CN105748419A - 一种含有球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象。本发明还提供一种粉末直压的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，所述片剂符合临床用药的要求。

Description

一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名ClopidogrelHydrogenSulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。

硫酸氢氯吡格雷

硫酸氢氯吡格雷的主要晶型有I型和II型两种，其中II型晶型为热力学稳定晶型，而I型晶型则为热力学不稳定晶型。

目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品多采用I型晶体，而硫酸氢氯吡格雷I型晶体对于湿热不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用于硫酸氢氯吡格雷制剂中，目前常用干法制剂工艺制备硫酸氢氯吡格雷制剂。

本领域公知，干法制剂工艺进一步分为干法制粒-压片工艺及粉末直压工艺。深圳信立泰药业股份有限公司曾在CN200610063151.7公开了一种含有硫酸氢氯吡格雷的固体制剂干法制粒-压片工艺，该工艺可以制备得到符合临床使用的硫酸氢氯吡格雷口服制剂。但是干法制粒-压片工艺需要先将混粉压制成大片后粉碎、整粒，最后压片，工序多且繁琐，更重要的是干法制粒-压片工艺产能存在不足，无法满足日益增长的市场需求。

粉末直压工艺为将含有有效成分的混粉不经制粒工序，直接压片制备成口服片剂，粉末直压工艺具有工艺简单、产能大等优点，是口服制剂制备工艺的发展方向。据报道，欧美发达国家很大比例的口服固体制剂采用粉末直压工艺制备。但是，该工艺对于混粉的粉体学性质有较高的要求，流动性或可压性不佳的粉体不适宜采用粉末直压工艺。对于硫酸氢氯吡格雷，目前市场上多采用其I型结晶制备制剂产品，I型结晶为热力学不稳定晶型，尽管其在溶解性方面具有优势，但是由于其常规粉体多具有很强的静电，可压性也不好，使得其一方面流动性不佳，另一方面在粉末直压工艺中极易发生粘冲从而导致生产无法顺利进行。

中国专利CN201180072203.6公开了一种球形硫酸氢氯吡格雷I型晶体的制备方法，及采用该球形结晶的粉末直压制剂。其工艺采用2-丁醇/环己烷体系制备得到粒径分布为：d(0.1)＝52.536μm，d(0.5)＝74.567μm，d(0.9)＝106.074μm的球形结晶，该结晶改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性，并且减小了粉体的静电效应。但是，该工艺的关键技术因素之一即为硫酸-环己烷溶液需要在冷却条件下缓慢加入溶剂体系中，由于浓硫酸与环己烷不互溶，使得在加入溶剂体系过程中易造成体系局部硫酸浓度过高而使所得结晶颜色变深，影响结晶质量；另外，由于该工艺所需时间较长，而过长的反应时间一方面存在转晶的风险，另一方面也会因为晶体的过度不规则生长而降低晶体堆密度。以上技术缺陷导致所得制剂颜色变深，并且由于晶体堆密度过低，仍然无法避免粘冲现象发生。

因此，实现硫酸氢氯吡格雷粉末直压仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得固体口服制剂符合临床用药要求。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。

一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，包含球形I晶型的硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的粒径90μm≤D90≤150μm，且堆密度为0.7g/mL～0.9g/mL，振实密度为0.8g/mL～1.0g/mL。

以上技术方案实现的关键之一在于有效成分硫酸氢氯吡格雷的粉体形态，当硫酸氢氯吡格雷的粒径90μm≤D90≤150μm，且堆密度为0.7g/mL～0.9g/mL，振实密度为0.8g/mL～1.0g/mL时，其流动性适中，适合粉末直压工艺中使用。具体的，硫酸氢氯吡格雷的粒径、堆密度及振实密度需要同时满足上述范围，其粉体学性质才可以同时满足流动性及可压性的要求，才可以实现粉末直压工艺。更具体的，本领域技术人员公知，药物粉体的粒径与堆密度、振实密度无必然联系，即便是粒径范围相近的粉体，也可能对应着截然不同的堆密度、振实密度。对于本发明所述的球形硫酸氢氯吡格雷I晶型，其实际颗粒形态可以是表面充满缝隙的球状物，可以是表面呈“刺猬”状的球状物，也可以是呈不规则的椭圆状等等，其在检测中均可以体现出相同/相近的粒径范围，进而体现为类似的流动性，但却可以体现为截然不同的堆密度和振实密度，其在实际制剂过程中的表现也存在明显差别，当堆密度、振实密度过小时，直压粉体与冲头在相对高压下有相对较长的接触时间，并在冲头温度较高时粘附在冲头表面，表现为直压工艺进行一段时间后出现“粘冲”现象；而堆密度、振实密度过大时，直压粉体混合过程中易出现混合不均匀、原辅料易分层的现象，不利于产品质量的控制。优选的，硫酸氢氯吡格雷的粒径为100μm≤D90≤120μm；更优选的，硫酸氢氯吡格雷的粒径为100μm≤D90≤120μm，60μm≤D50≤90μm，且堆密度为0.72g/mL～0.82g/mL，振实密度为0.82g/mL～0.92g/mL。

