CN106880642B - 索氟布韦药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定性好的索氟布韦药物组合物及其制备方法。所述索氟布韦药物组合物含有索氟布韦、二甲硅油和至少一种药学上可接受的辅料。

Description

索氟布韦药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定性好的索氟布韦药物组合物及其制备方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎的主要病原体之一，主要通过血液传播。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，有约1.8亿人感染了HCV。HCV病毒感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。索氟布韦是全球首个HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂，因其服用简便，治愈率高，不良反应率低等特点，已成为丙肝治疗的重磅炸弹药物。
索氟布韦原研公司是美国Gilead公司，上市处方为片剂，商品名为Sovaldi。上市制剂所使用的索氟布韦晶型为晶型6，索氟布韦晶型6已被CN102858790A公开，其具有约6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8、和23.3XRPD 2θ-反射。上市制剂辅料为胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇和微晶纤维素。
发明内容
由于索氟布韦具有一定吸湿性，因此在长期保存过程中，原研制剂溶出有下降趋势，可能影响药物质量。
本发明提供了一种稳定性好的索氟布韦晶型6药物组合物，适合工业化大生产。
本发明所述的索氟布韦药物组合物，含有索氟布韦晶型6、二甲硅油和至少一种药学上可接受的辅料。
作为优选，所述二甲硅油含量为片重的2-10％，进一步优选为2-8％。
作为优选，所述索氟布韦晶型6含量为片重的10-50％，进一步优选为30-35％。
作为优选，所述药学上可接受的辅料，包括但不限于稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
作为一种优选，本发明提供的一种稳定性好的索氟布韦药物组合物，包含索氟布韦晶型6、二甲硅油、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。
作为一种优选的实施方案，本发明提供一种稳定性好的索氟布韦药物组合物，其包含索氟布韦晶型6、二甲硅油、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
优选地，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
优选地，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
优选地，本发明提供一种索氟布韦片剂药物组合物，其包括核心部分和外加部分，其包含以重量百分比计的如下成分：
核心部分：
外加部分：
交联羧甲基纤维素钠 1-5％
胶态二氧化硅 0.1-2％
硬脂酸镁 0.1-3％
本发明还提供了一种所述索氟布韦药物组合物的制备方法，包括：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料索氟布韦晶型6、二甲硅油、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混；
3)压片：调节片重，主机压力，压片。
优选地，所述制备方法还包括索氟布韦原料的预处理，即将索氟布韦原料微粉处理，优选粒径D(90)≤100μm。
优选地，所述制备方法还包括压片后的包衣步骤，包衣步骤中，控制片床温度在45～55℃，包衣增重1.0％～5.0％。
优选地，包衣材料含有聚乙二醇(PEG)、羟丙甲纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)，包衣中还可含有抗粘剂、遮光剂、增塑剂、色锭等。
优选地，制粒步骤中，干法制粒滚筒挤压压力控制在10～20kg。
优选地，压片步骤中，片重差异控制在±5％范围以内。
本发明提供一种索氟布韦晶型6药物组合物，其包含二甲硅油和药学上可接受的辅料，药物稳定性明显提高，可进一步保证临床用药的安全性、有效性。
附图说明
图1为索氟布韦晶型6样品粉末X射线衍射图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明作进一步说明，但这些实施例不意味着对本发明的任何限制。
实施例1
索氟布韦晶型6制备方法同CN102858790A。对获得的晶型样品进行粉末X射线衍射分析，其结果如图1所示。分析结果表明所制备晶型样品的特征谱图与文献报道的索氟布韦晶型6谱图一致。
实施例2：
本发明片剂的溶出度采用如下检测方法得到：
按溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲溶液(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)900ml为溶出介质，每分钟75转，介质温度为37.0℃，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过；取续滤液配制成每毫升约含索氟布韦20μg的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在260nm的波长处分别测定吸收度；另取索氟布韦对照品适量，精密称定，加pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶解制成每1ml约含索氟布韦20μg的溶液，作为对照品溶液。按外标法计算每片的溶出量。
实施例3：
索氟布韦粒径分布：D(90)＝90μm。
制备步骤：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料索氟布韦晶型6、二甲硅油、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混；
3)压片：调节片重，主机压力，压片得素片。
4)包衣：将素片加入包衣锅内包衣，控制片床温度在45℃。
实施例4：
索氟布韦粒径分布：D(90)＝80μm。
制备步骤：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料索氟布韦晶型6、二甲硅油、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混；
3)压片：调节片重，主机压力，压片得素片。
4)包衣：将素片加入包衣锅内包衣，控制片床温度在50℃。
实施例5：
索氟布韦粒径分布：D(90)＝60μm。
制备步骤：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料索氟布韦晶型6、二甲硅油、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁总混；
3)压片：调节片重，主机压力，压片得素片。
4)包衣：将素片加入包衣锅内包衣，控制片床温度在55℃。
实施例6
索氟布韦粒径分布：D(90)＝80μm。
制备步骤同实施例4。
实施例7：
将实施例3-6制备的片剂样品一起进行加速稳定性试验。40℃加速6个月后，实施例3-5片剂的溶出度下降情况明显优于实施例6的对比制剂，同时HPLC检测相应样品的有关物质含量更低，结果显示含有二甲硅油的处方具有更好的稳定性。

Claims (9)

1.一种索氟布韦药物组合物，其特征在于，含有索氟布韦晶型6、二甲硅油和至少一种药学上可接受的辅料，所述二甲硅油含量为片重的2-10％,所述药物组合物包含微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述索氟布韦晶型6含量为片重的10-50％。
3.根据权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述的索氟布韦为微粉化的索氟布韦。
4.根据权利要求3所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述的索氟布韦粒径为D(90)≤100μm。
5.根据权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
6.根据权利要求1所述的索氟布韦药物组合物，其特征在于，所述索氟布韦药物组合物，包含以重量百分比计的如下成分：
7.一种索氟布韦药物组合物，其特征在于，其包括核心部分和外加部分，包含以重量百分比计的如下成分：
核心部分：
外加部分：
交联羧甲基纤维素钠 1-5％
胶态二氧化硅 0.1-2％
硬脂酸镁 0.1-3％。
8.一种根据权利要求1-7任一项所述索氟布韦药物组合物的制备方法，其步骤包括：
1)制粒：按核心部分处方量的原辅料索氟布韦晶型6、二甲基硅油、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，干法制粒，整粒；
2)总混：将制得的颗粒和外加部分辅料总混；
3)压片：调节片重，主机压力，压片，得所述索氟布韦药物组合。
9.根据权利要求8所述索氟布韦药物组合物的制备方法，所述制备方法还包括压片后的包衣处理。
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