CN107427495A - 包含雷迪帕韦和索非布韦的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含雷迪帕韦和索非布韦的新的药物组合物以及它们的制备方法。

Description

包含雷迪帕韦和索非布韦的药物组合物
本发明涉及包含雷迪帕韦(Ledipasvir)和索非布韦(Sofosbuvir)的药物组合物以及制备这类药物组合物的方法。此外，本发明涉及包含雷迪帕韦和索非布韦的药物组合物在治疗丙型肝炎中的用途。
式(I)的雷迪帕韦
其IUPAC名称为N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9，9-二氟-7-[2-[(1S，2S，4R)-3-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯；
和式(II)的索非布韦
其IUPAC名称为(S)-2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯；其为抑制丙型肝炎病毒用于复制其RNA的RNA聚合酶的药物。
WO2014/120981描述了药物组合物，其包含基本上无定形形式的雷迪帕韦和基本上为晶体形式的索非布韦。然而，使用这两种不同形式的活性化合物(即无定形和晶体)可影响它们的溶出特性并因此影响其生物利用度。特别地，WO2014/120981指出，“此外，根据常规的学识，不建议用晶体药物共同配制无定形药物，因为晶体可以用作晶种以诱导无定形剂的结晶，导致无定形药物的不稳定性”。WO2014/120981的药物组合物包含将独立制备的雷迪帕韦固体分散体与晶体索非布韦混合。因此，必须首先制备雷迪帕韦的固体分散体，然后将其与晶体索非布韦混合以制备单层或双层片剂。因此，这需要独立制备雷迪帕韦的固体分散体，这为该方法增加了至少一个额外的步骤。
因此，需要提供包含式(I)化合物(即雷迪帕韦)和式(II)化合物(即索非布韦)的新型药物组合物，其显示出良好的生物利用度，从而增加两种活性成分的协同作用并且可以以有效的方式进行工业上的生产，即该生产是成本有效的，并且不涉及使用大量有机溶剂或危险试剂。因此，基于本发明的问题在于提供包含式(I)化合物和式(II)化合物的新型药物组合物以及提供用于提供所述新型组合物的新型和有效的方法。
令人惊奇地发现，包含如本发明所述的式(I)化合物和式(II)化合物的这类组合物满足这些要求，并且可以以高效和有效的方式制备所述组合物。
特别地，令人惊奇地发现，包含式(I)化合物和式(II)化合物的本发明的组合物满足上述要求，其中这两种化合物是无定形形式的，并且可以以高效和有效的方式制备它们，尽管如WO2014/120981中所述，“...预期无定形药物是不稳定的并且具有非线性溶解度和暴露特性”。
1.包含式(I)化合物和式(II)化合物的药物组合物
本发明涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物，
其中式(I)化合物和式(II)化合物可以是晶体或无定形形式，并且其中当式(I)化合物是无定形的并且式(II)化合物是晶体时，式(II)是晶型VII，即，当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时，其具有在2.0-7.8°范围内不含在2-θ角度处的反射的X-射线粉末衍射图案，和/或当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时，其具有在包含在(8.1±0.2)°、(10.4±0.2)°、(12.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(19.4±0.2)°的2-θ角度处的反射的X-射线粉末衍射图案。
在本发明的上下文中，术语“无定形”是指其中材料在分子水平上缺乏长程有序并且根据温度的不同可以表现出固体或液体的物理性质的状态。典型地，这类材料不能给出特征性X-射线衍射图案，并且在显示固体的性质的同时更从形式上被描述为液体。在加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征在于状态的改变，典型地为二级(玻璃化转变)。
在本发明的上下文中，术语“晶体”是指固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并给出具有确定峰的特征性X-射线衍射图案。当充分加热时，这类材料也将表现出液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，典型地是一级(熔点)。
1.1式(I)的化合物和式(II)的化合物-无定形和晶型
本发明的药物组合物在一个方面的特征在于其包含晶体或基本上晶型的式(I)化合物，即雷迪帕韦。
式(I)的化合物，即雷迪帕韦，预先已经在例如WO2010/132601中进行了描述。雷迪帕韦的晶型已经在WO2013/184698中描述。雷迪帕韦的晶型I的特征在于当使用具有波长的Cu-α1，2射线测定时包含在(3.4±0.2)°、(6.8±0.2)°、(11.0±0.2)°、(12.5±0.2)和(19.8±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。雷迪帕韦的晶型II的特征在于当使用具有波长的Cu-α1，2射线测定时包含在(11.4±0.2)°、(12.2±0.2)°、(12.7±0.2)°、(20.0±0.2)°和(20.5±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。雷迪帕韦的晶型III的特征在于当使用具有波长的Cu-α1，2射线测定时包含在(8.3±0.2)°、(12.4±0.2)°、(14.2±0.2)°、(15.0±0.2)°和(21.6±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。
因此，优选地，本发明涉及药物组合物，其中式(I)化合物是晶体，并且是晶型I、晶型II、晶型III或其两种的混合物。
优选地，本发明还涉及包含雷迪帕韦的两种或多种晶型的混合物，例如包含晶型I和II的混合物，包含晶型I和III的混合物，包含晶型II和III的混合物以及包含晶型I、II和III的混合物。包含WO2013/184698中描述的任意晶型的至少两种的混合物也在本发明的范围内。
因此，优选地，本发明涉及药物组合物，其中式(I)化合物是晶体，并且包含选自晶型I、晶型II或晶型III的两种或多种晶型的混合物。
本发明的药物组合物在另一个方面的特征在于其包含晶体或基本上晶型的式(II)化合物，即索非布韦。
已经预先描述了索非布韦，例如在WO2008/121634中。特别地，在WO2010/135569中描述了无定形索非布韦，并且在WO2010/135569和WO2011/123645中描述了索非布韦的晶型。具体地，索非布韦的晶型I的特征在于当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时包含在(5.0±0.2)°、(7.3±0.2)°、(9.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(18.1±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。索非布韦的晶型VI的特征在于包含在(6.1±0.2)°、(8.2±0.2)°、(12.7±0.2)°、(20.1±0.2)°、(20.8±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。索非布韦的晶型VII的特征在于当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时在2.0-7.8°范围内的2-θ值处不含反射的X-射线粉末衍射图案，和/或当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时包含在(8.1±0.2)°、(10.4±0.2)°、(12.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(19.4±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。另外，索非布韦的形式VII的特征可以在于如下相应的反向-参考指示的实施方案和实施方案的组合：
1.式(II)的索非布韦的晶型(形式7/VII)
其具有当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时在2.0-7.8°范围内的2-θ角度处不含反射的X-射线粉末衍射图案。
2.实施方案1的晶型，其具有当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时包含在(8.1±0.2)°、(10.4±0.2)°、(12.4±0.2)°、(17.3±0.2)°、(19.4±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案。
3.实施方案1或2的晶型，当在15-25℃范围的温度下使用ZnSe ATR池测定时，其表现出傅里叶变换红外光谱，其包含在(3252±2)cm-1、(2928±2)cm1、(1718±2)cm-1、(1668±2)cm-1、(1456±2)cm-1波数处的峰。
4.实施方案1-3任一项的晶型，其具有单斜空间群对称性P21以及通过在120K下的X-射线单晶结构分析确定的如下晶胞参数：
a＝(5.16±0.04)埃；
b＝(16.86±0.12)埃；
c＝(14.44±0.10)埃；
α＝90.0°；
β＝(100.2±0.8)°；
γ＝90.0°。
