteriormente se han caracterizado bien en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros animales, incluidos mamíferos, y pueden tratarse administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención se usan en un método para prevenir y/o tratar enfermedades infecciosas, en particular enfermedades infecciosas inducidas por virus. Las enfermedades infecciosas inducidas por virus, incluidas las enfermedades oportunistas, son causadas por retrovirus, hepadnavirus, herpesvirus, Flaviviridae y/o adenovirus. En una realización preferida adicional de este método, los retrovirus se seleccionan de lentivirus u oncorretrovirus, en el que el lentivirus se selecciona del grupo que comprende: VIH-1, VIH-2, FIV, BIV, SIV, SHIV, CAEV, VMV o EIAV, preferiblemente VIH-1 o VIH-2 y en el que el oncorretrovirus se selecciona del grupo de: HTLV-I, HTLV-II o BLV. En una realización preferida adicional de este método, el hepadnavirus se selecciona de HBV, GSHV o WHV, preferiblemente HBV, el herpesvirus se selecciona del grupo que comprende: HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV o HHV 8, preferiblemente HCMV y los Flaviviridae se seleccionan de HCV, Nilo occidental o fiebre amarilla.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) también son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertrofia cardíaca, cardiopatía congénita del adulto, aneurisma, angina estable, angina inestable, angina de pecho, edema angioneurótico, estenosis de válvula aórtica, aneurisma aórtico, arritmia, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, arteriesclerosis, malformaciones arteriovenosas, fibrilación auricular, síndrome de Behcet, bradicardia, taponamiento cardíaco, cardiomegalia, cardiomiopatía congestiva, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía restrictiva, prevención de enfermedad cardiovascular, estenosis de la carótida, hemorragia cerebral, Síndrome de Churg-Strauss, diabetes, anomalía de Ebstein, complejo de Eisenmenger, embolia de colesterol, endocarditis bacteriana, displasia fibromuscular, defectos cardíacos congénitos, enfermedades cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de las válvulas cardíacas, ataque cardíaco, hematoma epidural, hematoma subdural, enfermedad de Hippel-Lindau, hiperemia, hipertensión, hipertensión pulmonar, crecimiento hipertrófico, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia ventricular derecha, síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, hipotensión, claudicación intermitente, cardiopatía isquémica, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, síndrome medular lateral, síndrome de QT largo, prolapso de la válvula mitral, enfermedad de moyamoya, síndrome mucocutáneo del ganglio linfático, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, miocarditis, pericarditis, enfermedades vasculares periféricas, flebitis, poliarteritis nodosa, atresia pulmonar, enfermedad de Raynaud, reestenosis, síndrome de Sneddon, estenosis, síndrome de vena cava superior, síndrome X, taquicardia, arteritis de Takayasu, telangiectasia hemorrágica hereditaria, telangiectasis, arteritis temporal, tetralogía de Fallot, tromboangiitis obliterante, trombosis, tromboembolismo, atresia tricuspídea, venas varicosas, enfermedades vasculares, vasculitis, vasoespasmo, fibrilación ventricular, síndrome de Williams, enfermedad vascular periférica, venas varicosas y ulceras en las piernas, trombosis venosa profunda, síndrome de Wolff-Parkinson-White.
Se prefieren la hipertrofia cardíaca, la enfermedad cardíaca congénita del adulto, aneurismas, angina, angina de pecho, arritmias, prevención de enfermedades cardiovasculares, cardiomiopatías, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar, crecimiento hipertrófico, reestenosis, estenosis, trombosis y arteriosclerosis.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención como medicamento.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
Un objetivo preferido de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuello uterino, que incluyen carcinomas de cuello uterino humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro objetivo de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso como medicamento.
Otro objetivo de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
Un objetivo preferido de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente hormonas -carcinomas de próstata humanos independientes, carcinomas de cuello uterino, que incluyen carcinomas de cuello uterino humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro objetivo de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
Un objetivo preferido de la presente invención son los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención para su uso en un método de tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuello uterino, incluidos carcinomas de cuello uterino humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
Un objetivo preferido de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independientes de hormonas, carcinomas cervicales, incluidos carcinomas cervicales humanos multirresistentes, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro objetivo de la presente invención es un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados anteriormente, utilizando una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención.
Otro objetivo de la presente invención es un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares, utilizando una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula general (I ) de acuerdo con la invención.
Un objetivo preferido de la presente invención es un método para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independiente de hormonas, carcinomas de cuello uterino, incluyendo carcinomas cervicales humanos resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas utilizando una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con al menos uno o más ingredientes activos adicionales.
Como se usa en el presente documento, el término "combinación farmacéutica" se refiere a una combinación de al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención como ingrediente activo junto con al menos otro ingrediente activo con o sin otros ingredientes, vehículo, diluyentes y/o disolventes adicionales.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la invención en combinación con un adyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
Como se usa en este documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una formulación galénica de al menos un agente farmacéuticamente activo junto con al menos un ingrediente, vehículo, diluyente y/o disolvente adicional.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de las combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuello uterino, que incluyen carcinomas de cuello uterino humano resistentes a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas y/o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular de los trastornos mencionados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas y/o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, especialmente carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata, especialmente carcinomas de próstata humana independiente de hormonas, carcinomas de cuello uterino, que incluyen carcinomas de cuello uterino humano resistente a múltiples fármacos, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias, especialmente leucemias mieloides agudas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales cuando la combinación no causa efectos adversos inaceptables. Esta combinación farmacéutica incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como una comprimido o cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación separadas.
Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo (por ejemplo, al mismo tiempo) o en momentos escalonados por separado (por ejemplo, secuencialmente).
En particular, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación fija o separada con otros agentes antitumorales tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antitumorales derivados de plantas, agentes de terapia hormonal, inhibidores de topoisomerasa, derivados de camptotecina, inhibidores de quinasas, fármacos dirigidos, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica, compuestos antiangiogénicos y otros fármacos antitumorales. En este sentido, la siguiente es una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención:
• Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, N-óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, altretamina, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, mafosfamida, bendamustina, y mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino y satraplatino;
• Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, arabinósido de citosina, hidroxiurea, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfito, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina y vinorelbina;
• Los agentes de terapia hormonal incluyen, pero no se limitan a, exemestano, Lupron, anastrozol, doxercalciferol, fadrozol, formestano, inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1, inhibidores de 17-alfa hidroxilasa/17,20 liasa tales como acetato de abiraterona, inhibidores de reductasa 5-alfa tales como finasteride y epristerida, antiestrógenos tales como citrato de tamoxifeno y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol, antiandrógenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex y antiprogesteronas y combinaciones del mismo;
• Las sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen, por ejemplo, aquellas seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo epotilonas tales como sagopilona, ixabepilona y epotilona B, vinblastina, vinflunina, docetaxel y paclitaxel;
• Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxica incluyen, pero no se limitan a, aclarrubicina, doxorrubicina, amonafida, belotecano, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecano, irinotecano, topotecano, edotecarina, epimbicina, etopósido, exatecano, gimatecano, lurtotecano, mitoxantrona, pirambicina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxano, taflupósido y combinaciones del mismo;
• Los inmunológicos incluyen interferones tales como interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la e interferón gamma-nl, y otros agentes potenciadores del sistema inmunológico tales como L19-IL2 y otros derivados de IL2, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el melanoma (Corixa), molgramostim, sargramostim, tasonermin, tecleucina, timalasina, tositumomab, Vimlizina, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, y Provenge; vacuna de melanoma Merial
• Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de las células tisulares para dirigirlas a tener actividad antitumoral; dichos agentes incluyen, por ejemplo, krestina, lentinan, sizofirano, picibanil, ProMune y ubenimex;
• Los compuestos anti-angiogénicos incluyen, pero no se limitan a, acitretina, aflibercept, angiostatina, aplidina, asentar, axitinib, recentina, bevacizumab, alaninato de brivanib, cilengitida, combretastatina, DAST, endostatina, fenretinida, halofuginona, pazopanib, ranibizumab, rebimastat, removab, revlimid, sorafenib, vatalanib, escualamina, sunitinib, telatinib, talidomida, ukraina, y vitaxina;
• Los anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, rituximab, ticilimumab, ipilimumab, lumiliximab, catumaxomab, atacicept, oregovomab y alemtuzumab;
• Inhibidores de VEGF tales como, por ejemplo, sorafenib, DAST, bevacizumab, sunitinib, recentina, axitinib, aflibercept, telatinib, alaninato de brivanib, vatalanib, pazopanib y ranibizumab; Palladia;
• Inhibidores de EGFR (HER1) tales como, por ejemplo, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib y Zactima;
• Inhibidores de HER2 tales como, por ejemplo, lapatinib, trastuzumab y pertuzumab;
• inhibidores de mTOR tales como, por ejemplo, temsirolimus, sirolimus/rapamicina y everolimus;
• inhibidores de c-Met;
• Inhibidores de PI3K y AKT;
• Inhibidores de CDK tales como roscovitina y flavopiridol;
• Inhibidores de puntos de control de ensamblaje del huso y agentes antimitóticos dirigidos tales como inhibidores de PLK, inhibidores de Aurora (por ejemplo, Hesperadina), inhibidores de quinasa de punto de control e inhibidores de KSP;
• Inhibidores de HDAC tales como, por ejemplo, panobinostat, vorinostat, MS275, Belinostat y LBH589;
• Inhibidores de HSP90 y HSP70;
• Inhibidores del proteasoma tales como bortezomib y carfilzomib;
• Inhibidores de serina/treonina quinasa que incluyen inhibidores de MEK (como por ejemplo RDEA 119) e inhibidores de Raf tales como sorafenib;
• Inhibidores de farnesil transferasa tales como, por ejemplo, tipifarnib;
• Inhibidores de la tirosina quinasa que incluyen, por ejemplo, Dasatinib, nilotinib, DAST, bosutinib, sorafenib, bevacizumab, sunitinib, AZD2171, axitinib, aflibercept, telatinib, mesilato de imatinib, alaninato de brivanib, pazopanib, ranibizumab, vatalanib, cetuximab, panitumumab, vectibix, gefitinib, erlotinib, lapatinib, trastuzumab, pertuzumab, e inhibidores de c-Kit; Palladia,
• masitinib
• Agonistas del receptor de vitamina D;
• Inhibidores de la proteína Bcl-2 tales como obatoclax, oblimersen sódico y gosipol;
• Agrupación de antagonistas del receptor de diferenciación 20 tales como, por ejemplo, rituximab;
• Inhibidores de la ribonucleótido reductasa tales como, por ejemplo, gemcitabina;
• Agonistas del receptor de ligando 1 inductores de apoptosis de necrosis tumoral tales como, por ejemplo, mapatumumab;
• Antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina tales como, por ejemplo, rEV598, xaliprode, clorhidrato de palonosetrón, granisetrón, Zindol y AB-1001;
• Inhibidores de integrina que incluyen inhibidores de integrina alfa5-beta1 tales como, por ejemplo, E7820, JSM 6425, volociximab y endostatina;
• Antagonistas del receptor de andrógenos que incluyen, por ejemplo, decanoato de nandrolona, fluoximesterona, Android, Prost-aid, andromustina, bicalutamida, flutamida, apo-ciproterona, apo-flutamida, acetato de clormadinona, Androcur, Tabi, acetato de ciproterona y nilutamida;
• Inhibidores de aromatasa tales como, por ejemplo, anastrozol, letrozol, testolactona, exemestano, aminoglutetimida y formestano;
• Inhibidores de metaloproteinasas de matriz;
• Otros agentes anticancerígenos que incluyen, por ejemplo, alitretinoína, ampligen, atrasentan bexaroteno, bortezomib, Bosentan, calcitriol, exisulind, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazaroteno, Velcade, nitrato de galio, canfosfamida, darinaparsina, y tretinoina
Los compuestos de la presente invención también se pueden emplear en el tratamiento del cáncer junto con radioterapia y/o intervención quirúrgica.
Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:
(1 ) producir una mejor eficacia para reducir el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquiera de los agentes solos,
(2 ) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias de agente único y ciertas otras terapias combinadas,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos,
(5) proporcionar una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados,
(6 ) proporcionar un mayor tiempo de supervivencia entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándar,
(7) proporcionar un tiempo más largo para la progresión del tumor y/o
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagonistas.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar, como tales o en composiciones, en investigación y diagnóstico, o como patrones de referencia analíticos, y similares, que son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de forma sistémica y/o local. Para ello, se pueden administrar de forma adecuada, como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival u ótica, o como un implante o cánula intraluminal.
Para estas vías de administración, es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invención en formas de aplicación adecuadas.
Son adecuadas para la administración oral formas de administración que actúan como se describe en el estado de la técnica y liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o en forma modificada, que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o en forma disuelta, como, por ejemplo, comprimidos (recubiertos o no recubiertos, por ejemplo comprimidos provistos de recubrimientos entéricos o recubrimientos cuya disolución se retrasa o que son insolubles y que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que rápidamente se descomponen en la cavidad oral, o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, bolitas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbal) o con inclusión de absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Los ejemplos adecuados para las otras vías de administración son formas farmacéuticas para inhalación (pero no se limitan a, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas/soluciones/atomizadores nasales; comprimidos para administrar por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los ojos u oídos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como yesos, por ejemplo), leches, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o cánulas intraluminales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de administración indicadas. Esto puede tener lugar de una manera ya conocida mezclando con adyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados. Estos adyuvantes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos, tales como por ejemplo óxidos de hierro) y aromatizantes y/o agentes enmascaradores de sabores y/u olores.
La presente invención proporciona además medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o más adyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados, y su uso para los fines mencionados anteriormente.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos, a seres humanos o animales, pueden administrarse por si mismos o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, del 0,1% al 99,5% (más preferiblemente del 0,5% al 90%) del ingrediente activo en combinación con uno o más adyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) y/o la composición farmacéutica de la presente invención se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los niveles de dosificación reales y el curso temporal de la administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular sin ser tóxico para el paciente.
Materiales y métodos:
Los datos porcentuales en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso a menos que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, las proporciones de dilución y los datos de concentración de las soluciones líquido/líquido se basan en cada caso en volumen.
Se probaron ejemplos en ensayos biológicos y/o fisicoquímicos seleccionados una o más veces. Cuando se prueban más de una vez, los datos se reportan como valores promedio o como la mediana de los valores, en los que
• el valor promedio, también conocido como el valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividido por el número de veces probado, y
• la mediana del valor representa el número medio del grupo de valores cuando se clasifica en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores medios.
Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizan más de una vez, los datos de ensayos biológicos y/o fisicoquímicos representan valores promedio o la mediana de los valores calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de pruebas de uno o más lotes sintéticos.
Las propiedades farmacológicas, farmacocinéticas y fisicoquímicas in vitro de los compuestos se pueden determinar de acuerdo con los siguientes ensayos y métodos.
Cabe destacar que en los ensayos de CDK9 descritos a continuación el poder de resolución está limitado por las concentraciones de enzima, el límite inferior para las CI50 es aproximadamente 1-2 nM en el ensayo de ATP alto de CDK9 y 2-4 nM en los ensayos de ATP bajo de CDK. Para los compuestos que exhiben las CI50 en este intervalo, la verdadera afinidad por CDK9 y, por lo tanto, la selectividad por c DK9 sobre CDK2 podría ser aún mayor, es decir, para estos compuestos, los factores de selectividad calculados en las columnas 4 y 7 de la Tabla 2, mas adelante, son valores mínimos, que podrían ser también mayores.
1a. Ensayo de quinasa de CDK9/CycT1
La actividad inhibidora de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo TR-FRET de CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes párrafos.
Se adquirieron CDK9 y CycTI humanos etiquetados con His de longitud completa recombinantes, expresados en células de insecto y purificados mediante cromatografía de afinidad de Ni-NTA, a través de Invitrogen (catálogo No. PV4131). Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo terminal C en forma de amida) que se adquirió por ejemplo, a través de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocillos de bajo volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 pl de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 (Sigma) al 0,01% (v/v)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 °C para permitir la unión previa de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la quinasa. Luego, la reacción de la quinasa se inició mediante la adición de 3 pl de una solución de adenosinatrifosfato (ATP, 16,7 pM => la concentración final en el volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y el sustrato (1,25 pM => la concentración final en el volumen de ensayo de 5 pl es 0,75 pM) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 min a 22 °C. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó en función de la actividad del lote de enzima y se eligió de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 1 pg/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 pl de una solución de reactivos de detección TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer81) de BD Pharmingen [# 558389] y de anticuerpo IgG anti-ratón marcado con LANCE EU-W1024 1,2 nM [Perkin-Elmer, producto N AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino 0,2% (p/v) en 100% p/v HEPES mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó durante 1 ha 22 °C para permitir la formación del complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el Euquelato a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector TR-FRET, por ejemplo, un Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Por lo general, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,07 nM (20 jM , 5,7 jM , 1,6 jM , 0,47 jM , 0,13 jM , 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,9 nM, 0,25 nM y 0,07 nM, la serie de diluciones preparada por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar de acuerdo con las pipetas utilizadas) en valores por duplicados para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon utilizando el Software Genedata ScreenerMR.
