CN104302640A - 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 - Google Patents

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heterocyclic radical
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埃里克·迪安·拉乌姆
加勒特·托马斯·波特
泰·纬·利
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Axikin Pharmaceuticals Inc
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

本文提供可用于调节COPD调节性激酶活性的3,5-二氨基吡唑(例如式IA的化合物)及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。

Description

3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年3月16日提交的美国临时专利申请顺序号61/612,007的优先权的权益，所述申请的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本文提供可用于调节COPD调节性激酶(regulated-in-COPD kinase，RC激酶)活性的3,5-二氨基吡唑及其药物组合物。本文还提供其用于治疗、预防或改善RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。
发明背景
COPD调节性激酶(RC激酶)与MAPKKK3密切相关，MAPKKK3分别通过激活SEK和MEK1/2而直接调节应激激活的蛋白质激酶(SAPK)和胞外信号调节的蛋白质激酶(ERK)的途径。参见美国专利号7,829,685，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。RC激酶是MAP激酶信号转导级联中的上游激活物，能够使MAP激酶(例如MKK4和MKK6)磷酸化。MKK4的激活导致JNK型MAP激酶的磷酸化，引起c-Jun的磷酸化，继而引起AP-1转录因子复合物的激活。因此，白介素-8产生增加，导致炎性细胞(例如嗜中性粒细胞)的募集。MKK6的激活导致p38型MAP激酶的磷酸化，这在免疫应答和炎性细胞因子表达的关键调节因子的激活中是重要的。细胞应激的发生、转录因子的激活和白介素-8的过量产生是许多炎性疾病特有的。因此，RC激酶活性的调节对炎性疾病患者可能是有益的。
RC激酶显示在肺和气管中高表达。一些人RC激酶的表达的序列标签也在肺上皮细胞和原发性肺囊性纤维化上皮细胞中表达。慢性阻塞性肺病(COPD)患者的微阵列分析表明，RC激酶在COPD患者的肺中增量调节。在细胞水平上，已表明RC激酶的表达在响应高渗或氧化应激时增量调节。例如，在暴露于氯化钾或过氧化氢后，细胞中RC激酶的表达显著增加。氯化钾使细胞遭受高渗应激。过氧化氢使细胞遭受氧化应激，这损害了B细胞刺激特异性T细胞的能力。细胞在响应高渗和氧化应激时RC激酶的这种增量调节表明，COPD患者肺中RC激酶的较高表达可能是由烟草烟雾中的刺激物引起的细胞应激或由对这些刺激物的炎性反应引起的应激的结果。
因此，RC激酶抑制剂可能可用于治疗炎性疾病，包括COPD。
发明概述
本文提供式下IA的3,5-二氨基吡唑或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
本文还提供包含本文公开的化合物(例如式IA化合物)，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文还提供式IA的3,5-二氨基吡唑或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a或–S(O)2R1a；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
本文还提供治疗、预防或改善对象的RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象治疗有效量的本文公开的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
本文此外提供调节RC激酶活性的方法，所述方法包括使RC激酶与治疗有效量的本文公开的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。
发明详述
为了便于理解本文给出的公开内容，下面定义了多个术语。
一般而言，本文所用术语和本文所述有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域众所周知和常规使用的。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学技术通常具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
术语“对象”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文提及例如哺乳动物对象(例如人对象)时可互换使用，在一个实施方案中，为人。
术语“治疗”、“医治”和“疗法”意指包括减轻或消除病症、疾病或病况或与该病症、疾病或病况有关的一种或多种症状；或减轻或根除该病症、疾病或病况本身的原因。
术语“预防”、“防治”和“防止”意指包括延迟和/或阻止病症、疾病或病况的发作和/或其伴发症状；防止对象染上病症、疾病或病况；或降低对象染上病症、疾病或病况的风险的方法。
术语“治疗有效量”意指包括当给予时足以防止受治疗的病症、疾病或病况的一种或多种症状的发生或减轻到某种程度的化合物的量。术语“治疗有效量”还指足以引起正被研究人员、兽医、医生或临床医师寻求的生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量所述反应的测定中最大反应的50％抑制时所必需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“CC50”是指导致宿主存活力降低50％的化合物的量、浓度或剂量。在某些实施方案中，化合物的CC50是与未用化合物处理的细胞相比，降低用化合物处理的细胞的存活力达50％所必需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，各种组分从与药物制剂的其它成分相容且适用于与人和动物组织或器官接触而无过度毒性、刺激性、变态反应、免疫原性或其它问题或难题、与合理的利益/风险比相称的意思上说是“药学上可接受的”。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,第6版；Rowe等编辑；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编辑；Gower Publishing Company:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,第2版；Gibson编辑；CRC Press LLC:BocaRaton,FL,2009。
术语“约”或“大约”意指本领域普通技术人员测定的特定值的容许误差，其部分取决于该值是如何测量或测定的。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4标准差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合给予对象以治疗、预防或改善病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物。如本文所用，“活性成分”和“活性物质”可以是本文所述化合物的旋光异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指给予对象以治疗、预防或改善病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中烷基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。例如，C1-6烷基是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基。在某些实施方案中，烷基是具有1-20(C1-20)、1-15(C1-15)、1-10(C1-10)或1-6(C1-6)个碳原子直链饱和一价烃基或3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-10(C3-10)或3-6(C3-6)个碳原子的支链饱和一价烃基。本文所用的直链C1-6和支链C3-6烷基亦称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括异构形式)和己基(包括异构形式)。
术语“烯基”是指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中1-5个、在另一个实施方案中含1个碳-碳双键，其中烯基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。术语“烯基”包括具有本领域普通技术人中所了解的“顺式”或“反式”构型或其混合物，或者“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如，C2-6烯基是指2-6个碳原子的直链不饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方案中，烯基是2-20(C2-20)、2-15(C2-15)、2-10(C2-10)或2-6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基或3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-10(C3-10)或3-6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙-1-基、丙-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“炔基”是指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个、在一个实施方案中含1-5个、在另一个实施方案中含1个碳-碳三键，其中炔基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指2-6个碳原子的直链不饱和的一价烃基或3-6个碳原子的支链不饱和的一价烃基。在某些实施方案中，炔基是2-20(C2-20)、2-15(C2-15)、2-10(C2-10)或2-6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基或3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-10(C3-10)或3-6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(–C≡CH)、丙炔基(包括异构形式，例如1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(–CH2C≡CH))、丁炔基(包括异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括异构形式，例如1-己炔-1-基)。
术语“环烷基”是指环状一价烃基，其中环烷基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。在一个实施方案中，环烷基可以是饱和或不饱和的但非芳族的、和/或螺、和/或非螺、和/或桥接、和/或非桥接的、和/或稠合的二环基团。在某些实施方案中，环烷基具有3-20(C3-20)、3-15(C3-15)、3-10(C3-10)或3-7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“芳基”是指含有至少一个芳族碳环的一价单环芳基和/或一价多环芳基，其中芳基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。在某些实施方案中，芳基具有6-20(C6-20)、6-15(C6-15)或6-10(C6-10)个环原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指其中环之一是芳族的，环的其余部分可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的二环或三环碳环，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代一价烷基，其中芳烷基或芳基烷基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。在某些实施方案中，芳烷基具有7-30(C7-30)、7-20(C7-20)或7-16(C7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括但不限于苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳基或一价多环芳基，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立选自O、S、N和P的杂原子。杂芳基通过芳环与分子其它部分键合。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、1-4个N原子和/或一个或两个P原子，条件是每个环中杂原子的数目为4或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5-20、5-15或5-10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。的实例二环杂芳基包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、氧芴基、啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的一价烷基，其中烷基和杂芳基各自如本文定义。在某些实施方案中，杂芳烷基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指一价单环非芳族环系统或含有至少一个非芳环的一价多环环系统，其中非芳环原子的一个或多个是独立选自O、S、N和P的杂原子；且其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7或5-6个环原子。杂环基通过非芳环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中，杂环基为单环、二环、三环或四环环系统，其可为螺的、稠合的或桥接的，且其中氮或硫原子可被任选氧化，氮原子可被任选季铵化，一些环可以是部分和完全饱和的或是芳族的。杂环基可在任何杂原子或碳原子上与主要结构连接，这可导致稳定化合物的产生。这类杂环基团的实例包括但不限于氮杂基、苯并二氧杂环己烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三硫杂环己烷基。在某些实施方案中，杂环基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。
术语“杂环基烷基”是指被一个或多个杂环基取代的一价烷基，其中烷基和杂环基各自如本文定义。在某些实施方案中，杂芳烷基可选地被一个或多个本文所述取代基Q取代。
术语“烷氧基”是指–O–烷基，其中烷基如本文定义。例如，术语“C1-6烷氧基”是指–O–C1-6烷基。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“可选地取代的”意指基团或取代基，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基，可被一个或多个取代基Q取代，每个Q取代基独立选自例如(a)氧代(＝O)、卤素、氰基(–CN)、硝基(–NO2)和五氟硫烷基(–SF5)；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中被1可选地、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代。本文所用的可被取代的所有基团是“可选地取代的”，除非另有说明。
在一个实施方案中，每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基(–SF5)；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或(ii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
术语“旋光的”和“对映体活性的”是指一系列分子，其对映体过量不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％。在某些实施方案中，化合物包含约95％以上的一种对映体和约5％以下的另一种对映体，以所述外消旋体的总重量计。
在描述旋光化合物时，前缀R和S用来标示其手心中心周围的分子的绝对构型。(+)和(-)用来标示化合物的旋光性，也就是说，其中偏振光的平面被旋光化合物旋转的方向。(-)前缀表示化合物是左旋的，即化合物使偏振光的平面向左或逆时针旋转。(+)前缀表示化合物是右旋的，即化合物偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，旋光性的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
术语“同位素变体”是指化合物在构成所述化合物的原子的一个或多个上含有非天然比例的同位素。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”呈不稳定形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应了解，在本文提供的化合物中，任何氢可以是例如2H，或任何碳可以是例如13C，或任何氮可以是例如15N，和任何氧可以是例如18O，其中根据本领域技术人员的判断是可行的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘。
术语“溶剂合物”是指由溶质(例如本文提供的化合物)的一个或多个分子和以化学计量或非化学计量的量存在的溶剂的一个或多个分子形成的复合物或聚集物。合适的溶剂包括但不限于水、MeOH、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，复合物或聚集物呈晶型。在另一个实施方案中，复合物或聚集物呈非晶型。当溶剂为水时，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
术语“天然存在的”或“天然的”当与生物材料例如核酸分子、多肽、宿主细胞等联用时，是指存在于自然界的并且未被人操作过的材料。同样，“非天然存在的”或“非天然的”是指不存在于自然界的或结构上被人为修饰的或人为合成的材料。
术语“RC激酶”是指COPD调节性激酶或其变体。RC激酶变体包括结构上类似于天然RC激酶的蛋白质，即与天然RC激酶的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(例如RC激酶衍生物、类似物和片段)。RC激酶变体的氨基酸序列与天然RC激酶的有至少约80％同一性、至少约90％同一性或至少约95％同一性。RC激酶的一些实例公开于美国专利号7,829,685，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
术语“RC激酶介导的病症、疾病或病况”和“由RC激酶介导的病症、疾病或病况”是指特征在于RC激酶活性异常或失调例如小于或大于正常的病症、疾病或病况。如下可引起异常的RC激酶功能活性：细胞中的RC激酶过量表达、正常不表达RC激酶的细胞中表达RC激酶或因例如由RC激酶成熟引起的组成型活性所致失调。RC激酶介导的病症、疾病或病况可能由RC激酶活性异常或失调完全或部分介导。具体地讲，RC激酶介导的病症、疾病或病况是其中调节RC激酶活性导致对基础病症、疾病或病况的某种作用的病症、疾病或病况，例如RC激酶抑制剂导致至少一些接受治疗的患者的某种改善。
短语“其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”具有与短语“本文所述化合物的立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；本文所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；或本文所述化合物的立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”相同的含义。
化合物
在一个实施方案中，本文提供式IA的3,5-二氨基吡唑或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供式IA的3,5-二氨基吡唑或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a或–S(O)2R1a；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在另一个实施方案中，本文提供式I的3,5-二氨基吡唑或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个还可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5c、R5d、R5e和Qa各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基；和
R4a、R4b、R5c、R5d和R5e各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CHR4a；
R5为–NHCH2R5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R4a和Q各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CHR4a；
R5为–NHCH2R5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a和Qa各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CH(甲氧基苯基)；
R5为–NHCH2R5a；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在再一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基；
R4为氰基、氨基羰基或–C(O)N＝CH(4-甲氧基苯基)；
R5为–NHCH2R5a；和
R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺酰基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氨基羰基；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个还可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5c、R5d、R5e和Qa各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氨基羰基；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基；和
R4a、R4b、R5c、R5d和R5e各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代；
R4为氨基羰基；
R5为–NHCH2R5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代；和
R4a和Q各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代；
R4为氨基羰基；
R5为–NHCH2R5a；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d、R4a和Qa各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；
R4为氨基羰基；
R5为–NHCH2R5a；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在再一个实施方案中，本文提供式IA或式I的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
R1和R3为氢；
R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基；
R4为氨基羰基；
R5为–NHCH2R5a；和
R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺酰基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在一个实施方案中，本文提供式I-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R3、R4和R5各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式I-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R4和R5各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式I-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R4和R5各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式II的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R3和R5各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式II-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R3和R5各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式II-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2和R5各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式II-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2和R5各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式III的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R3和R5各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式III-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R3和R5各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式III-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2和R5各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式III-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2和R5各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IV的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
每个R6独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q或Qa取代；或(c)–B(R1a)OR1d、–B(OR1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NRaC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
n为0、1、2、3、4或5的整数；和