5.实施方案1-4任一项的晶型，当通过差示扫描量热法以10K/min的加热速率在0.95-1.05巴压力下测定时，其具有122-126℃的熔点。
6.实施方案1-5任一项的晶型，包含基于该晶型的重量至多0.5重量-％的有机溶剂，正如通过热重分析法测定的。
7.实施方案1-6任一项的晶型，包含基于该晶型的重量至多0.4重量-％的水，正如在(25.0±0.1)℃温度和0-95％相对湿度下通过重量分析吸湿/解吸分析测定的。
索非布韦的这种晶型7/VII是索非布韦的唯一晶型，在XRPD图案中在2-7.8°范围内在2-θ角度处未显示出峰。根据现有技术的所有其它已知的晶型在该范围内显示至少一个显著的峰，如下表中所概括：
表1
2-7.8°的2-θ范围内的现有技术晶型的XRPD峰
现有技术的形式 峰位/°2-θ 现有技术文件
形式1/I 5.0、7.3、7.8 表2 ex WO 2010/135569 A1
形式2/II 4.9、5.1、6.9 表3 ex WO 2010/135569 A1
形式3/III 5.0、6.9 表4 ex WO 2010/135569 A1
形式4/IV 5.0、6.8 表5 ex WO2010/135569 A1
形式5/V 5.2、6.6、7.1 表6 ex WO2010/135569 A1
形式6/VI 6.1 WO 2011/123645 A1第95-96页的表
因此，在所述范围内不存在XRPD峰是独特的且由此是这种索非布韦晶型的特征性属性。另外，例如，索非布韦的这种晶型VII可以与WO 2010/135569 A1的晶型1的进一步区别在于在(12.4±0.2)°2-θ处的特征XRPD峰，因为当在室温下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时，晶型1在该范围内未显示出特征峰。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中式(II)的化合物是晶体，并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
1.1.1式(I)的化合物和式(II)的化合物是晶体
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体，并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，并且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，并且是晶型I、晶型II或晶型III，并且式(II)的化合物是晶体，并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含这些晶型的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是晶体。
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物是晶体并且包含纯的晶型或两种或多种晶型的混合物，所述晶型选自晶型I、晶型II和晶型III，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含纯的晶型或两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含纯的晶型或两种或多种晶型的混合物，所述晶型选自晶型I、晶型II和晶型III，且式(II)的化合物是晶体，并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含纯的晶型或两种或多种晶型的混合物，所述晶型选自晶型I、晶型II和晶型III，且式(II)的化合物是晶体，并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含纯的晶型或两种或多种晶型的混合物，所述晶型选自晶型I、晶型II和晶型III，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
1.1.2式(II)的化合物是无定形的
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物是晶体且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含两种或多种晶型的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含选自晶型I、晶型II或晶型III的两种或多种晶体的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物包含晶型I和晶型II的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物包含晶型I和晶型III的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物包含晶型II和晶型III的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物包含晶型I、晶型II和晶型III的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
1.1.3式(I)的化合物和/或式(II)的化合物是无定形的
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物是无定形的。
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，并且式(II)的化合物是无定形的。
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
1.2式(I)的化合物和式(II)的化合物-固体分散体和熔化物
另外，本发明涉及上述组合物的任意一种，其中式(I)化合物或式(II)化合物是固体分散体或熔化物。
在本发明的上下文中，术语“固体分散体”是指固体状态的组合物，即既不是液体也不是气体的状态，其中式(I)化合物或式(II)化合物是分散在至少一种药学上可接受的基质中。本发明的固体分散体可以通过多种方法制备，包括喷雾干燥、熔化(熔融)、挤出和溶剂蒸发。
因此，本发明涉及本发明的药物组合物，其中式(I)化合物是固体分散体。还涉及本发明的药物组合物，其中式(II)化合物是固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体。优选地，式(II)化合物是无定形固体分散体。
在本发明的上下文中，本文所用的术语“无定形固体分散体”是指稳定的固体分散体，其中式(I)的无定形化合物或式(II)的无定形化合物分散在至少一种药学上可接受的基质中。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体。优选地，式(II)化合物是晶体固体分散体。
在本发明的上下文中，本文所用的术语“晶体固体分散体”是指稳定的固体分散体，其中式(I)化合物或式(II)化合物分散在至少一种药学上可接受的基质中，其中式(I)化合物或式(II)化合物以如上定义的晶体状态存在。
优选地，式(I)的化合物或式(II)的化合物以上述任何晶型或其混合物存在。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。
1.2.1式(I)的化合物和式(II)的化合物是固体分散体
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物和(II)的化合物是固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是无定形固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是包含晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是包含晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体且式(II)的化合物是无定形固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是无定形固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，且式(II)的化合物是包含晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是包含晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是包含晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是包含晶型I的晶体固体分散体。
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物和式(II)的化合物是均匀的固体分散体。在本发明的上下文中，式(I)和(II)化合物的均匀固体分散体应当理解为如上述所定义的固体分散体，其中式(I)化合物和式(II)化合物)分散在至少一种药学上可接受的基质中。式(I)化合物可以是无定形或晶体。优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物。式(II)的化合物可以是无定形或晶体，优选地，式(I)的化合物是晶体且是晶型I、晶型VI或晶型VII。优选地，式(I)的化合物是无定形的，并且式(II)的化合物是无定形的。优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体。优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。优选地，式(I)的化合物是晶体，并且式(II)的化合物是无定形的。优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体。优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是晶体。优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型VII。