1b. Ensayo de quinasa de alto contenido de ATP de CDK9/CycT 1
La actividad inhibidora de CDK9/CycT1 de los compuestos de la presente invención se cuantificó a una alta concentración de ATP después de la incubación previa de la enzima y los compuestos de prueba empleando el ensayo de TR-FRET de CDK9/CycT1 como se describe en los siguientes párrafos.
Se adquirieron CDK9 y CycT1 humanos etiquetados con His de longitud completa recombinantes, expresados en células de insecto y purificados mediante cromatografía de afinidad de Ni-NTA, adquiridos a través de Invitrogen (catálogo No. PV4131). Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo terminal C en forma de amida) que se adquirió por ejemplo, a través de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).de
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocillos de bajo volumen o una placa de microtitulación negra de 1536 pocillos (ambas de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 jil de una solución de CDK9/CycT1 en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 (Sigma) al 0,01% (v/v)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 °C para permitir la unión previa de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la quinasa. Luego, la reacción de la quinasa se inició mediante la adición de 3 jil de una solución de adenosina-trifosfato (ATP, 3,3 mM => la concentración final en el volumen de ensayo de 5 j l es 2 mM) y el sustrato (1,25 j M => la concentración final en el volumen de ensayo de 5 j l es 0,75 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 min a 22 °C. La concentración de CDK9/CycT1 se ajustó dependiendo de la actividad del lote de la enzima y se eligió de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 0,5 jg/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 3 j l de una solución de reactivos de detección de TR-FRET (estreptavidina-XL6650,33 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo (pSer807/pSer811) 1,67 nM anti-RB de b D Pharmingen [# 558389] y anticuerpo IgG anti-ratón 2 nM marcado con LANCE EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto No. AD0077]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 167 mM, albúmina de suero bovino 0,2% (p/v) en HEPES 100 mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó durante 1 h a 22 °C para permitir la formación del complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el Euquelato a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm en un lector TR-FRET, por ejemplo, un Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de la enzima sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Por lo general, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,07 nM (20 jM , 5,7 jM , 1,6 jM , 0,47 jM , 0,13 jM , 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,9 nM, 0,25 nM y 0,07 nM, la serie de diluciones preparada por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar de acuerdo con las pipetas utilizadas) en valores por duplicado para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon utilizando el Software Genedata ScreenerMR.
2a. Ensayo de quinasa de CDK2/CycE
La actividad inhibidora de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención se cuantificó empleando el ensayo de TR-FRET de CDK2/CycE como se describe en los siguientes párrafos.
Las proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en células de insecto (Sf9) y purificadas por cromatografía de afinidad de glutatión-sefarosa, se adquirieron a través de ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reacción de quinasa se usó el péptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (extremo terminal C en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo, a través de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pocillos de bajo volumen ((Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 j l de una solución de CDK2/CycE en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 0,1 mM, orto vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 al 0,01% (v/v) (Sigma)] y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 °C para permitir la unión previa de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la quinasa. Luego, la reacción de la quinasa se inició mediante la adición de 3 j l de una solución de adenosina trifosfato (ATP, 16,7 jM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 j l es 10 mM) y el sustrato (1,25 jM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 j l es 0,75 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 min a 22 °C. La concentración de CDK2/CycE se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligió de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones típicas estaban en el intervalo de 130 ng/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 5 j l de una solución de reactivos de detección TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB (pSer807/pSer811) 1 nM de BD Pharmingen [# 558389] y anticuerpo IgG anti-ratón 1,2 nM marcado LANCE EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto No. AD0077, como alternativa, se puede usar un anticuerpo IgG anti-ratón marcado con criptato de terbio de Cisbio Bioassays]) en una solución acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, albúmina de suero bovino al 0,2% (p/v) en HEPES 100 mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó durante 1 h a 22 °C para permitir la formación del complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el Euquelato a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción de la enzima sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Por lo general, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulación en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,07 nM (20 jM , 5,7 jM , 1,6 jM , 0,47 jM , 0,13 jM , 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,9 nM, 0,25 nM y 0,07 nM, la serie de diluciones preparada por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar de acuerdo con las pipetas utilizadas) en valores por duplicado para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon utilizando el Software Genedata ScreenerMR
2b. Ensayo de quinasa de alto contenido de ATP de CDK2/CycE
Se cuantificó la actividad inhibidora de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invención en adenosina-trifosfato (ATP) 2 mM empleando el ensayo TR-FRET de CDK2/CycE (TR-FRET = Transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo) como se describe en los siguientes párrafos.
Proteínas de fusión recombinantes de GST y CDK2 humana y de GST y CycE humana, expresadas en células de insectos (Sf9) y purificados por cromatografía de afinidad de glutatión-sefarosa, se adquirieron a través de ProQinase GmbH (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reacción de la quinasa, el péptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (terminal C en forma de amida) que se puede adquirir, por ejemplo a través de la compañía JERINI Peptide Technologies (Berlín, Alemania).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solución concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtitulación ya sea de 384 pocillos negra de bajo volumen o una placa de microtitulación negra de 1536 pocillos (ambas de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), 2 j l de una solución de CDK2/CycE en tampón de ensayo acuoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,0 mM, orto vanadato de sodio 0,1 mM, Nonidet-P40 (Sigma) al 0,01% (v/v)] se añadió y la mezcla se incubó durante 15 min a 22 °C para permitir la unión previa de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reacción de la quinasa. Luego, la reacción de la quinasa se inició mediante la adición de 3 j l de una solución de ATP (3,33 mM => concentración final en el volumen de ensayo de 5 j l es 2 mM) y sustrato (1,25 jM => la concentración final en 5 j l de volumen de ensayo es 0,75 jM ) en tampón de ensayo y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 25 min a 22 °C. La concentración de CDK2/CycE se ajustó dependiendo de la actividad del lote de enzima y se eligió de forma apropiada para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones típicas fueron de aproximadamente 10 ng/ml. La reacción se detuvo mediante la adición de 3 j l de una solución de reactivos de detección TR-FRET (estreptavidina-XL6650,333 jM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-RB (pSer807/pSer811) 1,67 nM de BD Pharmingen [# 558389] y de anticuerpo IgG anti-ratón 2 nM marcado con LANCE EU-W1024 [Perkin-Elmer, producto No. AD0077, como alternativa se puede usar un anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con criptato de Terbio de Cisbio Bioassays]) en un solución acuosa de EDTA (EDTA 167 mM, albúmina de suero bovino al 0,2% (p/v) en HEPES 100 mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubó durante 1 ha 22 °C para permitir la formación del complejo entre el péptido biotinilado fosforilado y los reactivos de detección. Posteriormente, se evaluó la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el Euquelato a la estreptavidina-XL. Por lo tanto, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm en un lector TR-FRET, por ejemplo, un Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibición). Por lo general, los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microvaloración en 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 jM a 0,07 nM (20 jM , 5,7 jM , 1,6 jM , 0,47 jM , 0,13 jM , 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,9 nM, 0,25 nM y 0,07 nM, la serie de diluciones preparada por separado antes del ensayo en el nivel de las soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar de acuerdo con las pipetas utilizadas) en valores por duplicado para cada concentración y los valores de CI50 se calcularon utilizando el Software Genedata ScreenerMR.
3. Ensayo de proliferación:
Células tumorales cultivadas (HeLa, células tumorales de cuello uterino humano, ATCC CCL-2; NCI-H460, células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de carcinoma de próstata humana independiente de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma de cuello uterino humana resistentes a múltiples fármacos, EPO-GmbH Berlín; Caco-2, células de carcinoma colorrectal humano, ATCC HTB-37; B16F10, células de melanoma de ratón, ATCC CRL-6475) se sembraron en una densidad de 5.000 células/pocillo (DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3.000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa), 1.500 células/pocillo (Caco-2) o 1.000 células/pocillo (B16F10) en una placa titulación múltiple de 96 pocillos en 200 pL de su medio de cultivo respectivo suplementado con suero de ternera fetal al 10%. Después de 24 horas, las células de una placa (placa de punto cero) se tiñeron con cristal violeta (vease más abajo), mientras que el medio de las otras placas se complementó con las sustancias de prueba en varias concentraciones (0 pM, así como en el intervalo de 0,0001-10 pM; la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido se ajustó a 0,1%) usando un dispensador digita1Hewlett-Packard HP D300. Las células se incubaron durante 4 días en presencia de sustancias de prueba. La proliferación celular se determinó tiñendo las células con cristal violeta: las células se fijaron añadiendo 20 pl/punto de medición de una solución de aldehido glutárico al 11% durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de tres ciclos de lavado de las células fijadas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron añadiendo 100 pl/punto de medición de una solución de cristal violeta al 0,1% (pH 3,0). Después de tres ciclos de lavado de las células teñidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvió añadiendo 100 pl/punto de medición de una solución de ácido acético al 10%. La extinción se determinó mediante fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio del número de células, en porcentaje, se calculó mediante la normalización de los valores medidos a los valores de extinción de la placa de punto cero (= 0%) y la extinción de las células no tratadas (0 pm) (= 100%). Los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50% del efecto máximo) se determinaron mediante un ajuste de 4 parámetros.
Se sembraron células de carcinoma de ovario humano A2780 (ECACC # 93112519) y células de leucemia mieloide aguda humana MOLM-13 no adherentes (DSMZ ACC 554) a una densidad de 3000 células/pocillo (A2780) o 5.000 células/pocillo (MOLM-13) en una placa de titulación múltiple de 96 pocillos en 150 pl de medio de crecimiento suplementado con suero de ternera fetal al 10%. Después de 24 horas, se determinó la viabilidad celular de una placa (placa de punto cero) con el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega), mientras que el medio de las otras placas se suplementó con las sustancias de prueba en varias concentraciones (0 pM, así como en el intervalo de 0,0001-10 pM; la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido se ajustó a 0,1%) usando un dispensador digital HP D300 Hewlett-Packard. La viabilidad celular se evaluó después de 72 horas de exposición con el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo (Promega). Se determinaron los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50% del efecto máximo) mediante un ajuste de 4 parámetros en los datos de medición que se normalizaron a las células tratadas con vehículo (DMSO) (= 100%) y las lecturas de medición tomadas inmediatamente antes de la exposición al compuesto (= 0 %).
4. Ensayo de solubilidad en matraz de agitación de equilibrio:
4a) Determinación de alto rendimiento de la solubilidad acuosa del fármaco (100 mmolar en DMSO)
El método de cribado de alto rendimiento para determinar la solubilidad del fármaco en agua se basa en:
Thomas Onofrey y Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility, http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/ e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf 56da30052db77/$FILE.pdf
El ensayo se realizó en un formato de placa de 96 pocillos. Cada pocillo se llenó con un compuesto individual.
Todos las etapas de pipeteo se realizaron utilizando una plataforma robotizada.
Se concentraron 100 pl de una solución 10 mmolar de fármaco en DMSO mediante centrifugación al vacío y se resolvieron en 10 pl de DMSO. Se añadieron 990 pl de tampón de fosfato pH 6,5. El contenido de DMSO asciende al 1%. La placa de titulación múltiple se coloca en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. Se transfirieron 150 pl de la suspensión a una placa de filtración. Después de filtrar usando un colector de vacío, el filtrado se diluyó 1:400 y 1:8000. Una segunda placa de microtitulación con 20 pl de una solución de fármaco 10 mM en DMSO sirvió para la calibración. Se prepararon dos concentraciones (0,005 pM y 0,0025 pM) mediante dilución en DMSO/agua 1:1 y se utilizaron para la calibración. Las placas de filtrado y calibración se cuantificaron mediante HPLC-MS/MS.
Compuestos químicos:
Preparación de tampón de fosfato 0,1 m pH 6,5:
Se disolvieron 61,86 g de NaCl y 39,54 mg de KH2PO4 en agua y se llenaron hasta 11. La mezcla se diluyó 1:10 con agua y el pH se ajustó a 6,5 con NaOH.
Materiales:
Placa Millipore MultiScreenHTs-HV de 0,45 pm
Las condiciones cromatográficas fueron las siguientes:
Columna de HPLC: Ascentis Express C182,7 pm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: 1 pl
Flujo: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido
A: agua/HCOOH al 0,05%
B: acetonitrilo/ HCOOH al 0,05%
0 min ^ 95% de A 5% de B
0,75 min ^ 5% de A 95% de B
2.75 min ^ 5% de A 95% de B
2.76 min ^ 95% de A 5% de B
3 min ^ 95% de A 5% de B
Las áreas de inyecciones de muestra y calibración se determinaron usando el software de espectrometría de masas (AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3. Y Analyst 1.6.1). El cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se ejecutó mediante una macro de Excel desarrollada internamente.
4b) Solubilidad termodinámica en agua a partir de polvo
La solubilidad termodinámica de los compuestos en agua se determinó mediante un método de matraz de agitación de equilibrio (véase por ejemplo: EH Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276­ 286, Burlington, MA, Academic Press, 2008). Se preparó una solución saturada del fármaco y la solución se mezcló durante 24 h para asegurar que se alcanzaba el equilibrio. La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva de calibración estándar. Para preparar la muestra, se pesaron 2 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se añadió 1 ml de tampón de fosfato pH 6,5. La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se centrifugó la solución. Para preparar la muestra para la calibración del estándar, se disolvieron 2 mg de muestra sólida en 30 ml de acetonitrilo. Después de la sonicación, la solución se diluyó con agua hasta 50 ml. La muestra y los estándares se cuantificaron mediante HPLC con detección UV. Para cada muestra se prepararon dos volúmenes de inyección (5 y 50 pl) por triplicado. Se prepararon tres volúmenes de inyección (5 pl, 10 pl y 20 pl) para el estándar.
Condiciones cromatográficas:
Columna de HPLC: Xterra MS C182,5 pm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3x5pl y 3x50pl
Estándar: 5 pl, 10 pl, 20 pl
Flujo: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido:
A: agua/TFA al 0,01%
B: acetonitrilo/TFA al 0,01%
0 min ^ 95% de A 5% de B
0-3 min ^ 35% de A 65% de B, gradiente lineal
3-5 min ^ 35% de A 65% de B, isocrático
5-6 min ^ 95% de A 5% de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cercana al máximo de absorción (entre 200 y 400 nm)
Las áreas de inyecciones estándar y de muestra, así como el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron usando software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
4c) Solubilidad termodinámica en tampón de citrato pH 4
La solubilidad termodinámica se determinó mediante un método de matraz de agitación en equilibrio [Bibliografía: Edward H. Kerns y Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, páginas 276-286. Burlington, MA: Academic Press].
Se preparó una solución saturada del fármaco y la solución se mezcló durante 24 h para asegurar que se había alcanzado el equilibrio. La solución se centrifugó para eliminar la fracción insoluble y se determinó la concentración del compuesto en solución usando una curva de calibración estándar.
Para preparar la muestra, se pesaron 1,5 mg de compuesto sólido en un vial de vidrio de 4 ml. Se añadió 1 ml de tampón de citrato pH 4. La suspensión se puso en un agitador y se mezcló durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se centrifugó la solución. Para preparar la muestra para la calibración estándar, se disolvieron 0,6 mg de muestra sólida en 19 ml de acetonitrilo/agua 1:1. Después de la sonicación, la solución se llenó con acetonitrilo/agua 1:1 hasta 20 ml.
La muestra y los estándares se cuantificaron mediante HPLC con detección UV. Para cada muestra se prepararon dos volúmenes de inyección (5 y 50 j l ) por triplicado. Se prepararon tres volúmenes de inyección (5 jl, 10 j l y 20 j l) para el estándar.
Productos químicos:
Tampón de citrato pH 4 (MERCK Art. 109435; 1 l de tampón que consistía de 11.768 g de ácido cítrico, 4.480 g de hidróxido de sodio, 1.604 g de cloruro de hidrógeno).