R1、R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c、R1d、Q和Qa各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式IV-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R3、R4、R5、R6和n各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式IV-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R4、R5、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式IV-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R4、R5、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式V的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R3、R5、R6和n各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式V-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R3、R5、R6和n各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式V-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R5、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式V-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R5、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式VI的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R3、R5、R6和n各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式VI-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R3、R5、R6和n各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式VI-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R5、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式VI-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R5、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XIII的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式XIII-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R3、R4、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式XIII-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R4、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XIII-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R4、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XIV的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R3、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式XIV-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R3、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式XIV-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XIV-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XV的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R3、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式XVI-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R3、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式XIV-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R2、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XIV-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R2、R5a、R5c和R5d各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XV的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R3、R4、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式XV-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R3、R4、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式XV-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R4、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XV-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R4、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XVI的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R3、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式XVI-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R3、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式XVI-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XVI-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在再一个实施方案中，本文提供式XVII的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R3、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在一个实施方案中，本文提供式XVII-a的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R3、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在另一个实施方案中，本文提供式XVII-b的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R1、R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
在又一个实施方案中，本文提供式XVII-c的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中R5a、R5c、R5d、R6和n各自如本文定义。
本文所述式中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、R4a、R4b、R5a、R5c、R5d、R5e和n，包括式IA、I至XVII、I-a至XVII-a、I-b至XVII-b和I-c至XVII-c本文将作进一步定义。对于所述基团，本文提供的实施方案的所有组合都在本公开内容的范围内。
在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，各可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为环丙基或环己基，各可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R2为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方案中，R2为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方案中，R2为单环C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为单环C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方案中，R2为单环C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方案中，R2为苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为苯基，任选被1、2、3、4或5个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为苯基，任选被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方案中，R2为苯基，可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。在某些实施方案中，R2为苯基，可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、叔丁基和甲氧基。在某些实施方案中，R2为苯基、氰基苯基、硝基苯基、氯苯基、二氯苯基、四氯苯基、丁基苯基、二甲基苯基或甲氧基苯基。在某些实施方案中，R2为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基或4-甲氧基苯基。
在某些实施方案中，R2为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为单环杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为5或6元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为5元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为6元杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为吡啶基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为吡啶-3-基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为5或6元杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
在某些实施方案中，R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。在某些实施方案中，R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。在某些实施方案中，R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。在某些实施方案中，R2为环丙基、环己基、苯基、氰基苯基、硝基苯基、氯苯基、二氯苯基、四氯苯基、丁基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基或吡啶基。
在某些实施方案中，R3为氢。在某些实施方案中，R3为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R3为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R3为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R3为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R3为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R3为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R3为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R3为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。
在某些实施方案中，R4为氰基。在某些实施方案中，R4为氨基羰基(–C(O)NH2)。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CR4aR4b，其中R4a和R4b各自如本文定义。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a如本文定义。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CHR4a，其中R4a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CH-苯基，其中苯基可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CH–(甲氧基苯基)。在某些实施方案中，R4为–C(O)N＝CH–(4-甲氧基苯基)。在某些实施方案中，R4为–C(O)NR4aR4b，其中R4a和R4b各自如本文定义。
在某些实施方案中，R4a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为单环C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为单环C6-14芳基，任选被一个或多个C1-6烷氧基取代。在某些实施方案中，R4a为苯基，可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为苯基，任选被1、2、3、4或5个C1-6烷氧基取代。在某些实施方案中，R4a为甲氧基苯基。在某些实施方案中，R4a为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R4a为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R4b为氢。在某些实施方案中，R4b为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为甲氧基苯基。在某些实施方案中，R4b为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R4b为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4b为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R4b为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。
在某些实施方案中，R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d，其中R5a、R5c、R5d和R5e各自如本文定义。在某些实施方案中，R5为–NHCR5aR5cR5d，其中R5a、R5c和R5d各自如本文定义。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a如本文定义。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH2R5a，其中R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R5a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R5a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为C6-14芳基，可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、杂芳基和杂环基，各可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R5a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、二甲基氨基、羟基硼烷基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为苯基或萘基，各可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为苯基或萘基，各可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、杂芳基和杂环基，各任选被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R5a为苯基或萘基，各可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、二甲基氨基、羟基硼烷基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为(i)未取代的C6-14芳基：苯基或萘基；(ii)一取代的C6-14芳基：氯苯基、氰基苯基、硝基苯基、五氟硫烷基苯基、三氟甲基苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、(氟苄氧基)苯基、(羟基乙氧基)苯基、(羟基羰基甲氧基)苯基、(嘧啶基氧基)苯基、(三氟甲基嘧啶基氧基)苯基、(三氟甲基吡啶基氧基)苯基、噻吩基苯基、三唑基苯基、吡啶基苯基、苯并咪唑基苯基、甲基哌嗪基苯基或甲基磺酰基苯基；(iii)二取代的C6-14芳基：二氯苯基、氟-氯-苯基、氟-氰基-苯基、氟-甲基-苯基、氟-羟基-苯基、氟-甲氧基-苯基、氟-三氟甲氧基-苯基、氯-羟基苯基、溴-羟基苯基、硝基-甲氧基-苯基、羟基-硝基-苯基、羟基-甲基-苯基、羟基-二氟甲氧基-苯基、羟基-甲氧基-苯基、二羟基苯基、甲氧基-三氟甲基-苯基、甲氧基-(氯噻唑基甲氧基)-苯基,或(羟基硼烷基)-甲氧基苯基；或(iv)三取代的C6-14芳基：二氟-羟基-苯基、二甲基-甲氧基-苯基、三羟基苯基、羟基-二甲基苯基、羟基-二甲氧基苯基或羟基-甲氧基-二甲基氨基-苯基。
在某些实施方案中，R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺酰基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；或(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基。
在某些实施方案中，R5a为杂芳基，可选地被1、2、3或4个上文定义的取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为杂芳基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义；且其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个上文定义的取代基Qa取代。在某些实施方案中，R5a为杂芳基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为5或6元杂芳基，可选地被1、2、3或4个上文定义的取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为5或6元杂芳基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义；且其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个上文定义的取代基Qa取代。在某些实施方案中，R5a为5或6元杂芳基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为二环杂芳基，可选地被1、2、3或4个上文定义的取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为二环杂芳基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b，和R1c各自如本文定义；且其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个上文定义的取代基Qa取代。在某些实施方案中，R5a为二环杂芳基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基，其每一个可选地被1、2、3或4个上文定义的取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基，其每一个可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自卤素、C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–OR1a、–NR1bR1c或–S(O)2R1a；其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义；且其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个上文定义的取代基Qa取代。
在某些实施方案中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基，各可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其每一个独立选自氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧基、吡啶基、四氢吡咯基、吗啉基、氨基或苯基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为(i)未取代的杂芳基：吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡嗪基、苯并咪唑基或苯并[d][1,2,3]噻二唑基；(ii)一取代的杂芳基：(氯苯基)呋喃基、(羟基甲基)呋喃基、苯基磺酰基-吡咯基、(吡啶基)噻吩基、(氟苯基)吡唑基、(氟苯基)吡唑基、甲基-异噁唑基、氯-噻唑基、氨基-噻唑基、甲基-噻唑基、四氢吡咯基-吡啶基、(吗啉基)吡啶基、氟-吡啶基、氯-吡啶基、甲氧基-吡啶基、甲基-吲哚基或氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基；(iii)二取代的杂芳基：氯-三氟甲基-吡唑基、乙基-甲基-咪唑基、苯基-氯-咪唑基、二氯吡嗪基,或氯-甲基-吲哚基；或(iv)三取代或四取代的杂芳基：甲基-苯硫基甲基-氯-吡唑基、甲基-三氟甲基-氯-吡唑基或四氟吲哚基。
在某些实施方案中，R5a为5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-8-基或苯并咪唑-2-基。
在某些实施方案中，R5a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为杂环基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5a为杂环基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为单环杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为单环杂环基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自–C(O)R1a、C(O)OR1a和–S(O)2R1a；其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5a为单环杂环基，可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为5或6元杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为5或6元杂环基，其每一个可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5a为5或6元杂环基，其每一个可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，各可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自–C(O)R1a、–C(O)OR1a和–S(O)2R1a；R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，各可选地被1、2、3或4个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自乙酰基、苄氧基羰基和甲基磺酰基。在某些实施方案中，R5a为(苄氧基羰基)四氢吡咯基、哌啶基、甲基磺酰基哌啶基或乙酰基哌嗪基。在某些实施方案中，R5a为1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在某些实施方案中，R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义。
在某些实施方案中，R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在某些实施方案中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义。
在某些实施方案中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在某些实施方案中，R5c为氢。在某些实施方案中，R5c为卤素。在某些实施方案中，R5c为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5c为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R5d为氢。在某些实施方案中，R5d为卤素。在某些实施方案中，R5d为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5d为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R5e为氢。在某些实施方案中，R5e为C1-6烷基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为C2-6烯基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为C2-6炔基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为C3-10环烷基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为C6-14芳基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为C7-15芳烷基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为杂芳基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为杂环基，被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5e为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R5e为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。
在某些实施方案中，R6为氰基。在某些实施方案中，R6为卤素。在某些实施方案中，R6为氟、氯或溴。在某些实施方案中，R6为硝基。在某些实施方案中，R6为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R6为–B(Ra)ORd，其中R1a和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–B(ORa)ORd，其中R1a和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–C(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–C(O)OR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b，和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OC(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OS(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–SR1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–S(O)R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–S(O)2R1a，其中R1a如本文定义。在某些实施方案中，R6为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。在某些实施方案中，R6为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文定义。
在某些实施方案中，R1a为氢。在某些实施方案中，R1a为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R1b为氢。在某些实施方案中，R1b为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1b为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R1c为氢。在某些实施方案中，R1c为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1c为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R1d为氢。在某些实施方案中，R1d为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1d为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为4。在某些实施方案中，n为5。
在一个实施方案中，
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代；
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个还可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d和Qa各自如本文定义。
在又一个实施方案中，
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；和
R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在又一个实施方案中，
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
在又一个实施方案中，
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代；
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Qa取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a；和
R1a、R1b、R1c、R1d和Qa各自如本文定义。
在又一个实施方案中，
R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基；和
R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
