CN104434805A - 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104434805A
CN104434805A CN201310432438.2A CN201310432438A CN104434805A CN 104434805 A CN104434805 A CN 104434805A CN 201310432438 A CN201310432438 A CN 201310432438A CN 104434805 A CN104434805 A CN 104434805A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solid dispersion
ticagrelor
ethyl cellulose
carrier material
copolyvidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310432438.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104434805B (zh
Inventor
黄金昆
梁力
左佼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Chengdu Suncadia Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority to CN201310432438.2A priority Critical patent/CN104434805B/zh
Priority to PCT/CN2014/084546 priority patent/WO2015039513A1/zh
Priority to TW103128925A priority patent/TWI660746B/zh
Publication of CN104434805A publication Critical patent/CN104434805A/zh
Priority to HK15108906.9A priority patent/HK1208180A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104434805B publication Critical patent/CN104434805B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

本发明提供一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法。具体地，本发明提供一种含有替格瑞洛的固体分散体，所述替格瑞洛分散于载体材料中，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，优选还含有乙基纤维素。本发明采用固体分散技术，采用特定的药物载体，使药物处在高度分散状态，解决了替格瑞洛的难溶性问题，同时在优选的实施方案中，本发明提供的固体分散体能够减少药物突释，提高用药安全性，减少患者在服药期间发生心肌梗塞和中风的风险。