以上技术方案实现的另一个因素是处方的选择。具体的，辅料用量的增多有利于降低粘冲的可能性。如无特别说明，本发明制剂处方中的有效成分用量均以硫酸氢氯吡格雷计。所述填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇等中任意一种或两种以上的混合物，优选硅化微晶纤维素，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述填充剂的用量为1.5～2.5份，优选1.9～2.4份；所述崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等中任意一种或两种以上的混合物，优选低取代羟丙甲纤维素，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述崩解剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.3份；所述润滑剂为氢化蓖麻油、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯等中任意一种或两种以上的混合物，优选氢化蓖麻油，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述润滑剂的用量为0.05～0.5份，优选0.1～0.3份。

本发明所述制剂处方使用的球形硫酸氢氯吡格雷I晶型满足上述粒径及堆密度的描述即可，本发明的一个优选技术方案，所用球形硫酸氢氯吡格雷I晶型采用如下工艺制备得到：

一种制备球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的方法，所述方法包含如下步骤：

(1)将氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1g/mL的游离碱溶液，在0～35℃温度条件下，60min内加入0.5～2.0mol/L硫酸的2-丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(2)保持步骤(1)温度范围，加入与氯吡格雷游离碱质量比为1～10wt％的硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4～8h；

(3)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。

该方法球形晶体产品为球形生长机理得到，采用该方法有助于硫酸氢氯吡格雷在溶液体系中快速成核、生长成为相对致密、形状规则的球形，所得硫酸氢氯吡格雷为球状I型晶体，其堆密度和形态等均符合后续制剂工艺要求，产率也相对较高。

所述步骤(1)在0～35℃温度范围条件下可以实现，优选的操作温度为10～30℃；

所述步骤(1)中加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1，优选0.95～1.05:1；所述氯吡格雷游离碱的纯度优选95％以上。

所述步骤(1)中，由于结晶过程的特殊性，因此硫酸需经稀释后加入体系，所述硫酸2-丁醇溶液的浓度为0.5～2.0mol/L，优选的，所述硫酸2-丁醇溶液的浓度为0.6～1.0mol/L；所述游离碱溶液的浓度对产品有一定影响，尽管提高浓度可以一定程度上提高收率，但我们发现，过高的浓度在结晶过程中容易发生转晶，且所得产品的堆密度也有降低的趋势；而过低的浓度晶体成核及生长缓慢，收率低。发明人发现，当游离碱溶液的浓度为0.02～0.1g/mL时，优选0.040～0.065g/mL时，有利于球形晶体的生成。

所述步骤(2)可以保持步骤(1)的温度范围，在0-35℃下进行。优选的，所述步骤(2)采用分段降温，分两步进行：在20～30℃下保温2-4h，后降温至10-20℃继续搅拌析晶。

另外，我们还发现，在其他条件不变的前提下，步骤(2)中的析晶时间延长趋于得到堆密度偏低的产品，且堆密度、振实密度相差相对较大；析晶时间缩短则趋于得到堆密度偏高的产品，且堆密度、振实密度相差相对较小。

上述方法采用单一的第三类溶剂2-丁醇为溶剂，相关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》等)对于第三类溶剂的残留具有相对宽松的要求；另外，由于该球形晶体产品为球形生长机理得到，而并非现有技术方法中的球形聚结机理，因此很大程度减少了晶体生长过程中对溶剂的包覆，使得其后续的溶剂去除工艺较为简单，其溶剂残留也相对容易达到后续生产工艺的要求。

所使用的硫酸氢氯吡格雷晶体的形态可通过常规的观测方法如扫描电镜(SEM)、显微镜等即可直观的看出。对于粒径分布也可以采用本领域常用的检测方法进行。

本发明所述球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的X-ray粉末衍射谱图在2θ为9.22±0.02°，10.90±0.02°，11.58±0.02°，13.84±0.02°，14.40±0.02°，14.82±0.02°，15.54±0.02°，23.16±0.02°的位置存在衍射峰。所述球形晶体的晶型还可以采用本领域常规的检测方法，如差热扫描量热仪(DSC)、傅立叶变换红外(FT-IR)等方法，对所得晶型进行进一步确认。

本发明所述方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷球形晶体符合后续制剂工艺要求。具体的，所述球形晶体达到了预设的目的，即改善流动性和可压性，可由粒径、堆密度及振实密度体现，粉体堆密度采用本领域常规的检测方法如量筒法测定，振实密度也采用本领域常规的检测方法如量筒敲击法测定(fromPh.Eur2.9.34BulkdensityandTappeddensity)。