在再一个实施方案中，
R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、吡啶-3-基；和
R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺酰基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
在又一个实施方案中，本文提供的化合物选自：
及其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物和同位素变体；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药。
在又一个实施方案中，本文提供的化合物选自：
及其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物和同位素变体；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药。
本文提供的化合物欲包括所有可能的立体异构体，除非规定了具体的立体化学。如果本文提供的化合物含有烯基或亚烯基，则化合物可以几何顺式/反式(或Z/E)异构体的一种或混合物存在。如果结构异构体是可互相转化的，则化合物可作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中可呈质子互变异构形式；或在含有芳族部分的化合物中可呈所谓的价互变异构的形式。因此断定单一化合物可以一种以上的异构类型存在。
本文提供的化合物可以是对映异构体纯的，例如单一对映体或单一非对映体，或可以是立体异构体的混合物，例如对映体的混合物，例如两种对映体的外消旋混合物；或两种或更多种非对映体的混合物。因此，本领域技术人员应认识到，对于体内进行差向异构化的化合物，给予呈其(R)形式的化合物等同于给予呈其(S)形式的化合物。制备/分离各个对映体的常规技术包括自合适的旋光纯的前体合成、自非手性起始原料的不对称合成或对映体混合物的拆分，例如手性色谱法、重结晶、拆分、非对映体盐形成或衍生化为非对映体加合物接着分离。
当本文提供的化合物含有酸性或碱性部分时，还可作为药学上可接受的盐提供。参见Berge等,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；以及Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,and Use；Stahl Wermuth编辑；Wiley-VCHand VHCA:Zurich,Switzerland,2002。
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄醛酸、L-谷氨酸、α-氧化戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于制备药学上可接受的盐的合适的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺和季铵、脂族和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙基胺、乙二胺、异丙基胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
本文提供的化合物还可作为前药提供，前药是所述化合物的功能衍生物，例如式IA的功能衍生物，并且体内容易转化为母体化合物。前药常常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体化合物更易给予。例如，它们通过口服给药是生物可利用的，而母体化合物则不是。相对于母体化合物，药物组合物中前药的溶解度还得到提高。前药可通过各种机制转化成母体药物，包括酶促加工和代谢水解。参见Harper,Progress in Drug Research1962,4,221-294；Morozowich等，载于Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs；Roche编辑,APHA Acad.Pharm.Sci.:1977；Gangwar等,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Farquhar等,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Wernuth，载于Drug Design:Fact or Fantasy；Jolles等编辑；Academic Press:London,1984；第47-72页；Design of Prodrugs；Bundgaard等编辑；Elsevier:1985；Fleisher等,Methods Enzymol.1985,112,360-381；Stella等,Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug inDrug Design,Theory and Application；Roche编辑；APHA Acad.Pharm.Sci.:1987；Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96；Waller等,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507；Balant等,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Freeman等,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Nathwani和Wood,Drugs 1993,45,866-94；Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59；Fleisher等,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130；Sinhababu和Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Taylor,Adv.DrugDelivery Rev.1996,19,131-148；Gaignault等,Pract.Med.Chem.1996,671-696；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Valentino和Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155；Pauletti等,Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen等,Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；Tan等,Adv.DrugDelivery Rev.1999,39,117-151；Balimane和Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Wang等,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Han等,AAPS Pharmsci.2000,2,1-11；Asgharnejad，载于Transport Processes inPharmaceutical Systems；Amidon等编辑；Marcell Dekker:2000；第185-218页；Sinha等,Pharm.Res.2001,18,557-564；Anand等,Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan等,Med.Res.Rev.2003,23,763-793；Patterson等,Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs2004,7,736-742；Robinson等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532；Erion等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560；Fang等,Curr.Drug Discov.Technol.2006,3,211-224；Stanczak等,Pharmacol.Rep.2006,58,599-613；Sloan等,Pharm.Res.2006,23,2729-2747；Stella等,Adv.Drug Deliv.Rev.2007,59,677-694；Gomes等,Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz等,ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等,AAPS J.2008,10,92-102；Rautio等,Nat.Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270；Pavan等,Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros等,Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等,Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826；Onishi等,Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen等,Curr.Med.Chem.2008,15,2346-2365；以及Serafin等,Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481-497。
合成方法
本文提供的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得；下面的实施例只是代表性的，并不排斥其它有关的方法和操作。
在一个实施方案中，例如，式IA化合物可按流程I所示制备。通过与二硫化碳和硫酸二甲酯反应先将化合物I-1转化成化合物I-2。然后使化合物I-2与胺例如R2NH2反应，形成化合物I-3。随后，化合物I-3与肼反应，形成化合物I-4，然后将其用羰基化合物例如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b处理，形成式IA化合物，例如化合物I-5。化合物I-5的亚胺基可用还原剂例如硼氢化钠(NaBH4)或氰基硼氢化钠(NaB(CN)H3)还原，形成化合物I-6。
方案I
在另一个实施方案中，例如，式IA化合物可按方案II所示制备。使化合物I-7与胺例如R2NH2反应，形成化合物I-8。或者，化合物I-8可通过使异硫氰酸酯(R2NCS)与丙二腈和甲基碘反应来制备。然后使化合物I-8与肼反应，形成化合物I-9，将其与羰基化合物例如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b反应，形成式IA化合物，化合物I-10。化合物I-10的亚胺基可用还原剂例如NaBH4或NaB(CN)H3还原，形成化合物I-11。
方案II
在又一个实施方案中，例如，式IA化合物可按方案III所示制备。例如，通过与过氧化氢反应，使化合物I-9的氰基转化成氨基羰基。然后如本文所述，可将化合物I-4转化成化合物I-5和I-6。
在再一个实施方案中，例如，式IA化合物可按方案IV所示制备。先使化合物I-7与肼反应，形成化合物I-12，然后将其用羰基化合物例如醛R4aCHO或酮R4aCOR4b处理，形成式IA化合物，化合物I-13，接着与胺例如R2NH2反应，形成化合物I-10，如本文所述将其再转化为化合物I-11。
方案III
方案IV
药物组合物
本文提供药物组合物，其包含本文提供的化合物例如式IA化合物作为活性成分，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；和药用赋形剂。
合适的赋形剂为本领域技术人员所熟知，本文提供了合适赋形剂的非限制性实例。特定赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于给药方法。例如，口服剂型(例如片剂)可含有不适用于胃肠外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适宜性还可取决于剂型中的具体活性成分。例如，某些赋形剂(例如乳糖)或当暴露于水时，可加快某些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易受这种加速分解的影响。因此，本文提供含有极少(如有的话)乳糖或其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。本文所用的术语“无乳糖”意指乳糖存在的量(如有的话)不足以明显提高活性成分的降解速率。在一个实施方案中，无乳糖组合物包含本文提供的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在另一个实施方案中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本文提供的化合物可单独或与本文提供的一种或多种其它化合物组合给予。包含本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药的药物组合物，可配制成各种剂型用于口服、胃肠外和局部给药。药物组合物还可配制成改良释放剂型，包括延缓释放、延长释放、延时释放、持续释放、脉冲释放、控释、加速释放和速释、靶向释放、程控释放和胃滞留剂型。这些剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy,同上；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版；Rathbone等编辑；Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008)。
在一个实施方案中，提供呈用于口服给药的剂型的药物组合物，其包含本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，提供呈用于胃肠外给药的剂型的药物组合物，其包含本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又一个实施方案中，提供呈用于局部给药的剂型的药物组合物，其包含本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文提供的药物组合物可以单位剂型或多剂型提供。本文所用的单位剂型是指适于给予人和动物对象，并如本领域已知分别包装的物理独立单位。每个单位剂量含有足以产生所需治疗作用的预定量的活性成分以及必须的药用载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和分别包装的片剂和胶囊剂。例如在包装的片剂或胶囊剂中，100mg单位剂量含有约100mg活性成分。单位剂型可按其分数或倍数给予。多剂型是包装在单一容器中待以分开的单位剂型给予的多个相同的单位剂型。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂瓶或品脱或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可一次性或按时间间隔多次给予。要了解治疗的确切剂量和持续时间可随受治疗的患者的年龄、体重和状况而改变，并可采用已知试验方案任经验或通过自体内或体外试验或断数据推断来确定。还要了解，对于任何特定的个体，具体剂量方案应根据个体需要和管理或监管制剂给予的人的专业判断随时间而调整。
A.口服给药
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以固体、半固体或液体剂型提供用于口服给药。本文所用的口服给药还包括含服、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速溶剂、咀嚼片剂、胶囊剂、丸剂、贴片(strip)、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小丸剂、含药口香糖、整装粉剂、泡腾粉剂或泡腾粉剂或颗粒剂、口用细雾剂(oral mist)、溶液剂、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、撒剂、酏剂和糖浆剂。除活性成分以外，药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂、矫味剂、乳化剂、悬浮分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如淀粉1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然树胶和合成树胶，例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓提取物、panwar树胶、印度树胶、isabgol壳黏液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，MarcusHook，PA)及其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。本文提供的药物组合物中粘合剂或填充剂的量可随制剂的类型而改变，并容易为本领域普通技术人员所了解。粘合剂或填充剂可以约50-约99％(重量)存在于本文提供的药物组合物中。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂，例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当以充足量存在时，可赋予一些压制片允许通过咀嚼在口中崩解的性质。这类压制片可用作咀嚼片剂。本文提供的药物组合物中稀释剂的量随制剂的类型而改变，并容易为本领域普通技术人员所了解。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，例如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑桔渣；交联纤维素，例如交联羧甲纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；藻胶(align)及其混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂的类型而改变，并容易为本领域普通技术人员所了解。本文提供的药物组合物可含有约0.5-约15％或约1-约5％(重量)的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石粉；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，例如200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和(Cabot Co.,Boston，MA)及其混合物。本文提供的药物组合物可含有约0.1-约5％(重量)的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、(Cabot Co.,Boston，MA)和不含石棉滑石粉。合适的着色剂包括但不限于经核准、合格的水溶性FD&C染料的任一种和悬浮于水化氧化铝中的水不溶性FD&C染料和色淀及其混合物。色淀是通过水溶性染料吸附在重金属的水合氧化物上从而产生染料的不溶形式的结合物。合适的矫味剂包括但不限于自植物(例如水果)提取的天然香料和产生舒适口感的化合物的合成混合物，例如欧薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆剂、甘油和人工甜味剂，例如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙稀山梨醇酐单油酸酯(20)、聚氧乙稀山梨醇酐单油酸酯80(80)和油酸三乙醇胺酯。合适的悬浮分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯十二烷基醚。合适的溶剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。用于乳剂的合适的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应了解，许多载体和赋形剂可起多种功能的作用，甚至在同一制剂内。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可作为压制片、模印片(tablettriturate)、咀嚼锭剂、速溶片、复压片或肠溶片、糖衣片或薄膜衣片提供。肠溶片是用抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，因此保护活性成分免于胃的酸性环境。肠溶包衣材料包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是糖衣包裹的压制片，其可有益于糖衣掩盖令人不快的味道或气味和保护片剂免被氧化。薄膜衣片是用水溶性材料的薄层和膜包覆的压制片。薄膜包衣材料包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖衣相同的普通特性。复压片是通过一个以上压制循环制成的压制片，包括分层片剂和压制包衣片或干包衣片。
片剂剂型可从呈粉状、晶体或颗粒形式的活性成分，单独或与一种或多种本文所述载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。矫味剂和甜味剂尤其可用于形成咀嚼片剂和锭剂。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可作为软胶囊剂或硬胶囊剂提供，所述胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊，亦称为干充填胶囊(DFC)，由两节组合，一节套在另一节上，从而完全包住活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球形壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨糖醇或类似的多元醇而被塑化。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂为本文描述的防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯及山梨酸。可将本文提供的液体、半固体和固体剂型包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。可按美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中所述方法制备含有这种溶液剂的胶囊剂。可按照本领域技术人员已知技术对胶囊剂进行包衣以改进或维持活性成分的溶出。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为可为水包油或油包水的两相系统，其中一种液体以小球体的形式分散在另一种液体中。乳剂可包含药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可包含药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液剂可包含药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛；以及具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是清澈有甜味的含水醇溶液。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液剂可用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以便于计量用于给药。
其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分和二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇的液体和半固体剂型，二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的平均分子量近似值。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服给药的药物组合物还可以脂质体、微团、微团、微球或纳米系统的形式提供。可按美国专利号6,350,458中所述制备微团剂型。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可作为非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂提供以复溶成液体剂型。用于非泡腾颗粒剂或粉剂的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒剂或粉剂的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可制成即释或改良释放剂型，包括包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放和程控释放形式。
B.胃肠外给药
对于局部或全身给药，可通过注射、输注或植入经胃肠外给予本文提供的药物组合物。本文所用的胃肠外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下给药。
本文提供的用于胃肠外给药的药物组合物可配制成适于胃肠外给药的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、微团、脂质体、微球、纳米系统和适于在注射前呈液体的溶液剂或混悬剂的固体形式。这类剂型可按照药学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，同上)。
欲用于胃肠外给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性溶媒、水混溶性溶媒、非水性溶媒、防止微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂(lyoprotectant)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性溶媒包括但不限于水、盐水、生理盐水或缓冲缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌注射用水、葡萄糖和乳酸盐化林格氏注射液。合适的非水性溶媒包括但不限于植物源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、欧薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。合适的水混溶性溶媒包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苄醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于抗氧化剂普鲁卡因盐酸盐。合适的悬浮分散剂如本文所述的悬浮分散剂，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂本文所述的乳化剂，包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙稀山梨醇酐单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(CyDex，Lenexa，KS)。
当本文提供的药物组合物配制用于多剂量给予时，多剂量胃肠外制剂必须含有抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。所有胃肠外制剂必须是无菌的，如本领域已知且所实践的一样。
在一个实施方案中，用于胃肠外给药的药物组合物以即用型无菌溶液剂提供。在另一个实施方案中，药物组合物以干的无菌可溶解制品提供，包括冻干粉和皮下注射用片，用前用溶媒复溶。在又一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌混悬剂提供。在又一个实施方案中，药物组合物以用前用溶媒复溶的干的无菌不溶制品提供。在再一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳剂提供。
本文提供的用于胃肠外给药的药物组合物可配制成即释或改良释放剂型，包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放和程控释放形式。
本文提供的用于胃肠外给药的药物组合物可配制成混悬剂、固体、半固体或触变液体用于作为植入贮库给药。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散在被外部高分子膜包裹的固体内部基质中，所述高分子膜不溶于体液，但允许药物组合物中的活性成分扩散出来。
合适的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部高分子膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本文提供的药物组合物可局部给予皮肤、腔口或粘膜。本文所用局部给药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠给药。
本文提供的药物组合物可以适于局部给药的任何剂型配制用于局部或全身作用，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴片。本文提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体、微团、微球、纳米系统及其混合物。
适用于本文提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性溶媒、水混溶性溶媒、非水性溶媒、防止微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
还可通过电穿孔、电离子透入疗法、超声透入疗法、超声波导入法(sonophoresis)或显微操作针或无针注射例如POWDERJECTTM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)，局部给予药物组合物。