Description

一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种替格瑞洛的固体分散体及其制备方法。
背景技术
血栓栓塞性疾病是临床常见疾病，血栓的形成与血管壁、血小板、血流速度、血液粘度和凝血活性均有很大关系。血小板数偏高、血脂增高是引起血栓的重要因素：血小板增多会使血小板粘结的机会增多，血脂增高会使血液粘度增大，而血小板粘集和血流状态的改变都会促进血液发生凝固而形成血栓，因此，抗血小板聚集、降低血脂含量的药物抗血栓治疗中占有重要地位。
替格瑞洛，英文名为ticagrelor，是由阿斯利康开发的一种口服抗血小板凝集药物。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，是一种新型的、具有选择性的抗凝血药物，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆的作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。替格瑞洛于2010年12月3日获欧盟批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生，商品名为Brilique；于2011年7月20日获FDA批准，商品名为Brilinta。
早期批准上市的抗血小板凝集药物主要有氯吡格雷，但氯吡格雷会对血小板造成不可逆的影响，而替格瑞洛停止治疗后，该作用能很快被减弱或逆转，一两天即可恢复血小板的凝血功能。且替格瑞洛药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响，这一点在临床上非常重要。而氯吡格雷是一种前体药物，须在肝内通过肝细胞色素P450酶（CYP）的作用下经两步代谢为活性代谢产物方可发挥抑制血小板效应。因此，基因多态性是造成氯吡格雷反应变异性的主要原因之一，导致其抗血小板效应难以预测。
虽然替格瑞洛是一种良好的抗血栓药物，但仍然存在一些难题。替格瑞洛为一种难溶的药物，生理条件下其溶解度仅为10μg/ml，该药在水等中性介质中的溶解度极低，而水恰恰是用于评价溶出试验中非生物等效性的最为合适的介质。因此，开发一种是替格瑞洛具有良好溶解性质的处方制剂是目前该药口服固体制剂开发的一个难题。
发明内容
由于替格瑞洛为难溶性药物，且剂量较大，因此需要解决替格瑞洛难溶性问题。本发明采用固体分散技术，通过溶剂，将替格瑞洛均匀分散在载药材料结构中，从而解决其难溶性问题。
本发明提供了一种替格瑞洛或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的替格瑞洛或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
在本发明优选的实施方案中，所述的载体材料还含有乙基纤维素。
单独使用共聚维酮作为载体，解决了难溶的问题，使得药物快速溶出，然而作为一种抗凝药物，如果暴露量过高，可能造成严重的不良反应，例如出血，研究发现替格瑞洛偶见的出血不良反应包括颅内出血、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、口腔出血等。经验证，当组合物本外溶出在120分钟时大于95%时，出血不良反应大大增加，为防止替格瑞洛暴露值过高，加入了乙基纤维素可使得药物在一定程度上缓慢释放，从而保证药物的稳定溶出，防止了药物在体内溶出时突然大量崩解，造成药物突释，从而导致药物暴露值过高，给患者造成风险。
在本发明更为优选的实施方案中，所述的载体材料由共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素组成。其中，共聚维酮可选择共聚维酮S630，聚维酮可选择PVPK30，乙基纤维素可选择乙基纤维素E10、乙基纤维素E20或它们的混合物，优选乙基纤维素E20。
在固体分散体中，主药与载体的重量比可以在较宽的范围内选择，其中药物与载体材料的重量比优选比例为1：0.1～1：1.2，优选1：0.3～1：1.0，更优选1：0.5～1：1.0。
在本发明中，载体材料的含量越高，越容易使替格瑞洛由结晶变成无定形物，而载体中乙基纤维素含量越低，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本发明中载体材料用了乙基纤维素，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮与乙基纤维素重量比为1：1～5：1，优选1：1～3：1。
在一个最为优选的实施方案中，以百分比计，所述的固体分散体含有替格瑞洛或其药学上可接受的盐46%～85%，聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮8%～49%，乙基纤维素5%～28%。
本发明另一方面提供了前述固体分散体的制备方法，该方法选自热熔挤出法或溶剂法。
优选该方法为溶剂法，该方法包括以下步骤：将替格瑞洛或基盐和载体溶于溶剂中，搅拌均匀至溶解后除去溶剂并干燥，整粒即得固体分散体。其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、异丙醇中的一种或多种。优选所述溶剂为乙醇与水的混合物，优选乙醇与水的重量比为1.5：1～9：1。
本发明再一方面提供了一种含有替格瑞洛或其盐的药物组合物，其含有前述的固体分散体，还含有如下重量含量的成分：
其中所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖，优选微晶纤维素。所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠，优选交联聚维酮。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。所述包衣材料为普通的常见包衣材料。
本发明的组合物制备过程中，也可以不将固体分散体中溶剂去除，而直接加入稀释剂、崩解剂、粘合剂等进行湿法制粒，然后按常规手段制得片剂或胶囊等口服形式；在这一过程中，加辅料制粒前，虽未去除溶剂，但主药已高度分散于载体中，呈非晶型状态，因此未除去溶剂的混合物也属于本发明所称的固体分散体。
附图说明
结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见，这些附图分别表示：
图1为替格瑞洛原料药的X-射线衍射图谱。