Las condiciones cromatográficas fueron las siguientes:
Columna de HPLC: Xterra MS C182,5 jm 4,6 x 30 mm
Volumen de inyección: Muestra: 3 x 5 jl y 3 x 50 jl
Estándar: 5 j l, 10 jl, 20 j l
Flujo: 1,5 ml/min
Fase móvil: gradiente ácido:
A: agua/TFA al 0,01%
B: acetonitrilo/TFA al 0,01%
0 min: 95% de A 5% de B
0-3 min: 35% de A 65% de B, gradiente lineal
3-5 min: 35% de A 65% de B, isocrático
5-6 min: 95% de A 5% de B, isocrático
Detector UV: longitud de onda cercana al máximo de absorción (entre 200 y 400 nm)
Las áreas de inyecciones estándar y de muestra, así como el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron utilizando software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
Las áreas de inyecciones de la muestra y estándares, así como el cálculo del valor de solubilidad (en mg/l) se determinaron utilizando software de HPLC (Waters Empower 2 FR).
5. Ensayo de permeación de Caco-2:
Se sembraron células Caco-2 (adquiridas a través de DSMZ Braunschweig, Alemania) a una densidad de 4,5 x 104 células por pocillo en placas de inserción de 24 pocillos, con un tamaño de poro de 0,4 jm , y se cultivaron durante 15 días en medio DMEM suplementado con suero fetal bovino al 10%, GlutaMAX al 1% (100x, GIBCO), 100 U/ml de penicilina, 100|jg/mL de estreptomicina (GIBCO) y aminoácidos no esenciales al 1% (100x). Las células se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO2 al 5%. El medio se cambió cada 2-3 días. Antes de realizar el ensayo de permeación, el medio de cultivo se reemplazó por un tampón de transporte de carbonato Hepes sin FCS (pH 7,2). Para la evaluación de la integridad de la monocapa se midió la resistencia eléctrica transepitelial (TEER). Los compuestos de prueba se disolvieron previamente en DMSO y se añadieron al compartimento apical o basolateral en una concentración final de 2 jM en tampón de transporte. Antes y después de 2 horas de incubación a 37 °C, se tomaron muestras de ambos compartimentos. El análisis del contenido del compuesto se realizó después de la precipitación con metanol mediante análisis LC/MS/MS. Se calculó la permeabilidad (Paparente) en las direcciones apical a basolateral (A ^ B) y basolateral a apical (B ^ A).
La permeabilidad aparente se calculó usando la siguiente ecuación:
Paparente = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
En la que Vr es el volumen de medio en la cámara receptora, Po es el área máxima medida o la altura del fármaco de prueba en la cámara donante en t = 0, S el área superficial de la monocapa, P2 es el área máxima medida del fármaco de prueba en la cámara aceptora después de 2 h de incubación, y t es el tiempo de incubación. La relación de eflujo basolateral (B) con respecto a la apical (A) se calculó dividiendo la Paparente B-A por la Paparente A-B. Además, se calculó la recuperación del compuesto.
6. Investigación de la estabilidad metabólica in vitro en hepatocitos de rata
Se aislaron hepatocitos de ratas Han Wistar mediante un método de perfusión de 2 etapas. Después de la perfusión, se extrajo cuidadosamente el hígado de la rata: se abrió la cápsula hepática y se sacudieron suavemente los hepatocitos en una placa de Petri con medio E enfriado con hielo de Williams (adquirido a través de Sigma Aldrich Life Science, St Louis, MO). La suspensión celular resultante se filtró a través de una gasa estéril en tubos Falcon de 50 ml y se centrifugó a 50 xg durante 3 min a temperatura ambiente. El sedimento celular se resuspendió en 30 ml de WME y se centrifugó a través de un gradiente de Percoll® 2 veces a 100 x g. Los hepatocitos se lavaron de nuevo con medio E de Williams (WME) y se resuspendieron en medio que contenía suero de ternero fetal al 5% (FCS, adquirido a través de Invitrogen, Auckland, Nueva Zelanda). La viabilidad celular se determinó mediante exclusión con azul de tripano.
Para el ensayo de estabilidad metabólica, se distribuyeron células hepáticas en WME que contenía FCS al 5% en viales de vidrio a una densidad de 1,0 x 106 células vitales/ml. El compuesto de prueba se añadió a una concentración final de 1 pM. Durante la incubación, las suspensiones de hepatocitos se agitaron continuamente y se tomaron alícuotas a los 2, 8 , 16, 30, 45 y 90 min, a las que se añadieron inmediatamente volúmenes iguales de acetonitrilo frío. Las muestras se congelaron a -20 °C durante la noche, luego se centrifugaron posteriormente durante 15 minutos a 3000 rpm y el sobrenadante se analizó con un sistema de HPLC Agilent 1200 con detección LCMS/MS.
La vida media de un compuesto de prueba se determinó a partir del gráfico de concentración-tiempo. A partir de la vida media se calcularon las eliminaciones intrínsecas. Junto con los parámetros adicionales de flujo sanguíneo hepático, cantidad de células hepáticas in vivo e in vitro, se calculó la biodisponibilidad oral máxima (Fmáx.) utilizando los siguientes parámetros de escala: flujo sanguíneo hepático (rata)- 4,2 l/h/kg; peso específico del hígado: 32 g/kg de peso corporal de la rata; células hepáticas in vivo -1,1 x 108 células/g de hígado, células hepáticas in vitro - 0,5 x 106/ml.
7. Farmacocinética in vivo en ratas
Para experimentos farmacocinéticos in vivo, los compuestos de prueba se administraron a ratas Wistar macho por vía intravenosa a dosis de 0,3 a 1 mg/kg formuladas como soluciones usando plasma de rata o solubilizantes tales como PEG400 en cantidades bien toleradas.
Para la farmacocinética, después de la administración intravenosa, los compuestos de prueba se administraron mediante bolos iv y se tomaron muestras de sangre a los 2 min, 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de la dosificación. Dependiendo de la vida media esperada, se tomaron muestras adicionales en puntos de tiempo posteriores (por ejemplo, 48 h, 72 h). La sangre se recogió en tubos de litio-heparina (Monovetten®, Sarstedt) y se centrifugó durante 15 min a 3000 rpm. Se tomó una alícuota de 100 pl del sobrenadante (plasma) y se precipitó mediante la adición de 400 pl de acetonitrilo frio y se congeló a -20 °C durante la noche. Posteriormente, las muestras se descongelaron y centrifugaron a 3000 rpm, 4 °C durante 20 minutos. Se tomaron alícuotas de los sobrenadantes para pruebas analíticas utilizando un sistema HPLC Agilent 1200 con detección LCMS/MS. Los parámetros de PK se calcularon mediante análisis no compartimental utilizando un software de cálculo de PK.
Parámetros PK derivados de perfiles de concentración-tiempo después de iv: CLplasma: eliminación total de plasma del compuesto de prueba (en l/kg/h); CLsangre: eliminación total de la sangre del compuesto de prueba: CLplasma * Cp/Cb (en l/kg/h) siendo Cp/Cb la relación de concentraciones en plasma y sangre, AUCnorm: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde t = 0 h hasta infinito (extrapolado) dividido por la dosis administrada (en kg * h/l); t-î : vida media terminal (en h).
8. Resonancia de plasmón superficial de PTEFb
Definiciones
El término "resonancia de plasmón superficial", como se usa en este documento, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de las asociaciones reversibles de moléculas biológicas en tiempo real dentro de una matriz de biosensor, por ejemplo, usando el sistema Biacore® (GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Suecia). Biacore® utiliza las propiedades ópticas de la resonancia de plasmón superficial (SPR) para detectar alteraciones en el índice de refracción de un tampón, que cambia a medida que las moléculas en solución interactúan con el objetivo inmovilizado en la superficie. En resumen, las proteínas se unen covalentemente a la matriz de dextrano a una concentración conocida y se inyecta un ligando para la proteína a través de la matriz de dextrano. La luz del infrarrojo cercano, dirigida al lado opuesto de la superficie del chip sensor, se refleja y también induce una onda evanescente en la película de oro, que a su vez provoca una caída de intensidad en la luz reflejada en un ángulo particular conocido como ángulo de resonancia. Si se altera el índice de refracción de la superficie del chip sensor (por ejemplo, mediante la unión del compuesto a la proteína unida), se produce un cambio en el ángulo de resonancia. Este cambio de ángulo se puede medir. Estos cambios se muestran con respecto al tiempo a lo largo del eje y de un sensorgrama, que representa la asociación y disociación de cualquier reacción biológica.
El término "Kd", como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a la constante de disociación en equilibrio de un complejo de compuesto/proteína diana particular.
El término "kdisociación", como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a la velocidad de disociación, es decir, la constante de la velocidad de disociación de un complejo de compuesto/proteína diana particular.
El término "tiempo de residencia objetivo", como se usa en este documento, pretende hacer referencia a la inversa de la velocidad de la constante de velocidad de disociación (1 /kdisociación) de un complejo compuesto/proteína diana particular.
Para obtener más descripciones, véase:
Jonsson U et al., 1993 Ann Biol Clin.; 51 (1): 19-26.
Johnsson B et al., Anal Biochem. 1991; 198 (2): 268-77.
Day Y et al., Protein Science, 2002; 11, 1017-1025
Myskza DG, Anal Biochem., 2004; 329, 316-323
Tummino y Copeland, Biochemistry, 2008; 47 (20): 5481-5492.
Actividad biológica
La actividad biológica (por ejemplo, como inhibidores de PTEFb) de los compuestos de acuerdo con la invención se puede medir usando el ensayo SPR descrito.
El nivel de actividad exhibido por un compuesto dado en el ensayo de SPR se puede definir en términos del valor de Kd, y los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de Kd de menos de 1 micromolar, más preferiblemente menos de 0,1 micromolar. Además, el tiempo de residencia en su objetivo de un compuesto dado se puede definir en términos del tiempo de residencia objetivo (TRT), y los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de TRT de más de 10 minutos, más preferiblemente más de 1 hora.
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para unirse a PTEFb humano puede determinarse usando resonancia de plasmón superficial (SPR). Los valores de Kd y los valores de kdisociación se pueden medir con un instrumento Biacore® T200 (GE Healthcare, Uppsala, Suecia).
Para las mediciones de SPR, se inmoviliza PTEFb humano recombinante (CDK9/Ciclina T1proteína quinasa activa humana recombinante adquirida a través de ProQinase, Friburgo, Alemania) usando acoplamiento estándar de amina (Johnsson B et al., Anal Biochem. 1991, 1 de noviembre; 198 (2 ): 268-77). En resumen, los chips biosensores de dextrano carboximetilado (CM7, GE Healthcare) se activan con clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. El PTEFb humano se diluye en HBS-EP+ 1x (GE Healthcare) y se inyecta en la superficie del chip activado. Posteriormente, se inyecta una solución 1:1 clorhidrato de etanolamina 1 M (Ge Healthcare) y HBS-EP 1x para bloquear los grupos que no han reaccionado, lo que da como resultado aproximadamente 4000 unidades de respuesta (RU) de proteína inmovilizada. Se genera una superficie de referencia mediante el tratamiento con NHS-EDC y clorhidrato de etanolamina. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO, Sigma-Aldrich, Alemania) hasta una concentración de 10 mM y posteriormente se diluyen en tampón de procesamiento (HBS-EP+ 1x pH 7,4 [generado a partir del tampón HBS-EP+ 10x (GE Healthcare): HEPES 0,1 M, NaCl 1,5 M, EDTA 30 mM y tensioactivo P20 al 0,5% v/v, DMSO al 1% v/v). Para las mediciones cinéticas, se inyectan diluciones en serie del compuesto (0,78 nM hasta 25 nM) sobre proteína inmovilizada. La cinética de unión se mide a 37 °C con un caudal de 100 pl/min en tampón de procesamiento. Las concentraciones de los compuestos se inyectan durante 70 s seguido de un tiempo de disociación de 1100 s. Los sensorgramas resultantes se referencian doblemente frente a la superficie de referencia así como frente a inyecciones de blanco.
Los sensorgramas de doble referencia se ajustan a un mecanismo de reacción reversible simple de Langmuir 1:1 como se implementa en el software de evaluación Biacore® T200 2.0 (GE Healthcare). En los casos en que no se haya producido una disociación compuesta completa al final de la fase de disociación, el parámetro Rmáx. (respuesta a la saturación) se ajusta como variable local. En todos los demás casos, Rmáx. se ajusta como variable global. Las mediciones de SPR se resumen en la Tabla 4.
Síntesis de compuestos
Las síntesis de los compuestos macrocíclicos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se llevan a cabo preferiblemente de acuerdo con las secuencias de síntesis generales como se muestra en los Esquemas 1a, 1b, 1c, 2 a y 2 b.
Además de dichas rutas descritas a continuación, también se pueden usar otras rutas para sintetizar los compuestos diana, de acuerdo con el conocimiento general común de una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. El orden de las transformaciones ejemplificadas en los siguientes Esquemas, por lo tanto, no pretende ser limitante, y las etapas de síntesis adecuadas de varios esquemas pueden combinarse para formar secuencias de síntesis adicionales. Además, la modificación de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 y/o Z se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, reacciones de acoplamiento catalizadas por metales, sustitución u otras reacciones conocidas por un experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una función que permite una interconversión adicional de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por un experto en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, cuarta edición, Wiley 2006). En los párrafos siguientes se describen ejemplos específicos. Además, es posible que se puedan realizar dos o más pasos sucesivos sin que se realice un tratamiento entre dichas etapas, por ejemplo, una reacción de "un solo recipiente", como es bien conocido por un experto en la técnica.
La geometría de la fracción sulfoximina, sulfodiimina y sulfóxido vuelve quirales a alguno de los compuestos de la fórmula general (I). La separación de sulfoximinas, sulfodiiminas y sulfóxidos racémicos en sus enantiómeros se puede lograr mediante métodos conocidos por el experto en la técnica, preferiblemente mediante HPLC preparativa en fase estacionaria quiral.
Las síntesis de los derivados de piridina de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), todos ellos constituyendo subconjuntos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se llevan a cabo preferentemente de acuerdo con las secuencias generales de síntesis como se muestra en los Esquemas 1a, 1b y 1c y 1d.
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Esquema 1b
Los Esquemas 1a, 1b y 1c, en los que R1, R2, R3, R4, R5, Z y L son los definidos para el compuesto de fórmula general (I ) de acuerdo con la presente invención, divulgan la preparación de compuestos macrocíclicos basados en piridina de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), a partir de 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina (1; CAS # 884494- 49-9).
Dicho material (1) de partida se puede hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (2), en el que R3, R4 y Z son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), para obtener un compuesto de fórmula (3). El derivado de ácido borónico (2) puede ser un ácido borónico (R = -H) o un éster del ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R= -CH(CH3)2), preferiblemente un éster derivado de pinacol en el que el compuesto intermedio de ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (RR = -C(CH3)2-C(CH3)2-).
Dicha reacción de acoplamiento se puede catalizar mediante catalizadores de paladio, por ejemplo por catalizadores de Pd(0) tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3], o por catalizadores de Pd (II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2Ch], acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en una mezcla de un disolvente como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o fosfato de potasio
(revisión: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias citadas allí).
La reacción se puede realizar a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 20 °C) hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo. Además, la reacción se puede realizar a temperaturas superiores al punto de ebullición utilizando tubos de presión y un horno microondas. La reacción se completa preferiblemente después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En la segunda etapa, un compuesto de fórmula (3) se puede convertir en un compuesto de fórmula (4). Esta reacción se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N, vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
En el presente documento se prefiere describir el uso de bis(trimetilsilil)amida de litio, tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo en THF. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de argón durante 3-24 horas a 60 °C en un baño de aceite.
En una tercera etapa, un compuesto de fórmula (4) se puede convertir en un compuesto de fórmula (5), mediante la escisión del éter metílico presente en los compuestos de fórmula (4).
En el presente documento se prefiere describir el uso de tribromuro de boro en DCM. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente durante 1-24 horas de 0 °C a temperatura ambiente.
En la cuarta etapa, un compuesto de fórmula (5) puede acoplarse con un compuesto de fórmula (6 ), en la que R1, R2 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) y en el que LG representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, alquil Ci-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi-, para obtener un compuesto de fórmula (7).
En el presente documento se prefiere se prefiere describir el uso de carbonato de potasio y yoduro de potasio en DMF. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente durante 1 a 36 horas entre 40 y 80 °C.
Los compuestos de fórmula (6 ) se pueden preparar como se describe en el Esquema 1c, más adelante.
En la quinta etapa, un compuesto de fórmula (7) se convierte en un macrociclo de fórmula (la). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N, vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
En el presente documento se prefiere describir el uso de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) un aducto de metil-terc-butiléter de 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, preferiblemente fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente a base de carboxamida, preferiblemente una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de argón durante 2-24 horas a 100-130 °C en un horno microondas o en un baño de aceite.