1.2.2式(II)的化合物是熔化物
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(II)的化合物是熔化物。在本发明的上下文中，术语“熔化物是指将式(II)化合物或包含式(II)化合物的混合物接触足以使式(II)化合物完全熔化的温度并且在将所述混合物冷却至低于其熔点之后、优选直到其完全固化后得到的产物。
当通过差示扫描量热法以10K/min的加热速率在0.95-1.05巴的压力下测定时，来自式(II)化合物的无定形形式具有52-56℃的熔点。当通过差示扫描量热法以10K/min的加热速率在0.95-1.05巴的压力下测定时，式(II)化合物的晶型I具有82-88℃的熔点，并且当通过差示扫描量热法以10K/min的加热速率在0.95-1.05巴的压力下测定时，式(II)化合物的晶型VI和晶型VII具有120-126℃的熔点。
因此，本发明涉及本发明的药物组合物，其中式(II)化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是固体分散体，且式(II)的化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，且式(II)的化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或其混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是熔化物。
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(II)的化合物是还包含至少一种药学上可接受的基质的熔化物。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是还包含至少一种药学上可接受的基质的熔化物。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，且式(II)的化合物是还包含至少一种药学上可接受的基质的熔化物。
优选地，式(I)的化合物是包含晶型I、晶型II或晶型III或其混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是熔化物，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的基质。
1.3式(I)的化合物和式(II)的化合物-无定形和晶型与固体分散体和熔化物组合
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物或式(II)的化合物之一(即式(I)的化合物或式(II)的化合物)为固体分散体或熔化物，而另一种不是固体分散体或熔化物。特别地，另一种不与任何其它成分例如赋形剂等混合。
术语“无定形”、“晶体”、“固体分散体”、“无定形固体分散体”、“晶体固体分散体”和“熔化物”如上述所定义。此外，式(I)化合物的具体晶型(即雷帕迪韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。
1.3.1式(I)的化合物是无定形的
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是无定形固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是包含晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是包含晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物与至少一种药学上可接受的基质的熔化物。
1.3.2式(I)的化合物是晶体
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是无定形固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是无定形固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是包含晶型I、晶型VI或晶型VII的式(II)的化合物或其混合物的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型VII的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型I的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型I的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型I的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，且式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型I的晶体固体分散体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是熔化物。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是还包含至少一种药学上可接受的基质的熔化物。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是还包含至少一种药学上可接受的基质的熔化物。
1.3.3式(II)的化合物是无定形的
优选地，式(I)的化合物是固体分散体，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，并且式(II)的化合物是无定形的。
1.3.4式(II)的化合物是晶体
优选地，式(I)的化合物是固体分散体，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其两种或多种的混合物。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是无定形固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其两种或多种的混合物。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的型II的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型III的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型I的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型II的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是包含式(I)的化合物的晶型III的晶体固体分散体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
1.4式(II)的化合物的晶型VII的制备
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII，或其中式(II)的化合物是包含式(II)的化合物的晶型VII的晶体固体分散体，式(II)的化合物的所述晶型VII是可得到的或例如通过一种方法得到，该方法包含：
(i)提供晶型、假晶型、无定形形式或这些形式的两种或多种的混合物的式(II)化合物；
(ii)通过一种方法制备包含式(II)化合物的晶型VII的晶种，所述方法包含，例如：
(ii.1)提供晶型、假晶型、无定形形式或这些形式的两种或多种的混合物的式(II)化合物；
(ii.2)提供式(II)化合物的晶型VI的晶种，当在15-25℃的温度下使用具有0.15419nm波长的Cu-Kα1，2射线测定时其具有在(6.1±0.2)°、(8.2±0.2)°、(10.4±0.2)°、(12.7±0.2)°、(20.8±0.2)°的2-θ值处的反射的X-射线粉末衍射图案；
(ii.3)制备(ii.1)中提供的式(II)化合物在C2-C10醇或其两种或更多种的混合物中的溶液；
(ii.4)使(ii.3)中提供的溶液接触晶体条件，包含给该溶液接种(ii.2)中提供的晶种，其中在结晶期间不搅拌该溶液；
(ii.5)将式(II)化合物的至少一部分晶型VII与其母液分离；
(iii)制备(i)中提供的式(II)化合物在C2-C5醇或其两种或更多种的混合物中和在一种或多种抗溶剂中的溶液；
(iv)使(iii)中提供的溶液接触结晶条件，包含给该溶液接种(ii)中制备的晶种，其中在结晶期间不搅拌该溶液，在其母液中得到式(II)的化合物的晶型VII。
(v)优选将式(II)化合物的晶型VII与其母液分离并干燥式(II)化合物的晶型VII。
1.5式(II)的化合物的固体分散体的制备
本发明还涉及药物组合物，其中式(II)化合物是固体分散体，其是可得到的或可通过一种方法得到，该方法包含将式(II)化合物包埋在由至少一种药学上可接受的基质化合物组成的基质中，以式(II)化合物在至少一种溶剂中的溶液为起点，其中式(II)化合物相对于至少一种基质化合物的重量比为至少5.5∶4.5，优选在5.5∶4.5-9∶1，更优选为6∶4-8.5∶1.5，更优选为7∶3-8.5∶1.5。