图2为替格瑞洛与共聚维酮的物理混合物的X-射线衍射图谱。
图3为实施例8中固体分散体配方45的X-射线衍射图谱。
图4为实施例9中固体分散体配方50的X-射线衍射图谱。
图5为实施例11中固体分散体配方65的X-射线衍射图谱。
图6为替格瑞洛原料药的DSC（差示热量扫描法）图谱。
图7为实施例15中配方85所制备的替格瑞洛片剂在40℃，75%RH的加速条件下考察一个月后的X射线衍射图谱。
具体实施方式
通过如下实施例可进一步解释本发明的内容，但它们不限定本发明的内容。对于本领域技术人员根据本发明内容所作的类似改进与调整，如采用同性质的辅料或者改变包衣外观等，均视为本发明包含的内容。
1、替格瑞洛固体分散体的制备
实施例1
配方：
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例2
配方：
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例3
配方：
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例4
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例5
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例6
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例7
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例8
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例9
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例10
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例11
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例12
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例13
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
实施例14
制备方法：
按配方量称取原辅料，并将其完全溶解于十倍量的乙醇溶液中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
2、含替格瑞洛固体分散体的口服制剂的制备
实施例15
含替格瑞洛90mg的片剂配方
制备方法：
将处方量乙基纤维素E20用80%乙醇溶解后，称取处方量共聚维酮S630和替格瑞洛于溶液中，在70℃水浴条件下加热搅拌至完全溶解，溶液备用，将处方量的微晶纤维素和交联聚维（内加）混合均匀，用上述溶液作粘合剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与交联聚维酮（外加）混合均匀后，加硬脂酸镁混合，压片。
实施例16
含替格瑞洛90mg的片剂配方
制备方法：
将处方量乙基纤维素E20用80%乙醇溶解后，称取处方量共聚维酮S630和替格瑞洛于溶液中，在70℃水浴条件下加热搅拌至完全溶解，溶液备用，将处方量的微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，用上述溶液作粘合剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与外加量的交联聚维酮混合均匀后，加硬脂酸镁混合，压成片重为600mg的素片。
试验例1：不同载体的固体分散体24h溶解度的测定
称取一定量替格瑞洛原料药及替格瑞洛与各亲水性载体制备的固体分散体于锥形瓶中，分别加入100ml纯水后置25±2℃摇床中振摇24h，所得溶液离心后取上清液供HPLC测定其浓度。
替格瑞洛与PVP固体分散体的制备：将替格瑞洛与PVP溶解于无水乙醇中得澄清溶液，后旋转蒸发除去溶剂并置真空干燥箱中减压干燥即得。
替格瑞洛与PEG固体分散体的制备：将PEG加热熔化后加入替格瑞洛混合，溶解得澄清溶液，后快速冷却固化即得。
其中替格瑞洛原料药24h溶解度为：16μg/ml，固体分散体溶解度见表1。
表1不同载体固体分散体24h溶解度结果
由此可以看出，采用PVP、共聚维酮与替格瑞洛制备的固体分散体其溶解度明显大于采用PEG与羟丙基纤维素等常用载体和替格瑞洛制备的固体分散体。其中，采用PVP-K30、共聚维酮S630与替格瑞洛制备的固体分散体，其溶解度更高。
试验例2粉末X-衍射
仪器：日本理学D/max-3B型X射线衍射仪
测定方法：
分别取固体分散体配方45（见图3）、配方50（见图4）、配方65（见图5）、替格瑞洛原料（见图1）和替格瑞洛与共聚维酮的物理混合物适量（见图2），在Cu靶，电压45kv，电流45mA的条件下记录粉末X衍射图谱。固体分散体图谱未见替格瑞洛吸收峰，说明所得固体分散体中没有替格瑞洛晶体，说明替格瑞洛在固体分散体中是以无定型状态存在的，固体分散体成功制备。由此我们惊喜的发现，在制备替格瑞洛固体分散体时，采用较少量的共聚维酮作载体时，也能形成无定形态的固体分散体，因此共聚维酮等具有较高的载药量。
试验例3体外溶出试验
将实施例15中替格瑞洛固体分散体的配方85至87，对比实施例16配方88至90、及实施例8中配方48以及上市品（阿斯利康上市的倍林达，含替格瑞洛90mg的片剂）进行体外溶出试验，具体操作过程如下：
溶出度考察方法：《中国药典》2010年版二部附录XD第二法桨法
溶出介质：0.2%吐温80溶液900ml
转速：75转/分
温度：37℃
取样时间：10min、20min、30min、45min、60min、120min
含量测定方法：紫外分光光度法（对照品比较法）
测定波长：300nm
体外溶出实验结果见表2。
表2体外溶出对比试验结果
由此可见，本发明实施例15中配方85至87药物组合物的120分钟时累积释放约90%左右，符合安全性的要求，而配方88的组合物则达到98%，极易产生出血风险；同时配方89、48则释放过慢，无法达到应有的疗效。
试验例4
取实施例15中配方85所制备的替格瑞洛片剂在40℃，75%RH的加速条件下考察一个月后，测试其X射线衍射图谱，见图7，从图中可以看出，本发明制得的替格瑞洛固体分散体具有良好的稳定性，在该条件下考察一个月后替格瑞洛仍为非晶型状态。