En la sexta etapa, el grupo terc-butoxicarbonilo unido al nitrógeno de la sulfoximina se puede escindir en condiciones ácidas para obtener una sulfoximina desprotegida de fórmula (Ib) (vease por ejemplo: JA Bull, J. Org. Chem. 201580, 6391).
En el presente documento e prefiere describir el uso de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético en diclorometano como disolvente.
Dicha sulfoximina desprotegida en N de fórmula (Ib) (R5 = H) se puede convertir adicionalmente en un derivado funcionalizado con N de fórmula (Ic). Existen múltiples métodos para la preparación de sulfoximinas funcionalizadas con N mediante la funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina:
- Alquilación: véase por ejemplo: a) U. Lücking et al, US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al, Synthesis 2009, 10, 1601.
- Acilación: véase por ejemplo: a) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al, Synthesis 2002, 7,879; c) C. Bolm et al, Chem. Europ. J. 2001, 7, 1118.
- Arilación: véase por ejemplo: a) C. Bolm et al, Tet. Lett. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al, Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm et al, J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking et al, WO2007/71455.
- Reacción con isocianatos: véase por ejemplo: a) V.J. Bauer et al, J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al, Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking et al, US2007/0191393.
- Reacción con cloruros de sulfonilo: véase por ejemplo: a) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al, Tet.
1995, 51,6071; e) U. Lücking et al, US2007/191393.
- Reacción con cloroformiatos: véase por ejemplo: a) P.B. Kirby et al, DE2129678; b) D.J. Cram et al, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al, Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking et al, WO2005/37800.
- Reacción con bromociano: véase por ejemplo: a) D.T. Sauer et al, Inorganic Chemistry 1972, 11,238; b) C. Bolm et al, Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking et al, WO 2011/29537.
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Esquema 1c
Los compuestos intermedios de fórmula (6 ), en la que R1, R2 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención y en la que LG representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, se puede preparar alquil Ci-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi-, de acuerdo con el Esquema 1c, partiendo por ejemplo, del derivado del ácido 2,6-dicloroisonicotínico de fórmula (8), en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I) , que puede reducirse al correspondiente piridinmetanol de fórmula (9), por medio de reducción. Se prefiere el uso descrito en el presente documento de sulfanodiildimetano - borano (complejo 1 :1 ) en tetrahidrofurano.
Los derivados del ácido isonicotínico de fórmula (8), y sus ésteres, son bien conocidos por el experto en la técnica y, a menudo, están disponibles comercialmente.
En la segunda etapa, dicho piridinmetanol de fórmula (9) se puede hacer reaccionar para obtener un compuesto de fórmula (10), en el que LG representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluenosulfoniloxi-. Tales conversiones son bien conocidas por el experto en la técnica; se prefiere en el presente documento el uso descrito de cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina como base, en diclorometano como disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (10) en la que LG representa metanosulfoniloxi-.
En una tercera etapa, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con un tiol de fórmula R1-SH, en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para obtener un derivado de tioéter de fórmula (I I ) . Los tioles de fórmula R1 SH son bien conocidos por el experto en la técnica y están comercialmente disponibles en una variedad considerable.
En una cuarta etapa, se puede hacer reaccionar un derivado de tioéter de fórmula (11) con un anión formado in situ a partir de un diol de fórmula HO-L-OH, en la que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y un metal alcalino, preferiblemente sodio, o hidruro de sodio en tetrahidrofurano como disolvente, para obtener los compuestos intermedios de fórmula (12 ).
En una quinta etapa, se puede usar la oxidación de un tioéter de fórmula (12) para obtener el correspondiente sulfóxido de fórmula (13). La oxidación se puede realizar de forma análoga a los procesos conocidos (véase, por ejemplo: (a) MH Ali et al., Synthesis 1997, 764; (b) MC Carreno, Chem. Rev.1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al, Org. Proc. Res. Dev.
2002, 6 , 225; (d)N. Khiar et al., Chem. Rev. 2003, 103, 3651).
Se prefiere en el presente documento el uso descrito del ácido peryódico y cloruro de hierro (III).
En una sexta etapa, se puede usar la iminación catalizada por rodio de un sulfóxido de fórmula (13) para preparar las sulfoximinas protegidas con N-Boc de fórmula (14) (Bull et al, J. Org. Chem. 2015, 80, 6391). Se prefiere en el presente documento el uso descrito de sulfóxido (13), carbamato de terc-butilo, óxido de magnesio, dímero de acetato de rodio (II) y diacetato de yodobenceno en DCM a temperatura ambiente hasta 45 °C.
En una séptima etapa, el alcohol se puede hacer reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para formar el metanosulfonato (6 ).
Se prefiere en el presente documento el uso descrito de trimetilamina como base en DCM como disolvente a temperatura ambiente.
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Esquema 1d
En el Esquema 1d se describe un enfoque alternativo.
En la primera etapa, un compuesto de fórmula (5) se puede acoplar con un alcohol LG-L-OH, en el que L es como se define para el compuesto de fórmula general (I) y en el que LG representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxio para-toluensulfoniloxi-, para obtener un compuesto de fórmula (28). En el presente documento se prefiere el uso descrito de un grupo saliente CH3-S(=O)2O- en combinación con carbonato de potasio y yoduro de potasio en DMF. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente durante 1 a 36 horas entre 40 y 80 °C.
En la segunda etapa, se puede acoplar un compuesto de fórmula (28) con un compuesto de fórmula (29) para obtener un compuesto de fórmula (30).
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante una reacción de Mitsunobu (vease, por ejemplo: a) K.C.K. Swamy et al., Chem. Rev.2009, 109, 2551).
En la tercera etapa, un compuesto de fórmula (30) se puede convertir en un compuesto de macrociclo de la invención (Ig), que constituye un subconjunto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención. Esta reacción de ciclación puede llevarse a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N, vease, por ejemplo: a) L. Jiang, SL Buchwald en L. Jiang, S.L. Buchwald in 'Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
Se prefiere en el presente documento el uso descrito del aducto metil-terc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, preferiblemente fosfato de potasio, como base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente a base de carboxamida, preferiblemente una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de argón durante 2-24 horas a 100-130 °C en un horno microondas o en un baño de aceite.
En la última etapa, se puede usar la oxidación de un tioéter de fórmula (Ig) para obtener la correspondiente sulfona de fórmula (Ih), que constituye un subconjunto de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención. La oxidación se puede realizar de forma análoga a los procesos conocidos.
En el presente documento se prefiere el uso descrito del ácido 3-cloroperbenzoico en DCM.
Alternativamente, en la último etapa, se puede usar una reacción de oxidación/iminación en un solo recipiente de un tioéter de fórmula (Ig) para obtener la correspondiente NH sulfoximina de fórmula (Ib), que constituye un subconjunto de la fórmula general (I ) de acuerdo con la presente invención.
En el presente documento se prefiere el procedimiento descrito basado en A. Tota, M. Zenzola, S. J. Chawner, S. St. John-Campell, C. Carlucci, G. Romanazzi, L. Degennaro, J. A. Bull, R. Luisi; ChemComm 2017, 348
Las síntesis de los derivados de pirimidina de fórmulas (Id), (Ie) y (If), todos ellos también constituyendo subconjuntos de la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se llevan a cabo preferentemente de acuerdo con la secuencias generales de síntesis como se muestra en los Esquemas 2a y 2b.
Los esquemas 2a y 2b, en los que R1, R2, R3, R4, R5, Z y L son los definidos para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, describen la preparación de compuestos de pirimidina de fórmula general (Id), (Ie) y (If) a partir de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (Ca S # 2927-71-1), (15). Dicho material de partida (15) se puede hacer reaccionar con un derivado de ácido borónico de fórmula (2) para obtener un compuesto de fórmula (16). El derivado (2) de ácido borónico puede ser un ácido borónico (R= -H) o un éster del ácido borónico, por ejemplo, su éster isopropílico (R= -CH(CH3)2), preferiblemente un éster derivado de pinacol en el que el compuesto intermedio ácido borónico forma un 2-aril-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (RR= -C(CH3)2-C(CH3)2-). Los ácidos borónicos y sus ésteres están disponibles comercialmente y son bien conocidos por los expertos en la técnica; vease, por ejemplo, D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 y las referencias allí citadas.
La reacción de acoplamiento es catalizada por catalizadores de Pd, por ejemplo, por catalizadores de Pd (0) tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4], tris(dibencilidenacetona)di-paladio (0) [Pd2(dba)3], o por catalizadores de Pd (II) tales como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) [Pd(PPh3)2C y, acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o por dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio [Pd(dppf)Cy.
La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en una mezcla de un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, dioxano, DMF, DME, THF o isopropanol con agua y en presencia de una base tal como carbonato acuoso de potasio, bicarbonato de sodio acuoso o fosfato de potasio.
La reacción se puede realizar a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente (= 20 °C) hasta el punto de ebullición del disolvente. Además, la reacción se puede realizar a temperaturas superiores al punto de ebullición utilizando tubos de presión y un horno microondas (revisar: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Is Bn 3-527-30991-8 y las referencias allí citadas).
La reacción se completa preferiblemente después de 1 a 36 horas de tiempo de reacción.
En la segunda etapa, se puede acoplar un compuesto de fórmula (16) con un compuesto de fórmula (17) para obtener un compuesto de fórmula (18).
Esta reacción se puede llevar a cabo mediante una reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo: a) K.C.K. Swamy et al., Chem. Rev.2009, 109, 2551).
Los compuestos de fórmula (17) se pueden preparar como se divulga en el Esquema 2b, más adelante.
Dichos compuestos de fórmula (18) (esquema 2a), en la que R1, R2, R3, R4, L y Z se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se puede reducir para obtener una anilina de fórmula (19). La reducción se puede preparar de forma análoga a los procesos conocidos (vease, por ejemplo: (a) Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett.2005, 15, 3519; (b) RC Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989, 411 -415). En el presente documento se prefiere el uso descrito de platino al 1% y vanadio al 2%, sobre carbón activado en metanol y THF a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno.
En la cuarto etapa, un compuesto de fórmula (19) se puede convertir en un compuesto de macrociclo de la invención (Id). Esta reacción de ciclación se puede llevar a cabo mediante una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio (para una revisión de las reacciones de acoplamiento cruzado C-N, vease, por ejemplo: a) L. Jiang, S.L. Buchwald en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions', 2a ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2004).
En el presente documento se prefiere el uso descrito del aducto de metil-terc-butiléter de cloro (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo como catalizador y ligando, un carbonato alcalino o un fosfato alcalino, preferiblemente fosfato de potasio, como una base, en una mezcla de un alquilbenceno C1-C3 y un disolvente a base de carboxamida, preferiblemente una mezcla de tolueno y NMP, como disolvente. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de argón durante 2-24 horas a 100-130 °C en un horno microondas o en un baño de aceite.
En la quinto etapa, el grupo terc-butoxicarbonilo unido al nitrógeno de la sulfoximina se puede escindir bajo condiciones ácidas para obtener una sulfoximina desprotegida de fórmula (Ie) (véase por ejemplo: JA Bull, J. Org. Chem. 201580, 6391).
En el presente documento se prefiere el uso descrito de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético en diclorometano como disolvente.
Dicha sulfoximina desprotegida en N de fórmula (Ie) (R5= H) se puede convertir adicionalmente en un derivado funcionalizado en N de fórmula (If). Existen múltiples métodos para la preparación de sulfoximinas funcionalizadas en N mediante la funcionalización del nitrógeno del grupo sulfoximina:
- Alquilación: vease por ejemplo: a) U. Lücking et al., US 2007/0232632; b) C.R. Johnson, J. Org. Chem. 1993, 58, 1922; c) C. Bolm et al, Synthesis 2009, 10, 1601.
- Acilación: véase, por ejemplo: a) C. Bolm et al, Chem. Europ, J. 2004, 10, 2942; b) C. Bolm et al., Synthesis 2002, 7, 879; c) C. Bolm et al., Chem. Europ, J. 2001, 7, 1118.
- Arilación: véase, por ejemplo: a) C. Bolm et al, Tet. Letón. 1998, 39, 5731; b) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 169; c) C. Bolm et al., Synthesis 2000, 7, 911; d) C. Bolm et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 2346; e) U. Lücking et al, WO2007/71455.
- Reacción con isocianatos: vease por ejemplo: a) V.J. Bauer et al., J. Org. Chem. 1966, 31, 3440; b) C. R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6594; c) S. Allenmark et al., Acta Chem. Scand. Ser. B 1983, 325; d) U. Lücking et al., US2007/0191393.
- Reacción con cloruros de sulfonilo: vease por ejemplo: a) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 7369; b) C.R. Johnson et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 4136; c) A.C. Barnes, J. Med. Chem. 1979, 22, 418; d) D. Craig et al., Tet. 1995, 51, 6071; e) U. Lücking et al., US2007/191393.
- Reacción con cloroformiatos: véase por ejemplo: a) P.B. Kirby et al., DE2129678; b) D.J. Cram et al., J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2183; c) P. Stoss et al., Chem. Ber. 1978, 111, 1453; d) U. Lücking et al, WO2005/37800.
- Reacción con bromociano: véase, por ejemplo: a) D.T. Sauer et al., Inorganic Chemistry 1972, 11, 238; b) C. Bolm et al., Org. Lett. 2007, 9, 2951; c) U. Lücking et al., WO 2011/29537.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Los compuestos de fórmula (17), en la que R1, R2 y L son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2b, comenzando, por ejemplo a partir de un derivado de alcohol bencílico de fórmula (20), en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), se hace reaccionar para obtener un compuesto de fórmula (21), en la que LG representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, alquil C1-C4-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluensulfoniloxi-. Tales conversiones son bien conocidas por el experto en la técnica; en el presente documento se prefiere el uso descrito de cloruro de tionilo en N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (21) en la que LG representa un átomo de cloro.
El derivado de alcohol bencílico de fórmula (20), o los correspondientes ácidos carboxílicos y sus ésteres, son conocidos por el experto en la materia, y están disponibles comercialmente en ciertos casos.
En una segunda etapa, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula (21) con un tiol de fórmula R1-SH, en la que R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I), para obtener un derivado de tioéter de fórmula (22). Los tioles de fórmula R1-SH son bien conocidos por el experto en la técnica y están comercialmente disponibles en una variedad considerable.
En una tercer etapa, se puede hacer reaccionar un derivado de tioéter de fórmula (22) con un éster carboxílico de fórmula (23), en la que L' representa un grupo alquileno C2-C7 que presenta un átomo de carbono menos en comparación con el correspondiente grupo L en la fórmula (17), RE representa un grupo alquil C1-C4, y en el que LG representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, CH3-S(=O)2O-, trifluorometanosulfoniloxi-, bencenosulfoniloxi- o para-toluensulfoniloxi-, en presencia de una base, tal como un carbonato alcalino, preferiblemente carbonato de potasio, en N,N-dimetilformamida (DMF) como disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (24).
En una cuarta etapa, se puede usar la oxidación de un tioéter de fórmula (24) para obtener el correspondiente sulfóxido de fórmula (25). La oxidación se puede realizar de manera análoga a los procesos conocidos (véase por ejemplo: (a) MH Ali et al., Synthesis 1997, 764; (b) MC Carreño, Chem. Rev. 1995, 95, 1717; (c) I. Patel et al., Org. Proc. Res. Dev.
2002, 6 , 225; (d) N. Khiar et al., Chem. Rev. 2003, 103, 3651). En el presente documento se prefiere el uso descrito de ácido peryódico y cloruro de hierro (III).
En una quinta etapa, se puede usar una iminación catalizada por rodio de un sulfóxido de fórmula (25) para preparar las sulfoximinas protegidas con N-Boc de fórmula (26) (Bull et al., J. Org. Chem. 2015 80, 6391). Se prefiere el uso descrito en este documento de sulfóxido, carbamato de terc-butilo, óxido de magnesio, dímero de acetato de rodio (II) y diacetato de yodobenceno en DCM a temperatura ambiente hasta 45 °C.
En una sexta etapa, se puede reducir un éster de fórmula (26) usando un agente reductor como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), en un éter, preferiblemente tetrahidrofurano, como disolvente, para obtener un compuesto de fórmula (17) que puede procesarse adicionalmente como se muestra en el Esquema 2a.