本文提供的药物组合物可以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂溶媒包括油脂性或烃溶媒，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白矿脂；可乳化溶媒或吸收溶媒，例如亲水性矿脂、硫酸羟基甘油三硬脂酸酯和无水羊毛脂；除水溶媒，例如亲水软膏剂；水溶性软膏剂溶媒，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂溶媒、油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些溶媒是软化剂，但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏剂基料可为水包油或油包水。合适的乳膏剂溶媒可以是水可洗去的，并含有油相、乳化剂和水相。油相亦称“内”相，其一般由矿脂和脂肪醇(例如鲸蜡醇或硬脂醇)组成。水相通常(但不一定必须)在体积上超过油相，并且一般含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子型、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶剂是半固体、混悬型系统。单相凝胶剂含有基本上均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括但不限于交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚亚烷基和亲水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素类聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，例如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可加入分散剂例如醇或甘油，或胶凝剂可通过研磨、机械混合和/或搅拌分散。
本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓、杆剂、泥罨剂或泥敷剂、糊剂、粉剂、敷料剂、乳膏剂、硬膏剂、避孕器、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、阴道塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠、尿道、阴道或阴道周给予。这些剂型可采用描述于以下文献的常规方法制备：Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入体腔口的固体，其是在常温下为固体但在体温下融化或软化以将活性成分释放在腔口内。用于直肠和阴道的栓剂的药学上可接受的载体包括基料或溶媒(例如硬化剂)，当与本文提供的药物组合物和本文所述抗氧化剂(包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠)一起配制时产生体温附近的熔点。合适的溶媒包括但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡、脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物和水凝胶(例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸)。还可使用各种溶媒的组合。直肠和阴道栓剂可通过压制或模制制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2-约3g。
本文提供的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、凝胶形成溶液、溶液剂用粉剂、凝胶剂、眼内插入物和植入物的形式经眼给予。
可鼻内或通过吸入到呼吸道给予本文提供的药物组合物。药物组合物可以气溶胶或溶液剂的形式提供，用于单独或与合适的抛射剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)组合使用压力容器、泵、喷雾器、雾化器(例如利用电流体力学产生薄雾的雾化器)或喷洒器递送。药物组合物也可作为用于吹入的干粉剂(单独或与惰性载体(例如乳糖或磷脂)组合)和滴鼻剂提供。对于鼻内使用，粉剂可包含生物粘合剂，包括脱乙酰壳多糖或环糊精。
可配制用于压力容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的溶液剂或混悬剂以含有乙醇、含水乙醇或合适的备选物以分散、溶解或延长本文提供的活性成分的释放；作为溶剂的抛射剂；和/或表面活性剂，例如三油酸山梨坦、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可被微化成适于通过吸入递送的大小，例如约50微米以下或约10微米以下。这种大小的颗粒可采用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米粒、高压匀化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可配制成含有以下的粉末混合物：本文提供的药物组合物；合适的粉末基料，例如乳糖或淀粉；和性能调节剂，例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或为一水合物的形式。其它合适的赋形剂或载体包括但不限于葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖、和海藻糖。本文提供的用于吸入/鼻内给药的药物组合物还可包含合适的香味剂，例如薄荷脑和左薄荷脑；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。
本文提供的用于局部给药的药物组合物可配制成即释或改良释放，包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放和程控释放。
D.改良释放
本文提供的药物组合物可配制成改良释放剂型。本文所用的术语“改良释放”是指其中当通过相同途径给予时活性成分释放的速度或位置不同于即释剂型的剂型。改良释放剂型包括但不限于延缓释放、延长释放、延时释放、持续释放、脉冲释放、控释、加速释放和速释、靶向释放和程控释放和胃滞留剂型。改良释放剂型中的药物组合物可使用本领域技术人员已知的各种改良释放装置和方法来制备，所述装置包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多微粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可改变粒径和活性成分的多晶现象来改进。
改良释放的实例包括但不限于描述于以下美国专利号的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,958,458；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,270,798；6,375,987；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,623,756；6,699,500；6,793,936；6,827,947；6,902,742；6,958,161；7,255,876；7,416,738；7,427,414；7,485,322；Bussemer等,Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版；Rathbone等编辑；Marcel Dekker AG:2005；Maroni等,Expert.Opin.Drug Deliv.2005,2,855-871；Shi等,Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039-1058；Polymers inDrug Delivery；Ijeoma等编辑；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2006；Badawy等,J.Pharm.Sci.2007,9,948-959；Modified-Release Drug DeliveryTechnology,supra；Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008,2,1-8；Gazzaniga等,Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18；Nagarwal等,Curr.Drug Deliv.2008,5,282-289；Gallardo等,Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,639-645；Kalantzi等,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49-63；Saigal等,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,64-70；以及Roy等,J.Control Release 2009,134,74-80。
1.基质控释装置
本文提供的呈改良释放剂型的药物组合物可使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造。参见，Takada等，载于Encyclopedia of Controlled DrugDelivery；Mathiowitz编辑；Wiley:1999；第2卷。
在某些实施方案中，本文提供的呈改良释放剂型的药物组合物使用易蚀基质装置制备，所述装置是水溶胀的、易蚀的或可溶解的聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。
可用于形成易蚀基质的材料包括但不限于壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖和普鲁兰多糖(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、ghatti树胶、瓜尔胶、黄原胶和小核菌聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；藻酸盐；丙二醇藻酸酯；明胶；胶原；纤维素类，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸-1,2,4-苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸(ethacrylic acid)或甲基丙烯酸共聚物(Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物用非易蚀基质装置制备。将活性成分溶解或分散于惰性基质中，并且一旦给药便通过惰性基质扩散而大量释放。适于用作非易蚀基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水聚合物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，可通过例如所采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比率和组合物中的其它赋形剂或载体，来控制所需的释放动力学。
本文提供的呈改良释放剂型的药物组合物可通过本领域已知方法制备，包括直接压制、干法或湿法制粒接着压制和熔融制粒接着压制。
2.渗透控释装置
本文提供的呈改良释放剂型的药物组合物可使用渗透控释装置制造，包括但不限于一室系统、二室系统、不对称膜技术(AMT)和挤出片芯系统(ECS)。一般来说，这类装置具有至少两种组分：(a)含有活性成分的片芯；和(b)具有至少一个递送口的半透膜，该半透膜将片芯包封起来。半透膜控制水从使用中的水性环境流向片芯从而通过挤出而经递送口引起药物释放。
除活性成分以外，渗透装置的片芯任选包括渗透剂，其产生水从使用环境转运到装置的片芯的驱动力。一类渗透剂是水溶胀亲水聚合物，亦称为“渗透聚合物(osmopolymer)”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适水溶胀亲水聚合物包括但不限于亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖例如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水单体的PVA/PVP共聚物例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯、含有大的PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是osmogens，其能够吸取水以影响跨越包衣周围屏障的渗透压梯度。合适的osmogens包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。
可使用不同溶解速率的渗透剂以影响活性成分最初如何快地从剂型中递送。例如，非晶形糖，例如MANNOGEMTMEZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用来提供在前几个小时内更快的递送以迅速产生所需的治疗作用，并逐步和持续释放剩余量以在延长的时间内维持治疗或预防作用的所需水平。在这种情况下，活性成分以替代被代谢和排泄的活性成分的量的速度释放。
片芯也可包括本文所述的各种各样的其它赋形剂和载体以提高剂型的性能或促进稳定性或工艺工程。
可用于形成半透膜的材料包括在生理相关pH下是水可渗透的和水不溶性的或通过化学变化(例如交联)易被赋予水不溶性的各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素类衍生物。可用于形成包衣的合适聚合物的实例包括塑化、未塑化和强化醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、醋酸纤维素氨基甲酸乙酯、CAP、醋酸纤维素氨基甲酸甲酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸-1,2,4-苯三酸纤维素(CAT)、醋酸纤维素二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯代醋酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸盐琼脂、三醋酸直链淀粉、醋酸β-葡聚糖、三醋酸β-葡聚糖、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶三醋酸酯、羟化乙烯-醋酸乙烯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸及其酯和共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、脱乙酰壳多糖、胶原、明胶、聚烯类、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯类、聚卤乙烯类、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜还可以是疏水微孔膜，其中孔隙基本上充满气体，并且不被含水介质湿润但可透过水汽，如美国专利号5,798,119公开的一样。这种疏水但透水汽膜通常由以下疏水聚合物组成：例如聚烯类、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯类、聚卤乙烯类、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送口可在包衣后通过机械或激光钻孔形成。递送口还可通过水溶性材料塞的蚀解或通过破坏片芯凹陷上方较薄的膜部分原位形成。此外，递送口也可在包衣过程期间形成，如同美国专利号5,612,059和5,698,220公开的类型的不对称膜包衣的情况。
所释放的活性成分的总量和释放速率基本上可通过半透膜的厚度和孔隙率、片芯的组成和递送口的数目、大小和位置来调节。
渗透控释剂型中的药物组合物还可包含本文所述的其它常规赋形剂或载体以改进剂型的性能或工艺工程。
渗透控释剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术制备。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上；Santus和Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等,Drug Development and IndustrialPharmacy 2000,26,695-708；以及Verma等,J.Controlled Release 2002,79,7-27。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成AMT控释剂型，其包含包覆包含活性成分和其它药学上可接受的赋形剂或载体片芯的不对称渗透膜。参见美国专利号5,612,059和国际公布号WO 2002/17918。AMT控释剂型可按照本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂方法。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成ESC控释剂型，其包含包覆包含活性成分、羟乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂或载体的片芯的渗透膜。
3.多微粒控释装置
本文提供的呈改良释放剂型的药物组合物可制造成为多微粒控释装置，其包含大量直径范围为约10μm-约3mm、约50μm-约2.5mm或约100μm-约1mm的微粒、颗粒或小粒。这类多微粒可通过本领域技术人员已知方法制备，包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、碾压、熔融凝固和通过喷涂种子片芯(seed core)。参见例如Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Sellassie编辑；Marcel Dekker:1994；以及Pharmaceutical PelletizationTechnology；Ghebre-Sellassie编辑；Marcel Dekker:1989。
可将本文所述的其它赋形剂或载体与药物组合物共混以助于加工和形成多微粒。所得微粒本身可构成多微粒装置或可用各种成膜材料涂覆，例如肠溶聚合物、水溶胀聚合物和水溶性聚合物。多微粒还可加工成胶囊剂或片剂。
4.靶向递送
还可配制本文提供的药物组合物以靶向待治疗对象身体的特定组织、受体或其它部位，包括基于脂质体、重接红细胞和抗体的递送系统。实例包括但不限于公开于以下美国专利号的递送系统：5,709,874、5,759,542、5,840,674、5,900,252、5,972,366、5,985,307、6,004,534、6,039,975、6,048,736、6,060,082、6,071,495、6,120,751、6,131,570、6,139,865、6,253,872、6,271,359、6,274,552、6,316,652和7,169,410。
使用方法
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或改善对象的RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施方案中，本文提供所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，以治疗、预防或改善对调节对象的RC激酶活性有反应的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。
在又一个实施方案中，本文提供所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，以治疗、预防或改善对抑制对象的RC激酶活性有反应的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法。
在又一个实施方案中，本文提供用于治疗、预防或改善对象的嗜酸性粒细胞相关病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在又一个实施方案中，本文提供用于治疗、预防或改善对象的嗜碱性粒细胞相关病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在又一个实施方案中，本文提供用于治疗、预防或改善对象的肥大细胞相关病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在再一个实施方案中，本文提供用于治疗、预防或改善对象的炎性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在一个实施方案中，对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，对象是人。
可用本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药治疗的病症、疾病或病况包括但不限于(1)炎性或变应性疾病，包括全身性过敏反应和超敏反应性病症、特应性皮炎、荨麻症、药物反态反应、昆虫叮咬变态反应、食物变态反应(包括乳糜泻等)和肥大细胞增多症；(2)炎性肠病，包括克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎；(3)血管炎和贝切特综合征(Behcet's syndrome)；(4)银屑病和炎性皮肤病包括皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻症、病毒性皮肤病理包括来源于人乳头瘤病毒、HIV或RLV感染的病毒性皮肤病理、细菌、真菌和其它寄生虫性皮肤病理和红斑狼疮；(5)哮喘和呼吸道变应性疾病，包括变应性哮喘、运动诱发哮喘、变应性鼻炎、中耳炎、变应性结膜炎、超敏感性肺病和慢性阻塞性肺病；(6)自身免疫性疾病，包括关节炎(包括类风湿性和银屑病性)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯病(Graves'disease)和肾小球性肾炎；(7)移植排斥(包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病)，例如皮肤移植排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥；(8)发热；(9)心血管疾病，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄；(10)脑血管疾病，包括创伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤和动脉瘤；(11)乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道癌(例如食管癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌；(12)纤维化、结缔组织病和结节病；(13)生殖器和生殖病况，包括勃起机能障碍；(14)胃肠疾病，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；(15)神经障碍，包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)；(16)睡眠障碍、包括失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征和匹克威克综合征(Pickwick Syndrome)；(17)疼痛；(18)肾病；(19)眼病，包括青光眼；和(20)感染性疾病，包括HIV。
在某些实施方案中，病症、疾病或病况选自哮喘、变应性哮喘、运动诱发哮喘、变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、变应性结膜炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、食物变态反应、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥大细胞增多症、高IgE综合征(hyper IgE syndrome)、系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病(COPD)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、鼻窦炎、嗜碱性粒细胞性白血病、慢性荨麻症、嗜碱性白细胞增多、湿疹、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎和骨关节炎。
在某些实施方案中，病症、疾病或病况是哮喘、运动诱发哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或变应性结膜炎。在某些实施方案中，病症、疾病或病况为COPD。
根据待治疗的病症、疾病或病况和对象的状况，本文提供的化合物或药物组合物可通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如经皮或局部)给药途径给予，并且按合适的剂量单位单独或与适于每种给药途径的药学上可接受的赋形剂、载体、辅料和溶媒一直配制。还提供以贮库制剂给予的本文提供的化合物或药物组合物，其中活性成分在预期时间内释放。
在治疗、预防或改善病症、疾病和病况的一种或多种症状时，合适的剂量水平范围一般为约0.001-100mg/kg对象体重/天(mg/kg/天)、约0.01-约75mg/kg/天、约0.1-约50mg/kg/天、约0.5-约25mg/kg/天或约1-约20mg/kg/天，其可以单剂量或多剂量给予。在该范围内，剂量的范围可为约0.005-约0.05、约0.05-约0.5、约0.5-约5.0、约1-约15、约1-约20或约1-约50mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平的范围为约0.001-约100mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平的范围为约0.01-约75mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平的范围为约0.1-约50mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平的范围为约0.5-约25mg/kg/天。在某些实施方案中，剂量水平的范围为约1-约20mg/kg/天。
对于口服给药，本文提供的药物组合物可配制成片剂形式，所述片剂含有约1.0-约1,000mg的活性成分，在一个实施方案中约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分用于对症调整待治疗的患者的剂量。药物组合物可按1-4次/天，包括每天一次，每天两次、每天两次、每天三次的方案给予。
然而应了解，对于任何特定患者的具体剂量水平和剂量步骤可以改变，并将取决于多个因素，包括所用具体化合物的活性、代谢稳定性和所述化合物作用的长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、特定病况的严重程度和进行治疗的宿主。
在一个实施方案中，本文提供调节RC激酶活性的方法，所述方法包括使RC激酶与本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。在一个实施方案中，RC激酶由细胞表达。
本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；还可与可用于治疗、预防或改善本文提供的化合物对其是有用的以下病症、疾病或病况的一种或多种症状的药剂组合或联用：包括但不限于哮喘、COPD、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、脓毒症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化、移植排斥、炎性肠病、癌症、感染性疾病和本文所述那些病理。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种甾体药物联合，包括但不限于醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和曲安西龙。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种抗细菌剂联合，包括但不限于阿米卡星、阿莫西林、氨苄西林、胂凡纳明、阿奇霉素、氨曲南、阿洛西林、杆菌肽、羧苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁(cilastin)、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯唑西林、多黏菌素、达福普汀、地美环素、双氯西林、地红霉素、多西环素、红霉素、恩氟沙星、厄他培南(ertepenem)、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、呋喃唑酮、加替沙星、格尔德霉素、庆大霉素、除莠霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、磺胺米隆、莫西沙星、美罗培南、甲硝唑、美洛西林、米诺环素、莫匹罗星、萘夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥英、诺氟沙星、氧氟沙星、土霉素、青霉素、哌拉西林、platensimycin、多粘菌素B、百浪多息(prontocil)、吡嗪酰胺、奎奴普丁、利福平、罗红霉素、大观霉素、链霉素、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、替考拉宁、泰利霉素、四环素、替卡西林、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、曲伐沙星和万古霉素。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种抗真菌剂联合，包括但不限于阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、oxyconazole、ravuconazole、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种抗凝血药联合，包括但不限于醋硝香豆醇、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、磺达肝素、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种溶栓药联合，包括但不限于阿尼普酶、瑞替普酶、t-PA(阿替普酶activase)、链激酶、替奈普酶和尿激酶。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种非甾体抗炎药联合，包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来考昔、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、芦米考昔、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、奈普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、双水杨酸、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美丁。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可与本领域已知的一种或多种抗血小板药联合，包括但不限于阿昔单抗、西洛他唑、氯吡格雷、双密达莫、噻氯匹定和tirofibin。