1.6固体分散体和熔化物
上述本发明的混合物、固体分散体和熔化物还可以如下所述：
本发明涉及本发明的药物组合物，其中固体分散体还包含至少一种药学上可接受的基质，其包含药学上可接受的聚合物或由药学上可接受的聚合物组成。
本发明涉及本发明的药物组合物，其中所述熔化物还包含至少一种药学上可接受的基质，其包含药学上可接受的聚合物或由药学上可接受的聚合物组成。
优选地，所述聚合物是水溶性聚合物。
优选地，所述聚合物是非离子聚合物。
优选地，所述聚合物选自羟丙甲纤维素、共聚维酮和聚维酮。
优选地，所述聚合物是共聚维酮。
优选地，所述聚合物是离子聚合物。
优选地，所述离子聚合物选自醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
优选地，所述聚合物具有低于如上述1.2.2中所定义的式(II)的化合物的熔点。
优选地，所述聚合物具有低于如上述1.2.2中所定义的式(II)的化合物的晶型I的熔点的熔点。
优选地，所述聚合物具有低于如上述1.2.2中所定义的式(II)的化合物的晶型VII的熔点的熔点。
1.7药物组合物-用量
本发明还涉及本发明的药物组合物，其中式(I)的化合物与式(II)的化合物的重量比为1∶5-1∶3.5，优选1∶4.5-1∶4.3，更优选其中重量比为1∶4.4。
优选地，本发明涉及药物组合物，其包含占片剂总重5-15重量％、优选7-12重量％、更优选9重量％的用量的式(I)的化合物。
优选地，本发明涉及药物组合物，其包含占片剂总重30-50重量％、优选35-45重量％、更优选40重量％的用量的式(II)的化合物。
优选地，本发明涉及包含90mg用量的式(I)的化合物的药物组合物。
优选地，本发明涉及包含400mg用量的式(II)的化合物的药物组合物。
优选地，本发明涉及包含90mg用量的式(I)的化合物和400mg用量的式(II)的化合物的药物组合物。
1.8药物组合物-另外的成分
本发明还涉及本发明的药物组合物，其还包含除式(I)化合物或式(II)化合物之外的至少一种HCV药物。
优选地，除了式(I)化合物或式(II)化合物之外的至少一种HCV药物是替拉瑞韦、达卡他韦(Daclatasvir)、司美匹韦(Simeprevir)、波普瑞韦、ABT-450、达萨布韦(Dasabuvir)、欧吡他韦(Ombitasvir)、维帕他韦(Velpatasvir)或两种或更多种的任意混合物，任选地与适合的药物例如利巴韦林或PEG-干扰素组合。
除式(I)的化合物或式(II)的化合物之外，本发明的药物组合物还可以包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在本发明上下文中使用的术语“药学上可接受的赋形剂”涉及通常是安全的、无毒的、既不是生物学的也不是其它不期望的化合物，并且包括对于人体药物使用是可接受的赋形剂。
关于至少一种赋形剂，没有具体限制，只要获得具有期望性质的药物组合物即可。可预期的赋形剂包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂、掩味剂、包衣衣料等。
因此，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂，或至少一种崩解剂，或至少一种助流剂，或至少一种润滑剂，或至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合，或至少一种稀释剂和至少一种助流剂的组合，或至少一种崩解剂和至少一种润滑剂的组合，或至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的组合，和至少一种助流剂或至少一种稀释剂和至少一种崩解剂和至少一种润滑剂的组合，或至少一种崩解剂和至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合，或至少一种稀释剂和至少一种崩解剂和至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂优选包含至少一种稀释剂和至少一种崩解剂和至少一种助流剂和至少一种润滑剂的组合。
关于至少一种稀释剂，没有具体限制，只要获得具有期望性质的药物组合物即可。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中至少一种稀释剂包括，优选地是碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压缩糖、糖果剂的糖、葡聚糖结合剂、糊精，葡萄糖、磷酸二氢钙二水合物，棕榈酸硬脂酸甘油酯、I型氢化植物油、肌醇、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉末状纤维素、糖粉、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸三钙的至少一种，优选磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙二水合物，乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸三钙中的至少一种，更优选甘露糖醇、微晶纤维素中的至少一种。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种稀释剂包含、优选是甘露糖醇和微晶纤维素的组合。
关于至少一种崩解剂，没有具体限制，只要获得具有期望性质的药物组合物即可。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少崩解剂包含、优选地是琼脂、藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘浆、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、含水硅酸铝、离子交换树脂(例如，聚丙烯酸钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱石粘土、天然海绵、聚丙烯酸钾、马铃薯淀粉、粉末状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、海藻酸钠、碳酸氢钠与酸化剂与酸化剂例如酒石酸或柠檬酸、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐，优选交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠中的至少一种。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种崩解剂包含、优选是交联羧甲基纤维素钠。
关于至少一种助流剂，没有具体限制，只要获得具有期望性质的药物组合物即可。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种助流剂包含、优选是胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物中的至少一种。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种助流剂包含、优选是胶体二氧化硅。
关于至少一种润滑剂，没有具体限制，只要获得具有期望性质的药物组合物即可。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包含、优选是硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌的至少一种，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉中的至少一种。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种润滑剂包含、优选是硬脂酸镁。
本发明中描述的药物组合物也可以是片剂的形式。优选地，它们可以是用于口服施用的片剂的形式。因此，包含至少一种药学上可接受的赋形剂的本发明的药物组合物可进一步包含至少一种包衣衣料。
关于至少一种包衣衣料，没有具体限制，只要获得具有期望性质的药物组合物即可。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂还包含至少一种包衣衣料。所述包衣衣料可以由水性薄膜包衣组合物形成，其中水性薄膜包衣组合物可以包含成膜聚合物，作为媒介物的水和/或醇，以及任选的一种或多种辅剂，例如在薄膜包衣领域中已知的。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种包衣衣料包含、优选是如下的至少一种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素硫酸钠、硫酸纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米醇熔蛋白、丙烯酸聚合物包括甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯共聚物包括甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种白衣衣料包含、优选是聚乙烯醇。
包衣衣料还可以包含掩味剂。在这种情况下，所述包衣衣料可以由水性薄膜包衣组合物形成，其中水性薄膜包衣组合物可以包含成膜聚合物，作为媒介物的水和/或醇，以及任选的一种或多种辅剂，例如在薄膜包衣领域中已知的。
因此，优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种包衣衣料包含至少一种掩味剂。
更优选地，本发明涉及药物组合物，其中所述至少一种包衣衣料包含、优选是聚乙烯醇和至少一种掩味剂的组合。