Figure imgf000057_0001
Esquema 2b
Las abreviaturas utilizadas en la descripción de los compuestos químicos y en los ejemplos que siguen son: br. (ancho, señal de RMN 1H); CDCh (cloroformo deuterado); cHex (ciclohexano); DCE (dicloroetano); d (doblete, señal de RMN 1H); DCM (diclorometano); DIPEA (di-diisopropiletilamina); DMAP (4-N,N-dimetilaminopiridina), DME (1,2-dimetoxietano), DMF (N,N-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); ES (electroaspersión); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); h (hora(s)); RMN 1H (espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones); HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), iPrOH (isopropanol); m (multiplete, señal de RMN 1h ); mCPBA (ácido metacloroperoxibenzoico), MeCN (acetonitrilo), MeOH (metanol); min (minuto(s)); MS (espectrometría de masas); MTBE (metil terc-butil éter); NMP (N-metilpirrolidin-2-ona); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd(dppf)Cl2 (complejo de ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano); q (cuarteto, señal de RMN 1H); quin (quinteto, señal de RMN 1H); rac (racémico); RT (temperatura ambiente); s (singlete, señal de RMN 1H); ac. sat. (acuoso saturado); SiO2 (gel de sílice); t (triplete, señal de RMN 1H); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano); UPLC (cromatografía líquida de ultra alto rendimiento), UV (ultravioleta),% peso (porcentaje en peso).
Espectros de RMN 1H
Las señales de RMN 1H se especifican con su multiplicidad/multiplicidades combinadas como se desprende del espectro; los posibles efectos de orden superior no se consideran. Los desplazamientos químicos de las señales (8) se especifican como ppm (partes por millón).
Denominación química:
Se generaron nombres químicos usando el software ACD/Name de ACD/Labs. En algunos casos, se utilizaron nombres generalmente aceptados de reactivos disponibles comercialmente en lugar de nombres generados por ACD/Name.
Estequiometría de las sales:
En el presente texto, en particular en la Sección experimental, para la síntesis de compuestos intermedios y de ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicho forma de sal, obtenida mediante el respectivo proceso de preparación y/o purificación, es, en la mayoría de los casos, desconocida.
A menos que se especifique lo contrario, sufijos de nombres químicos o fórmulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio" o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, deben entenderse no como una especificación estequiométrica, sino únicamente como una forma de sal.
Esto se aplica análogamente a los casos en los que se han obtenido compuestos intermedios de la síntesis, compuestos de ejemplo o sales del mismo, mediante preparación y/o purificación de los procesos de divulgados, como solvatos, como hidratos con (si se define) composición estequiométrica desconocida.
Métodos de HPLC preparativa:
Autopurificador: condiciones ácidas
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Autopurificador condiciones básicas
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0003
Métodos generales de análisis LC-MS
Método a:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 ^m, 50x2,1 mm; eluyente A: agua ácido fórmico al 0,1% en volumen (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99% de B, 1,6-2,0 min, 99% de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; escaneo DAD: 210-400 nm.
Método b:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; Columna: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 ^m, 50x2,1 mm; eluyente A: agua amoniaco acuoso al 0,2% en volumen (32%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min, 1-99% de B, 1,6-2,0 min, 99% de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; escaneo DAD: 210-400 nm.
Ejemplo 1:
[{[3,20-Difluoro-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.12,60,18,12]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10 -il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000059_0001
Preparación del compuesto intermedio 1.1:
2-Cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)piridina
Figure imgf000059_0002
Un lote con 2-cloro-5-fluoro-4-yodopiridina [CAS-RN: 884494-49-9] (3000 mg; 11,65 mmol), ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)borónico [CAS-RN: 854778-31-7] (1981 mg; 11,65 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) [CAS-Rn : 72287-26-4] (952 mg; 1,17 mmol) en 1 ,2 -dimetoxietano (30,0 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato de potasio (23 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó bajo una atmósfera de argón durante 4 horas a 100 °C. Después de enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y THF y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano a hexano/acetato de etilo al 50%) para obtener el compuesto del título (2600 mg; 10,2 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3,92 (s, 3 H), 7,28 (ddt, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,55 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.2:
5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)piridin-2-amina
Figure imgf000060_0001
Se añadió una solución de bis(trimetMsilil)amida de litio en THF (1 M; 10,2 ml; 10,17 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) [CAS-RN: 4039-32-1] a una mezcla de 2-cloro-5-fluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)piridina (1,30 g; 5,09 mmol; véase el compuesto 1.1), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,09 g; 0,10 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) [CAS-RN: 51364-51-3] y 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,10 g; 0,20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) [CAS-RN: 564483-18-7 ] en THF (10,4 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a -20 °C y el pH se ajustó con enfriamiento a 4 - 6 mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de ajustar el pH a 11 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 N). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 80%) para obtener el compuesto del título (0,99 g; 4,2 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 2,32 - 2,45 (m, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 3,50 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 5,92 (s, 2 H), 6,55 (d, 1 H), 7,10 (ddd, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.3:
5-(2-Amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenol
Figure imgf000060_0002
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro en DCM (1 M; 11,7 ml; 11,7 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) [CAS-RN: 10294-33-4] a una solución agitada de 5-fluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil) piridin-2-amina (988 mg; 4,18 mmol) en DCM (19 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con agitación a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para obtener el compuesto del título (1240 mg) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 5,92 (s, 2 H), 6,48 (d, 1 H), 6,96 (ddd, 1 H), 7,13 (dt, 1 H), 7,25 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 10,19 (br s, 1H).
Preparación del compuesto intermedio 1.4:
(2,6-Dicloropiridin-4-il)metanol
Figure imgf000060_0003
A una solución agitada de ácido 2,6-dicloroisonicotinico (10,0 g, 52,1 mmol) [CAS-RN: 5398-44-7] en THF (300 ml) a 0 °C se le añadió una solución de sulfanodiildimetano - borano (1:1) [CAS-RN: 13292-87-0] (16,0 g, 210,5 mmol) en THF. Se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadió cuidadosamente MeOH (22 ml) a la mezcla agitada mientras se enfriaba con un baño de hielo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N, 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (8,3 g; 46,6 mmol).
RMN 1H (400MHz, CDCls, 300K): 5 [ppm] = 2,24 (br s, 1H), 4,77 (s, 2H), 7,25 (s, 2H),
Preparación del compuesto intermedio 1.5:
(2,6-Didoropiridin-4-il)metilmetanosulfonato
Figure imgf000061_0001
Se disolvió (2,6-didoropiridin-4-il)metanol (1,0 g; 5,62 mmol) en DCM (20 ml) y se añadió trietilamina (1,0 g; 9,88 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo [CAS-RN: 124-63-0] (0,9 g, 7,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Añadiendo una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N), el valor de pH de la mezcla se ajustó a 3, antes de que se extrajera tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener el compuesto del título crudo (1,4 g) que se usó sin purificación adicional.
Preparación del compuesto intermedio 1.6:
2,6-Dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina
Figure imgf000061_0002
Se disolvió metanosulfonato de (2,6-dicloropiridin-4-il)metilo (1,40 g) en THF (20 ml) y una mezcla de tiometóxido de sodio e hidróxido de sodio (peso 1/1, 0,70 g, 5 mmol, suministrado por Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6:1 a 3:1) para obtener el compuesto del título (0,54 g; 2,60 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,97 (s, 3 H), 3,53 - 3,92 (s, 2 H), 7,54 (s, 2 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.7:
4-({6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)butan-1-ol)
Figure imgf000061_0003
Se añadió hidruro de sodio (55-60%; 1,15 g) a una solución agitada de butano-1,4-diol (5,41 g; 60,1 mmol) en THF (165 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (5,0 g; 24,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el lote se concentró y se añadieron acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 60%) para obtener el compuesto del título (4,3 g; 16,4 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,49 -1,61 (m, 2H), 1,64 -1,90 (m, 2H), 1,95 - 2,00 (m, 3H), 3,37 - 3,47 ( m, 2 H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H), 4,21 (t, 2 H), 4,46 (t, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,02 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.8:
(rac)-4-({6-Cloro-4-[(metilsulfinil)metil]piridin-2-il-oxi)butan-1-ol
Figure imgf000062_0001
Se añadió cloruro de hierro (III) (37 mg; 0,22 mmol) a una mezcla de 4-({6-doro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi) butan-1 -ol (2000 mg; 7,64 mmol) en acetonitrilo (18,5 ml) y el lote se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El lote se enfrió a 0 °C y se añadió ácido peryódico (1,86 g; 8,18 mmol) con agitación en una porción. Después de 5 horas, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió más ácido peryódico (0,52 g; 2,29 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de añadirla a una solución agitada de tiosulfato de sodio pentahidratado [CAS-RN: 10102-17-7] (10,62 g; 42,79 mmol) en agua helada (220 ml). El lote se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo a acetato de etilo/etanol al 30%) para obtener el compuesto del título (1,30 g; 4,68 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,48 - 1,58 (m, 2H), 1,65 - 1,81 (m, 2H), 3,35 - 3,51 (m, 2H), 3,90 - 4,05 ( m, 1 H), 4,13 - 4,26 (m, 3 H), 4,45 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.9:
[{[2-Cloro-6-(4-hidroxibutoxi)piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000062_0002
A una suspensión de (rac)-4-(16-cloro-4-[(metilsulfinil)metil]piridin-2-il)oxi)butan-1-ol (1,30 g, 4,68 mmol), carbamato de terc-butilo (822 mg, 7,02 mmol), óxido de magnesio (754 mg, 18,72 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) [CAS-RN: 15956-28-2] (103 mg, 0,23 mmol) en DCM (45 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno [CAS-RN: 3240-34-4] (2,26 g, 7,02 mmol) a temperatura ambiente. El lote se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (960 mg, 2,44 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,29 - 1,41 (m, 9H), 1,48 - 1,58 (m, 2H), 1,66 -1,81 (m, 2H), 3,15 -3,29 (m, 3H), 3,36 - 3,47 (m, 2 H), 4,20 - 4,29 (m, 2 H), 4,46 (t, 1 H), 4,91 (d, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,08 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.10:
(rac)-4-[(4-{[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]metil-6-cloropiridin-2-il)oxi]butil metanosulfonato
Figure imgf000062_0003
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo [CAS-RN: 124-63-0] (133 mg; 1,16 mmol) a una solución agitada de [([2-cloro-6-(4-hidroxibutoxi)piridin-4-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de(rac)-terc-butilo (380 mg; 0,97 mmol) y trimetilamina (196 mg; 1,93 mmol) en DCM (4,2 ml) a 0 °C. El baño de hielo se retiró después de 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 70%) para obtener el compuesto del título (450 mg, 0,96 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,39 (s, 9 H), 1,75 - 1,86 (m, 4 H), 3,18 (s, 6 H), 4,22 -4,31 (m, 4 H), 4,91 (d, 2 H), 6,88 (d, 1 H), 7,10 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 1.11:
{[(2-{4-[5-(2-Amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi]butoxi-6-doropiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000063_0001
Una mezcla de 5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenol (véase el compuesto 1.3; 94 mg, 0,43 mmol), metanosulfonato de (rac)-4-[(4-{[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]metil-6-cloropiridin-2-il)oxi]butilo (200 mg; 0,43 mmol), carbonato de potasio (70 mg; 0,51 mmol) y yoduro de potasio (7 mg; 0,04 mmol) en DMF (3,3 ml) se agitó a 40 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante Hp Lc preparativa (véase el método Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el compuesto del título (70 mg; 0,12 mmol).
Ejemplo 1 Preparación del producto final:
A una solución de {[(2-{4-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi]butoxi-6-cloropiridin-4-il)metil](metil)oxido-A6-sulfanilideno}carbamato (70 mg, 0,12 mmol) en tolueno (8,4 ml) y NMP (0,6 ml) se le añadió secuencialmente fosfato de potasio (124 mg, 0,59 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo [CAS-RN: 564483-18-7] (5,6 mg, 0,01 mmol) y aducto de metil-terc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) [CAS-RN: 1028206-56-5] (9,7 mg, 0,01 mmol). La suspensión se desgasificó y se calentó bajo una atmósfera de argón a 110 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el compuesto del título (3 mg) que todavía muestra impurezas menores.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 1,28 - 1,43 (m, 9H), 1,65 - 1,82 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 4,41 - 4,56 (m, 4H), 4,71 -4,82 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,30 - 7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,80 (d, 1 H), 10,02 (s, 1 H).
Ejemplo 2:
(rac)-3,20-Difluoro- 10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]- 13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Figure imgf000063_0002
A una solución de (rac)-terc-butil [{[3,20-difluoro-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato (5 mg) en diclorometano (0,2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (22 ^l) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para obtener el compuesto del título (3 mg, 6,5 ^mol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 1,62 - 1,85 (m, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 4,03 (q, 1 H), 4,30 - 4,56 (m, 7 H), 6,36 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 7,62 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 9,97 (s, 1 H).
Ejemplo 3:
[{[3,20-Difluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[173.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il] metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato
Figure imgf000064_0001
Preparación del compuesto intermedio 3.1:
5-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-N)-2-fluorofenol
Figure imgf000064_0002
Un lote con 2,4-didoro-5-fluoropirimidina [CAS-RN: 1293994-86-1] (1000 mg; 5,99 mmol), ácido (4-fluoro-3-hidroxifenil)borónico [CAS-RN: 913835-74-2] (1027 mg; 6,59 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) [CAS-RN: 72287-26-4] (489 mg; 0,60 mmol) en 1,2-dimetoxietano (18 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato de potasio (9 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó en atmósfera de argón durante 3 horas a 90 °C. Después de enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano a hexano/acetato de etilo al 30%) para obtener el compuesto del título (307 mg; 1,3 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,33 - 7,41 (m, 1 H), 7,53 (ddd t, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 10,42 (br s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 3.2:
3-(Clorometil)-5-nitrofenol
Figure imgf000064_0003
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (84,0 g; 712 mmol) a una solución agitada de 3-(hidroximetil)-5-nitrofenol (60,0 g; 355 mmol) [CAS-RN: 180628-74-4] adquirido a través de Struchem en DMF (1200 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y se concentraron para producir el compuesto del título crudo (60,0 g) que se usó sin purificación adicional.
Preparación del compuesto intermedio 3.3:
3 -[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol
Figure imgf000064_0004
A una solución de 3-(clorometil)-5-nitrofenol crudo (60,0 g) en acetona (600 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de tiometóxido de sodio (21%, 180 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de agregar una solución acuosa adicional de tiometóxido de sodio (21 %, 180 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Finalmente, se añadió una solución acuosa adicional de tiometóxido de sodio (21%, 90 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El lote se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (pentano/acetato de etilo 4:1) para proporcionar el producto deseado (60,0 g, 302 mmol).
RMN 1H (300 MHz, CDCls, 300K) 5 = 7,71 (1H), 7,57 (1H), 7,15 (1H), 3,66 (2H), 1,99 (3H).
Preparación del compuesto intermedio 3.4:
4-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi butanoato de etilo
Figure imgf000065_0001
A una suspensión de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (6,00 g) y carbonato de potasio (4,99 g) en DMF (58 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota 4-bromobutanoato de etilo [CAS- RN: 2969-81-5] (4,7 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La reacción se diluyó con agua (300 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron y concentraron para producir el compuesto del título (11,69 g, 90% de pureza) que estaba contaminado con DMF y 4-bromobutanoato de etilo en exceso y que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 295 K) 5/ppm = 1,15 -1,21 (m, 3H), 1,94 -2,03 (m, 5H), 3,74 -3,81 (m, 2H), 4,02 -4,14 (m, 4H), 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H) (un grupo metileno está recubierto por DMSO residual).