本文提供的化合物还可与其它类别的化合物组合给予，包括但不限于(1)α-肾上腺素能作用剂；(2)抗心律失常药；(3)抗动脉粥样硬化药，例如ACAT抑制剂；(4)抗生素，例如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D和普卡霉素；(5)抗癌药和细胞毒性剂，例如烷化剂，例如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙烯亚胺和三氮烯；(6)抗凝血药，例如醋硝香豆醇、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、磺达肝素、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；(7)抗糖尿病药，例如双胍类(例如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素、美格列奈类(例如瑞格列奈)、磺酰脲类(例如格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(thiozolidinediones)(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；(8)抗真菌剂，例如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、非律平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、oxyconazole、ravuconazole、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；(9)抗炎药，例如非甾体抗炎药s、例如醋氯芬酸、阿西美辛、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来考昔、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、芦米考昔、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、奈普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、双水杨酸、舒林酸、磺吡酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美丁；(10)抗代谢药，例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；(11)抗血小板药，例如GPIIb/IIIa阻滞药(例如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)，P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、西洛他唑、双密达莫和阿司匹林；(12)抗增殖药，例如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司)和麦考酚酸酯；(13)抗TNF抗体或可溶性TNF受体，例如依那西普，雷帕霉素和来氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制剂；(15)β-肾上腺素能作用剂，例如卡维地洛和美托洛尔；(16)胆汁酸螯合剂，例如questran；(17)钙通道阻断剂，例如苯磺酸氨氯地平；(18)化疗剂；(19)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔；(20)环孢菌素类；(21)细胞毒性药，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；(22)利尿药，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、benzothiazide、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米(furosenide)、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯；(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，例如磷阿米酮；(24)酶，例如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；(26)法呢基-蛋白质转移酶抑制剂；(27)贝特类；(28)生长因子抑制剂，例如PDGF活性调节剂；(29)生长激素促分泌素；(30)HMG CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(亦名伊伐他汀、nisvastatin或nisbastatin)和ZD-4522(亦称罗苏伐他汀、atavastatin或visastatin)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；(31)激素药物，例如糖皮质激素类(例如可的松)，雌激素类/抗雌激素类、雄激素类/抗雄激素类、孕酮类和促黄体素释放素拮抗剂和醋酸奥曲肽；(32)免疫抑制药；(33)盐皮质激素受体拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮；(34)微管破坏剂，例如海鞘素；(35)微管稳定剂，例如紫杉醇(pacitaxel)、多西他赛和埃坡霉素A-F；(36)MTP抑制剂；(37)烟酸；(38)磷酸二酯酶抑制剂，例如PDE III抑制剂(例如西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如西地那非、他达拉非和伐地那非)；(39)植物来源的产品，例如长春花属生物碱、表鬼臼毒素类和紫杉烷类；(40)血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(41)铂配位络合物，例如顺铂、沙铂和卡铂；(42)钾通道开放剂；(43)异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂；(44)蛋白质酪氨酸激酶抑制剂；(45)肾素抑制剂；(46)角鲨烯合成酶抑制剂；(47)类固醇类，例如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和曲安西龙；(48)TNF-α抑制剂，例如替尼达普；(49)凝血酶抑制剂，例如蛭素；(50)溶栓药，例如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、组织纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纤溶酶原链激酶激活物复合物(APSAC)；(51)血栓烷受体拮抗剂，例如伊非曲班；(52)拓扑异构酶抑制剂；(53)血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，例如奥马曲拉和gemopatrilat；和(54)其它各种药剂，例如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲基蜜胺和多化合物。
这类其它的药剂或药物可通过其常用途径或量与本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药同时或序贯给予。当本文提供的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除本文提供的化合物以外，可以使用含有所述其它药物的药物组合物，但不是必须的。因此，本文提供的药物组合物包括除本文提供的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。
本文提供的化合物与第二活性成分的重量比可变化，并将取决于各种成分的有效剂量。一般而言，可使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本文提供的化合物与NSAID联合时，化合物与NSAID的重量比的范围可为约1,000:1-约1:1,000或约200:1-约1:200。本文提供的化合物和其它活性成分的组合一般也在前述范围内，在各个情况下，应使用每种活性成分的有效剂量。
本文提供的化合物也可作为使用本领域技术人员熟知的包装材料的制造品提供。参见例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药用包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器和适于所选和预期给药方式和治疗的任何包装材料。
本文还提供药盒，当医生使用药盒时，可简化将合适量的活性成分给予对象。在某些实施方案中，本文提供的药盒包括容器和本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药的剂型。
在某些实施方案中，药盒包括装有本文提供的化合物例如式IA化合物，包括其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药的剂型的容器，并装有包含本文所述一种或多种其它治疗剂的容器。
本文提供的药盒还可包括用于给予活性成分的装置。所述装置的实例包括但不限于注射器、无针注射器滴注袋、贴片和吸入器。本文提供的药盒还可包括给予活性成分的避孕套。
本文提供的药盒还可包括可用于给予一种或多种活性成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果活性成分以必须复溶以用于胃肠外给药的固体形式提供，则药盒可包括合适溶媒的密封容器，可将活性成分在其中溶解形成适于胃肠外给药的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：水性溶媒，包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格氏注射液；水混溶性溶媒，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
通过非限制性实施例可进一步理解本公开内容。
实施例
如本文所用，用于这些方法、方案和实例的符号和约定，不论是否是专门定义特定的缩略语，都与现代科学文献例如(Journal of the AmericanChemical Society或Journal of Biological Chemistry)所使用的一致。具体地讲，下列缩略语可无限制地用于整个实施例和说明书中：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；mM(毫摩尔浓度)；μM(微摩尔浓度)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱法)；NMR(核磁共振)；ESI(电喷雾电离)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘化氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘化二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et2O(乙醚)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；TBDME(叔丁基二甲醚)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；TEA(三乙胺)；DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；AIBN(1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)；CDI(羰基二咪唑)；EDCI或EDC(N’-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)；TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(异丙基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Cbz(氨基甲酸苄酯)；Fmoc(氨基甲酸9-芴甲酯)；Bn(苄基)；PMB(对-甲氧基苄基)；Bs(4-溴-苯磺酰基)；TMS(三甲基硅烷基)；TsOH(对甲苯磺酸)；TsO(甲苯磺酸酯)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；AcCl(乙酰氯)；TFA(三氟乙酸)；TBAF(氟化四正丁基铵)和tBuOK(叔丁醇钠)。
对于所有的下列实施例，可以采用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度用℃(摄氏度)表示。所有反应在室温下进行，除非另有说明。本文的合成方法欲通过使用具体实例来例示应用化学，并不表示本公开内容的内容。
本文所述实施例所用起始原料是市售的或可通过本领域技术人员已知方法制备。
实施例1
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D1的合成
化合物D1按照方案I和1制备。
方案1
在室温下向化合物B5(100mg，0.28mmol)的MeOH(10mL)溶液中慢慢加入硼氢化钠(16mg，0.42mmol)。在将反应混合物在室温下搅拌过夜后，加入水(100mL)。所得沉淀经过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物D1(69mg。69.5％收率，95.5％纯度)，为浅黄褐色粉末。
实施例2
2-(((4-(叔丁基)苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈5的合成
化合物5按照方案2制备。
方案2
使2-(二(甲硫基)亚甲基)丙二腈I-7(300mg，1.76mmol)和4-叔丁基苯胺(263mg，1.76mmol)在EtOH(5mL)中的混合物回流3天。在使反应混合物冷却至室温后，所得固体经过滤，用最少的EtOH洗涤，并干燥，得到化合物5(255mg，53.5％收率，98.9％纯度)，为白色粉末。
实施例3
5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈7的合成
化合物7按照方案II和3制备。
方案3
2-((甲硫基)(苯基氨基)亚甲基)丙二腈6的制备。向丙二腈(1.0g，15.14mmol)的DMF 20mL溶液中加入TEA(2.099mL，15.14mmol)。在将混合物在室温下搅拌5分钟后，将异硫氰酸苯酯(2.047g，15.14mmol)滴加到混合物中。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在如通过TLC测定的反应完成后，加入甲基碘(2.149g，15.14mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1小时，届时通过TLC测定反应完成。将反应混合物倒入100mL冰水中。所得沉淀经过滤并在烘箱中干燥过夜，得到化合物6(3.226g，98.2％收率，97.4％纯度)，为浅黄色固体。
5-氨基-3-(苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈7的制备。使化合物6(3.2258g，14.85mmol)和肼(742mg，23.16mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流30分钟，届时如通过TLC测定的反应完成。将反应混合物倒入100mL冰水中。所得沉淀经过滤并干燥，得到化合物7(2.599g，88.1％收率，99.8％纯度)，为白色粉末。
实施例4
5-氨基-3-((全氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺10的合成
化合物10按照方案4制备。
方案4
在5分钟的进程内，向化合物9(2.356g，6.99mmol)和碳酸钾(484mg，3.50mmol)在DMSO(7mL)中的混合物中滴加过氧化氢溶液(2.4mL，30％w/w溶液)。在室温下搅拌反应混合物过夜，届时通过HPLC测定反应完成。然后将反应混合物倒入200mL冰水中。所得沉淀经过滤并在烘箱中干燥过夜，得到化合物10(2.644g，99％纯度)，为褐色粉末。
实施例5
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺C31的合成
化合物C31按照方案5制备。
方案5
在0℃、氩气氛下向化合物A20(100mg，0.30mmol)的MeOH(5mL)溶液中慢慢加入硼氢化钠(12mg，0.33mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，反应混合物用水猝灭。所得沉淀经过滤，用水洗涤，并干燥，得到化合物C31(71mg，64.4％收率，96.3％纯度)，为白色粉末。
实施例6
3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D126的合成
向1.00g(2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺)的25mL乙醇溶液中加入0.720g(1.1eq.)N,N-二甲基--对苯二胺，在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC证实起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为灰白色至浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时(1.133g，91％收率)。
2-氰基-3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺
将2-氰基-3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.997g)悬浮于10mL乙醇中，并将水合肼(337μL，1.5eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热直到起始原料不再存在，并通过HPLC证实。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色至黄色粉末。使产物真空干燥1小时(900mg，72％收率)。
5-氨基-3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(900mg)悬浮于10mL乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(634mg，1.5eq.)和哌啶(0.25eq.，89μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成(18小时)后，使之达到室温并过滤，得到3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(1.130g，90％收率)。
3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于5mL乙醇中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到70mg(35％收率)的D126。
实施例7
3-((4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D132
将10.00g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于100mL乙醇。然后将7.337g(1.00eq.)4-硝基苯胺加入反应容器中，在75℃下搅拌反应物直到起始酰胺不存在，并通过HPLC证实。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-(甲硫基)-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酰胺，为灰白色至浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
2-氰基-3-(甲硫基)-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酰胺
然后将2-氰基-3-(甲硫基)-3-((4-硝基苯基)氨基)丙烯酰胺悬浮于100mL乙醇中，将水合肼(5.153mL，2.00eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热，直到通过HPLC证实起始原料不再存在。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色至黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于100mL乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(12.945g，2.00eq.)和哌啶(0.25eq.)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温，过滤，得到5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(9.00g，47％收率)。
5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(5.0g)悬浮于350mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色至浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到4.80g(95％收率)的最终产物。
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.80g)悬浮于300mL的MeOH中，然后将披钯碳(用水50％湿润)(480mg，0.10eq.)加入反应容器中。然后在室温下在氢压力下吹洗反应物并搅拌18小时。或直到不存在起始原料，并通过HPLC证实。一旦完成，将硅藻土(Celite)搅拌进入反应容器中，通过硅藻土过滤后，用额外的MeOH洗涤。MeOH然后经真空蒸发，用乙酸乙酯和己烷研磨，经过滤收集，得到3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为浅紫色粉末(1.60g，36％收率)。
3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)溶于3.0mL DMF，然后将TEA(125μL，3.0eq.)加入反应容器中。然后在冰浴上搅拌反应物15分钟，并将溶于DMF(2.0mL)的4-氟苯甲酰氯(35μL，1eq.)慢慢加入反应物中。继续搅拌反应物18小时，并使之达到室温。通过HPLC跟踪反应，一旦完成，并且不存在起始原料，然后真空除去溶剂，使用柱色谱法纯化化合物。使用0-20％MeOH/二氯甲烷的梯度，合并所需流分，蒸发，用二异丙醚研磨后过滤，得到产物D132，为灰白色粉末(0.007g，4.0％收率)。
实施例8
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D137的合成
向1.50g(2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺)的15mL乙醇溶液中加入1.084mL(1.0eq.)4-异丙基苯胺，在75℃下搅拌反应物直到起始酰胺不存在，如通过HPLC所证实。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为灰白色至浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时(1.360g，62％收率)。
2-氰基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺
将2-氰基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(1.360g)悬浮于15mL乙醇中，将水合肼(360μL，1.5eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热直到起始原料不再存在，并通过HPLC证实。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色至黄色粉末。使产物真空干燥1小时(850mg，66％收率)。
5-氨基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(850mg)悬浮于15mL乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(601mg，1.5eq.)和哌啶(0.50eq，168μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(1.15g，97％收率)。
5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-异丙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于10mL的MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D137，为灰白色至浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到85mg(83％收率)的最终产物。
实施例9
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D82的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-(4-(2-丙基)-哌嗪-1-基)苯胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为紫色粉末。使产物真空干燥1小时。
2-氰基-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将2-氰基-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，则使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为紫色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D82，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(77％收率)的最终产物。
实施例10
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D136的合成
将3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg)溶于25.00mL的DMF以及TEA(211μL，2.50eq.)中，在冰上搅拌15分钟。将溶于1mL DMF的对甲苯磺酰氯(145mg，1.25eq.)慢慢滴入反应容器中，并继续搅拌18小时，使反应物达到室温。一旦反应完成，起始原料不再存在，并通过HPLC证实，将水加入反应中直到白色沉淀形成。白色沉淀然后通过过滤收集，并真空干燥18小时(30mg，12％收率)。
实施例11
3-((4-(3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酰氨基)苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D141
将3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)溶于3.0mL DMF，然后将TEA(125μL，3.0eq.)加入反应容器中。然后在冰浴上搅拌反应物15分钟，将溶于DMF(2.0mL)的3-氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(75mg，1.00eq.)慢慢加入反应物中。继续搅拌反应物18小时，并使之达到室温。通过HPLC跟踪反应，一旦完成，并且不存在起始原料，然后真空除去溶剂，使用柱色谱法纯化化合物。使用0-20％MeOH/二氯甲烷的梯度，合并所需流分，蒸发，用二异丙醚研磨后过滤，得到产物，为灰白色粉末(0.008g，6.0％收率)。
实施例12
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D143的合成
将3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg)溶于8.0mL的DMF，然后将TEA(183μL，3.0eq.)加入反应容器中。然后在冰浴上搅拌反应物15分钟，将溶于DMF(2.0mL)的邻茴香酸(67mg，1.00eq.)慢慢加入反应物中。继续搅拌反应物18小时，并使之达到室温。通过HPLC跟踪反应，一旦完成，并且不存在起始原料，然后真空除去溶剂，使用柱色谱法纯化化合物。使用0-20％MeOH/二氯甲烷的梯度，合并所需流分，蒸发，用二异丙醚研磨后过滤，得到产物，为灰白色粉末(0.025g，12.0％收率)。
实施例13
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C1的合成
将丙二腈(3.328g)溶于DMF(35mL)，加入TEA(1eq.，6.983mL)，搅拌5分钟后，滴加3-氯异硫氰酸苯酯(1eq.，8.54mL)，然后搅拌直到通过TLC表明完成(无3-氯异硫氰酸苯酯，3小时)。滴加甲基碘(1eq.，3.136mL)，然后搅拌直到中间体完全被消耗(TLC中不存在，18小时)；倒入500mL冰水中，然后过滤所得溶液，得到2-(((3-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈，为白色粉末。
2-(((3-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈
将2-(((3-氯苯基)氨基)(甲硫基)亚甲基)丙二腈溶于EtOH(100mL)，加入水合肼(1eq.，2.44mL)，然后加热至回流，直到TLC表明完成(没有起始原料，18小时)。倒入冰水中并过滤，得到5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈，为黄色粉末。
5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(58mg)溶于4mL乙醇，加入0.250mmol的4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)苯甲醛接着一滴哌啶。然后将该溶液加热至85℃17小时，乙醇经蒸发，将所得产物从反应容器中刮下。然后将粉末重新悬浮于4mL的MeOH中，加入3eq.的硼氢化钠，并置于室温下搅拌过夜。然后使MeOH蒸发，刮下并收集产物C1。(50mg)
实施例14
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-五氟硫苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C5的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(58mg)溶于4mL乙醇，加入0.250mmol 4-(五氟硫基)苯甲醛，接着加入一滴哌啶。然后将该溶液加热至85℃17小时，乙醇经蒸发，将所得产物从反应容器中刮下。然后将粉末重新悬浮于4mL的MeOH中，加入3eq.的硼氢化钠，并置于室温下搅拌过夜。然后使MeOH蒸发，刮下并收集产物C5。(100mg)