本发明的第二个目的在于提供一种前述含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物的制备、并进一步采用粉末直压工艺压制成含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型固体口服制剂的方法，所述方法包含如下步骤：

1)将原料药与处方量的填充剂，崩解剂和润滑剂等辅料混合均匀；

2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片。

为保证压片过程顺利进行，所述步骤2)中压片的硬度宜控制在5～9kgf。

可以视制剂需要，选择对所得素片进行包衣，所述包衣材料及包衣工艺均遵从本领域公知常识，优选的所述包衣材料优选欧巴代(Opadry)。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1、提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得固体口服制剂符合临床用药要求；

2、提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物的制备、并进一步采用粉末直压工艺压制成含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型固体口服制剂的方法，该方法可以避免粉末直压过程中粘冲等不利因素，有利于工业化生产制备硫酸氢氯吡格雷固体口服制剂。

附图说明

图1实施例1所得硫酸氢氯吡格雷XRPD谱图

图2实施例1所得硫酸氢氯吡格雷DSC谱图

图3实施例1所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片

图4对比实施例1所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99.0％)分散于10L二氯甲烷和5L水的混合液中，加入固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤(1L×2)，无水硫酸镁除水至溶液澄清。

将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10.5L的2-丁醇中，将溶液于25℃下保温。将100mL浓硫酸(181g)分散于2.5L的2-丁醇中在1小时内加入体系中，将10gI晶型晶种分散于1L的2-丁醇中一并倒入。25℃下保温2.5h，降温至15℃继续保温4h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40℃真空烘干1.0h，得产品610g(2-丁醇残留<0.2％)。

所得产品XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，显微镜照片如图3所示。

实施例2

取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99.0％)分散于10L二氯甲烷和5L水的混合液中，加入固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤(1L×2)，无水硫酸镁除水至溶液澄清。

将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10.5L的2-丁醇中，将溶液于25℃下保温。将100mL浓硫酸(181g)分散于2.5L的2-丁醇中在1小时内加入体系中，将10gI晶型晶种分散于1L的2-丁醇中一并倒入。25℃下保温2.5h，降温至15℃继续保温2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40℃真空烘干1.0h，得产品560g(2-丁醇残留<0.2％)。

对比实施例1

取氯吡格雷硫酸氢盐760g(纯度大于99.0％)分散于10L二氯甲烷和5L水的混合液中，加入固体碳酸氢钠至水相pH>7。静置分液，取有机相并用水洗涤(1L×2)，无水硫酸镁除水至溶液澄清。

将有机相过滤、真空旋蒸至质量不再变化，将剩余物溶于10.5L的2-丁醇中，将溶液于25℃下保温。将100mL浓硫酸(181g)分散于2.5L的2-丁醇中在1小时内加入体系中，将10gI晶型晶种分散于1L的2-丁醇中一并倒入。25℃下保温2.5h，降温至15℃继续保温8h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40℃真空烘干1.0h，得产品660g(2-丁醇残留<0.2％)。

由于析晶时间偏长，从显微镜照片(如图4所示)可看出尽管颗粒形态为球状，但其表面模糊，说明其表面由细小毛刺覆盖，宏观表现为堆密度、振实密度相对较小。

实施例3

采用Malvern-3000粒度分析仪对实施例1～2、对比实施例1所得球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的形态进行检测，采用量筒法对堆密度进行检测，采用量筒敲击法对振实密度进行检测(fromPh.Eur2.9.34BulkdensityandTappeddensity)，检测结果如下表所示：

实施例	D50(μm)	D90(μm)	堆密度(g/mL)	振实密度(g/mL)
					实施例1	78.67	109.10	0.78	0.86
实施例2	73.18	114.06	0.73	0.82
					对比实施例1	77.41	117.61	0.62	0.72

由上表可以看出实施例1、2及对比实施例1的粉体粒径相近，但由于对比实施例1的析晶时间过长，使得其球形晶体由细小毛刺覆盖，表现为堆密度、振实密度明显低于实施例1及实施例2。