2.用于制备包含式(I)的化合物和式(II)的化合物的药物组合物的方法
本发明涉及如上所述制备药物组合物、优选固体药物组合物、优选片剂形式的固体药物组合物的方法，其包含以下步骤：
(i)提供式(I)的化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐；
(ii)提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；
(iii)将式(I)的化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐与式(II)的化合物或其药学上可接受的盐混合；
(iv)任选地将(iii)中提供的混合物与至少一种药学上可接受的赋形剂共混；和
(v)任选地基于(iv)中获得的共混物制备片剂，
其中式(I)的化合物和式(II)的化合物可以是晶体或无定形形式，且其中当式(I)的化合物是无定形且式(II)的化合物是晶体时，式(II)的化合物是晶型VII。
术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。另外，式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。
2.1式(I)的化合物和/或式(II)的化合物是无定形的和/或晶体
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是无定形的。
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物。
本发明还涉及方法，其中式(II)的化合物是无定形的。
本发明还涉及方法，其中式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物。
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是无定形的，并且式(II)的化合物是无定形的。
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是晶体，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含两种或多种晶型的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含选自晶型I、晶型II或晶型III或其混合物的两种或多种晶型的混合物，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，并且式(II)的化合物是无定形的。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，并且式(II)的化合物是无定形的。
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III或这些形式的两种或多种的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII或其混合物。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含选自晶型I、晶型II和晶型III的两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含选自晶型I、晶型II和晶型III的两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含选自晶型I、晶型II和晶型III的两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，且其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，且其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，且其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型VII。
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且包含选自晶型I、晶型II和晶型III的两种或多种晶型的混合物，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I，且其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型II，且其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
优选地，式(I)的化合物是晶体并且是晶型III，且其中式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
本发明还涉及方法，其中式(I)的化合物是无定形的，且式(II)的化合物是晶体并且是晶型I。
2.2式(I)的化合物和/或式(II)的化合物是固体分散体和/或熔化物
为了本发明的目的，式(I)化合物和式(II)化合物也可以作为固体分散体、特别是作为无定形固体分散体或晶体固体分散体提供。术语“固体分散体”、“无定形固体分散体”和“晶体固体分散体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。
因此，本发明涉及方法，其中步骤(i)包含提供式(I)的化合物或式(II)的化合物的固体分散体。
优选地，本发明涉及方法，其中步骤(i)包含提供式(I)的化合物或式(II)的化合物的无定形固体分散体。
优选地，本发明涉及方法，其中步骤(i)包含提供式(I)的化合物和式(II)的化合物的无定形固体分散体。
优选地，步骤(i)包含提供式(I)的化合物或式(II)的化合物的晶体固体分散体。
优选地，步骤(i)包含提供式(I)的化合物和式(II)的化合物的晶体固体分散体。
2.2.1式(I)的化合物和/或式(II)的化合物是无定形固体分散体
有关提供式(I)的化合物或式(II)的化合物的无定形固体分散体，本发明涉及方法，其中步骤(i)包含以下步骤：
(1.1)提供式(I)的化合物或式(II)的化合物和药学上可接受的基质；
(1.2)将式(I)的化合物或式(II)的化合物和药学上可接受的基质溶于至少一种适合的溶剂；
(1.3)除去至少一种适合的溶剂；
(1.4)任选地研磨和干燥得自(1.3)的固体，
其中在步骤(1.1)中，式(I)的化合物或式(II)的化合物是无定形的或晶型，且
其中在步骤(1.2)中，式(I)的化合物或式(II)的化合物和药学上可接受的基质完全溶解。
在本发明的上下文中，术语“完全溶解”应当被理解为至少85％、优选至少90％、优选至少95％、优选至少99％、优选至少99.9％、优选至少99.99％、优选至少99.999％的式(I)的化合物或式(II)的化合物的每一种和药学上可接受的基质溶于至少一种适合的溶剂。
关于式(I)的化合物和式(II)的化合物的性质，这些化合物可以是无定形的或晶体。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)的化合物可以以无定形或晶型或其混合物的形式提供。如果是晶体，则可以将其作为晶型I、II、III或其混合物提供。式(II)的化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以将其作为晶型I、VI或VII或其混合物提供。
关于式(I)化合物或式(II)化合物与至少一种适合的溶剂的重量比，没有特别限制，只要得到式(I)化合物或式(II)化合物的无定形固体分散体即可。
优选地，在步骤(1.2)中，式(I)化合物或式(II)化合物与至少一种适合溶剂的重量比为1∶8-1∶15，优选为1∶8-1∶12。
关于至少一种适的合溶剂，没有特别限制，只要获得式(I)化合物或式(II)化合物的无定形固体分散体即可。
优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是极性溶剂。
优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是极性质子溶剂。
优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂选自丙酮、C1醇、C2醇、C3醇或其两种或更多种的混合物。优选地，在(1.2)中，所述溶剂选自C2醇和丙酮。优选地，本发明涉及方法，其中在(1.2)中，所述溶剂是C2醇。优选地，本发明涉及方法，其中在(1.2)中，所述溶剂是丙酮。
关于(1.3)中的温度，没有具体限制，只要得到式(I)化合物或式(II)化合物的无定形固体分散体即可。
优选地，在步骤(1.3)中，所述温度在20-150摄氏度，优选在20-120摄氏度，优选在20-100摄氏度，优选在优选为20-80摄氏度，优选为20-60摄氏度，优选为25-55摄氏度，优选为25-50摄氏度，优选为20-40摄氏度。
关于(1.3)中除去至少一种适合的溶剂的方法，没有特别限制，只要得到式(I)化合物或式(II)化合物的无定形固体分散体即可。
优选地，在步骤(1.3)中，除去所述溶剂包含喷雾干燥、冻干或旋转蒸发。
2.2.2式(I)的化合物和/或式(II)的化合物是晶体固体分散体
关于提供式(I)化合物或式(II)化合物的晶体固体分散体，本发明涉及方法(i)，包括以下步骤：
(2.1)提供合适量的药学上可接受的基质；
(2.2)将步骤(2.1)的药学上可接受的基质溶解在至少一种适合的溶剂中；
(2.3)加入适量的式(I)化合物或式(II)化合物；
(2.4)除去至少一种适合的溶剂；
(2.5)任选地研磨和干燥由(2.4)得到的固体，
其中在(2.2)中，选择至少一种适合溶剂的量，使得在步骤(2.3)之后，基本上所有式(I)化合物或式(II)化合物都不溶解。
