CN106243056A

CN106243056A - 一种缬沙坦的新型固体形式

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Publication number: CN106243056A
Application number: CN201610616284.6A
Authority: CN
Inventors: 陈欣怡
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-07-29
Filing date: 2016-07-29
Publication date: 2016-12-21

Abstract

本发明涉及一种缬沙坦的新型固体形式，更具体为其丙酮合物形式，其制备方法、包含其的药物组合物及其应用，缬沙坦的丙酮合物可以通过具有在约4.3、6.1、9.7、12.8、13.6、14.9、15.6、17.3、17.8、18.2和19.3±0.2°处的2θ角表示的X射线粉末衍射峰来表征。本发明所提供的缬沙坦的新型固体形式具有以下优点和优良的技术效果：1)制备过程简单，重现性良好；2）所得固体形式纯度高，稳定性好，吸水性低，解决了成品储存过程中质量不稳定的问题，提高了产品的储存期；3）所得固体形式溶出度高，质量稳定性好，可以提高缬沙坦药物的口服生物利用度，成药性能良好。

Description

一种缬沙坦的新型固体形式

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦的新型固体形式，更具体为其丙酮合物形式，其制备方法、包含其的药物组合物及其应用。

背景技术

高血压不仅直接危害人类健康，还大大加速动脉粥样硬化的过程，血压升高是中国人群脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的主要危险因素。因此，对高血压的防治尤为重要。随着人们对高血压及多种其它心肾血管病的发病机理不断深入研究，发现肾素-血管紧张素系统(RAS)起着重要的作用，血管紧张素II(AII)是个关键物质，在体内有多种重要的功能。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断AII的形成，而产生显著的治疗效应。这类药的特点是降压同时不降低心、脑、肾血流，不引起心率加快、下肢浮肿、无中枢性，无直立低血压，无耐受性，有较好的靶器官保护，因此ACEI类药临床应用很广。但在临床研究中发现这类药的不良反应中有血管水肿和干咳，有小部分病人因干咳而不能耐受，这是由于ACEI阻断了缓激肽水解，后者又能促进前列腺素合成，使缓激肽和前列腺素在肺血管内积聚有关。血管紧张素II受体拮抗剂(ATRA)，在体循环和效应器官局部全面拮抗AII，阻断AII对其受体(AT1、AT2)的结合，选择性阻滞AT1受体亚型，但不引起缓激肽和P物质的积聚，降低了血管水肿和干咳作用。血管紧张素II受体拮抗剂的问世和发展，为抑制肾素，血管紧张素-醛固酮系统寻找到了一类新型药物。它是继β受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI后的又一新的突破，并拓展了抗高血压药的作用途径。AII受体亚型有AT1、AT2、AT3及AT4，目前了解较多的是AT1和AT2受体亚型，其主要生理和药理作用是通过ATI受体亚型起作用，包括心血管、肾脏及中枢神经系统的作用。因此AII受体拮抗剂目前主要是AT1受体亚型拮抗剂(AT1RA)，可分为三大类：(1)二苯咪唑类AT1RA，以氯沙坦、坎地沙坦为代表；(2)非二苯咪唑类AT1RA，以依普沙坦为代表；(3)非杂环类AT1RA，以缬沙坦为代表。

缬沙坦(Valsartan)，化学名称为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸；分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52，它的商品名是Diovan(Novartis)、Tareg(Novartis)，是1993年由瑞士的Ciba-Geigy公司开发上市的一种新型的抗高血压药，属于非肽血管紧张素IIAT₁-受体亚型拮抗剂，它对轻至中度原发性高血压表现良好的治疗效果。

缬沙坦由于自身的物理化学特性，在制剂工业上需要制备得到合适的固体形式以提高其稳定性，进而改进药物产品的性能，使得制剂工作者能够更好的设计出具有目标释放曲线或其它所需特性的药物的药物剂型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种缬沙坦的新型固体形式，特别是其丙酮合物的形式，其一方面能实现对缬沙坦的纯化，另一方面也得能到一种结晶度良好的固体形式，使其容易保存，且稳定性良好。