实施例15
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C21的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(58mg)溶于4mL乙醇，加入0.250mmol 4(2-羟基乙氧基)苯甲醛，接着加入一滴哌啶。然后将该溶液加热至85℃17小时，乙醇经蒸发，将所得产物从反应容器中刮下。然后将粉末重新悬浮于4mL的MeOH中，加入3eq.的硼氢化钠，并置于室温下搅拌过夜。然后使MeOH蒸发，刮下并收集产物C21。(100mg)
实施例16
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C31的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(350mg)悬浮于EtOH(12mL)中，加入4-羟基苯甲醛(183mg，1eq.)和哌啶(3滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到亚胺产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时(355mg，70％收率)。将所得亚胺(100mg)悬浮于放置在冰浴和氩气氛下的5mLMeOH中，慢慢加入硼氢化钠(1.1eq.，9μL)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(30分钟)，溶液用水猝灭，经过滤收集白色沉淀C31。(71mg，64％收率)。
实施例17
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D1的合成
将7.00g(2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺)溶于125mL乙醇。然后将4.348mL(1.10eq.)3-氯苯胺加入反应容器中，在75℃下搅拌反应物直到起始酰胺不存在，并通过HPLC证实。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((3-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为灰白色至浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时(6.0g，57％收率)。
3-((3-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺
将3-((3-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺(6.00g)悬浮于100mL乙醇中，将水合肼(1.478mL，1.5eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热直到起始原料不再存在，并通过HPLC证实。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色至黄色粉末。使产物真空干燥1小时(4.40g，83％收率)。
5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.40g)悬浮于125.00mL乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(4.273，1.5eq.)和哌啶(0.50eq，865μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(4.00g，65％收率)。
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.10g)悬浮于50mL的MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至50℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D1，为灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到85mg(83％收率)的最终产物。(1.700g，81％收率)。
实施例18
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D11的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈溶于DMSO(40mL)，加入碳酸钾(0.50eq，2.59g)，然后在10分钟的进程中在冰浴上滴加过氧化氢溶液(3.5mL 30％的去离子水溶液)。在最后的添加后，置于冰浴上2小时，然后加热至室温并搅拌直到TLC表明完成。24小时后，反应未完成，因此将过氧化氢的量加倍(另外的3.5mL)。虽然进行，但仍未完成时，因此在室温下搅拌反应物过周末。搅拌3天后通过TLC表明反应完成，倒入350mL冰水中。在沉淀形成后，溶液经过滤后用水洗涤，得到5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰色粉末。
5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入4-(嘧啶基氧基)苯甲醛(80mg，1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到亚胺产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(104mg)悬浮于5mL MeOH中，并加入硼氢化钠(3eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D11，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。
实施例19
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D18的合成
然后将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到亚胺产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(3eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D18，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。
实施例20
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D22的合成
然后将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入4,5,6,7-四氟-1H-吲哚-3-甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(3eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D22，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。
实施例21
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(二氟甲氧基)-3-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C17的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(58mg)溶于4mL乙醇，加入0.250mmol 4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛，接着加入一滴哌啶。然后将该溶液加热至85℃17小时，乙醇经蒸发，将所得产物从反应容器中刮下。然后将粉末重新悬浮于4mL的MeOH中，加入3eq.的硼氢化钠，并置于室温下搅拌过夜。然后使MeOH蒸发，刮下并收集产物。(100mg)
实施例22
3-((3-氯苯基)氨基)-5-(((2-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C28的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(58mg)溶于4mL乙醇，加入0.250mmol 2-氯烟碱醛，接着加入一滴哌啶。然后将该溶液加热至85℃17小时，乙醇经蒸发，将所得产物从反应容器中刮下。然后将粉末重新悬浮于4mL的MeOH中，加入3eq.的硼氢化钠，并置于室温下搅拌过夜。然后使MeOH蒸发，刮下并收集产物C28。(100mg)
实施例23
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-氟-2-甲基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C29的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(58mg)溶于4mL乙醇，加入0.250mmol 4-氟-2-甲基苯甲醛，接着加入一滴哌啶。然后将该溶液加热至85℃17小时，乙醇经蒸发，将所得产物从反应容器中刮下。然后将粉末重新悬浮于4mL的MeOH中，加入3eq.的硼氢化钠，并置于室温下搅拌过夜。然后使MeOH蒸发，刮下并收集产物C29。(50mg)
实施例24
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D150的合成
将22.0g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于350mL乙醇。然后将12.01g(1.10eq.)3-氨基吡啶加入反应容器中，在75℃下搅拌反应物直到起始酰胺不存在，并通过HPLC证实。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙烯酰胺，为灰白色至浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时(100％收率)。
2-氰基-3-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙烯酰胺
将2-氰基-3-(甲硫基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙烯酰胺(17.00g)悬浮于200mL乙醇中，将水合肼(3.386mL，1.5eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热直到起始原料不再存在，并通过HPLC证实。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到灰白色至黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时(10.0g，63％收率)。
5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g)悬浮于10mL乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(559mg，1.0eq.)和哌啶(0.10eq，47μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(85mg，58％收率)。
5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.200g)悬浮于5mL乙醇中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D150，为灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到150mg(75％收率)的最终产物。
实施例25
5-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D151的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g)悬浮于10mL乙醇中，加入4-甲氧基苯甲醛(559mg，1.0eq.)和哌啶(0.10eq，47μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((4-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-甲氧基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(800mg，50％收率)。
5-((4-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.200g)悬浮于5mL乙醇中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D151，为灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到170mg(85％收率)的最终产物。
实施例26
5-((4-氯苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D154的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g)悬浮于10mL乙醇中，加入4-氯苯甲醛(644mg，1.0eq.)和哌啶(0.10eq，39μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((4-氯亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-氯苯甲醛。使产物真空干燥1小时(850mg，55％收率)。
5-((4-氯亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-氯亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.200g)悬浮于5mL乙醇中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D154，为灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到150mg(75％收率)的最终产物。
实施例27
5-(苄基氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D155的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g)悬浮于10mL乙醇中，加入苯甲醛(463μL，1.0eq.)和哌啶(0.10eq，47μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-(亚苄基氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的苯甲醛。使产物真空干燥1小时(800mg，57％收率)。
5-(亚苄基氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-(亚苄基氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.200g)悬浮于5mL乙醇中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D155，为灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到150mg(75％收率)的最终产物。
实施例28
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((2-甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D157的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.100g)悬浮于5mL乙醇中，加入邻茴香醛(54mg，1.0eq.)和哌啶(0.10eq，47μL)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的邻茴香醛。使产物真空干燥1小时(123mg，83％收率)。
5-((2-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((2-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.123g)悬浮于3mL的MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到105mg(85％收率)的最终产物。
实施例29
3-((3,4-二氯苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D158的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入172mg(1.0eq.)3,4-二氯苯胺。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-((3,4-二氯苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
2-氰基-3-((3,4-二氯苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将2-氰基-3-((3,4-二氯苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(20uL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((3,4-二氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3,4-二氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(45mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(147mg，53％收率)。
3-((3,4-二氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((3,4-二氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D158，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到70mg(48％收率)的最终产物。
实施例30
3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D159的合成
将0.300g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入231mg(1.0eq.)3-氯-4-氟苯胺。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将3-((4-氯-3-氟苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(77μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(45mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时(147mg，53％收率)。
3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D159，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到132mg(53％收率)的最终产物。
实施例31
3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D160的合成
将0.300g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入385mg(1.0eq.)4-溴-3-氯苯胺。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((3-溴-4-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((3-溴-4-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将3-((3-溴-4-氯苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(77μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(194mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((4-溴-3-氯苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D160，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到110mg(69％收率)的最终产物。
实施例32
3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D161的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入450mg(1.0eq.)4-氨基联苯基。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-([1,1'-联苯基]-3-基氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-([1,1'-联苯基]-3-基氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将3-([1,1'-联苯基]-3-基氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(124μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(325mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D161，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到250mg(25％收率)的最终产物。
实施例33
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D162的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入328mg(1.0eq.)4-甲氧基苯胺。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-((3-甲氧基苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
2-氰基-3-((3-甲氧基苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(124μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将产物悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(325mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D162，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到94mg(10％收率)的最终产物。
实施例34
55-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D163的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入255mg(1.0eq.)4-氟苯胺。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到2-氰基-3-((3-氟苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
2-氰基-3-((3-氟苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将2-氰基-3-((3-氟苯基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mLEtOH中，滴加水合肼(124μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-氟苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(325mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
3-((4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((4-氟苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D163，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到70mg(7％收率)的最终产物。
实施例35
3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D164的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入422mg(1.0eq.)4-叔丁基苯胺。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((3-(叔丁基)苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((3-(叔丁基)苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺
然后将3-((3-(叔丁基)苯基)氨基)-2-氰基-3-(甲硫基)丙烯酰胺悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(124μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(325mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D164，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到70mg(7％收率)的最终产物。
实施例36
4-((4-氨基甲酰基-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸D165的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入255mg(1.0eq.)4-氨基苯甲酸。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温，过滤，得到3-((3-氨基-2-氰基-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸，为浅黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((3-氨基-2-氰基-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸
然后将3-((3-氨基-2-氰基-1-(甲硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(124μL，1.0eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到4-((5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
4-((5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸
然后将4-((5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(325mg，1eq.)和哌啶(4滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到4-((4-氨基甲酰基-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
4-((4-氨基甲酰基-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸
将4-((4-氨基甲酰基-5-((4-羟基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，则将沉淀过滤，得到D165，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。
实施例37
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-(嘧啶-2-基氧基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D32的合成
然后将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲醛(80mg，1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时(104mg，60％收率)。将所得亚胺(104mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq，100mg)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D32，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到31mg(30％收率)的最终产物。
实施例38
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D33的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg)悬浮于EtOH(5mL)中，加入4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯甲醛(318mg，1eq.)和哌啶(3滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时(360mg，60％收率)。将所得亚胺(360mg)悬浮于10mLMeOH中，加入硼氢化钠(10eq.，272mg)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D33，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到255mg(70％收率)的最终产物。