在本发明的上下文中，术语“未溶解”应当理解为：在步骤(2.3)结束时，式(I)的化合物和式(II)的化合物的每一种的至少85％、优选至少90％、优选至少95％、优选至少99％、优选至少99.9％不溶于至少一种适合的溶剂中。
优选地，在步骤(2.3)中，式(I)的化合物或式(II)的化合物是晶体。
优选地，在步骤(2.3)中，式(I)的化合物是晶型I、晶型II或晶型III或其两种或多种的任意混合物。
优选地，在步骤(2.3)中，式(I)的化合物是晶体并且包含两种或多种晶型的混合物。
优选地，在步骤(2.3)中，式(I)的化合物是晶体并且包含来自晶型I、晶型II或晶型III的两种或多种晶型的混合物。
优选地，在步骤(2.3)中，式(I)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型II或晶型III。
优选地，在步骤(2.3)中，式(II)的化合物是晶型I、晶型VI或晶型VII。
关于至少一种适合的溶剂，没有特别限制，只要获得式(I)化合物或式(II)化合物的晶体固体分散体即可。
优选地，在步骤(2.2)中，所述溶剂是极性溶剂。
优选地，在步骤(2.2)中，所述溶剂是极性质子溶剂。
优选地，本发明涉及方法，其中在(1.2)中，所述溶剂选自水、丙酮、C1醇、C2醇、C3醇或其两种或更多种的混合物。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂选自水、C2醇和丙酮或其两种或多种的任意混合物。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是C2醇。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是丙酮。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是水。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是水和乙醇的混合物。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是水和丙酮的混合物。
关于(2.4)中的温度，没有具体限制，只要得到式(I)化合物或式(II)化合物的晶体固体分散体即可。
优选地，在步骤(2.4)中，温度在20-150摄氏度，优选在20-120摄氏度，优选在20-100摄氏度，优选在优选为20-80摄氏度，优选为20-60摄氏度，优选为25-55摄氏度，优选为25-50摄氏度，优选为20-40摄氏度。
关于(2.4)中除去至少一种适合溶剂的方法，没有具体限制，只要得到式(I)化合物或式(II)化合物的晶体固体分散体即可。
优选地，在步骤(2.4)中，除去溶剂包含喷雾干燥、冻干或旋转蒸发。
2.2.3式(II)的化合物是熔化物
本发明还涉及方法，其中(ii)包括提供式(II)化合物的熔化物。术语“熔化物”如上述所定义。在本发明的上下文中，本文所用的术语“熔化条件”是指包含使式(II)化合物或包含式(II)化合物的任意混合物接触足以使所述式(II)化合物完全熔化的温度的条件。优选地，本文所用的术语“熔化条件”是指包含使式(II)化合物或包含式(II)化合物的任意混合物接触足以仅完全熔化所述式(II)化合物的温度的条件。因此，在本发明的上下文中应当理解，至少80％、优选至少85％、优选至少90％、优选至少95％、优选至少99％、优选至少99.9％、优选至少99.99％、优选至少99.999％的式(II)的化合物在相应方法步骤结束时熔化。
优选地，步骤(ii)包含提供式(II)的化合物的无定形溶化物。
优选地，步骤(ii)包含
(3.1)提供适量的式(II)的化合物或包含适量的式(II)的化合物和药学上可接受的基质的混合物；
(3.2)使(3.1)中提供的化合物接触熔化条件；
(3.3)冷却(3.2)中得到的混合物，直到其完全固化；
(3.4)任选地研磨(3.3)中得到的混合物；
(3.5)任选地过筛(3.3)或(3.4)中得到的混合物。
优选地，在步骤(3.1)中，式(II)的化合物是无定形的。
优选地，在步骤(3.1)中，式(II)的化合物是晶体。
优选地，在步骤(3.1)中，式(II)的化合物是晶体并且是晶型I、晶型VI或晶型VII。优选地，式(II)的化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
优选地，在步骤(3.1)中，提供合适量的式(II)化合物，包含提供包含适量的式(II)化合物和至少一种药学上可接受的基质的混合物，其中所述基质如2.2.5中所定义。
本发明还涉及方法，其中步骤(iii)还包含：
(4.1)使(iii)中提供的混合物接触熔化条件；
(4.2)冷却(4.2)中得到的混合物，直到其完全固化；
(4.3)任选地研磨(4.3)中得到的混合物；
(4.4)任选地过筛(4.3)或(4.4)中获得的混合物，
关于式(I)化合物和式(II)化合物的性质，这些化合物可以是无定形或晶体的。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)化合物可以以无定形或晶型或其混合物的形式提供。如果是晶体，则可以以晶型I、II、III或其混合物的形式提供。式(II)的化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以提供为晶型I、VI或VII或其混合物。优选地，式(II)化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
本发明还涉及方法，其中步骤(i)包含：
(5.1)提供包含适量的式(I)的化合物的混合物；
且其中在步骤(iii)中还包含：
(5.2)使得自(i)和(ii)的混合物接触熔化条件；
(5.3)冷却(5.2)中得到的混合物，直到它完全固化；
(5.4)任选地研磨(5.3)中得到的混合物；
(5.5)任选地过筛(5.3)或(5.4)中得到的混合物。
关于式(I)化合物和式(II)化合物的性质，这些化合物可以是无定形或晶体的。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)化合物可以以无定形或晶体形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以以晶型I、II、III或其混合物的形式提供。式(II)化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以作为晶型I、VI或VII或其混合物提供。优选地，式(II)化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
本发明还涉及方法，其中(ii)包含
(6.1)提供包含适量的式(II)的化合物的混合物；
且其中(iii)包含：
(6.2)使得自(i)和(ii)的混合物接触熔化条件；
(6.3)冷却(6.2)中得到的混合物，直到它完全固化；
(6.4)任选地研磨(6.3)中得到的混合物；
(6.5)任选地过筛(6.3)或(6.4)中得到的混合物。
关于式(I)化合物和式(II)化合物的性质，这些化合物可以是无定形或晶体的。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)化合物可以以无定形或晶体形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以以晶型I、II、III或其混合物的形式提供。式(II)化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以作为晶型I、VI或VII或其混合物提供。优选地，式(II)化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
本发明还涉及方法，其中(i)包含：
(7.1)提供包含适量的式(I)的化合物的混合物；
且其中(ii)包含：
(7.2)提供包含适量的式(II)的化合物的混合物；
且其中(iii)包含：
(7.3)使得自(i)和(ii)的混合物接触熔化条件；
(7.4)冷却(7.2)中得到的混合物，直到它完全固化；
(7.5)任选地研磨(7.4)中得到的混合物；
(7.6)任选地过筛(7.4)或(7.5)中得到的混合物。
关于式(I)化合物和式(II)化合物的性质，这些化合物可以是无定形或晶体的。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)化合物可以以无定形或晶体形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以以晶型I、II、III或其混合物的形式提供。式(II)化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以作为晶型I、VI或VII或其混合物提供。优选地，式(II)化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
优选地，在步骤(5.1)或在步骤(7.1)中，包含适量的式(I)的化合物的混合物是包含式(I)的化合物和药学上可接受的基质的固体分散体。
优选地，在步骤(5.1)或在步骤(7.1)中，包含适量的式(I)化合物的混合物是包含式(I)化合物和药学上可接受的基质的晶体固体分散体。
优选地，在步骤(5.1)或在步骤(7.1)中，包含适量的式(I)化合物的混合物是包含式(I)化合物和药学上可接受的基质的无定形固体分散体。
优选地，根据上述方法的任意种制备包含式(I)化合物和药学上可接受的基质的固体分散体。
优选地，在步骤(6.1)或在步骤(7.2)中，包含适量的式(II)化合物的混合物是包含式(II)化合物和药学上可接受的基质的固体分散体。