本发明的第一方面，提供了一种缬沙坦的新型固体形式，进一步地，本发明所提供的固体形式是缬沙坦的丙酮溶剂合物的形式。

本发明所提供的缬沙坦的丙酮溶剂合物是含有约1-约2个丙酮分子的丙酮溶剂合物。

本发明所提供的缬沙坦的丙酮溶剂合物是晶体溶剂合物形式，其可以通过具有在约4.3、6.1、9.7、12.8、13.6、14.9、15.6、17.3、17.8、18.2和19.3±0.2°处的2θ角表示的X射线粉末衍射峰来表征。

进一步地，本发明所提供的缬沙坦的丙酮溶剂合物可以通过在图1中描绘的X射线粉末衍射图案来表征。

进一步地，本发明所提供的缬沙坦的丙酮溶剂合物具有约12wt％的由TGA测量的重量损失。

本发明的第二方面，提供了制备本发明所述缬沙坦的新型固体形式的方法，包括：

a)室温至回流的温度下，将缬沙坦固体溶解于丙酮中；

b)将溶液缓慢冷却至-10℃至20℃的温度；

c)分离，干燥，得产品。

所述丙酮与缬沙坦的用量比为1:5-1:10g/ml，优选1:5-1:6g/ml。

本发明所述“室温”是指温度为约18-25℃，优选地为20-22℃。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的缬沙坦的新型固体形式，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明所涉及的药物组合物中所采用的合适的赋形剂可以包括填料、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂等或其混合物。由于本发明的药物组合物可用于不同的目的，因此通常可以考虑到这些不同的用途而选择赋形剂。其它适合使用的药物可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、配位剂、乳化剂和/或增溶剂、矫味剂和香料、保湿剂、甜味剂、湿润剂等。

本发明的药物组合物为固体剂型，优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、小药囊或药片的形式存在的，优选片剂和胶囊剂，进一步优选单位剂型的片剂。

本发明的药物组合物也可选用包被薄膜包衣、肠溶衣和防粘包衣的包衣来包被片剂的个体单位，同时也可在包衣材料中加入增塑剂、致孔剂、色料等其它成分。

本发明制片剂用的组合物可以通常由干混合法来制备。例如，活性物和赋形剂的共混组合物可以被压缩成块或片，然后磨碎成压缩的微粒。压缩的颗粒物随后被压缩成药片。

本发明所提供的缬沙坦的丙酮溶剂合物的可以用于制备降压药物。

本发明所提供的缬沙坦的新型固体形式具有以下优点和优良的技术效果：1)制备过程简单，重现性良好，2)所得固体形式纯度高，稳定性好，吸水性低，解决了成品储存过程中质量不稳定的问题，提高了产品的储存期。3)所得固体形式溶出度高，质量稳定性好，可以提高缬沙坦药物的口服生物利用度，成药性能良好。

附图说明

图1显示了本发明所制备得到的缬沙坦的丙酮溶剂合物的X射线粉末衍射图。

图2显示了本发明所制备得到的缬沙坦的差示扫描量热分析图。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但本发明并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1缬沙坦的丙酮溶剂合物的制备

室温下，将缬沙坦(20g)溶解于100ml丙酮中，搅拌下加热至回流，待固状物溶解后，缓慢降温冷却至0℃，将所得混悬液过滤，滤饼用少量冷丙酮洗涤，室温下真空干燥，得到白色结晶18.6g，HPLC纯度：99.93％。

实施例2缬沙坦的丙酮溶剂合物的制备

室温下，将缬沙坦(15g)溶解于80ml丙酮中，搅拌下加热至回流，待固状物溶解后，缓慢降温冷却至-5℃，将所得混悬液过滤，滤饼用少量冷丙酮洗涤，室温下真空干燥，得到白色结晶13.8g，HPLC纯度：99.94％。

实施例3缬沙坦的丙酮溶剂合物的制备

室温下，将缬沙坦(10g)溶解于60ml丙酮中，搅拌下加热至回流，待固状物溶解后，缓慢降温冷却至-10℃，将所得混悬液过滤，滤饼用少量冷丙酮洗涤，室温下真空干燥，得到白色结晶8.7g，HPLC纯度：99.96％。