Claims (16)

1.一种替格瑞洛或其药学上可接受的盐的固体分散体，其中所述固体分散体由作为活性成分的替格瑞洛或其药学上可接受的盐和载体材料组成，所述载体材料含有聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述的载体材料还含有乙基纤维素。
3.根据权利要求2所述的固体分散体，其中所述的载体材料由聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素组成，或由共聚维酮和乙基纤维素组成。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的固体分散体，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮为PVPK30，共聚维酮为共聚维酮S630。
5.根据权利要求2或3所述的固体分散体，其中所述的乙基纤维素选自乙基纤维素E10、乙基纤维素E20或它们的混合物。
6.根据权利要求2或3所述的固体分散体，其中按重量计，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮用量与乙基纤维素用量比为1：1～5：1，优选1：1～3：1。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的固体分散体，其中所述替格瑞洛或其药学上可接受的盐与载体材料重量比为1：0.1～1：1.2，优选1：0.3～1：1.0，更优选1：0.5～1：1.0。
8.根据权利要求6或7所述的固体分散体，以百分比计，含有替格瑞洛或其药学上可接受的盐46%～85%，共聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮8%～49%，乙基纤维素5%～28%。
9.一种根据权利要求1至8任意一项所述的固体分散体的制备方法，该方法选自热熔挤出法或溶剂法。
10.根据权利要求9所述的制备方法，该方法为溶剂法，其包括将载体材料和替格瑞洛共同溶解于溶剂中，或将载体材料混悬分散在替格瑞洛的溶剂中，采用减压干燥或喷雾干燥的方式除去溶剂得到固体分散体的步骤。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或多种。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述溶剂为无水乙醇或乙醇与水的混合物，优选乙醇与水的重量比为1.5：1～9：1。
13.一种含有替格瑞洛或其盐的药物组合物，其含有根据权利要求1至8任意一项所述的固体分散体，还含有如下重量含量的成分：
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自微晶纤维素、麦芽糖糊精、山梨醇、麦芽糖、糊精、部分预胶化淀粉、甘露醇、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙等，优选微晶纤维素。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠，优选交联聚维酮。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。
CN201310432438.2A 2013-09-22 2013-09-22 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法 Active CN104434805B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310432438.2A CN104434805B (zh) 2013-09-22 2013-09-22 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
PCT/CN2014/084546 WO2015039513A1 (zh) 2013-09-22 2014-08-15 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
TW103128925A TWI660746B (zh) 2013-09-22 2014-08-22 一種替格瑞洛固體分散體及其製備方法
HK15108906.9A HK1208180A1 (zh) 2013-09-22 2015-09-11 種替格瑞洛固體分散體及其製備方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310432438.2A CN104434805B (zh) 2013-09-22 2013-09-22 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104434805A true CN104434805A (zh) 2015-03-25
CN104434805B CN104434805B (zh) 2017-09-29