实施例39
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C33的合成
将2-(双(甲硫基)亚甲基)丙二腈(1.5g)溶于EtOH(50mL)，并加热至75℃直到固体溶解。然后加入3-氨基吡啶(1.1eq.，0.912g)，继续搅拌2天。发现所形成的沉淀为2-((甲硫基)(吡啶-2-基氨基)亚甲基)丙二腈。使反应物冷却至室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。
2-((甲硫基)(吡啶-2-基氨基)亚甲基)丙二腈
将2-((甲硫基)(吡啶-2-基氨基)亚甲基)丙二腈(0.830g)溶于EtOH(10mL)，加入水合肼(1.10eq.，131μL)。在70℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明完成(没有起始原料，18小时)，并使之达到室温。然后加入20mL去离子水，所形成的沉淀经过滤，得到5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈，为黄色粉末。
5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈
然后将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入4-羟基苯甲醛(31mg，1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时(40mg，53％收率)。
5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈
将5-((4-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(40mg)悬浮于3mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.，49mg)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到C33，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到16mg(41％收率)的最终产物。
实施例40
5-((3-羟基苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D38的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g)悬浮于EtOH(10mL)中，加入3-羟基苯甲醛(559mg，1eq.)和哌啶(10滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((3-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时(800mg，55％收率)。
5-((3-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((3-羟基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.，220mg)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D38，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到180mg(90％收率)的最终产物。
实施例41
5-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D40的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(3mL)中，加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-((4-氟-3-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。
5-((4-氟-3-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-((4-氟-3-甲氧基亚苄基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D40，为白色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到90mg(88％收率)的最终产物。
实施例42
5-(((4-(二甲基氨基)萘-1-基)甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D42的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺8(100mg)悬浮于EtOH(3mL)中，加入4-二甲基氨基-1-萘甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-(((4-(二甲基氨基)萘-1-基)甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。
5-(((4-(二甲基氨基)萘-1-基)甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-(((4-(二甲基氨基)萘-1-基)甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D42，为白色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到90mg(88％收率)的最终产物。
实施例43
5-(((2-乙氧基萘-1-基)甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D43的合成
将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(3mL)中，加入2-乙氧基-1-萘甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-(((2-乙氧基萘-1-基)亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。
5-(((2-乙氧基萘-1-基)亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-(((2-乙氧基萘-1-基)亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D43，为白色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到90mg(88％收率)的最终产物。
实施例44
3-(吡啶-3-基氨基)-5-((2,4,5-三甲氧基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D46的合成
然后将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(3mL)中，加入2,4,5-三甲氧基苯甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-(吡啶-3-基氨基)-5-((2,4,5-三甲氧基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。
3-(吡啶-3-基氨基)-5-((2,4,5-三甲氧基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-(吡啶-3-基氨基)-5-((2,4,5-三甲氧基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D46，为白色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到90mg(88％收率)的最终产物。
实施例45
5-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D53的合成
然后将5-氨基-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(3mL)中，加入2-吡咯甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到5-(((1H-吡咯-2-基)亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。
5-(((1H-吡咯-2-基)亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将5-(((1H-吡咯-2-基)亚甲基)氨基)-3-(吡啶-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D53，为白色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到90mg(88％收率)的最终产物。
实施例46
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈C32的合成
然后将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入4-[{5-(三氟甲基)吡啶-2-基}氧基]苯甲醛(230mg，1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时(217mg，52％收率)。
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈
将3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲腈(170mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq，100mg)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到151mg(89％收率)的最终产物。
实施例47
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D61的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入对甲苯胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-(对甲苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(91mg，1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D61，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(77％收率)的最终产物。
实施例48
3-((4-乙酰基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D62的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4'-氨基乙酰苯(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((4-乙酰基苯基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((4-乙酰基苯基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将3-((4-乙酰基苯基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(91mg，1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D62，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到70mg(68％收率)的最终产物。
实施例49
3-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D63的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-氨基苯甲酰胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-氨基甲酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(91mg，1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mLMeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D63，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到95mg(94％收率)的最终产物。
实施例50
3-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D64的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-氨基苄基氰(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(91mg，1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mLMeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D64，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到100mg(98％收率)的最终产物。
实施例51
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D65的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入间茴香胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3-甲氧基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(91mg，1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D65，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到100mg(98％收率)的最终产物。
实施例52
3-((3-氰基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D66的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入3-氨基苯甲腈(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((3-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((3-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3-氰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg)悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(91mg，1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D66，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到100mg(98％收率)的最终产物。
实施例53
3-((4-氨基甲酰基-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸乙酯D67的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入3-氨基苯甲酸乙酯(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸乙酯，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸乙酯
然后将3-((5-氨基-4-氨基甲酰基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯甲酸乙酯悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D67，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到100mg(98％收率)的最终产物。
实施例54
3-((3-乙基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D68的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入3-乙基苯胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((3-乙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((3-乙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3-乙基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D68，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到100mg(98％收率)的最终产物。
实施例55
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-硝基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D74的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入4-硝基苯甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-硝基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-硝基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
将3-((3-氯苯基)氨基)-5-((4-硝基亚苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D74，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例56
3-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D75的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入3-氯-4-吗啉代苯胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((3-氯-4-吗啉代苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D75的浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到47mg(45％收率)的最终产物。
实施例57
3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D76的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入5-氨基吲唑(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将3-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D76，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到47mg(45％收率)的最终产物。
实施例58
3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D79的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-(1-吡唑基)苯胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D79，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到40mg(38％收率)的最终产物。
实施例59
3-((4-苄基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D83的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-氨基二苯基甲烷(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-苄基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-苄基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D83，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到72mg(70％收率)的最终产物。
实施例60
3-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D90的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入5-氨基-2-氯吡啶(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((6-氯吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D90，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到75mg(73％收率)的最终产物。
实施例61
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((噻吩-2-基甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D95的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入2-噻吩甲醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D95，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到31mg(30％收率)的最终产物。
实施例62
3-((3-氯苯基)氨基)-5-((呋喃-2-基甲基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D96的合成
将5-氨基-3-((3-氯苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg)悬浮于EtOH(4mL)中，加入糠醛(1eq.)和哌啶(1滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠(10eq.)。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。在完成后(1小时)，沉淀经过滤，得到D96，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到40mg(38％收率)的最终产物。
实施例63
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(2-氧代吗啉代)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D99的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(2-氧代吗啉代)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(2-氧代吗啉代)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(2-氧代吗啉代)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D99，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例65
3-((4-氨基苯基)氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D101的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-硝基苯胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mLEtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。然后将产物(1.0g)悬浮于MeOH(20mL)中，加入Pd/C(0.10eq.，100mg)。将氢气囊置于反应容器中，将反应物搅拌18小时，届时反应完成(HPLC，没有起始原料)。将反应物倒在硅藻土上，并将硅藻土用MeOH洗涤。MeOH经真空蒸发，材料用MeOH/DCM研磨，然后过滤，得到D101，为紫色粉末(0.600mg)。
实施例66
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-甲基-[1,4'-联哌啶]-1'-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D102的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-甲基-1'-[(4-氨基苯基)1,4'-联哌啶(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D102，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例67
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D98的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-甲基-1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mLEtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D98，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例68
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-(哌啶-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D110的合成
(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮的制备
在室温下向1-(4-硝基苯基)哌嗪(0.5g)和TEA(0.7mL)的DCM(15mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.7g)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后在DCM和冰水之间分配。分离的水相用DCM萃取三次，合并的有机萃取物用水和饱和NaCl洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物，为黄色固体，使之用DCM和二异丙醚重结晶，得到4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯，为亮黄色粉末(Y＝0.8g，89％)。
4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯
将0.590g 4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸4-硝基苯酯加入5.0mL哌啶中，在室温下搅拌直到完成。18小时后，HPLC通过没有起始原料表明反应完成。将材料加入15mL冰水中，所形成的沉淀经过滤，得到(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮，为黄色粉末。使产物真空干燥24小时(0.426g，84.4％收率)。
(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
将0.400g(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮溶于10mLMeOH，加入50mg Pd/C。将氢气通入反应物中，然后将氢气囊留在反应容器中18小时。反应完成(HPLC，没有起始原料)，因此通过硅藻土过滤。硅藻土用MeOH洗涤，随后将MeOH蒸发。材料用IPE/DCM研磨并过滤，得到4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮，为粉色粉末(256mg，63％收率)。
(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
化合物D110的制备
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(起始苯胺，1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mLMeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D110，为浅黄色粉状产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例69