Preparación del compuesto intermedio 3.5:
4-(3-{[S-metilsulfinil]metil-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo
Figure imgf000065_0002
A una solución de 4-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi butanoato de etilo crudo (11,7 g) en acetonitrilo (410 ml) a 0 °C se le añadió tricloruro de hierro (605 mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. Luego, se añadió ácido peryódico (25,5 g) y la reacción se agitó durante 1,5 h a 0 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (300 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (10,5 g, 99% de pureza) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 295 K) 5/ppm = 1,15 -1,21 (m, 3H), 1,97 -2,06 (m, 2H), 4,04 -4,15 (m, 5H), 4,24 -4,31 (m, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,76 - 7,82 (m, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 3.6:
4-(3-{[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimido-il]metil-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo
Figure imgf000066_0001
A una suspensión de 4-(3-{[S-metilsulfinil]metil-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo (10,5 g), carbamato de terc-butilo (5,60 g), óxido de magnesio (5,14 g) y dímero de acetato de rodio (II) [CAS-RN: 15956-28-2] (352 mg) en diclorometano (530 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno [CAS-RN: 3240-34-4] (15,4 g), y la mezcla se agitó durante 4,5 ha 45 °C. Se añadieron porciones adicionales de carbamato de terc-butilo (1,87 g), dímero de acetato de rodio (II) (117 mg) y diacetato de yodobenceno (5,1 g) y la mezcla se agitó durante 12 horas más a 45 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (12,8 g, pureza del 97%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 295 K) 5/ppm = 1,15 -1,24 (m, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,44 -2,44 (m, 1H), 3,09 - 3,19 (m, 3H), 4,04 - 4,16 (m, 4H), 4,95 - 5,10 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 1H), 7,88 - 7,94 (m, 1 H)
Preparación del compuesto intermedio 3.7:
{[3-(4-Hidroxibutoxi)-5-nitrobencil] (metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000066_0002
A una solución de 4-(3-{[N-(terc-butoxicarbonil)-S-metilsulfonimidoil]metil-5-nitrofenoxi)butanoato de (rac)-etilo (12,8 g) en THF (210 ml) se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio a -20 °C (120 ml, 1,0 M en THF). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h y posteriormente se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo al 40% - acetato de etilo ^ acetato de etilo/metanol al 20%) para producir el compuesto del título (8,01 g, 97% de pureza).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 295 K) 5/ppm = 1,39 (s, 9 H), 1,51 - 1,65 (m, 2 H), 1,73 - 1,83 (m, 2 H), 3,14 ( s, 3 H), 3,43 - 3,51 (m, 2 H), 4,09 - 4,16 (m, 2 H), 4,46 - 4,51 (m, 1 H), 4,93 - 5,07 (m, 2 H), 7,37 - 7,50 ( m, 1 H), 7,73 - 7,79 (m, 1 H), 7,86 -7,92 (m, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 3.8:
[(3-{4-[5-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]butoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Se añadió gota a gota bajo argón azodicarboxilato de diisopropilo [CAS-RN: 2446-83-5] (0,45 ml; 2,27 mmol) a una mezcla agitada de 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenol (véase el compuesto intermedio 3.1; 300 mg; 1,24 mmol), {[3-(4-hidroxibutoxi)-5-nitrobencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (452 mg; 1,12 mmol) y trifenilfosfina (613 mg; 2,34 mmol) en THF (29 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 50%) para obtener el compuesto del título deseado (285 mg), que todavía contenía algunas impurezas.
Preparación del compuesto intermedio 3.9:
[(3-Amino-5-{4-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]butoxibencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato
Figure imgf000067_0001
Se añadió platino al 1% y vanadio al 2%, sobre carbón activado (polvo humedecido al 50-70%, 44 mg) a una solución de [(3-{4-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]butoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo (282 mg) en metanol (7 ml) y THF (2 ml) y la mezcla se agitó durante 3 ha temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Se añadió más platino al 1% y vanadio al 2%, sobre carbón activado (polvo humedecido al 50-70%, 44 mg) y la mezcla se agitó durante 3 h más a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (231 mg).
Ejemplo 3 - Preparación del producto final:
A una solución de [(3-amino-5-{4-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]butoxi}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (229 mg) en tolueno (29 ml) y NMP (1 ml) se le añadió secuencialmente fosfato de potasio (407 mg, 1,91 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo [CAS-RN: 564483-18-7] (18 mg, 0,038 mmol) y aducto de metil-terc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) [CAS-RN: 1028206-56-5] (32 mg, 0,038 mmol). La suspensión se desgasificó y se calentó bajo argón a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 30% hasta acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (53 mg; 0,09 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,38 (s, 9 H), 1,66 -1,88 (m, 2 H), 1,92 - 2,03 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 4,16 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,70 -4,85 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,62 -7,71 (m, 1 H), 8,01 (t, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,93 (s, 1H).
Ejemplo 4:
(rac)-3,20-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.1261812]pentacosa-1 (23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Figure imgf000067_0002
A una solución de [{[3,20-difluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24), 9,11,19,21-nonaen-10-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (véase el Ejemplo 3; 53 mg; 0,09 mmol) en diclorometano (0,7 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo/THF. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM/etanol al 20%) para obtener el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,70 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 2,04 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 4,12 -4,21 (m, 2H), 4,25 -4,34 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,60 - 7,72 (m, 1H), 7,95 (t, 1 H), 8,19 (dd, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 9,87 (s, 1 H).
Ejemplo 5:
[{[3,21-Difluoro-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaen-10-il] metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000068_0001
Preparación del compuesto intermedio 5.1:
5-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxipentanoato de metilo
Figure imgf000068_0002
A una suspensión de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (véase el compuesto intermedio 3.3; 2,00 g; 10,0 mmol) y carbonato de potasio (2,08 g; 15,1 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C se le añadió 5-bromopentanoato de metilo [CAS-RN: 5454-83-1] (1,7 ml; 12,0 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para obtener el compuesto del título (2,90 g) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,56 - 1,84 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 2,40 (tr, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,79 (s, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,78 (s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 5.2:
5-(3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}pentan-1-ol
A una solución de 5-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}pentanoato de metilo (2,90 g) en THF (45 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en THF (1,0 M; 32,9 ml, 32,9 mmol). La mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 2 h a esta temperatura. Se añadió agua con cuidado y se ajustó el pH a 4 mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 N). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 70%) para obtener el compuesto del título (2,40 g, 8,4 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 1,35 - 1,52 (m, 4H), 1,69 - 1,80 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 3,32 - 3,43 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 4,39 (t, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,77 (t, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 5.3:
(rac)-5-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}pentan-1-ol
Figure imgf000069_0001
A una solución de 5-{3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}pentan-1-ol (2,30 g; 8,06 mmol) en acetonitrilo (215 ml) a 0 °C se le añadió tricloruro de hierro ( 38 mg; 0,23 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió ácido periódico (1,97 g; 8,62 mmol) y la reacción se agitó durante 4 h a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente con agitación antes de añadirla a una solución agitada de tiosulfato de sodio pentahidratado (11,20 g; 45,14 mmol) en agua helada (250 ml). El lote se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo dos veces con THF y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 70%) para obtener el compuesto del título (1,43 g, 4,75 mmol). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,40 - 1,52 (m, 4H), 1,75 (quin, 2H), 3,38 -3,44 (m, 2H), 4,03 - 4,12 (m, 3H), 4,28 (d, 1 H), 4,39 (t, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,79 (s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 5.4:
[{3-[(5-Hidroxipentil)oxi]-5-nitrobencil(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000069_0002
A una suspensión de (rac)-5-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}pentan-1-ol (1430 mg; 4,75 mmol), carbamato de tercbutilo (833 mg; 7,11 mmol), óxido de magnesio (765 mg; 18,98 mmol) y dímero de acetato de rodio (II) [CAS-RN: 15956-28-2] (105 mg; 0,24 mmol) en diclorometano (46 ml) se le añadió diacetato de yodobenceno [CAS- RN: 3240 34-4] (2293 mg; 7,12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron porciones adicionales de carbamato de terc-butilo (416 mg; 3,56 mmol), óxido de magnesio (382 mg; 9,49 mmol), dímero de acetato de rodio (II) (52 mg; 0,12 mmol) y diacetato de yodobenceno (1146 mg; 3,56 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 h más a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 30%) para obtener el compuesto del título (920 mg; 2,20 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,32 - 1,55 (m, 13H), 1,70 - 1,83 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,35 - 3,44 (m, 2H), 4,06 - 4,13 (m, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,95 - 5,05 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,72 - 7,77 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) .
Preparación del compuesto intermedio 5.5:
{[3-({5-[5-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]pentiloxi)-5-nitrobencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000070_0001
En una atmósfera de argón, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo [CAS-RN: 2446-83-5] (0,88 ml; 4,46 mmol) a una mezcla agitada de 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenol (véase el compuesto 3.1; 589 mg; 2,43 mmol), [{3-[(5-hidroxipentil)oxi]-5-nitrobencil(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (920 mg; 2,21 mmol) y trifenilfosfina (1205 mg; 4,60 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron porciones adicionales de trifenilfosfina (1205 mg; 4,60 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,88 ml; 4,46 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 50%) para obtener el compuesto del título deseado (456 mg), que todavía contenía algunas impurezas.
Preparación del compuesto intermedio 5.6:
{[3-amino-5-({5-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]pentiloxi)bencil](metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000070_0002
Se añadió platino al 1% y vanadio al 2%, sobre carbón activado (polvo humedecido al 50-70%, 117 mg) a una solución de {[3-({5-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]pentiloxi)-5-nitrobencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo (456 mg; 0,71 mmol) en metanol (115 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (385 mg).
Ejemplo 5 - Preparación del producto final:
A una solución de {[3-amino-5-({5-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]pentiloxi)bencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden}carbamato de (rac)-terc-butilo (385 mg) en tolueno (47 ml) y NMP (6 ml) se le añadió secuencialmente fosfato de potasio (668 mg, 3,15 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo [CAS-RN: 564483-18-7] (30 mg, 0,063 mmol) y aducto de metil-terc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) [CAS-RN: 1028206-56-5] (52 mg, 0,063 mmol). La suspensión se desgasificó y se calentó bajo argón a 110 °C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con DCM y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el compuesto del título (60 mg; 0,10 mmol). RMN 1H (400MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 1,39 (s, 9H), 1,61 - 1,70 (m, 2H), 1,81 - 1,87 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 4,26 - 4,32 (m, 2H), 4,72 - 4,80 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,41 (dd, 1 H), 7,59 - 7,75 (m, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,47 (t, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 10,01 (s, 1 H).
Ejemplo 6 :
(rac)-3,21-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24), 2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
Figure imgf000071_0001
A una solución de [{[3,21-difluoro-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25), 9,11,20,22-nonaen-10-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (58 mg; 0,10 mmol) en diclorometano (0,90 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,25 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones básicas) para obtener el compuesto del título (5 mg, 0,01 mmol).
RMN 1H (400MHz, DMSO-de): Desplazamiento [ppm] = 1,60 - 1,70 (m, 2H), 1,80 - 1,99 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,97 (t, 2H), 4,23 -4,34 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,56 -7,75 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,42 (t, 1H), 8,67 (d, 1 H), 9,95 (s, 1H).
Ejemplo 7:
[metil(oxido){[3,20,23-trifluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.12,6.18,12]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24), 9,11,19, 21-nonaen-10-il]metil-1A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000071_0002
2-Cloro-4-(2,4-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropirimidina
Figure imgf000072_0001
Un lote con 2,4-didorc>-5-fluoropirimidina [CAS-RN: 2927-71-1] (3978 mg; 23,82 mmol), ácido (2,4-difluoro-3-metoxifenil)borónico [CAS- RN: 406482-18-6) (4925 mg; 26,21 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenojdicloropaladio (II) [CAS-RN: 72287-26-4] (1945 mg; 2,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano (70 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato de potasio (36 ml) se desgasificó usando argón. El lote se agitó bajo una atmósfera de argón durante 3 horas a 100 °C. Después de enfriar, el lote se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano a hexano/acetato de etilo al 33%) para obtener el compuesto del título (4030 mg; 14,7 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 3,99 (s, 3 H), 7,39 - 7,43 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 9,06 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 7.2:
3-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2,6-difluorofenol
Figure imgf000072_0002
Se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro [CAS-RN: 10294-33-4] en DCM (1 M; 74,9 ml; 74,9 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-4-(2,4-difluoro -3-metoxifenil)-5-fluoropirimidina (3700 mg; 13,5 mmol) en DCM (325 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con agitación a 0 °C y luego se añadió bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de filtrarse usando un filtro Whatman. El filtrado se concentró para obtener el producto crudo (2160 mg) que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 7,15 (ddd, 1 H), 7,25 -7,31 (m, 1 H), 9,03 (d, 1 H), 10,73 (br s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 7.3:
[(3-{4-[3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi]butoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000072_0003
En una atmósfera de argón, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo [CAS-RN: 2446-83-5] (0,21 ml; 1,06 mmol) a una mezcla agitada de 3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2,6-difluorofenol crudo) (150 mg), ([3-(4-hidroxibutoxi)-5-nitrobencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (véase el compuesto 3.7; 211 mg; 0,52 mmol) y trifenilfosfina (285 mg; 1,09 mmol) en THF (2,5 mL) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 50%) para obtener el compuesto del título deseado (309 mg), que todavía contenía algunas impurezas.
Preparación del compuesto intermedio 7.4:
[(3-amino-5-{4-[3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi]butoxibencil)(metil)oxido-deA6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000073_0001
Se añadió platino al 1% y vanadio al 2%, sobre carbón activado (polvo humedecido al 50-70%, 46 mg) a una solución de [(3-{4-[3-(2-doro-5-fluoropirimidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi]butoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo (307 mg) en metanol (7 ml) y THF (2 mL) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (310 mg).
Ejemplo 7 - Preparación del producto final:
A una solución de [(3-amino-5-{4-[3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi]butoxibencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (100 mg) en tolueno (12 ml) y NMP (1,5 ml) se añadió secuencialmente fosfato de potasio (172 mg, 0,81 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo [CAS-RN: 564483-18-7] (8 mg, 0,016 mmol) y aducto de metil-terc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) [CAS-RN: 1028206-56-5] (13 mg, 0,016 mmol). La suspensión se desgasificó y se calentó bajo una atmósfera de argón a 110 °C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el compuesto del título (3 mg; 0,01 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,38 (s, 9 H), 1,63 - 1,79 (m, 2 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 3,90 - 4,01 (m, 2H), 4,37 (br t, 2H), 4,64 - 4,78 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,47 (q, 1H) ), 8,36 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 10,06 (s, 1 H).
Ejemplo 8 :
(rac)-3,20,23-trifluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.1261812]pentacosa-1 (23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Figure imgf000073_0002
A una solución de [metil(oxido{[3,20,23-trifluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il]metil-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (3,0 mg; 0,005 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,012 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron para obtener el compuesto del título (2,6 mg, 0,005 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,62 - 1,78 (m, 2H), 1,80 - 1,99 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,87 -4,05 (m, 2H), 4,33 - 4,49 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,41 - 7,65 (m, 1H), 8,35 (t, 1H), 8,77 (d, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
Ejemplo 9:
[{[3,19-difluoro-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1.126.1812]tetracosa-1(22),2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaen 10-il] metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000074_0001
Preparación del compuesto intermedio 9.1:
3-{3-[(Metilsulfanil)metil]-5-nitrofenoxi}propan-1-ol
Figure imgf000074_0002
Se añadió gota a gota 3-bromopropan-1-ol (1,13 g; 8,1 mmol) a una mezcla agitada de 3-[(metilsulfanil)metil]-5-nitrofenol (véase el compuesto 3.3; 1,5 g; 7,5 mmol) y carbonato de potasio (1,25 g; 9,0 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 60%) para obtener el compuesto del título (1,6 g; 6,2 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) 5 = 1,85 - 1,97 (m, 5 H), 3,56 (q, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 4,60 (t, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,78 (s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 9.2:
(rac)-3-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}propan-1-ol
Figure imgf000074_0003
Se preparó (rac)-3-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxipropan-1-ol (1,30 g; 4,8 mmol) a partir de 3-{3-[(metilsulfanil) metil]-5-nitrofenoxipropan-1-ol (1,30 g; 5,1 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación del compuesto intermedio 5.3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) 5 = 1,89 (quin, 2H), 3,36 - 3,59 (m, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 1H), 4,12 - 4,19 (m, 2H), 4,28 ( d, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,79 (s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 9.3:
{[3-(3-hidroxipropoxi)-5-nitrobencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000074_0004
Se preparó {[3-(3-hidroxipropoxi)-5-nitrobencil] (metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (1,10 g; 2,8 mmol) a partir de (rac)-3-{3-[(metilsulfinil)metil]-5-nitrofenoxi}propan-1-ol (1,30 g; 4,8 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 5.4.
RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) 5 = 1,39 (s, 9 H), 1,89 (quin, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 3,54 - 3,59 (m, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,61 (t, 1 H), 4,96 - 5,05 (m, 2 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 7,90 (t, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 9.4:
[(3-{3-[5-(2-doro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]propoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000075_0001
Se preparó [(3-{3-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]propoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo (293 mg; 0,48 mmol) a partir de 5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenol (206 mg; 0,85 mmol) y {[3-(3-hidroxipropoxi)-5-nitrobencil](metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (300 mg; 0,77 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 5.5. RMN 1H (400 MHz, DMSO, 300 K) 5 = 1,36 (s, 9 H), 2,26 - 2,32 (m, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 4,28 - 4,36 (m, 4 H), 4,95 -5,05 ( m, 2 H), 7,44 - 7,50 (m, 2 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 2 H), 7,91 (t, 1 H), 8,98 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 9.5:
[(3-amino-5-{3-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]propoxibencil)(metil)oxido-A6sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
Figure imgf000075_0002
Se preparó [(3-amino-5-{3-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]propoxi}bencil)(metil)óxido-A6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo (148 mg) como un producto crudo a partir de [(3-{3-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-ilo)-2-fluorofenoxi]propoxi-5-nitrobencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (293 mg; 0,48 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 5.6.