优选地，在步骤(6.1)或在步骤(7.2)中，包含适当量的式(II)化合物的混合物是包含式(II)化合物和药学上可接受的基质的晶体固体分散体。
优选地，在步骤(6.1)或在步骤(7.2)中，包含适量的式(II)化合物的混合物是包含式(II)化合物和药学上可接受的基质的无定形固体分散体。
优选地，根据上述方法的任意种制备包含式(II)化合物和药学上可接受的基质的固体分散体。
本发明还涉及方法，其中步骤(i)和(ii)共同包含提供包含式(I)的化合物和式(II)的化合物的混合物，且其中步骤(iii)包含：
(8.1)使包含式(I)的化合物和式(II)的化合物的混合物接触熔化条件；
(8.2)冷却(8.1)中得到的混合物，直到它完全固化；
(8.3)任选地研磨(8.2)中得到的混合物；
(8.4)任选地过筛中(8.2)或(8.3)得到的混合物。
关于式(I)化合物和式(II)化合物的性质，这些化合物可以是无定形或晶体的。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)化合物可以以无定形或晶体形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以以晶型I、II、III或其混合物的形式提供。式(II)化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以作为晶型I、VI或VII或其混合物提供。优选地，式(II)化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
优选地，包含式(I)化合物和式(II)化合物的混合物是包含式(I)化合物，式(II)化合物和药学上可接受的基质的固体分散体。
优选地，包含式(I)化合物和式(II)化合物的混合物是根据上述方法的任意种制备的固体分散体。
2.2.4式(I)的化合物和式(II)的化合物是均匀固体分散体
本发明还涉及方法，其中(iii)包含：
(9.1)将适量的药学上可接受的基质加入到(i)和(ii)中提供的式(I)的化合物和式(II)的化合物中；
(9.2)加入适量的至少一种适合的溶剂；
(9.3)除去至少一种溶剂；
(9.4)任选地研磨和干燥得自(9.3)的固体，
关于式(I)化合物和式(II)化合物的性质，这些化合物可以是无定形或晶体的。术语“无定形”和“晶体”如上述所定义。式(I)化合物的具体晶型(即雷迪帕韦的形式I、II和III)和式(II)化合物的具体晶型(即索非布韦的形式I、VI和VII)如上述所定义。因此，式(I)化合物可以以无定形或晶体形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以以晶型I、II、III或其混合物的形式提供。式(II)化合物可以以晶体或无定形形式或其混合物提供。如果是晶体，则可以作为晶型I、VI或VII或其混合物提供。优选地，式(II)化合物以无定形形式或作为晶型I提供。
优选地，在步骤(9.2)后，式(I)的化合物和式(II)的化合物和药学上可接受的基质完全溶解。
优选地，在步骤(9.2)后，式(I)的化合物和药学上可接受的基质完全溶解。
优选地，在步骤(9.2)后，式(II)的化合物和药学上可接受的基质完全溶解。
优选地，在步骤(9.2)后，基本上所有的式(I)的化合物和式(II)的化合物仍然不溶解。
关于至少一种适合的溶剂，没有具体限制，只要得到式(I)化合物和式(II)化合物的均匀的固体分散体即可。
优选地，在步骤(9.2)中，所述溶剂是极性溶剂。
优选地，在步骤(9.2)中，所述溶剂是极性质子溶剂。
优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂选自丙酮、C1醇、C2醇、C3醇或其两种或多种的混合物。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂选自C2醇和丙酮。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是C2醇。优选地，在步骤(1.2)中，所述溶剂是丙酮。
关于(9.3)中的温度，没有具体限制，只要得到式(I)化合物或式(II)化合物的晶体固体分散体即可。
优选地，在步骤(9.3)中，温度在20-150摄氏度，优选在20-120摄氏度，优选在20-100摄氏度，优选在优选为20-80摄氏度，优选为20-60摄氏度，优选为25-55摄氏度，优选为25-50摄氏度，优选为20-40摄氏度。
2.2.5混合物、固体分散体和熔化物
优选地，本发明中混合物、固体分散体和熔化物的任意种的药学上可接受的基质包含药学上可接受的聚合物或由其组成。
优选地，所述药学上可接受的聚合物是水溶性聚合物。
优选地，所述药学上可接受的聚合物是非离子聚合物。
优选地，所述药学上可接受的聚合物选自羟丙甲纤维素、共聚维酮和聚维酮。
优选地，所述药学上可接受的聚合物是共聚维酮。
优选地，所述药学上可接受的聚合物是离子聚合物。
优选地，所述离子聚合物选自醋酸琥珀酸羟丙基晶体纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
优选地，所述聚合物具有低于如上述1.2.2中所定义的式(II)的化合物的熔点的熔点。
优选地，所述聚合物具有低于如上述1.2.2中所定义的式(II)的化合物的晶型I的熔点的熔点。
优选地，所述聚合物具有低于如上述1.2.2中所定义的式(II)的化合物的晶型VII的熔点的熔点。
此外，本发明涉及可得到或通过上述方法的任意种可得到的上述药物组合物的任意种。
此外，本发明涉及上述用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物组合物。
此外，本发明涉及上述用于制备任意上述组合物的上述方法的任意种。
实验
通过下列实施例进一步示例本发明。
参比例1：物理参数的测定
1.1 X-射线粉末衍射(XRPD)图案
在安装透射几何形状的θ/θ偶联的测角仪、具有孔板夹持器的程序可控XYZ平台、具有聚焦镜的Cu-Kα1，2射线源(波长0.15419nm)、0.5°发散狭缝、0.02°索勒狭缝准直器和入射光束侧的0.5°防散射狭缝，2mm抗散射狭缝，0.02°溶质狭缝准直仪、Ni滤波器和衍射光束侧的固态PIXcel检测器的X′Pert PRO衍射计(PANalytical，Alme-lo，The Netherlands)获得XRPD图案。在室温下，在40kV的管电压、40mA的管电流下记录衍射图，在2°-40°2-θ的角度范围内使用40秒/步施加0.013°2-θ的步长。2-θ值的典型精度在±0.2°2-θ的范围内。因此，在标准条件下，在大部分X-射线衍射仪上，出现在例如8.1°2-θ处出现的衍射峰可以在7.9-8.3°2-θ之间出现。
对比例1-式(I)的化合物(雷迪帕韦)的无定形固体分散体的制备
将1.1g根据WO2013/184702制备的雷迪帕韦丙酮溶剂合物(晶型II)和1.0g共聚维酮(Kollidon V64，BASF)溶于10g乙醇中，并且将所得溶液在旋转蒸发器中在40℃和900-20毫巴蒸发至干。将所得固体研磨并在60℃下干燥15小时。固体的XRPD分析证实了无定形形式的式(I)化合物的存在。XRPD图案如图1中所示。
对比例2-式(I)的化合物(雷迪帕韦)的晶体固体分散体的制备
将根据WO2013/184702制备的1.1g雷迪帕韦丙酮溶剂合物(晶型II)悬浮于在3.0g水中的1.0g共聚维酮(Kollidon V64，BASF)的溶液中，并将溶剂在40℃和900-20毫巴下在旋转蒸发器中蒸发至干。将所得固体研磨并在60℃下干燥16小时。固体的XRPD分析证实了晶型II的式(I)化合物的存在。XRPD图案如图2中所示。
对比例3-包含式(I)的化合物(雷迪帕韦)的无定形或晶体固体分散体和晶型VII的式(II)的化合物(索非布韦)的片剂形式的组合物的制备
通过上文例如1.4中所述的方法制备多晶型VII的索非布韦。将2.0g式(II)化合物的多晶型VII与900mg根据实施例1或实施例2制备的式(I)化合物的固体分散体、0.825g乳糖、0.4g MCC 101、125mg交联羧甲纤维素、50mg二氧化硅和37.5mg硬脂酸镁共混。为了共混这些化合物，使用高架reax混合物。将得到的混合物在10-25kN的压力下压制，得到直径为10-25mm的扁平片剂。将这些片剂在具有0.5-1.5mm筛目的筛上粉碎。将得到的颗粒与500mgMCC 101、125mg交联羧甲基纤维素和37.5mg硬脂酸镁混合。为了将颗粒与赋形剂混合，使用高架reax混合物。将得到的混合物在10-25kN的压力下压制，得到尺寸为18×8mm的1000mg椭圆形片剂。特别地，片剂具有如表1中所示的以下组成，分为颗粒内和颗粒外部分：
对比例4-包含式(I)的化合物(雷迪帕韦)的无定形或晶体固体分散体和无定形形式的式(II)的化合物(索非布韦)的片剂形式的组合物的制备
根据WO 2011/123645A实施例10制备多晶型I的索非布韦。将2.0g式(II)化合物的多晶型I与900mg根据实施例1或实施例2制备的式(I)化合物的固体分散体共混，并将该混合物熔化。将固化的熔化产物在具有0.5-1.5mm的筛目的筛上粉碎。将得到的颗粒与825mg乳糖、900mg MCC101、250mg交联羧甲基纤维素、50mg二氧化硅和70mg硬脂酸镁混合。为了将颗粒与赋形剂混合，使用高架reax混合物。将得到的混合物在10-25kN的压力下压制，得到尺寸为18×8mm的1000mg椭圆形片剂。特别地，片剂具有如表2或所示的组成：
对比例5-包含式(I)的化合物(雷迪帕韦)和式(II)的化合物(索非布韦)的无定形固体分散体的制备
根据WO 2011/123645 A1实施例10制备索非布韦的形式I。将根据WO2013/184702制备的1.1g雷迪帕韦丙酮溶剂合物(晶型II)、4.4g索非布韦(形式I)和1.0g共聚维酮(Kollidon V64，BASF)溶于16g乙醇中，并且将所得溶液在40℃和900-20mbar在旋转蒸发器中蒸发至干。将所得固体研磨并在60℃下干燥18小时。固体的XRPD分析证实了无定形形式的式(I)化合物和式(II)化合物的存在。XRPD图案如图3中所示。