实施例4缬沙坦的丙酮溶剂合物的分析检测与表征

通过X-射线粉末衍射图、热解重量分析法(TG)、示差扫描量热法(DSC)来分析和表征通过本发明的方法获得的缬沙坦的丙酮溶剂合物。

X-射线粉末衍射图

通过粉末X射线晶体衍射进行测定，通过本发明实施例1-3的方法获得的缬沙坦的丙酮溶剂合物的X-射线粉末衍射图具有以约4.3、6.1、9.7、12.8、13.6、14.9、15.6、17.3、17.8、18.2和19.3±0.2°的2θ角表示的相应峰，图1所示为完整的X-射线粉末衍射图。

差示扫描量热分析(DSC)

通过DSC分析可知，通过本发明实施例1-3的方法获得的缬沙坦的丙酮溶剂合物的显示出在125℃至140℃之间、在约133.8℃附近的吸热峰，图2所示为完整的差示扫描量热分析(DSC)图。

热解重量分析法

表2显示了通过热重量分析所显示的实施例1-3所制备得到的缬沙坦丙酮溶剂合物的丙酮含量，缬沙坦的分子量为435.52，丙酮的分子量为58.08，因此1mol丙酮在晶体中所占比例经折算后约为11.77％，可见，在本发明实施例1-3所得到的晶体中，相对于每1mol的缬沙坦，存在约1-2mol的丙酮溶剂。

表2

实施例5包含缬沙坦的丙酮溶剂合物的80mg规格薄膜包衣片制备

处方：

将上述原辅料经粉碎、过筛、混合、整粒后将混合物进行压片，得到缬沙坦素片，将所得素片以薄膜包衣剂进行包衣，即得所需缬沙坦薄膜包衣片，以PVC/铝箔为包材，对上述所得缬沙坦薄膜衣片进行包装，得成品。

实施例6包含缬沙坦的丙酮溶剂合物的80mg规格薄膜包衣片制备

处方：

原辅料	用量w/w
		缬沙坦丙酮溶剂合物	30.0％
淀粉	40.0％
		甲基纤维素	10.0％
干淀粉	19.0％
		滑石粉	1.0％
普通胃溶型薄膜包衣粉	增重2％-4％

实施例7稳定性检验

按照化学药物稳定性研究技术指导原则通过加速试验和长期试验测试对本发明的缬沙坦丙酮溶剂合物制备得到的片剂组合物的稳定性进行测试的结果表明：本发明所制备的片剂在加速试验和长期试验中各项考察指标无明显变化，均符合临床用样品质量标准。

综上所述，与现有技术相比，通过本发明的缬沙坦丙酮溶剂合物所制备得到的片剂组合物质量良好稳定，长期放置样品稳定性良好，使其对高血压等疾病的疗效更为显著，确保了产品质量的稳定以及临床用药的安全、有效。

最后应说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，但是凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种缬沙坦的新型固体形式，其特征在于，所述固体形式是丙酮溶剂合物的形式。

2.如权利要求1所述的缬沙坦的新型固体形式，其特征在于，所述丙酮溶剂合物是含有约1-约2个丙酮分子的丙酮溶剂合物。

3.如权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式，其特征在于，所述丙酮溶剂合物通过具有在约4.3、6.1、9.7、12.8、13.6、14.9、15.6、17.3、17.8、18.2和19.3±0.2°处的2θ角表示的X射线粉末衍射峰来表征。

4.如权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式，其特征在于，所述丙酮溶剂合物的差示扫描量热分析在约133.8℃附近有吸热峰。

5.如权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式，其特征在于，所述丙酮溶剂合物通过在图1中描绘的X射线粉末衍射图案来表征。

6.制备权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式的方法，其特征在于，所述方法包括：

a) 在室温至回流的温度下，将缬沙坦固体溶解于丙酮中；

b) 将溶液缓慢冷却至-10℃至20℃的温度；

c) 分离，干燥，得产品。

7.如权利要求6所述的制备权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式的方法，其特征在于，所述丙酮与缬沙坦的用量比为1:5-1:10 g/ml，优选1:5-1:6 g/ml。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，其为片剂、颗粒剂或胶囊。

10.如权利要求1-2任一项所述的缬沙坦的新型固体形式或者权利要求8所述药物组合物在制备降压药物中的应用。