Ejemplo 9 - Preparación del producto final:
[{[3,19-difluoro-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1.1261812]tetracosa-1(22),2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaen-10-il] metil}(metil)oxido-A6 -sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo ( 31 mg; 0,06 mmol) se preparó a partir de [(3-amino-5-{3-[5-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-fluorofenoxi]propoxi}bencil)(metil)oxido-A6-sulfaniliden] carbamato de (rac)-terc-butilo (148 mg; 0,25 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación del Ejemplo 5. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones básicas).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) = 1,37 (s, 9H), 2,14 -2,31 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,32 (ancho t, 2H), 4,47 (brt, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.46 -7.58 (m, 1H), 8.09 -8.16 (m, 2H), 8.67 (d, 1 H), 9,91 (s, 1 H). Ejemplo 10:
(rac)-3,19-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1,126.1812]tetracosa-1(22), 2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaeno
Figure imgf000076_0001
Se preparó (rac)-3,19-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1.126.1812] tetracosa-1(22), 2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaeno (9 mg; 0,02 mmol) a partir de [{[3,19-difluoro-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1.126.18,12]tetracosa-1(22),2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaen-10-il]metil}(metil)oxido-6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo (28 mg; 0,05 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el Ejemplo 6.
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) = 2,16 - 2,31 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 4,15 - 4,34 (m, 4H), 4,43 - 4,62 (m, 2H), 6,71 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 1 H), 7,47 - 7,62 (m, 1 H), 8,05 - 8,15 (m, 2 H), 8,66 (d, 1 H), 9,85 (s, 1H).
Ejemplo 11:
(rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.12,6.18,12]pentacosa-1 (23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Figure imgf000076_0002
Preparación del compuesto intermedio 11.1:
5-[5-(2-Amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi] pentan-2-ona
Figure imgf000076_0003
Una mezcla de 5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenol (compuesto intermedio 1.3; 1,00 g; 4,50 mmol), 5-cloropentan-2-ona (1,63 g; 13,5 mmol), carbonato de potasio (1,86 g; 13,5 mmol) y yoduro de potasio (0,07 g; 0,45 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante 4 h a 80 °C. Se añadió más cloropentan-2-ona (0,81 g; 6,75 mmol) y carbonato de potasio (0,62 g; 4,50 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM a DCM/EtOH al 20%) para obtener el compuesto del título (1,20 g; 3,91 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 1,77 - 1,99 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,61 (t, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 5,92 (s, 2 H), 6,53 (d, 1 H), 7,10 (ddd, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 7,94 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 11.2:
(rac)-5-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi] pentan-2-ol
Figure imgf000077_0001
Se añadió en porciones borohidruro de sodio (0,30 g; 7,84 mmol) a una solución agitada de 5-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi]pentan-2-ona (1,20 g; 3,91 mmol) en metanol (18 ml) a 0 °C. Después de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró usando un evaporador rotatorio. El residuo se recogió con acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 100%) para obtener el compuesto del título (0,70 g; 2,27 mmol).
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,07 (d, 3H), 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,62 - 1,89 (m, 2H), 3,60 - 3,69 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 4,45 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,09 (ddt, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 7,94 (d, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 11.3:
6-Cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-ol
Figure imgf000077_0002
Se añadió hidróxido de potasio (2,0 g; 36,0 mmol) a una solución de 2,6-dicloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridina (compuesto intermedio 1.6; 5,0 g; 24,0 mmol) en terc-butanol (150 ml ) y la mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se agitó en hexano durante 1 h antes de filtrarlo y secarlo al vacío para obtener el compuesto del título (2,3 g; 12,1 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,96 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 11,48 (br s, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 11.4:
(rac)-4-(3-{[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)pentil]oxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000077_0003
En argón, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo [CAS-RN: 2446-83-5] (0,98 ml; 5,00 mmol) a una mezcla agitada de (rac)5-[5-(2-amino-5-fluoropiridina-4-il)-2-fluorofenoxi]pentan-2-ol (compuesto intermedio 11.2; 1,40 g; 4,54 mmol), 6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-ol (compuesto intermedio 11,3; 861 mg; 4,54 mmol) y trifenilfosfina (1,31 g; 5,00 mmol) en DCM (28 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 80%) para obtener el compuesto del título deseado (1,50 g; 3,13 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,29 (d, 3 H), 1,73 - 1,90 (m, 4 H), 1,95 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 4,09 -4,16 (m, 2H), 5,09 - 5,17 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,09 (ddd, 1H) ), 7,25 - 7,35 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H).
Ejemplo 11: Preparación del producto final:
A una solución de (rac)-4-(3-{[4-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)pentil]oxi-4-fluorofenilo)-5-fluoropiridin-2-amina (1,50 g, 3,13 mmol) en tolueno (225 ml) y NMP (15 ml) se le añadió secuencialmente fosfato de potasio (3,32 g, 15,63 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo [CAS-RN: 564483-18-7] (149 mg, 0,31 mmol) y aducto de metil-terc-butiléter de cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(II) [CAS-RN: 1028206-56-5] (258 mg, 0,31 mmol). La suspensión se desgasificó y se agitó bajo una atmósfera de argón a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano a hexano/acetato de etilo al 40%) para obtener el compuesto del título deseado (1,30 g; 2,93 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,11 (d, 3 H), 1,37 - 1,60 (m, 2 H), 1,81 -2,04 (m, 5 H), 3,50 -3,62 (m, 2H), 4,36 - 4,48 (m, 2H), 5,19 - 5,27 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,30 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 9,83 (s, 1 H).
Ejemplo 12 y 13:
Enantiómeros de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Figure imgf000078_0001
Se separó (rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-noneno (1,30 g; Ejemplo 11) en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000078_0002
Ejemplos 14 y 15:
Diastereoisómeros 1 y 2 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21 -nonaeno
Figure imgf000079_0001
Se añadieron carbamato de amonio (38 mg; 0,49 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (221 mg; 0,69 mmol) a una solución de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.12618,12] pentacosa-1(23), 2 (25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno (Enantiómero 1, ejemplo 12; 145 mg; 0,33 mmol) en metanol (2,2 ml). La mezcla se agitó en un matraz abierto durante 2 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener la mezcla de dos diastereoisómeros (32 mg; 0,06 mmol). A continuación, la mezcla de dos diastereoisómeros se separó en los diastereoisómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 14: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,09 - 1,17 (m, 3H), 1,43 (br dd, 1H), 1,57 (td, 1H), 1,82 - 2,04 ( m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 3,72 - 3,79 (m, 1 H), 4,24 - 4,48 (m, 4 H), 5,21 - 5,29 (m, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,67 (s, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 9,92 (s, 1 H),
Ejemplo 15: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,08 -1,17 (m, 3H), 1,35 - 1,48 (m, 1H), 1,48 -1,66 (m, 1H), 1,86 (ddt, 1H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,71 - 3,79 (m, 1H), 4,25 - 4,34 (m, 2H), 4,36 - 4,49 (m, 2H), 5,21 - 5,29 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,34 - 7,40 (m, 2H), 7,59 (br d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,67 (d, 1 H), 9,91 (s, 1 H),
Ejemplos 16 y 17:
Diastereoisómeros 3 y 4 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo [17.3.1.121,1112]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Se añadieron carbamato de amonio (32 mg; 0,41 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (186 mg; 0,58 mmol) a una solución de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.12618,12í pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-noneno (enantiómero 2, ejemplo 12; 122 mg; 0,28 mmol) en metanol (1,9 ml), La mezcla se agitó en un matraz abierto durante 2 horas a temperatura ambiente antes de concentrarse. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener la mezcla de dos diastereoisómeros (32 mg; 0,06 mmol). La mezcla de dos diastereoisómeros se separó en los diastereoisómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000080_0003
Ejemplo 16: RMN 1H (400MHz, DMSO-da): Desplazamiento [ppm] = 1,09 - 1,17 (m, 3H), 1,43 (br s, 1H), 1,57 (br d, 1H), 1,87 (br d, 1 H), 1,94 -2,03 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 3,75 (s, 1 H), 4,29 (d, 2 H), 4,38 -4,48 (m, 2 H), 5,25 (br d, 1 H ), 6,32 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 9,92 (s, 1 H) ,
Ejemplo 17: RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,06 - 1,18 (m, 3H), 1,44 (br d, 1H), 1,57 (br d, 1H), 1,82 - 1,93 (m, 1H), 1,99 (br s, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 4,24 -4,35 (m, 2H), 4,38 -4,48 (m, 2H), 5,21 -5,31 ( m, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,68 (d, 1 H), 9,92 (s, 1H), Ejemplo 18:
(rac)-3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.12,6.18,12]hexacosa-1(24) ,2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
Figure imgf000080_0001
Preparación del compuesto intermedio 18.1:
(rac)-5-hidroxihexil metanosulfonato
Figure imgf000080_0002
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,6 ml; 33,8 mmol) a una solución agitada de hexano-1,5-diol (5,1 ml; 42,3 mmol) y trietilamina (5,9 ml; 42,3 mmol) en DCM (182 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min antes de retirar el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se recogió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y dos veces con una solución acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró para obtener el producto crudo (5,6 g), que se usó sin purificación adicional,
Preparación del compuesto intermedio 18.2: 6365-2
6-[5-(2-Amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi]hexan-2-ol
Figure imgf000081_0001
Se añadió lentamente metanosulfonato de (rac)-5-hidroxihexilo (697 mg; 3,56 mmol) a una mezcla de 5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenol (compuesto intermedio 1,3; 790 mg ; 3,56 mmol), carbonato de potasio (589 mg; 4,27 mmol) y yoduro de potasio (59 mg; 0,36 mmol) en DMF (28 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se filtró usando un filtro Whatman y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo al 50% a acetato de etilo al 100%) para obtener el compuesto del título deseado (688 mg, 2,13 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,00 - 1,06 (m, 3 H), 1,26 - 1,54 (m, 4 H), 1,68 - 1,79 (m, 2 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H) ), 4,00 - 4,11 (m, 2 H), 4,36 (d, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 6,54 (d, 1 H), 7,09 (ddt, 1 H), 7,26 - 7,35 (m, 2 H), 7,92 - 7,96 (m, 1 H).
Preparación del compuesto intermedio 18.3:
(rac)-4-(3 {[5-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)hexil]oxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-amina
Figure imgf000081_0002
Se preparó (rac)-4-(3-{[5-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)hexil]oxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-amina (530 mg; 1,07 mmol) a partir de 6-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi] hexan-2-ol (685 mg; 2,13 mmol) y 6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-ol (compuesto intermedio 11.3; 403 mg; 2,13 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 11.4.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,15 -1,29 (m, 3H), 1,41 -1,81 (m, 6 H), 1,95 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 4,00 -4,14 (m, 2H), 5,08 (sxt, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (ddt, 1H), 7,25 -7,34 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H).
Ejemplo 18: Preparación del producto final:
Se preparó (rac)-3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno (215 mg; 0,47 mmol) a partir de (rac)-4-(3-{[5-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi)hexil]oxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-amina (528 mg; 1,07 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el Ejemplo 11.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,11 (d, 3 H), 1,39 - 1,54 (m, 1 H), 1,57 - 1,82 (m, 4 H), 1,90 - 2,00 (m, 4 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 4,36 (ancho t, 2 H), 5,11 - 5,19 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 7,24 - 7,45 (m, 3 H), 8,25 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 9,77 (s, 1 H).
Ejemplo 19 y 20:
Enantiómeros de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[18.3.1.126.18,12| hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
Figure imgf000082_0001
Se separó (rac)-3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraddo[18.3.1.26.18,12| hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno (1,32 g) en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000082_0003
Ejemplo 21:
Mezcla de dos diastereoisómeros 1 y 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
Figure imgf000082_0002
La mezcla de diastereoisómeros 1 y 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-noneno (12 mg; 0,02 mmol) se preparó a partir del enantiómero 1 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo
[18.3.1.126.18,12]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno (Ejemplo 19; 505 mg; 1,10 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para los Ejemplos 14 y 15.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,09 - 1,16 (m, 3H), 1,36 - 1,55 (m, 1H), 1,58 - 1,82 (m, 4H), 1,86 -2,06 (m, 1H) ), 2,86 (d, 3 H), 3,71 -3,88 (m, 1 H), 4,20 -4,40 (m, 4 H), 4,99 -5,31 (m, 1 H), 6,12 -6,45 (m, 1 H), 6,50 - 6,71 (m, 1 H), 7,18 - 7,49 (m, 3 H), 8,14 - 8,28 (m, 1 H), 8,28 - 8,44 (m, 1 H), 9,76 - 9,99 (m, 1 H),
Ejemplo 22:
Mezcla de dos diastereoisómeros 3 y 4 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
Figure imgf000083_0001
La mezcla de diastereoisómeros 3 y 4 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-noneno (27 mg; 0,06 mmol) se preparó a partir del enantiómero 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno (Ejemplo 20; 330 mg; 0,72 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para los Ejemplos 14 y 15.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,10 - 1,14 (m, 3H), 1,49 (br d, 1H), 1,59 - 1,82 (m, 4H), 1,89 - 2,00 (m, 1H), 2,87 (d, 3 H), 3,76 (s, 1 H), 4,23 - 4,39 (m, 4 H), 5,12 - 5,20 (m, 1 H), 6,32 (dd, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,28 (br s, 1 H), 7,33 - 7,45 (m, 2 H), 8,24 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 9,84 (d, 1 H),
Ejemplo 23:
(rac)-3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812]heptacosa-1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
Figure imgf000083_0002
Preparación del compuesto intermedio 23.1:
(rac)-6 -hidroxiheptil metanosulfonato
Figure imgf000083_0003
Se preparó metanosulfonato de (rac)-6-hidroxiheptilo crudo (4,0 g) a partir de heptano-1,6-diol (3,5 g; 26,5 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 18.1.
Preparación del compuesto intermedio 23.2:
(rac)-7-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi] heptan-2-ol
Figure imgf000084_0001
Se preparó (rac)-7-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi]heptan-2-ol (528 mg; 1,57 mmol) a partir de (rac)-metanosulfonato de 6-hidroxiheptilo (748 mg) y 5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenol (compuesto intermedio 1.3; 790 mg; 3,56 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 18.2.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,03 (d, 3H), 1,23 - 1,45 (m, 6 H), 1,69 - 1,79 (m, 2H), 3,57 (dt, 1H), 4,09 ( t, 2H), 4,32 (d, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,06 - 7,12 (m, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,92 - 7,96 (m, 1H). Preparación del compuesto intermedio 23.3:
(rac)-4-(3 -{[6 -({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi) heptil] oxi -4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2 -amina
Figure imgf000084_0002
Se preparó (rac)-4-(3-{[6-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-iloxi)heptil]oxi-4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-amina (573 mg; 1,13 mmol) a partir de (rac)-7-[5-(2-amino-5-fluoropiridin-4-il)-2-fluorofenoxi]heptan-2-ol (476 mg; 1,42 mmol)) y 6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-ol (compuesto intermedio 11.3; 268 mg; 1,42 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para el compuesto intermedio 18.3.
Ejemplo 23: Preparación del producto final:
Se preparó (rac)-3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19.3.1.126.1812] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-noneno (224 mg; 0,48 mmol) a partir de (rac)-4-(3-{[6-({6-cloro-4-[(metilsulfanil)metil]piridin-2-il}oxi) heptil]oxi -4-fluorofenil)-5-fluoropiridin-2-amina (571 mg; 1,12 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación del Ejemplo 18.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,29 - 1,55 (m, 5H), 1,62 - 1,75 (m, 3H), 1,99 -2,02 (m, 3H), 3,53 - 3,60 (m, 2 H), 4,28 (dt, 1 H), 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 4,82 - 4,90 (m, 1 H), 6,16 - 6,19 (m, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 7,25 - 7,39 (m, 2 H), 7,50 (dd, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,53 (d, 1 H), 9,81 (s, 1 H).
