CN104829667B - 一种淫羊藿苷h1晶型、其制法和其药物组合物与应用 - Google Patents
一种淫羊藿苷h1晶型、其制法和其药物组合物与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种淫羊藿苷H1晶型、其制法和其药物组合物与应用，所述晶型通过X‑射线粉末衍射图进行表征；其制备方法为：将淫羊藿苷用单一溶剂或混合溶剂溶解，室温混悬，离心后的固体真空干燥或100℃以上挥干，即得；所述药物组合物包括淫羊藿苷H1晶型和药学上可接受的载体；淫羊藿苷H1晶型在防治免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应用。本发明提供的一种淫羊藿苷H1晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种淫羊藿苷H1晶型、其制法和其药物组合物与应用。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。
药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
淫羊藿苷(Icariin)，其化学结构式如下：
淫羊藿苷作为黄酮类化合物，具有补肾壮阳、促进造血、抗骨质疏松、抗肿瘤和抗衰老等多种药理作用。但由于淫羊藿苷水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。目前，关于淫羊藿苷的多晶型尚无报道。
我们通过研究发现了一种淫羊藿苷的新晶型：晶型H1，为水合物，研究表明，新晶型结晶度高，容易控制，重现性好。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种结晶度高、容易控制、重现性好的淫羊藿苷H1晶型。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种淫羊藿苷H1晶型，所述晶型为水合物晶型，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在4.92°，7.04°，7.84°，8.34°，13.03°，21.87°处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在5.86°，9.74°，12.23°，13.96°，14.53°，15.56°，16.44°，17.37°，17.81°，18.58°，19.02°，19.41°，19.96°，20.51°，20.90°，21.29°，22.90°，23.55°，24.52°，24.91°，25.46°，29.68°处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型的含水量随相对湿度的改变而改变，在相对湿度为0-95％范围内，其含水量的质量百分数在0-6％，所述晶型为非计量比水合物晶型。
作为一种改进，所述晶型为正交晶系，空间群为P212121，当不对称单元中含有0.5个水分子时，晶胞参数为 α＝β＝γ＝90°，晶胞体积为当不对称单元中含有1个水分子时，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，晶胞体积为
作为一种改进，所述晶型在相对湿度0-95％范围内，其X-射线粉末衍射保持不变。
作为一种改进，所述晶型的热失重分析图谱在250℃开始分解，且在分解前未有失重现象。
作为一种改进，所述晶型的差示扫描量热分析图谱在185±1℃有特征吸热峰，在247±1℃有特征分解峰。
作为一种改进，所述晶型的红外图谱至少在3384cm-1,2924cm-1,1651cm-1,1596cm-1,1486cm-1,1438cm-1,1259cm-1,1074cm-1处具有特征峰；所述晶型的拉曼图谱至少在1656cm-1,1607cm-1,1564cm-1,1371cm-1,1310cm-1,1265cm-1,1181cm-1,1142cm-1,986cm-1,959cm-1处具有特征峰。
本发明的目的之二在于：提供一种淫羊藿苷H1晶型的制备方法。
所述制备方法包括以下步骤：将淫羊藿苷溶解于单一溶剂或混合溶剂中，在室温下混悬，过滤，取其固体在温度为100℃以上挥干或是抽真空除去溶剂，即得淫羊藿苷H1晶型。
其中，所述单一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基异丁醚、甲基异丁基酮、甲苯、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿或水；所述混合溶剂为上述溶剂中的两种或两种以上按照任意比例混合制成。
本发明的目的之三在于：提供一种药物组合物。
所述药物组合物包括上述淫羊藿苷H1晶型和药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于：提供淫羊藿苷H1晶型在免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种淫羊藿苷H1晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性；含有淫羊藿苷H1晶型的药物组合物，其口服吸收率高，利于人体对药物的吸收和利用；淫羊藿苷H1晶型具有防治在免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的作用。
附图说明
图1是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的热失重分析(TG)图；
图3是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的动态水分吸附(DVS)图
图5是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的红外光谱(IR)图；
图6是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的拉曼光谱(Raman)图；
图7是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的溶出速率曲线图；
图8是本发明提供的淫羊藿苷H1晶型的1、2、4、6、8周的稳定性的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
取30mg淫羊藿苷置于瓶中，加入甲醇3mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于50℃真空干燥，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例2
取30mg淫羊藿苷置于瓶中，加入无水乙醇3mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于50℃真空干燥，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例3
取30mg淫羊藿苷置于瓶中，加入质量浓度为70％的正丙醇3mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于100℃挥干，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例4
取50mg淫羊藿苷置于瓶中，加入二氯甲烷/异丙醇(体积比1:2)混合溶剂5mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于50℃真空干燥，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例5
取50mg淫羊藿苷置于瓶中，加入丙酮/乙腈(体积比5:1)混合溶剂5mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于150℃挥干，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例6
取30mg淫羊藿苷置于瓶中，加入甲苯/正己烷(体积比4:1)混合溶剂3mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于120℃挥干，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例7
取30mg淫羊藿苷置于瓶中，加入甲基异丁醚3mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于50℃真空干燥，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
实施例8