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-氨磺酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D107的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入磺胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-氨磺酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-氨磺酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-氨磺酰基苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D107，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例70
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D113的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-甲基磺酰基苄基胺(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(100mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D113，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到80mg(78％收率)的最终产物。
实施例71
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D117的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入4-(5-氨基-2-吡啶基)吗啉(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(200mg)悬浮于5mL MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D117，为浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到130mg(65％收率)的最终产物。
实施例72
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D120的合成
将0.500g 2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于15mL EtOH，加入1-(4-氨基苯基)-4-(1-吡咯烷基)哌啶(1.0eq.)。在75℃下搅拌反应物直到通过HPLC表明起始酰胺不存在。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。然后将产物悬浮于10mL EtOH中，滴加水合肼(1eq.)。在75℃下加热反应物直到中间体不存在(HPLC)。一旦中间体不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到5-氨基-3-((4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色粉末。使产物真空干燥1小时。
5-氨基-3-((4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
然后将5-氨基-3-((4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺悬浮于8mL EtOH中，加入4-羟基苯甲醛(1eq.)和哌啶(2滴)。在回流下搅拌直到中间体不存在(HPLC)。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色粉末。粉末用EtOH洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。将所得亚胺(380mg)悬浮于5mLMeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便将沉淀过滤，得到D120，为浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。得到250mg(66％收率)的最终产物。
实施例73
3-(环己基氨基)-5-((4-羟基苄基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D133
将2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于乙醇。然后将(1.10eq.)环己胺加入反应容器中，在75℃下搅拌反应物直到起始酰胺不存在，并通过HPLC证实。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到灰白色至浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
将中间体悬浮于乙醇中，将水合肼(1.5eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热直到起始原料不再存在，并通过HPLC证实。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到灰白色至黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
将第二中间体悬浮于乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(1.5eq.)和哌啶(0.50eq.)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
将亚胺悬浮于MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D133，为灰白色至浅黄色粉末的产物。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。
实施例74
5-((4-羟基苄基)氨基)-3-((4-(吗啉代甲基)苯基)氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺D134的合成
将2-氰基-3,3-双(甲硫基)丙烯酰胺溶于乙醇中。然后将(1.10eq.)4-(吗啉代甲基)苯胺加入反应容器中，在75℃下搅拌反应物直到起始酰胺不存在，并通过HPLC证实。一旦完成(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到灰白色至浅黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
将中间体悬浮于乙醇中，将水合肼(1.5eq.)滴加至反应物中。然后将反应物在75℃下加热直到起始原料不再存在，并通过HPLC证实。一旦起始原料不存在(18小时)，便使反应物达到室温并过滤，得到灰白色至黄色粉末的产物。使产物真空干燥1小时。
将第二中间体悬浮于乙醇中，加入4-羟基苯甲醛(1.5eq.)和哌啶(0.50eq.)。在回流下搅拌反应物直到起始原料不存在，并通过HPLC证实。在反应完成后(18小时)，使之达到室温并过滤，得到产物，为黄色至橙色粉末。产物用乙醇洗涤除去任何过量的4-羟基苯甲醛。使产物真空干燥1小时。
将亚胺悬浮于MeOH中，加入硼氢化钠直到停止鼓泡，然后加热至60℃。HPLC证实反应完成(不存在亚胺)。一旦完成(1小时)，便使反应物冷却至室温，沉淀经过滤，得到D134，为灰白色至浅黄色粉末。产物用去离子水洗涤除去过量的硼氢化钠。使产物真空干燥18小时。
实施例I
激酶抑制剂的熔点和质谱数据
激酶抑制剂的熔点和质谱数据概括于下表1。
表1
实施例II
激酶抑制活性的酶测定法
使用1x MAPK缓冲液(50mM HEPES、1mM EGTA、10mM EGTA、10mM MgCl2、2mM DTT和0.01％Tween 20)，制备试验化合物、Crebtide(一种底物)、激酶和ATP的溶液。试验化合物溶液的浓度为10μM或10xIC50化合物。Crebtide溶液的浓度为200nM。RC激酶的激酶结构域蛋白的浓度为3mg/mL。RC激酶的全长激酶蛋白的浓度为40mg/mL。在测定中，ATP的浓度当使用激酶结构域蛋白时为4μM或当使用全长蛋白质时为12μM。
向各孔中，先加入试验化合物(1μL)(一式两份)以达到1μM或1x IC50化合物的终浓度。然后将激酶(5μL)加入各孔中，达到以下终浓度：对于激酶结构域为1mg/mL或对于全长结构域为20mg/mL。每板包括阳性和阴性对照一式两份孔。然后将Crebtide(2.5μL)一式两份加入各孔中达到50nM的终浓度。如果使用全长激酶，在进一步进行前，将板在室温下温育45分钟。将ATP(2.5μL)加入各孔中达到以下终浓度：对于激酶结构域为1μM，对于全长为3μM。
在加入ATP后，将板在室温下温育45分钟。在温育期间，制备EDTA溶液(40mM)和抗Crebtide(16mM)。此外，用前将检测缓冲液原液稀释10倍。
在温育后，将抗Crebtide(5μL)和EDTA(5μL)加入各孔中分别达到其4mM和10mM的终浓度。使板在室温下显色45分钟。然后使用Perkin ElmerLance机，在665nm和615nm处读板。
抑制RC激酶的激酶结构域蛋白的生物结果概括于表2和表3，其中A表示在1μM下RC激酶活性抑制至少50％；B表示在1μM下RC激酶活性抑制不大于50％但至少20％；C表示在1μM下RC激酶活性抑制不大于20％但至少5％；而D表示1μM下RC激酶活性抑制不大于5％。
表2
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
C1 C C2 B C3 C C4 C
C5 C C6 B C7 C C8 C
C9 D C10 D C11 D C12 D
C13 D C14 D C15 D C16 D
C17 D C18 C C19 C C20 C
C21 C C22 D D23 D C24 C
C25 B C26 C C27 C C28 D
C29 C C30 C C31 D C32 C
C33 B
表3
化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性 化合物 活性
D1 A D2 B D3 B B4 B
D5 C D6 C D7 C D8 B
D9 B D10 A D11 A D12 D
D13 C D14 C D15 B D16 B
D17 B D18 B D19 C D20 C
D21 B D22 D D23 B D24 D
D25 B D26 D D27 D D28 C
D29 D D30 C D31 B D32 B
D33 C D34 C D39 B D40 B
D41 C D38 A D43 B D44 C
D45 D D42 B D47 C D48 C
D49 C D46 C D51 C D52 C
D53 C D50 C D55 C D56 D
D57 C D54 C D59 C D60 A
D61 A D58 C D63 A D64 A
D65 A D62 A D67 A D68 A
D69 C D66 A D71 B D72 B
D73 B D70 C D75 A D76 A
D77 B D74 C D79 A D80 A
D81 A D78 C D83 A D84 A
D85 B D82 A D87 D D88 B
D89 B D86 D D91 A D92 A
D93 B D90 A D95 D D96 B
D97 C D94 B D99 A D100 A
D101 A D98 A D103 A D104 B
D105 B D102 A D107 A D108 A
D109 A D106 D D111 A D112 B
D113 C D110 A D115 C D116 A
D121 A D114 D D119 A D120 A
D125 A D118 A D123 D D124 A
D129 A D122 C D127 C D132 A
D133 B D126 A D131 A D136 B
D137 B D130 A D135 A D144 A
D141 B D134 A D143 A D148 C
D145 A D138 B D147 A D152 B
D153 C D142 A D151 B D156 C
D157 C D146 A D155 C D160 B
D161 A D150 A D159 A D164 A
D165 A D154 C D163 A D162 A
D158 A D166 D
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Claims (60)

1.式IA化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其具有式I的结构：
3.权利要求2的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其具有式XIII的结构：
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2为C3-10环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
6.权利要求5的化合物，其中R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
7.权利要求6的化合物，其中R2为环丙基或环己基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
8.权利要求4的化合物，其中R2为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
9.权利要求8的化合物，其中R2为5或6元杂芳基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
10.权利要求9的化合物，其中R2为吡啶基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
11.权利要求4的化合物，其中R2为C3-10环烷基、C6-14芳基或杂芳基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。
12.权利要求11的化合物，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
13.权利要求4的化合物，其中R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。
14.权利要求13的化合物，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基各自可选地被一个或多个取代基Qa取代。
15.权利要求13的化合物，其中每个取代基Q独立选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和甲氧基。
16.权利要求15的化合物，其中R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,3,4,5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基或吡啶-3-基。
17.权利要求4的化合物，其中R2为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
18.权利要求17的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其具有式IV的结构：
其中：
每个R6独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–B(R1a)OR1d、–B(OR1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NRaC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
n为0、1、2、3、4或5的整数。
19.权利要求18的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药，其具有式XV的结构：
20.权利要求1-16和19中任一项的化合物，其中R5c为氢。
21.权利要求1-16、19和20中任一项的化合物，其中R5d为氢。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
23.权利要求22的化合物，其中R5a为C6-14芳基、杂芳基或杂环基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个还可选地被一个或多个取代基Q取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a。
24.权利要求23的化合物，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
25.权利要求22的化合物，其中R5a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
26.权利要求25的化合物，其中R5a为苯基或萘基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
27.权利要求22的化合物，其中R5a为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
28.权利要求27的化合物，其中R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基或4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
29.权利要求22的化合物，其中R5a为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
30.权利要求29的化合物，其中R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被一个或多个取代基Q取代。
31.权利要求22的化合物，其中R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d][1,2,3]噻二唑基、4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其每一个可选地被1、2、3、4或5个取代基Q取代。
32.权利要求31的化合物，其中每个取代基Q独立选自(a)卤素、氰基、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C6-14芳基、杂芳基和杂环基，其每一个还可选地被一个或多个取代基Q取代；和(c)–B(R1a)OR1d、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–OR1a、–NR1bR1c和–S(O)2R1a。
33.权利要求31或32的化合物，其中每个取代基Q独立选自氟、氯、溴、氰基、硝基、五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟基甲基、苯硫基甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、羟基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰基和苯基磺酰基。
34.权利要求22的化合物，其中R5a为(i)苯基或萘-1-基；(ii)4-氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-五氟硫烷基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩-2-基苯基、4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(2-羟基乙氧基)苯基、4-(4-氟苄氧基)苯基、3-(嘧啶-2-基氧基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、4-(嘧啶-2-基氧基)苯基、4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基、2-(羟基羰基甲氧基)苯基或4-甲基磺酰基苯基；(iii)2-氟-6-氯苯基、4-氟-3-氰基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-羟基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-6-羟基苯基、4-氯-2-羟基苯基、5-氯-2-羟基苯基、5-溴-2-羟基苯基、2-硝基-5-羟基苯基、3-硝基-4-羟基苯基、4-硝基-3-羟基苯基、5-硝基-2-羟基苯基、3-硝基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲氧基苯基、2-羟基-6-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基甲氧基)苯基或5-(羟基硼烷基)-2-甲氧基苯基；(iv)3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氯-6-羟基苯基、2,3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、4-羟基-2,6-二甲基苯基、4-羟基-3,5-二甲基苯基、2,4,6-三羟基苯基、3-羟基-4,5-二甲氧基苯基或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；(v)5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、5-(羟基甲基)呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡啶-2-基)噻吩-5-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-苯硫基甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟苯基)吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、5-甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基)吡啶-5-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、2-氯吡啶-6-基、3-氟吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、吡嗪-2-基、3,5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲基-2-氯吲哚-3-基、4,5,6,7-四氟吲哚-3-基、6-氟-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-8-基或苯并咪唑-2-基；或(vi)1-(苄氧基羰基)四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基或4-乙酰基哌嗪-1-基。
35.权利要求1-34中任一项的化合物，其中R3为氢。
36.权利要求1-35中任一项的化合物，其中R1为氢。
37.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R4为CN。
38.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R4为氨基羰基。
39.权利要求1-36中任一项的化合物，其中R4为–C(O)N＝CR4aR4b。
40.权利要求39的化合物，其中R4b为氢。
41.权利要求39或40的化合物，其中R4a为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基取代。
42.权利要求41的化合物，其中R4a为苯基，可选地被一个或多个取代基取代。
43.权利要求41的化合物，其中R4a为甲氧基苯基。
44.选自以下的权利要求1的化合物：
及其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物和同位素变体；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药。
45.选自以下的权利要求1的化合物：
及其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物和同位素变体；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药。
46.药物组合物，其包含权利要求1-51中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
47.权利要求46的药物组合物，其中配制所述组合物用于单剂量给药。
48.权利要求46或47的药物组合物，其中所述组合物配制成口服、胃肠外或静脉内剂型。
49.权利要求48的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂或胶囊剂。
50.权利要求46-49中任一项的药物组合物，其还包含第二治疗剂。
51.用于治疗、预防或改善对象的RC激酶介导的病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象权利要求中1-45任一项的化合物或权利要求46-49中任一项的药物组合物。
52.治疗、预防或改善对象的嗜酸性粒细胞相关病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象权利要求1-45中任一项的化合物或权利要求46-49中任一项的药物组合物。
53.用于治疗、预防或改对象的嗜碱性粒细胞相关病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象权利要求1-45中任一项的化合物或权利要求46-49中任一项的药物组合物。
54.用于治疗、预防或改善对象的肥大细胞相关病症、疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象权利要求1-45中任一项的化合物或权利要求46-49中任一项的药物组合物。
55.用于治疗、预防或改善对象的炎性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予对象权利要求1-45中任一项的化合物或权利要求46-49中任一项的药物组合物。
56.权利要求55的方法，其中所述病症、疾病或病况选自哮喘、变应性哮喘、运动诱发哮喘、变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、变应性结膜炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、食物变态反应、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、系统性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、丘-施综合征、鼻窦炎、嗜碱性粒细胞性白血病、慢性荨麻症、嗜碱性白细胞增多、湿疹、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎和心血管疾病。
57.权利要求56的方法，其中所述病症、疾病或病况是哮喘、运动诱发哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或变应性结膜炎。
58.权利要求51-57中任一项的方法，其中所述化合物或药物组合物与第二治疗剂组合给予。
59.用于调节RC激酶活性的方法，所述方法包括使RC激酶与权利要求1-45中任一项的化合物或权利要求46-50中任一项的药物组合物接触。
60.式IA的化合物或其立体异构体、对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物或同位素变体或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R2为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R4为氰基、氨基羰基、–C(O)N＝CR4aR4b或–C(O)NR4aR4b；其中：
R4a为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R4b独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R5为–N(R5e)CR5aR5cR5d；其中：
R5a为C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
R5c和R5d各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；和
R5e为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基、–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；和
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R1b和R1c与它们所连接的N原子一起形成杂环基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基，其每一个还被一个或多个、在一个实施方案中还可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；和(c)–B(Ra)ORd、–B(ORa)ORd、–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(＝NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–P(O)RaRd、–P(O)(ORa)Rd、–P(O)(ORa)(ORd)、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基，各自被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成被一个或多个、在一个实施方案中可选地被1、2、3或4个取代基Qa取代的杂环基；
其中每个Qa独立选自(a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和(c)–B(Re)ORg、–B(ORe)ORg、–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(＝NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–P(O)ReRh、–P(O)(ORe)Rh、–P(O)(ORe)(ORh)、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–SF5、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-C1-6烷基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
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