Family

ID=52688196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310432438.2A Active CN104434805B (zh) 2013-09-22 2013-09-22 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN104434805B (zh)
HK (1) HK1208180A1 (zh)
TW (1) TWI660746B (zh)
WO (1) WO2015039513A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106074357A (zh) * 2015-04-29 2016-11-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
CN107865826A (zh) * 2016-09-27 2018-04-03 深圳微芯生物科技有限责任公司 一种e构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体
CN109276543A (zh) * 2017-07-19 2019-01-29 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种西格列他固体分散体及其制备方法和应用
CN109589312A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 万全万特制药（厦门）有限公司 一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法
CN110507624A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其盐的控释组合物
CN110840845A (zh) * 2018-11-16 2020-02-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含parp抑制剂的药物组合物
CN113181140A (zh) * 2021-05-07 2021-07-30 苏州康恒研新药物技术有限公司 一种替格瑞洛骨架缓释微丸及其制备方法
WO2024021802A1 (zh) * 2022-07-27 2024-02-01 江苏慧聚药业股份有限公司 替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018229785A1 (en) * 2017-06-15 2018-12-20 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
WO2020021110A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition of ticagrelor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130028938A1 (en) * 2009-12-23 2013-01-31 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100822133B1 (ko) * 2006-11-06 2008-04-15 한미약품 주식회사 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제
CN102232949A (zh) * 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
WO2014118808A2 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130028938A1 (en) * 2009-12-23 2013-01-31 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
宗莉等: "用二元载体固体分散技术提高尼索地平溶出度和调节溶出速率", 《中国药学杂志》 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106074357B (zh) * 2015-04-29 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
CN111588702B (zh) * 2015-04-29 2023-01-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
CN111588702A (zh) * 2015-04-29 2020-08-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
CN106074357A (zh) * 2015-04-29 2016-11-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
CN111544407A (zh) * 2015-04-29 2020-08-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其可药用盐的制剂
CN107865826A (zh) * 2016-09-27 2018-04-03 深圳微芯生物科技有限责任公司 一种e构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体
CN109276543B (zh) * 2017-07-19 2021-01-08 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种西格列他固体分散体及其制备方法和应用
CN109276543A (zh) * 2017-07-19 2019-01-29 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种西格列他固体分散体及其制备方法和应用
CN109589312A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 万全万特制药（厦门）有限公司 一种阿立哌唑固体分散体及其制备方法
CN110507624A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替格瑞洛或其盐的控释组合物
CN110840845A (zh) * 2018-11-16 2020-02-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含parp抑制剂的药物组合物
CN110840845B (zh) * 2018-11-16 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含parp抑制剂的药物组合物
CN113181140A (zh) * 2021-05-07 2021-07-30 苏州康恒研新药物技术有限公司 一种替格瑞洛骨架缓释微丸及其制备方法
WO2024021802A1 (zh) * 2022-07-27 2024-02-01 江苏慧聚药业股份有限公司 替格瑞洛固体分散体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
HK1208180A1 (zh) 2016-02-26
CN104434805B (zh) 2017-09-29
WO2015039513A1 (zh) 2015-03-26
TW201526921A (zh) 2015-07-16
TWI660746B (zh) 2019-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104434805A (zh) 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
CN106102716A (zh) 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
CN105232488B (zh) 一种含有利伐沙班的固体药物组合物
KR20140096124A (ko) 고융점 소수성 화합물을 위한, 개선된 생체이용률을 갖는 약학 조성물
CN102988296A (zh) 塞来昔布固体分散体及其制备方法
CN103520164B (zh) 一种替卡格雷缓释制剂
CN100413498C (zh) 黄豆苷元滴丸及其制备方法
CN102793680A (zh) 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物
CN102293734A (zh) 托伐普坦固体分散体及其制备方法
CN102764264A (zh) 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用
KR20090122344A (ko) 실로스타졸을 함유하는 제어방출 제제 및 이의 제조방법
CN101371841A (zh) 结晶型恩替卡韦制剂及其制备方法和应用
CN101816637A (zh) 来氟米特片制剂及其制备方法
CN105456270A (zh) 一种二肽基肽酶ⅳ抑制剂药物组合物、其用途及其制备方法
CN105998026A (zh) 一种替卡格雷药物组合物及其制备方法
CN104873473A (zh) 一种氯化钾缓释片及其制备方法
EP3700508A1 (en) Lenalidomide immediate release formulations
CN105828827A (zh) 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法
CN106511291A (zh) 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法
CN112933049B (zh) 含无定型态芳杂环化合物的组合物、其制备方法及用途
CN102038642A (zh) 一种银杏内酯b固体分散体及其制备方法
WO2019007317A1 (zh) 一种药物组合物及其制备方法
CN103690502A (zh) 一种替卡格雷缓释制剂
CN114869893A (zh) 一种药物组合物及其应用
CN102415998A (zh) 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1208180

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1208180

Country of ref document: HK