通过对析晶时间等工艺控制，可以得到粒径相仿，堆密度、振实密度不同的粉体。

实施例4

分别以实施例1、2及对比实施例1所得球形硫酸氢氯吡格雷I晶型为原料，采用如下处方和工艺制备片芯，如下

制备步骤：

(1)原料药与处方量的填充剂，崩解剂和润滑剂等辅料混合10min；

(2)按照平均硬度在5～9kgf压制片芯，压制过程中考察片芯外观，观察其是否粘冲；

(3)将外观和硬度合格的片芯，使用欧巴代在包衣锅中包衣，包衣增重3％左右。

在压片过程中，采用实施例1和实施例2原料的组顺利进行，所得片剂均匀度也符合《中国药典》(2010版)的要求。

而对于对比实施例1组，其在压片开始后8min即发生粘冲现象，导致所得片剂外观不合格，不符合中国药典的要求。

实施例5

分别以实施例1、2及对比实施例1所得球形硫酸氢氯吡格雷I晶型为原料，采用如下处方和工艺制备片芯，如下

制备步骤：

(1)原料药与处方量的填充剂，崩解剂和润滑剂等辅料混合10min；

(2)按照平均硬度在5～9kgf压制片芯，压制过程中考察片芯外观，观察其是否粘冲；

(3)将外观和硬度合格的片芯，使用欧巴代在包衣锅中包衣，包衣增重3％左右。

在压片过程中，采用实施例1和实施例2原料的组顺利进行，所得片剂均匀度也符合《中国药典》(2010版)的要求。

而对于对比实施例1组，由于较实施例4处方填充剂和润滑剂的使用增多，一定程度上降低了粘冲的可能性，但其在压片开始后30min仍然发生粘冲现象，导致所得片剂外观不合格，不符合中国药典的要求。

通过对析晶时间等工艺控制，可以得到粒径相仿，堆密度、振实密度不同的粉体。在对原料药堆密度、振实密度的处方、工艺适应性的进一步筛选中发现，当原料药堆密度低于0.7g/mL，振实密度低于0.8g/mL时，且堆密度、振实密度越低，其越容易粘冲，处方、工艺适应也相对越差；而过高的堆密度、振实密度则体现为不易实现原、辅料均匀、稳定的混合。

通过进一步的放大实验研究得知，前述采用实施例1-2原料的粉末直压工艺在大规模生产时表现为规模一致的效果，可知对应的原料药及制剂工艺同样适用于规模化生产。

实施例6

采用《中国药典》(2010版)附录XC溶出度测定方法第一法篮法分别对实施例4和实施例5中采用实施例1和实施例2原料药所得粉末直压制剂进行检测，所得结果如下：

可以看出，采用实施例1和实施例2原料制备的硫酸氢氯吡格雷片剂的溶出度符合临床用药相关规定。

在进一步对所得片剂的稳定性(如加速实验、长储实验等)进行检测，发现所得片剂均符合临床用药相关规定。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，包含球形I晶型的硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的粒径为90μm≤D90≤150μm，且堆密度为0.7g/mL～0.9g/mL，振实密度为0.8g/mL～1.0g/mL。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的粒径100μm≤D90≤120μm。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的粒径60μm≤D50≤90μm，且堆密度为0.72g/mL～0.82g/mL，振实密度为0.82g/mL～0.92g/mL。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇中任意一种或两种以上的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中任意一种或两种以上的混合物，所述润滑剂为氢化蓖麻油、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯等中任意一种或两种以上的混合物，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述填充剂的用量为1.5～2.5份，所述崩解剂的用量为0.05～0.5份，所述润滑剂的用量为0.05～0.5份。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述填充剂的用量为1.9～2.4份，所述崩解剂的用量为0.1～0.3份，所述润滑剂的用量为0.1～0.3份。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述球形I晶型的硫酸氢氯吡格雷采用如下方法制备：

(1)将氯吡格雷游离碱溶解在2-丁醇中，得到浓度为0.02～0.1g/mL的游离碱溶液，在0～35℃温度条件下，60min内加入0.5～2.0mol/L硫酸的2-丁醇溶液，加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.8～1.1:1；

(2)保持步骤(1)温度范围，加入与氯吡格雷游离碱质量比为1～10wt％的硫酸氢氯吡格雷I晶型晶种后，保持温度搅拌4～8h；

(3)过滤、洗涤及干燥，得到硫酸氢氯吡格雷I晶型球形晶体。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述步骤(1)的温度为10～30℃，所述步骤(1)中加入硫酸与氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95～1.05:1，所述步骤(1)中，所述硫酸2-丁醇溶液的浓度为0.6～1.0mol/L，所述游离碱溶液的浓度为0.040～0.065g/mL；所述步骤(2)采用分段降温，分两步进行：在20～30℃下保温2-4h，后降温至10-20℃继续搅拌析晶，所述氯吡格雷游离碱的纯度95％以上。

8.一种硫酸氢氯吡格雷直压型片剂，其特征在于使用权利要求1-7任意一项所述的药物组合物制备得到。

9.一种制备权利要求8所述硫酸氢氯吡格雷直压型片剂的方法，其特征在于所述方法包含如下步骤：

1)将原料药与处方量的填充剂，崩解剂和润滑剂等辅料混合均匀；

2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片，

所述步骤2)中压片的硬度控制在5～9kgf。