Ejemplos 24 y 25:
Enantiómeros de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.12’6.18’12] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-noneno
Figure imgf000085_0001
Se separó (rac)-3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetracido[19.3.1.126.18’12] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-noneno (150 mg) en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000085_0003
Ejemplo 26:
Mezcla de dos diastereoisómeros 1 y 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraddo[19.3.1.12’6.18’12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
Figure imgf000085_0002
La mezcla de diastereoisómeros 1 y 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.12,6,18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-noneno (14 mg; 0,03 mmol) se preparó a partir del enantiómero 1 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19.3.1.126.18,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-noneno (Ejemplo 24; 60 mg; 0,13 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para los Ejemplos 14 y 15.
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,02 - 1,10 (m, 3H), 1,30 - 1,60 (m, 5H), 1,61 - 1,78 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,76 (s, 1 H), 4,25 - 4,33 (m, 3 H), 4,40 (s, 1 H), 4,79 - 4,95 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 7,29 (br s, 1 H), 7,34 - 7,40 (m, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 9,89 (d, 1 H).
Ejemplo 27:
Mezcla de dos diastereoisómeros 3 y 4 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19.3.1.1 26.1812]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
Figure imgf000086_0001
La mezcla de diastereoisómeros 3 y 4 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.12618,12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-noneno (6 mg; 0,01 mmol) se preparó a partir del enantiómero 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19.3.1.12’618’12]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno (Ejemplo 25; 70 mg; 0,15 mmol) en condiciones similares a las descritas en el protocolo de preparación para los Ejemplos 14 y 15,
RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,04 - 1,14 (m, 3H), 1,30 - 1,56 (m, 5H), 1,58 - 1,79 (m, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,76 (s, 1 H), 4,24 - 4,44 (m, 4 H), 4,86 (br s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 7,25 - 7,43 (m, 2 H), 7,50 (dd, 1 H), 8,24 - 8,32 (m, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 9,83 - 9,91 (m, 1 H),
Ejemplo 28:
Mezcla de enantiómeros de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.1 26.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
Figure imgf000086_0002
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (23 mg; 0,14 mmol) a una solución de (rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno (30 mg; 0,07 mmol) en DCM (0,7 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el compuesto del título (7 mg; 0,01 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,11 (d, 3 H), 1,40 (br dd, 1 H), 1,53 - 1,62 (m, 1 H), 1,81 -1,94 (m, 1 H), 1,97 -2,01 (m, 1H), 2,94 -3,00 (m, 3H), 4,30 -4,46 (m, 4H), 5,19 -5,27 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2 H), 7,56 (br d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 9,90 (s, 1 H),
Ejemplos 29 y 30:
Enantiómero 1 y 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.12,61 812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
Figure imgf000087_0001
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (75 mg; 0,43 mmol) a una solución de (rac)-3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.126.18,12]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-noneno (Ejemplo 18; 100 mg; 0,22 mmol) en DCM (2,1 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el racemato (32 mg; 0,07 mmol).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): Desplazamiento [ppm] = 1,12 (d, 3 H), 1,49 (br d, 1 H), 1,58 - 1,83 (m, 4 H), 1,87 - 2,01 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 4,32 - 4,47 (m, 4H), 5,12 - 5,21 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,27 (br dd, 1H), 7,36 (t, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 9,90 (s, 1 H),
El racemato se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000087_0003
Ejemplo 31 y 32:
Enantiómero 1 y 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.126.1 812]hexacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
Figure imgf000087_0002
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (71 mg; 0,31 mmol) a una solución de (rac)-3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23 noneno (Ejemplo 23; 68 mg; 0,14 mmol) en DCM (3,5 ml) a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se filtraron usando un filtro Whatman y se concentraron. El residuo se purificó con HPLC preparativa (véase el método: Autopurificador: condiciones ácidas) para obtener el racemato (35 mg; 0,07 mmol).
RMN 1H (400MHz, DMSO-de): Desplazamiento [ppm] = 1,06 (d, 3H), 1,32 - 1,56 (m, 5H), 1,64 - 1,74 (m, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,27 ( dt, 1H), 4,39 - 4,46 (m, 3H), 4,83 - 4,91 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 1H), 7,34 - 7,39 ( m, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 9,95 (s, 1 H).
El racemato se separó en los enantiómeros individuales mediante HPLC quiral preparativa.
Figure imgf000088_0001
La siguiente Tabla 1 proporciona una descripción general de los compuestos divulgados en la sección de ejemplos:
Tabla 1
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
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Resultados:
Tabla 2: Inhibición de CDK9 y CDK2 de compuestos de acuerdo con la presente invención.
Los valores de CI50 (concentración inhibidora al 50% del efecto máximo) se indican en nM, "nt" significa que los compuestos no se han probado en el ensayo respectivo.
©: Número del ejemplo
©: CDK9 de alto contenido de ATP: ensayo de quinasa de CDK9/CycT1 como se divulga en el Método 1b, de Materiales y métodos
©: CDK2 de alto contenido de ATP: ensayo de quinasa de CDK2/CycE como se divulga en el Método 2b, de Materiales y métodos
©: CDK9 selectivamente de alto contenido de ATP sobre CDK2 de alto contenido de ATP: CI50 (CDK2 de alto contenido de ATP)/CI50 (CDK9 de alto contenido de ATP) de acuerdo con los Métodos 1b, y 2b, de Materiales y métodos
Cabe destacar que en los ensayos de CDK9, como se divulgó anteriormente en los Métodos 1a, y 1b, de Materiales y métodos, el poder de resolución está limitado por las concentraciones de enzima, el límite inferior para CI50 es aproximadamente 1-2 nM en el ensayo de CDK9 de alto contenido de ATP y 2-4 nM en los ensayos de CDK de bajo contenido de ATP. Para los compuestos que exhiben CI50 en este intervalo, la verdadera afinidad por CDK9 y, por lo tanto, la selectividad por CDK9 sobre CDK2 podría ser aún mayor, es decir, para estos compuestos, los factores de selectividad calculados en las columnas 4 y 7 de la Tabla 2, más adelante, son valores mínimos, podrían ser también mayores.
Tabla 2
Figure imgf000096_0001
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Tabla 4: Constantes de disociación de equilibrio KD[M], constantes de velocidad de disociación kd¡sOc¡ac¡ón [1/s] y tiempos de residencia objetivo [min] determinados por el Método 8.
Las constantes de velocidad de disociación por debajo de lo que se puede resolver con el ensayo respectivo se reportan usando el símbolo "<" (por ejemplo, 8,0 E-5 s-1),
Los valores marcados con "*" representan medias aritméticas de más de un valor.
©: Número del ejemplo
©: Constante de disociación de equilibrio KD [M]
©: Constante de velocidad de disociación kdisociación [1 /s]
©: tiempo de residencia objetivo [min]
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Se espera que el tiempo de residencia prolongado de los inhibidores de CDK9 macrocíclicos de acuerdo con la invención produzca como resultado un efecto inhibidor sostenido sobre la señalización de CDK9, contribuyendo finalmente a una acción sostenida objetivo y la eficacia antitumoral.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000111_0001
en la que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, y -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C8,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
(i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, -NR8R9, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquil C1-C3, y -(CH2)NR8R9, y/o
(ii) uno o dos o tres o cuatro sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3-
o en la que
un átomo de carbono de dicha fracción alquileno C3-C8 forma un anillo de tres o cuatro miembros juntos con una fracción bivalente al que está unido, en el que dicha fracción bivalente se selecciona entre -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2OCH2-;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, alquenil C3-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o de manera diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C6-, fluoroalcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, -C(=O)OH , y -C(=O)NH2;
R2 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-;
R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O2) R10, -C (=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, y heterociclil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7- o heterociclil- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, haloalquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo y heteroarilo,
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenilo, bencilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino , aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3- y fluoroalcoxi C1-C3-, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C7-, heterociclil-, fenil-, bencil- y heteroaril-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, acetilamino-, N-metil-N-acetilamino-, aminas cíclicas, halo-alquil C1-C3-, y fluoroalcoxi C1-C3-,
o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
2. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, y -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C8,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
i) un sustituyente seleccionado de hidroxi, cicloalquil C3-C4-, hidroxi-alquil C1-C3-, y -(CH2)NR8R9, y/o
ii) uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados entre halógeno y alquil C1-C3-
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6- y cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C2-, alcoxi C1-C3-, fluoroalcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, -OP(=O)(OH)2, y -C(=O)OH, y -C(=O)NH2; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoro-alquil C1-C2-, y fluoroalcoxi C1-C2-;
R3, R4 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, fluoroalquil C1-C2-, y fluoroalcoxi C1-C2-;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=o )n R8R9, alquil C1-C6-, y cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6- y cicloalquil C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, y fluoroalcoxi C1-C2-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O) R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, alquil C1-C6-, y cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, y fluoroalcoxi C1-C2-;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C5-, fenil-, y bencil-,
en el que dicho grupo alquil C1-C6, cicloalquil C3-C5, fenil o bencil está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, fluoroalcoxi C1-C2-, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, fenil-, y bencil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino, dialquilamino-, aminas cíclicas, fluoro-alquil C1-C2-, y fluoroalcoxi C1-C2-
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
3. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-; y -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C5,
en la que dicha fracción está opcionalmente sustituida con
(i) un sustituyente seleccionado entre cicloalquil C3-C4- e hidroximetilo, y/o
(ii) uno o dos o tres sustituyentes del grupo alquil C1-C2-, idénticos o diferentes;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos o tres sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halógeno, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2- y NH2, -C(=O)OH; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, y trifluorometoxi-;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, ciano, metil-, metoxi-, trifluorometil-, y trifluorometoxi-;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, y alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-, y aminas cíclicas; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - S(=O)2R10, -C(=O)NR8R9, y alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino-y aminas cíclicas; R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-;
en el que dicho grupo alquil C1-C4- o cicloalquil C3-C5- está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, -NH2, alquilamino-, dialquilamino- y aminas cíclicas, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-, y bencil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, y -NH2,
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
4. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, y -S(=NR6)(=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, de forma idéntica o diferente, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C2-, -NH2 y -C(=O)OH;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR8R9, y alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, y dialquilamino-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, y alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquil C1-C4- y cicloalquil C3-C5-, o
R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una amina cíclica;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C6-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C5-y bencil-, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquil C1-C2-, alcoxi C1-C2-, y -NH2,
o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
5. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
L representa una fracción alquileno C3-C8,
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
6. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que
A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste en -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, y -S(=NR6) (=NR7)-;
Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C8,
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo metil-;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10 y alquil C1-C4-en el que dicho grupo -alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, ciano, alcoxi C1-C3-, -NH2, alquilamino-, y dialquilamino-;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, y alquil C1-C4-,
en el que dicho grupo alquil C1-C4- está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
R8, R9 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y alquil C1-C2; R10 representa un grupo alquilo C1-C4,
o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
7. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
A representa una fracción bivalente seleccionada del grupo que consiste en -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- y -S(=O)(=NR5)-; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C3-C8;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo alquil C1-C3-;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R3 representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metoxi-;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, y alquil C1-C3-; R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, ciano, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, y alquil C1-C3-;
R10 representa un grupo seleccionado de alquil C1-C4-, trifluorometil-, y bencil-,
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
8. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
A representa una fracción bivalente seleccionado del grupo que consiste de -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR5)-, y -S (=NR6)(=NR7)-;
Z representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor;
L representa una fracción alquileno C4-C5;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N;
R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, -C(=O)OR10;
R6, R7 representan, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y -C(=O)OR10; R10 representa un grupo seleccionado de terc-butil- y bencil-
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
9. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en el que
Z representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor,
R3 representa un átomo de flúor, y
R4 representa un átomo de hidrógeno,
o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
10. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
A representa una fracción bivalente -S(=O)(=NR5)-;
Z representa un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor,
L representa una fracción alquileno C3-C8;
X, Y representan CH o N con la condición de que uno de X y Y represente CH y uno de X y Y represente N; R1 representa un grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno;
R3 representa un átomo de flúor;
R4 representa un átomo de hidrógeno;
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C(=O)OR10;
R10 representa un grupo terc-butil-,
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de
-[1[3,20-difluoro-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il]metil(metil)óxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
-(rac)-3,20-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.12,6.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-[{[3,20-difluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.121.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaen-10-il]metil}(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
-(rac)-3,20-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.12,6.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-[{[3,21-difluoro-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[18.3.1.1261812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaen-10-il]metil(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
-(rac)-3,21-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[18.3.1.12,6.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-[metil(oxido)([3,20,23-trifluoro-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9, 11,19,21-nonaen-10-il] metil-1A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
-(rac)-3,20,23-trifluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[17.3.1.12,6.1812]pentacosa-1 (23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-[{[3,19-difluoro-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1.126.1812]tetracosa-1(22),2(24),3,5,8(23)9,11,18,20-nonaen-10-il]metil(metil)oxido-A6-sulfaniliden]carbamato de (rac)-terc-butilo
-(rac)-3,19-difluoro-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,17-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[16.3.1.12,6.1812]tetracosa-1(22), 2(24),3,5,8(23),9,11,18,20-nonaeno
-(rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.126.1812]pentacosa-1 (23) ,2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Enantiómero 1 de (rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.
1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Enantiómero 2 de (rac)-3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.
1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Diastereoisómero 1 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.
3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Diastereoisómero 2 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.
3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Diastereoisómero 3 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.
3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Diastereoisómero 4 de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.
3.1.1261812] pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-(rac)-3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1 (24) ,2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-Enantiómero 1 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-Enantiómero 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-Mezcla de los diastereoisómeros 1 y 2 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo [18.3.1.126.1812] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-Mezcla de los diastereoisómeros 3 y 4 de 3,21-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.126.1812]hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-(rac)-3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812]heptacosa-1 (25) ,2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
-Enantiómero 1 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
-Enantiómero 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfanil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812] heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
-Mezcla de diastereoisómeros 1 y 2 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19. 3.1.126.1812]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
-Mezcla de diastereoisómeros 3 y 4 de 3,22-difluoro-14-metil-10-[(S-metilsulfonimidoil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo [19. 3.1.126.1812]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
-Mezcla de enantiómeros de 3,20-difluoro-14-metil-10-[(metilsulfonil)metil]-13,18-dioxa-5,7,24-triazatetraciclo[17.3.1.
1261812]pentacosa-1(23),2(25),3,5,8(24),9,11,19,21-nonaeno
-Enantiómero 1 de 3,21-difluoro-14-metiM0-[(metilsulfonil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.12,618,12] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-Enantiómero 2 de 3,21-difluoro-14-metiM0-[(metilsulfonil)metil]-13,19-dioxa-5,7,25-triazatetraciclo[18.3.1.12,618,12] hexacosa-1(24),2(26),3,5,8(25),9,11,20,22-nonaeno
-Enantiómero 1 de 3,22-difluoro-14-metiM0-[(metilsulfonil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.12,618,12] hexacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
-Enantiómero 2 de 3,22-difluoro-14-metiM0-[(metilsulfonil)metil]-13,20-dioxa-5,7,26-triazatetraciclo[19.3.1.12,618,12] hexacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaeno
o un enantiómero, diastereoisómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
12. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
13. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
14. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas o carcinomas de ovario.
15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o de enfermedades cardiovasculares.
16. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
17. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de próstata humana independientes de hormonas, carcinomas de cuellos uterino humanos resistentes a múltiples fármacos o leucemias mieloides agudas humanas.
18. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con al menos uno o más ingredientes activos adicionales.
19. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
20. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con un adyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos hiperproliferativos, enfermedades infecciosas inducidas por virus y/o enfermedades cardiovasculares.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de carcinomas de pulmón, carcinomas de próstata, carcinomas de cuello uterino, carcinomas colorrectales, melanomas, carcinomas de ovario o leucemias.
24. Un compuesto intermedio de fórmula general (7)
Figure imgf000117_0001
en la que Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para los compuestos de fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
25. Un compuesto intermedio de fórmula general (19)
Figure imgf000117_0002
en la que Z, R1, R2, R3, R4, A y L son como se definen de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para los compuestos de fórmula general (I),
o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o sal de solvato del mismo.
26. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia), en cuyo proceso un compuesto de fórmula (7), en la que Z, R1, R2, R3, R4 y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 ,
Figure imgf000117_0003
se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-N para obtener compuestos de la fórmula
Figure imgf000118_0001
para obtener compuestos de fórmula (la),
y en cuyo proceso el compuesto resultante se convierte opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
27. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (Id), en el cual se procesa un compuesto de fórmula (19), en la que R1, R2, R3, R4, Z y L son como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
Figure imgf000118_0002
se hace reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado C-N para obtener compuestos de fórmula (Id),
Figure imgf000118_0003
y en cuyo proceso el compuesto resultante se convierte opcionalmente, si es apropiado, con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en los solvatos, sales y/o solvatos de las sales del mismo.
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