对比例6-包含式(I)的化合物(雷迪帕韦)的无定形固体分散体和式(II)的化合物(索非布韦)的片剂形式的组合物的制备
将根据实施例5制备的2900g雷迪帕韦和索非布韦的无定形固体分散体与825mg乳糖、400mg MCC 101、125mg交联羧甲纤维素、50mg二氧化硅和37.5mg硬脂酸镁共混。为了共混这些化合物，使用高架reax混合物。将得到的混合物在5-15kN的压力下压制，得到直径为10-25mm的扁平片剂。将这些片剂在具有0.5-1.5m的筛目的筛上粉碎。将得到的颗粒与500mg MCC 101、125mg交联羧甲基纤维素和37.5mg硬脂酸镁混合。为了将颗粒与赋形剂混合，使用高架reax混合物。将得到的混合物在10-25kN的压力下压制，得到尺寸为18×8mm的1000mg椭圆形片剂。特别地，片剂具有如表3所示的组成，分为颗粒内和颗粒外部分：
对比例7-包含式(I)的化合物(雷迪帕韦)和式(II)的化合物(索非布韦)的无定形固体分散体的片剂形式的组合物的制备
将根据实施例5制备的2900mg雷迪帕韦和索非布韦的无定形固体分散体与825mg乳糖、900MC 101、250mg交联羧甲纤维素、50mg二氧化硅和70mg硬脂酸镁混合。为了将颗粒与赋形剂混合，使用高架reax混合物。将得到的混合物在10-25kN的压力下压制，得到尺寸为18×8mm的1000mg椭圆形片剂。特别地，片剂具有如表4所示的组成：
对比例8-包含式I的晶体化合物(雷的帕韦)的组合物的溶出研究
成分 含量[mg]
晶体雷的帕韦丙酮溶剂合物 200
聚山梨醇酯80 100
用研杵(pistil)将根据WO2013/184702制备的200mg晶体雷的帕韦丙酮溶剂合物(晶型II)和100mg聚山梨酯80在研钵中共混，直至得到均匀的混合物。
对比例9-溶出实验
在上述比较例3a、3b、4b和7的组合物中，索非布韦和雷迪帕韦的溶出特性使用USP2型溶出仪器在作为介质的10mM磷酸钠缓冲液pH6.0中的900ml 1.5mM的聚山梨醇酯80中、在37℃下使用75rpm测定(即使用与WO2014/120981中描述的相同条件)。此外，使用与如上所述相同的条件还测定了仅包含雷迪帕韦(参见对比例8)的组合物的溶出特性。
正如可以从下面的图4和图5可以看出的，在测试的实验条件下，单独的雷迪帕韦的溶解度极低，导致在70分钟后溶出度小于20％。相反，使用本发明的组合物，索非布韦和雷迪帕韦且特别是雷迪帕韦的溶出度在测试的实验条件下极快，导致溶出速率增加。
特别地，对比例7的片剂组合物导致在70分钟后两种化合物完全溶解，其中索非布韦为无定形形式，而雷迪帕韦为无定形形式。这与WO2014/120981中报道的数据相差无几，WO2014/120981报道了包含晶体索非布韦和无定形雷迪帕韦的组合物的溶出度数据。根据WO2014/120981([173])，其中所述的片剂制剂在30分钟后显示两种化合物的溶出度大于85％。本发明对比例7的片剂组合物在30分钟后显示出索非布韦＞99％的溶出度。对于雷迪帕韦，在30分钟后达到74％溶出，40分钟后达到87％溶出，这与WO2014/120981的组合物相差无几。然而，与WO2014/120981的组合物不同，根据本发明的对比例7的片剂组合物包含无定形形式的活性化合物索非布韦和雷迪帕韦。除了有利的溶出速率之外，该组合物非常易于制备，这归因于两种活性化合物(即式(I)的化合物雷迪帕韦和式(II)的化合物索非布韦)以及适合的赋形剂(例如共聚维酮)可以溶于单一溶剂体系中，然后干燥，得到包含式(I)和式(II)化合物的组合物，它易于在单一工艺步骤中便利地制备。有利地，仅需要一种溶剂体系，其消除了使用其它溶剂或溶剂混合物，并且可以使用对比例5中所述的各种方法(例如溶剂蒸发、喷雾干燥、冻干、熔化挤出和本领域已知的其它类似方法)干燥该混合物。
具有上述优点(即，例如增加的溶解性和易于制备)的另一种制剂是使用熔化挤出方法。有利地，无定形或晶型的式(I)化合物的雷迪帕韦可以溶于适合的溶剂(例如乙醇)中，并与晶体或无定形形式的式(II)化合物索非布韦与适合的赋形剂(例如共聚维酮)混合。使该混合物进行熔化挤出，产生组合物，其中两种活性化合物为无定形形式和固体分散体形式。有利地，仅需要一种溶剂体系，这消除了其它溶剂或溶剂混合物的应用。
甚至更有利地，可以将无定形形式的式(I)的化合物雷迪帕韦与晶体或无定形形式的式(II)的化合物索非布韦和适合的赋形剂(例如共聚维酮)混合，且可以将得到的混合物进行熔化挤出过程，从而产生组合物，其中两种活性化合物为无定形形式和固体分散体形式。在这种情况下，完全无需要溶剂，从而产生简单、经济和有效的方法。
因此，然后易于将上述有利地获得的组合物配制成片剂，例如对比例7的片剂组合物。
附图简述
图1显示正如根据参比例1.1测定的包含本发明对比例1的无定形形式的式(I)化合物的固体分散体的有代表性的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。x-轴显示在10、20、30°2-θ处从左到右的2θ角/°与核对符号。y-轴在显示200、400、600、800、1000、1200、1400处从底部到顶部的强度/计数与核对符号。
图2显示正如根据参比例1.1测定的包含本发明对比例2的晶型II的式(I)化合物的固体分散体的有代表性的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。x-轴显示在10、20、30°2-θ处从左到右的2θ角/°与核对符号。y-轴在显示200、400、600、800、1000、1200、1400处从底部到顶部的强度/计数与核对符号。
图3显示正如根据参比例1.1测定的包含本发明对比例5的无定形形式的式(I)的化合物和式(II)化合物的固体分散体的有代表性的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。x-轴显示在10、20、30°2-θ处从左到右的2θ角/°与核对符号。y-轴在显示200、400、600、800、1000、1200、1400处从底部到顶部的强度/计数与核对符号。
图4显示对于对比例3a、3b、4b、7和8的组合物的式I化合物雷迪帕韦的溶出曲线。x-轴显示以分钟计的时间，y-轴显示溶解的式I化合物的％。
图5显示对于对比例3a、3b、4b和7的组合物的式II化合物索非布韦的溶出曲线。x-轴显示以分钟计的时间，y-轴显示溶解的式II化合物的％。

Claims (15)

1.药物组合物，其包含式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(I)的化合物和式(II)的化合物是无定形形式。
2.权利要求1的药物组合物，其中式(I)的化合物是固体分散体。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中式(II)的化合物是固体分散体。
4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中式(I)的化合物和式(II)的化合物是均匀的固体分散体。
5.权利要求1-4任一项的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的聚合物，优选水溶性聚合物。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的聚合物选自羟丙甲纤维素、共聚维酮和聚维酮，优选其中所述药学上可接受的聚合物是共聚维酮。
8.权利要求1-7任一项的药物组合物，其为片剂形式。
9.片剂组合物，其包含权利要求1-8任一项的药物组合物。
10.权利要求9的片剂组合物，其还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求5-7任一项的药物组合物或权利要求10的片剂组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂还包含至少一种稀释剂，或至少一种崩解剂，或至少一种助流剂，或至少一种润滑剂，或其两种或多种的组合。
12.用于制备药物组合物的方法，该药物组合物包含式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中式(I)的化合物和式(II)的化合物是无定形形式，该方法包含下列步骤：
(i)提供式(I)的化合物或其药学上可接受的溶剂合物或其盐；
(ii)提供式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；
(iii)混合式(I)的化合物或其药学上可接受的溶剂合物或其盐和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；
(iv)任选地共混(iii)中提供的混合物与至少一种药学上可接受的赋形剂；和
(v)任选地基于(iv)中得到的共混物制备片剂。
13.权利要求12的方法，其中(iii)包含：
(iii.1)将适量的药学上可接受的基质加入到(i)和(ii)中提供的式(I)的化合物和式(II)的化合物中；
(iii.2)加入适量的至少一种适合的溶剂；
(iii.3)除去至少一种溶剂；
(iii.4)任选地研磨和干燥得自(iii.3)的固体。
14.权利要求13的方法，其中所述药学上可接受的基质是药学上可接受的聚合物，优选水溶性聚合物，更优选其中所述至少一种药学上可接受的聚合物选自羟丙甲纤维素、共聚维酮和聚维酮，甚至更优选其中所述药学上可接受的聚合物是共聚维酮。
15.权利要求13或14任一项的方法，其中至少一种适合的溶剂是乙醇。
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