取50mg淫羊藿苷置于瓶中，加入加入氯仿/水(体积比1:2)混合溶剂5mL，超声，使其溶解并呈过饱和态，于室温下混悬3天，将混悬液离心，弃去上清液，将离心后的固体于50℃真空干燥，即可获得淫羊藿苷H1晶型。
本发明提供的一种淫羊藿苷H1晶型，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、动态水分吸附(DVS)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。
对实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8 advance型的衍射仪，采用Cu–Kα射线电压为40千伏，电流为40毫安，扫描速度为12度/分钟，步径为0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见图1。
对实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10度/分钟。其分析结果见图2。
对实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见图3。
对实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型固体样品进行动态水分吸附分析，其采用英国SMS仪器公司DVS Intrinsic型动态水分吸附仪测定。温度为25℃，相对湿度范围是5-95％。其分析结果见图4。
对实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型固体样品进行红外光谱分析，其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为4000-350cm-1波数。其分析结果见图5。
对实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型固体样品进行拉曼光谱分析，其采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为1800-200cm-1拉曼位移。其分析结果见图6。
实施例9
淫羊藿苷H1晶型的溶出度实验
受试样品来源：H1晶型由上述方法制备。
实验方法：取淫羊藿苷H1晶型7毫克，在40Bar压力条件下压片，压力保持时间为30秒，将此片溶于10毫升溶出介质中，每隔一段时间取0.2毫升溶液，用高效液相监测各个时间点的溶液浓度，最终得到H1晶型的溶出速率曲线。
溶出条件：仪器：微量溶出仪
溶出介质：1％的吐温水溶液
搅拌速度：75转数/分钟
溶出温度：37摄氏度
取样时间：5,10,15,20,25,30,40,50,60,80,100,120,150,180分钟
液相条件：仪器：安捷伦1260
流动相：乙腈：0.1％磷酸水溶液＝30:70
柱温：30摄氏度
流速：1毫升/分钟
实验结果见图7。
显然，新发现的淫羊藿苷H1晶型的溶出速率较高。
实施例10
淫羊藿苷H1晶型的稳定性实验
实验条件：将实施例1制得的淫羊藿苷H1晶型，铝箔塑封，置于药物稳定性存放箱内，维持温度在40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下分别存放1、2、4、6、8周，取样检测，其XRPD分析见图8，从图中可以看出，淫羊藿苷H1晶型是稳定的。
实施例11
一种药物组合物
该药物组合物的配方包含淫羊藿苷H1晶型以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等。
润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等。
润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
根据药物组合物的剂型选用不同的赋形剂进行组合，药物组合物与几种赋形剂混合后可制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型，该药物组合物的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备方法与本领域常规的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
例如：一种药物组合物片剂及其制备方法
其药物组合物的配方见下表：
先将淫羊藿苷(H1晶型)与淀粉混合均匀，再加入2g微晶纤维素钠及适量的水制成软材，过20目筛制粒，干燥，再过18目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，混匀，压制成100片。
本发明提供的淫羊藿苷H1晶型同样是淫羊藿苷，而淫羊藿苷在防免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病方面具有作用，由于其防治作用已经公开，淫羊藿苷H1晶型在上述疾病中的应用在此就不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于:所述晶型为水合物晶型，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在4.92°，7.04°，7.84°，8.34°，13.03°，21.87°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于:所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在5.86°，9.74°，12.23°，13.96°，14.53°，15.56°，16.44°，17.37°，17.81°，18.58°，19.02°，19.41°，19.96°，20.51°，20.90°，21.29°，22.90°，23.55°，24.52°，24.91°，25.46°，29.68°处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于:所述晶型的含水量随相对湿度的改变而改变，在相对湿度为0-95％范围内，其含水量的质量百分数在0-6％，所述晶型为非计量比水合物晶型。
4.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于：所述晶型为正交晶系，空间群为P212121，当不对称单元中含有0.5个水分子时，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，晶胞体积为 当不对称单元中含有1个水分子时，晶胞参数为 α＝β＝γ＝90°，晶胞体积为
5.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于:所述晶型在相对湿度0-95％范围内，其X-射线粉末衍射保持不变。
6.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于:所述晶型的差示扫描量热分析图谱在185±1℃有特征吸热峰，在247±1℃有特征熔融分解峰。
7.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型，其特征在于:所述晶型的红外图谱至少在3384cm-1,2924cm-1,1651cm-1,1596cm-1,1486cm-1,1438cm-1,1259cm-1,1074cm-1处具有特征峰；所述晶型的拉曼图谱至少在1656cm-1,1607cm-1,1564cm-1,1371cm-1,1310cm-1,1265cm-1,1181cm-1,1142cm-1,986cm-1,959cm-1处具有特征峰。
8.如权利要求1所述的一种淫羊藿苷H1晶型的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将淫羊藿苷溶解于单一溶剂或混合溶剂中，在室温下混悬，离心，取离心后的固体，真空干燥或是在温度为100℃以上挥干，即得淫羊藿苷H1晶型；其中，所述单一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基异丁醚、甲基异丁基酮、甲苯、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿或水；所述混合溶剂为上述溶剂中的两种或两种以上按照任意比例混合制成。
9.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括权利要求1-7任一项所述的淫羊藿苷H1晶型和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-7任一项所述的淫羊藿苷H1晶型在制备免疫系统疾病、肿瘤组织疾病、生殖系统疾病、内分泌系统疾病、骨组织疾病、心血管系统疾病及精神系统疾病的药物中的应用。
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